CN118026911A - 光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种光催化自由基偶联反应合成3‑烷基‑3‑羟基异吲哚啉酮的方法，包括以下步骤：S1：取搅拌子、N‑取代邻苯二甲酰亚胺和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6和烷基双(邻苯二酚)硅酸酯‑18‑冠醚‑6‑合钾试剂加入反应器中，并密封；S2：加入干燥溶剂至反应物中，并对反应器进行抽真空并回充氮气；S3：将反应器置于蓝色LED灯下进行第一次搅拌，结束反应后加入饱和碳酸钾溶液并继续搅拌以除去邻苯二酚，通过乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，收集得到的有机相并进一步干燥处理，过滤、旋蒸除去溶剂；S4：将粗产品进行柱层析分离，最后经旋蒸得到产物。本发明提供了一种温和普适、安全简便且经济性好的3‑烷基‑3‑羟基异吲哚啉酮合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及光催化合成技术领域，具体而言，涉及一种光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法。
背景技术
异吲哚啉酮作为一类重要的有机合成中间体，在合成有机颜料、农药杀虫剂、功能材料等领域应用广泛。同时，异吲哚啉酮也是一类常见的优势骨架结构，其衍生物因具有抗溃疡、抗高血压及抗病毒等生理活性而普遍存在于很多天然产物及药物分子结构中。例如，药物活性分子Fumadensine、NU8231、Chllenine等都含有3-羟基异吲哚啉酮结构片段：
尽管文献报道的3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮类化合物的合成方法众多，但通过N-取代邻苯二甲酰亚胺和其它试剂的反应进行合成仍旧是最为直接的思路之一。传统的方法包括金属有机镁试剂和邻苯二甲酰亚胺的加成反应(方法一)：
但金属有机试剂具有强碱性和吸潮性，因此该类反应欠缺较好的官能团兼容性，同时反应条件较为苛刻。另外，光促进的N-取代邻苯二甲酰亚胺和自由基的偶联反应也是合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮类化合物的重要策略(方法二)：
该类反应主要应用于苄基类自由基的偶联反应或分子内偶联反应。尽管相应的光催化非活化伯碳自由基和N-取代邻苯二甲酰亚胺的分子间偶联反应也有报道，但反应需要5当量的羧酸盐以及装有800瓦的紫外灯反应器，经济性和实用性不强。
因此，鉴于目前文献报道及研究中存在的问题和不足，发展3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的温和普适、安全简便且经济性好的合成方法显得十分重要和迫切。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，以解决现有技术经济性和实用性不强的问题，提供一种温和普适、安全简便且经济性好的3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮合成方法。
为了解决上述问题，本发明提供一种光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，包括以下步骤：
S1：取搅拌子、N-取代邻苯二甲酰亚胺和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6和烷基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾试剂加入至反应器中，并密封所述反应器；
S2：加入干燥溶剂至所述步骤S1所得的反应物中，并对所述反应器进行抽真空并回充氮气；
S3：将所述S2处理后的所述反应器置于蓝色LED灯下进行第一次搅拌，结束反应后加入饱和碳酸钾溶液并继续搅拌以除去邻苯二酚，通过乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，收集得到的有机相并进一步干燥处理，随后过滤、旋蒸除去溶剂得到粗产品；
S4：将所述步骤S3处理后的所述粗产品通过石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经旋蒸得到产物3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮。
作为优选的方案，所述步骤S1中，所述N-取代邻苯二甲酰亚胺与Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6的摩尔比为1︰0.02-0.03。
作为优选的方案，所述步骤S1中，所述N-取代邻苯二甲酰亚胺与烷基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾试剂的摩尔比为1︰1.5-2.5。
作为优选的方案，所述步骤S1中，所述烷基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾试剂包括乙基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾、苯胺基甲基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾中的一种。
作为优选的方案，所述步骤S2中，所述干燥溶剂为二甲基亚砜，且所述N-取代邻苯二甲酰亚胺与二甲基亚砜的摩尔比为1︰350-450。
作为优选的方案，所述步骤S2中，所述抽真空并回充氮气的次数为3次。
作为优选的方案，所述步骤S3中，所述蓝色LED灯为3-30W的蓝色LED灯。
作为优选的方案，所述步骤S3中，所述第一次搅拌的条件为在室温下搅拌24小时，所述继续搅拌的条件为在室温下搅拌30分钟；所述干燥处理的条件为：通过加入无水硫酸钠、无水碳酸钾、无水硫酸镁干燥。
作为优选的方案，所述步骤S4中，所述柱层析分离中硅胶柱的长度为10cm。
作为优选的方案，所述光催化N-取代邻苯二甲酰亚胺与烷基自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮类化合物的反应通式如下：
本发明提供了一种光催化N-取代邻苯二甲酰亚胺与烷基自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮类化合物的方法，相对于现有技术，本发明以自由基—自由基偶联反应为策略，在氧化还原中性的温和条件下高效合成了一系列3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮类化合物；本发明具有反应条件温和、操作安全简便、底物适用范围广的优点，克服了现有技术存在的经济性和实用性不强的问题。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，包括以下步骤：
S1：取搅拌子、N-取代邻苯二甲酰亚胺和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6和烷基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾试剂加入至反应器中，并密封所述反应器；
S2：加入干燥溶剂至所述步骤S1所得的反应液中，并对所述反应器进行抽真空并回充氮气；
S3：将所述S2处理后的所述反应器置于蓝色LED灯下进行第一次搅拌，结束反应后加入饱和碳酸钾溶液并继续搅拌以除去邻苯二酚，通过乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，收集得到的有机相并进一步干燥处理，随后过滤、旋蒸除去溶剂得到粗产品；
S4：将所述步骤S3处理后的所述粗产品通过石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经旋蒸得到产物3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮。
优选的，所述步骤S1中，所述N-取代邻苯二甲酰亚胺与Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6的摩尔比为1︰0.02-0.03。
优选的，所述步骤S1中，所述N-取代邻苯二甲酰亚胺与烷基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾试剂的摩尔比为1︰1.5-2.5。
优选的，所述步骤S1中，所述烷基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾试剂包括乙基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾、苯胺基甲基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾中的一种。
优选的，所述步骤S2中，所述干燥溶剂为二甲基亚砜，且所述N-取代邻苯二甲酰亚胺与二甲基亚砜的摩尔比为1︰350-450。
优选的，所述步骤S2中，所述抽真空并回充氮气的次数为3次。
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优选的，所述步骤S3中，所述第一次搅拌的条件为在室温下搅拌24小时，所述继续搅拌的条件为在室温下搅拌30分钟；所述干燥处理的条件为：通过加入无水硫酸钠、无水碳酸钾、无水硫酸镁干燥。
优选的，所述步骤S4中，所述柱层析分离中硅胶柱的长度为10cm。
优选的，所述光催化N-取代邻苯二甲酰亚胺与烷基自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮类化合物的反应通式如下：
以下结合具体的使用试剂、反应条件对本发明上述技术方案进行展开的描述，并提供下述实施例制备得到产物的分析数据：
实施例一
S1：取一个10mL的干燥反应管，加入搅拌子、N-苯基邻苯二甲酰亚胺(44.6mg，0.2mmol，1.0equiv)和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(4.5mg,0.004mmol,0.02equiv)，套上橡皮塞，放入手套箱中。在手套箱中，称入乙基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾(230.4mg，0.4mmol，2.0equiv)；
S2：取出反应管，加入干燥的DMSO(6mL)，抽真空并回充氮气，重复三次；
S3：将反应管置于室温9W的蓝色LED灯下搅拌，并用风扇散热。在室温下搅拌24h后，结束反应，加入饱和碳酸钾溶液(5mL)，搅拌30min，除去大量的邻苯二酚后，用乙酸乙酯萃取(4×5mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤。收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除溶剂后得到粗产品；
S4：粗产品以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经旋蒸得到产物3-乙基-3-羟基-2-苯基异吲哚啉-1-酮39.5mg,收率为78％，白色固体。分析数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61-7.52(m,5H),7.41-7.32(m,3H),7.28-7.25(m,1H),3.86(s,1H),2.13-2.06(m,1H),2.01-1.94(m,1H),0.45(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.0,146.0,135.5,132.8,131.1,129.7,128.8,126.8,126.3,123.7,121.7,93.9,28.8,7.8.
实施例二
S1：取一个10mL的干燥反应管，加入搅拌子、N-环戊基邻苯二甲酰亚胺(43.0mg，0.2mmol，1.0equiv)和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(4.5mg,0.004mmol,0.02equiv)，套上橡皮塞，放入手套箱中。在手套箱中，称入乙基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾(230.4mg，0.4mmol，2.0equiv)；
S2：取出反应管，加入干燥的DMSO(6mL)，抽真空并回充氮气，重复三次；
S3：将反应管置于室温9W的蓝色LED灯下搅拌，并用风扇散热。在室温下搅拌24h后，结束反应，加入饱和碳酸钾溶液(5mL)，搅拌30min，除去大量的邻苯二酚后，用乙酸乙酯萃取(4×5mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤；收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除溶剂后得到粗产品；
S4：粗产品以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经旋蒸得到产物3-乙基-3-羟基-2-环戊基异吲哚啉-1-酮29.3mg，收率为60％，白色固体。分析数据如下：
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实施例三
取一个10mL的干燥反应管，加入搅拌子、N-苯基邻苯二甲酰亚胺(44.6mg，0.2mmol，1.0equiv)和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(4.5mg,0.004mmol,0.02equiv)，套上橡皮塞，放入手套箱中。在手套箱中，称入苯胺基甲基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾(261.2mg，0.4mmol，2.0equiv)。
S2：取出反应管，加入干燥的DMSO(6mL)，抽真空并回充氮气，重复三次；
S3：将反应管置于室温9W的蓝色LED灯下搅拌，并用风扇散热。在室温下搅拌24h后，结束反应，加入饱和碳酸钾溶液(5mL)，搅拌30min，除去大量的邻苯二酚后，用乙酸乙酯萃取(4×5mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤；收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除溶剂后得到粗产品；
S4：粗产品以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经旋蒸得到产物3-苯胺甲基-3-羟基-2-苯基异吲哚啉-1-酮52.8mg，产率为80％。分析数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.43(m,2H),7.40-7.37(m,1H),7.35-7.31(m,3H),7.06-7.03(m,2H),6.66(t,J＝7.3Hz,1H),6.37(d,J＝7.8Hz,2H),3.63(d,J＝13.0Hz,1H),3.56(t,J＝6.2Hz,1H),3.46(d,J＝13.0Hz,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.2,147.2,145.3,135.0,132.9,130.9,130.1,129.1(2),129.0(8),127.5,127.3,123.7,122.6,118.2,113.5,91.4,49.2；HRMS(ESI)[M+H]+:calculated for C21H19N2O2:331.1441,found 331.1450.
上述实施例中采用的9W的蓝色LED灯可以替换为3-30W的蓝色LED灯，采用的无水硫酸钠，也可以用无水碳酸钾、无水硫酸镁替代。
通过上述实施例，也是进一步地证明了，本发明提供了一种温和普适、安全简便且经济性好的光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，具备较高的商业化价值与推广价值。
以上仅是本发明的特征实施范例，对本发明保护范围不构成任何限制。凡采用同等交换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。
虽然本公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技术人员，在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改，这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：取搅拌子、N-取代邻苯二甲酰亚胺和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6和烷基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾试剂加入至反应器中，并密封所述反应器；
S2：加入干燥溶剂至所述步骤S1所得的反应物中，并对所述反应器进行抽真空并回充氮气；
S3：将所述S2处理后的所述反应器置于蓝色LED灯下进行第一次搅拌，结束反应后加入饱和碳酸钾溶液并继续搅拌以除去邻苯二酚，通过乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，收集得到的有机相并进一步干燥处理，随后过滤、旋蒸除去溶剂得到粗产品；
S4：将所述步骤S3处理后的所述粗产品通过石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经旋蒸得到产物3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮。
2.根据权利要求1所述的光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述N-取代邻苯二甲酰亚胺与Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6的摩尔比为1︰0.02-0.03。
3.根据权利要求1所述的光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述N-取代邻苯二甲酰亚胺与烷基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾试剂的摩尔比为1︰1.5-2.5。
4.根据权利要求1所述的光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述烷基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾试剂包括乙基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾、苯胺基甲基双(邻苯二酚)硅酸酯-18-冠醚-6-合钾中的一种。
5.根据权利要求1所述的光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，其特征在于：所述步骤S2中，所述干燥溶剂为二甲基亚砜，且所述N-取代邻苯二甲酰亚胺与二甲基亚砜的摩尔比为1︰350-450。
6.根据权利要求1所述的光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，其特征在于：所述步骤S2中，所述抽真空并回充氮气的次数为3次。
7.根据权利要求1所述的光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，其特征在于：所述步骤S3中，所述蓝色LED灯为3-30W的蓝色LED灯。
8.根据权利要求1所述的光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，其特征在于：所述步骤S3中，所述第一次搅拌的条件为在室温下搅拌24小时，所述继续搅拌的条件为在室温下搅拌30分钟；所述干燥处理的条件为：通过加入无水硫酸钠、无水碳酸钾、无水硫酸镁干燥。
9.根据权利要求1所述的光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，其特征在于：所述步骤S4中，所述柱层析分离中硅胶柱的长度为10cm。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的光催化自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮的方法，其特征在于：所述光催化N-取代邻苯二甲酰亚胺与烷基自由基偶联反应合成3-烷基-3-羟基异吲哚啉酮类化合物的反应通式如下：
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