TW201305153A

TW201305153A - 並吡啶和並吡嗪化合物及其組合物和應用

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Publication number: TW201305153A
Application number: TW100125254A
Authority: TW
Inventors: Wei-Go Su; Hong Jia; Guang-Xiu Dai
Original assignee: Hutchison Medipharma Ltd
Priority date: 2011-07-18
Filing date: 2011-07-18
Publication date: 2013-02-01

Abstract

本發明提供了作為c-Met抑制劑的式1的化合物以及包含該化合物的藥物組合物，其中的R1-R5、X和Y如說明書中所定義。□

Description

***並吡啶和***並吡嗪化合物及其組合物和應用

本發明涉及醫藥領域，具體的說涉及一種c-Met抑制劑及其醫藥用途。

c-Met蛋白是由c-Met原癌基因編碼的蛋白產物，是一個具有酪氨酸激酶活性的190Kd的跨膜異二聚體，同時也是肝細胞生長因數(Hepatocyte Growth Factor,HGF)受體。已被證實HGF/c-Met信號通路能顯示多種細胞反應，包括促有絲***、增殖、形態分化和促血管生成活動。抑制HGF/c-Met信號通路來治療癌症具有重大的潛力。

本發明提供了結構式1的化合物：

和其藥學上可接受的鹽，其中X是N；Y選自-O-、-S-或-N(R⁷)-；R¹選自芳基和雜芳基，芳基和雜芳基可以任選地被鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、-NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²、-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基、炔基中的一個或多個基團所取代；或者X是N；Y缺失；並且R¹是稠合的雙環雜芳基，該稠合的雙環雜芳基可以任選地被鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²、-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基、炔基中的一個或多個基團所取代；或者X是C(R⁶)；Y是-O-、-S-或-N(R⁷)-、或者缺失；R¹是雜芳基，該雜芳基可以任選地被鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、-NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²、-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基、炔基中的一個或多個基團所取代；R²和R³獨立地選自氫和烷基，或者R²和R³及它們所連接的碳原子一起形成一個3到7元的環烷基或雜環烷基；R⁴選自鹵素、烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基，任何一個烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團選自：低級烷烴，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；低級烷氧基，其可以任選地被選自鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；環烷氧基，其可以任選地被選自鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜環烷氧基，其可以任選地被選自鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜芳氧基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；芳基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜芳基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；鹵素；氰基；-C(O)R¹¹；-C(O)OR¹¹；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)R¹¹；-NR¹³S(O)_nR¹²；-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)OR¹²；-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴；-C(O)NR¹³R¹⁴；-S(O)_nR¹²；和-S(O)_nNR¹³R¹⁴；R⁵選自氫、鹵素、OH、NH₂、CF₃、-CF₂H、烷基、烯基和炔基；R⁶選自氫、-OH、-NH₂、-NHC(O)R¹¹、鹵素和烷基；R⁷選自氫和低級烷基；每一個n獨立地是0、1或者2；R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自獨立地選自於氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環，除氫外，每一個基團可任選地被選自鹵素、低級烷基、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；或者R¹³和R¹⁴及他們所連接的氮原子一起形成一個雜環，該雜環含有一個或兩個選自-O-、-S-和-N(R¹⁵)-的雜原子，同時雜環又可以任選地被選自鹵素、低級烷基、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；並且R¹⁵選自氫、低級烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-S(O)_nR¹²和-S(O)_nNR¹³R¹⁴；條件是：

R¹不是取代的或未取代的苯基或4-吡啶基；

當X是N、R²是氫或甲基、R³和R⁵是氫、並且Y又缺失時，R¹不是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2,3-二氫苯並呋喃-5-基或2,3-二氫苯並二氧六環-6-基；以及

當X是N、R²、R³和R⁵是氫、Y是-O-或-N(R⁷)-、R¹是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2,3-二氫苯並呋喃-5-基或2,3-二氫苯並二氧六環-6-基時，R⁴不是鹵素、烷基、環烷基、雜環和芳基。

本發明還提供了一種組合物，其包含至少一種本發明的化合物和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。

本發明還提供了一種用於與受體接觸來抑制c-Met活性的藥物，其包含有效量的至少一種本發明的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供了一種用於對抑制c-Met有效的治療癌症的藥物，其包含有效量的至少一種本發明的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。

本說明書所用的下列單詞、短語和符號，除非另有說明，一般按如下定義。下列說明縮寫和術語在整文中表示的意義：不在兩個字母和符號之間的短線“-”表示取代基連接的位點。例如，-CONH₂通過碳原子與別的基團相連。

術語“烷基”指的是含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷烴。例如，烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。“低級烷基”是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷烴。

術語“烷氧基”指的是通過一個氧原子連接的直鏈或支鏈烷烴基團，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧以及類似的基團。烷氧基通常有通過氧橋鏈結的1-6個碳原子。“低級烷氧基”指的是直鏈或支鏈烷氧基，其中烷基部分包括1-4個碳原子。

術語“烯基”指的是含有一個或一個以上C=C雙鍵、碳原子數在2-10之間的直鏈或支鏈烷烴。例如，烯基包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基。

術語“炔基”指的是含一個或一個以上C≡C三鍵、碳原子數在2-10之間的直鏈或支鏈烷烴。例如，炔基包括但不限於乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基。

術語“環烷基”指的是含有3-12碳原子的飽和或部分不飽和的環狀烷烴。例如，環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。環可以是飽和的，也可以含有一個或多個雙鍵(即部分不飽和),但不是完全共軛的。

“芳基”包括：5-6元的碳芳香環，如，苯；雙環，其中至少有一個環是碳芳香環，如，萘，茚和1,2,3,4-四氫喹啉；以及三環，其中至少有一個環是碳芳香環，如，芴。

例如，芳基包括含5-6元的碳芳香環並一個5-7元雜環，這個雜環包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，條件是連接點在碳芳香環上。通過取代的苯的衍生物且環上原子有自由價態的形成二價自由基，其命名為取代的亞苯基自由基。由命名以“基”結尾的單價多環烴自由基通過減少一個自由價態的氫原子衍生而來的二價自由基，其命名就是在相應的單價自由基的後面加上“亞基”，例如，有兩個連接點的萘基被稱為亞萘基。但是，芳基不包含、也不通過任何方式與下面分別定義的雜環芳基重疊。因此，在此定義，如果一個或多個碳芳香環與一個雜芳香環並環，由此產生的環系統是雜芳基，而不是芳基。

術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。

術語“雜芳基”指的是：5-8元的單環芳烴，含一個或多個選自N、O和S的雜原子，如1-4個雜原子，在一些實施方案中，為1-3個雜原子，環上其他原子是碳原子；8-12元的雙環芳烴，含一個或多個選自N、O和S的雜原子，如1-4個雜原子，在一些實施方案中，是1-3個雜原子，環上其他原子是碳原子；其中至少有一個環是芳香環；以及11-14元的三環芳烴，含一個或多個選自N、O和S的雜原子，如1-4個雜原子，在一些實施方案中，是1-3個雜原子，環上其他原子是碳原子；其中至少有一個環是芳香環。

例如，雜芳基包括一個5-7元的雜芳香環並一個5-7元的環烷基。對於這樣的雙環並起來的雜芳環基，其中只有一個環含有一個或多個雜原子，鏈結位元點在雜芳香環上。

當雜芳基上的硫原子和氧原子總數超過1時，這些雜原子不會彼此相鄰。在一些實施方案中，硫原子和氧原子在雜芳基中的總數不超過2。在一些實施方案中，硫原子和氧原子在雜芳基中的總數不超過1。

雜芳基的例子，包括但不限於，(連接點優先標記為1)，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑、噻二唑、四唑基、噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑啉基、二氫吲哚基、噠嗪基、***基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。

由命名以“基”結尾的一價自由基通過減少一個自由價態的氫原子衍生而來的二價雜芳基自由基，其命名是通過在相應的一價自由基名稱後面加上“亞基”。例如，吡啶基有兩個連接位點則稱為亞吡啶基。芳雜環不包括、也不與前面所述的芳基重疊。

取代的雜芳基也包括被一個或多個氧(-O-)取代雜芳基，如N-氧吡啶基。

術語“雜環”指的是通常為3-7元的單環脂肪環，其包括至少2個碳原子和1-3個雜原子，雜原子獨立的選自氧、硫和氮，以及包括前面所述至少一個雜原子的組合。“雜環”也包括一個5-7元含一個或多個氮、氧或硫雜原子的雜環並一個5-6元的碳芳香環，條件是連接位點在雜環上。雜環可以是飽和的，也可以有一個或多個雙鍵(即部分不飽和)。雜環可能被氧代取代。與其他原子的鏈結位元點可以是碳原子或雜原子。

相應的雜環包括，例如(連接位元點優先標記為1)、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-呱啶基、2-呱啶基、3-呱啶基、4-呱啶基和2,5-呱嗪基。嗎啉基也是這樣設計的，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(氧原子優先記為1)。取代的雜環也包括有一個或一個以上氧代基團的環，例如，N-氧呱啶基、N-氧嗎啉基、1-氧代-1-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。

所謂“任選”、“任選的”或“任選地”的意思是指後續描述的事件或情形可能會也可能不會發生，並且該描述包括事物或情形發生和不發生兩種情況。例如，“被任選取代的烷基”包括下文定義的“烷基”和“取代的烷基”。當任一基團包含一個或多個取代基時，本領域一般技術人員均可理解，其不包括不切實際的高位阻、合成上不可行的和(或)內在不穩定的取代基。

所用的術語“取代的”是指在特定的原子或基團中的一個或多個氫原子被從指定範圍選出的基團替換，前提是特定原子的價態正常。當取代基是氧代(例如：=O)時，其意味著指定原子上的兩個氫被取代了。只要組合能得到穩定的化合物或有用的合成中間體，取代基的組合和/或變化是允許的。穩定的化合物或穩定的結構意味著它穩定到能從反應混合物中分離出來，並至少在隨後的製劑過程中有實用價值。除特別說明，取代基被命名進母核結構。例如，簡單的說，當環烷基烷基是作為一個可能的取代基，母核上這個取代基的連接位點在烷基上。

在一些實施方案中，“被一個或多個基團取代”是指在特定的原子或基團中的兩個氫原子分別被指定範圍的基團中選出的相同或不同的基團替換。在一些實施方案中，“被一個或多個基團取代”是指在特定的原子或基團中的三個氫原子分別被指定範圍的基團中選出的相同或不同的基團替換。在一些實施方案中，“被一個或多個基團取代”是指在特定的原子或基團中的四個氫原子分別被指定範圍的基團中選出的相同或不同的基團替換。

所述化合物，包括但不限於，它們的光學異構體、外消旋體，及其他混合物。在這些情況下，單一對映體或非對映體，例如具有光學活性的結構，可通過不對稱合成或由外消旋混合物或非對映體混合物拆分得到。對於消旋混合物或非對映體混合物的拆分，可以用傳統的方法分離，例如使用拆分試劑結晶；也可以用色譜法分離，例如手性高效液相色譜(HPLC)柱。另外，這類化合物包含Z-和E-型(或順-和反-式)的含C=C雙鍵化合物。本文所述化合物存在各種互變異構體，術語“化合物”包括該化合物的所有互變異構形式。這裏化合物也包括其不同的晶體形式，包含多晶和包合物。同樣，術語“鹽”也包括了該化合物的所有異構體、消旋體、其他混合物、Z-和E-型、互變異構體和晶體形式。

術語“藥學上可接受的鹽”包括但不限於與無機酸形成的鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽、及其類似鹽；也包括與有機酸形成的鹽，如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽如醋酸鹽，HOOC-(CH₂)_n-COOH其中n是0-4的鹽，及其類似鹽。類似地，藥學上可接受的陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。

此外，如果所述的化合物是一種與酸形成的鹽，其游離域可以通過鹼化該鹽溶液獲得。相反地，如果化合物是游離域，則其鹽特別是藥學上可接受的鹽可以通過由域制酸的常規程式制得，即將游離域溶於合適的有機溶劑後用酸處理。本領域一般技術人員可識別各種可能用來製備無毒的藥學上可接受的鹽的合成方法。

“溶劑化物”如“水合物”，是由溶劑和化合物互相作用形成。術語“化合物”，應該包括了化合物的溶劑化物(包括化合物的水合物)。同樣，“鹽”也包括了鹽的溶劑化物(如鹽的水合物)。合適的溶劑化物是藥學上可接受的，例如水合物，它包括了單水合物和半水合物。

“螯合物”，是由化合物與金屬離子在兩個(或更多的)點配位而成。術語“化合物”應該包括化合物的螯合物。同樣，“鹽”也包括鹽的螯合物。

“非共價複合物”是由一個化合物和另一分子通過非共價鍵相互作用形成的。例如，複合物可以通過范德華力、氫鍵和靜電相互作用(也稱為離子鍵)形成。這些非共價複合物也包含在術語“化合物”的概念中。

術語“氫鍵”是指電負性原子(也稱為氫鍵受體)和一個連接在另一相對電負性原子上的氫原子(也稱為氫鍵給體)作用的形式。合適的氫鍵給體和受體見於各種著名的藥物化學書籍(G. C. Pimentel和A. L. McClellan,The Hydrogen Bond,Freeman,San Francisco,1960;R. Taylor and O. Kennard,"Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals",Accounts of Chemical Research,17,pp. 320-326(1984))。

本文使用的術語“基團”，“基”或“片段”為同義詞，用於代表功能基團或連接於某一根鍵的片段或其他分子片段。

術語“活性成分”表示一種具有生物活性的化學物質。在一些方案中，“活性成分”是一種具有醫藥效用的化學物質。

“處理”、“治療”或“減緩”指的是給予一患有癌症、具有癌症的症狀、或有易患癌症體質的個體所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，用以治癒、治療、緩和、抒解、改變、醫治、改善、改良或是影響癌症、癌症的症狀、或易患癌症的體質。

術語“有效量”指的是，本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽能有效“治療”個體的一種疾病或不適的用量。如果是癌症時，有效量可引起前面定義“處理”、“治療”和“減緩”中所述個體任何一種可見的或可檢測的變化。例如，有效量能減少癌症或腫瘤細胞的數目；縮小腫瘤的大小；抑制或阻止腫瘤細胞向周邊器官的侵入，例如，腫瘤蔓延入軟組織或骨骼中；抑制或阻止腫瘤的轉移；抑制或阻止腫瘤的生長；一定程度上減輕一種或多種與癌症相關的症狀；減少發病率和死亡率；提高生活品質；或者是上述效果的結合。有效量可以是通過抑制c-Met活性來減少疾病症狀的用量。對於癌症治療，體內實驗的效果可以通過評估如存活期、疾病進展時間(Time to Disease Progression,TTP)、反應率(Response Rates,RR)、持續反應期和/或生活品質來測量。專業人員已經意識到，有效量可以隨著給藥的途徑、賦形劑的劑量、以及與其他藥物的合用而變化。

術語“抑制”指的是一種生物活動或生物過程的基礎活性的降低。“抑制c-Met活性”指的是相對於在沒有本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽時c-Met的活性，由本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽直接或間接的作用導致c-Met的活性降低。活性的降低可以是本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽與c-Met直接的相互作用引起的，或者是由於本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽與其他一種或多種因數的相互作用進而最終影響了c-Met的活性引起的。例如，本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽，可通過直接與c-Met結合而降低其活性，可通過直接或間接地影響其他因素來降低c-Met活性，或通過直接或間接得降低細胞或器官中c-Met的數量，來降低c-Met的活性。

本發明的具體的一種或多種優選方式將在下面列出。

本發明提供了結構式1的化合物：

R¹不是取代的或未取代的苯基或4-吡啶基；

在一些實施方案中，X是N；在一些實施方案中，X是C(R⁶)；在一些實施方案中，R⁶選自氫、鹵素和低級烷基；在一些實施方案中，R⁶是氫。

在一些實施方案中，Y是-O-；在一些實施方案中，Y是-S-；在一些實施方案中，Y是-N(R⁷)-；在一些實施方案中，R ⁷ 是氫或甲基；在一些實施方案中，R⁷是氫；在一些實施方案中，Y缺失。

在一些實施方案中，R¹是8-10元雜芳基，其中雜芳基可以可以任選地被選自鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²，-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基和炔基中的一個或者多個基團所取代。在一些實施方案中，R¹是8-10元雜芳基，其中雜芳基可以任選地被選自鹵素、低級烷基、羥基取代的低級烷基和低級烷氧基取代的低級烷基中的一個或者多個基團所取代。

在一些實施方案中，R¹選自喹啉-6-基、噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基、苯並[d]噻唑-6-基和咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基，它們可以任選地被選自鹵素、低級烷基、羥基取代的低級烷基和低級烷氧基取代的低級烷基中的一個或多個基團所取代。在一些實施方案中，R¹選自喹啉-6-基，其可以任選地被選自鹵素、低級烷基、羥基取代的低級烷基和低級烷氧基取代的低級烷基的一個或者多個基團所取代。

在一些實施方案中，R¹選自以下這些雜芳基：

其中任何一個環可以任選地被選自鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²，-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基和炔基中的一個或多個基團所取代。上述各個環上的任一位置均可作為連接點附著於支撐R²和R³的碳上。

在一些實施方案中，R¹選自下面這些雜芳基：

其中任何一個環可以任選地被一個或者多個基團取代，這些基團選自鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²、-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基、炔基。為了避免疑惑，上述的各個環在所示位置附著於支承R²和R³的碳上。

在一些實施方案中，R²和R³獨立地選自氫和C₁-C₆的烷基；或者R²和R³及他們所連接的碳原子一起形成一個環丙基。在一些實施方案中，R²是氫，並且R³選自氫和C₁-C₆的烷基。在一些實施方案中，R²是氫並且R³選自氫和甲基。在一些實施方案中，R²和R³都是氫。在一些實施方案中，R²和R³及他們所連接的碳原子一起形成一個環丙基。

在一些實施方案中，R⁴是芳基，所述的芳基可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團選自：低級烷基，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；低級烷氧基，其可以任選地被鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜芳氧基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；芳基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜芳基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基所取代；鹵素；氰基；-C(O)R¹¹；-C(O)OR¹¹；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)R¹¹；-NR¹³S(O)_nR¹²；-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)OR¹²；-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴；-C(O)NR¹³R¹⁴；-S(O)_nR¹²；和-S(O)_nNR¹³R¹⁴。

在一些實施方案中，R⁴是芳基，其可以任選地被選自鹵素、羥基、低級烷氧基、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷氧基、低級烷氧基取代的低級烷氧基和-NR¹³S(O)_nR¹²中的一個或多個基團所取代。

在一些實施方案中，R⁴是苯基，其可以任選地被選自低級烷氧基、羥基取代的低級烷氧基和低級烷氧基取代的低級烷氧基中的一個或多個基團所取代。

在一些實施方案中，R⁴是雜環，其任選地被一個或多個基團取代，這些基團選自：低級烷基，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；低級烷氧基，其可以任選地被鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；鹵素；氰基；-C(O)R¹¹；-C(O)OR¹¹；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)R¹¹；-NR¹³S(O)_nR¹²；-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)OR¹²；-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴；-C(O)NR¹³R¹⁴；-S(O)_nR¹²；和-S(O)_nNR¹³R¹⁴。

在一些實施方案中，R⁴選自四氫吡咯-1-基、呱啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、嗎啉-4-基和6,7-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶-5(4H)-基，其中任何一個基團都可以任選地被一個或者多個基團取代，這些基團選自：低級烷基，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；低級烷氧基，其可以任選地被鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；鹵素；氰基；-C(O)R¹¹；-C(O)O R¹¹；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)R¹¹；-NR¹³S(O)_nR¹²；-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)OR¹²；-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴；-C(O)NR¹³R¹⁴；-S(O)_nR¹²；和-S(O)nNR¹³R¹⁴。

在一些實施方案中，R⁴選自四氫吡咯-1-基、呱啶-1-基、四氫呋喃-2氫-吡喃-4-基、嗎啉-4-基和6,7-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶-5(4氫)-基，其中任何一個都可以任選地被選自鹵素、CF₃、-CF₂H、羥基、低級烷基、羥基取代的低級烷基和低級烷氧基取代的低級烷基中的一個或多個基團所取代。

在一些實施方案中，R⁴是雜芳基，其可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團選自低級烷基，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；低級烷氧基，其可以任選地被鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；鹵素；氰基；-C(O)R¹¹；-C(O)OR¹¹；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)R¹¹；-NR¹³S(O)_nR¹²；-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)OR¹²；-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴；-C(O)NR¹³R¹⁴；-S(O)_nR¹²；和-S(O)_nNR¹³R¹⁴。

在一些實施方案中，R⁴選自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基，噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，上述的基團可以任選地被以下一個或者多個基團取代，這些基團選自低級烷基，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；低級烷氧基，其可以任選地被鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；鹵素；氰基；-C(O)R¹¹；-C(O)OR¹¹；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)R¹¹；-NR¹³S(O)_nR¹²；-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)OR¹²；-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴；-C(O)NR¹³R¹⁴；-S(O)_nR¹²；和-S(O)_nNR¹³R¹⁴。

在一些實施方案中，R⁴選自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，上述的基團可以任選地被以下一個或者多個基團取代，這些基團選自低級烷基，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代。

在一些實施方案中，R⁴選自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基，噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其可以任選地被一個或者多個選自低級烷基的基團所取代，其中低級烷基可以任選地被一個或者多個選自羥基、低級烷氧基、氰基或鹵素的基團取代。

在一些實施方案中，R⁴是低級烷基。

在一些實施方案中，R⁵是氫。

在一些實施方案中，n是0。在一些實施方案中，n是1。在一些實施方案中，n是2。

本發明還提供了選自化合物1至332中的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。

本發明所述的化合物和/或其藥學可接受的鹽都可以用商業上可獲得的原料、通過已知的方法合成得到。下面的兩個路線中顯示了大部分化合物的合成方法。在每一個路線中，LG和LG’表示相同或者不同的離去基團。Y’是-NHR⁷、-OH、-SH、-B(OH)₂或B(OR’)₂，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Y已經在如前定義。

所得的化合物可以進一步通過對外周位置進行修飾而獲得本發明的其他目標化合物。

所述的合成化學改造是現有技術中公知的技術，如R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic synthesis,3^rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；and L. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續的版本中都有公開。

在使用前，本發明化合物和/或其藥物上可接受的鹽可以通過柱層析、高效液相色譜、結晶或其他適當的條件進行純化。

本發明還提供了一種藥物組合物，其包含至少一種本發明的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。

包含本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的組合物，可以口服、非腸道式、吸入劑噴霧、或是植入式貯器等方式給藥。這裏用到的術語“非腸道式”，指的是包括皮下、皮內、靜脈、肌肉、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內、以及顱內注射或輸注技術。

口服用的組合物可以是任何一種可接受的口服劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑、以及水相懸浮劑、分散劑以及溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。片劑中也常加入如硬脂酸鎂之類的潤滑劑。以膠囊形式口服時，有效的稀釋劑可包括乳糖以及乾燥的玉米澱粉。當以水相懸浮液或乳劑進行口服給藥時，可用乳化劑或懸浮劑使活性成分懸浮或溶解于一油相中。若有需要，還可添加一定的甜味劑、香料、或色素。

無菌可注射組合物(如水狀或油狀懸浮液)可按照任何一種已知技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(如：Tween 80)以及懸浮劑來完成製備。無菌可注射組合物也可製備成無菌的可注射溶液或懸浮液，溶於一無毒性的可用於非腸道式的稀釋劑或溶劑中，例如，1,3-丁二醇溶液。在可接受的載體與溶劑中，可使用的是甘露糖醇、水、林格爾氏液、以及生理鹽水。此外，無菌的低沸點油，如合成的單-或雙-酸甘油酯，通常為溶劑或懸浮介質。脂肪酸，例如油酸以及其甘油脂衍生物，以及天然的藥學可接受的油脂，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是聚乙氧基化的形態，常用於製備可注射溶液。這些油溶液或懸浮液亦可含有一長鏈的醇類稀釋劑、分散劑、或羧甲基纖維素、或其類似的分散劑。

吸入劑組合物可依相關已知的藥物配方技術而制得，且可製備於生理鹽水中，再添加苯甲醇或其他合適的防腐劑、增加生物利用度之吸收促進劑、氟碳、以及/或本技術領域中其他已知之增溶劑或分散劑。

用於皮膚的組合物可配方為油脂、霜劑、乳液、軟膏、以及類似的產品。用於組合物的合適載體可包括：植物或礦物油、白礦脂(一種白色軟石蠟)、支鏈脂肪或油脂、動物脂肪、以及高分子量的醇類(大於12個碳)。較佳的載體可以為活性成分能溶解於其中者。此外，在添加增加顏色或香味成分之外，亦可依需要加入乳化劑、增溶劑、稀釋劑、以及抗氧化劑。而外皮滲透促進劑也可添加於這些典型配方中。這類促進劑的例子可見於美國專利3,989,816和4,444,762。

霜劑配方可將礦物油、自體乳化之蜂蠟、以及水混合後之混合物，其中混合之活性成分系溶解於一小量的油脂中，例如杏仁油，再摻雜於其中。此類乳液的一範例是包括約40重量份的水、約20重量份的蜂蠟、約40重量份的礦物油、以及約1重量份的杏仁油。軟膏可混合一活性成分溶於一植物油中(例如杏仁油)、以及溫的軟石蠟，並讓混合物冷卻而製備。這類軟膏的一範例，是包括約30%重量百分比的杏仁油和約70%重量百分比的白軟石蠟。

“藥學上可接受的載體”，指的是能與組合物中的活性成分相容，甚至在一些優選方式中能穩定活性成分，而且不能對於欲治療的個體有危害的載體。例如，環糊精(能與本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽形成特定的、溶解性更強的複合物)之類的增溶劑，可作為醫藥用的載體來傳送活性化合物。其他載體的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉、以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。

合適的體外實驗可用於早期評價本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽抑制c-Met活性的效果，其治療癌症的效果可進一步通過體內實驗檢驗。例如，可將本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽給予有癌症的動物(如小鼠模型)，然後檢測其治療效果。根據上述結果，還可以決定其對動物(如，人)適合的劑量和給藥方式。

本發明還提供了一種抑制c-Met活性的方法，該方法包括將能有效抑制c-Met活性的量的本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽與該受體接觸。因此本發明還提供了一種用於與受體接觸來抑制c-Met活性的藥物，其包含有效量的本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供了一種用於治療抑制c-Met對其有效的癌症的藥物，其包含有效量的本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供了一種治療癌症、特別是抑制c-Met對其有效的癌症的方法，該方法包括向患有癌症的個體施用治療有效量的本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽。

本發明的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可用來達到一種有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中。這裏所用的術語“癌症”指的是細胞紊亂，其特徵為不可控或不可調的細胞增殖、細胞分化的減少、不恰當的侵入周圍組織的能力、和/或在異常部位建立新的生長的能力。術語“癌症”，包括但不限於實體腫瘤和血液腫瘤。術語“癌症”包含皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的疾病。術語“癌症”進一步包含原發癌症和轉移性癌。

實體腫瘤的非限定性例子包括胰腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳腺癌(包括轉移性乳腺癌)、***癌(包括雄激素依賴的和非雄激素依賴的***癌)、腎癌(包括轉移性的腎細胞癌)、肝細胞癌、肺癌(包括非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)、細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma(BAC))和肺腺癌)、卵巢癌(包括進展性表皮癌或進展性原發性腹膜癌)、宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌(包括頭頸部鱗狀細胞癌)、皮膚癌(包括惡性黑色素瘤)、神經內分泌系統癌症(包括轉移性神經內分泌瘤)、腦瘤(包括例如神經膠質瘤、間變性少突膠質細胞瘤、成人多形性膠質母細胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、和甲狀腺癌。

血液腫瘤的非限定性例子包括急性髓細胞性白血病(acute myeloid leukemia(AML))、慢性髓細胞性白血病(chronic myelogenous leukemia(CML))(包括加速期的慢性髓細胞性白血病和急變期的慢性髓細胞性白血病(CML-BP))、急性淋巴細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia(ALL))、慢性淋巴細胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia(CLL))、何傑金氏病(Hodgkin’s disease(HD))、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma(NHL))(包括濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤)、B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、T細胞淋巴瘤(T-cell lymphoma)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma(MM))、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、骨髓增生異常綜合症(myelodysplastic syndromes(MDS))(包括難治性貧血(refractory anemia(RA))、RAR型貧血(refractory anemia with ringed siderblasts(RARS))、過量芽細胞頑固性貧血(refractory anemia with excess blasts(RAEB)),和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(RAEB in transformation(RAEB-T))、以及骨髓增生綜合症。

在一些實施方案中，能夠治療的癌症的例子，包括但不限於，肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌、胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、胃癌、腎癌、肝癌、腦癌、骨癌和白血病。

本發明還提供了一種用於治療對抑制c-Met有效的癌症的藥物組合，包含有效量的本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽；和一定量的不同於本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的治療製劑(優選的為抗腫瘤製劑)。

在一些實施方案中，本發明化合物和/其藥學上可接受的鹽，可與其他治療製劑聯合用藥。在一些實施方案中，其他的治療製劑是一種具有被治療的疾病或症狀的病人通常服用的製劑。本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽可與其他的治療製劑以單一劑量的形式服用，或以分開的劑量形式服用。當以分開的劑量形式服用時，其他的治療製劑可以在本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽服用之前、同時或之後服用。

在一些實施方案中，本發明化合物和/其藥學上可接受的鹽可與其他抗腫瘤製劑聯合用藥。這裏所用的術語“抗腫瘤製劑”指得是任何一種用於腫瘤患者治療腫瘤的製劑。抗腫瘤製劑的非限定性例子包括：放療製劑、免疫療法製劑、DNA損傷的化療製劑和干擾細胞複製的化療製劑。

DNA損傷的化療製劑的非限定性例子包括，局部異構酶I的抑制劑(如，依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)和喜樹域(camptothecin)以及他們的類似物、代謝物，以及阿黴素(doxorubicin))；局部異構酶Ⅱ抑制劑(如，依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、和道諾黴素(daunorubicin))；烷化劑(如，左旋溶肉瘤素(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、三胺硫磷(thiotepa)、異環磷醯胺(ifosfamide)、亞硝基脲氮芥(carmustine)、環己亞硝脲(lomustine)、甲基環己亞硝脲(semustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、氨烯咪胺(decarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycin C)和環磷醯胺(cyclophosphamide))；DNA***劑(如，順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)和卡波鉑(carboplatin))；DNA***劑和自由基產生劑如博來黴素(bleomycin)；以及核苷模仿劑(如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他濱(capecitibine)、2,2-二氟去氧胞嘧啶核苷(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴司他丁(pentostatin)和羥基脲(hydroxyurea))。

干擾細胞複製的化療製劑包括：紫杉醇(paclitaxel)、紫杉萜(docetaxel)，及有關的類似物；長春新域(vincristine)、長春滅瘟域(vinblastin)，及有關的類似物；鎮靜劑(thalidomide)及有關的類似物(如：CC-5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制劑(如，甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)和格非替尼(gefitinib))；蛋白酶體抑制劑(如，硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制劑，包括lκB激酶抑制劑；與腫瘤中過度表達的蛋白結合，從而下調細胞複製的抗體，(如曲妥單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)和貝伐單抗(bevacizuma))；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在腫瘤中會被調高、過度表達或啟動，對這些蛋白或酶的抑制能夠抑制細胞複製。

下述實施例應確定為純粹地作為示例，而不應當是以任何方式對本發明的限制。用到的資料(如，量、溫度等)力爭保證其準確性，但是也會有一些實驗誤差和偏移。除非另外說明，份數是重量份數，溫度為攝氏溫度，壓力為或接近大氣壓。所有質譜資料均由安捷倫(Agilent)6120和1100測得。本發明所用的所有試劑(除了中間體)均為商業管道獲得。所有化合物的名字(除了試劑)由軟體Chemdraw 8.0產生。

以下例子中使用到的縮寫列表：

AIBN　偶氮二異丁腈

BINAP　雙二苯基磷醯聯萘

Boc　叔丁氧羰基

Boc₂O　二碳酸二叔丁酯

i-BuNO₂　亞硝酸異丁酯

DMF　N,N-二甲基甲醯胺

DMAP　4-二甲氨基吡啶

DPPA　疊氮磷酸二苯酯

DBU　1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯

DEA　N,N-二乙基胺

ee　對映體過量

Et₃N　三乙胺

HATU　2-(7-偶氮苯並***)-四甲基脲六氟磷酸酯

HMTA　六甲基四胺

NBS　N-溴代丁二醯亞胺

Pd(dppf)Cl₂　[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物

Pd₂(dba)₃　三(二亞苄基丙酮)二鈀

Pd(PPh3)₄　四三苯基膦鈀

PPh₃　三苯基膦

Ti(i-OPr)₄　四異丙氧基鈦

Xantphos　4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽

胺的合成(路線I和路線II中的NH ₂ CR ¹ R ² R ³ )：中間體A：

化合物A-2

將原料A-1(7.23克，61.2毫摩爾)溶解在醋酸(20毫升)和水(40毫升)的混合溶劑中，向其中加入HMTA(9.42克，67.3毫摩爾)，然後在120℃攪拌反應6小時。反應結束後，冰浴冷卻，有沉澱析出，過濾、乾燥，得產物7.90克。MS(m/z): 147(M+1)⁺。

化合物A-3

將原料A-2(5.0克，34.21毫摩爾)溶解在乙醇(150毫升)中，向其中分批加入硼氫化鈉(1.30克，34.21毫摩爾)。反應混合物於室溫攪拌0.5小時，濃縮後，經柱層析純化，得到產物5.0克。MS(m/z): 149(M+1)⁺。

化合物A-4

將原料A-3(1.0克，6.75毫摩爾)溶解在無水四氫呋喃(50毫升)中，依次向其中加入DPPA(3.71克，13.5毫摩爾)和DBU(0.821克，5.4毫摩爾)，混合物在氮氣保護下回流6小時。反應結束後，濃縮，將殘留物溶於乙酸乙酯中，用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析純化，得產物0.587克。MS(m/z): 174(M+1)⁺。

化合物A

將原料A-4(1.50克，8.63毫摩爾)溶解在乙酸乙酯(150毫升)中，然後加入10% Pd/C(1.10克)，反應混合物在氫氣條件下室溫攪拌3小時。反應結束後，過濾，濾液濃縮得到白色固體產物(1.15克)。

中間體B：

化合物B-2

在0℃條件下，將甲基溴化鎂(42毫升,3 M***溶液)逐步滴加到B-1(7.88克，50.0毫摩爾)的無水四氫呋喃溶液(100毫升)中，加畢後，先在0℃條件下攪拌0.5小時，然後室溫反應過夜。反應結束後，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到產物7.5克。MS(m/z): 156(M+1)⁺。

化合物B-3

將原料B-2(6克，38.6毫摩爾)溶解於吡啶(80毫升)中，向其中加入85%水合肼(9.1克，154.4毫摩爾)，反應液回流過夜。冷卻後，濃縮，加入水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到的固體直接用於下一步反應。MS(m/z): 134(M+1)⁺。

化合物B-4

將原料B-3溶於乙酸乙酯(300毫升)中，依次向其中加入(Boc)₂O(16.4克，75毫摩爾)，DMAP(610毫克，5毫摩爾)和Et₃N(10克，100毫摩爾)，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮，殘餘物經柱層析分離得產物5.3克。MS(m/z): 134。

化合物B-5

將原料B-4(699毫克，3毫摩爾)溶於四氯化碳(15毫升)，向其中加入NBS(641毫克，3.6毫摩爾)和AIBN(70毫克，0.3毫摩爾)，反應回流過夜。反應結束後，濾去固體，反應液用飽和碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。MS(m/z): 212(M+1)⁺。

化合物B-6

將上一步粗產物B-5溶於DMF(6毫升)，向其中加入疊氮化鈉(390毫克,6毫摩爾)，於80℃反應1.5小時。冷卻後，加入水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，經飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得產物，152毫克。

化合物B

將原料B-6(152毫克，0.87毫摩爾)，PPh₃(465毫克，1.74毫摩爾)和1毫升氨水加入到20毫升四氫呋喃中，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯，加入2M HCl/乙酸乙酯溶液，攪拌片刻，有固體析出，過濾，得產物121毫克。MS(m/z): 149(M+1)⁺。

中間體C：

化合物C-2

將原料C-1(1.01克，7.29毫摩爾)和碳酸鉀(1.10克，7.96毫摩爾)溶解在DMF(10毫升)和水(1毫升)的混合溶劑中，往該溶液中滴入巰基乙酸甲酯(0.709毫升，7.93毫摩爾)，反應液在40℃下攪拌3小時。反應結束後，倒入冰水中，過濾析出的固體，得產物。MS(m/z)：209(M+1)⁺。

化合物C-3

將化合物C-2(930毫克，4.47毫摩爾)溶解在50%次亞磷酸(35毫升)中，在冰浴條件下將亞硝酸鈉(620毫克，8.98毫摩爾)水(少量)溶液滴加入該溶液中，反應液在冰浴條件下繼續攪拌3小時。反應結束後，將反應液的pH值調至7.0左右，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮，得產物。MS(m/z)：194(M+1)⁺。

化合物C-4

將原料C-3(600毫克，3.1毫摩爾)溶解在無水四氫呋喃(30毫升)中，在冰浴冷卻下，向其中緩慢滴入氫化鋁鋰(472毫克，12.4毫摩爾)的四氫呋喃溶液，然後在0℃下繼續攪拌反應30分鐘。反應結束後，加入甲醇淬滅，經層析分離得產物。MS(m/z)：166(M+1)⁺。

化合物C-5

將原料C-4(17毫克，0.1毫摩爾)溶解在乾燥的二氯甲烷(20毫升)中，往該溶液中加入氯化亞碸(120毫克)，室溫反應2小時後，濃縮，即得產物。MS(m/z)：184(M+1)⁺。

化合物C

將原料C-5(183毫克，1毫摩爾)溶解在氨氣的甲醇溶液(7 M，10毫升)中，然後在密閉體系中於50℃下反應16小時，冷卻後，濃縮，所得殘餘物經柱層析分離得產物。收率：61%。MS(m/z)：165(M+1)⁺。

中間體D和D’：

化合物D-2

將原料D-1(1.4克，10毫摩爾)溶解在10毫升DMF和1毫升水的混合溶劑中，在冰浴冷卻下，向其中緩慢加入K₂CO₃(1.66克，12毫摩爾)和α-巰基乙酸甲酯(1.07毫升,12毫摩爾)，然後在45℃下反應過夜。反應結束後，加入冰水，有固體析出，過濾並乾燥，得產物1.23克。MS(m/z): 194(M+1)⁺。

化合物D-3

在0℃條件下，將原料D-2(15克，77.6毫摩爾)溶解於250毫升乾燥四氫呋喃中，向其中分批緩慢加入LiAlH₄(4.42克，116.4毫摩爾)，然後攪拌反應1小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅，過濾，濾液用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得產物直接用於下一步。(10.3克)。

化合物D-4

將原料D-3(3.2克，19.4毫摩爾)溶解在乾燥的四氫呋喃中，向其中加入DPPA(8克，6.26毫升，29.1毫摩爾)，攪拌5分鐘，然後在0℃下加入DBU(4.43克，4毫升，29.1毫摩爾)，反應液回流過夜。冷卻後，加入水，用***萃取，有機相用Na₂SO₄乾燥，濃縮，所得殘餘物經柱層析分離，得產物3.27克。MS(m/z): 191(M+1)⁺.

化合物D

將原料D-4(3克，15.8毫摩爾)溶解在乾燥的四氫呋喃(50毫升)中，向其中分別加入Ph₃P(8.27克，31.5毫摩爾)和氨水(2毫升)，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮，所得殘餘物經柱層析分離，得到產物2.5克。

化合物D’-1

將原料D-2(12克，62.1毫摩爾)溶解在甲醇(50毫升)和水(15毫升)的混合溶劑中，向其中加入LiOH. H₂O(5.2克，124.2毫摩爾)，攪拌過夜。反應結束後，用1 N的鹽酸溶液調pH值至3左右，過濾並乾燥，得產物。MS(m/z): 179(M)⁺

化合物D’-2

將原料D’-1(11.5克，64.2毫摩爾)溶解在200毫升二氯甲烷和20毫升DMF的混合溶劑中，分別向其中加入Et₃N(19.5克，26.6毫升，192.6毫摩爾)和HATU(36.6克，96.3毫摩爾)，室溫下攪拌20分鐘，然後加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.9克，70.6毫摩爾)，繼續攪拌過夜。原料消耗完後，減壓蒸除二氯甲烷，所得殘餘物用乙酸乙酯溶解，並用水和飽和鹽水洗滌，有機相乾燥後濃縮，經矽膠柱分離得到產物。MS(m/z): 223(M+1)⁺

化合物D’-3

在0℃冰浴及氮氣保護條件下，將原料D’-2(11.1克，50毫摩爾)溶解在乾燥的THF(150毫升)中，向其中加入MeMgBr的***溶液(3 M***溶液，25毫升，75毫摩爾)，升至室溫，並攪拌過夜。反應結束後，加入飽和NH₄Cl溶液猝滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相經乾燥、濃縮，得產物。MS(m/z): 178(M+1)⁺

化合物D’-4

在0℃條件下，將原料D’-3(3.5克，1毫摩爾)溶解在四氫呋喃溶液(50毫升)中，向其中分批加入LiAlH₄(1.13克，1.5毫摩爾)，在該溫度下攪拌反應1小時，然後加入飽和NH₄Cl溶液猝滅，過濾，並用適量四氫呋喃洗滌濾餅，濾液用飽和鹽水洗滌，濃縮，直接用於下一步。

化合物D’

該化合物是以D’-4為原料，按照從中間體A-3到A.的合成方法製備。

中間體E：

化合物E- 2

該化合物是以E-1為原料，按照從中間體A-2到A-3的合成方法製備。MS(m/z): 166(M+1)⁺。

化合物E

該化合物是以E-2為原料，按照從中間體C-4到C的合成方法製備。MS(m/z): 165(M+1)⁺。

中間體F：

化合物F-2

將F-1(14.0克，0.1摩爾)溶於甲醇(250毫升)，向其中加入濃硫酸(2.0毫升)，回流反應60 h。冷卻後，濃縮，加入乙酸乙酯稀釋，用碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得產物13.4克。

化合物F-3

將原料F-2(13.4克，86.0毫摩爾)溶於濃硫酸(30毫升)中，冰水浴冷卻下，向其中逐滴加入發煙硝酸(7.2毫升，111.5毫摩爾)和濃硫酸(20毫升)的混合溶液，反應液在0℃中攪拌30分鐘，然後倒入冰水中，有固體析出，過濾，得產物14.8克。

化合物F-4

將原料F-3(14.8克，73.6毫摩爾)溶於甲醇和四氫呋喃的混合溶劑(1：1，300毫升)中，向其中加入Raney鎳，氫氣置換後，反應液在氫氣氛圍中攪拌反應36小時。反應結束後，過濾，濾液濃縮，所得殘餘物中加入1 N的鹽酸溶液(150毫升)，濾去固體，濾液用1N的氫氧化鈉溶液調至pH值8至9，然後用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得產物8.1克。

化合物F-5

將原料F-4(5.1克，30毫摩爾)溶於甲苯(120毫升)，向其中加入醋酸酐(16.0克，0.12摩爾)和醋酸鉀(1.5克，15.1毫摩爾)，在100℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫，加入亞硝酸異丁酯(10.5克，90.0毫摩爾)，繼續在100℃下反應過夜。反應結束後，加入水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析分離，得產物5.3克。

化合物F-6

將原料F-5(4.5克，20.0毫摩爾)溶於甲醇(30毫升)中，向其中緩慢加入硼氫化鈉(836毫克，22.0毫摩爾)，反應液在室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，濃縮，得殘餘物。將此殘餘物溶於乾燥的四氫呋喃(80毫升)中，0℃下緩慢加入氫化鋁鋰(1.5克，40.0毫摩爾)。反應在0℃條件下攪拌30分鐘後，滴加氯化銨飽和溶液淬滅反應，濾去固體，濾液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得產物2.9克。

化合物F

該化合物是以F-6為原料，按照從中間體D-3到D的合成方法製備。

中間體G和G’：

化合物G-1

將原料F-5(4.9克,21.8毫摩爾)溶於甲醇(15毫升)，向其中加入氫氧化鉀溶液(6 N,10毫升)，在室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入6N的鹽酸溶液調pH至5至6，有固體析出，過濾，得到產物3.0克。

化合物G-2

將原料G-1(3.0克，17.9毫摩爾)溶於甲醇(50毫升)，向其中加入濃硫酸(0.3毫升)，回流2天。冷卻後，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯稀釋，並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到產物2.4克。

化合物G-3和G’-3

將原料G-2(760毫克，4.2毫摩爾)溶於DMF(4毫升)，向其中加入溴乙烷(915毫克，8.3毫摩爾)和K₂CO₃(1.7克，12.6毫摩爾)，110℃下反應3小時。冷卻至室溫後，加入水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到兩個產物。

(G-3)MS(m/z): 211(M+1)⁺

(G’-3)MS(m/z): 211(M+1)⁺

化合物G

該化合物是以G-3為原料，按照從中間體D-2到D的合成方法製備。MS(m/z): 182(M+1)⁺。

化合物G’

該化合物是以G’-3為原料，按照從中間體D-2到D的合成方法製備。MS(m/z): 182(M+1)⁺。

中間體H和H’：

化合物H-2

將原料H-1(880毫克，5.0毫摩爾)溶解在2毫升甲醇中，向其中加入6毫升氨水，80℃加熱過夜。反應結束後，冷卻到室溫，蒸除溶劑，得到粗產物(805毫克)，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z): 162(M+1)⁺。

化合物H

將原料H-2(805毫克，5.0毫摩爾)溶解在乾燥的10毫升四氫呋喃中，冰浴冷卻下，向其中緩慢加入LiAlH₄(570毫克，15毫摩爾)，加完後，攪拌0.5小時，緩慢升溫80℃回流過夜。反應結束後，冷卻到室溫，層析純化得到產物720毫克。MS(m/z): 148(M+1)⁺

化合物H’-1

將原料H-1(528毫克，3.0毫摩爾)溶解在5毫升無水四氫呋喃中，冷卻到0℃，向其中緩慢加入氫化鈉(240毫克，6毫摩爾)，在氮氣保護下攪拌半小時，然後滴加2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯(526毫克，3.0毫摩爾)，室溫反應2小時。反應結束後，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得產物750毫克，直接用於下步反應。MS(m/z): 307(M+1)⁺

化合物H’

該化合物是以H’-1為原料，按照從中間體D-2到D的合成方法製備。MS(m/z): 278(M+1)⁺

中間體I:

該化合物是以I-1為原料，按照中間體H的合成方法製備。MS(m/z): 148(M+1)⁺

中間體J:

化合物J-2

將原料J-1(13克，0.1摩爾)溶解在195毫升濃鹽酸中，在0℃下，往該溶液中分批加入25g錫粒。當大部分錫粒溶解後，加入70毫升乙醇和無水氯化鋅(6克)，反應液升溫至85℃，然後加入丙二醛二乙縮醛(17.2克，0.078摩爾)的乙醇(30毫升)溶液，85℃下反應1小時。反應結束後，倒入冰中，用氨水調至鹼性，水溶液用二氯甲烷萃取，有機相濃縮後所得粗產物，通過柱層析分離得產物。MS(m/z)：135(M)⁺。

化合物J-3

將原料J-2(1.35克，10毫摩爾)，磷酸氫二鉀(940毫克，5.4毫摩爾)，碳酸氫鈉(840毫克，10毫摩爾)，無水硫酸鎂(2.0克，16.7毫摩爾)懸浮在氯仿(40毫升)中，回流16小時，然後往該溶液中滴入液溴(2.08克，13毫摩爾)，然後回流反應24小時。冷卻後，過濾，濾渣用二氯甲烷洗滌數次，濾液濃縮，所得粗產物經柱層析分離得產物。MS(m/z)：214(M+1)⁺。

化合物J-4

將原料J-3(107毫克，0.5毫摩爾)和氰化亞銅(60毫克，0.67毫摩爾)溶解在4毫升無水DMF中，往該溶液中加入Pd(PPh₃)₄(57毫克，0.05毫摩爾)，氮氣置換數次，於120℃下反應5小時。冷卻後，濃縮反應液，殘餘物經柱層析分離得產物。MS(m/z)：161(M+1)⁺。

化合物J

將原料J-4(320毫克，2毫摩爾)溶解在25毫升氨的乙醇溶液中，往該溶液中加入Ranye鎳，反應液用氫氣置換後，室溫反應2小時。過濾，濾液濃縮得產物，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：165(M+1)⁺。

中間體K：

化合物K-2

將原料K-1(4.0克，33.6毫摩爾)溶解在乙醇(160毫升)中，向其中加入乙醛水溶液(40%，27.5毫升，168毫摩爾)，反應液回流4小時。冷卻後，減壓蒸除溶劑，將所得殘留物溶解在水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH>7，有沉澱析出，過濾，乾燥後得到淺產物4.80克。

化合物K

該化合物是以K-2為原料，按照從中間體J-4到J的合成方法製備。

中間體L:

化合物L-2

將原料L-1(8.7克，73毫摩爾)溶解於DMF(35毫升)中，向其中加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(35毫升，294毫摩爾)，然後在130℃反應過夜。反應液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑得中間體。將該中間體溶於甲醇(200毫升)中，加入吡啶(11.5毫升,143毫摩爾)，冰浴冷卻下，緩慢分批加入羥胺-O-磺酸(11.3克，100毫摩爾)，然後室溫反應過夜。反應結束後，濃縮，加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分層，有機相依次用水、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離得產物，5.5克。MS(m/z): 145(M+1)⁺

化合物L

該化合物是以L-2為原料，按照從中間體J-4到J的合成方法製備。

中間體M:

該化合物是以M-1為原料，按照從中間體J-4到J的合成方法製備。MS(m/z):149(M+1)⁺。

中間體N:

該化合物是以6-喹啉甲酸為原料，按照文獻US2007/0265272中所述方法製備。

中間體O:

化合物O-2

將原料O-1(2.0克,11.5毫摩爾)溶於二氯甲烷(250毫升)中，加入3滴DMF，冷卻至0℃，緩慢滴加草醯氯(7.3克,57.5毫摩爾)-，加畢，室溫反應過夜，濃縮得產物，2.2克。

化合物O-3

將原料O-2(2.2克，11.5毫摩爾)溶於四氫呋喃(100毫升)中，冰浴冷卻下，向其中加入氨水(5毫升)，加畢，室溫反應1小時。濃縮，所得固體用水洗滌，乾燥，得產物1.5克。MS(m/z): 173(M+1)⁺

化合物O-4

將原料O-3(1.2克，7.2毫摩爾)溶於二氯甲烷(50毫升)中，加入三乙胺(2.2克，21.8毫摩爾)，冷卻至0℃，緩慢將三氟乙酸酐(1.9克，8.9毫摩爾)滴加到反應液中，加畢後，在0℃反應10分鐘，然後加水淬滅，用二氯甲烷萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得產物1.0克。MS(m/z): 154(M)⁺

化合物O

將原料O-4(540毫克，3.5毫摩爾)加入到***(15毫升)中，再加入Ti(Oi-Pr)₄(3.9毫摩爾，1.16毫升)，溶液冷卻至-70℃，然後向其中緩慢滴加乙基溴化鎂(7.7毫摩爾，3M***溶液)，加畢，攪拌10分鐘後，自然升溫至室溫，繼續反應1.5小時，然後加入BF₃. OEt₂(7毫摩爾，0.88毫升)，攪拌1小時。反應結束後，依次加入1N鹽酸(11毫升)，***(40毫升)和氫氧化鈉水溶液(10%，30毫升)，分層，水層用***再萃取一次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得粗產物，直接用於下一步反應。MS(m/z): 185(M+1)⁺

中間體P:

化合物P-2

將原料P-1(5.7克，30毫摩爾)、甘油(11.04克，120毫摩爾)、七水硫酸亞鐵(1.92克，6.9毫摩爾)和硝基苯(2.22克，18毫摩爾)混合，在室溫下攪拌10分鐘，然後向其中緩慢加入濃硫酸(9.7克，9.9毫摩爾)，反應液加熱回流7小時。反應結束後，冷卻到室溫，倒入冰水中，用濃氨水調pH~8，二氯甲烷萃取，合併有機相，乾燥，濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化得到產物6.78克。MS(m/z):226(M+1)⁺

化合物P

該化合物是以P-2為原料，按照從中間體J-3到J的合成方法製備。MS(m/z):177(M+1)⁺

中間體Q:

化合物Q-2

在5℃下，依次將硫氰酸鉀(93克，961毫摩爾)、原料Q-1(15克，117毫摩爾)加入到醋酸(125毫升)中，然後在冰鹽浴冷卻下，向其中緩慢滴加10毫升液溴和30毫升醋酸的混合溶液，滴加時保持體系低於0℃。加畢，於0℃反應2小時，然後升至室溫，反應過夜。反應結束後，加入60毫升水，加熱至90℃，攪拌片刻，趁熱過濾，所得濾餅溶於60毫升醋酸中，升溫至85℃，攪拌片刻，趁熱過濾。合併濾液，冷卻至室溫，用飽和氨水調pH=6，有固體析出，過濾，烘乾，得產物19克。MS(m/z): 186(M+1)⁺

化合物Q-3

將原料Q-2(19克，103毫摩爾)加入到20%的氫氧化鈉水溶液(150毫升)中，再加入2克亞硫酸鈉，回流反應過夜。冷卻至室溫後，用甲酸調至pH=7左右，固體析出，過濾，得產物16.4克。

化合物Q-4

將原料Q-3(16.4克，103毫摩爾)加入到甲酸(80毫升)中，升溫至110℃，反應2小時。反應液冷卻至室溫後，用氨水調至pH=7，固體析出，過濾，得產物14.5克。MS(m/z): 171(M+1)⁺

化合物Q-5

將原料Q-4(460毫克，2.7毫摩爾)、氰化鋅(316毫克，2.7毫摩爾)、Pd₂(dba)₃(123毫克，0.13毫摩爾)、DPPF(150毫克，0.27毫摩爾)分別加入到裝有5毫升DMF(含水1%)的封管中，氮氣置換，密封，升溫至120℃，反應過夜。冷卻後，濃縮，殘餘物經柱層析分離得產物，151毫克。

化合物Q

該化合物是以Q-5為原料，按照從中間體J-4到J的合成方法製備。MS(m/z): 166(M+1)⁺

中間體R：

化合物R-2

在0℃條件下，將6.5毫升三乙胺(46.7毫摩爾)加入到R-1(5克，38.9毫摩爾)的100毫升四氫呋喃溶液中，然後緩慢加入草醯氯單乙酯(5.84克，4.78毫升，42.8毫摩爾)的5毫升四氫呋喃溶液，室溫下攪拌1小時。反應結束後，減壓蒸除溶劑，所得油狀物用乙酸乙酯溶解，並用碳酸氫鈉溶液洗滌。乾燥有機相並濃縮得產物，直接用於下一步。MS(m/z): 229(M+1)⁺

化合物R-3

在原料R-2(8克，35毫摩爾)的甲苯溶液(100毫升)中加入Lawesson’s試劑(8.5克，21毫摩爾)，反應回流2小時。冷卻後，濃縮，所得殘餘物經柱層析純化得到產物。MS(m/z): 209(M+1)⁺

化合物R-4

在0℃條件下，將NaBH₄(0.9克，24毫摩爾)緩慢加入到R-3(5克，24毫摩爾)的乙醇溶液(100毫升)中，室溫下攪拌1小時，濃縮後，所得殘餘物用乙酸乙酯溶解，並用水洗滌，乾燥，濃縮，經柱層析純化得到產物。MS(m/z): 167(M+1)⁺

化合物R

該化合物是以R-4為原料，按照從中間體A-3到A的合成方法製備。MS(m/z): 165(M)⁺

中間體S:

化合物S-2

把原料S-1(12.8克，100毫摩爾)溶解在50毫升的二氯甲烷中，加入3毫升的Et₃N，然後緩慢滴加8毫升乙醯氯，室溫攪拌過夜。反應結束後，加入碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮得產物17.1克。MS(m/z): 171.6(M+1)⁺

化合物S-3

該化合物是以S-2為原料，按照從中間體R-2到R-3的合成方法製備。MS(m/z): 151.6(M+1)⁺

化合物S-4

該化合物是以S-3為原料，按照從中間體B-4到B-5的合成方法製備。

化合物S

該化合物是以S-4為原料，按照從中間體C-5到C的合成方法製備。MS(m/z): 166(M+1)⁺

中間體T和T’：

化合物T-2

該化合物是以T-1為原料，按照從中間體F-1到F-2的合成方法製備。

化合物T

該化合物是以T-2為原料，按照從中間體D-2到D的合成方法製備。MS(m/z): 165(M+1)⁺。

化合物T’

該化合物是以T-1為原料，按照從中間體D’-1到D’-5和D-4到D的合成方法製備。MS(m/z): 179(M+1)⁺。

中間體硼酸和硼酸酯的製備：

中間體U:

化合物U-2

將原料U-1(1.02克，10毫摩爾)和Et₃N(1毫升)溶解在20毫升二氯甲烷中，緩慢滴加2毫升甲磺醯氯，室溫攪拌1小時。反應結束後，倒入水中，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得產物1.8克。

化合物U-3

將原料U-2(1.8克，10毫摩爾)、4-溴-吡唑(1.46g，10毫摩爾)和碳酸鉀(1.4g，10毫摩爾)溶解在10毫升DMF中，在80℃下攪拌過夜。反應結束後，減壓蒸除溶劑，剩餘物用柱層析純化，得產物861毫克。MS(m/z): 231(M+1)⁺

化合物U

將原料U-3(1.13克，4.48毫摩爾)、聯硼酸頻那醇酯(861毫克，3.73毫摩爾)和醋酸鉀(12.43克，12.68毫摩爾)溶解在5毫升DMSO中，然後加入Pd(dppf)Cl₂(172毫克，0.21毫摩爾)，氮氣保護下，在80℃攪拌過夜。反應結束後，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相經柱層析純化得產物170毫克。MS(m/z): 279(M+1)⁺

中間體V:

將原料V-1(3克，15毫摩爾)溶於DMF(6毫升)，向其中加入溴乙烷(3.24克，30毫摩爾)和碳酸鉀(4.26克，30毫摩爾)，60℃反應過夜。反應結束後，加入乙酸乙酯，依次用水，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得產物3.4克。MS(m/z): 223(M+1)⁺

中間體W:

化合物W-1

該化合物是以2-氯環戊酮為原料，按照中間體V的合成方法製備。MS(m/z): 277(M+1)⁺

化合物W

將原料W-1(550毫克，2毫摩爾)溶解在5毫升甲醇中，向其中緩慢加入硼氫化鈉(150毫克，4毫摩爾)，室溫攪拌1小時，反應結束後，加入水猝滅，濃縮，殘餘物用乙酸乙酯溶解，水洗，有機相用矽膠層析純化得產物200毫克。MS(m/z): 279(M+1)⁺

中間體X:

該化合物以4-溴吡唑為原料，按照文獻US2007/0265272中所述方法製備。

其他吡唑類硼酸或硼酸酯按照中間體U-X的合成方法製備。

中間體Y：

中間體Y-2

將N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(20.0克，0.12摩爾)溶於丙酮(400毫升)，加入三乙胺(14.9克，0.15摩爾)，攪拌一會，然後再加入1-溴-2,4-二硝基苯Y-1(30.2克,0.12摩爾)。室溫攪拌3小時後，將反應液倒入冰水中，有固體析出，濾出固體，並用少量冰甲醇洗滌，乾燥得產物38.1克。

中間體Y-3

將原料Y-2(20.0克,60.7毫摩爾)溶於二氯甲烷(400毫升)，0℃下加入水合肼的甲醇溶液(10毫升，85%的水合肼溶於60毫升甲醇)，然後在該溫度下攪拌6小時，隨後加入1N冰鹽酸溶液(400毫升)，濾除固體，並用乙腈洗滌，濾液分出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得產物7.9克。MS(m/z): 183(M-16)^-。

中間體Y-4

將4-羥甲基吡啶(21.8克,0.20摩爾)溶於二氯甲烷(200毫升)，0℃下加入三乙胺(30.0克,0.30摩爾)和叔丁基二甲基氯矽烷(45.0克,0.30摩爾)。反應液在室溫下攪拌4小時，加入水淬滅，然後用二氯甲烷萃取，合併有機相，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到中間體4-((叔丁基二甲基氯矽氧)甲基)吡啶。

取該中間體(8.9克,39.7毫摩爾)溶於乙腈(27毫升)，加入原料Y-3(7.9克,39.7毫摩爾)，反應在40℃下攪拌24小時。反應結束後，濃縮得到粗產物17.1克。MS(m/z): 239(M-183)⁺。

中間體Y-5

將原料Y-4(13.4克,31.6毫摩爾)溶於DMF(60毫升)，加入丙炔酸甲酯(2.7克,31.6毫摩爾)和碳酸鉀(6.5克,47.4毫摩爾)，反應液在室溫下攪拌24小時。反應結束後，加入水，反應液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得產物2.9克。MS(m/z): 321(M+1)⁺。

中間體Y-6

將原料Y-5(2.9克,9.1毫摩爾)溶於乾燥的四氫呋喃(20毫升)，加入四丁基氟化銨(3.5克,13.7毫摩爾)，反應液在室溫下攪拌10分鐘後，加入乙酸乙酯稀釋，然後用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得產物1.9克，未經純化直接進行下一步反應。

中間體Y-7

將原料Y-6(1.9克，9.1毫摩爾)溶於40%的硫酸，反應液在80℃下攪拌24小時。反應冷卻後，加入3N NaOH溶液，把pH值調至7-8，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得產物1.1克。MS(m/z): 149(M+1)⁺。

中間體Y

該化合物是以Y-7為原料，按照從中間體D-3到D的合成方法製備。MS(m/z): 148(M+1)⁺。

中間體Z：

中間體Z-2

將原料Z-1(9.0克,59.21毫摩爾)溶解在無水乙醇(160毫升)中，向其中加入40%的氯乙醛水溶液(48.6毫升,296毫摩爾)，混合物加熱回流4小時。反應結束後，濃縮，殘餘物溶解在水裏，用碳酸氫鈉溶液調至鹼性，然後用乙酸乙酯萃取，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並經柱層析分離得產物。MS(m/z): 177(M+1)⁺。

中間體Z-3

將原料Z-2(5.0克,28.4毫摩爾)和N-甲基-N-甲氧基胺(5.54 g,56.8毫摩爾)混合在無水四氫呋喃(50毫升)中，在N₂保護下，於-20℃下，在30分鐘內向其中加入異丙基氯化鎂(56.8毫升，113.6毫摩爾)，然後在該溫度下繼續攪拌反應30分鐘。反應結束後，加入20%氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析分離得產物。MS(m/z): 206(M+1)⁺。

中間體Z

該化合物是以Z-3為原料，按照從中間體D’-2到D’的合成方法製備。

中間體1：

中間體1-2

在密封的瓶中加入中間體原料1-1(1.39克，10毫摩爾)，用2毫升乙醇溶解，再加入4毫升40%氯乙醛水溶液，室溫攪拌5分鐘，然後100℃攪拌過夜。反應結束後，冷卻到室溫，濃縮、乾燥得到產物1.63克，MS(m/z): 164(M+1)⁺。

中間體1-3

將中間體1-2(1.63克,10毫摩爾)加到反應瓶中，加入15毫升二氯亞碸，再加入10滴N,N-二甲基甲醯胺，反應液回流3小時。反應結束後，蒸除溶劑，所得殘餘物溶解在10毫升甲醇中，攪拌一會，加入碳酸氫鈉水溶液調pH=7，混合物經層析柱純化，得產物891毫克。MS(m/z): 178(M+1)⁺。

中間體1-4

將中間體1-3(891毫克，5.03毫摩爾)溶解在25毫升乙醇中，加入硼氫化鈉(420毫克，11.1毫摩爾)，室溫下攪拌2小時。反應結束後，濃縮，層析純化得到630毫克產物。MS(m/z): 150(M+1)⁺。

中間體1

該化合物是以中間體1-4為原料按照中間體D-3到D所描述的方法製備。MS(m/z): 149(M+1)⁺。

中間體2：

中間體2-2

將中間體原料2-1(1.0克，6.45毫摩爾)和氰化鋅(770毫克，6.58毫摩爾)溶解在20毫升的N,N-二甲基甲醯胺中，氮氣置換後，加入四三苯基膦鈀(400毫克，3.46毫摩爾)，氮氣保護下，110℃攪拌過夜。反應結束後，濃縮，用柱層析純化，得產物620毫克。

中間體2

將中間體2-2(620毫克，4.31毫摩爾)溶解在5毫升氨氣/甲醇溶液中，加入雷尼鎳，氫氣下，室溫下攪拌3小時。反應結束後，過濾出除雷尼鎳，有機相濃縮得到產物600毫克。MS(m/z): 149(M+1)⁺。

中間體3：

中間體3-1

將中間體原料Y-3(180毫克，0.9毫摩爾)加入到4-乙醯基吡啶(100毫克，0.82毫摩爾)溶於3毫升乙腈的溶液中，40℃下攪拌24小時。反應結束後，蒸除溶劑，得到225毫克產物，未純化直接用於下一步反應。

中間體3-2

將丙炔酸甲酯(29毫克，0.34毫摩爾)滴加到中間體3-1(100毫克，0.31毫摩爾)和K₂CO₃(60毫克，0.43毫摩爾)的1毫升N.N-二甲基甲醯胺溶液中，室溫攪拌24小時。反應結束後，過濾除去不溶物，濾液濃縮後，用***溶解，水洗，有機相濃縮，經柱層析分離得產物20毫克，MS(m/z): 219(M+1)⁺。

中間體3-3

將中間體3-2(90毫克，0.41毫摩爾)加入到2毫升50%的硫酸中，80℃攪拌3小時。反應結束後，冰浴冷卻，加入5當量的氫氧化鈉水溶液，用***萃取，有機相乾燥、濃縮，經柱層析純化得到產物25毫克。

中間體3

該化合物是以中間體3-3為原料按照中間體D’-3到D’所描述的方法製備。MS(m/z): 162(M+1)⁺。

中間體4：

中間體4-2

氮氣保護下，將DMF-DMA(1.56毫升，11.3號摩爾)加入到中間體原料4-1(1.56克，8.7毫摩爾)的15毫升異丙醇溶液中，然後升溫到90℃，反應3小時後，降溫到50℃，加入鹽酸羥胺(0.781克，11.3毫摩爾)，攪拌過夜。反應結束後，冷卻到室溫，濃縮，經柱層析純化得白色產物820毫克。MS(m/z): 186(M+1)⁺。

中間體4-3

將中間體4-2(820毫克，4.4毫摩爾)溶解在5毫升乾燥的四氫呋喃中，冷卻到0℃，氮氣保護下，加入三氟乙酸酐(1.1克，5.28毫摩爾)，室溫攪拌3小時。反應結束後，加碳酸氫鈉水溶液到pH=8，濃縮，經柱層析純化得產物400毫克。MS(m/z):168(M+1)⁺。

中間體4-4

將中間體4-3(400毫克，2.4毫摩爾)溶解在5毫升的N,N二甲基甲醯胺中，氮氣保護下，加入疊氮化鈉(250毫克，3.6毫摩爾)，80℃攪拌2小時。反應結束後，加入硫代硫酸鈉水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得產物340毫克。MS(m/z):175(M+1)⁺。

中間體4

將中間體4-4(340毫克，1.9毫摩爾)溶解在20毫升的甲醇中，加入30毫克鈀/碳，氫氣下，室溫攪拌2小時。反應結束後，過濾除去鈀/碳，濃縮得產物300毫克。MS(m/z):149(M+1)⁺。

中間體5：

中間體5-2

將中間體原料5-1(350毫克，2.92毫摩爾)溶解在15毫升乙醇中，往該溶液中加入40%的氯乙醛水溶液(4毫升)，反應液在110℃下攪拌過夜。反應結束後，濃縮，經柱層析純化得產物(280毫克)。MS(m/z)：145.1(M+1)⁺。

中間體5

將中間體5-2(180毫克，1.25毫摩爾)和雷尼鎳加入到氨的甲醇溶液(15毫升，1摩爾/升)中，氫氣下，攪拌反應2小時。反應結束後，過濾，濾液濃縮得產物160毫克。MS(m/z)：149.1(M+1)⁺。

中間體6：

中間體6-1

將丙醛(20毫升，265毫摩爾)溶解在25毫升二氧六環中，反應液冷卻至0℃，在一小時之內，向其中緩慢滴加液溴(13.5毫升，265毫摩爾)，該溫度下繼續攪拌反應約10分鐘，直至反應液變為無色。然後加入200毫升***，依次用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和食鹽水洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，油狀物經減壓蒸餾得產物8.5克。

中間體6-2

將2-氨基-5-氰基吡啶(1.2克，10.1毫摩爾)溶於80毫升乙醇中，向其中加入中間體6-1(6.9克，50.5毫摩爾)，反應液在80℃攪拌過夜。反應結束後，冷卻至室溫，濃縮，加入20毫升水，用飽和碳酸氫鈉調pH>7，過濾，收集析出的固體，得產物430毫克。MS(m/z)：158(M+1)⁺。

中間體6

將中間體6-2(200毫克，1.27毫摩爾)和雷尼鎳加入到氨的甲醇溶液中(30毫升，1摩爾/升)中，氫化反應2小時。反應液過濾，濾液濃縮得產物200毫克。MS(m/z)：162(M+1)⁺。

中間體7：

中間體7-2

將中間體原料7-1(1.43克，10毫摩爾)加入到3毫升醋酸中，依次加入醋酸鈉(3.03克,37毫摩爾)和6毫升37%的甲醛水溶液，反應液在100℃攪拌過夜。冷卻後，反應液用飽和碳酸鈉調pH＞7，將析出的固體過濾得產物1.4克。MS(m/z)：174.0(M+1)⁺。

中間體7-3

將中間體7-2(346毫克，2毫摩爾)加入到20毫升四氫呋喃中，反應液冷卻至0℃，加入氫化鈉(240毫克，60%)，反應液在0℃攪拌1小時，然後加入碘甲烷(615毫克,4.3毫摩爾)，室溫攪拌過夜。反應結束後，用飽和碳酸鈉溶液淬滅，減壓蒸除溶劑，殘餘物加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得產物300毫克。MS(m/z)：188.0(M+1)⁺。

中間體7

將中間體7-3(300毫克，1.6毫摩爾)和雷尼鎳加入到氨的甲醇溶液中(30毫升，1摩爾/升)中，氫化反應2小時。反應液通過矽藻土過濾，濃縮，得產物300毫克。MS(m/z)：192.0(M+1)⁺。

中間體8：

中間體8-2

將中間體8-1(4.8克，44.4毫摩爾)和丙三醇(20克，222毫摩爾)加入5毫升水中，室溫攪拌5分鐘，在20分鐘內向其中滴加濃硫酸(47克，488毫摩爾)，加畢，反應液於150℃下攪拌30分鐘。反應結束後，冷卻至室溫，倒入水中，用6當量NaOH溶液調節pH值至13，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑後，柱層析分離得產物2.9克。MS(m/z)：145(M+1)⁺。

中間體8-3

將中間體原料8-2(2.9克，20.1毫摩爾)和二氧化硒(2.2克，20.1毫摩爾)加入到40毫升二氧六環中，回流3小時。反應結束後，冷卻至室溫，濃縮，加入飽和鹽水和二氯甲烷/異丙醇(4/1)，分離，有機層用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘餘物經柱層析分離得產物1.81克。

中 間體8-4

將中間體8-3(1.0克,6.32毫摩爾)溶解在15毫升甲醇和15毫升四氫呋喃的混合溶劑中，冰浴條件下，加入NaBH₄(84毫克,2.21毫摩爾)，攪拌30分鐘。反應結束後，減壓蒸除溶劑，殘餘物經柱層析分離得產物790毫克。

中間體8

該化合物是以中間體8-4為原料按照中間體D-3到D所描述的方法製備。MS(m/z): 160(M+1)⁺。

中間體9

中間體9-1

將中間體Y-5(2.9克,9.1毫摩爾)溶解在20毫升四氫呋喃中，向其中加入(3.5克,13.7毫摩爾)TBAF，反應液在室溫下攪拌10分鐘。反應結束後，加入乙酸乙酯和飽和鹽水，萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮得產物1.9克。

中間體9

該化合物是以中間體9-1為原料按照中間體D-3到D所描述的方法製備。MS(m/z): 148(M+1)⁺。

中間體10：

中間體10-1

把中間體F-5(4.2克,18.7毫摩爾)溶解在50毫升的甲醇中，加入5毫升的氫氧化鋰水合物(3.1克,74.8毫摩爾)水溶液，室溫攪拌過夜。反應結束後，加入1當量的鹽酸，調至pH到5，過濾得產物。

中間體10：

該化合物是以中間體10-1為原料按照中間體T-1到T’所描述的方法製備。MS(m/z): 168(M+1)⁺。

中間體11：

該化合物是以中間體Z-3為原料按照中間體Z-3到Z所描述的方法製備。

實施例1：

化合物1-a

將2-氨基-3,5-二溴吡嗪(758毫克，3.0毫摩爾)、中間體A(442毫克，3.0毫摩爾)、乙基異丙基胺(1160毫克，9.0毫摩爾)分別加入到乙醇(70毫升)中，密封後，於150℃下反應過夜。冷卻後，濃縮，殘餘物經柱層析分離，得產物70毫克。MS(m/z): 319(M+1)⁺。

化合物1-b

將化合物1-a(48毫克，0.15毫摩爾)加入到醋酸和水的混合溶劑(1.5毫升/1.5毫升)中，再加入NaNO₂(31毫克，0.45毫摩爾)的0.2毫升水溶液，在冰浴下攪拌反應1.5小時，然後加入H₂SO₄(49%，0.1毫升)，升至室溫，攪拌反應過夜。反應結束後，用3N的氫氧化鈉溶液調至pH>8，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得產物46毫克。MS(m/z): 332(M+1)⁺.

化合物1

將化合物1-b(46毫克，0.14毫摩爾)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(77毫克,0.35毫摩爾)、PdCl₂(dppf)(12毫克，0.014毫摩爾)和碳酸銫(137毫克，0.42毫摩爾)分別加入到二氧六環和水的混合溶液中(10:1，8毫升)，密封，在80℃下攪拌過夜。冷卻後，濃縮，殘餘物經柱層析純化，得產物18毫克。MS(m/z): 332(M+H)⁺

實施例2-59,265-269,272,274-277,279-290,293-296,298-299,301-305,308-310,316-317,326,328-329和331

以下化合物按照實施例1的合成方法製備。在合適的條件下，採用相應的中間體、硼酸或硼酸酯，及適當的保護基團。

*　化合物272是以化合物33為原料按照以下方法製備：

將化合物33(66毫克,0.2毫摩爾)溶於醋酸(0.1毫升)中，加入醋酸鈉(60毫克，0.73毫摩爾)和濃度37%的甲醛水溶液(0.2毫升，2.8毫摩爾)，在100℃反應過夜。反應結束後，加入水，用飽和碳酸鈉調成鹼性，過濾，濾餅用柱層析分離得產物，30毫克。

實施例60：

化合物60-a

將原料3-硝基-2,6-二氯吡啶(106毫克，0.55毫摩爾)溶解在異丙醇(3毫升)中，向其中依次加入Na₂CO₃(116毫克，1.1毫摩爾)和中間體R(100毫克，0.61毫摩爾)，室溫反應過夜。反應結束後，減壓蒸除溶劑，殘餘物用乙酸乙酯溶解，經水洗、乾燥，濃縮後經柱層析分離得產物。MS(m/z): 322(M)⁺

化合物60-b

將化合物60-a(100毫克，0.31毫摩爾)溶解在甲醇(2毫升)和四氫呋喃(10毫升)的混合溶劑中，加入10%Pd/C(20毫克)，氫氣保護下，反應1小時，過濾，濾液濃縮後經柱層析分離得產物。MS(m/z): 292(M+1)⁺

化合物60-c

在0℃，將化合物60-b(90毫克，0.31毫摩爾)溶解在醋酸(1毫升)和水(1毫升)的混合溶劑中，然後緩慢加入0.5毫升的亞硝酸鈉(42.5毫克，0.62毫摩爾)溶液，加畢，在該溫度下，繼續攪拌1小時。反應結束後，用30%的氫氧化鈉溶液調至pH9，有固體析出，過濾，乾燥得產物。MS(m/z): 303(M+1)⁺

化合物60-d

將化合物60-c(64毫克，0.21毫摩爾)和中間體X(75毫克，0.23毫摩爾)加入到二氧六環(1.5毫升)和水(0.15毫升)的混合溶劑中，在氮氣保護下，向其中加入Pd(dppf)Cl₂(32.7毫克，0.04毫摩爾)和碳酸銫(98毫克，0.3毫摩爾)，於120℃下反應攪拌過夜。冷卻後，減壓蒸除溶劑，殘餘物經柱層析分離得產物。MS(m/z):463(M+1)⁺

化合物60

將化合物60-d(20毫克，0.04毫摩爾)溶解在鹽酸/甲醇(2毫升)中，室溫下攪拌反應1小時，然後濃縮，殘餘物經柱層析分離得產物。MS(m/z):379(M+1)⁺

實施例61-76,79，81-151,273,291,292,297和332

以下化合物按照實施例60的合成方法製備。在合適的條件下，採用相應的中間體、硼酸或硼酸酯，及適當的保護基團。

¹化合物94是以中間體94-a為原料按照下面的路線製備：

中間體94-a是採用相應的中間體和硼酸(酯)，按照實施例60所描述的方法，並在本領域技術人員可理解的適當條件下製備。

將中間體94-a(30毫克，0.06毫摩爾)溶於三氟醋酸(2毫升)和二氯甲烷(2毫升)的混合溶劑，然後攪拌過夜。反應結束後，濃縮，殘餘物溶解在碳酸氫鈉的水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮後，經柱層析分離得產物。

²化合物98以化合物61為原料按照下面的路線製備：

將化合物61溶於二氯甲烷中，向其中加入三乙胺和乙醯氯，反應液室溫攪拌3小時。反應結束後，加水，用二氯甲烷萃取，有機相合併後乾燥、濃縮，殘餘物經層析分離得產物。

³化合物101是以化合物94為原料按照以下描述製備：

將化合物94(18毫克，0.044毫摩爾)溶於二氯甲烷(2毫升)中，在0℃下，依次加入三乙胺(12.2微升,0.088毫摩爾)和碘甲烷(2.4微升,0.048毫摩爾)，緩慢升至室溫，繼續攪拌1小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，乾燥、濃縮，並經柱層析分離得產物。

⁴化合物104是以中間體104-a為原料按照從中間體W-1到W的方法製備：

中間體104-a是按照化合物60所描述的方法製備。

⁵化合物105是以中間體104-a為原料按照以下路線製備：

中間體104-a(37毫克,0.1毫摩爾)的二甲胺/甲醇(5毫升)溶液室溫下攪拌1小時，然後向其中加入氰基硼氫化鈉(12毫克)，反應液繼續攪拌16小時。反應結束後，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷，分離，有機相濃縮後經層析分離得產物，8毫克。

⁶化合物108是以中間體108-a為原料按照以下路線，在實施例60所描述的合適條件下製備而來：

中間體108-a是按照從中間體U-3到U的方法製備。

化合物109是採用與化合物108類似的方法製備。

⁷化合物116是按照化合物94的方法製備

⁸化合物138的製備過程中使用(t-Bu)₃HBF₄/Pd2(dba)₃作為催化劑

⁹化合物148是按照以下路線，在實施例60所描述的適當條件下製備而來。

化合物149是按照化合物148類似的方法製備，採用適當的條件和試劑。

實施例152：

化合物152

將中間體原料152-a(68毫克，0.2毫摩爾)(按實施例1步驟從6-氨甲基喹啉製備)和3-氨基-1-甲基吡唑(20毫克，0.22毫摩爾)溶於1,4-二氧六環(5毫升)中，加入碳酸銫(72毫克，0.22毫摩爾)和水(0.5毫升)，氮氣置換三次後，加入Pd₂(dba)₃(0.02毫摩爾，18毫克)和Xantphos(0.04毫摩爾，23毫克)，然後氮氣保護下於120℃下攪拌過夜。冷卻後，蒸除溶劑，殘餘物經柱層析分離得到產物10毫克。MS(m/z): 358(M+1)⁺

實施例80和153-240

以下化合物按照實施例152的合成方法製備。在合適的條件下，採用相應的中間體和胺，及適當的保護基團。

¹⁰化合物154是按照以下路線，在實施例152所描述的合適條件製備而來。中間體154-a是在合適條件下按照實施例244所描述的方法製備。

化合物177和239的製備方法同化合物154。

實施例244：

將中間體244-a(60毫克,0.2毫摩爾)(按實施例60中所描述的方法製備)，碳酸銫(195毫克,0.6毫摩爾)和4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(52毫克,0.3毫摩爾)的DMF(1.5毫升)溶液在120℃下攪拌過夜，反應結束後，濃縮，殘餘物經層析分離得產物。MS(m/z):399(M+1)⁺。

實施例245-260

以下化合物按照實施例244的合成方法製備。在合適的條件下，採用相應的中間體、胺、硫醇/酚或醇。

實施例261：

化合物261-a

將2,6-二氯-4-氨基吡啶(3.0克，18毫摩爾)緩慢加入到20毫升濃硫酸中，冷卻到零度，向其中滴加2.6毫升發煙硝酸，升溫到室溫，攪拌反應1小時，然後倒入冰中，析出固體，過濾，乾燥，得3.7g產物，直接用於下步反應。

化合物261-b

將化合物261-a(3.7克，18毫摩爾)加入到5毫升濃硫酸中，60℃下加熱反應半小時。冷卻到室溫後，倒入冰水中，用濃氨水調至pH~7，過濾，乾燥，得產物2.5克,。MS(m/z): 208(M+1)⁺

化合物261-c

將化合物261-b(208毫克，1毫摩爾)溶解在2毫升醋酐中，回流過夜。反應結束後，冷卻到室溫，加碳酸鈉溶液調節pH=8，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得產物240毫克，直接用於下步反應。。MS(m/z): 250(M+1)

化合物261-d

將化合物261-c(240毫克，0.96毫摩爾)和6-氨甲基喹啉(150毫克，0.96毫摩爾)溶解在乙腈(10毫升)中，加入0.5毫升三乙胺，在80℃反應1小時。反應結束後，冷卻到室溫，經矽膠柱層析純化得產物220毫克。MS(m/z): 372(M+1)⁺

化合物261-e

將化合物261-d(220毫克，0.593毫摩爾)溶解在5毫升甲醇和5毫升二氯甲烷的混合溶液中，加入催化量10% Pd/C，在1大氣壓的氫氣下，室溫攪拌1小時，反應結束後，濾除Pd/C，濾液濃縮得產物，直接用於下一步反應。MS(m/z): 342(M+1)⁺

化合物261-f

將上一步的產物261-e溶解在2毫升的醋酸和2毫升水的混合溶劑中，冷卻到0℃，滴加溶解在0.2毫升的亞硝酸鈉(180毫克，2.6毫摩爾)水溶液，0℃下反應1小時。反應結束後，用30%氫氧化鈉調至pH=7，過濾，得產物，直接用於下步反應。MS(m/z): 353(M+1)⁺

化合物261

將化合物261-f(80毫克，0.227毫摩爾)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(50毫克，0.24毫摩爾)和碳酸鈉(48毫克，0.25毫摩爾)溶解在10毫升的二氧六環和1毫升水的混合溶劑中，氮氣置換後，加入Pd(dppf)Cl₂(20毫克，0.02毫摩爾)，反應液在氮氣保護下，於100℃攪拌過夜。反應結束後，冷卻到室溫，用柱層析純化得到產物7毫克。MS: 400(M+1)⁺。

實施例262：

化合物262-a

將2,6-二氯-3-硝基-4-氨基吡啶(624毫克,3毫摩爾)和喹啉6-甲氨(316毫克,2毫摩爾)溶解在10毫升乙腈中，向其加入0.5毫升三乙胺，80℃條件下攪拌1小時。反應結束後，冷卻到室溫，濃縮得產物658毫克。MS(m/z): 330(M+1)⁺

化合物262-b

將化合物262-a(658毫克，2毫摩爾)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(500毫克，2.4毫摩爾)和碳酸鈉(424毫克，4毫摩爾)在20毫升的二氧六環和2毫升水中混合，氮氣置換後加入Pd(dppf)Cl₂(160毫克，0.2毫摩爾)，氮氣保護下，於100℃攪拌過夜。反應結束後，冷卻到室溫，用柱層析純化得產物300毫克。MS(m/z): 376(M+1)⁺

化合物262-c

冰浴條件下，將化合物262-b(260毫克，0.69毫摩爾)加入到HBF₄(5毫升)中，然後向其滴加0.5毫升的亞硝酸(96毫克，1.4毫摩爾)水溶液，0℃攪拌過夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調到pH=6-7，過濾，濾液濃縮後經柱層析得產物200毫克。MS(m/z): 377(M+1)⁺

化合物262-d

將化合物262-c(200毫克，0.53毫摩爾)溶解在10毫升的甲醇中，加入10%Pd/C(20毫克)，氫氣環境下，室溫攪拌1小時。反應結束後，過濾除去Pd/C，濾液濃縮得產物，170毫克，直接用於下步反應。MS(m/z): 347(M+1)⁺

化合物262

將化合物262-d(170毫克，0.49毫摩爾)溶解在3毫升醋酸和3毫升水中，0℃條件下滴加亞硝酸鈉(69毫克，10毫摩爾)水溶液(0.3毫升)，然後於0℃攪拌1小時。反應結束後，用30%氫氧化鈉水溶液調pH到6-7，經柱層析純化得到產物120毫克。MS(m/z): 358(M+1)⁺

實施例263：

將化合物262(120毫克，0.336毫摩爾)溶解在三氯氧磷(2毫升)中，於110℃攪拌1小時。反應結束後，冰浴冷卻，用NaHCO₃溶液到將pH調節到7，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析純化得到產物，25毫克。MS: 376(M+1)⁺

實施例264：

化合物264-a

將2,6-二氯-3-硝基-4-氨基吡啶(832毫克，4毫摩爾)溶解在10毫升的四氫呋喃中，加入DMAP(50毫克，0.4毫摩爾)，接著加入(Boc)₂O(1.0克，4.6毫摩爾)，然後室溫下攪拌2小時。反應結束後，濃縮，殘餘物用層析矽膠柱純化得到產物1.20克。

化合物264-b

在264-a(1.2克，3.9摩爾)和6-氨甲基喹啉(616毫克，3.9毫摩爾)的乙腈(15毫升)溶液中，加入1毫升三乙胺，80℃攪拌1小時。反應結束後，冷卻到室溫，用矽膠層析柱純化得到產物1.6克。MS(m/z): 430(M+1)⁺

化合物264-c

將化合物264-b(860毫克，2毫摩爾)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(416毫克，2毫摩爾)和碳酸鈉(424毫克,4毫摩爾)混合在20毫升的二氧六環和2毫升水中，氮氣置換後，向其加入Pd(dppf)Cl₂(163毫克，0.2毫摩爾)，然後在氮氣保護下於80℃攪拌過夜。反應結束後，冷卻至室溫，濃縮，殘餘物用柱層析純化得到產物950毫克。MS(m/z): 476(M+1)⁺

化合物264-d

將化合物264-c(950毫克，2毫摩爾)溶解在10毫升的甲醇中，加入10%Pd/C(95毫克,0.1當量)，在氫氣下，室溫攪拌1小時。反應結束後，過濾除去Pd/C，濾液濃縮，得到產物，直接用於下步反應。MS(m/z): 446(M+1)⁺

化合物264

將化合物264-d(890毫克，2毫摩爾)加入到醋酸(95毫升)和水(5毫升)的混合溶液中，冷卻到0℃，向其滴加溶解在0.5毫升水中的亞硝酸鈉(300毫克,4毫摩爾)，0℃下攪拌1小時。反應結束後，用30%氫氧化鈉調pH=8，過濾，乾燥，濾餅溶解在三氟醋酸(3毫升)中，室溫攪拌0.5小時，然後加碳酸鈉水溶液調到pH=8，濃縮後用柱層析純化得到產物190毫克。MS: 357(M+1)⁺

實施例278:

將化合物33(10毫克,0.03毫摩爾)溶解在3毫升氯仿中，往該溶液中加入NBS(5.4毫克,0.031毫摩爾)，反應液於室溫攪拌過夜。反應結束後，減壓蒸除溶劑，殘留物用製備薄板層析分離，得產物11毫克，MS(m/z): 411.7(M+1)⁺。

實施例300

該化合物是以NCS為試劑按照實施例278所描述的類似的方法製備。MS(m/z): 365.9(M+1)⁺。

實施例306:

將原料306-a(60毫克,0.13毫摩爾)(按照實施例1所描述的方法製備)加入到0.1毫升醋酸中，依次加入醋酸鈉(39毫克,0.48毫摩爾)和37%的甲醛水溶液(0.13毫升)，反應液在100℃攪拌過夜。反應結束後，冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液調至pH>7，過濾，收集析出的固體，然後經柱層析分離，得產物10毫克。MS(m/z)：392.0(M+1)⁺。

實施例307:

將化合物33(33毫克,0.1毫摩爾)加入到0.2毫升醋酸和0.4毫升水的混合溶液中，然後加入六亞甲基四胺(16毫克,0.11毫摩爾)，反應液在120℃攪拌過夜。反應結束後，冷卻至室溫，用氫氧化鈉調至pH>7，過濾，收集析出的固體，然後用柱層析分離得產物5毫克。MS(m/z)：360.0(M+1)⁺。

實施例311:

化合物311-a(10毫克，0.022毫摩爾)(按照實施例1所描述的方法的製備)溶解在氯仿中，往該溶液中加入NBS(4.4毫克，0.025毫摩爾)，室溫反應1小時。反應結束後，減壓蒸除溶劑，所得粗產物直接溶解在氯仿(2毫升)和甲醇(2毫升)混合溶劑中，加入6N HCl/甲醇溶液，室溫下繼續反應30分鐘，加氨水調節到pH=8，反應液蒸幹後所得粗產物用薄板層析分離得產物。MS(m/z): 439.9(M+1)⁺。

實施例312:

化合物311-a(125毫克，0.025毫摩爾)溶解在醋酸(2毫升)和水(1毫升)的混和溶劑中，往該溶液中加入六亞甲基四銨(79毫克，0.56毫摩爾),110℃下反應2小時。反應結束後，用氨水調至約pH=8，減壓蒸除溶劑，殘餘物經薄板層析分離得產物67毫克。MS(m/z): 389.4(M+1)⁺。

實施例313:

化合物312(10毫克，0.025毫摩爾)溶解在甲醇中，往該溶液中加入硼氫化鈉(4毫克，0.051毫摩爾)，室溫反應1小時。反應結束後，減壓蒸除溶劑，粗產物經薄板層析分離得產物。

實施例318:

化合物318-a

該化合物是以化合物331為原料按照實施例306所描述的類似的方法製備。

化合物318

將化合物318-a(40毫克，0.11毫摩爾)溶於30毫升四氫呋喃中，冷卻至0℃，加入氫化鈉(22毫克，0.53微摩爾，含量60%)。反應液在0℃攪拌1小時，然後加入碘甲烷(60毫克，0.43微摩爾)，室溫攪拌過夜。反應結束後，用飽和碳酸鈉處理，溶液濃縮幹，加水，用乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析分離純化，得產物30毫克。MS(m/z)：389.9(M+1)⁺。

實施例319和320：

化合物319和320是按照實施例327所描述的類似方法製備。化合物319: MS: 388.9(M+1)⁺；化合物320 MS: 431(M+1)⁺

實施例321:

該化合物是以化合物272為原料按照實施例318中所描述的類似方法製備。MS: 389.9(M+1)⁺。

實施例322:

化合物322-b

該化合物是按照實施例307所描述的類似的方法製備。

化合物322-c

該化合物是以322-b為原料按照實施例1中所描述的類似的方法製備。

化合物322-d

該化合物是以322-c為原料按照實施例313所描述的類似的方法製備。MS(m/z): 476.1(M+H)⁺.

化合物322-e

該化合物是以322-d為原料按照實施例318所描述的類似的方法製備。

化合物322

將原料322-e(40毫克，0.082毫摩爾)溶解在甲醇(15毫升)中，往該溶液中加入氯化氫的甲醇溶液(0.5毫升,5摩爾/升)，反應液在0℃攪拌1小時。反應液濃縮幹，用氨水調pH>7，通過柱層析分離得產物15毫克。

實施例323:

化合物323是以化合物272為原料按照實施例318所描述的方法製備。MS: 403.9(M+1)⁺

實施例327:

將化合物33(50毫克，0.15毫摩爾)溶解在醋酸(0.5毫升)中，往該溶液中加入氯化銨(61毫克,0.9毫摩爾)和37%甲醛水溶液(61mg,0.75mmol)，反應液在55℃攪拌24小時。反應結束後，用氨水調pH>7，濃縮，經過柱層析分離分離得產物15毫克。MS(m/z)：374.8(M+1)⁺。

實施例330:

化合物330-a:

將化合物331(1.0克)溶於100毫升二氯甲烷中，冷卻至-60-70℃，向其中通入O₃，反應30分鐘後，再通入N₂ 10分鐘。然後向其中加入Na₂SO₃水溶液，攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取，乾燥有機相，濃縮，柱層析分離得300毫克產物。MS(m/z): 322(M+H)⁺.

化合物330:

將上述所得化合物330-a(300毫克)溶於10毫升HCl/甲醇溶液中，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮，向殘餘物中加入適量碳酸鈉水溶液鹼化，然後經柱層析分離得155毫克產物。

實施例77和78：

採用手性HPLC分離化合物332得手性化合物77和78(HPLC條件：Gilson系統；柱子：Dicel IA 4.6 x 250 mm；流動相：正己烷/異丙醇/二乙胺=70/30/0.1；流速：1毫升/分鐘；檢測光：UV 254 nm)。一個組份，ee98%，MS(m/z)：386(M+1)⁺；另一個組份，ee98%，MS(m/z): 386(M+1)⁺。

實施例270和271:

採用手性HPLC分離化合物331得手性化合物270和271(HPLC條件：Gilson系統；柱子：Dicel IA 20 x 250 mm；流動相：EtOH/CH3CN=9/1；流速：8毫升/分鐘；檢測光：UV 254 nm)。一個組份，ee98%，MS(m/z): 346(M+1)⁺；另一個組份，ee93%，MS(m/z): 346(M+1)⁺。

實施例314和315 ：

採用手性HPLC分離化合物310得手性化合物314和化合物315(HPLC條件：Gilson系統；柱子：Dicel IA 20 x 250 mm；流動相：正己烷/異丙醇/二乙胺：6/4/0.1；流速：8毫升/分鐘；檢測光：254 nm)。一個組份，ee95%，MS(m/z): 376(M+1)⁺；另一個組份，ee80%，MS(m/z): 376(M+1)⁺。

實施例324和325：

採用手性HPLC分離化合物318得手性化合物324和325(HPLC條件：Gilson系統；柱子：dicel IA,20 x 250 mm IA；流動相：乙醇/甲醇/二乙胺=70/30/0.1；檢測光：UV 254 nm)。一個組份，ee98%，MS(m/z): 390(M+1)⁺；另一個組份，ee90%，MS(m/z): 390(M+1)⁺。

實施例333　用Tanscreener FP方法測定c-met抑制劑對酶活的抑制作用

1.　試劑與材料

●　Transcreenen ^TM KINASE Assy試劑盒：Bellbrook Labs.，3003-10K；

●　重組人c-Met激酶：Invitrogen，PV3143；

●　Poly E4Y(酶促反應底物肽): Sigma,P0275;5mg/mL，溶於MilliQ水；

●　酶促反應緩衝液：67mM HEPES、0.013% Triton X-100、27mM MgCl₂、0.67mM MnCl₂、1.25mM DTT、pH 7.4；

●　10mM ATP: Invitrogene，PV3227；

●　500mM EDTA: Invitrogene，15575-038；

●　Greiner 96孔黑板：Greiner，675076；

2.　配製反應液

●　化合物稀釋：將待測化合物3倍梯度稀釋到含有20%DMSO的去離子水中；

●　配製酶/底物緩衝液：將重組人c-Met激酶和反應底物Poly E4Y一起稀釋在酶促反應緩衝液中。其終濃度分別為：c-Met(0.5μg/mL)、Poly E4Y(62.5μg/mL)。在使用前將酶/底物緩衝液置於冰面上預冷；

●　配製ATP稀釋液：將10mM的ATP溶液稀釋於酶促反應緩衝液中，其終濃度為：25μM；

●　配製ADP稀釋液：將500μM的ADP溶液稀釋於酶促反應緩衝液中，其終濃度為：25μM；

●　按下表配製標準曲線溶液：

3.　酶促反應

●　在96孔黑板相應的孔中分別加入5μL稀釋好的待測化合物或對照溶液(其中陽性對照孔加入5μL 20%DMSO；陰性對照孔加入5μL 500mM EDTA)；

●　在各孔中加入10μL酶/底物緩衝液；

●　在各孔中加入10μL ATP稀釋液以啟動酶促反應，暫態振盪反應板；

●　在標準曲線所在孔中依次加入5μL 20%DMSO，10μL酶促反應緩衝液和10μL ATP標準曲線溶液；

28℃下反應45分鐘，期間輕微搖動反應板。

4.　中止酶反應並檢測ADP

●　配製ADP檢測液：將ADP Alexa633 tracer(1:100)，ADP抗體(1:158)，和中止及檢測緩衝液(1:10)按比例稀釋于去離子水中；

●　配製含游離Tracer的對照溶液：將ADP Alexa633 tracer(1:100)，和中止及檢測緩衝液(1:10)按比例稀釋于去離子水中；

●　配製不含Tracer的對照溶液：將中止及檢測緩衝液(1: 10)按比例稀釋於去離子水中；

●　在28℃下反應1h，期間輕微搖動反應板；

●　在TECAN F500上檢測各孔的偏振螢光值。激發光：610nm，散發光：670nm。

5.　資料分析

其中：

●　藥物孔的ADP濃度是指含有待測藥物的孔的ADP濃度。

●　陽性對照孔的ADP濃度是指含有20% DMSO的孔的ADP濃度。

●　ADP濃度是根據標準曲線得出的ADP濃度與毫偏值(mP)間的轉換公式將每孔的毫偏值換算為ADP濃度。而毫偏值的確定是根據每孔讀出的偏振光值按照試劑盒說明書提供的公式換算而得出，具體的計算公式可參看BellBrook Lab.的網站(www.bellbrooklabs.com)。

應用XL-Fit 2.0軟體計算IC50值。

實驗結果：

化合物7,8,11,12,16,19,20,25,33,34,35,36,42,43,44,45,47,48,49,50,56,57,77,127,128,129,153,156,158,161,163,169,190,192,193,195,197,198,203,207,210,212,220,222,223,224,225,227,228,229,230,254,265,269,270,278,279,280,300,301,303,308,309,314,318,325,328,332,1,13,14,15,21,24,26,27,46,51,52,54,58,59,61,62,63,65,70,72,76,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,95,97,102,104,111,112,113,115,117,130,131,132,133,134,135,136,137,140,141,144,145,146,147,150,152,155,157,160,162,164,165,166,168,172,173,176,177,179,180,182,183,185,186,188,189,191,194,196,199,200,202,213,214,215,217,218,221,226,235,237,238,239,240,245,246,248,250,252,253,255,258,259,266,267,268,271,272,274,275,276,277,281,282, 283,287,290,295,298,302,304,305,306,307,310,311,312,313,315,319,321,322,323,324,326,327,329,331的IC₅₀值大於或等於0.001uM且小於0.1 uM。

化合物2,5,6,9,17,18,22,23,28,30,37,38,41,53,55,64,66,71,73,74,78,79,80,92,93,94,96,98,99,100,101,103,105,107,108,109,110,116,118,119,120,121,122,123,126,138,142,143,154,170,174,181,187,201,204,205,206,208,209,216,219,231,234,236,241,244,247,249,257,260,261,263,273,284,285,286,288,289,292,293,294,296,299,316,317,320的IC₅₀值大於或等於0.1uM且小於1uM。

Claims

結構式1的化合物：和其藥學上可接受的鹽，其中X是N；Y選自-O-、-S-或-N(R⁷)-；R¹選自芳基和雜芳基，芳基和雜芳基可以任選地被鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、-NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²、-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基、炔基中的一個或多個基團所取代；或者X是N；Y缺失；並且R¹是稠合的雙環雜芳基，該稠合的雙環雜芳基可以任選地被鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²、-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基、炔基中的一個或多個基團所取代；或者X是C(R⁶)；Y是-O-、-S-或-N(R⁷)-、或者缺失；R¹是雜芳基，該雜芳基可以任選地被鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、-NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²、-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基、炔基中的一個或多個基團所取代；R²和R³獨立地選自氫和烷基，或者R²和R³及它們所連接的碳原子一起形成一個3到7元的環烷基或雜環烷基；R⁴選自鹵素、烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基，任何一個烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團選自：低級烷烴，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；低級烷氧基，其可以任選地被選自鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；環烷氧基，其可以任選地被選自鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜環烷氧基，其可以任選地被選自鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜芳氧基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；芳基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜芳基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；鹵素；氰基；-C(O)R¹¹；-C(O)OR¹¹；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)R¹¹；-NR¹³S(O)_nR¹²；-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)OR¹²；-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴；-C(O)NR¹³R¹⁴；-S(O)_nR¹²；和-S(O)_nNR¹³R¹⁴；R⁵選自氫、鹵素、OH、NH₂、CF₃、-CF₂H、烷基、烯基和炔基；R⁶選自氫、-OH、-NH₂、-NHC(O)R¹¹、鹵素和烷基；R⁷選自氫和低級烷基；每一個n獨立地是0、1或者2；R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自獨立地選自於氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環，除氫外，每一個基團可任選地被選自鹵素、低級烷基、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；或者R¹³和R¹⁴及他們所連接的氮原子一起形成一個雜環，該雜環含有一個或兩個選自-O-、-S-和-N(R¹⁵)-的雜原子，同時雜環又可以任選地被選自鹵素、低級烷基、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；並且R¹⁵選自氫、低級烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-S(O)_nR¹²和-S(O)_nNR¹³R¹⁴；條件是：R¹不是取代的或未取代的苯基或4-吡啶基；當X是N、R²是氫或甲基、R³和R⁵是氫、並且Y又缺失時，R¹不是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2,3-二氫苯並呋喃-5-基或2,3-二氫苯並二氧六環-6-基；以及當X是N、R²、R³和R⁵是氫、Y是-O-或-N(R⁷)-、R¹是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2,3-二氫苯並呋喃-5-基或2,3-二氫苯並二氧六環-6-基時，R⁴不是鹵素、烷基、環烷基、雜環和芳基。
如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中X是N。
如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中X是C(R⁶)。
如申請專利範圍第3項所述的化合物，其中R⁶選自氫、鹵素和低級烷基。
如申請專利範圍第3項所述的化合物，其中R⁶是氫。
如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的化合物，其中Y是-O-。
如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的化合物，其中Y是-S-。
如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的化合物，其中Y是-N(R⁷)-。
如申請專利範圍第8項所述的化合物，其中R⁷是氫或甲基。
如申請專利範圍第8項所述的化合物，其中R⁷是氫。
如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的化合物，其中Y缺失。
如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的化合物，其中R¹是8-10元雜芳基，其中雜芳基可以可以任選地被選自鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²，-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基和炔基中的一個或者多個基團所取代。
如申請專利範圍第12項所述的化合物，其中R¹是8-10元雜芳基，其中雜芳基可以任選地被選自鹵素、低級烷基、羥基取代的低級烷基和低級烷氧基取代的低級烷基中的一個或者多個基團所取代。
如申請專利範圍第12項所述的化合物，其中R¹選自喹啉-6-基、噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基、苯並[d]噻唑-6-基和咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基，它們可以任選地被選自鹵素、低級烷基、羥基取代的低級烷基和低級烷氧基取代的低級烷基中的一個或多個基團所取代。
如申請專利範圍第12項所述的化合物，其中R¹選自喹啉-6-基，其可以任選地被選自鹵素、低級烷基、羥基取代的低級烷基和低級烷氧基取代的低級烷基的一個或者多個基團所取代。
如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的化合物，其中R¹選自以下雜芳基：其中任何一個環可以任選地被選自鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²，-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基和炔基中的一個或多個基團所取代。
如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的化合物，其中R¹選自下面這些雜芳基：其中任何一個環可以任選地被一個或者多個基團取代，這些基團選自鹵素、-CF₃、-CF₂H、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、NR¹³R¹⁴取代的低級烷基、雜環取代的低級烷基、環烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-CN、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²、-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴、-NO₂、-S(O)_nR¹²、-S(O)_nNR¹³R¹⁴、雜環、雜芳基、芳基、烯基、炔基。
如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的化合物，其中R²和R³獨立地選自氫和C₁-C₆的烷基；或者R²和R³及他們所連接的碳原子一起形成一個環丙基。
如申請專利範圍第18項所述的化合物，其中R²是氫，並且R³選自氫和C₁-C₆的烷基。
如申請專利範圍第18項所述的化合物，其中R²是氫並且R³選自氫和甲基。
如申請專利範圍第18項所述的化合物，其中R²和R³都是氫。
如申請專利範圍第18項所述的化合物，其中R²和R³及他們所連接的碳原子一起形成一個環丙基。
如申請專利範圍第1至22項中任一項所述的化合物，其中R⁴是芳基，所述的芳基可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團選自：低級烷基，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；低級烷氧基，其可以任選地被鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜芳氧基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；芳基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；雜芳基，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基所取代；鹵素；氰基；-C(O)R¹¹；-C(O)OR¹¹；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)R¹¹；-NR¹³S(O)_nR¹²；-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)OR¹²；-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴；-C(O)NR¹³R¹⁴；-S(O)_nR¹²；和-S(O)_nNR¹³R¹⁴。
如申請專利範圍第23項所述的化合物，其中R⁴是芳基，其可以任選地被選自鹵素、羥基、低級烷氧基、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷氧基、低級烷氧基取代的低級烷氧基和-NR¹³S(O)_nR¹²中的一個或多個基團所取代。
如申請專利範圍第23項所述的化合物，其中R⁴是苯基，其可以任選地被選自低級烷氧基、羥基取代的低級烷氧基和低級烷氧基取代的低級烷氧基中的一個或多個基團所取代。
如申請專利範圍第23項所述的化合物，其中R⁴是雜環，其任選地被一個或多個基團取代，這些基團選自：低級烷基，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；低級烷氧基，其可以任選地被鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；鹵素；氰基；-C(O)R¹¹；-C(O)OR¹¹；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)R¹¹；-NR¹³S(O)_nR¹²；-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)OR¹²；-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴；-C(O)NR¹³R¹⁴；-S(O)_nR¹²；和-S(O)_nNR¹³R¹⁴。
如申請專利範圍第26項所述的化合物，其中所述的雜環選自四氫吡咯-1-基、呱啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、嗎啉-4-基和6,7-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶-5(4H)-基。
如申請專利範圍第23項所述的化合物，其中R⁴是雜芳基，其可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團選自低級烷基，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；低級烷氧基，其可以任選地被鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代；鹵素；氰基；-C(O)R¹¹；-C(O)OR¹¹；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)R¹¹；-NR¹³S(O)_nR¹²；-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴；-NR¹³C(O)OR¹²；-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴；-C(O)NR¹³R¹⁴；-S(O)_nR¹²；和-S(O)_nNR¹³R¹⁴。
如申請專利範圍第28項所述的化合物，其中的雜芳基選自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
如申請專利範圍第29項所述的化合物，其中所述的雜芳基可以任選地被以下一個或者多個基團取代，這些基團選自低級烷基，其可以任選地被選自羥基、低級烷氧基、CN、鹵素、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-OC(O)R¹¹、-NR¹³C(O)R¹¹、-NR¹³S(O)_nR¹²、-NR¹³S(O)_nNR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹²和-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴中的一個或多個基團所取代；雜環，其可以任選地被選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基中的一個或多個基團所取代。
如申請專利範圍第29項所述的化合物，其中所述的雜芳基可以任選地被一個或者多個選自低級烷基的基團所取代，其中低級烷基可以任選地被一個或者多個選自羥基、低級烷氧基、氰基或鹵素的基團取代。
如申請專利範圍第1至22項中任一項所述的化合物，其中R⁴是低級烷基。
如申請專利範圍第1至32項中任一項所述的化合物，其中R⁵是氫。
如申請專利範圍第1至33項中任一項所述的化合物，其中n是0。
如申請專利範圍第1至32項中任一項所述的化合物，其中n是1。
如申請專利範圍第1至32項中任一項所述的化合物，其中n是2。
選自化合物1至332中的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。
藥物組合物，其包含至少一種申請專利範圍第1至37項中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
用於抑制c-Met活性的藥物，其包含至少一種申請專利範圍第1至37項中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
用於治療癌症的藥物，其包含至少一種申請專利範圍第1至37項中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
抑制c-Met活性的方法，該方法包括將能有效抑制c-Met活性的量的申請專利範圍第1至37項中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽與人或動物體接觸。
治療癌症的方法，該方法包括向患有癌症的個體施用治療有效量的申請專利範圍第1至37項中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1至37項中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備用於抑制c-Met活性的藥物中的用途。
如申請專利範圍第1至37項中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物中的用途。
藥物組合，包含有效量的申請專利範圍第1至37項中任一項所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽；和一定量的其他治療製劑，優選為抗腫瘤製劑。