JP2022524559A - がん遺伝子によって促進されるがんの処置 - Google Patents

がん遺伝子によって促進されるがんの処置 Download PDF

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Abstract

本開示は、がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象を処置する方法であって、前記対象に、アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤及び/又はアデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤を投与することを含む方法を提供する。【選択図】図２Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年3月12日に出願された米国仮出願第62/817,425号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)についての優先権に基づく利益を主張する出願である。
連邦支援研究開発の下でなされた発明に対する権利に関する記載
適用なし
コンパクトディスクで提出される「配列表」、表又はコンピュータープログラムリスト添付資料の参照
適用なし
一部の態様では、がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象を処置する方法であって、前記対象に、アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤及び/又はアデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤を投与することを含む方法が提供される。
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び図面から当業者には明らかであろう。
特許又は出願ファイルは、少なくとも1つのカラー図面を含有する。カラー図面を含むこの特許又は特許出願公開のコピーは、請求及び必要な手数料の支払いにより特許庁より提供される。
汎がんTCGA全体のCD73/TNAP比を示す図。CD73及びTNAP発現は、汎がんTCGAアトラスデータセットから導かれた。数字は、CD73及びTNAPのlog2 CPM値の比を示す。左の腫瘍はCD73が高くてTNAPが低いが、右の腫瘍はTNAPが高くてCD73が低い。 CD73発現の腫瘍形成ドライバーの同定を示す図。CD73発現を予測する、がんドライバー遺伝子の変化の、腫瘍タイプで調整した線形モデル予想。 腫瘍形成がんドライバーの代表例である、KRAS(B)及びTBL1XR1(C)におけるCD73発現をプロットする図。左のグラフはWT発現であり、右のグラフは参照用の腫瘍形成がんドライバー(ALT)の突然変異発現である。 アデノシン経路遺伝子の腫瘍形成調節因子の同定を示す図。CD73の正の調節因子(D)がプロットされ、ここでX軸はパネルAからのがん遺伝子を表し、Y軸は特定のアデノシン経路遺伝子のための、腫瘍タイプで調整した線形モデル予想を示す。 アデノシン経路遺伝子の腫瘍形成調節因子の同定を示す図。CD73の負の調節因子(E)がプロットされ、ここでX軸はパネルAからのがん遺伝子を表し、Y軸は特定のアデノシン経路遺伝子のための、腫瘍タイプで調整した線形モデル予想を示す。 汎がんTCGAデータセットにおける無進行生存についての、がんドライバーごとのWT(A、B)におけるCD73発現のための、腫瘍タイプで調整した95%信頼区間による危険率を示すForestプロットを示す図。X軸は危険率であり、Y軸は異なる腫瘍形成タンパク質を掲載する。ここで提示される危険率は、Cox回帰モデルから導かれる係数の指数である。同じくp値はWTとALT群の間の生存差が有意であるかどうかを表す同じモデルから来る。 汎がんTCGAデータセットにおける無進行生存についての、がんドライバーごとのWT(A、B)におけるCD73発現のための、腫瘍タイプで調整した95%信頼区間による危険率を示すForestプロットを示す図。X軸は危険率であり、Y軸は異なる腫瘍形成タンパク質を掲載する。ここで提示される危険率は、Cox回帰モデルから導かれる係数の指数である。同じくp値はWTとALT群の間の生存差が有意であるかどうかを表す同じモデルから来る。 汎がんTCGAデータセットにおける無進行生存についての、がんドライバーごとの突然変異(ALT)(C、D)患者におけるCD73発現のための、腫瘍タイプで調整した95%信頼区間による危険率を示すForestプロットを示す図。X軸は危険率であり、Y軸は異なる腫瘍形成タンパク質を掲載する。ここで提示される危険率は、Cox回帰モデルから導かれる係数の指数である。同じくp値はWTとALT群の間の生存差が有意であるかどうかを表す同じモデルから来る。 汎がんTCGAデータセットにおける無進行生存についての、がんドライバーごとの突然変異(ALT)(C、D)患者におけるCD73発現のための、腫瘍タイプで調整した95%信頼区間による危険率を示すForestプロットを示す図。X軸は危険率であり、Y軸は異なる腫瘍形成タンパク質を掲載する。ここで提示される危険率は、Cox回帰モデルから導かれる係数の指数である。同じくp値はWTとALT群の間の生存差が有意であるかどうかを表す同じモデルから来る。 EGFR突然変異体対野生型患者におけるCD73発現のカプラン-マイアー曲線を示す図。X軸は年数を表し、Y軸は無進行生存を有する患者の確率を表す。EGFR ALT及び高いCD73を有する患者は、最悪の生存率を有し、EGFR ALT及び低いCD73の者はEGFR WT患者により近い生存率を有していた。 NSCLCにおけるペムブロリズマブ応答及びCD73を調節するがんドライバーの突然変異状態の関連を示す図。パネルA及びBは、図1からのCD73と正及び負に関連したがんドライバー変化についてのスタックされた棒グラフを示す。Y軸は、ペムブロリズマブで6カ月を越えて永続的な臨床的利益を達成するか又は達成しない患者のパーセンテージを表す。X軸は、列挙される腫瘍形成ドライバーごとにWT及びALTを表す。 NSCLCにおけるペムブロリズマブ応答及びCD73を調節するがんドライバーの突然変異状態の関連を示す図。パネルA及びBは、図1からのCD73と正及び負に関連したがんドライバー変化についてのスタックされた棒グラフを示す。Y軸は、ペムブロリズマブで6カ月を越えて永続的な臨床的利益を達成するか又は達成しない患者のパーセンテージを表す。X軸は、列挙される腫瘍形成ドライバーごとにWT及びALTを表す。 CD73の正及び負の調節因子であるがんドライバーの危険率を表す無進行生存のForestプロットを示す図。X軸は危険率を表し、Y軸は特定の腫瘍形成ドライバーを掲載する。本明細書で提示される危険率は、Cox回帰モデルから導かれる係数の指数である。同じくp値はWTとALT群の間の生存差が有意であるかどうかを表す同じモデルから来る。
I.総論
本開示は、がん遺伝子によって促進されるがん(すなわち、正常な細胞増殖に関与する少なくとも1つの遺伝子が突然変異したがん)が、アデノシンの細胞外産生に関与する1つ以上のタンパク質の発現レベル及び/又は1つ以上のアデノシン受容体シグナル伝達タンパク質の発現レベルをしばしば改変するという発見に注目する。これらのタンパク質の発現レベルの変化は、腫瘍微小環境におけるアデノシン量の増加及び/又はアデノシン媒介シグナル伝達経路の過剰な活性化を引き起こすことができる。腫瘍微小環境におけるアデノシンの増加したレベル及び特定のアデノシン媒介シグナル伝達経路の活性化の存在は、腫瘍モデルで免疫抑制効果を提供することが示されている。したがって、がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象は、アデノシンの細胞外産生に関与するタンパク質を標的にする薬剤及び/又はアデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤による療法のための主要な候補である。有利にも、これらの薬剤の1つ以上を投与することによって、細胞外アデノシンの産生及び/又はアデノシン媒介シグナル伝達に関与するタンパク質の発現の変化の影響を低減、最小化又は排除することができる。非限定的な例として、EGFR、BRAF及びKRAS突然変異の各々はCD73発現を上方制御し、それはアデノシンの局所レベルを増加させる。CD73阻害剤を投与することは、これらのがんタイプにおいて上方制御されたCD73レベルの影響を低減又は排除することによって正の臨床的利益を提供する。
II.定義
別途指示がない限り、以下の用語は、下に示す意味を有するものである。他の用語は、明細書全体の他の場所で規定される。
用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、他に記載されていない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する(すなわち、C1～8は、1～8個の炭素を意味する)。アルキルとしては、任意の数の炭素、例えば、C1～2、C1～3、C1～4、C1～5、C1～6、C1～7、C1～8、C1～9、C1～10、C2～3、C2～4、C2～5、C2～6、C3～4、C3～5、C3～6、C4～5、C4～6及びC5～6が含まれる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。
用語「アルキレン」は、示された数の炭素原子を持ち、少なくとも2つの他の基を連結している直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族ラジカル、すなわち2価の炭化水素ラジカルを指す。アルキレンに連結している2つの部分は、アルキレン基の同じ原子に連結していても、異なる原子に連結していてもよい。例えば、直鎖アルキレンは、-(CH2)n-の2価のラジカルであることができ、ここでnは1、2、3、4、5又は6である。代表的なアルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、secブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書においてしばしばX1基又はX2基と称するアルキレン基は、置換型又は非置換型であり得る。X1又はX2か含む基が必要に応じて置換されている場合、必要に応じた置換は、その部分のアルキレン部においてなされてよいことが理解されたい。
用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子を有し(例えば、C3～6シクロアルキル)、完全に飽和しているか、又は環頂点間に1つを超えない二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環を指すことが意図される。一部の実施形態では、本開示のシクロアルキル組成物は、単環式C3～6シクロアルキル部分である。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、示された数の環頂点(又はメンバー)を有し、N、O、及びSから選択される1～5個の炭素頂点を置き換えるヘテロ原子を1～5個有するシクロアルキル環を指し、窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子(複数可)は場合により四級化されている。シクロヘテロアルキルは、単環式、二環式、又は多環式環系であってもよい。シクロヘテロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。
本明細書で使用される場合、本明細書中に記載される任意の化学構造における単結合、二重結合、又は三重結合を横切る波線「
Figure 2022524559000002
」は、分子の残部への単結合、二重結合、又は三重結合の結合点を表す。さらに、環(例えば、フェニル環)の中心へと伸びた結合は、任意の利用可能な環頂点における結合を示すことを意味する。環に結合しているように示される複数の置換基が、安定した化合物をもたらし、他の場合には立体的は互換性を有する環頂点を占めることは、当業者には明らかであろう。二価の成分の場合における表現は、いずれの方向(順方向又は逆方向)も含むことを意味する。例えば、基「-C(O)NH-」では、-C(O)NH-又は-NHC(O)-のいずれの方向の連結も含むことを意味し、同様に、「-O-CH2CH2-」は-O-CH2CH2-及び-CH2CH2-O-の両方を含むことを意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、他に記載されていない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、用語「C1～4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことが意図される。
用語「アリール」は、他に記載されていない限り、単環、又は一緒に縮合しているか若しくは共有結合している多環(3つまでの環)であり得る、多価不飽和の、一般的には芳香族の炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSから選択される1～5個のヘテロ原子を含有するアリール基(又は環)を指し、窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子(複数可)は場合により四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択され得る。
上記の用語(例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」)は、一部の実施形態では、場合により、置換される。各タイプの基の選択される置換基は、以下に提供される。
場合により、アルキルラジカル(アルキレン、アルケニル、及びアルキニルとしばしば呼ばれる基を含む)の置換基は、0から(2m'+1)の範囲の数の、-ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-CN(シアノ)、-NO2、アリール、アリールオキシ、オキソ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される様々な基であってよく、m'はこのようなラジカル中の炭素原子の総数である。R'、R''、及びR'''は、それぞれ独立して、水素；非置換C1～8アルキル；非置換アリール；1～3個のハロゲンで置換されたアリール、C1～8アルコキシ若しくはC1～8チオアルコキシ基；又は非置換アリール-C1～4アルキル基を表す。R'及びR''が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組み合わされて、3、4、5、6、又は7員環を形成することができる。例えば、-NR'R''は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意図される。
場合により、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルラジカルの置換基は、場合により、C(O)OR'、-ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-CN(シアノ)、-NO2、アリール、アリールオキシ及びオキソから選択される様々な基で置換されるアルキルであってよい。R'、R''、及びR'''は、それぞれ独立して、水素；非置換C1～8アルキル；非置換アリール；1～3個のハロゲンで置換されたアリール、C1～8アルコキシ若しくはC1～8チオアルコキシ基；又は非置換アリール-C1～4アルキル基を表す。
同様に、場合により、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、多様であり、一般に、0から芳香族環系上の開放原子価(open valence)の総数までの範囲の数の、-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-N3、ペルフルオロ(C1～C4)アルコキシ、及びペルフルオロ(C1～C4)アルキルから選択され; R'、R''、及びR'''は、独立して、水素、C1～8アルキル、C1～8ハロアルキル、C3～6シクロアルキル、C2～8アルケニル、及びC2～8アルキニルから選択される。他の適切な置換基としては、炭素原子1～6個のアルキレンテザー(tether)によって環原子に結合した上記アリール置換基のそれぞれが挙げられる。
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは、場合により、式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基で置き換わっていてもよく、式中、T及びUは、独立して、-NH-、-O-、-CH2-、又は単結合であり、qは0～2の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは、場合により、式-A-(CRfRg)r-B-の置換基で置き換わっていてもよく、式中、A及びBは、独立して、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、又は単結合であり、rは1～3の整数であり、Rf及びRgは、それぞれ独立してH又はハロゲン(H of halogen)である。このようにして形成された新しい環の単結合の1つは、場合により、二重結合で置き換わっていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは、場合により、式-(CH2)s-X-(CH2)t-の置換基で置き換わっていてもよく、式中、s及びtは、独立して、0～3の整数であり、Xは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-S(O)2NR'-である。-NR'-及び-S(O)2NR'-中の置換基R'は、水素又は非置換C1～6アルキルから選択される。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、及びケイ素(Si)を含むことが意図される。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を、純粋な状態の又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩としては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含めた第一級、第二級、及び第三級アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を有する場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態を、純粋な状態の又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic acid)、リン酸、一水素リン酸(monohydrogenphosphoric acid)、二水素リン酸(dihydrogenphosphoric acid)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric acid)、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸若しくはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照)。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換されることを可能にする塩基性及び酸性の両方の官能性を有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって、再生することができる。化合物の親形態は、特定の物理的性質、例えば、極性溶媒への溶解性において様々な塩形態とは異なるが、他の点では、塩は、本発明の目的において化合物の親形態と等価である。塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、ex vivo環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー中に配置した場合、本発明の化合物にゆっくりと変換させることができる。プロドラッグは、本明細書の他の場所に詳細に記載されている。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、ex vivo環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー中に配置した場合、本発明の化合物にゆっくりと変換させることができる。
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途について等価であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有し; ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体(例えば、分かれた鏡像異性体)は、全て本発明の範囲内に包含されることが意図される。立体化学的描写が示されている場合、異性体の1つが存在し、他の異性体が実質的に存在しない化合物を指すことが意図される。別の異性体が「実質的に存在しない」とは、2つの異性体の少なくとも80/20の比、より好ましくは90/10、又は95/5若しくはそれを超える比を示す。一部の実施形態では、異性体の1つが、少なくとも99%の量で存在する。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の1つ以上に原子同位体の非天然の割合を含有してもよい。同位体の非天然の割合は、自然界に見出される量から、問題の原子が100%を構成する量までの範囲と定義することができる。例えば、化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、若しくは炭素-14(14C)、又は非放射性同位体、例えば重水素(2H)若しくは炭素-13(13C)を組み込んでもよい。このような同位体バリエーションは、本出願の他の場所に記載されたものに追加の有用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体バリアントは、追加の有用性、例えば以下に限定されないが、診断及び/若しくは画像化試薬として、又は細胞傷害性/放射性毒性治療剤としての有用性を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体バリアントは、治療中の安全性、忍容性、又は効力の増強に寄与し得る変化した薬物動態特性及び薬力学特性を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
用語「患者」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト動物(例えば、哺乳動物)を指すために互換的に使用される。
用語「投与」、「投与する」などは、それらが例えば対象、細胞、組織、臓器又は体液に適用される場合、例えばA2aR/A2bRの阻害剤(又は、本明細書に記載される別の阻害剤又はアンタゴニスト)又はそれを含む医薬組成物の、対象、細胞、組織、臓器又は体液への接触を指す。細胞との関連で、投与は試薬の細胞への接触(例えば、in vitro又はex vivoの)、並びに試薬の液体への接触を含み、ここで液体は細胞と接触している。
用語「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、対象を侵す疾患、障害若しくは状態の根底にある原因の少なくとも1つ、又は対象を侵す疾患、障害、状態に関連した症状の少なくとも1つを一時的又は恒久的に排除、低減、抑制、軽減又は改善するために、疾患、障害又は状態又はその症状が診断、観察された後などに開始される一連の行動(例えば、本明細書に記載されるA2aR/A2bRの阻害剤又は別の阻害剤若しくはアンタゴニストを投与すること)を指す。したがって、処置は、活動性の疾患を阻止すること(例えば、疾患、障害又は状態又はそれに関連した臨床症状の発生又はさらなる発達を抑えること)を含む。
本明細書で使用される用語「処置を必要とする」は、対象が処置を必要とするか又はその恩恵を受けるという医師又は他の看護人による判断を指す。この判断は、医師又は看護人の専門知識の領域内にある様々な因子に基づいてなされる。
用語「予防する」、「予防すること」、「予防」などは、一般的に特定の疾患、障害又は状態の素因を有する対象との関連で、疾患、障害、状態などを起こす対象のリスクを一時的又は恒久的に予防、抑制、阻止若しくは低減するか(例えば、臨床症状の不在で決定される)又はその発症を遅らせるような方法で(例えば、疾患、障害、状態又はその症状の発症前に)開始される一連の行動(例えば、本明細書に記載されるA2aR/A2bR阻害剤又は別の阻害剤若しくはアンタゴニストを投与すること)を指す。ある特定の場合には、これらの用語は、疾患、障害若しくは状態の進行を遅らせること、又は有害であるかさもなければ望ましくない状態へのその進行を阻止することも指す。
本明細書で使用される用語「予防を必要とする」は、対象が予防的医療を必要とするか又はその恩恵を受けるという医師又は他の看護人による判断を指す。この判断は、医師又は看護人の専門知識の領域内にある様々な因子に基づいてなされる。
「治療的有効量」という語句は、対象へ投与したときに疾患、障害又は状態の任意の症状、態様又は特徴に任意の検出可能な正の効果を及ぼすことが可能な量での、単独での又は医薬組成物の一部としての、及び単回投与での又は一連の投与の一部としての対象への薬剤の投与を指す。治療的有効量は関連する生理的効果を測定することによって確認することができ、それは投薬レジメン及び対象の状態などの診断分析に関連して調整することができる。例として、投与後の特定の時間のA2aR/A2bR阻害剤(又は、例えば本明細書に記載される別の阻害剤又はアンタゴニスト)の血清レベルの測定は、治療的有効量が使用されたかどうかの指標となることができる。
「変化をもたらすのに十分な量で」という語句は、特定の療法の投与の前(例えば、ベースラインレベル)及び後に測定される指標のレベルの間に検出可能な差があることを意味する。指標には、任意の客観的なパラメーター(例えば、血清濃度)又は主観的なパラメーター(例えば、対象の健康感覚)が含まれる。
用語「小分子」は、約10kDa未満、約2kDa未満又は約1kDa未満の分子量を有する化合物を指す。小分子には、限定されずに、無機分子、有機分子、無機の構成成分を含有する有機分子、放射性原子を含む分子及び合成分子が含まれる。治療上、小分子は大分子より細胞に透過性であり、分解に感受性でなく、免疫応答を導き出す可能性が低い。
用語「リガンド」は、例えば、受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することができるペプチド、ポリペプチド、膜関連若しくは膜結合分子、又はその複合体を指す。リガンドは天然及び合成のリガンド、例えば、サイトカイン、サイトカイン変異体、類似体、突然変異タンパク質(mutein)及び抗体に由来する結合性組成物、並びに小分子を包含する。この用語は、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、その生物学的特性、例えば、シグナル伝達又は接着に有意に影響することなく受容体に結合することができる薬剤も包含する。さらに、この用語は、例えば化学的又は組換え方法によって膜結合リガンドの可溶性バージョンに変更された膜結合リガンドを含む。リガンド又は受容体は完全に細胞内であってよく、すなわち、それはサイトゾル、核又は一部の他の細胞内コンパートメントに存在することができる。リガンド及び受容体の複合体は、「リガンド-受容体複合体」と呼ばれる。
用語「阻害剤」及び「アンタゴニスト」又は「活性化因子」及び「アゴニスト」は、例えば、リガンド、受容体、補因子、遺伝子、細胞、組織又は臓器の活性化などのための阻害性又は活性化作用の分子をそれぞれ指す。阻害剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体又は細胞を減少、ブロック、阻止、活性化を遅延、不活化、脱感作又は下方制御する分子である。活性化因子は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体又は細胞を増加、活性化、促進、活性化を増強、感作又は上方制御する分子である。阻害剤は、構成的活性を低減、ブロック又は不活性化する分子として規定することもできる。「アゴニスト」は、標的と相互作用して標的の活性化の増加を引き起こすか促進する分子である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用に対抗する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻止、低減、阻害又は中和し、アンタゴニストは、特定されたアゴニストがない場合でさえも標的、例えば標的受容体の構成的活性を阻止、阻害又は低減することもできる。
用語「モジュレートする」、「モジュレーション」などは、本明細書に記載されるアデノシン関連タンパク質の機能又は活性を直接的又は間接的に増減する分子(例えば、活性化因子又は阻害剤)の能力を指す。モジュレーターは単独で作用することができるか、又はそれは補因子、例えばタンパク質、金属イオン又は小分子を使用することができる。モジュレーターの例には、小分子化合物及び他の生物有機化学分子が含まれる。小分子化合物の多数のライブラリー(例えば、コンビナトリアルライブラリー)が市販されており、モジュレーターを特定するための出発点の役割をすることができる。当業者は、所望の特性を有する1つ以上の化合物を特定するためにそのような化合物ライブラリーをスクリーニングすることができる、1つ以上のアッセイ(例えば、生化学的又は細胞をベースとしたアッセイ)を開発することができる。その後、熟練薬学者は、例えばその類似体及び誘導体を合成して評価することによって、そのような1つ以上の化合物を最適化することができる。活性化因子の特定において、合成及び/又は分子モデリング研究を利用することもできる。
分子の「活性」は、分子のリガンド又は受容体への結合、触媒活性、遺伝子発現又は細胞のシグナル伝達、分化若しくは成熟を刺激する能力、抗原活性、他の分子の活性のモジュレーションなどを記載するか指すことができる。用語「増殖活性」は、例えば正常な細胞***並びにがん、腫瘍、形成異常、細胞形質転換、転移及び血管新生を促進するか、そのために必要であるか、それと特異的に関連する活性を包含する。
本明細書で使用される場合、「同等の」、「同等の活性」、「と同等の活性」、「同等の効果」、「と同等の効果」などは、定量的及び/又は定性的に見ることができる相対語である。これらの用語の意味は、それらが使用される状況に頻繁に依存する。例として、両方が1つの受容体を活性化する2つの薬剤は、定性的観点から同等の効果を有すると見ることができるが、当技術分野認定のアッセイ(例えば、用量反応アッセイ)又は当技術分野認定の動物モデルで決定される通り、1つの薬剤が他の薬剤の活性の20%を達成することができるだけであるならば、2つの薬剤は定量的観点から同等の効果が欠如していると見ることができる。1つの結果を別の結果と(例えば、1つの結果を参照標準と)比較する場合、「同等」は、1つの結果が参照標準から35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、7%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満又は1%未満それることを頻繁に(常にではないが)意味する。特定の実施形態では、それが参照標準から15%未満、10%未満又は5%未満それる場合、1つの結果は参照標準と同等である。一例であり、限定するものではないが、活性又は効果は、有効性、安定性、溶解性又は免疫原性を指すことができる。
「実質的に純粋な」は、構成成分が組成物の全含有量の約50%より多く、及び一般的に全ポリペプチド含有量の約60%より多くを占めることを示す。より一般的には、「実質的に純粋な」は、全組成物の少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも90%又はそれより多くが目的の構成成分である組成物を指す。一部の場合には、ポリペプチドは組成物の全含有量の約90%より多く、又は約95%より多くを占める。
用語「特異的に結合する」又は「選択的に結合する」は、リガンド/受容体、抗体/抗原又は他の結合対を指す場合、タンパク質及び他の生物物質の不均一集団中のタンパク質の存在の決定因子である結合反応を示す。したがって、指定された条件下で、特定のリガンドは特定の受容体に結合し、試料中に存在する他のタンパク質には有意な量で結合しない。企図された方法の抗体又は抗体の抗原結合性部位に由来する結合性組成物は、その抗原、又はその変異体若しくは突然変異タンパク質に、任意の他の抗体又はそれに由来する結合性組成物による親和性よりも少なくとも2倍大きいか、少なくとも10倍大きいか、少なくとも20倍大きいか、少なくとも100倍大きい親和性で結合する。特定の実施形態では、抗体は、例えばスキャッチャード分析によって決定される通り、約109リットル/molを超える親和性を有する(Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239)。
例えば細胞、組織、臓器又は生物体の「応答」という用語は、生化学的又は生理的挙動、例えば、生物学的コンパートメントの中の、濃度、密度、接着又は移動、遺伝子発現率又は分化状態の変化を包含し、ここで、変化は活性化、刺激又は処置と、又は遺伝的プログラミングなどの内部機構と相関している。ある特定の状況では、用語「活性化」、「刺激」などは、内部機構並びに外部又は環境の因子によって調節される細胞活性化を指し、用語「阻害」、「下方制御」などは反対の効果を指す。
用語「がん遺伝子によって促進されるがん」は、突然変異した正常な細胞増殖に関与する少なくとも1つの遺伝子を有することによって特徴付けられる様々な悪性新生物を指す。正常な細胞増殖に関与する遺伝子には、限定されずに、KRAS、BRAF、MET、FUBP1、RAC1、EGFR、CDK4、CTCF、PGR、RET、RASA1、JAK1、PHF6、NF1、CIC、ARID1A、ZFHX3、ZCCHC12、GNA11、SMAD4、USP9X、CDKN2A、FAT1、PIK3R1、SCAF4、PMS2、RNF43、SMC1A、BCOR、FGFR2、COL5A1、ATM、KMT2B、CTNNB1、MYC、RAD21、PTEN、AXL、HIF1/2A、PAK4、RHOB、TBL1XR1、KEAP1、ZFP36L2、FGFR3、FOXA1、FLT3、TRAF3、RNF111、PPP2R1A、TXNIP、STAG2、RIT1、TGIF1、FOXQ1、ATR、CYSLTR2、PCBP1、PIK3R2、ASXL1、HIST1H1C、KLF5、PIK3CB、SPOP、MECOM、CACNA1A、CTNND1、DACH1、XPO1、ZNF750、FBXW7、MUC6、KDM6A、GATA3、ZBTB20、PIK3CA、RB1、SOX17、SMARCA4、KIT、CHD8、CHD4、及びAPOBが含まれる。正常な細胞増殖に関与する遺伝子における突然変異は、アデノシンの細胞外産生に関与する1つ以上のタンパク質の発現レベル、及び/又は1つ以上のアデノシン受容体シグナル伝達タンパク質の発現レベルをしばしば変更する。これらのタンパク質には、限定されずに、アデノシンA2a受容体(A2aR)、アデノシンA2b受容体(A2bR)、アデノシンA1受容体(A1R)、組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)、CD73、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1(ENPP1)、CD38及び/又はCD39が含まれる。
用語「アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤」は、アデノシンの細胞外産生に関与する1つ以上のタンパク質のモジュレーターを指す。モジュレーターの例には、小分子化合物、抗体及び干渉RNAが含まれる。アデノシンの細胞外産生に関与するタンパク質には、限定されずに、組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)、CD73、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1(ENPP1)、CD38及び/又はCD39が含まれる。したがって、これらのタンパク質を標的にすることが公知であるモジュレーターは、現開示に関連する。
用語「アデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤」は、アデノシンが、アデノシン受容体タンパク質、しばしば内在性膜タンパク質に結合することを低減するか完全に阻止するアンタゴニストを指す。アデノシンによって活性化されるタンパク質受容体には、限定されずに、アデノシンA1受容体(A1R)、アデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体(A2bR)が含まれる。したがって、これらの受容体を標的にすることが公知であるアンタゴニストは、現開示に関連する。
III.実施形態の詳細な記載
本明細書では、例えば、がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象の方法であって、前記対象に、アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤及び/又はアデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤を投与することを含む方法が提供される。
がん遺伝子によって促進されるがん
がん遺伝子によって促進されるがんは、突然変異した正常な細胞増殖に関与する少なくとも1つの遺伝子を有することによって特徴付けられる様々な悪性新生物を指す。本明細書で実証されるように、The Cancer Genome Atlas(TCGA)の汎がん分析は、がん遺伝子によって促進されるがんにおける特定の突然変異がん遺伝子は、アデノシン経路のタンパク質並びにアデノシン受容体シグナル伝達タンパク質の調節因子として作用し、それらの発現レベルを変更することを実証する。前述の通り、腫瘍微小環境におけるアデノシンレベルの増加及び/又は特定のアデノシン媒介シグナル伝達経路の過剰活性化は、免疫抑制効果を提供する。したがって、本明細書に記載される方法は、対象でがん遺伝子によって促進されるがんに基づいて療法への対象の応答を向上させる好適な処置オプションを有利に特定することによって、医師を支援する。
多くのがん遺伝子が知られており、本開示により、特定のがん遺伝子と、アデノシンの細胞外産生に関与するタンパク質の変化した発現レベル及び/又は1つ以上のアデノシン受容体シグナル伝達タンパク質の変化した発現レベルとの間の関係を立証する。したがって、本明細書に記載の処置に適した対象には、KRAS、BRAF、MET、FUBP1、RAC1、EGFR、CDK4、CTCF、PGR、RET、RASA1、JAK1、PHF6、NF1、CIC、ARID1A、ZFHX3、ZCCHC12、GNA11、SMAD4、USP9X、CDKN2A、FAT1、PIK3R1、SCAF4、PMS2、RNF43、SMC1A、BCOR、FGFR2、COL5A1、ATM、KMT2B、CTNNB1、MYC、RAD21、PTEN、AXL、HIF1/2A、PAK4、RHOB、TBL1XR1、KEAP1、ZFP36L2、FGFR3、FOXA1、FLT3、TRAF3、RNF111、PPP2R1A、TXNIP、STAG2、RIT1、TGIF1、FOXQ1、ATR、CYSLTR2、PCBP1、PIK3R2、ASXL1、HIST1H1C、KLF5、PIK3CB、SPOP、MECOM、CACNA1A、CTNND1、DACH1、XPO1、ZNF750、FBXW7、MUC6、KDM6A、GATA3、ZBTB20、PIK3CA、RB1、SOX17、SMARCA4、KIT、CHD8、CHD4、及びAPOBからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する、がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が含まれる。
一部の実施形態では、がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、KRAS、BRAF、MET、FUBP1、RAC1、EGFR、CDK4、CTCF、PGR、RET、RASA1、JAK1、PHF6、NF1、CIC、ARID1A、ZFHX3、ZCCHC12、GNA11、SMAD4、USP9X、CDKN2A、FAT1、PIK3R1、SCAF4、PMS2、RNF43、SMC1A、BCOR、FGFR2、COL5A1、ATM、KMT2B、CTNNB1、MYC、RAD21、PTEN、AXL、HIF1/2A、及びPAK4からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する。
一部の実施形態では、がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、EGFR、KRAS、BRAF、MET、FUBP1、CDK4、CTCF、PGR、RET、RASA1、JAK1、NF1、CIC、ARID1A、ZFHX3、SMAD4、USP9X、CDKN2A、FAT1、及びATMからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する。
一部の実施形態では、がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、MYC、PMS2、CTNNB1及びSMAD4からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する。
一部の実施形態では、がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、KRAS、BRAF、RASA1、AXL、HIF1/2A、PAK4及びRAC1からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する。
一部の実施形態では、がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、EGFR、KRAS及びBRAFからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する。
上記のがん遺伝子中の突然変異は、公知の検査技術及び市販キットを使用して試験し、特定することができる。例えば、SNPアレイ、Foundation MedicineによるFoundation One試験、RNAシークエンシング又は全ゲノム/エクソームシークエンシング。これらの突然変異は、変異体コーリングアルゴリズム、例えばMutect2、Varscan、RADIA等(Ellrott K et.al Cell Systems 2018)のような複数のモダリティーを使用して特定することができる。
一部の実施形態では、本開示は、がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象を、アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤、及び/又はアデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤と、その例は本明細書の他の場所で示される少なくとも1つの追加の治療薬によって処置する方法を提供する。
一部の実施形態では、がんはPD-1及び/又はPD-L1処置に非応答性である。
アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤
一部のタンパク質が体内でアデノシンの細胞外産生に関与することが公知である。例えば、細胞外アデノシンの生成につながる優占経路は、ATPをADPに、次にAMPに加水分解するCD39、及びAMPをアデノシンに加水分解するCD73によるATPの逐次的な脱リン酸である。TNAPは、AMPからのアデノシンの産生に同じく寄与する。細胞外アデノシンの生成につながる代わりの機構は、CD38によるADPRへのNAD+の加水分解及びENPP1によるAMPへのADPRの加水分解である。ENPP1は、NAD+を加水分解してAMPを産生することもできる。したがって、アデノシンの細胞外産生に関与するタンパク質には、限定されずに、組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)、CD73、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1(ENPP1)、CD38及び/又はCD39が含まれる。前述のように、1つ以上のがん遺伝子における突然変異は、アデノシンの産生に関与する1つ以上のタンパク質の発現レベルを変更することができる。したがって、アデノシンの産生に関与するタンパク質の活性をモジュレートすることができる薬剤は、がん遺伝子によって促進されるがんによって引き起こされる変更されたタンパク質発現及びアデノシンレベルの増加の影響を低減又は排除するために使用することができるので有用である。
本明細書で企図されるように、本開示は、アデノシンの細胞外産生を標的にする1つ以上の薬剤を使用して、対象においてがん遺伝子によって促進されるがんを処置する方法を提供する。
組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)阻害剤。いくつかのTNAP阻害剤が、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、記載される方法において有用なTNAP阻害剤は、各々の内容が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、WO/2013/126608、WO/2006/039480又はWO/2002/092020に開示される薬剤である。
CD73阻害剤。一部の実施形態では、記載されている方法に有用なCD73阻害剤は、式(i)の化合物：
Figure 2022524559000003
 又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
式中、
各R1は、水素、必要に応じて置換されたC1～C6アルキル、必要に応じて置換されたアリール及び-C(R2R2)-O-C(O)-OR3からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR1基は必要に応じて組み合わされて5～7員環を形成し、
各R2は、H及び必要に応じて置換されたC1～C6アルキルからなる群から独立して選択され、
各R3は、H、C1～C6アルキル及び必要に応じて置換されたアリールからなる群から独立して選択され、
R5は、H及び必要に応じて置換されたC1～C6アルキルからなる群から選択され、
XはO、CH2及びSからなる群から選択され、
Aは以下からなる群から選択され:
Figure 2022524559000004
 その各々は1～5つのR6置換基で必要に応じて置換されており、
式中、下付き文字nは0から3の整数であり、
Zは、CH2、CHR6、NR6及びOからなる群から選択され、
各R6は、H、CH3、OH、CN、F、必要に応じて置換されたC1～C6アルキル及びOC(O)-C1～C6アルキルからなる群から独立して選択され、必要に応じて隣接した環頂点上の2つのR6基は連結されて、環頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を有する5～6員環を形成し、
Hetは以下からなる群から選択され:
Figure 2022524559000005
 式中、波線は化合物の残部への結合点を示し:
Raは、H、NH2、NHR7、NHC(O)R7、NR7R7、R7、OH、SR7及びOR7からなる群から選択され、
Rbは、H、ハロゲン、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH及びOR7からなる群から選択され、
Rc及びRdは、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、OR7、SR7、SO2R7、-X1-NH2、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH、-X1-OR7、-X1-SR7及び-X1-SO2R7からなる群から独立して選択され、
Re及びRfは、H、ハロゲン及び必要に応じて置換されたC1～C6アルキルからなる群から独立して選択され、
各X1はC1～C4アルキレンであり、
各R7は、必要に応じて置換されたC1～C10アルキル、必要に応じて置換されたC2～C10アルケニル、必要に応じて置換されたC2～C10アルキニル、必要に応じて置換されたC3～C7シクロアルキル、必要に応じて置換されたC3～C7シクロアルキルC1～C4アルキル、必要に応じて置換された4～7員環のシクロヘテロアルキル、必要に応じて置換された4～7員環のシクロヘテロアルキルC1～C4アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1～C4アルキル、必要に応じて置換されたアリールC2～C4アルケニル、必要に応じて置換されたアリールC2～C4アルキニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールC1～C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールC1～C4アルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリールC2～C4アルキニルからなる群から独立して選択され、必要に応じて窒素原子に結合する2つのR7基は連結されて、必要に応じてアリール環に融合される4～7員環の複素環を形成し、
但し、これらの化合物は、X、A及びHetの組合せが
Figure 2022524559000006
 をもたらす化合物以外のものであり、
式中、RgはHであるか又は2つのRg基が組み合わされてアセトニドを形成し、かつ、
(1) Rc及びReは水素であり、Raは-OEt、-OCH2Ph、-SCH2Ph、-NH2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、2-フェニルエチルアミノ、N-ベンジル-N-エチルアミノ、ジベンジルアミノ、4-アミノベンジルアミノ、4-クロロベンジルアミノ、4-ニトロベンジルアミノ若しくは4-スルファモイルベンジルアミノであるか、又は
(2) Rcは水素であり、Raは-NH2であり、Reはブロモ、クロロ、アミノメチル又はチオエチルであるか、又は
(3) Rcは水素であり、Raはベンジルアミノであり、Reはブロモである。
一部の実施形態では、CD73阻害剤は化合物A：
Figure 2022524559000007
 又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、CD73阻害剤は化合物B：
Figure 2022524559000008
 又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、CD73阻害剤は化合物C：
Figure 2022524559000009
 又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、CD73阻害剤は、その内容が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2017/0267710号(2017年6月6日に出願の米国特許出願第15/400,748号を参照)に記載される分子である。
一部の実施形態では、CD73阻害剤は、その各々の内容が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、WO2015/164573、WO2017/120508、WO2018/183635、WO2018/094148、WO2018/119284、WO2018/183635、WO2018/208727、WO2018/208980、WO2017/098421、WO2017/153952に開示される薬剤である。
一部の実施形態では、CD73阻害剤は、オレクルマブ(MEDI-9447)、CPI-006、NZV930/SRF373、BMS-986179又はTJ4309である。
エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1(ENPP1)阻害剤。一部の実施形態では、記載される方法で有用なエクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1(ENPP1)阻害剤は、MV-626である。
一部の実施形態では、記載される方法で有用なENPP1阻害剤は、その内容が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、WO2019/023635に開示される薬剤である。
CD38阻害剤。一部の実施形態では、記載される方法で有用なCD38阻害剤は、ダラツムマブ又はイサツキシマブである。
一部の実施形態では、CD38阻害剤は、その各々の内容が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、WO/2019/034753、US2018/0298106、WO2019/034752に開示される薬剤である。
CD39阻害剤。CD39は、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ-1としても知られる。一部の実施形態では、記載される方法で有用なCD39阻害剤は、IPH5201、SRF617又はTTX-030である。
一部の実施形態では、CD39阻害剤は、その各々の内容が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、WO2012/085132、WO2017/089334、WO2009/095478、WO2011/154453及びWO2018/224685に開示される薬剤である。
本開示は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩又は誘導体を包含する。
アデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤
細胞外アデノシンによって活性化されるいくつかの受容体が体内にある。すなわち、アデノシンの結合は、酵素活性を開始し、及び/又は細胞シグナルを伝播させる。アデノシンによる活性化は、4つのG共役アデノシン受容体: A1、A2a、A2b及びA3を通して起こる。アデノシンはA2a受容体(T細胞上で主に発現される)及びA2b受容体(骨髄細胞上で発現される)を通して主にシグナル伝達し、それはアデノシンによって刺激されてT細胞活性化の悪化につながる。あまり理解されていないが、A1受容体は***、結腸及び胃のがんなどのがんの病因に関与することが報告されており、A3受容体は結腸直腸及び乳がんに関与することが報告されている。腫瘍微小環境におけるアデノシンによるこれらの受容体の1つ以上の過剰活性化は、免疫抑制効果につながることがある。したがって、これらの受容体へのアデノシンの結合をブロックするかさもなければ阻止することができるアンタゴニストは、がん遺伝子によって促進されるがんの処置で有用である。関連する受容体には、限定されずに、アデノシンA1受容体(A1R)、アデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体、及びアデノシンA3受容体(A3R)が含まれる。
本明細書で企図されるように、本開示は、アデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する1つ以上の薬剤を使用して、がん遺伝子によって促進されるがんを処置する方法を提供する。
アデノシンA1受容体(A1R)アンタゴニスト。一部の実施形態では、記載される方法で有用なA1Rアンタゴニストは、FK352、KW-3902(Rolofylline)、SLV320、BG9719(CVT-124)又はBG9928(Adentri)である。
アデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体アンタゴニスト。一部の実施形態では、記載されている方法で使用され得るアデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストは式(I)の化合物
Figure 2022524559000010
 又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
式中、
G1はN又はCR3aであり、
G2はN又はCR3bであり、
G3はN又はCR3cであり、
R3a、R3b及びR3cの各々は独立してH又はC1～3アルキルであり、
R1a及びR1bは、
i) H
ii) 1～3つのR5置換基で必要に応じて置換されたC1～8アルキル、
iii) 1～3つのR5置換基で必要に応じて置換されたX1-O-C1～8アルキル、
iv) -C-(O)R6、
v) 1～3つのR7置換基で必要に応じて置換されたY、及び
vi) 1～3つのR7置換基で必要に応じて置換されたX1-Y、
からなる群から各々独立して選択されるか、又は
vii) R1a及びR1bは、それらが結合する窒素と一緒に1～3つのR8置換基で必要に応じて置換された5～6員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルはO、N及びSからなる群から選択される0～2つの追加のヘテロ原子環頂点を有し、
各YはC3～8シクロアルキル又は、O、N及びSからなる群から選択される1～3つのヘテロ原子環頂点を有する4～6員環のヘテロシクロアルキルであり、
R2及びR4は各々独立してH又はC1～3アルキルであり、
Ar1はフェニル又は5～6員環のヘテロアリールであり、それぞれは1～3つのR9で必要に応じて置換されており、
Ar2はフェニル又は5～6員環のヘテロアリールであり、それぞれは1～3つのR10で必要に応じて置換されており、
Ar1及びAr2の5～6員環のヘテロアリールはO、N及びSからなる群から選択される1～3つのヘテロ原子環頂点を各々独立して有し、
各X1はC1～6アルキレンであり、
各R5はヒドロキシル、C3～8シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-C(O)ORa及びオキソからなる群から独立して選択され、
各R6はC1～8アルキル又はYであり、それぞれはヒドロキシル、-O-フェニル、フェニル及び-O-C1～8アルキルからなる群から選択される1～3つの置換基で必要に応じて置換されており、
各R7はC1～8アルキル、ヒドロキシル、-O-C1～8アルキル、オキソ及びC(O)ORaからなる群から独立して選択され、
各R8はC1～8アルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群から独立して選択され、
各R9は、C1～8アルキル、-O-C1～8アルキル、-X1-O-C1～8アルキル、-O-X1-O-C1～8アルキル、-X1-O-X1-O-C1～8アルキル、-C(O)ORa、ハロゲン、シアノ、-NRbRc、Y、-X1-C3～8シクロアルキル及び-X2-Zからなる群から独立して選択され、X2はC1～6アルキレン、-C1～6アルキレン-O-、-C(O)-及び-S(O)2-からなる群から選択され、ZはO、N及びSからなる群から選択される1～3つのヘテロ原子環頂点を有する4～6員環のヘテロシクロアルキルであり、前記R9置換基の各々は1～3つのR11で必要に応じて置換されており、
各R10は、C1～8アルキル、ハロ、シアノ、-O-C1～8アルキル、-X1-O-C1～8アルキル、-O-X1-O-C1～8アルキル、-S(O)2-C1～6アルキル、-C(O)NRdRe、及びO、N及びSからなる群から選択される1～3つのヘテロ原子環頂点を有する4～6員環のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記R10置換基の各々は1～3つのR12で必要に応じて置換されているか、又はAr2の隣接した環頂点上の2つのR10は必要に応じて組み合わされて1～2つのハロゲンで必要に応じて置換された5員環の複素環を形成し、
各R11は、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、-NRdRe、-C(O)ORa、フェニル、C3～8シクロアルキル、及びC(O)ORaで必要に応じて置換されたC1～4アルキルからなる群から独立して選択され、
各R12は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)ORaからなる群から独立して選択され、
各RaはH又はC1～6アルキルであり、
各Rb及びRcは、H、C1～8アルキル、-S(O)2-C1～6アルキル、-C(O)ORa及び-X1-C(O)ORaからなる群から独立して選択され、
各Rd及びReは、H、C1～8アルキル、-S(O)2-C1～6アルキルからなる群から独立して選択され、
但し、G1及びG2が各々Nであり、G3がCHであり、R2がCH3であり、R1a及びR1bが各々Hである場合、Ar2は2-チエニル、フェニル、2-、3-若しくは4-メトキシフェニル、3-若しくは4-ハロフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル又は2-若しくは4-メチルフェニル以外である。
一部の実施形態では、アデノシンA2a受容体(A2aR)又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストは化合物1
Figure 2022524559000011
 又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、アデノシンA2a受容体(A2aR)又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストは化合物2
Figure 2022524559000012
 又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、アデノシンA2a受容体(A2aR)又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストは化合物3
Figure 2022524559000013
 又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、アデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストは、米国特許出願公開第2018/0215730号(その内容が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、2018年6月19日に出願の米国特許出願第15/875,106号も参照)に記載される分子である。
一部の実施形態では、A2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストは、AZD4635、シフォラデナント(CPI-444)、NIR178又はPBF-1129である。
アデノシンA3受容体(A3R)アンタゴニスト。一部の実施形態では、記載される方法で有用なA3Rアンタゴニストは、その各々の内容が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、WO2007/063539A1、US2003/0078232に記載される分子である。
がんのタイプ
当業者は、同じタンパク質によって引き起こされるがん遺伝子によって促進されるがんは、体の異なる部分で及び異なる細胞型で生じることができることを認める。このような場合には、2つの異なる細胞型又は体の異なる部分における同じタンパク質の突然変異は、異なるタイプのがんであるがん遺伝子によって促進されるがんをもたらすことができる。療法を導くためにアデノシンの産生に関与するタンパク質の発現レベルと特定のがん遺伝子における特定の突然変異の間の関係を使用して、本開示は、がんの特定のタイプに限定されない方法を提供する。したがって、本開示は、前立腺、結腸直腸、膵臓、頸部(cervix)、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、首、皮膚(黒色腫及び基底癌を含む)、中皮内膜(mesothelial lining)、白血球(リンパ腫及び白血病を含む)、食道、***(トリプルネガティブ乳がんを含む)、筋肉、結合組織、肺(小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む)、副腎腺、甲状腺、腎臓又は骨のがん、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫(カポジ肉腫を含む)、絨毛癌、皮膚基底細胞癌及び精巣セミノーマを限定されずに含む、いくつかの異なるがんタイプの処置で有用である。
一部の実施形態では、本開示は、がん遺伝子によって促進されるがんの特定のタイプを有すると特定された対象を、アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤、及び/又はアデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤、並びにその例が本明細書の他の場所で示される少なくとも1つの追加の治療薬によって処置する方法を提供する。
本開示の一部の実施形態では、がん遺伝子によって促進されるがんは、黒色腫、結腸がん、膵がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、子宮頸がん又はカポジ肉腫である。
本開示の一部の実施形態では、がん遺伝子によって促進されるがんは、甲状腺、副腎腺、中皮内膜、胆管、膵臓、脳、腎臓、食道、直腸、結腸、胃、頭部、首、皮膚、精巣、卵巣、肺、子宮内膜、目、前立腺、***又は肝臓のがん、又は神経膠芽腫、中皮腫若しくは肉腫である。
本開示の一部の実施形態では、がん遺伝子によって促進されるがんは、精巣、卵巣、肺、子宮内膜又は副腎腺のがんである。
本開示の一部の実施形態では、がん遺伝子によって促進されるがんは、目、前立腺、***、腎臓、肝臓又は肺のがんである。
併用療法
本開示は、本明細書に記載される治療剤の単独使用、又は1つ以上の活性治療剤との併用を企図する。追加の活性治療剤は、小さい化学分子、巨大分子、例えば、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ペプチド、DNA、RNA、又はそのような巨大分子の断片、又は細胞若しくは遺伝子療法であってよい。そのような併用療法では、様々な活性薬剤は、異なる相補的作用機構をしばしば有する。そのような併用療法は、薬剤の1つ以上の用量低減を可能にし、それによって薬剤の1つ以上と関連する有害作用を低減又は排除することによって特に有利であるかもしれない。さらに、そのような併用療法は、根底にある疾患、障害又は状態に対して相乗的な治療又は予防効果を及ぼすことができる。
本明細書で使用される場合、「併用」は、別々に投与することができる、例えば、別々の投与のために別々に製剤化することができる(例えば、キットで提供され得る)療法、及び単一の製剤で一緒に投与する(すなわち、「共製剤」)ことができる療法を含むことを意味する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される治療剤は逐次的に投与又は適用される、例えば、1つの薬剤は1つ以上の他の薬剤の前に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される治療剤は同時に投与され、例えば、2つ以上の薬剤が同時又はほぼ同時に投与され、その2つ以上の薬剤は2つ以上の別々の製剤に存在することができるか、単一の製剤に併合する(すなわち、共製剤)ことができる。2つ以上の薬剤が逐次的に投与されるか又は同時に投与されるかを問わず、それらは本発明のために併用投与されるとみなされる。
本開示のアデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤及び/又はアデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤は、その状況下で適当な任意の方法で少なくとも1つの他の(活性)薬剤と併用することができる。一実施形態では、少なくとも1つの活性薬剤及び本明細書に記載される少なくとも1つの治療剤による処置は、ある期間にわたって維持される。別の実施形態では、少なくとも1つの活性薬剤による処置は低減又は中止され(例えば、対象が安定している場合)、本明細書に記載される治療剤による処置は一定の投薬レジメンで維持される。さらなる実施形態では、少なくとも1つの活性薬剤による処置は低減又は中止され(例えば、対象が安定している場合)、本明細書に記載される治療剤による処置は低減される(例えば、より低い用量、より低い頻度の投薬又はより短い処置レジメン)。さらに別の実施形態では、少なくとも1つの活性薬剤による処置は低減又は中止され(例えば、対象が安定している場合)、本明細書に記載される治療剤による処置は増加される(例えば、より高い用量、より高い頻度の投薬又はより長い処置レジメン)。さらに別の実施形態では、少なくとも1つの活性薬剤による処置は維持され、本明細書に記載される治療剤による処置は低減又は中止される(例えば、より低い用量、より低い頻度の投薬又はより短い処置レジメン)。さらに別の実施形態では、少なくとも1つの活性薬剤による処置及び本明細書に記載される治療剤による処置は低減又は中止される(例えば、より低い用量、より低い頻度の投薬又はより短い処置レジメン)。
本開示は、がん遺伝子によって促進されるがんを、アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤、及び/又はアデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤及び少なくとも1つの追加の治療剤若しくは診断薬で処置及び/又は予防する方法を提供する。一部の実施形態では、追加の治療剤又は診断薬は、放射線、免疫調節剤若しくは化学療法剤、又は診断薬である。本発明で使用することができる好適な免疫調節剤には、CD4OL、B7及びB7RP1;刺激性受容体に対する活性化モノクローナル抗体(mAb)、例えば、抗CD40、抗CD38、抗ICOS及び4-IBBリガンド;樹状細胞抗原ローディング(in vitro又はin vivo);樹状細胞がんワクチンなどの抗がんワクチン;サイトカイン/ケモカイン、例えば、ILL IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及び抗IL-10;細菌リポ多糖(LPS);インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)阻害剤及び免疫刺激性オリゴヌクレオチドが含まれる。
ある特定の実施形態では、本開示は、シグナル伝達阻害剤(STI)と組み合わせた本明細書に記載される治療剤の投与を含む。本明細書で使用される場合、用語「シグナル伝達阻害剤」は、シグナル伝達経路の中の1つ以上のステップを選択的に阻害する薬剤を指す。本発明のシグナル伝達阻害剤(STI)には、以下のものが含まれる: (i) bcr/ablキナーゼ阻害剤(例えば、GLEEVEC)、(ii)キナーゼ阻害剤及び抗体を含む上皮増殖因子(EGF)受容体阻害剤、(iii) her-2/neu受容体阻害剤(例えば、HERCEPTIN)、(iv) Aktファミリーキナーゼ又はAkt経路の阻害剤(例えば、ラパマイシン)、(v)細胞周期キナーゼ阻害剤(例えば、フラボピリドール)、及び(vi)ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤。がん患者で腫瘍増殖の抑制のために、免疫調節に関与する薬剤を本明細書に記載される治療剤と併用することもできる。
化学療法剤の例には、限定されずに、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド;アルキルスルホン酸塩、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ及びウレドパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミン(trimethylolomelamime)を含むエチレンイミン及びメチラメラミン(methylamelamine);ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、酸化メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、5-FU;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液、例えばフォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルフォルミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸; 2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン; 2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(Ara-C);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドキセタキセル;クロラムブシル;ゲムシタビン; 6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;プラチナ及びプラチナ配位複合体、例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン;ビンブラスチン;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセローダ;イバンドロネート; CPT11;トポイソメラーゼ阻害剤;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラマイシン;カペシタビン;アントラサイクリン;並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。
化学療法剤には、腫瘍へのホルモン作用を調節又は阻害する作用をする抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン及びトレミフェンを含む抗エストロゲン;並びに抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン;並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体も含まれる。ある特定の実施形態では、併用療法は、1つ以上の化学療法剤を含む化学療法レジメンを含む。ある特定の実施形態では、併用療法は、ホルモン又は関係するホルモン剤の投与を含む。
本明細書に記載される治療剤と併用することができる追加の処置モダリティーには、放射線療法、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体及び毒素の複合体、T細胞アジュバント、骨髄移植、又は、そのような抗原提示細胞を刺激するために使用されるTLRアゴニストを含む抗原提示細胞(例えば、樹状細胞療法)が含まれる。
ある特定の実施形態では、本開示は、抗腫瘍活性を有する免疫細胞ががん患者に投与される個人化免疫療法の新規で有望な形である、養子細胞療法と組み合わせた本明細書に記載される治療剤の使用を企図する。養子細胞療法は、例えばキメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)を発現するように工学操作された腫瘍浸潤リンパ球(TIL)及びT細胞を使用して探求されている。養子細胞療法は、個体からT細胞を収集すること、特異抗原を標的にするかそれらの抗腫瘍効果を増強するためにそれらを遺伝子改変すること、それらを十分な数まで増幅すること、及びがん患者への遺伝子改変T細胞の注入を一般的に含む。T細胞は、増量した細胞が後に再注入される患者から収集することができる(例えば、自家)か、ドナー患者から収集することができる(例えば、同種異系)。
ある特定の実施形態では、本開示は、遺伝子発現を抑制するためのRNA干渉に基づく療法と組み合わせた本明細書に記載される化合物の使用を企図する。RNAiは、より長い二本鎖RNAの小さい干渉RNA(siRNA)への切断で開始する。siRNAの1つの鎖は、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)として知られるリボ核タンパク質複合体に組み込まれ、それは次に組み込まれるsiRNA鎖に少なくとも部分的に相補的であるmRNA分子を特定するために使用される。RISCはmRNAに結合するか切断することができ、その両方は翻訳を阻害する。
本開示は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載される治療剤の阻害剤の使用を企図する。
全てのがんの特徴であるおびただしい数の遺伝的及びエピジェネティックな変化は、腫瘍細胞をそれらの正常な対応物から区別するために免疫系が使用できる抗原の多様なセットを提供する。T細胞の場合、T細胞受容体(TCR)による抗原認識を通して開始される応答の最終的な振幅(例えば、サイトカインの産生又は増殖のレベル)及び品質(例えば、生成される免疫応答のタイプ、例えばサイトカイン産生のパターン)は、共刺激及び阻害性シグナル(免疫チェックポイント)の間の平衡によって調節される。正常な生理的条件の下で、免疫チェックポイントは、自己免疫の予防(すなわち、自己寛容の維持)のために、及び免疫系が病原体感染症に応答している場合の傷害からの組織の保護のために重要である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、腫瘍によって重要な免疫抵抗性機構として異常調節されることがある。
T細胞は、i)全ての細胞コンパートメントにおけるタンパク質に由来するペプチドを選択的に認識するそれらの能力、ii)抗原発現細胞を直接的に認識して死滅させるそれらの能力(細胞傷害性Tリンパ球(CTL)としても知られるCD8+エフェクターT細胞による)、及びiii)適応性及び先天性エフェクター機構を統合するCD4+ヘルパーT細胞により多様な免疫応答を編成するそれらの能力のために、内因性抗腫瘍免疫を治療的に操作する努力の主要な焦点であった。
臨床場面では、抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす免疫チェックポイントの遮断は、ヒトがん療法において有望なアプローチであることを示した。
T細胞媒介性免疫は複数の逐次的ステップを含み、それぞれは応答を最適化するために刺激性及び阻害性シグナルを相殺することによって調節される。免疫応答におけるほとんど全ての阻害性シグナルは細胞内シグナル伝達経路を最終的にモジュレートするが、多くは膜受容体を通して開始され、そのリガンドは膜結合しているか可溶性である(サイトカイン)。T細胞活性化を調節する共刺激及び阻害性の受容体及びリガンドは正常な組織と比較してがんでしばしば過剰発現されないが、組織でT細胞エフェクター機能を調節する阻害性のリガンド及び受容体は、腫瘍細胞上で、又は腫瘍微小環境に関連する非形質転換細胞上で一般的に過剰発現される。可溶性及び膜結合受容体-リガンド免疫チェックポイントの機能は、アゴニスト抗体(共刺激経路のために)又はアンタゴニスト抗体(阻害性経路のために)を使用してモジュレートすることができる。したがって、がん療法のために現在承認されているほとんどの抗体と対照的に、免疫チェックポイントをブロックする抗体は腫瘍細胞を直接的に標的にせず、むしろ内因性抗腫瘍活性を増強するためにリンパ球受容体又はそれらのリガンドを標的にする。(Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64を参照)。
遮断の候補である、そのいくつかは各種の腫瘍細胞で選択的に上方制御される免疫チェックポイント(リガンド及び受容体)の例には、PD1(プログラム細胞死タンパク質1);PDL1(PD1リガンド); BTLA(B及びTリンパ球アテニュエーター); CTLA4(細胞傷害性T-リンパ球関連抗原4); TIM3(T細胞膜タンパク質3); LAG3(リンパ球活性化遺伝子3); TIGIT(Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体);並びにそれらの構造的特色に基づいて2つのクラス: i)キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)及びii) C型レクチン受容体(II型膜貫通型受容体ファミリーのメンバー)に分類することができるキラー阻害性受容体が含まれる。両方の受容体(例えば、2B4(CD244としても知られる)受容体)及びリガンド(例えば、ある特定のB7ファミリー阻害性リガンド、例えば、B7-H3(CD276としても知られる)及びB7-H4(B7-S1、B7x及びVCTN1としても知られる))を含めて、他のあまり明確でない免疫チェックポイントが文献に記載されている。(Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64を参照)。
本開示は、前記の免疫チェックポイント受容体及びリガンド並びに未記載の免疫チェックポイント受容体及びリガンドの阻害剤と組み合わせた本明細書に記載される治療剤の使用を企図する。PD1及びPD-L1抗体ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペムブロリズマブ(Merck)、セミプリマブ(Sanofi and Regeneron)、アテゾリズマブ(Roche)、デュルバルマブ(AstraZeneca)及びアベルマブ(Merck)を含む、免疫チェックポイントのある特定のモジュレーターが今日利用でき、他のものが開発中である。
本発明の一態様では、本明細書に記載される治療剤は、(i)刺激性(共刺激性を含む)受容体のアゴニスト、又は(ii) T細胞上の阻害性(共阻害性を含む)シグナルのアンタゴニストである免疫腫瘍薬と組み合わされ、その両方は抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす。刺激性及び阻害性分子のある特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)のメンバーである。共刺激性又は共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの1つの重要なファミリーはB7ファミリーであり、それはB7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)及びB7-H6を含む。共刺激性又は共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族のTNF受容体ファミリーメンバーに結合する分子のTNFファミリーであり、それはCD40及びCD4OL、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD3OL、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LT13R、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンフォトキシンa/TNF13、TNFR2、TNFa、LT13R、リンフォトキシンa1132、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRを含む。
別の態様では、免疫腫瘍薬は、T細胞活性化を阻害するサイトカイン(例えば、IL-6、IL-10、TGF-B、VEGF及び他の免疫抑制サイトカイン)又は免疫応答を刺激するためにT細胞活性化を刺激するサイトカインである。
一態様では、T細胞応答は本明細書に記載される治療剤と、(i)T細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)、例えば、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、ガレクチン9、CEACAM-1、BTLA、CD69、ガレクチン-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及びTIM-4、及び/又は(ii)T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX4OL、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及びCD2の1つ以上との組合せによって刺激することができる。がんの処置のために本明細書に記載される治療剤と組み合わせることができる他の薬剤には、NK細胞上の阻害性受容体のアンタゴニスト又はNK細胞上の活性化受容体のアゴニストが含まれる。例えば、本明細書の化合物はKIRのアンタゴニスト、例えばリリルマブと組み合わせることができる。
併用療法のためのさらに他の薬剤には、CSF-1Rアンタゴニスト、例えば、RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)又はFPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)を含むCSF-1Rアンタゴニスト抗体を限定されずに含む、マクロファージ又は単球を阻害又は枯渇(deplete)する薬剤が含まれる。
別の態様では、本明細書に記載されるタンパク質/受容体を標的にする開示された薬剤は、正の共刺激受容体をライゲーションするアゴニスト剤、阻害性受容体を通してシグナル伝達を弱めるブロッキング剤、アンタゴニスト、及び抗腫瘍T細胞の頻度を全身性に増加させる1つ以上の薬剤、腫瘍微小環境の中の異なる免疫抑制経路を克服する薬剤(例えば、阻害性受容体係合(engagement)(例えば、PD-Ll/PD-1相互作用)をブロックする、Tregsを枯渇若しくは阻害する(例えば、抗CD25モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)を使用して、又はex vivoの抗CD25ビーズ枯渇によって)、又はT細胞アネルギー若しくは消耗を覆す/阻止する)並びに腫瘍部位で先天性免疫活性化及び/又は炎症を誘発する薬剤の1つ以上と使用することができる。
一態様では、免疫腫瘍薬はCTLA-4アンタゴニスト、例えば拮抗的CTLA-4抗体である。好適なCTLA-4抗体には、例えば、YERVOY(イピリムマブ)又はトレメリムマブが含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍薬はPD-1アンタゴニスト、例えば拮抗的PD-1抗体である。好適なPD-1抗体には、例えば、OPDIVO(ニボルマブ)、KEYTRUDA(ペムブロリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514、WO2012/145493)、BGB-108、GB-226、PDR-001、mDX-400、SHR-1210、IBI-308、PF-06801591が含まれる。免疫腫瘍薬はピジリズマブ(CT-011)を含むこともできるが、PD-1結合に対するその特異性は疑問視されている。PD-1受容体を標的にする別のアプローチは、AMP-224と呼ばれる、IgGlのFc部分に融合しているPD-L2の細胞外ドメイン(B7-DC)で構成される組換えタンパク質である。
別の態様では、免疫腫瘍薬はPD-L1アンタゴニスト、例えば拮抗的PD-L1抗体である。好適なPD-L1抗体には、例えば、MPDL3280A(RG7446、WO2010/077634)、デュルバルマブ(MEDI4736)、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559(WO2007/005874)、MSB0010718C(WO2013/79174)、KD-033、CA-327、CA-170、ALN-PDL、TSR-042及びSTI-1014が含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍薬は、LAG-3アンタゴニスト、例えば拮抗的LAG-3抗体である。好適なLAG3抗体には、例えば、BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)又はIMP-731若しくはIMP-321(WO08/132601、WO09/44273)が含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍薬はCD137(4-1BB)アゴニスト、例えばアゴニストCD137抗体である。好適なCD137抗体には、例えば、ウレルマブ及びPF-05082566(WO12/32433)が含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍薬はGITRアゴニスト、例えばアゴニストGITR抗体である。好適なGITR抗体には、例えば、BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)及びMK-4166(WO11/028683)が含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍薬はOX40アゴニスト、例えばアゴニストOX40抗体である。好適なOX40抗体には、例えばMEDI-6383又はMEDI-6469が含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍薬はOX4OLアンタゴニスト、例えば拮抗的OX40抗体である。好適なOX4OLアンタゴニストには、例えばRG-7888(WO06/029879)が含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍薬はCD40アゴニスト、例えばアゴニストCD40抗体である。さらに別の実施形態では、免疫腫瘍薬はCD40アンタゴニスト、例えば拮抗的CD40抗体である。好適なCD40抗体には、例えば、ルカツムマブ又はダセツズマブが含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍薬はCD27アゴニスト、例えばアゴニストCD27抗体である。好適なCD27抗体には、例えばバルリルマブが含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍薬はMGA271(B7H3へ)(WO11/109400)である。
投薬
本開示のアデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤及び/又はアデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤は、例えば、投与の目標(例えば、所望される解決の程度);製剤が投与される対象の年齢、体重、性別及び健康状態及び体調;投与経路;並びに疾患、障害、状態又はその症状の性質に依存する量で対象に投与することができる。投薬レジメンは、投与される薬剤に関連するいかなる有害作用の存在、性質及び程度を考慮することもできる。有効薬量及び投薬レジメンは、例えば、安全性及び用量漸増試験、in vivo研究(例えば、動物モデル)及び当業者に公知である他の方法から容易に決定することができる。
一般に、投薬パラメーターは、投薬量が対象に不可逆的に毒性であるかもしれない量(最大耐量(MTD))未満であり、対象に測定可能な効果をもたらすのに必要な量以上である必要がある(dictate)。そのような量は、例えば、投与経路及び他の因子を考慮した、ADMEに関連した薬物動態学的及び薬力学的パラメーターによって決定される。
有効用量(ED)は、それを受け取る対象の一部で治療応答又は所望の効果をもたらす薬剤の用量又は量である。薬剤の「半有効量」又はED50は、それが投与される集団の50%において治療応答又は所望の効果をもたらす薬剤の用量又は量である。ED50は薬剤の効果の合理的な期待の尺度として一般的に使用されるが、それは必ずしも臨床医が全ての関連する因子を考慮して適当であると考える用量でない可能性がある。したがって、一部の状況では有効量は計算されたED50より高く、他の状況では有効量は計算されたED50未満であり、さらに他の状況では、有効量は計算されたED50と同じである。
さらに、本明細書に記載される治療剤を標的にする薬剤の有効用量は、対象に1つ以上の用量で投与される場合に健康対象と比較して所望の結果をもたらす量であってよい。例えば、特定の障害を経験している対象のために、有効用量はその障害の診断パラメーター、尺度、マーカーなどを少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%又は90%を超えて改善するものであってよく、ここで100%は正常な対象によって示される診断パラメーター、尺度、マーカーなどと規定される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される治療剤は、所望の治療効果を得るために、1日につき対象の体重1kgあたり約0.01mg～約50mg又は約1mg～約25mgの投薬量レベルで、1日に1回以上投与することができる(例えば、経口)。
経口剤の投与のために、組成物は、1.0～1000ミリグラムの活性成分、特に1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及び1000.0ミリグラムの活性成分を含有する錠剤、カプセルなどの形で提供することができる。
経口投薬に加えて、本明細書に記載されるある特定の薬剤のための好適な投与経路には、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、皮下(例えば、注射又はインプラント)、腹腔内、大槽内、関節内、腹腔内、大脳内(実質内)及び脳室内)及び眼内が含まれる。規定の期間中に本明細書に記載される薬剤を放出するために、皮下又は筋肉内に一般的に投与されるデポー注射を利用することもできる。
ある特定の実施形態では、所望の薬剤、本明細書に記載される治療剤の投薬量は、「単位剤形」に含有される。「単位剤形」という語句は物理的に別々の単位を指し、各単位は、所望の効果をもたらすのに十分である本明細書に記載される治療剤の所定量を、単独で又は1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて含有する。単位剤形のパラメーターは特定の薬剤及び達成すべき効果に依存することが理解される。
キット
本開示は、本明細書に記載される治療剤及びその医薬組成物を含むキットも企図する。キットは一般的に下記のように様々な構成成分を収容する物理的構造の形であり、例えば上記の方法の実施で利用することができる。
キットは、対象への投与に好適な医薬組成物の形であってよい本明細書に開示される化合物の1つ以上(例えば、無菌の容器で提供される)を含むことができる。本明細書に記載される化合物は、即時使用可能である形(例えば、錠剤又はカプセル)で、又は、例えば投与の前に再構成若しくは希釈を必要とする形(例えば、粉末)で提供することができる。本明細書に記載される化合物がユーザーによって再構成されるか希釈される必要がある形である場合、キットは、本明細書に記載される化合物と一緒に又は別々にパッケージされる希釈剤(例えば、無菌水)、緩衝剤、薬学的に許容される賦形剤などを含むこともできる。併用療法が企図される場合、キットはいくつかの薬剤を別々に含有することができるか、それらはキット中で既に組み合わされてもよい。キットの各構成成分は個々の容器の中に封入されてもよく、様々な容器の全ては単一のパッケージ内にあってもよい。本発明のキットは、その中に収容される構成成分を適切に維持するのに必要な条件(例えば、冷蔵又は凍結)のために設計することができる。
キットは、その中の構成成分のための識別情報及び使用説明書(例えば、投薬パラメーター、作用機構、薬物動態及び薬力学、有害作用、禁忌症等を含む活性成分の臨床薬理学)を含むラベル又は添付文書を含有することができる。ラベル又は添付文書は、製造業者情報、例えば、ロット番号及び有効期限日を含むことができる。ラベル又は添付文書は、例えば、構成成分を収容する物理的構造の中に組み入れられても、物理的構造の中に別々に含まれても、キットの構成成分(例えば、アンプル、チューブ又はバイアル)に貼り付けられてもよい。ある特定の実施形態では、ラベルは、がん遺伝子によって促進されるがんにおける製品使用を記載する使用説明書を含む。
ラベル又は添付文書は、コンピューター可読媒体、例えばディスク(例えば、ハードディスク、カード、メモリディスク)、光学ディスク、例えばCD-若しくはDVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁気テープ、又は電子記憶媒体、例えばRAM及びROM、又はこれらのハイブリッド、例えば磁気/光学式記憶媒体、FLASH(登録商標)媒体又は記憶型カードをさらに含むことができるか又はその中に組み込まれてもよい。一部の実施形態では、実際の使用説明書はキット中に存在しないが、離れた供給源から、例えばインターネットを通して、使用説明書を得るための手段が提供される。
IV.実施例
以下の実施例は、本発明の作製方法及び使用方法についての完全な開示及び記載を当業者に提供するために示され、発明者が彼らの発明と考えるものの範囲を限定するものではなく、それらは、下の実験が実行されたことを表すことでも、実行することができる実験の全てであることを表すものでもない。現在時制で書かれる例示的な記載は必ずしも実行されておらず、むしろ、それらの記載はその中に記載される性質のデータなどを作成するために実行することができることを理解すべきである。使用される数字(例えば、量、温度等)に関して正確性を確保するように努めたが、多少の実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。
[実施例1]
複数のがんにおけるアデノシン経路発現のがん遺伝子による調節
がん遺伝子における突然変異と、アデノシンの細胞外産生に関与するタンパク質の発現レベル及び/又は1つ以上のアデノシン受容体シグナル伝達タンパク質の発現レベルとの間の関連を分析するために、汎がんのがんゲノムアトラス(TCGA)のRNA及びエクソームシークエンシングデータを使用した。
RNAシークエンシングデータ:
汎がんのがんゲノムアトラス(TCGA)の生のカウントデータは、GDC commons(https://gdc.cancer.gov/)からダウンロードした。limmaパッケージ(Ritchie et al., 2015)中のTMM(Robinson and Oshlack, 2010)を使用して、生のカウントを正規化して100万あたりのlog2(CPM)を得た。以下の分析のために原発腫瘍試料だけが含まれ、転移性及び正常な試料は排除された。さらに、我々は固形腫瘍に焦点化し、散在性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、AML並びに胸腺腫のような血液がんは排除した。CD73/TNAP比は、CD73及びTNAPのlog2 CPM値の比で計算した。この分析の結果は、図1に示す。
エクソームシークエンシングデータ:
TCGA中の複数のがんタイプにわたって299個のコンセンサスがんドライバーが特定された(Bailey et al., 2018)。299個の遺伝子の突然変異(SNP/挿入欠失(indel))並びにコピー数変化は、cBioPortal(www.cbioportal.org)にホストされた汎がんTCGAデータからダウンロードした。
CD73発現を調節するがんドライバーにおける遺伝子変化の同定:
各がんドライバーについて、所与の遺伝子中の全ての変化を、突然変異体/変化又は野生型に二値化した。RNAseq及びexomeSeqデータを有するTCGA患者だけを、以下の分析のために使用した。線形回帰分析(Schneider et al., 2010)を使用して、個々の腫瘍タイプの影響を調整した後にアデノシン経路中のCD73又は他の遺伝子の発現を予測するために、特定のがんドライバー(WT又は突然変異体状態)の発現データを使用した。あらゆるがんドライバーのための各遺伝子-がんドライバー対モデルについて推定値及びp値を計算し、Benjamini-Hochberg方法(Benjamini and Hochberg, 1995)を使用して多重性修正を実行した。この分析の結果は、図2A～Eに示す。
生存分析:
CD73発現を中央値で2つの群-低(中央値未満)及び高(中央値より高い)-に切断した。全体的生存(OS)及び無進行生存(PFS)における予測されたCD73調節因子の突然変異状態に及ぼすCD73発現の予後の影響を調査するために、Cox回帰モデル(Mohamed Ahmed Abdelaal, 2015)を使用した。この分析の結果は、図3A～Dに示す。R中のsurvminerパッケージ(https://cran.r-project.org/web/packages/survminer/index.html)を使用して、高い、対、低いCD73発現を有する、EGFR WT又はALT患者についてのカプラン-マイアー曲線を作成し、異なる群間の有意性を計算するためにログランク検定を使用した。この分析の結果は、図3Eに示す。
非小細胞肺がん(NSCLC)ペムブロリズマブコホート:
CD73発現の予測されたがんドライバー調節因子と6カ月を越える永続的な臨床的利益との関連のために、ペムブロリズマブNSCLCコホート(Rizvi et al., 2018)を使用した。これらの患者の突然変異及び応答データは、cbioportal(www.cbioportal.org)からダウンロードした。予測されたCD73調節因子の突然変異状態を無進行生存と関連付けるために、Cox回帰モデル(Mohamed Ahmed Abdelaal, 2015)を使用した。この分析の結果は、図4に示す。
データ可視化及び統計値:
全てのグラフは、R(http://www.R-project.org)中のggplot2パッケージ(Wickham, 2016)を使用して作成した。図2B～Cに示す、R中のggpubrパッケージ(https://www.rdocumentation.org/packages/ggpubr)のウィルコクソン順位和検定又はt検定を使用して、2群比較の箱ひげ図統計値を計算した。
参考文献:
Bailey, M.H., Tokheim, C., Porta-Pardo, E., Sengupta, S., Bertrand, D., Weerasinghe, A., Colaprico, A., Wendl, M.C., Kim, J., Reardon, B., et al. (2018). Comprehensive Characterization of Cancer Driver Genes and Mutations. Cell 173, 371-376.e18.
Benjamini, Y., and Hochberg, Y. (1995). Controlling the False Discovery Rate: A Practical and Powerful Approach to Multiple Testing. Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Methodological) 57, 289-300.
Mohamed Ahmed Abdelaal, M. (2015). Modeling Survival Data by Using Cox Regression Model. Ajtas 4, 504-509.
Ritchie, M.E., Phipson, B., Wu, D., Hu, Y., Law, C.W., Shi, W., and Smyth, G.K. (2015). limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies. Nucleic Acids Res 43, e47-e47.
Rizvi, H., Sanchez-Vega, F., La, K., Chatila, W., Jonsson, P., Halpenny, D., Plodkowski, A., Long, N., Sauter, J.L., Rekhtman, N., et al. (2018). Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing. Journal of Clinical Oncology 36, 633-641.
Robinson, M.D., and Oshlack, A. (2010). A scaling normalization method for differential expression analysis of RNA-seq data. Genome Biol. 11, R25.
Schneider, A., Hommel, G., and Blettner, M. (2010). Linear Regression Analysis. Deutsches Aerzteblatt Online 107, 776-782.
Way, G.P., Armenia, J., Luna, A., Sander, C., Mina, M., Ciriello, G., Network, T.C.G.A.R., Caesar-Johnson, S.J., Demchok, J.A., Felau, I., et al. (2018). Machine Learning Detects Pan-cancer Ras Pathway Activation in The Cancer Genome Atlas. CellReports 23, 172-180.e173.
Wickham, H. (2016). ggplot2 (Cham: Springer International Publishing).
発明者に既知である本発明を実行するための最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態が本明細書に記載される。上述の記載を読むことによって、開示される実施形態の変形形態が当業者に明らかになることができ、当業者はそのような変形形態を適宜用いることができると予想される。したがって、本明細書で具体的に記載されるのと別の方法で本発明が実施されること、及び適用法によって許可される通り、本発明がそれに添付される特許請求の範囲で列挙される発明主題の全ての改変形及び同等物を含むことが意図される。さらに、本明細書で別途指示されない限り、又は文脈によって別途明らかに否定されない限り、その全ての可能な変形形態における上記の要素の任意の組合せが本発明によって包含される。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許出願、受託番号及び他の参考文献は、各個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的に及び個々に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (48)

  1. がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象を処置する方法であって、前記対象に、アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤及び/又はアデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤を投与することを含む方法。
  2. 前記対象がアデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤を投与される、請求項1に記載の方法。
  3. 前記対象がアデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤を投与される、請求項1に記載の方法。
  4. がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、KRAS、BRAF、MET、FUBP1、RAC1、EGFR、CDK4、CTCF、PGR、RET、RASA1、JAK1、PHF6、NF1、CIC、ARID1A、ZFHX3、ZCCHC12、GNA11、SMAD4、USP9X、CDKN2A、FAT1、PIK3R1、SCAF4、PMS2、RNF43、SMC1A、BCOR、FGFR2、COL5A1、ATM、KMT2B、CTNNB1、MYC、RAD21、PTEN、AXL、HIF1/2A、PAK4、RHOB、TBL1XR1、KEAP1、ZFP36L2、FGFR3、FOXA1、FLT3、TRAF3、RNF111、PPP2R1A、TXNIP、STAG2、RIT1、TGIF1、FOXQ1、ATR、CYSLTR2、PCBP1、PIK3R2、ASXL1、HIST1H1C、KLF5、PIK3CB、SPOP、MECOM、CACNA1A、CTNND1、DACH1、XPO1、ZNF750、FBXW7、MUC6、KDM6A、GATA3、ZBTB20、PIK3CA、RB1、SOX17、SMARCA4、KIT、CHD8、CHD4、及びAPOBからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  5. がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、KRAS、BRAF、MET、FUBP1、RAC1、EGFR、CDK4、CTCF、PGR、RET、RASA1、JAK1、PHF6、NF1、CIC、ARID1A、ZFHX3、ZCCHC12、GNA11、SMAD4、USP9X、CDKN2A、FAT1、PIK3R1、SCAF4、PMS2、RNF43、SMC1A、BCOR、FGFR2、COL5A1、ATM、KMT2B、CTNNB1、MYC、RAD21、PTEN、AXL、HIF1/2A、及びPAK4からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  6. がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、EGFR、KRAS、BRAF、MET、FUBP1、CDK4、CTCF、PGR、RET、RASA1、JAK1、NF1、CIC、ARID1A、ZFHX3、SMAD4、USP9X、CDKN2A、FAT1、AXL、HIF1/2A、PAK4及びATMからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  7. がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、MYC、PMS2、CTNNB1及びSMAD4からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  8. がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、KRAS、BRAF、RASA1、AXL、HIF1/2A、PAK4及びRAC1からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  9. がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、EGFR、KRAS及びBRAFからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  10. アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤が、組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)阻害剤、CD73阻害剤、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1(ENPP1)阻害剤、CD38阻害剤及びCD39阻害剤からなる群から選択される、請求項1、2又は4から9のいずれか一項に記載の方法。
  11. アデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤が、アデノシンA1受容体(A1R)アンタゴニスト、アデノシンA2a受容体(A2aR)及び/若しくはアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニスト、又はアデノシンA3受容体アンタゴニスト(A3R)である、請求項1又は3から9のいずれか一項に記載の方法。
  12. アデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤が、アデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストである、請求項1又は3から9のいずれか一項に記載の方法。
  13. アデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストが式(I)、
    Figure 2022524559000014
     又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物を有し、
    式中、
    G1はN又はCR3aであり、
    G2はN又はCR3bであり、
    G3はN又はCR3cであり、
    R3a、R3b及びR3cの各々は独立してH又はC1～3アルキルであり、
    R1a及びR1bは、
    viii) H
    ix) 1～3つのR5置換基で必要に応じて置換されたC1～8アルキル、
    x) 1～3つのR5置換基で必要に応じて置換されたX1-O-C1～8アルキル、
    xi) -C(O)-R6、
    xii) 1～3つのR7置換基で必要に応じて置換されたY、及び
    xiii) 1～3つのR7置換基で必要に応じて置換されたX1-Y、
    からなる群から各々独立して選択されるか、又は
    xiv) R1a及びR1bは、それらが結合する窒素と一緒に1～3つのR8置換基で必要に応じて置換された5～6員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルはO、N及びSからなる群から選択される0～2つの追加のヘテロ原子環頂点を有し、
    各YはC3～8シクロアルキル又は、O、N及びSからなる群から選択される1～3つのヘテロ原子環頂点を有する4～6員環のヘテロシクロアルキルであり、
    R2及びR4は各々独立してH又はC1～3アルキルであり、
    Ar1はフェニル又は5～6員環のヘテロアリールであり、それぞれは1～3つのR9で必要に応じて置換されており、
    Ar2はフェニル又は5～6員環のヘテロアリールであり、それぞれは1～3つのR10で必要に応じて置換されており、
    Ar1及びAr2の5～6員環のヘテロアリールはO、N及びSからなる群から選択される1～3つのヘテロ原子環頂点を各々独立して有し、
    各X1はC1～6アルキレンであり、
    各R5はヒドロキシル、C3～8シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-C(O)ORa及びオキソからなる群から独立して選択され、
    各R6はC1～8アルキル又はYであり、それぞれはヒドロキシル、-O-フェニル、フェニル及び-O-C1～8アルキルからなる群から選択される1～3つの置換基で必要に応じて置換されており、
    各R7はC1～8アルキル、ヒドロキシル、-O-C1～8アルキル、オキソ及びC(O)ORaからなる群から独立して選択され、
    各R8はC1～8アルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群から独立して選択され、
    各R9は、C1～8アルキル、-O-C1～8アルキル、-X1-O-C1～8アルキル、-O-X1-O-C1～8アルキル、-X1-O-X1-O-C1～8アルキル、-C(O)ORa、ハロゲン、シアノ、-NRbRc、Y、-X1-C3～8シクロアルキル及び-X2-Zからなる群から独立して選択され、X2はC1～6アルキレン、-C1～6アルキレン-O-、-C(O)-及び-S(O)2-からなる群から選択され、ZはO、N及びSからなる群から選択される1～3つのヘテロ原子環頂点を有する4～6員環のヘテロシクロアルキルであり、前記R9置換基の各々は1～3つのR11で必要に応じて置換されており、
    各R10は、C1～8アルキル、ハロ、シアノ、-O-C1～8アルキル、-X1-O-C1～8アルキル、-O-X1-O-C1～8アルキル、-S(O)2-C1～6アルキル、-C(O)NRdRe、及びO、N及びSからなる群から選択される1～3つのヘテロ原子環頂点を有する4～6員環のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記R10置換基の各々は1～3つのR12で必要に応じて置換されているか、又はAr2の隣接した環頂点上の2つのR10は必要に応じて組み合わされて1～2つのハロゲンで必要に応じて置換された5員環の複素環を形成し、
    各R11は、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、-NRdRe、-C(O)ORa、フェニル、C3～8シクロアルキル、及びC(O)ORaで必要に応じて置換されたC1～4アルキルからなる群から独立して選択され、
    各R12は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)ORaからなる群から独立して選択され、
    各RaはH又はC1～6アルキルであり、
    各Rb及びRcは、H、C1～8アルキル、-S(O)2-C1～6アルキル、-C(O)ORa及び-X1-C(O)ORaからなる群から独立して選択され、
    各Rd及びReは、H、C1～8アルキル、-S(O)2-C1～6アルキルからなる群から独立して選択され、
    但し、G1及びG2が各々Nであり、G3がCHであり、R2がCH3であり、R1a及びR1bが各々Hである場合、Ar2は2-チエニル、フェニル、2-、3-若しくは4-メトキシフェニル、3-若しくは4-ハロフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル又は2-若しくは4-メチルフェニル以外である、
    請求項12に記載の方法。
  14. アデノシンA2a受容体(A2aR)又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストが化合物1
    Figure 2022524559000015
     又は薬学的に許容されるその塩である、請求項12に記載の方法。
  15. アデノシンA2a受容体(A2aR)又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストが化合物2
    Figure 2022524559000016
     又は薬学的に許容されるその塩である、請求項12に記載の方法。
  16. アデノシンA2a受容体(A2aR)又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストが化合物3
    Figure 2022524559000017
     又は薬学的に許容されるその塩である、請求項12に記載の方法。
  17. アデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストが、AZD4635、シフォラデナント(CPI-444)、NIR178及びPBF-1129からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
  18. アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤がA1Rアンタゴニストである、請求項11に記載の方法。
  19. アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤がA3Rアンタゴニストである、請求項11に記載の方法。
  20. アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤がCD73阻害剤である、請求項10に記載の方法。
  21. CD73阻害剤が式(i)、
    Figure 2022524559000018
     又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物を有し、
    式中、
    各R1は、水素、必要に応じて置換されたC1～C6アルキル、必要に応じて置換されたアリール及び-C(R2R2)-O-C(O)-OR3からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR1基は必要に応じて組み合わされて5～7員環を形成し、
    各R2は、H及び必要に応じて置換されたC1～C6アルキルからなる群から独立して選択され、
    各R3は、H、C1～C6アルキル及び必要に応じて置換されたアリールからなる群から独立して選択され、
    R5は、H及び必要に応じて置換されたC1～C6アルキルからなる群から選択され、
    XはO、CH2及びSからなる群から選択され、
    Aは以下からなる群から選択され:
    Figure 2022524559000019
     その各々は1～5つのR6置換基で必要に応じて置換されており、
    式中、下付き文字nは0から3の整数であり、
    Zは、CH2、CHR6、NR6及びOからなる群から選択され、
    各R6は、H、CH3、OH、CN、F、必要に応じて置換されたC1～C6アルキル及びOC(O)-C1～C6アルキルからなる群から独立して選択され、必要に応じて隣接した環頂点上の2つのR6基は連結されて、環頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を有する5～6員環を形成し、
    Hetは以下からなる群から選択され:
    Figure 2022524559000020
     式中、波線は化合物の残部への結合点を示し:
    Raは、H、NH2、NHR7、NHC(O)R7、NR7R7、R7、OH、SR7及びOR7からなる群から選択され、
    Rbは、H、ハロゲン、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH及びOR7からなる群から選択され、
    Rc及びRdは、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、OR7、SR7、SO2R7、-X1-NH2、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH、-X1-OR7、-X1-SR7及び-X1-SO2R7からなる群から独立して選択され、
    Re及びRfは、H、ハロゲン及び必要に応じて置換されたC1～C6アルキルからなる群から独立して選択され、
    各X1はC1～C4アルキレンであり、
    各R7は、必要に応じて置換されたC1～C10アルキル、必要に応じて置換されたC2～C10アルケニル、必要に応じて置換されたC2～C10アルキニル、必要に応じて置換されたC3～C7シクロアルキル、必要に応じて置換されたC3～C7シクロアルキルC1～C4アルキル、必要に応じて置換された4～7員環のシクロヘテロアルキル、必要に応じて置換された4～7員環のシクロヘテロアルキルC1～C4アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1～C4アルキル、必要に応じて置換されたアリールC2～C4アルケニル、必要に応じて置換されたアリールC2～C4アルキニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールC1～C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールC1～C4アルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリールC2～C4アルキニルからなる群から独立して選択され、必要に応じて窒素原子に結合する2つのR7基は連結されて、必要に応じてアリール環に融合される4～7員環の複素環を形成し、
    但し、これらの化合物は、X、A及びHetの組合せが
    Figure 2022524559000021
     をもたらす化合物以外のものであり、
    式中、RgはHであるか又は2つのRg基が組み合わされてアセトニドを形成し、かつ、
    (1) Rc及びReは水素であり、Raは-OEt、-OCH2Ph、-SCH2Ph、-NH2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、2-フェニルエチルアミノ、N-ベンジル-N-エチルアミノ、ジベンジルアミノ、4-アミノベンジルアミノ、4-クロロベンジルアミノ、4-ニトロベンジルアミノ若しくは4-スルファモイルベンジルアミノであるか、又は
    (2) Rcは水素であり、Raは-NH2であり、Reはブロモ、クロロ、アミノメチル又はチオエチルであるか、又は
    (3) Rcは水素であり、Raはベンジルアミノであり、Reはブロモである、
    請求項20に記載の方法。
  22. CD73阻害剤が化合物A
    Figure 2022524559000022
     又は薬学的に許容されるその塩である、請求項20に記載の方法。
  23. CD73阻害剤が化合物B
    Figure 2022524559000023
     又は薬学的に許容されるその塩である、請求項20に記載の方法。
  24. CD73阻害剤が化合物C
    Figure 2022524559000024
     又は薬学的に許容されるその塩である、請求項20に記載の方法。
  25. CD73阻害剤がオレクルマブ(MEDI-9447)、CPI-006、NZV930/SRF373、BMS-986179及びTJ4309からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
  26. アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤がTNAP阻害剤である、請求項10に記載の方法。
  27. アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤がENPP1阻害剤である、請求項10に記載の方法。
  28. アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤がCD38阻害剤である、請求項10に記載の方法。
  29. アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤がCD39阻害剤である、請求項10に記載の方法。
  30. 1つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
  31. 追加の治療剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項30に記載の方法。
  32. 免疫チェックポイント阻害剤がPD1、PDL1、BTLA、LAG3、B7ファミリーメンバー、TIM3、TIGIT又はCTLA4の少なくとも1つの活性をブロックする、請求項31に記載の方法。
  33. 免疫チェックポイント阻害剤がペムブロリズマブ、ニボルマブ、MEDI-0680、BGB-108、GB-226、PDR-001、mDX-400、SHR-1210、IBI-308、PF-06801591、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、BMS-936559、KD-033、CA-327、CA-170、ALN-PDL、TSR-042及びSTI-1014からなる群から選択されるPD1及び/又はPDL1阻害剤である、請求項32に記載の方法。
  34. PD1及び/又はPDL1阻害剤がペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
  35. 追加の治療剤が化学療法剤である、請求項30に記載の方法。
  36. 化学療法剤がプラチナをベースとした又はアントラサイクリンをベースとした化学療法剤を含む、請求項35に記載の方法。
  37. 化学療法剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びドキソルビシンからなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
  38. がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、EGFR、KRAS及びBRAFからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有し、
    アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤がCD73阻害剤であり、及び/又は、
    アデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤がアデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストである、
    請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
  39. アデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニスト又はCD73阻害剤が請求項13から25のいずれか一項に記載の化合物である、請求項38に記載の方法。
  40. がん遺伝子によって促進されるがんを有すると特定された対象が、MYC、PMS2、CTNNB1及びSMAD4からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子に突然変異を有し、
    アデノシンの細胞外産生を標的にする薬剤がCD73阻害剤であり、及び/又は、
    アデノシンによるその受容体の1つの活性化に拮抗する薬剤がアデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニストである、
    請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
  41. アデノシンA2a受容体(A2aR)及び/又はアデノシンA2b受容体(A2bR)アンタゴニスト又はCD73阻害剤が請求項13から25のいずれか一項に記載の化合物である、請求項40に記載の方法。
  42. がん遺伝子によって促進されるがんが、前立腺、結腸、直腸、膵臓、頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、首、皮膚(黒色腫及び基底癌を含む)、中皮内膜、白血球(リンパ腫及び白血病を含む)、食道、***(トリプルネガティブ乳がんを含む)、筋肉、結合組織、肺(小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む)、副腎腺、甲状腺、腎臓又は骨のがんであるか、又は神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫(カポジ肉腫を含む)、絨毛癌、皮膚基底細胞癌若しくは精巣セミノーマである、請求項1から41のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記がんが黒色腫、結腸直腸がん、膵がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣がん、カポジ肉腫、腎細胞癌、頭頸部がん及び食道がんからなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
  44. がん遺伝子によって促進されるがんが、甲状腺、副腎腺、中皮内膜、胆管、膵臓、脳、腎臓、食道、直腸、結腸、胃、頭部、首、皮膚、精巣、卵巣、肺、子宮内膜、目、前立腺、***若しくは肝臓のがんであるか、又は神経膠芽腫、中皮腫若しくは肉腫である、請求項1から41のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記がんが、甲状腺、副腎腺、中皮内膜、胆管、膵臓、脳、腎臓、食道、直腸、結腸、胃、頭部、首若しくは皮膚のがんからなる群から選択されるか、又は神経膠芽腫、中皮腫若しくは肉腫である、請求項44に記載の方法。
  46. 前記がんが精巣、卵巣、肺、子宮内膜及び副腎腺のがんからなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
  47. 前記がんが目、前立腺、***、腎臓、肝臓及び肺のがんからなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
  48. 対象がヒト対象である、請求項1から47のいずれか一項に記載の方法。
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