KR102653823B1 - Cd73 억제제, 그 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식(I) 구조를 갖는 CD73억제제, 그 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 일련의 화합물은 적어도 일부가 CD73에 의해 매개되는 암 또는 종양, 자가면역 질병 및 장애, 대사성 질병, 특히 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 난소암 및 카포시 육종을 치료하는 약물 제조에 널리 적용될 수 있으며, 차세대의 CD73 억제제 약물로 개발될 것으로 기대된다.

Description

CD73 억제제, 그 제조 방법 및 용도
본 발명은 약물 합성 영역에 속하며, 구체적으로 일종의 CD73 억제제, 그 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
Ecto-5'-nucleotidase(eNT)로도 부르는 CD73은 70kDa의 단백질 분자이다. 정상적인 상황에서 혈관 내피세포와 일부 혈액세포에서 발현된다. 당화인산이노시톨(GPI)을 통해 세포막 표면에 고정되고, CD39와 함께 아데노신 3인산(ATP)의 대사를 조절한다. 그중, CD39(ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase(NTPDase) 1)는 ATP를 촉매하여 아데노신1인산(AMP)을 생성할 수 있고, 소량의 아데노신2인산(AMP)만 생성하기 때문에, CD73의 주요 기능은 세포 외 뉴클레오티드(예를 들어 5’AMP)를 촉매하여 해당 뉴클레오사이드(예를 들어 아데노신)로의 전환을 촉매하는 것이다.
CD73의 촉매 하에 생성된 뉴클레오사이드, 특히 아데노신은 다양한 생리적 기능의 내부 조절분자로 간주된다. 아데노신은 심혈관계, 중추신경계, 호흡계, 신장, 지방세포, 혈소판 및 면역계를 조절한다. 면역계 중에서, 세포 외 아데노신은 다양한 면역세포에 대해 작용하고, 항염증 반응을 매개할 수 있다. 많은 조직에서 아데노신은 섬유화의 과정을 촉진할 수도 있다.
CD73의 발현은 백혈병, 방광암, 신경교종, 교모세포종, 난소암, 흑색종, 전립선암, 갑상선암, 식도암 및 유방암이 포함된 많은 종양세포에서 발견되었고, 동시에, 면역 억제세포(조절 T세포 Treg 및 골수 억제세포 MDSC 포함)의 표면에도 CD73의 발현이 발견되었다. CD73의 높은 발현은 유방암과 흑색종이 포함된 다양한 종양의 혈관 생성, 침윤, 화학요법에 대한 내성, 종양의 전이 및 암 환자의 짧은 생존기간과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
매커니즘에 기반한 연구에 따르면, 악성 종양세포는 화학요법 및 기타 스트레스의 작용 하에 대량의 ATP를 방출하고, 빠르게 아데노신으로 전환되어 종양 미세 환경에 축적될 수 있다. 세포 사멸 또는 세포 내 스트레스로 인한 세포 외 ATP의 방출은 면역 반응을 활성화시킬 수 있지만, ATP의 대사물 아데노신은 면역 억제의 활성을 가지고 있다. 그중 매우 중요한 것은 종양 내의 아데노신이 아데노신 수용체(예 : A2A)를 활성화하여 침윤된 효과 T림프구를 억제함에 따라, 종양의 진행이 촉진된다는 점이다. 따라서, 종양 조직 중 세포 외 아데노신의 축적은 종양 면역 회피의 중요한 매커니즘이다.
RNA간섭으로 CD73의 발현 감소 또는 종양세포에서 CD73의 과발현은 모두 종양의 성장 및 전이를 조절할 수 있다. CD73 녹아웃 마우스는 장기 이식 거부 및 자연 종양이 발생하기 쉽지 않다. 유전학적 수단으로 A2A수용체가 제거된 유전자는 T세포 의존성 종양 거부를 유도할 수 있다. 마우스 모델에서 마우스 CD73과 결합할 수 있는 항체 치료는 유방 종양의 성장과 전이를 억제할 수 있다.
따라서, CD73 표적화는 항종양 치료 효과를 향상하고, 종양의 추가적인 진행을 제한하기 위해 새로운 치료 전략을 제공하는 잠재적인 치료 전략을 의미한다. 동시에, CD73 표적화는 또 면역 반응 강화, 면역 효과 강화, 신경 장애. 신경 퇴행성 질환 및 우울증, 파킨슨병, 수면 장애, 섬유화 및 기타 면역 염증성 질병과 같은 중추신경 질병이 포함된 염증 반응 및 치료 강화와 같이 아데노신을 매개로 하는 기타 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
따라서, CD표적화에 사용될 수 있는 우수한 약물 후보를 개발하면 암 및 기타 관련 질병의 표적화 약물에 대한 요구사항을 충족시킬 수 있으며, 안전성이 좋고 특이성이 강한 이점을 얻을 수 있다.
본 출원의 발명자는 광범위하고 심층적인 연구를 통해, 최초로 하기 식(I)구조를 갖는 CD73 억제제, 그 제조 방법 및 용도를 개발했다. 본 발명의 일련의 화합물은 CD73효소 활성에 대해 매우 강력한 억제 효과를 가지며, 적어도 일부가 CD73에 의해 매개되는 암 또는 종양, 면역 관련 질병 및 장애, 대사성 질병을 치료하는 약물, 특히 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 난소암 및 카포시 육종을 치료하는 약물의 제조에 널리 적용될 수 있으며, 차세대 CD73 억제제 약물로 개발될 것으로 기대된다. 이를 바탕으로 본 발명이 구현된다.
본 발명의 첫 번째 측면에서는 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
，
상기 식(I)에서, “”는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
X1은 N 또는 CR17이며,
X2, X3은 각각 독립적으로 N 또는 C이고;
X4, X5는 각각 독립적으로 N 또는 CR18이며,
Y는 CH2, NH, O 또는 S이고, m은 0, 1, 2 또는 3이며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 조건은 m+n이 5를 초과하지 않으며,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-SF5, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택되거나, m≥2일 때, 그중 두 개의 R1이 이의 직접 연결된 부분과 4-10원 시클로알킬, 4-10원 아릴, 4-10원 헤테로시클릴 또는 4-10원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-NR22R23에서 선택되거나, R2 및 R3은 이의 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-10원 시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴을 형성하거나, R2 및 R3 중의 하나가 R1 및 이의 직접 연결된 그룹과 함께 4-10원 헤테로시클릴 또는 4-10원 헤테로시클릴을 형성하고, 다른 하나는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도 또는 C1-10알킬에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
R4는 수소, 중수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-C(=NR22)R21 또는 -C0-8-C(O)NR22R23에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로켄 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -SF5, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-NR22R23에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-NR22R23에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도. C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
R10, R11, R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21 또는 -C0-8-C(O)NR22R23에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-NR22R23에서 선택되거나, R13 및 R14가 이의 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-10원 시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
R15, R16은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택되거나, R15 및 R16이 이의 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-10원 시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
R17, R18은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, -SF5, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
각각의 R19는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 -NR22R23에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 카르보닐, C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR22R23에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
각각의 R20은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 카르보닐, 시아노, C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR22R23에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
각각의 R21은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR22R23에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR22R23에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
각각의 R22, R23은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 설포닐, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 시클로프로필설포닐, p-톨루엔설포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-10알카노일에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-8알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-10알카노일에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
또는, R22, R23은 이의 직접 연결된 질소 원자와 함께 4-10원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-10알카노일에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고, 각각의 r은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R15, R16은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20 또는 -C0-4-NR22R23에서 선택되고, R15 및 R16은 이의 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-8원 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20 또는 -C0-4-NR22R23에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고, 그중 R20, R22, R23은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중, R15, R16은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 트리듀테리오메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리듀테리오메톡시, 아미노 또는 디메틸아미노에서 선택되거나, R15 및 R16은 이의 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-4원 시클로알킬 또는 4-5원 헤테로시클릴을 형성한다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중, R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20 또는 -C0-4-NR22R23에서 선택되거나, R13 및 R14가 이의 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-8원 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20 또는 -C0-4-NR22R23에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 그중 R20, R22, R23은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 트리듀테리오메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리듀테리오메톡시, 아미노 또는 디메틸아미노에서 선택되거나, R13 및 R14가 이의 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-4원 시클로알킬 또는 4-5원 헤테로시클릴을 형성한다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R17, R18은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, -SF5, -C0-4-S(O)rR19, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21, -C0-4-O-C(O)R21, -C0-4-NR22R23, -C0-4-C(=NR22)R21, -C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-4-C(O)NR22R23 또는 -C0-4-N(R22)-C(O)R21에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR19, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21, -C0-4-O-C(O)R21, -C0-4-NR22R23, -C0-4-C(=NR22)R21, -C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-4-C(O)NR22R23 또는 -C0-4-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 그중 R19, R20, R21, R22, R23, r은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -C0-4-S(O)rR19, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21, -C0-4-O-C(O)R21, -C0-4-NR22R23 또는 -C0-4-C(O)NR22R23에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR19, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21, -C0-4-O-C(O)R21, -C0-4-NR22R23, -C0-4-C(=NR22)R21, -C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-4-C(O)NR22R23 또는 -C0-4-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -C0-4-S(O)rR19, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21, -C0-4-O-C(O)R21, -C0-4-NR22R23 또는 -C0-4-C(O)NR22R23에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR19, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21, -C0-4-O-C(O)R21, -C0-4-NR22R23, -C0-4-C(=NR22)R21, -C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-4-C(O)NR22R23 또는 -C0-4-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 그중 R19, R20, R21, R22, R23, r은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R10, R11, R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21 또는 -C0-4-C(O)NR22R23에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR19, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21, -C0-4-O-C(O)R21, -C0-4-NR22R23, -C0-4-C(=NR22)R21, -C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-4-C(O)NR22R23 또는 -C0-4-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 그중 R19, R20, R21, R22, R23, r은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20 또는 -C0-4-NR22R23에서 선택되거나, R2 및 R3이 이의 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-8원 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R2 및 R3 중의 하나가 R1 및 이의 직접 연결된 그룹과 함께 4-10원 시클로알킬 또는 4-10원 헤테로시클릴을 형성하고, 다른 하나는 수소, 중수소, 불소 또는 C1-4알킬에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20 또는 -C0-4-NR22R23에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고, 그중 R1, R20, R22, R23은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 히드록시메틸, 시아노메틸, 트리플루오로메틸, 트리듀테리오메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리듀테리오메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에서 선택되거나, R2 및 R3이 이의 직접 연결된 탄소 원자와 함께 3-4원 시클로알킬 또는 4-5원 헤테로시클릴을 형성하거나, R2 및 R3 중의 하나가 R1 및 이의 직접 연결된 그룹과 함께 4-6원 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴을 형성하며, 다른 하나는 수소, 중수소 또는 메틸에서 선택되며, 그중, R1은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R4는 수소, 중수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR19, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21, -C0-4-C(=NR22)R21 또는 -C0-4-C(O)NR22R23에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR19, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21, -C0-4-O-C(O)R21, -C0-4-NR22R23, -C0-4-C(=NR22)R21, -C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-4-C(O)NR22R23 또는 -C0-4-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 그중 R19, R20, R21, R22, R23, r은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-SF5, -C0-4-S(O)rR19, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21, -C0-4-O-C(O)R21, -C0-4-NR22R23, -C0-4-C(=NR22)R21, -C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-4-C(O)NR22R23 또는 -C0-4-N(R22)-C(O)R21에서 선택되거나, m≥2일 때, 그중 두 개의 R1이 이의 직접 연결된 부분과 4-8원 시클로알킬, 5-8원 아릴, 4-8원 헤테로시클릴 또는 5-8원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR19, -C0-4-O-R20, -C0-4-C(O)OR20, -C0-4-C(O)R21, -C0-4-O-C(O)R21, -C0-4-NR22R23, -C0-4-C(=NR22)R21, -C0-4-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-4-C(O)NR22R23 또는 -C0-4-N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 그중 R19, R20, R21, R22, R23, r은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중, 식(I)의 화합물은 하기 식(Ⅱa), 식(Ⅱb) 또는 식(Ⅱc)과 같은 구조를 갖는다.
또는，
상기 식(Ⅱa), 식(Ⅱb) 또는 식(Ⅱc)에서, 각각의 X1은 각각 독립적으로 N 또는 CH이며, 각각의 X4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고, 각각의 Y는 각각 독립적으로 CH2 또는 O이고,
각각의 R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴, 5-6원 헤테로아릴, -SF5, -S(O)rR19, -O-R20, -C(O)OR20, -C(O)R21, -O-C(O)R21 또는 NR22R23에서 선택되거나, m≥2일 때, 그중 두 개의 R1이 이의 직접 연결된 부분과 5-6원 시클로알킬, 5-6원 아릴, 5-6원 헤테로시클릴 또는 5-6원 헤테로아릴을 형성하며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴, 5-6원 헤테로아릴, =O, -S(O)rR19, -O-R20, -C(O)OR20, -C(O)R21, -O-C(O)R21 또는 -NR22R23에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
R2는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 히드록시 메틸, 시아노메틸, 트리플루오로메틸, 트리듀테리오메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리듀테리오메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에서 선택되며,
각각의 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴 또는 5-6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴, 5-6원 헤테로아릴, =O, -S(O)rR19, -O-R20, -C(O)OR20, -C(O)R21, -O-C(O)R21 또는 -NR22R23에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -SF5, 메틸티오, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 아미노설포닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 히드록시, -C(O)OH, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, -C(=NR22)R21, -N(R22)-C(=NR23)R21, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 또는 아세틸아미노에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, =O, 메틸티오, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 아미노설포닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 히드록시, -C(O)OH, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 또는 아세틸아미노에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 에티닐, 히드록시, 메톡시 또는 아세톡시에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 에티닐, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 트리듀테리오메틸, 히드록시, 메톡시 또는 아세톡시에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 에티닐, 시클로프로필, 히드록시, 메톡시 또는 아세톡시에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 에티닐, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 트리듀테리오메틸, 히드록시, 메톡시 또는 아세톡시에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R10, R11, R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴, 5-6원 헤테로아릴, -C(O)OR20, -C(O)R21 또는 -C(O)NR22R23에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-6시클로 알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴, 5-6원 헤테로아릴, =O, -S(O)rR19, -O-R20, -C(O)OR20, -C(O)R21, -O-C(O)R21, -NR22R23, -C(O)NR22R23 또는 -N(R22)-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R19는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴, 5-6원 헤테로아릴 또는 -NR22R23에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, =O, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, 3-6원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴옥시, C5-6아릴, C5-6아릴옥시, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴옥시 또는 -NR22R23에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R20은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴 또는 5-6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, =O, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, 3-6원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴옥시, C5-6아릴, C5-6아릴옥시, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴옥시 또는 -NR22R23에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R21은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, 3-6원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴옥시, C5-6아릴, C5-6아릴옥시, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴옥시 또는 -NR22R23에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, 3-6원 헤테로시클릴, 3-6원 시클릴옥시, C5-6아릴, C5-6아릴옥시, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴옥시 또는 -NR22R23에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R22, R23은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴, 5-6원 헤테로아릴, 설포닐, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 시클로프로필설포닐, p-톨루엔설포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-4알카노일에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, 3-6원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴옥시, C5-6아릴, C5-6아릴옥시, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬 아미노 또는 C1-4알카노일에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
또는, R22, R23은 이의 직접 연결된 질소 원자와 함께 4-6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, 3-6원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴옥시, C5-6아릴, C5-6아릴옥시, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-4알카노일에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며,
각각의 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중, 각각의 R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴, 5-6원 헤테로아릴, -SF5, -S(O)rR19, -O-R20, -C(O)OR20, -C(O)R21, -O-C(O)R21 또는 -NR22R23에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, =O, -O-R20, -C(O)OR20 또는 -C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴 또는 5-6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, =O, -O-R20, -C(O)OR20 또는 -C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -SF5, 메틸티오, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 아미노설포닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 히드록시, -C(O)OH, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 또는 아세틸아미노에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, =O, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 히드록시, -C(O)OH, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸 또는 아세톡시에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 히드록시, 메톡시 또는 아세톡시에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 에티닐, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 트리듀테리오메틸, 히드록시, 메톡시 또는 아세톡시에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 히드록시, 메톡시 또는 아세톡시에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 트리듀테리오메틸, 히드록시, 메톡시 또는 아세톡시에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R10, R11, R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-6아릴, 5-6원 헤테로아릴, -C(O)OR20, -C(O)R21 또는 -C(O)NR22R23에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, =O, -S(O)rR19, -O-R20, -C(O)OR20, -C(O)R21 또는 -O-C(O)R21에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며,
각각의 R19는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 카르보닐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C3-6시클로알킬에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
각각의 R20은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, =O, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C3-6시클로알킬에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
각각의 R21은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C3-6시클로알킬에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고,
각각의 R22, R23은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴 또는 C1-4알카노일에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, 3-6원 헤테로시클릴 또는 C1-4알카노일에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환된다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중, 상기 식(I)의 화합물은 하기 식(Ⅲa1) 또는 식(Ⅲa2)과 같은 구조를 갖는다.
또는，
상기 식(Ⅲa1) 또는 식(Ⅲa2)에서, 각각의 R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디듀테리오메틸, 트리듀테리오메틸, C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴에서 선택되며,
각각의 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 알릴, 에티닐, 시클로프로필 또는 히드록시메틸에서 선택되고,
각각의 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, C2-4알케닐 또는 C3-6시클로알킬에서 선택되며,
각각의 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 아지도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-6시클로알킬에서 선택되고,
각각의 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 히드록시에서 선택되며,
각각의 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 히드록시에서 선택되고,
각각의 R10, R11, R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필에서 선택되고,
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중, 상기 식(I)의 화합물은 하기 식(Ⅲb)과 같은 구조를 갖는다.
，
상기 식(Ⅲb)에서, X1은 N 또는 CH이며,
R1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디듀테리오메틸, 트리듀테리오메틸, C3-6시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴에서 선택되고,
R4는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, C2-4알케닐 또는 C3-6시클로알킬에서 선택되며,
R5는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 아지도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-6시클로알킬에서 선택되고,
R7은 수소, 중수소, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 히드록시에서 선택되며,
R9는 수소, 중수소, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 히드록시에서 선택되고,
R10, R11, R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필에서 선택되며,
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중, 상기 식(I)의 화합물은 하기 식(Ⅲc)과 같은 구조를 갖는다.
，
상기 식(Ⅲc)에서, X1은 N 또는 CH이며,
R1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디듀테리오메틸, 트리듀테리오메틸, C3-6시클로알킬 또는 3-6 원 헤테로시클릴에서 선택되고,
R4는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, C2-4알케닐 또는 C3-6시클로알킬에서 선택되며,
R5는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 아지도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-6시클로알킬에서 선택되고,
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 히드록시에서 선택되며,
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 히드록시에서 선택되고,
R10, R11, R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필에서 선택되며,
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
가장 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 화합물을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
또는 .
본 발명의 두 번째 측면에서는 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 하기와 같은 단계를 포함한다.
Pg는 히드록실 보호기이고, 바람직하게는 알카노일 또는 실리칸 보호기이고, X1, X2, X3, X4, X5, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, m, n은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
본 발명의 세 번째 측면에서는 전술한 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 네 번째 측면에서는 적어도 일부가 CD73에 의해 매개되는 암 또는 종양, 면역 관련 질병 및 장애, 대사성 질병을 치료하는 약물의 제조에 전술한 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 상기 암 또는 종양은 전립선암, 결장암, 직장암, 췌장암, 위암, 자궁내막암, 자궁경부암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암(흑색종 및 기저세포암 포함), 중피내막암, 백혈구암(림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암, 근육암, 결합조직암, 폐암(소세포폐암 및 비소세포폐암 포함), 부신암, 갑상선암, 신장암, 뼈암, 뇌종양, 교모세포종, 중피종, 신장세포암, 육종(카포시육종 포함), 융모막암, 표피 기저세포암, 고환 정상피종에서 선택된다.
더욱 바람직하게는, 상기 암 또는 종양은 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 난소암 및 카포시 육종에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 면역 관련 질병 및 장애는 류마티스성 관절염, 신부전, 홍반성 루푸스, 천식, 건선, 궤양성 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈 섬유근통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 크론병, 궤양성 대장염, 알레르기성 접촉 피부염 및 습진, 전신 경화증 및 다발성 경화증에서 선택된다.
본 발명의 다섯 번째 측면에서는 적어도 일부가 CD73에 의해 매개되는 암 또는 종양, 자가면역 질병 및 장애, 대사성 질병을 치료하는 약물의 제조에 전술한 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 여섯 번째 측면에서는 상기 암 또는 종양은 현재 전립선암, 결장암, 직장암, 췌장암, 위암, 자궁내막암, 자궁경부암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암(흑색종 및 기저세포암 포함), 중피내막암, 백혈구암(림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암, 근육암, 결합조직암, 소세포폐암(폐암 및 비소세포폐암), 부신암, 갑상선암, 신장암, 뼈암, 뇌종양, 교모세포종, 중피종, 신장세포암, 육종(카포시 육종 포함), 융모막암, 표피 기저세포암, 고환 정상피종, 류마티스성 관절염, 신부전, 홍반성 루푸스, 천식, 건선, 궤양성 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈 섬유근통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 크론병, 궤양성 대장염, 알레르기성 접촉 피부염 및 습진, 전신 경화증 및 다발성 경화증을 치료하는 약물의 제조에 전술한 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
상세한 설명 : 별도로 명시하지 않는 한, 아래의 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 다음의 의미를 갖는다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들어, "C1-10알킬"은 1개에서 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬과 분지쇄 알킬을 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸 또는 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. "C0-8"은 C0-8알킬을 의미하고, "C0-4"는 C0-4알킬을 의미하며, C0는 탄소 원자가 0개임을 의미하고, "C1-4"는 C1-4알킬을 의미하며, 알킬은 전술된 정의와 같다.
알킬은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 치환기를 의미하며, 예를 들어, "C3-10 시클로알킬"은 3개에서 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 의미하고, 모노시클릭 시클로알킬과 폴리시클릭 시클로알킬로 나뉘어지며, 그중,
모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
폴리시클릭 시클로알킬은 스피로, 융합 및 가교된 시클로알킬을 포함한다. "스피로 시클로알킬"은 모노시클릭 사이에 하나의 탄소 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 다환 작용기로, 하나 또는 복수 개의 이중 결합(바람직하게는 1, 2 또는 3개)을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전한 공액 π전자계를 갖지 않는다. 고리와 고리 사이에 공유되는 원자의 수에 따라 모노스피로시클로알킬, 비스피로시클로알킬 또는 폴리스피로시클로알킬로 구분되며, 스피로시클로알킬은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
.
"융합 시클로알킬"은 탄소 원자로 이루어진 다환 작용기로, 시스템 중의 각 고리는 시스템 중의 다른 고리와 인접한 한 쌍의 탄소 원자를 공유하며, 그중 하나 또는 복수 개의 고리는 하나 또는 복수 개의 이중 결합(바람직하게는 1, 2 또는 3개)을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전한 공액 π전자계를 갖지 않는다. 형성된 고리의 수에 따라 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 융합 시클로알킬은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
.
"가교 시클로알킬"은 탄소로 이루어진 다환 작용기로, 임의의 두 개의 고리가 직접 연결되지 않은 두 개의 탄소 원자를 공유하며, 하나 또는 복수 개의 이중 결합(바람직하게는 1, 2 또는 3개)을 포함할 수 있으나, 어떤 고리도 완전한 공액 액전자계를 갖지 않는다. 형성된 고리의 수에 따라 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 가교 시클로알킬은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
상기 시클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 그중 모구조에 연결되는 고리는 시클로알킬이고, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
시클로알킬은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"헤테로시클릴"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 치환기를 의미하며, 그중, 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(그중 r은 정수 0, 1, 2)에서 선택된 헤테로 원자이지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않고, 그 나머지 고리 원자는 탄소이다. 예를 들어, "5-10원 헤테로시클릴"은 5내지 10개 고리 원리를 포함하는 고리기를 의미하고, "3-10원 헤테로시클릴"은 3내지 10개 고리 원자를 포함하는 고리기를 의미한다.
모노시클릭 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
폴리시클릭 헤테로시클릴은 스피로, 융합 및 가교된 헤테로시클릴을 포함한다. "스피로헤테로시클릴"은 모노시클릭 사이에 하나의 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 의미하며, 그중 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(그중 r은 정수 0, 1, 2)에서 선택된 헤테로 원자이고, 그 나머지 고리 원자는 탄소이다. 그 그룹은 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전한 공액 π전자계를 갖지 않는다. 고리와 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라 스피로헤테로시클릴은 모노스피로헤테로시클릴, 비스피로헤테로시클릴 또는 폴리스피로헤테로시클릴로 구분되며, 스피로헤테로시클릴은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
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"융합 헤테로시클릴"은 시스템 중의 각 고리가 시스템 중의 다른 고리와 인접한 한 쌍의 원자를 공유하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 의미하며, 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 고리가 하나 또는 복수 개의 이중 결합(바람직하게는 1, 2 또는 3개)을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전한 공액 π전자계를 갖지 않는다. 그중 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(그중 r은 정수 0, 1, 2)에서 선택된 헤테로 원자이고, 그 나머지 고리 원자는 탄소이다. 형성된 고리의 수에 따라 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 융합 헤테로시클릴은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
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"가교 헤테로시클릴"은 임의의 두 개의 고리가 직접 연결되지 않은 두 개의 원자를 공유하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 의미하며, 그 그룹은 하나 또는 복수 개의 이중 결합(바람직하게는 1, 2 또는 3개)을 포함할 수 있으나, 어떤 고리도 완전한 공액 액전자계를 갖지 않으며, 그중 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(그중 r은 정수 0, 1, 2)에서 선택된 헤테로 원자이고, 그 나머지 고리 원자는 탄소이다. 형성된 고리의 수에 따라 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 가교 헤테로시클릴은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
상기 헤테로시클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 그중 모구조에 연결되는 고리는 헤테로시클릴이며, 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
헤테로시클릴은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"아릴"은 전 탄소 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 그룹 및 공액 π전자계를 갖는 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 갖는 고리) 그룹을 의미한다. 예를 들어, "C5-10아릴"은 5-10개의 탄소를 포함하는 전 탄소 아릴을 의미하며, "5-10원 아릴"은 5-10개의 탄소를 포함하는 전 탄소 아릴을 의미하고, 페닐과 나프틸을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 상기 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 그중 모구조에 연결되는 고리는 아릴 고리이고, 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"헤테로아릴"은 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 방향족계를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(그중 r은 정수 0, 1, 2)을 포함하는 헤테로 원자이다. 예를 들어, 5-8원 헤테로아릴은 5-8개의 고리 원자를 포함하는 헤테로 방향족계를 의미하고, 5-10원 헤테로아릴은 5-10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로 방향족계를 의미하며, 푸릴, 티오페닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 그중 모구조에 연결되는 고리는 헤테로아릴 고리이고, 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"알케닐"은 적어도 두 개의 탄소 원자와 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하며, 예를 들어, C2-10알케닐은 2-10개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 의미한다. 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
알케닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"알키닐"은 적어도 두 개의 탄소 원자와 적어도 한 개의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하며, 예를 들어, C2-10알키닐은 2-10개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 의미한다. 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
알키닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"알콕시"는 -O-(알킬)을 의미하며, 그중 알킬은 전술된 정의와 같다. 예를 들어, "C1-10알콕시"는 1-10개의 탄소를 포함하는 알킬옥시를 의미하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시. 부톡시 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
알콕시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20,-C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"시클로알킬옥시"는 -O-(비치환된 시클로알킬)을 의미하며, 그중 시클로알킬은 전술된 정의와 같다. 예를 들어, "C3-10시클로알킬옥시"는 3-10개의 탄소를 포함하는 시클로알킬옥시를 의미하며, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
시클로알킬옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"3-10원 헤테로시클릴옥시"는 -O-(비치환된 3-10원 헤테로시클릴)을 의미하며, 그중 3-10원 헤테로시클릴은 전술된 정의와 같다. 3-10원 헤테로시클릴옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"C5-10아릴옥시"는 -O-(비치환된 C5-10아릴)을 의미하며, 그중 C5-10아릴은 전술된 정의와 같다. C5-10아릴옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"5-10원 헤테로아릴옥시"는 -O-(비치환된 5-10원 헤테로아릴)을 의미하며, 그중 5-10원 헤테로아릴은 전술된 정의와 같다. 5-10원 헤테로아릴옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR19, -C0-8-O-R20, -C0-8-C(O)OR20, -C0-8-C(O)R21, -C0-8-O-C(O)R21, -C0-8-NR22R23, -C0-8-C(=NR22)R21, -C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21, -C0-8-C(O)NR22R23 또는 -C0-8-N(R22)-C(O)R21에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"C1-8알카노일"은 C1-8알킬산에서 히드록시를 제거하여 얻은 1가 원자단을 의미하며, 일반적으로 "C0-7-C(O)-"로 표기한다. 예를 들어, "C1-C(O)-"는 아세틸을 의미하고, "C2-C(O)-"는 프로피오닐, "C3-C(O)-"는 부티릴 또는 이소부티릴을 의미한다.
"-C0-8-S(O)rR19"는 -S(O)rR19의 황 원자가 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-O-R20"은 -O-R20의 산소 원자가 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-C(O)OR20"은 -C(O)OR20의 카르보닐이 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-C(O)R21"은 -C(O)R21의 카르보닐이 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-O-C(O)R21"은 -O-C(O)R21의 산소 원자가 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-NR22R23"은 -NR22R23의 질소 원자가 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-C(=NR22)R21"은 -C(=NR22)R21의 카르보닐이 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-N(R22)-C(=NR23)R21"은 -N(R22)-C(=NR23)R21의 카르보닐이 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-C(O)NR22R23"은 -C(O)NR22R23의 카르보닐이 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-N(R22)-C(O)R21"은 -N(R22)-C(O)R21의 질소 원자가 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"할로겐 치환 C1-10알킬"은 알킬 상의 수소가 임의의 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자로 치환된 1-10개의 탄소 알킬 그룹을 의미하며, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
"할로겐 치환 C1-10알콕시"는 알킬 상의 수소가 임의의 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자로 치환된 1-10개의 탄소 알콕시 그룹을 의미하며, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시를 포함하나 이에 국한되지 않는다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"MeOH"는 메탄올을 의미한다. "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다. "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미한다. "THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다. "PE"는 석유 에테르를 의미한다. "EA/EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다. "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다. "LiOH"는 수산화리튬을 의미한다. "NaOH"는 수산화나트륨을 의미한다. "NaNO2"는 아질산나트륨을 의미한다. "CuI"은 요오드화 제일구리를 의미한다. "Na2SO4"는 황산나트륨을 의미한다. "HOAc"는 아세트산을 의미한다. "NH4Oac"는 암모늄아세테이트를 의미한다. "Et3N"은 트리에틸아민을 의미한다. "NH4Cl"은 염화암모늄을 의미한다. "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다. "m-CPBA"는 m-클로로퍼옥시벤조산을 의미한다. "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미한다. "Pd(PPh3)2Cl2"는 팔라듐비스(트리페닐포스핀)디클로라이드를 의미한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속되는 사건 또는 환경이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아님을 의미하며, 그 설명은 그 사건 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않는 경우, 즉 치환되거나 치환되지 않은 두 가지 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의의 알킬로 치환된 헤테로시클릴"에는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아니며, 그 설명은 헤테로시클릴이 알킬로 치환된 경우 및 헤테로시클릴이 알킬로 치환되지 않은 경우가 포함된다.
"치환된"은 그룹 중의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 각각 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 치환기는 가능한 화학적 위치에만 존재하며, 당업자는 큰 노력 없이(실험 또는 이론을 통해) 가능하거나 불가능한 치환을 결정할 수 있다. 예를 들어, 자유수소를 갖는 아미노 또는 히드록시가 불포화 결합을 갖는 탄소 원자(예, 올레핀)와 결합하는 경우 불안정할 수 있다.
영문 명칭이 stereoisomer인 "입체 이성질체"는 분자 내 원자의 상이한 공간 배열 방식으로 인해 생성된 이성질체를 의미하며, 시스-트랜스 이성질체 및 거울상 이성질체, 또는 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 두 가지 범주로 분류될 수 있다. 단일 결합의 회전으로 인한 입체 이성질체를 형태 입체 이성질체(conformational stereo-isomer)라고 하며, 때때로 회전 이성질체(rotamer)라고도 한다. 결합 길이, 결합 각도, 분자 내의 이중 결합 여부, 고리 여부 등의 이유에 의해 유도된 입체 이성질체를 배열 입체 이성질체(configuration stereo-isomer)라고 하며, 배열 입체 이성질체는 또 두 가지 범주로 분류된다. 그중 자유롭게 회전할 수 없는 고리를 형성하는 탄소 원자의 이중 결합 또는 단일 결합에 의해 유도된 이성질체는 시스 트랜스 이성질체(cis-trans isomer)라고도 하는 기하 이성질체(geometric isomer)이며, Z, E 두 가지 배열로 구분된다. 예를 들어, cis-2-부텐 및 트랜스-2-부텐은 한 쌍의 기하 이성질체이고, 분자에 반축 대칭이 없어 광학 활성이 다른 입체 이성질체를 광학 이성질체(optical isomer)라고 하며, R, S 배열로 분류된다. 본 발명에서 상기 “입체 이성질체”는 별도의 명시가 없는 한, 상기 거울상 이성질체, 배열 이성질체 및 형태 이성질체 중의 하나 또는 복수 개를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에서 무기산염 및 유기산염을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 염을 의미하며, 이러한 염은 당업계에 공지된 방법을 통해 제조될 수 있다.
"약제학적 조성물"은 본문에 설명된 하나 또는 복수 개의 상기 화합물 또는 그 생리학적/약학적으로 허용되는 염 또는 그 프로드러그 및 기타 화학적 성분의 혼합물, 생리학적/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 같은 기타 성분을 의미한다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체에 투여하여 활성 성분의 흡수를 돕고 나아가 생물학적 활성을 촉진시키는 데 있다.
본 발명은 이하에서 실시예를 결합시켜 더 상세하고 완전하게 설명되지만, 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명 역시 실시예의 내용에만 국한되지 않는다.
본 발명의 화합물 구조는 핵자기공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피 질량분석법(LC-MS)에 의해 결정된다. NMR 화학 이동(δ)은 백만분율(ppm) 단위로 표시된다. NMR 측정은 Bruker AVANCE-400 핵자기 장비를 사용하고, 측정 용매는 중수소 치환 디메틸설폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소 치환 메탄올(CD3OD) 및 중수소 치환 클로로포름(CDCl3)이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
액체 크로마토그래피 질량분석법 LC-MS의 측정은 Agilent 6120 질량분석기를 사용한다. HPLC 측정은 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래프(Sunfire C18 150 x 4.6mm 칼럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150 x 4.6mm 칼럼)를 사용한다.
박층 크로마토그래피(TLC) 실리카겔 플레이트는 옌타이 황하이 HSGF254 또는 칭다오 GF254 실리카겔 플레이트를 사용하며, TLC에 사용되는 규격은 0.15mm-0.20mm이고, 박층 크로마토그래피의 분리 및 정제 제품에 사용되는 규격은 0.4mm-0.5mm이다. 칼럼크로마토그래피는 일반적으로 옌타이 황하이 실리카겔 200-300 메쉬를 담체로 사용한다.
본 발명 실시예 중의 시작 물질은 종래의 시중에서 구할 수 있거나, 또는 당업계에 알려진 방법을 사용하거나 합성될 수 있다.
특별하게 명시되지 않은 한, 본 발명의 모든 반응은 연속되는 자기 교반 하에 건조질소 또는 아르곤 대기 하에서 진행되며, 용매는 건조 용매이고, 반응 온도 단위는 섭씨(℃)이다.
일. 중간체 제조
중간체 1 (R)-1-(3-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에탄-1-아민의 제조.
단계 1 : (3-(1-에톡시비닐)페닐)펜타플루오로-λ 6 -설파인의 합성.
(3-브로모페닐)펜타플루오로-λ6-설파인(1.0g, 3.53mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(1.4g, 3.89mmol) 및 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(248mg, 0.353mmol)를 첨가한 후, 80℃로 18시간 동안 가열한다, 반응이 완료되면 다음 단계 반응에 직접 사용한다.
단계 2 : 1-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에탄-1-온의 합성.
디옥산 히드로클로라이드 용액(4N, 2mL)을 상기 반응액에 적가한 후, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후 반응액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 합하여 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피(용리액 : 에틸 아세테이트/석유 에테르=0-10%]로 분리하여 1-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에탄-1-온(670mg, 수율 77%)을 얻는다.
단계 3 : (R,Z)-2-메틸-N-(1-(3-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸리덴)프로판-2-설펜아미드의 합성.
1-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에탄-1-온(670mg, 2.72mmol)， (R)-(+)-tert-부틸설펜아미드(396mg, 3.27mmol), 테트라에틸 티타네이트(3.76g, 5.44mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시킨 후, 70℃로 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후 반응액을 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 급랭, 여과시키며, 여과액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피[용리액：에틸 아세테이트/석유 에테르=0-30%]로 분리하여 (R,Z)-2-메틸-N-(1-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸리덴)프로판-2-설펜아미드(789mg, 수율 83%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 350 [M+H]+.
단계 4 : (R)-2-메틸-N-((R)-1-(3-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸)프로판-2-설펜아미드의 합성.
(R,Z)-2-메틸-N-(1-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸리덴)프로판-2-설펜아미드(400mg, 1.15mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL，함수량 20%)에 용해시키고, -50℃로 냉각한다. 수소화 붕소나트륨(130mg, 3.44mmol)을 첨가한 후, 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 다시 1시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 디클로로메탄으로 희석해서 불용성 물질을 여과하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨 후, 칼럼크로마토그래피[용리액：에틸 아세테이트/석유 에테르=0-80%]로 분리하여 (R)-2-메틸-N-((R)-1-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)프로판-2-설펜아미드(300mg, 수율 74%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 352 [M+H]+
단계 5 : (R)-1-(3-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에탄-1-아민의 염산염 합성.
(R)-2-메틸-N-((R)-1-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)프로판-2-설펜아미드(300mg, 0.85mmol)를 옥산 히드로클로라이드 용액(4N, 5mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 건조시켜 (R)-1-(3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에탄-1-아민의 염산염(270mg)을 얻어 다음 단계 반응에 직접 사용한다. MS m/z (ESI): 248 [M+H]+.
중간체 2-4의 제조는 중간체 1을 참조한다.
중간체 5 (S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에탄-1-아민의 제조.
단계 1：2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)벤즈아미드의 합성.
2-플루오로-4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤조산(2g, 7.6mmol)을 N-메틸피롤리돈(10mL)에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-YL)-N,N,N,N-테트라메틸알데히드 양이온성 헥사플루오로포스페이트(4.32g, 11.3mmol), 메톡시메틸아민 염산염(1.08g, 11.3mmol) 및 트리에틸아민(1.53g, 15.2mmol)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 합하여 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다, 반응액을 농축 건조시킨 후, 칼럼크로마토그래피(용리액 : 석유 에테르-석유 에테르/에틸 아세테이트 (30%)]로 분리하여 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤즈아미드 (1.8g, 수율 76%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 309.8 [M+H]+.
단계 2 : 1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에탄-1-온의 합성.
2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤즈아미드(1.8g, 5.8mmol)를 테트라히드로푸란(40mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 메틸마그네슘 브로마이드 용액(12mL, 12mmol)을 첨가하여 1시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 용액으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 합하여 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 반응액을 농축 건조시킨 후, 칼럼크로마토그래피(용리액 : 석유 에테르-석유 에테르/에틸 아세테이트 (5%)]로 분리하여 1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에탄-1-온(1.2g, 수율 78%)을 얻는다.
단계 3 : (S,E)-N-(1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설펜아미드의 합성.
1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에탄-1-온(700mg, 2.65mmol)， (S)-2-메틸프로판-2-셀펜아미드(417mg, 3.44mmol) 및 테트라에틸 티타네이트(2mL)를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시킨 후, 50℃로 가열하고 5시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 포화 탄산나트륨 용액으로 급랭시켜 여과하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기상을 합하고 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피(용리액 : 석유 에테르-석유 에테르/에틸 아세테이트 (30%)]로 분리하여 (S,E)-N-(1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(700mg, 수율 72%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 367 [M+H]+.
단계 4 : (S)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설펜아미드의 합성.
(S,E)-N-(1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(700mg, 1.91mmol)를 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, -50℃로 냉각시켜 수소화 붕소나트륨(195mg, 5.73mmol)을 첨가한 후, 온도를 유지하면서 30분 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 포화식염수로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 합하고 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피(용리액 : 석유 에테르-석유 에테르/에틸 아세테이트 (60%)]로 분리하여 (S)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(700mg, 수율 99%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 370 [M+H]+.
단계 5 : ：(S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에탄-1-아민의 합성.
(S)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(700mg, 1.89mmol)를 디옥산 히드로클로라이드 용액(2N, 30mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 건조시켜 (S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에탄-1-아민(600mg, 수율 95%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 266 [M+H]+.
중간체 6 (R)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에탄-1-아민의 제조.
단계 1 : (R,E)-N-(1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설펜아미드의 합성.
1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에탄-1-온(500mg, 1.89mmol)， (R)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(291mg, 2.46mmol)， 테트라에틸 티타네이트(2mL)를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시킨 후, 50℃로 가열하고 5시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 포화 탄산나트륨으로 급랭, 여과시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 합하고, 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피(용리액 : 석유 에테르-석유 에테르/에틸 아세테이트 (30%)]로 분리하여 (R,E)-N-(1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(450mg, 수율 65%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 368 [M+H]+.
단계 2 : (R)-N-((R)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설펜아미드의 합성.
(R,E)-N-(1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(450mg, 1.22mmol)를 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, -50℃로 냉각시켜 수소화 붕소나트륨(125mg, 3.6 mmol)을 첨가한 후, 온도를 유지하면서 30분 동안 교반한다. 반응이 완료된 후，반응액을 포화식염수로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 합하고 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피(용리액 : 석유 에테르-석유 에테르/에틸 아세테이트 (60%)]로 분리하여 (R)-N-((R)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(380mg, 수율 84%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 370 [M+H]+.
단계 3 : (R)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에탄-1-아민의 합성.
(R)-N-((R)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(380mg, 1.03mmol)를 디옥산 히드로클로라이드 용액(2N, 30mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 건조시켜 (R)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에탄-1-아민(300mg, 수율 96%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 266 [M+H]+.
중간체 7 (2-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)메틸아민 염산염의 제조.
단계 1 : (2-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)히드라진 히드로클로라이드의 합성.
펜타플루오로(2-플루오로페닐)-λ6-설파인(3.0g，13.5mmol)을 디메틸 설폭사이드(15mL)에 용해시키고, 히드라진 수화물(30mL)을 첨가하여 100℃ 밀봉 튜브에서 20시간 동안 반응시킨다. 반응액이 실온으로 냉각되면, 1 N수산화나트륨 수용액(150mL) 및 포화수(150mL)를 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하며(2 * 100mL), 포화식염수로 세척하고(3 * 100mL), 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한다. 여과액에 디옥산 히드로클로라이드 용액(4N，5mL，20mmol)을 첨가하여 실온에서 20분 동안 교반하고, 농축 건조시켜 (2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)히드라진 히드로클로라이드(3.5g， 수율 96%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 235 [M+H]+.
단계 2 : 2-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)아닐린 히드로클로라이드의 합성.
(2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 메탄올(50mL)에 용해시키고, 레이니 니켈을 첨가한 후, 반응액을 수소 조건 하의 실온에서 밤새 교반한다. 여과해서 여과 케이크를 메탄올로 세척하며(20mL), 여과액에 디옥산 히드로클로라이드 용액(4N，5mL，20mmol)을 첨가하여 실온에서 20분 동안 교반하고, 농축 건조시켜2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린 히드로클로라이드(3.7g부생성물)를 얻고, 다음 단계 반응에 직접 사용한다. MS m/z (ESI): 220 [M+H]+.
단계 3 : 펜타플루오로(2-요오드페닐)-λ 6 -설파인의 합성
2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)아닐린 히드로클로라이드(3.7g부생성물)을 테트라플루오로붕산 용액(30mL)에 용해시키고, 완전 용해될 때까지 가열한다. 반응액을 0℃로 냉각시키고(빙욕)， 빙욕 냉각 교반 하에 아질산나트륨 용액(2.0g，29mmol，물 10mL)을 적가하며, 적가한 후 30분 동안 계속 빙욕 교반한다. 요오드화 칼륨 용액(7.2g，43.4mmol， 물 15 mL)을 천천히 첨가한 후, 빙욕을 제거하고, 실온에서 30분 동안 교반 반응시킨다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 * 100mL), 포화 중탄산나트륨 용액과 티오 황산나트륨 용액(2 *100mL)으로 세척한다. 유기상을 농축하고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피[용리액： 석유 에테르/에틸 아세테이트=0-5%]로 분리하여 펜타플루오로(2-요오드페닐)-λ6-설파인(3.3g，2단계 수율 77%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
단계 4 : 2-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)벤조니트릴의 합성
펜타플루오로(2-요오드페닐)-λ6-설파인(1.85g，5.6mmol)과 시안화제일구리(2.0g，22.4mmol)의 N-메틸피롤리돈 혼합액(12mL)을 마이크로파 100℃에서 2.5시간 동안 반응시킨다. 반응액에 에틸 아세테이트(100 mL), 진한 암모니아수(15mL) 및 물(100mL)을 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반한 후, 분액한다. 유기층을 포화식염수(100mL)로 세척해서 농축한 후, 잔류물을 칼럼크로마토그래피[용리액： 석유 에테르/에틸 아세테이트=0-10%]로 분리하여 2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조니트릴(0.94g， 수율 73%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H).
단계 5 : (2-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)메틸아민 염산염의 합성.
2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조니트릴(1.88g，8.2mmol)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, 보란 테트라히드로푸란 복합 용액(1N，50mL，50mmol)을 첨가하여, 반응액을 20시간 동안 환류 반응시킨다. 보란 테트라히드로푸란 복합 용액(1N，50mL，50mmol)을 보충하고 20시간 동안 계속 환류 반응시킨다. 반응액이 실온으로 냉각되면, 천천히 메탄올(30mL)과 디옥산 히드로클로라이드 용액(4N，4mL，16mmol)을 첨가한 후, 1시간 동안 계속 환류 반응시키고, 농축 회전 증발시킨다. 잔류물에 N-펜탄(50mL)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하고，흡입 여과하며, 여과 케이크를 N-펜탄(20mL)으로 세척하고 건조하여 (2-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)메틸아민 염산염(2.22g)을 얻고, 다음 단계 반응에 직접 사용한다. MS m/z (ESI): 234 [M+H]+.
중간체8 (R)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민의 제조.
단계 1 : (R)-N-((R)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드의 합성.
5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(5.0g, 33.3mmol)을 무수 테트라히드로푸란(100mL)에 용해시키고, (R)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(8.07g, 66.6mmol) 및 테트라이소프로필 티타네이트(37.86g, 133.2mmol)를 첨가한다. 반응액을 질소 분위기 하에서 24h 동안 가열 환류시키고, 반응이 완료된 후 0℃로 냉각시키고, 수소화 붕소나트륨(5.04g, 133.2mmol)을 몇 차례 나누어 첨가한다. 중간체의 반응이 완료될 때까지 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 포화식염수를 적가하여 급랭 반응시킨다. 반응 시스템을 여과한 후 여과액을 농축하고, 부생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액： 석유 에테르/에틸 아세테이트=70-30]로 분리하여 (R)-N-((R)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(2.4g，수율：28%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 256 [M+H]+.
단계 2 : (R)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민의 합성.
(R)-N-((R)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(2.4g, 9.40mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 교반하면서 메탄올 히드로클로라이드 용액(4M, 10mL)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 계속 교반한다. 반응 시스템을 농축한 후 물(10mL)과 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하고, 수상을 분리해서 (R)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 히드로클로라이드(1.6g, 수율：91%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 135 [M+H-NH3]+.
중간체 9-12의 제조는 중간체 8의 제조를 참조한다.
중간체13 (S)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민의 제조.
단계 1 ： (S)-N-((S)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드의 합성.
5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(5.0g, 33.3mmol)을 무수 테트라히드로푸란(100mL)에 용해시키고, (S)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(8.07g, 66.6mmol) 및 테트라이소프로필 티타네이트(37.86g, 133.2mmol)를 첨가한다. 반응액을 질소 분위기 하에서 24h 동안 가열 환류시키고, 반응이 완료된 후 0℃로 냉각시키고, 수소화 붕소나트륨(5.04g, 133.2mmol)을 몇 차례 나누어 첨가한다. 중간체의 반응이 완료될 때까지 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 포화식염수를 적가하여 급랭 반응시킨다. 반응 시스템을 여과한 후 여과액을 농축하고, 부생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용리액： 석유 에테르/에틸 아세테이트(70/30)]로 분리하여 (S)-N-((S)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(2.4g， 수율：28%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 256 [M+H]+.
단계 2 : (S)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민의 합성.
(S)-N-((S)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드(2.4g, 9.40mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 교반하면서 메탄올 히드로클로라이드 용액(4M, 10mL)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 계속 교반한다. 반응 시스템을 농축한 후 물(10mL)과 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하고, 수상을 분리한 후 (S)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 히드로클로라이드(1.5g, 수율：85%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 135 [M+H-NH3]+.
중간체 14-17의 제조는 중간체 13을 참조한다.
중간체 18 (R)-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민의 제조.
단계 1 : (R)-N-Boc-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민의 합성.
(R)- 2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 히드로클로라이드(1.0g, 5.89mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.79g, 17.68mmol) 및 Boc무수물(1.42g, 6.48mmol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 완료된 후 직접 반응 시스템을 농축시키고, 부생성물을 칼럼크로마토그래피[용리액： 에틸 아세테이트/석유 에테르(5/95)]로 분리하여 (R)-N-Boc-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민(1.38g， 수율 100%)을 얻는다.
단계 2 : tert-부틸(R)-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트의 합성.
(R)-N-Boc-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민(1.38g, 5.89mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(8mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(60%, 355mg, 8.87mmol)을 첨가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메테인(2.52g, 17.74mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온으로 가열하여 3시간 동안 계속 교반한다. 반응액을 물(50mL)로 급랭시킨 후 에틸 아세테이트(50mL*3)로 추출한다. 유기상을 합한 후 물로 세척, 건조, 농축시키며, 부생성물을 칼럼크로마토그래피[용리액： 에틸 아세테이트/석유 에테르(10/90)]로 분리하여 tert-부틸(R)-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트(1.3g， 수율 89%)를 얻는다.
단계 3 : (R)-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민의 합성.
Tert-부틸(R)-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트(1.3g, 5.26mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 농축 염산(5mL)을 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 감압하여 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, 수상을 동결 건조하여 (R)-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민(950mg， 수율 98%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 148 [M+H]+.
중간체 19의 제조는 중간체 18을 참조한다.
중간체 20 7-((3aR,4R,6aS)-4-(tert-부톡시메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-6-일)-2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진의 제조.
단계 1 : (3aR,6R,6aR)-6-(tert-부톡시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-4-온의 합성.
질소 보호 하에서 sec-부틸리튬(74.6mL, 97mmol)을 -70℃에서 칼륨 tert-부톡시드(10.9g, 97mmol)의 메틸 tert-부틸에테르 용액(400mL)에 적가한다. -70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 리튬 브로마이드(16.82g, 190mmol)의 테트라히드로푸란(100mL)을 첨가한다. 반응액을 -15℃로 가열해서 30분 동안 교반한다. 다시 반응액을 -70℃로 냉각시키고, 브롬화 디메틸설파이드 제일구리(9.98g, 48mmol)의 디이소프로필 설파이드(70mL)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후, (3aR,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-4-온(5g, 32mmol)의 테트라히드로푸란 용액(50mL)를 첨가하고, 반응액을 -30℃로 가열하여 30분 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 메탄올과 아세트산(1:1) 혼합용액(50mL)으로 급랭시키고, 염화암모늄과 3% 암모니아수(1:1) 혼합용액을 부어 수층을 제거한다. 유기층을 포화염화암모늄 용액과 3% 암모니아수(1:1) 혼합용액 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축한 후, 칼럼크로마토그래피[용리액： 석유 에테르/에틸 아세테이트(15%)]로 분리하여 (3aR,6R,6aR)-6-(tert-부톡시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-4-온(6.8g, 수율 85%)를 얻는다.
단계 2 : (3aR,6R,6aR)-6-(tert-부톡시메틸)-4-(2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-4-올의 합성.
질소 보호 하에서 N-부틸 리튬(22.8mL, 56.9mmol)을 -70℃에서 2,4-디클로로-7-요오드피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(13.7g, 43.8mmol)의 테트라히드로푸란 용액(300mL)에 적가한다. -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, (3aR,6R,6aR)-6-(tert-부톡시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-4-온(10.6g, 43.8mmol)의 테트라히드로푸란 용액(40mL)을 첨가하고, -70℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 반응이 완료된 후, 포화염화암모늄 용액으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 농축한 후 칼럼크로마토그래피[용리액： 석유 에테르-석유 에테르/에틸 아세테이트(15%)]로 분리하여 (3aR,6R,6aR)-6-(tert-부톡시메틸)-4-(2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-4-올(12g, 수율 64%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 430 [M+H]+.
단계 3 : 7-((3aR,4R,6aS)-4-(tert-부톡시메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-6-일)-2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진의 합성.
Burgess 시약(14.3g, 56mmol)을 (3aR,6R,6aR)-6-(tert-부톡시메틸)-4-(2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-4-올(12g, 28mmol)의 테트라히드로푸란 용액(200 mL)에 첨가한 후, 50℃로 가열해 4시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 농축 건조시켜 칼럼크로마토그래피[석유 에테르-석유 에테르/에틸 아세테이트(15%)]로 분리하여 7-((3aR,4R,6aS)-4-(tert-부톡시메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-6-일)-2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(7g, 수율 61%)을 얻는다. MS m/z (ESI):412 [M+H]+.
중간체 21 (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트의 제조.
단계 1 : 에틸 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성.
(4-메톡시벤질)히드라진 히드로클로라이드(100.0g，0.53mol)를 무수 에탄올(1.6L)에 용해시키고, 트리에틸아민(81.0g，0.80mol)을 첨가한다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하고, (에톡시메틸렌)시아노아세테이트(98.0g，0.58mol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하고, 농축시켜 에탄올을 제거한다. 고체 잔류물에 물(500mL)을 넣고, 에틸 아세테이트(2*500 mL)로 추출하며, 유기상을 합하고, 포화식염수(300mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 흡입 여과한다. 여과액을 농축시켜 에틸 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(135.0g，수율 92%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 276 [M+H]+.
단계 2 : 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트의 합성
나트륨에톡시드(84.0g, 1.24mmol)를 에탄올(600mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다(빙욕). 디에틸 말로네이트(198g，1.24mol)를 첨가하고, 빙욕을 제거한 후, 실온에서 20분 동안 교반한다. 에틸 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(85g，0.31mol)를 첨가하고, 반응 혼합액을 4일 동안 환류 교반한다. 감압 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔류물에 물(1.5L)을 첨가하고, 아세트산으로 pH -5로 중화시킨다. 흰색 고체를 흡입 여과하고, 물(500mL)로 세척한 후, 진공 건조하여 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트(100.8g， 수율 95%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 344 [M+H]+.
단계 3 : 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디올의 합성.
에틸 1-(4-메톡시벤질)-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트(100.8g， 0.29mol)를 25% NaOH 수용액(700mL)에 용해시키고, 15시간 동안 환류 반응시킨다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 물(1L)을 첨가해 희석한 후, 아세트산으로 pH -5 로 중화시킨다. 흰색 고체를 흡입 여과하고, 물(1L)로 세척하며, 여과 케이크를 진공 건조하여 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디올(78.0g， 수율 98%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 272 [M+H]+.
단계 4 : 4,6-디클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성.
1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디올(30.0g， 110mmol) 및 페닐포스포닉 디클로라이드(62.7m L，442mmol)를 170℃에서 7시간 동안 교반한다. 반응액이 실온으로 냉각되면, 디클로로메탄(200mL)으로 희석한 후, 혼합액을 격렬하게 교반되는 빙수 혼합물에 천천히 넣는다. 진한 암모니아수로 pH -7로 중화시키고, 디클로로메탄(2*300mL)으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 농축시킨다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피[석유 에테르/에틸 아세테이트=0-8%]로 분리하여 4,6-디클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(18.3g， 수율 53%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 308/310 [M+H]+.
단계 5 : 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성.
4,6-디클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(28.0g， 90.9mmol)을 트리플루오로 아세트산(84mL)에 용해시키고, 60℃에서 17시간 동안 교반 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트(500mL)를 넣어 희석하며, 포화 중탄산나트륨 용액(200mL)으로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 및 흡입 여과한다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피[용리액 : 석유 에테르/에틸 아세테이트=0-8%]로 분리하여 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(15.3g， 수율 90%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 188/190 [M+H]+.
단계 6 : (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트의 합성.
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(3.0g，16.0mmol)을 헥사메틸디실라잔(30 mL)에 용해시키고, 황산암모늄(421mg，3.2mmol)을 첨가하여 150℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 감압 회전 증발시켜 헥사메틸디실라잔을 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴(60mL)에 용해시키고, (2S,3R,4R,5R)-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2,3,4-트리일트리아세테이트(5.59g，17.6mmol)를 첨가한다. 반응액을 0℃로 냉각하고(빙욕), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(4.33mL，24.0mmol)를 천천히 적가하고, 전부 적가한 후 천천히 실온으로 가열하여 밤새 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트(150mL)를 첨가하며, 포화 중탄산나트륨 용액(150mL)으로 세척해서 분액한 후, 수상을 에틸 아세테이트(2*100mL)로 추출한다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 흡입 여과한다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피[용리액 : 석유 에테르/에틸 아세테이트=0-15%]로 분리하여 (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트(4.98g， 수율 70%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 446/448 [M+H]+.
중간체 22 (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트의 제조.
단계 1 : (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트의 합성.
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.5g, 13.2mmol)을 헥사메틸디실라민(15mL)에 용해시키고, 촉매량의 황산암모늄(20mg, 0.15mmol)을 첨가한 후, 가열해서 3시간 동안 계속 환류(135℃)시킨다. 그후 반응액을 회전 건조시킨 후, 아세토니트릴(30mL) 및 (2S,3R,4R,5R)-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2,3,4-트리일트리아세테이트(5.06g，15.9mmol）를 첨가하고, 0℃로 냉각시킨다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(2.7mL)를 첨가한 후, 실온으로 가열해 24시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, 포화식염수로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 합해 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨 후, 칼럼크로마토그래피로 분리하여 (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트(5.0g， 84%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 447 [M+H]+.
이. 구체적 실시예 화합물의 제조.
실시예 1 (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-클로로-4-(((R)-1-(4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산의 제조.
단계 1 : (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(6-클로로-4-(((R)-1-(4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트의 합성.
(2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트(200mg, 0.55mmol) 및 (R)-1-(4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에탄-1-아민(140mg, 0.46mmol)용액을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에탈아민(217mg, 1.68mmol)을 첨가하여 60℃로 가열해 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후 농축 건조시켜 (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(6-클로로-4-(((R)-1-(4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트를 얻고, 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS m/z (ESI): 658 [M+H]+.
단계 2 : (2R,3R,4S,5R)-2-(6-클로로-4-(((R)-1-(4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올의 합성.
((2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(6-클로로-4-(((R)-1-(4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트(0.30g, 0.45mmol)를 메탄올(5mL)에 용해시키고, 과량의 나트륨 메톡사이드 고체를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 1/1000의 포름산 수용액 1/1000(200mL)을 첨가하여 급랭 반응시키고, 동결 건조 후 역상 칼럼크로마토그래피[C18 칼럼, 용리제 : 물-물/아세토니트릴(0-100)]로 분리하여 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-클로로-4-(((R)-1-(4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올(120mg, 수율 49%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 532 [M+H]+.
단계 3 : (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-클로로-4-(((R)-1-(4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산의 합성.
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-클로로-4-(((R)-1-(4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올(60mg, 0.12mmol)을 트리메틸 포스페이트(2.5mL)에 용해시키고, 0℃에서 메틸렌 포스포늄 비스클로라이드(112mg, 0.48mmol)의 트리메틸 포스페이트(0.5mL) 용액을 적가하고, 전부 적가한 후 온도를 유지하여 3시간 동안 반응시킨다. 소량의 얼음을 첨가하여 반응을 급랭시킨 후, 역상 칼럼크로마토그래피[C18 칼럼, 용리액 : 물-물/아세토니트릴 (5:1)]로 분리하여 (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-클로로-4-(((R)-1-(4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산(30mg, 수율 18%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 690 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.14 (s, 1H), 7.81-7.60 (m, 2H), 7.57-7.35 (m, 2H), 6.21-5.88 (m, 1H), 5.44-5.16 (m, 1H), 4.99-4.76 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 1H), 4.02-3.83 (m, 2H), 2.13 (t, J = 20.1 Hz, 2H), 1.73-1.30 (m, 3H).
실시예 2-4화합물은 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 제조된다.
상기 제조된 실시예 화합물의 핵자기공명 데이터는 다음과 같다.
실시예 5 (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산의 제조.
단계 1 : (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(6-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트의 합성.
(2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트(730mg, 1.65mmol) 및 (S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에탄-1-아민(600mg, 1.98mmol)을 N-메틸피롤리돈(15mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(608mg, 4.95mmol)을 첨가하고, 90℃로 가열하여 40시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 물을 넣어 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다, 유기상을 합하여 농축시킨 후 칼럼크로마토그래피[용리액 : 석유 에테르-석유 에테르/에틸 아세테이트(40%)]로 분리하여 (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(6-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트(360mg, 수율 32%)를 얻는다. MS m/z (ESI): 675 [M+H]+.
단계 2 : (2R,3R,4S,5R)-2-(6-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올의 합성.
(2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(6-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)테트라히드로푸란-3,4-디일디아세테이트(0.32g, 0.48mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.19g, 1.44mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 그후 1/1000의 포름산 수용액(200mL)으로 급랭 반응시키고, 동결 건조한 후 역상 칼럼크로마토그래피[C18 칼럼, 용리액 : 물-물/아세토니트릴(0-70%)]로 분리하여 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올(240mg, 수율 91%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 549 [M+H]+.
단계 3 : (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산의 합성.
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올(240mg, 0.44mmol)을 트리메틸 포스페이트(3mL)에 용해시키고, 0℃에서 메틸렌 포스포늄 비스클로라이드(436mg, 1.75mmol)의 트리메틸 포스페이트(0.5 mL) 용액을 적가하고, 전부 적가한 후 온도를 유지하여 1시간 동안 반응시킨다. 소량의 얼음을 첨가하여 급랭 반응시킨 후, 역상 칼럼크로마토그래피[C18 칼럼, 용리액 : 물-물/아세토니트릴(5:1)]로 분리하여 (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-클로로-4-(((S)-1-(2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐)에틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산(90mg, 수율 29%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 707 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ 8.38 (s, 1H), 7.96 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.4,1.6 Hz,1H), 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.15 - 5.13 (m, 1H), 4.53 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.04 - 4.02 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 2.12 (t, J= 20.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 6-22 화합물은 실시예 5의 합성 방법을 참조하여 제조된다.
상기 제조된 실시예 화합물의 핵자기공명 데이터는 다음과 같다.
실시예23 (((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((R)-5,7-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산의 제조.
단계 1 : (2R,3R,4S,5R)-2-(4-(((R)-5,7-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올의 합성.
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-클로로-4-(((R)-5,7-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올(0.48g, 1.06mmol)을 디옥산/물(8mL/2mL)에 용해시키고, 질소 하에서 탄산칼륨(0.44g, 3.18mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.37g, 0.32mmol) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보로시클로헥산(0.40g, 3.18mmol)을 첨가한 후, 밀봉해서 마이크로파 130℃에서 3 시간 동안 반응시킨다. 반응액에 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조, 여과 농축한 후, 역상 칼럼크로마토그래피[C18 칼럼, 용리액 : 물-물/아세토니트릴(0-100%)]로 분리하여 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-(((R)-5,7-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올(255mg, 수율 53%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 433 [M+H]+.
단계 2 : (((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((R)-5,7-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산의 합성.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.15 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J=9.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.93 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J=4.9 Hz, 1H), 4.07 (hept, J=5.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.64 (dq, J=15.4, 8.1, 7.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.05 (t, J=19.6 Hz, 2H).
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-(((R)-5,7-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올(255mg, 0.59mmol)을 트리메틸 포스페이트(3.0mL)에 용해시키고, 0℃에서 메틸렌 포스포늄 비스클로라이드(515mg, 2.06mmol)의 트리메틸 포스페이트(2.0mL)용액을 적가하고, 전부 적가한 후 온도를 유지하여 1시간 동안 반응시킨다. 소량의 얼음을 넣어 급랭 반응시키고 온도를 유지하여 10분 동안 교반한다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH≥8로 조절하고 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 역상 칼럼크로마토그래피[C18칼럼, 용리액 : 물-물/아세토니트릴(5:1)]로 분리하여 (((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((R)-5,7-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산(136.5mg, 수율 35%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 591 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.15 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J=9.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.93 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J=4.9 Hz, 1H), 4.07 (hept, J=5.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.64 (dq, J=15.4, 8.1, 7.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.05 (t, J=19.6 Hz, 2H).
실시예 24화합물은 실시예 23의 합성 방법을 참조하여 제조된다.
상기 제조된 실시예 화합물의 핵자기공명 데이터는 다음과 같다.
실시예 25 (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산의 제조.
단계 1： 7-((3aR,4R,6aS)-4-(tert-부톡시메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-6-일)-2-클로로-N-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민의 합성.
7-((3aR,4R,6aS)-4-(tert-부톡시메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-6-일)-2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(500mg, 1.21mmol) 및 (R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민(326mg, 2.42mmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필 에틸아민(446mg, 3.63mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 합해 농축시킨 후, 칼럼크로마토그래피[용리액 : 석유 에테르-석유 에테르/에틸 아세테이트(20%)]로 분리하여 7-((3aR,4R,6aS)-4-(tert-부톡시메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-6-일)-2-클로로-N-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(670mg, 수율 91%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 509 [M+H]+.
단계 2 : (1R,2S,5R)-5-(tert-부톡시메틸)-3-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올의 합성.
7-((3aR,4R,6aS)-4-(tert-부톡시메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타디에노[d][1,3]디옥사졸-6-일)-2-클로로-N-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(670mg, 1.31mmol)을 90% 아세트산(40mL)에 용해시키고, 60℃로 가열해서 16시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, 농축시킨 후 칼럼크로마토그래피[용리액 ： 디클로로메탄-디클로로메탄/메탄올(10%)]로 분리하여 (1R,2S,5R)-5-(tert-부톡시메틸)-3-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올(600mg, 수율 97%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 469 [M+H]+.
단계 3 : (1S,2R,3R,5S)-3-(tert-부톡시메틸)-5-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)시클로펜탄-1,2-디올의 합성.
(1R,2S,5R)-5-(tert-부톡시메틸)-3-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올(600mg, 1.28mmol) 및 크랩트리 촉매제(100mg)를 디클로로메탄(100mL)에 용해시킨 후, 실온에서 수소화하여 16시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 농축시켜 칼럼크로마토그래피[용리액 : 석유 에테르-석유 에테르/에틸 아세테이트(50%)]로 분리하여 (1S,2R,3R,5S)-3-(tert-부톡시메틸)-5-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)시클로펜탄-1,2-디올(500mg, 수율 83%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 471 [M+H]+.
단계 4: (1R,2S,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올의 합성.
(1S,2R,3R,5S)-3-(tert-부톡시메틸)-5-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)시클로펜탄-1,2-디올(500mg, 1.06mmol)을 아세토니트릴(4mL)에 용해시키고, 디옥산 히드로클로라이드 용액(4mL, 1N)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 그후 농축시켜 역상 칼럼크로마토그래피[C18 칼럼, 용리액 : 물-물/아세토니트릴(0-50%)]로 분리하여 (1R,2S,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올(200mg, 수율 46%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 415 [M+H]+.
단계 5 : (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산의 합성.
(1R,2S,3S,5R)-3-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올(200mg, 0.48mmol)을 트리메틸 포스페이트(3mL)에 용해시키고, 0℃에서 메틸렌 포스포늄 비스클로라이드(481mg, 1.93mmol)의 트리메틸 포스페이트(0.5mL) 용액을 적가한다. 적가 완료한 후 온도를 유지하여 1 시간 동안 반응시키고, 소량의 얼음을 넣어 급랭 반응시킨 후, 역상 칼럼크로마토그래피[C18 칼럼, 용리액 : 물-물/아세토니트릴(5:1)]로 분리하여 (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-클로로-4-(((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)메톡시)(히드록시)포스포노)메틸)포스폰산(65mg, 수율 24%)을 얻는다. MS m/z (ESI): 573 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ 7.31 - 7.17 (m, 4H), 6.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 3H), 3.80 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.56 -2.51 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 3H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.30 -1.27 (m, 1H).
실시예 26-39화합물은 실시예 25의 합성 방법을 참조하여 제조된다.
상기 제조된 실시예 화합물의 핵자기공명 데이터는 다음과 같다.
생물학적 시험 평가
일. CD73의 시험관 내 효소 활성 평가.
본 발명에서는 시험관 내에서 합성된 가용성 상태 CD73에 대한 말라카이트 그린 테스트를 사용해 CD73에 대한 화합물의 억제 활성 특성을 측정하며, 실험 과정은 다음과 같다.
1. 본 실험의 효소 반응은 384 웰 플레이트에서 수행되며, 농도 36ng/Ml의 CD73(R&D systems #5795-EN-010)과 상이한 농도의 화합물 및 50μM의 AMP가 40μL의 반응 시스템 중(25mM Tris pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% Tween-20) 25℃에서 30분 동안 배양 반응시킨다.
2. 그후 각 웰에 10μL의 말라카이트 그린 용액(malachite green solution, Sigma)을 첨가해 반응을 중지시킨다.
3. 시약 제조업체의 설명서에 따라 생성된 무기 인산염(inorganic phosphate)의 농도를 측정한다.
4. 생성물의 농도를 통해 CD73의 효소 활성을 계산한 후, 비선형 회귀를 사용해 상이한 농도 하에서 본 발명 화합물의 억제율을 분석하여 IC50값을 측정한다. 본 발명의 실시예 화합물의 실험 결과는 표 1과 같다.
이. 세포 표면 CD73효소 활성 평가(Cell Titer Glo(CTG) 실험. 본 발명에서는 CD73을 내인적으로 발현하는 인간 유방암 세포 MDA-MB-231을 사용해 세포 표면에서 발현되는 CD73효소 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 평가한다. 사용된 세포는 중산과학연구원의 세포은행에서 가져온 것이며, 실험 과정은 다음과 같다.
1. 테스트 전에 20000/웰의 MDA-MB231세포를 96웰 플레이트에 접종한다.
2. RPMI1640에서 10% 소 태아 혈청(Gibco, 10099-141)을 37℃，5% CO2 인큐베이터에서 밤새 배양한다 (테스트 중 무혈청 RPMI배지를 사용해 세포를 3회 세척).
3. 상이한 농도로 희석된 화합물이 포함된 50μl의 무혈청 배지를 세포 속에 첨가하고, 15 분 동안 배양한다.
4. 25μL 1.2mM AMP를 첨가해 37℃에서 2시간 동안 배양하고, 세포에서 25μL의 상청액을 취해 25μL 100μM의 ATP와 혼합한 후, CTG(Promega，#G7573)의 방법을 통해 샘플 중의 AMP 농도를 측정한다.
5. 그후 반응된 세포 배양 상층액에서 기질 AMP수준의 감소율에 대한 정량적 측정을 통해, 세포 표면 CD73효소 활성에 대한 본 발명 실시예 화합물과 양성 화합물의 억제 효과를 평가한다.
6. 마지막으로, Graphpad Prism의 4파라미터 곡선 피팅을 사용해 절반 최대 효소 활성 억제를 유발하는 화합물 농도(IC50)를 측정한다. 본 발명 실시예 화합물의 실험 결과는 표 1과 같다.
표 1 : 생물학적 시험 결과.
구체적 실시예 화합물의 활성 데이터로부터 본 발명의 일련의 화합물이 CD73의 효소 활성 및 세포 활성에 매우 강력한 억제 효과를 갖는 것을 알 수 있다.
본 발명에 언급된 모든 문서는 각 문서가 개별적으로 참고문헌으로 인용되는 것처럼 모두 본 출원 중에 참고문헌으로 인용된다. 또한, 당업자는 본 발명의 상기 내용을 토대로 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 등가의 형태는 마찬가지로 본 출원의 청구범위에 정의된 범위 내에 포함된다.

Claims (22)

  1. 식(Ⅱb)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    여기서,
    X1은 CH이며; Y는 O이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4알킬은 임의로 하나 또는 복수 개의 할로겐에 의해 추가적으로 치환되고;
    R4는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 히드록시로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 히드록시로부터 선택되고;
    R10, R11 및 R12는 수소이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    식(Ⅱb)의 화합물은 하기 식(Ⅲb)과 같은 구조를 가지고,
    ，
    여기서,
    X1은 CH이고;
    각각의 R1은 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로부터 선택되고;
    R5는 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로부터 선택되고;
    R7은 수소 또는 히드록시이고;
    R9는 수소 또는 히드록시이고;
    R10, R11 및 R12는 수소이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3인,
    식(Ⅱb)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 것인, 식(Ⅱb)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:



    .
  4. 제1항에 따른 식(Ⅱb)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,
    하기 단계를 포함하고:
    ,
    여기서, Pg는 알카노일 또는 실리칸 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 히드록실 보호기이고;
    X1, Y, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은,
    식(Ⅱb)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  5. 삭제
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 식(Ⅱb)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 적어도 일부가 CD73에 의해 매개되는 암 또는 종양, 면역 관련 질병 및 장애 또는 대사성 질병을 치료하기 위한 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 암 또는 종양은 전립선암, 결장암, 직장암, 췌장암, 위암, 자궁내막암, 자궁경부암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암, 중피내막암, 백혈구암, 식도암, 유방암, 근육암, 결합조직암, 폐암, 부신암, 갑상선암, 신장암, 뼈암, 뇌종양, 교모세포종, 중피종, 신장세포암, 육종, 융모막암, 표피 기저세포암 및 고환 정상피종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 암 또는 종양은 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 난소암 및 카포시 육종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 피부암은 흑색종 또는 기저세포암이고; 상기 백혈구암은 림프종 또는 백혈병이고; 상기 폐암은 소세포폐암 또는 비소세포폐암이고; 상기 육종은 카포시육종인, 조성물.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 면역 관련 질병 및 장애는 류마티스성 관절염, 신부전, 홍반성 루푸스, 천식, 건선, 궤양성 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈 섬유근통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 크론병, 궤양성 대장염, 알레르기성 접촉 피부염 및 습진, 전신 경화증 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 식(Ⅱb)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 적어도 일부가 CD73에 의해 매개되는 자가면역 질병을 치료하기 위한 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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  19. 삭제
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