CN113366008B - 一种cd73抑制剂，其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种具有式(I)结构的CD73抑制剂，其制备方法和应用。系列化合物可广泛应用于制备治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、自身免疫性疾病及紊乱、代谢性疾病的药物，特别是治疗黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤的药物，有望开发成新一代CD73抑制剂药物。

Description

一种CD73抑制剂，其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种CD73抑制剂，其制备方法和应用。
技术背景
CD73又被称为胞外-5'-核苷酸酶(Ecto-5'-nucleotidase,eNT)，是一个70kDa的蛋白分子。在正常的情况下会在血管内皮细胞和一部分的血细胞上表达。它通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定于细胞膜表面，和CD39一起调节三磷酸腺苷(ATP)的代谢。其中，CD39(又被称为膜外二三磷酸核苷水解酶-NTPDase 1)可以催化ATP生成单磷酸腺苷(AMP)，只产生少量的双磷酸腺苷(ADP)而CD73的主要功能催化胞外的核苷酸(比如5’AMP)转化为他们相应的核苷(比如腺苷)。
CD73所催化产生的核苷，特别是腺苷，被认为是很多种不同生理功能的内部调节分子。腺苷能调节心血管***、中枢神经神经***、呼吸***、肾脏、脂肪细胞、血小板以及免疫***。在免疫***中，胞外腺苷能对很多种不同的免疫细胞产生作用，并介导抗炎性反应。在很多组织里，腺苷还能促进纤维化的过程。
在很多肿瘤细胞中都发现了CD73的表达，包括白血病，膀胱癌，神经胶质瘤，神经胶质母细胞瘤，卵巢癌，黑色素瘤，***癌，甲状腺癌，食管癌和乳腺癌。同时，在免疫抑制细胞(包括调节性T细胞Treg和髓系抑制细胞MDSC)的表面也发现了CD73的表达。CD73的高表达也已经被发现在包括乳腺癌和黑色素瘤在内的多种肿瘤的血管生成，浸润，对于化疗的抗性，肿瘤的转移以及癌症病人的较短生存期相关。
基于机制的研究表明，恶性肿瘤细胞在化疗和其他压力作用下，会释放大量的ATP，并会被迅速转化为腺苷，在肿瘤微环境里积累。由于细胞死亡或者胞内压力带来的胞外ATP的释放会激活免疫反应，但是ATP的代谢物腺苷却有免疫抑制的活性。其中很重要的一点就是肿瘤内的腺苷通过活化腺苷受体(比如A2A)，来抑制浸润的效应T淋巴细胞，从而促进肿瘤的发展。因此，肿瘤组织中胞外腺苷的积累是肿瘤免疫逃逸的重要机制。
用干扰RNA降低CD73表达或者在肿瘤细胞里过表达CD73都能够调节肿瘤的生长和迁移；CD73敲除的小鼠会更不容易产生器官移植的排斥以及自发性的肿瘤；用遗传学的手段删除A2A受体的基因能诱导依赖于T细胞的肿瘤排斥。而在小鼠模型里，用能和小鼠CD73结合的抗体治疗能抑制乳腺肿瘤的生长和迁移。
因此，靶向CD73代表了一种潜在的治疗策略，能增强抗肿瘤治疗的药效，并为限制肿瘤的进一步发展提供了新的治疗策略。同时，靶向CD73还可以被用来治疗被腺苷所介导的其他疾病，比如增强免疫反应，增强免疫效果，增强炎性反应以及治疗包括神经性紊乱，神经退行性以及中枢神经疫病在内的，例如抑郁症，帕金森症，睡眠障碍，纤维化和其他免疫炎性疾病。
因此，研发靶向CD73的可作为良好药物候选物将可以满足治疗癌症和其他相关疾病中靶向药物的需求，并带来安全性好和特异性强的优点。
发明内容
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有如下式(Ⅰ)结构的CD73抑制剂、其制备方法和应用。本发明系列化合物具有对CD73酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、代谢性疾病的药物，特别是治疗黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤的药物，有望开发成新一代CD73抑制剂药物。在此基础上，完成了本发明。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：
Figure GDA0003172126930000021
其中，
Figure GDA0003172126930000022
是双键或单键；
X1为N或CR17；
X2、X3各自独立地为N或C；
X4、X5各自独立地为N或CR18；
Y为CH2、NH、O或S；
m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；条件是m+n不超过5；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21，或者，当m≥2时，其中两个R1与其直接相连的部分形成4-10元环烷基、4-10元芳基、4-10元杂环基或者4-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-NR22R23，或者，R2与R3和其直接相连的碳原子一起形成3-10元环烷基或3-10元杂环基，或者，R2和R3其中之一与R1和其直接相连的基团一起形成4-10元环烷基或4-10元杂环基，另一选自氢、氘、卤素或C1-10烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
R4选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-C(＝NR22)R21或-C0-8-C(O)NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-SF5、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
R6、R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
R8、R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
R10、R11、R12各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21或-C0-8-C(O)NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-4烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
R13、R14各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-NR22R23，或者，R13与R14和其直接相连的碳原子一起形成3-10元环烷基或3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
R15、R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21，或者，R15与R16和其直接相连的碳原子一起形成3-10元环烷基或3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
R17、R18各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-SF5、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
每个R19各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、或-NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR22R23的取代基所取代；
每个R20各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR22R23的取代基所取代；
每个R21各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR22R23的取代基所取代；
每个R22、R23各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R22、R23和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；每个r各自独立为0、1或2。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R15、R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20或-C0-4-NR22R23，或者，R15与R16和其直接相连的碳原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20或-C0-4-NR22R23的取代基所取代，其中，R20、R22、R23如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R15、R16各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、氨基或二甲基氨基，或者，R15与R16和其直接相连的碳原子一起形成3-4元环烷基或4-5元杂环基。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R13、R14各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20或-C0-4-NR22R23，或者，R13与R14和其直接相连的碳原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20或-C0-4-NR22R23的取代基所取代，其中，R20、R22、R23如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R13、R14各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、氨基或二甲基氨基，或者，R13与R14和其直接相连的碳原子一起形成3-4元环烷基或4-5元杂环基。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R17、R18各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(＝NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23或-C0-4-N(R22)-C(O)R21，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(＝NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23或-C0-4-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代，其中，R19、R20、R21、R22、R23、r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R6、R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23或-C0-4-C(O)NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(＝NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23或-C0-4-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
R8、R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23或-C0-4-C(O)NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(＝NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23或-C0-4-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代，其中，R19、R20、R21、R22、R23、r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R10、R11、R12各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21或-C0-4-C(O)NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(＝NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23或-C0-4-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代，其中，R19、R20、R21、R22、R23、r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20或-C0-4-NR22R23，或者，R2与R3和其直接相连的碳原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，或者，R2和R3其中之一与R1和其直接相连的基团一起形成4-10元环烷基或4-10元杂环基，另一选自氢、氘、氟或C1-4烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20或-C0-4-NR22R23的取代基所取代，其中，R1、R20、R22、R23如式(I)化合物所述；
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R2、R3各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、羟甲基、氰基甲基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，或者，R2与R3和其直接相连的碳原子一起形成3-4元环烷基或4-5元杂环基，或者，R2和R3其中之一与R1和其直接相连的基团一起形成4-6元环烷基或4-6元杂环基，另一选自氢、氘或甲基；其中，R1如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R4选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-C(＝NR22)R21或-C0-4-C(O)NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(＝NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23或-C0-4-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代，其中，R19、R20、R21、R22、R23、r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(＝NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23或-C0-4-N(R22)-C(O)R21，或者，当m≥2时，其中两个R1与其直接相连的部分形成4-8元环烷基、5-8元芳基、4-8元杂环基或者5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR19、-C0-4-O-R20、-C0-4-C(O)OR20、-C0-4-C(O)R21、-C0-4-O-C(O)R21、-C0-4-NR22R23、-C0-4-C(＝NR22)R21、-C0-4-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-4-C(O)NR22R23或-C0-4-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代，其中，R19、R20、R21、R22、R23、r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物、式(Ⅱb)化合物或式(Ⅱc)化合物结构：
Figure GDA0003172126930000081
其中，每个X1各自独立地为N或CH；每个X4各自独立地为N或CH；每个Y各自独立地为CH2或O；
每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、-SF5、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21或-NR22R23，或者，当m≥2时，其中两个R1与其直接相连的部分形成5-6元环烷基、5-6元芳基、5-6元杂环基或者5-6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、＝O、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21或-NR22R23的取代基所取代；
R2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、羟甲基、氰基甲基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基；
每个R4各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、＝O、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21或-NR22R23的取代基所取代；
每个R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-SF5、甲硫基、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、-C(＝NR22)R21、-N(R22)-C(＝NR23)R21、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、＝O、甲硫基、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基的取代基所取代；
每个R6、R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、羟基、甲氧基或乙酰氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、三氘甲基、羟基、甲氧基或乙酰氧基的取代基所取代；
每个R8、R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、环丙基、羟基、甲氧基或乙酰氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、三氘甲基、羟基、甲氧基或乙酰氧基的取代基所取代；
每个R10、R11、R12各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、-C(O)OR20、-C(O)R21或-C(O)NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、＝O、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21、-NR22R23、-C(O)NR22R23或-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代；
每个R19各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基、5-6元杂芳基或-NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-6芳基、C5-6芳氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳氧基或-NR22R23的取代基所取代；
每个R20各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-6芳基、C5-6芳氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳氧基或-NR22R23的取代基所取代；
每个R21各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-6芳基、C5-6芳氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳氧基或-NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-6芳基、C5-6芳氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳氧基或-NR22R23的取代基所取代；
每个R22、R23各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-6芳基、C5-6芳氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R22、R23和其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-6芳基、C5-6芳氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代；
每个q独立地为0、1、2或3；
每个m独立地为0、1、2或3；
每个r独立地为0、1或2。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、-SF5、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21、-O-C(O)R21或-NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-O-R20、-C(O)OR20或-C(O)R21的取代基所取代；
每个R4各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-O-R20、-C(O)OR20或-C(O)R21的取代基所取代；
每个R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-SF5、甲硫基、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、乙酰基或乙酰氧基的取代基所取代；
每个R6、R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲氧基或乙酰氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、三氘甲基、羟基、甲氧基或乙酰氧基的取代基所取代；
每个R8、R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、羟基、甲氧基或乙酰氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基环丙基、三氟甲基、三氘甲基、羟基、甲氧基或乙酰氧基的取代基所取代；
每个R10、R11、R12各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、-C(O)OR20、-C(O)R21或-C(O)NR22R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-S(O)rR19、-O-R20、-C(O)OR20、-C(O)R21或-O-C(O)R21的取代基所取代；
每个R19各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基或C3-6环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
每个R20各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基或C3-6环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
每个R21各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
每个R22、R23各自独立地各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或C1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基或C1-4烷酰基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲa1)化合物或式(Ⅲa2)化合物结构：
Figure GDA0003172126930000111
其中，每个R1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
每个R2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基或羟甲基；
每个R4各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C2-4链烯基或C3-6环烷基；
每个R5各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或C3-6环烷基；
每个R6各自独立地选自氢、氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基或羟基；
每个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基或羟基；
每个R10、R11、R12各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
每个m独立地为0、1、2或3。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲb)化合物结构：
Figure GDA0003172126930000121
其中，X1为N或CH；
其中，R1选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R4选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C2-4链烯基或C3-6环烷基；
R5选自氢、氘、氟、氯、氰基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或C3-6环烷基；
R7选自氢、氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基或羟基；
R9选自氢、氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基或羟基；
R10、R11、R12各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
m为0、1、2或3。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲc)化合物结构：
Figure GDA0003172126930000122
其中，X1为N或CH；
R1选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R4选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C2-4链烯基或C3-6环烷基；
R5选自氢、氘、氟、氯、氰基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或C3-6环烷基；
R6选自氢、氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基或羟基；
R8选自氢、氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基或羟基；
R10、R11、R12各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
m为0、1、2或3。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure GDA0003172126930000131
/>
Figure GDA0003172126930000141
/>
Figure GDA0003172126930000151
/>
Figure GDA0003172126930000161
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure GDA0003172126930000162
/>
其中，Pg为羟基保护基，优选自烷酰基或硅烷基保护基；X1、X2、X3、X4、X5、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、m、n如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、代谢性疾病药物中的应用。
作为优选的方案，所述的癌症或肿瘤选自***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、子宫内膜癌、***、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底细胞癌)、间皮内衬癌、白血细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食管癌、乳腺癌，肌肉癌、***癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾脏癌、骨癌、脑瘤、胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、绒毛膜癌、表皮基底细胞癌、睾丸***瘤。
作为进一步优选的方案，所述的癌症或肿瘤选自黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤。
作为优选的方案，所述的免疫相关疾病及紊乱选自类风湿性关节炎、肾衰竭、红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森病、感染、克隆氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和湿疹、***性硬化症和多发性硬化症。
本发明第五方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐用作治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、自身免疫性疾病及紊乱、代谢性疾病的药物。
本发明第六方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐用作治疗***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、子宫内膜癌、***、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底细胞癌)、间皮内衬癌、白血细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食管癌、乳腺癌、肌肉癌、***癌、小细胞肺癌(肺癌和非小细胞癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾脏癌、骨癌、脑瘤、胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、绒毛膜癌、表皮基底细胞癌、睾丸***瘤、类风湿性关节炎、肾衰竭、红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森病、感染、克隆氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和湿疹、***性硬化症和多发性硬化症的药物。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，例如，“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C0-8”是指C0-8烷基，“C0-4”是指C0-4烷基，C0是指碳原子为0，“C1-4”是指C1-4烷基，烷基定义如前所述。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，“C3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，分为单环环烷基、多环环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure GDA0003172126930000181
“稠环烷基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure GDA0003172126930000191
/>
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure GDA0003172126930000192
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。例如，“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure GDA0003172126930000201
“稠杂环基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure GDA0003172126930000202
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure GDA0003172126930000203
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure GDA0003172126930000211
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure GDA0003172126930000212
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，例如，5-8元杂芳基指含有5-8个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure GDA0003172126930000221
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，例如，C2-10链烯基指含有2-10个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如，C2-10链炔基指含有2-10个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“3-10元杂环氧基”指和-O-(未取代的3-10元杂环基)，其中3-10元杂环基的定义如上所述，3-10元杂环氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“C5-10芳氧基”指和-O-(未取代的C5-10芳基)，其中C5-10芳基的定义如上所述，C5-10芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“5-10元杂芳氧基”指和-O-(未取代的5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基的定义如上所述，5-10元杂芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR19、-C0-8-O-R20、-C0-8-C(O)OR20、-C0-8-C(O)R21、-C0-8-O-C(O)R21、-C0-8-NR22R23、-C0-8-C(＝NR22)R21、-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21、-C0-8-C(O)NR22R23或-C0-8-N(R22)-C(O)R21的取代基所取代。
“C1-8烷酰基”指C1-8烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-7-C(O)-”，例如，“C1-C(O)-”是指乙酰基；“C2-C(O)-”是指丙酰基；“C3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C0-8-S(O)rR19”指-S(O)rR19中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-R20”指-O-R20中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)OR20”指-C(O)OR20中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)R21”指-C(O)R21中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-C(O)R21”指-O-C(O)R21中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-NR22R23”指-NR22R23中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(＝NR22)R21”指-C(＝NR22)R21中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R22)-C(＝NR23)R21”指-N(R22)-C(＝NR23)R21中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)NR22R23”指-C(O)NR22R23中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R22)-C(O)R21”指-N(R22)-C(O)R21中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-10烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“MeOH”是指甲醇。“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。“DCE”是指1,2-二氯乙烷。“THF”是指四氢呋喃。“PE”是指石油醚。“EA/EtOAc”是指乙酸乙酯。“DCM”是指二氯甲烷。“LiOH”是指氢氧化锂。“NaOH”是指氢氧化钠。“NaNO2”是指亚硝酸钠。“CuI”是指碘化亚铜。“Na2SO4是指硫酸钠。”“HOAc”是指醋酸。“NH4Oac”是指醋酸铵。“Et3N”是指三乙胺。“NH4Cl”是指氯化铵。“TFA”是指三氟乙酸。“m-CPBA”是指间氯过氧苯甲酸。“Pd(PPh3)4”是指四(三苯基膦)钯。“Pd(PPh3)2Cl2“”是指”双三苯基磷二氯化钯。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体1(R)-1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺的制备
Figure GDA0003172126930000251
第一步：(3-(1-乙氧基乙烯基)苯基)五氟-λ6-硫烷的合成
Figure GDA0003172126930000261
将(3-溴苯基)五氟-λ6-硫烷(1.0g,3.53mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.4g,3.89mmol)和双三苯基膦二氯化钯(248mg,0.353mmol)，加热到80℃搅拌18小时。反应结束后，直接用于下一步反应。
第二步：1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮的合成
Figure GDA0003172126930000262
将盐酸二氧六环溶液(4N,2mL)滴加入以上的反应液中，0℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，通过柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～10％]得到1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(670mg,产率77％)。
第三步：(R,Z)-2-甲基-N-(1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure GDA0003172126930000263
/>
将1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(670mg,2.72mmol)，(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(396mg,3.27mmol)，钛酸四乙酯(3.76g,5.44mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加热到70℃搅拌2小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯(150mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，通过柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～30％]得到(R,Z)-2-甲基-N-(1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(789mg,产率83％)。MS m/z(ESI):350[M+H]+。
第四步：(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure GDA0003172126930000264
将(R,Z)-2-甲基-N-(1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(400mg,1.15mmol)溶于四氢呋喃(10mL，含水量20％)中，冷却至-50℃，加入硼氢化钠(130mg,3.44mmol)，然后保温搅拌1小时,再在室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释，过滤掉不溶物，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，然后柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～80％]得到(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(300mg,产率74％)。MS m/z(ESI):352[M+H]+。
第五步：(R)-1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐的合成
Figure GDA0003172126930000271
将(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(300mg,0.85mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(4N,5mL)，室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液浓缩至干得到(R)-1-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺的盐酸盐(270mg)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):248[M+H]+。
中间体2-4的制备参照中间体1
Figure GDA0003172126930000272
/>
中间体5(S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺的制备
Figure GDA0003172126930000273
第一步：2-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯酰胺的合成
Figure GDA0003172126930000274
将2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(2g,7.6mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)，加入O-(7-氮杂苯并***-1-YL)-N,N,N,N-四甲基糖醛正离子六氟磷酸酯(4.32g,11.3mmol)，甲氧基甲胺盐酸盐(1.08g,11.3mmol)和三乙胺(1.53g,15.2mmol)，室温搅拌16小时，反应结束后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将反应液浓缩至干，然后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(30％)]得到2-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯酰胺(1.8g,产率76％)。MS m/z(ESI):309.8[M+H]+。
第二步：1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮的合成
Figure GDA0003172126930000281
将2-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯酰胺(1.8g,5.8mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，冰浴下加入甲基溴化镁溶液(12mL,12mmol)，搅拌1小时，反应结束后，用氯化铵饱和溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将反应液浓缩至干，然后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(5％)]得到1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(1.2g,产率78％)。
第三步：(S,E)-N-(1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure GDA0003172126930000282
将1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(700mg,2.65mmol)，(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(417mg,3.44mmol)，钛酸四乙酯(2mL)溶于四氢呋喃(30mL)，然后加热到50℃搅拌5小时。反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液淬灭，过滤，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，通过柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(30％)]得到(S,E)-N-(1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(700mg,产率72％)。MS m/z(ESI):367[M+H]+。
第四步：(S)-N-((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure GDA0003172126930000283
将(S,E)-N-(1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(700mg,1.91mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，冷却至-50℃，加入硼氢化钠(195mg,5.73mmol)，然后保温搅拌半小时。反应结束后，反应液用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，然后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(60％)]得到(S)-N-((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(700mg,产率99％)。MS m/z(ESI):370[M+H]+。
第五步：(S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺的合成
Figure GDA0003172126930000284
将(S)-N-((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(700mg,1.89mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(2N,30mL)，室温下搅拌4小时，反应结束后，将反应液浓缩至干得到(S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺(600mg,产率95％)。MS m/z(ESI):266[M+H]+。
中间体6(R)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺的制备
Figure GDA0003172126930000291
第一步：(R,E)-N-(1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure GDA0003172126930000292
将1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(500mg,1.89mmol)，(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(291mg,2.46mmol)，钛酸四乙酯(2mL)溶于四氢呋喃(30mL)，然后加热到50℃搅拌5小时。反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液淬灭，过滤，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，通过柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(30％)]得到(R,E)-N-(1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(450mg,产率65％)。MS m/z(ESI):368[M+H]+。
第二步：(R)-N-((R)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure GDA0003172126930000293
将(R,E)-N-(1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(450mg,1.22mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，冷却至-50℃，加入硼氢化钠(125mg,3.67mmol)，然后保温搅拌半小时。反应结束后，反应液用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，然后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(60％)]得到(R)-N-((R)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(380mg,产率84％)。MS m/z(ESI):370[M+H]+。
第三步：(R)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺的合成
Figure GDA0003172126930000294
将(R)-N-((R)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(380mg,1.03mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(2N,30mL)，室温下搅拌4小时，反应结束后，将反应液浓缩至干得到(R)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺(300mg,产率96％)。MS m/z(ESI):266[M+H]+。
中间体7(2-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲胺盐酸盐的制备
Figure GDA0003172126930000301
第一步：(2-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)肼盐酸盐的合成
Figure GDA0003172126930000302
五氟(2-氟苯基)-λ6-硫烷(3.0g，13.5mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)，加入水合肼(30mL)，100℃封管反应20小时。反应液冷却至室温，加入1N氢氧化钠水溶液(150mL)和饱和水(150mL)，甲基叔丁基醚萃取(2*100mL)，饱和食盐水洗涤(3*100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液加入盐酸二氧六环溶液(4N，5mL，20mmol)，室温搅拌20分钟，浓缩至干得到(2-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)肼盐酸盐(3.5g，产率96％)。MS m/z(ESI):235[M+H]+。
第二步：2-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺盐酸盐的合成
Figure GDA0003172126930000303
(2-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)肼盐酸盐溶于甲醇(50mL)，加入雷尼镍，反应液在氢气条件下室温搅拌过夜。过滤，甲醇洗涤滤饼(20mL)，滤液加入盐酸二氧六环溶液(4N，5mL，20mmol)，室温搅拌20分钟，浓缩至干得到2-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺盐酸盐(3.7g粗品)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):220[M+H]+。
第三步：五氟(2-碘苯基)-λ6-硫烷的合成
Figure GDA0003172126930000304
2-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺盐酸盐(3.7g粗品)溶于四氟硼酸溶液(30mL)，加热至溶解完全。反应液冷却至0℃(冰浴)，冰浴冷却搅拌下滴入亚硝酸钠溶液(2.0g，29mmol，10mL水)，滴完后继续冰浴搅拌30分钟。缓慢加入碘化钾溶液(7.2g，43.4mmol，15mL水)，滴完后撤去冰浴，室温搅拌反应30分钟。反应液用乙酸乙酯萃取(2*100mL)，饱和碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液(2*100mL)洗涤。有机相浓缩，残留物柱层析[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0～5％]分离得到五氟(2-碘苯基)-λ6-硫烷(3.3g，两步产率77％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H)。
第四步：2-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲腈的合成
Figure GDA0003172126930000311
五氟(2-碘苯基)-λ6-硫烷(1.85g，5.6mmol)和氰化亚铜(2.0g，22.4mmol)的N-甲基吡咯烷酮混合液(12mL)在微波100℃反应2.5小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，浓氨水(15mL)和水(100mL)，室温搅拌10分钟，分液。有机层用饱和食盐水洗涤(100mL)，浓缩，残留物柱层析[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0～10％]分离得到2-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲腈(0.94g，产率73％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H)。
第五步：(2-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲胺盐酸盐的合成
Figure GDA0003172126930000312
2-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲腈(1.88g，8.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入硼烷四氢呋喃络合物溶液(1N，50mL，50mmol)，反应液回流反应20小时，补加硼烷四氢呋喃络合物溶液(1N，50mL，50mmol)，继续回流反应20小时。反应液冷却至室温，缓慢加入甲醇(30mL)和盐酸二氧六环溶液(4N，4mL，16mmol)，加完后继续回流反应1小时，浓缩旋蒸。残留物加入正戊烷(50mL)，室温搅拌半小时，抽滤，滤饼用正戊烷(20mL)洗涤，干燥得(2-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲胺盐酸盐(2.22g)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):234[M+H]+。
中间体8(R)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的制备
Figure GDA0003172126930000313
第一步：(R)-N-((R)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure GDA0003172126930000314
将5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(5.0g,33.3mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.07g,66.6mmol)和钛酸四异丙酯(37.86g,133.2mmol)，反应液在氮气氛围下加热回流24h，反应完成后冷却至0℃，分批次加入硼氢化钠(5.04g,133.2mmol)，在0℃下搅拌3小时，直至中间体反应完全后滴加饱和食盐水淬灭反应。反应体系过滤后滤液浓缩，粗产品通过硅胶柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝70/30]得到(R)-N-((R)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.4g，产率：28％)，MSm/z(ESI):256[M+H]+。
第二步：(R)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺合成
Figure GDA0003172126930000321
将(R)-N-((R)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.4g,9.40mmol)溶于甲醇(10mL)中，搅拌下加入盐酸甲醇溶液(4M,10mL)，室温下继续搅拌1小时。浓缩反应体系后加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分出水相后冻干得到(R)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(1.6g,产率：91％)，MS m/z(ESI):135[M+H-NH3]+。
中间体9-12的制备参照中间体8的制备
Figure GDA0003172126930000322
中间体13(S)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的制备
Figure GDA0003172126930000323
第一步：(S)-N-((S)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure GDA0003172126930000324
将5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(5.0g,33.3mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.07g,66.6mmol)和钛酸四异丙酯(37.86g,133.2mmol)，反应液在氮气氛围下加热回流24h，反应完成后冷却至0℃，分批次加入硼氢化钠(5.04g,133.2mmol)，在0℃下搅拌3小时，直至中间体反应完全后滴加饱和食盐水淬灭反应。反应体系过滤后滤液浓缩，粗产品通过硅胶柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(70/30)]得到(S)-N-((S)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.4g，产率：28％)，MSm/z(ESI):256[M+H]+。
第二步：(S)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺合成
Figure GDA0003172126930000331
将(S)-N-((S)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.4g,9.40mmol)溶于甲醇(10mL)中，搅拌下加入盐酸甲醇溶液(4M,10mL)，室温下继续搅拌1小时。浓缩反应体系后加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分出水相后冻干得到(S)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(1.5g,产率：85％)，MS m/z(ESI):135[M+H-NH3]+。
中间体14-17的制备参照中间体13
Figure GDA0003172126930000332
中间体18(R)-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的制备
Figure GDA0003172126930000333
第一步：(R)-N-Boc-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的合成
Figure GDA0003172126930000334
将(R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(1.0g,5.89mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入三乙胺(1.79g,17.68mmol)和Boc酸酐(1.42g,6.48mmol)，室温搅拌过夜。反应完成后直接浓缩反应体系，粗产品通过柱层析[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(5/95)]分离得到(R)-N-Boc-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(1.38g，产率100％)。
第二步：叔丁基(R)-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
Figure GDA0003172126930000341
将(R)-N-Boc-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(1.38g,5.89mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，0℃下加入氢化钠(60％,355mg,8.87mmol)，在0℃下搅拌三十分钟后加入碘甲烷(2.52g,17.74mmol)，反应升至室温继续搅拌三个小时。反应用水(50mL)淬灭后乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机相合并后用水洗，干燥，浓缩，粗产品通过柱层析[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(10/90)]分离得到叔丁基(R)-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸酯(1.3g，产率89％)。
第三步：(R)-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的合成
Figure GDA0003172126930000342
/>
将叔丁基(R)-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸酯(1.3g,5.26mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入浓盐酸(5mL)，室温下搅拌三小时后减压除去大部分乙腈，水相冻干得到(R)-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(950mg，产率98％)，MS m/z(ESI):148[M+H]+。
中间体19的制备参照中间体18
Figure GDA0003172126930000343
中间体20 7-((3aR,4R,6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-6-基)-2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备
Figure GDA0003172126930000344
第一步：(3aR,6R,6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-酮的合成
Figure GDA0003172126930000345
在氮气保护下将仲丁基锂(74.6mL,97mmol)于-70℃滴加到叔丁醇钾(10.9g,97mmol)的甲基叔丁基醚溶液(400mL)。-70℃搅拌3小时后，加入溴化锂(16.82g,190mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)。将反应液升高温度到-15℃搅拌30分钟。再次将反应液降低温度到-70℃，加入溴化亚铜二甲硫醚复合物(9.98g,48mmol)的二异丙基硫醚溶液(70mL)，搅拌10分钟后加入(3aR,6aR)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-酮(5g,32mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，将反应液温度升高到-30℃搅拌30分钟，反应结束后，用甲醇和乙酸(1:1)混合溶液50mL)淬灭，倒入氯化铵和3％氨水(1:1)混合溶液，移除水层，有机层用氯化铵饱和溶液和3％氨水(1:1)混合溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(15％)]得到(3aR,6R,6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-酮(6.8g,产率85％)。
第二步：(3aR,6R,6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-4-(2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-醇的合成
Figure GDA0003172126930000351
在氮气保护下将正丁基锂(22.8mL,56.9mmol)于-70℃滴加到2,4-二氯-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(13.7g,43.8mmol)的四氢呋喃溶液(300mL)。-70℃搅拌2小时后，加入(3aR,6R,6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-酮(10.6g,43.8mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)，继续-70℃搅拌1小时。反应结束后，用氯化铵饱和溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(15％)]得到(3aR,6R,6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-4-(2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-醇(12g,产率64％)。MSm/z(ESI):430[M+H]+。
第三步：7-((3aR,4R,6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-6-基)-2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成
Figure GDA0003172126930000352
将伯吉斯试剂(14.3g,56mmol)加入(3aR,6R,6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-4-(2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-醇(12g,28mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)，然后加热到50℃搅拌4小时。反应结束后，浓缩至干，通过柱层析分离[石油醚～石油醚/乙酸乙酯(15％)]得到7-((3aR,4R,6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-6-基)-2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(7g,产率61％)。MS m/z(ESI):412[M+H]+。
中间体21(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯的制备
Figure GDA0003172126930000361
第一步：乙基5-氨基-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-4-羧酸酯的合成
Figure GDA0003172126930000362
(4-甲氧苄基)肼盐酸盐(100.0g，0.53mol)溶于无水乙醇(1.6L)，加入三乙胺(81.0g，0.80mol)。反应液室温搅拌30分钟，加入(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(98.0g，0.58mol)。反应混合物回流搅拌过夜，浓缩除去乙醇。固体残余物加入水(500mL)，乙酸乙酯萃取(2*500mL)，合并有机相，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到乙基5-氨基-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-4-羧酸酯(135.0g，产率92％)。MS m/z(ESI):276[M+H]+。
第二步：乙基1-(4-甲氧苄基)-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸酯的合成
Figure GDA0003172126930000363
乙醇钠(84.0g,1.24mmol)溶于乙醇(600mL)并冷却至0℃(冰浴)。加入丙二酸二乙酯(198g，1.24mol)，撤去冰浴，室温下搅拌20分钟。加入乙基5-氨基-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-4-羧酸酯(85g，0.31mol)，反应混合液回流搅拌4天。减压浓缩除去乙醇，残留物加入水(1.5L)，乙酸中和至pH～5，白色固体抽滤，水洗涤(500mL)，真空干燥得乙基1-(4-甲氧苄基)-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸酯(100.8g，产率95％)。MSm/z(ESI):344[M+H]+。
第三步：1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇的合成
Figure GDA0003172126930000364
乙基1-(4-甲氧苄基)-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸酯(100.8g，0.29mol)溶于25％NaOH水溶液(700mL)，回流反应15小时。反应液冷却至0℃，加水稀释(1L)，乙酸缓慢中和至pH～5，白色固体抽滤，水洗涤(1L)，滤饼真空干燥得1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(78.0g，产率98％)。MS m/z(ESI):272[M+H]+。
第四步：4,6-二氯-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
Figure GDA0003172126930000371
/>
1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(30.0g，110mmol)和苯基膦酰二氯(62.7m L，442mmol)在170℃下搅拌反应7小时。反应液冷却至室温，二氯甲烷(200mL)稀释，混合液缓慢倒入剧烈搅拌的冰水混合液中，浓氨水中和至pH～7，二氯甲烷(2*300mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物柱层析[石油醚/乙酸乙酯＝0～8％]得到4,6-二氯-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(18.3g，产率53％)。MS m/z(ESI):308/310[M+H]+。
第五步：4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
Figure GDA0003172126930000372
4,6-二氯-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(28.0g，90.9mmol)溶于三氟乙酸(84mL)，在60℃下搅拌反应17小时。反应浓缩，残留物加入乙酸乙酯(500mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥并抽滤。滤液浓缩，残留物柱层析[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0～8％]分离得到4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(15.3g，产率90％)。MS m/z(ESI):188/190[M+H]+。
第六步：(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯的合成
Figure GDA0003172126930000373
4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.0g，16.0mmol)溶于六甲基二硅氮烷(30mL)，加入硫酸铵(421mg，3.2mmol)并在150℃搅拌反应3.5小时，减压旋蒸除去六甲基二硅氮烷。残留物溶于乙腈(60mL)，加入(2S,3R,4R,5R)-5-(乙酰氧基甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三乙酸酯(5.59g，17.6mmol)。反应液并冷却至0℃(冰浴)，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂(4.33mL，24.0mmol)，滴完后缓慢升至室温并搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(150mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(150mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2*100mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液浓缩，残留物柱层析[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0～15％]得(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯(4.98g，产率70％)。MS m/z(ESI):446/448[M+H]+。
中间体22(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯的制备
Figure GDA0003172126930000381
第一步：(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯的合成
Figure GDA0003172126930000382
将4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.5g,13.2mmol)溶于六甲基二硅胺(15mL)，加入催化量的硫酸铵(20mg,0.15mmol)然后加热到回流(135℃)持续3个小时。然后将反应液旋干，再加入乙腈(30mL)以及(2S,3R,4R,5R)-5-(乙酰氧基甲基)四氢呋喃-2,3,4-三基三乙酸酯(5.06g，15.9mmol)，冷却至0℃，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(2.7mL)，然后升至室温搅拌24小时。反应结束后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩之后柱层析得到(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯(5.0g，84％)。MSm/z(ESI):447[M+H]+。
二、具体实施例化合物的制备
实施例1(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸的制备
Figure GDA0003172126930000383
第一步：(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯的合成
Figure GDA0003172126930000391
/>
将(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯(200mg,0.55mmol)和(R)-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺(140mg,0.46mmol)溶于四氢呋喃(5mL)然后加入N,N-二异丙基乙胺(217mg,1.68mmol)，加热到60℃搅拌2个小时，反应结束后浓缩至干得到((2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):658[M+H]+。
第二步：(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇的合成
Figure GDA0003172126930000392
将((2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯(0.30g,0.45mmol)溶于甲醇(5mL)，加入过量的甲醇钠固体，室温反应3小时，然后加入千分之一的甲酸水溶液(200mL)淬灭反应，冻干后反相柱层析分离[C18柱，洗脱剂:水～水/乙腈(0～100)]得到(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(120mg,产率49％)。MS m/z(ESI):532[M+H]+。
第三步：(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸的合成
Figure GDA0003172126930000393
将(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(60mg,0.12mmol)溶于磷酸三甲酯(2.5mL)，在0℃下滴加亚甲基双氯化磷(112mg,0.48mmol)的磷酸三甲酯(0.5mL)溶液，加完后保温反应3小时，加入少量冰块淬灭反应，然后反相柱层析分离[C18柱，洗脱剂:水～水/乙腈(5:1)]得到(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸(30mg,产率18％)。MS m/z(ESI):690[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.14(s,1H),7.81–7.60(m,2H),7.57–7.35(m,2H),6.21-5.88(m,1H),5.44-5.16(m,1H),4.99-4.76(m,1H),4.54-4.40(m,1H),4.26-4.11(m,1H),4.02-3.83(m,2H),2.13(t,J＝20.1Hz,2H),1.73-1.30(m,3H).
实施例2-4化合物参照实施例1的合成方法的制备：
Figure GDA0003172126930000401
上述制备得到的实施例化合物核磁数据如下：
Figure GDA0003172126930000402
实施例5(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸的制备
Figure GDA0003172126930000411
第一步：(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯的合成
Figure GDA0003172126930000412
将(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯(730mg,1.65mmol)和(S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺(600mg,1.98mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)然后加入N,N-二异丙基乙胺(608mg,4.95mmol)，加热到90℃搅拌40个小时，反应结束后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(40％)]得到(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯(360mg,产率32％)。MS m/z(ESI):675[M+H]+。
第二步：(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇的合成
Figure GDA0003172126930000413
将(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯(0.32g,0.48mmol)溶于甲醇(20mL)，加入碳酸钾(0.19g,1.44mmol)，室温反应1小时，然后加入千分之一的甲酸水溶液(200mL)淬灭反应，冻干后反相柱层析分离[C18柱，洗脱剂:水～水/乙腈(0～70％)]得到(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(240mg,产率91％)。MS m/z(ESI):549[M+H]+。
第三步：(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸的合成
Figure GDA0003172126930000421
将(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(240mg,0.44mmol)溶于磷酸三甲酯(3mL)，在0℃下滴加亚甲基双氯化磷(436mg,1.75mmol)的磷酸三甲酯(0.5mL)溶液，加完后保温反应1小时，加入少量冰块淬灭反应，然后反相柱层析分离[C18柱，洗脱剂:水～水/乙腈(5:1)]得到(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸(90mg,产率29％)。MS m/z(ESI):707[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.38(s,1H),7.96(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),6.08(d,J＝4.4Hz,1H),6.03(s,1H),5.15-5.13(m,1H),4.53(t,J＝4.8Hz,1H),4.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.04-4.02(m,2H),3.86-3.83(m,1H),2.12(t,J＝20.0Hz,2H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例6-22化合物参照实施例5的合成方法的制备：
Figure GDA0003172126930000422
/>
Figure GDA0003172126930000431
/>
Figure GDA0003172126930000441
上述制备得到的实施例化合物核磁数据如下：
Figure GDA0003172126930000442
/>
Figure GDA0003172126930000451
实施例23(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸的制备
Figure GDA0003172126930000461
第一步：(2R,3R,4S,5R)-2-(4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇的合成
Figure GDA0003172126930000462
将(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(0.48g,1.06mmol)溶于二氧六环/水(8mL/2mL)，氮气下加入碳酸钾(0.44g,3.18mmol)、四三苯基膦钯(0.37g,0.32mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(0.40g,3.18mmol)，密封后微波130℃反应3小时，反应液加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水、饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥后过滤浓缩，然后反相柱层析分离[C18柱，洗脱剂:水～水/乙腈(0～100％)]得到(2R,3R,4S,5R)-2-(4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(255mg,产率53％)。MS m/z(ESI):433[M+H]+。
第二步：(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸的合成
Figure GDA0003172126930000463
将(2R,3R,4S,5R)-2-(4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(255mg,0.59mmol)溶于磷酸三甲酯(3.0mL)，在0℃下滴加亚甲基双氯化磷(515mg,2.06mmol)的磷酸三甲酯(2.0mL)溶液，加完后保温反应1小时，加入少量冰块淬灭反应并保温搅拌10分钟，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≥8室温搅拌5小时，然后反相柱层析分离[C18柱，洗脱剂:水～水/乙腈(5:1)]得到(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸(136.5mg,产率35％)。MS m/z(ESI):591[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.15(s,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(t,J＝9.8Hz,1H),6.48(d,J＝3.0Hz,1H),6.39(d,J＝5.4Hz,1H),5.51(s,1H),4.93(t,J＝5.6Hz,1H),4.62(t,J＝5.0Hz,1H),4.33(q,J＝4.9Hz,1H),4.07(hept,J＝5.4Hz,2H),3.24–3.11(m,1H),3.04–2.93(m,1H),2.64(dq,J＝15.4,8.1,7.4Hz,1H),2.53(s,3H),2.25–2.15(m,1H),2.05(t,J＝19.6Hz,2H).
实施例24化合物参照实施例23的合成方法的制备：
Figure GDA0003172126930000471
上述制备得到的实施例化合物的核磁数据如下：
Figure GDA0003172126930000472
实施例25(((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羟基环戊基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸的制备
Figure GDA0003172126930000473
第一步：7-((3aR,4R,6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-6-基)-2-氯-N-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成
Figure GDA0003172126930000474
将7-((3aR,4R,6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-6-基)-2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(500mg,1.21mmol)和(R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(326mg,2.42mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)然后加入N,N-二异丙基乙胺(446mg,3.63mmol)，室温搅拌4个小时，反应结束后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(20％)]得到7-((3aR,4R,6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-6-基)-2-氯-N-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(670mg,产率91％)。MS m/z(ESI):509[M+H]+。
第二步：(1R,2S,5R)-5-(叔-丁氧基甲基)-3-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇的合成
Figure GDA0003172126930000481
将7-((3aR,4R,6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二噁唑-6-基)-2-氯-N-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(670mg,1.31mmol)溶于90％醋酸(40mL)，加热到60℃搅拌16个小时，反应结束后，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(10％)]得到(1R,2S,5R)-5-(叔-丁氧基甲基)-3-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(600mg,产率97％)。MS m/z(ESI):469[M+H]+。
第三步：(1S,2R,3R,5S)-3-(叔-丁氧基甲基)-5-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环戊烷-1,2-二醇的合成
Figure GDA0003172126930000482
将(1R,2S,5R)-5-(叔-丁氧基甲基)-3-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(600mg,1.28mmol)和克拉布特里催化剂(100mg)溶于二氯甲烷(100mL)，然后室温氢化搅拌16个小时，反应结束后，浓缩并柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(50％)]得到(1S,2R,3R,5S)-3-(叔-丁氧基甲基)-5-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环戊烷-1,2-二醇(500mg,产率83％)。MS m/z(ESI):471[M+H]+。
第四步：(1R,2S,3S,5R)-3-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)环戊烷-1,2-二醇的合成
Figure GDA0003172126930000483
将(1S,2R,3R,5S)-3-(叔-丁氧基甲基)-5-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环戊烷-1,2-二醇(500mg,1.06mmol)溶于乙腈(4mL)，加入盐酸二氧六环溶液(4mL,1N)，室温反应1小时，然后浓缩并反相柱层析分离[C18柱，洗脱剂:水～水/乙腈(0～50％)]得到(1R,2S,3S,5R)-3-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)环戊烷-1,2-二醇(200mg,产率46％)。MS m/z(ESI):415[M+H]+。
第五步：(((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羟基环戊基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸的合成
Figure GDA0003172126930000491
将(1R,2S,3S,5R)-3-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)环戊烷-1,2-二醇(200mg,0.48mmol)溶于磷酸三甲酯(3mL)，在0℃下滴加亚甲基双氯化磷(481mg,1.93mmol)的磷酸三甲酯(0.5mL)溶液，加完后保温反应1小时，加入少量冰块淬灭反应，然后反相柱层析分离[C18柱，洗脱剂:水～水/乙腈(5:1)]得到(((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羟基环戊基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸(65mg,产率24％)。MS m/z(ESI):573[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.31-7.17(m,4H),6.99(d,J＝4.4Hz,1H),6.54(d,J＝4.4Hz,1H),5.82(t,J＝8.0Hz,1H),4.00-3.90(m,3H),3.80-3.78(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.56-2.51(m,2H),2.33-2.19(m,3H),2.04-2.00(m,1H),1.30-1.27(m,1H).
实施例26-39化合物参照实施例25的合成方法的制备：
Figure GDA0003172126930000492
/>
Figure GDA0003172126930000501
/>
Figure GDA0003172126930000511
上述制备得到的实施例化合物的核磁数据如下：
Figure GDA0003172126930000512
/>
Figure GDA0003172126930000521
生物学测试评价
一、CD73体外酶活性评价
本发明采用体外合成的可溶性状态的CD73的孔雀绿测试来测定化合物对CD73抑制活性的特性。实验过程如下：
1、本实验的酶反应在384孔板中进行，浓度为36ng/mL的CD73(R&D systems#5795-EN-010)和不同浓度的化合物以及50μM的AMP在40μL的反应体系中(25mM Tris pH 7.5,5mMMgCl2,0.005％Tween-20)25℃下孵育反应30分钟；
2、然后通过每孔添加10μL孔雀绿溶液(malachite green solution,Sigma)来终止反应；
3、根据试剂生产厂商的说明书来测定所产生的非有机磷酸(inorganicphosphate)的浓度；
4、通过产物的浓度计算CD73酶活性，然后采用非线性回归分析本发明化合物不同浓度下的抑制百分比来测定IC50值。本发明实施例化合物的实验结果如表1。
二、细胞表面的CD73酶活性评价(Cell Titer Glo(CTG)实验)
本发明采用内源性表达CD73的人乳腺癌细胞MDA-MB-231来评价化合物对细胞表面表达的CD73酶活性的抑制作用。所用细胞来源于中科院细胞库。实验过程如下：
1、测试前将20000/孔的MDA-MB231细胞接种到96孔板中；
2、在RPMI1640,10％胎牛血清(Gibco,10099-141)，置于37℃，5％CO2培养箱中培养培养过夜(测试时应用无血清的RPMI培养基清洗细胞3次)；
3、将50μl的包含不同浓度稀释的化合物的无血清培养基加入到细胞中，孵育15分钟；
4、加入25μL 1.2mM AMP，在37℃孵育2小时，从细胞中取出25μL的上清液和25μL100μM的ATP混合，然后通过CTG(Promega，#G7573)的方法测定AMP在样品中的浓度；
5、然后通过对反应之后细胞培养上清液里底物AMP水平减少比例的定量测定来评价本发明实施例化合物和阳性化合物对于细胞表面CD73酶活性的抑制作用；
6、最后使用Graphpad Prism中四参数曲线拟合来测定导致半数最大酶活性抑制的化合物浓度(IC50)。本发明实施例化合物的实验结果如表1。
表1：生物学测试结果
Figure GDA0003172126930000531
从具体实施例化合物活性数据来看，本发明系列化合物对CD73酶学和细胞活性具有很强的抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.式(Ⅲb)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0004243242980000011
其中，X1为CH；
每个R1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基或三氘甲基；
R4选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R5选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R7为羟基；
R9为羟基；
R10、R11、R12为氢；
m为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅲb)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0004243242980000012
Figure FDA0004243242980000021
3.一种权利要求1所述的式(Ⅲb)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0004243242980000031
其中，Pg为羟基保护基，选自烷酰基或硅烷基保护基；X1、R1、R4、R5、R7、R9、R10、R11、R12、m如权利要求1所述。
4.一种药物组合物，其包括权利要求1或2所述的式(Ⅲb)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
5.权利要求1或2所述的式(Ⅲb)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗至少部分由CD73介导的肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、代谢性疾病药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、子宫内膜癌、***、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌、间皮内衬癌、白血细胞癌、食管癌、乳腺癌，肌肉癌、***癌、肺癌、肾上腺癌、肾脏癌、骨癌、间皮瘤、肉瘤和绒毛膜癌。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的皮肤癌为黑色素瘤或基底细胞癌。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的白血细胞癌为淋巴瘤或白血病。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肺癌为小细胞肺癌或非小细胞癌。
11.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肉瘤为卡波西氏肉瘤。
12.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的免疫相关疾病及紊乱选自类风湿性关节炎、肾衰竭、红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森病、感染、克隆氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和湿疹、***性硬化症和多发性硬化症。
13.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自胶质母细胞瘤、睾丸***瘤、甲状腺癌、表皮基底细胞癌和肾细胞癌。
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