CN111094317B - 一种具有cd73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有cd73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式(Ⅰ)结构具有CD73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用。本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、自身免疫性疾病及紊乱、代谢性疾病的药物，特别是治疗黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤的药物，有望开发成新一代CD73抑制剂药物。

Description

一种具有CD73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种具有CD73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用。
背景技术
CD73又被称为胞外-5′-核苷酸酶(Ecto-5′-nucleotidase，eNT)，是一个70kDa的蛋白分子。在正常的情况下会在血管内皮细胞和一部分的血细胞上表达。它通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定于细胞膜表面，和CD39一起，调节三磷酸腺苷(ATP)的代谢。其中，CD39(又被称为膜外二三磷酸核苷水解酶-NTPDase 1)可以催化ATP生成单磷酸腺苷(AMP)，只产生少量的双磷酸腺苷(ADP)而CD73的主要功能催化胞外的核苷酸(比如5’AMP)转化为他们相应的核苷(比如腺苷)
CD73所催化产生的核苷，特别是腺苷，被认为是很多种不同生理功能的内部调节分子。腺苷能调节心血管***，中枢神经神经***，呼吸***，肾脏，脂肪细胞，血小板以及免疫***。在免疫***中，胞外腺苷能对很多种不同的免疫细胞产生作用，并介导抗炎性反应。在很多组织里，腺苷还能促进纤维化的过程。
在很多肿瘤细胞中都发现了CD73的表达，包括白血病，膀胱癌，神经胶质瘤，神经胶质母细胞瘤，卵巢癌，黑色素瘤，***癌，甲状腺癌，食管癌和乳腺癌。同时，在免疫抑制细胞(包括调节性T细胞Treg和髓系抑制细胞MDSC)的表面也发现了CD73的表达。CD73的高表达也已经被发现在包括乳腺癌和黑色素瘤在内的多种肿瘤的血管生成，浸润，对于化疗的抗性，肿瘤的转移以及癌症病人的较短生存期相关。
基于机制的研究表明，恶性肿瘤细胞在化疗和其他压力作用下，会释放大量的ATP，并会被迅速转化为腺苷，在肿瘤微环境里积累。由于细胞死亡或者胞内压力带来的胞外ATP的释放会激活免疫反应。但是ATP的代谢物腺苷却有免疫抑制的活性。其中很重要的一点就是肿瘤内的腺苷通过活化腺苷受体(比如A2A)，来抑制浸润的效应T淋巴细胞，从而促进肿瘤的发展。因此肿瘤组织中胞外腺苷的积累是肿瘤免疫逃逸的重要机制。
用干扰RNA降低CD73表达或者在肿瘤细胞里过表达CD73都能够调节肿瘤的生长和迁移。CD73敲除的小鼠会更不容易产生器官移植的排斥以及自发性的肿瘤用遗传学的手段删除A2A受体的基因能诱导依赖于T细胞的肿瘤排斥。而在小鼠模型里，用能和小鼠CD73结合的抗体治疗能抑制乳腺肿瘤的生长和迁移。
因此，靶向CD73代表了一种潜在的治疗策略，能增强抗肿瘤免疫治疗的药效，并为限制肿瘤的进一步发展提供了新的治疗策略。同时，靶向CD73还可以被用来治疗被腺苷所介导的其他疾病，比如增强免疫反应，增强免疫效果，增强炎性反应以及治疗包括神经性紊乱，神经退行性以及中枢神经疫病在内的，例如抑郁症，帕金森症，睡眠障碍，纤维化和其他免疫炎性疾病。
因此，研发靶向CD73的可作为良好药物候选物将可以满足治疗癌症和其他相关疾病中靶向药物的需求，并带来安全性好和特异性强的优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有CD73抑制活性的化合物。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：
Figure GPA0000285617720000041
其中，
X1、X2各自独立的选自N或CH；
X3、X4各自独立的选自N或C；
X5、X6各自独立的选自O、S、C(R10)、N或N(R11)；
Y1选自-O-、-S-、-C(R12R13)-、-(C＝CR14R15)-或-N(R16)-；
Y2、Y3各自独立的选自-O-、-S-或-C(R17R18)-；
Z选自-O-、-S-或-NH-；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、-NR19R20或-C0-8-S(O)rR21，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23，或者，R5与R6和其直接相连的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
R7、R8、R9各自独立的选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23或-C0-8-C(O)NR24R25，或者，R7与R8或R9和其直接相连的基团一起形成6-10元杂环基，R8与R9和其直接相连的基团一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
每个R10、R12、R13、R14、R15、R17、R18各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
每个R11、R16各自独立的选自氢、氘、C1-10烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
每个R19、R20各自独立的选自氢、氘、C1-10烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23，或者，R19、R20和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
每个R21选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR24R25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR24R25的取代基所取代；
每个R22选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR24R25的取代基所取代；
每个R23选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR24R25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR24R25的取代基所取代；
每个R24、R25各自独立的选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R24、R25和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
每个r独立为0、1或2。
对于式(I)化合物或其药学上可接受的盐，各手性碳的构型独立为R型或S型。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R5、R6各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-4-O-R22或-C0-4-NR24R25，或者，R5与R6和其直接相连的碳原子一起形成3-6元环烷基、3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-4-O-R22或-C0-4-NR24R25的取代基所取代，R22、R24、R25、r如式(I)化合物所述；优选的，R5、R6各自独立的选自氢、氘、氟、甲基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、氨基或二甲基氨基，或者，R5与R6和其直接相连的碳原子一起形成3-4元环烷基、4-5元杂环基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4链炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-4-O-R22或-C0-4-NR24R25的取代基所取代，R22、R24、R25、r如式(I)化合物所述；优选的，R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素或环丙基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中Y2、Y3各自独立的选自-C(R17R18)-；每个R17、R18各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-4-O-R22或-C0-4-O-C(O)R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R22或-O-C(O)R23的取代基所取代，R22、R23如式(I)化合物所述；优选的，每个R17、R18各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、叠氮基、甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基、甲氧基或乙酰氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氰基、甲基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基或甲氧基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R1选自氢、氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、-NR19R20或-C0-8-S(O)rR21，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21、-C0-4-O-R22、-C0-4-C(O)OR22、-C0-4-C(O)R23、-C0-4-O-C(O)R23、-C0-4-NR24R25、-C0-4-C(O)NR24R25或-C0-4-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22或-C0-8-NR24R25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21、-C0-4-O-R22、-C0-4-C(O)OR22、-C0-4-C(O)R23、-C0-4-O-C(O)R23、-C0-4-NR24R25、-C0-4-C(O)NR24R25或-C0-4-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中X3、X4各自独立的选自N或C，且X3、X4中至少包含一个N；Y1选自-O-、-C(R12R13)-、-(C＝CR14R15)-或-N(R16)-；Y2、Y3各自独立的选自-C(R17R18)-；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、-NR19R20或-C0-8-S(O)rR21，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21或-C0-4-O-R22的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22或-C0-8-NR24R25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21、-C0-4-O-R22或-C0-4-NR24R25、的取代基所取代；
R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素或环丙基的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、氟、甲基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、氨基或二甲基氨基；
每个R12、R13、R14、R15各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21、-C0-4-O-R22、-C0-4-C(O)OR22、-C0-4-C(O)R23、-C0-4-O-C(O)R23、-C0-4-NR24R25、-C0-4-C(O)NR24R25或-C0-4-N(R24)-C(O)R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21、-C0-4-O-R22、-C0-4-C(O)OR22、-C0-4-C(O)R23、-C0-4-O-C(O)R23、-C0-4-NR24R25、-C0-4-C(O)NR24R25或-C0-4-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
每个R16各自独立的选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21、-C0-4-O-R22、-C0-4-C(O)OR22、-C0-4-C(O)R23、-C0-4-O-C(O)R23、-C0-4-NR24R25、-C0-4-C(O)NR24R25或-C0-4-N(R24)-C(O)R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21、-C0-4-O-R22、-C0-4-C(O)OR22、-C0-4-C(O)R23、-C0-4-O-C(O)R23、-C0-4-NR24R25、-C0-4-C(O)NR24R25或-C0-4-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
每个R17、R18各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、叠氮基、甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧酰基或乙酰氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氰基、甲基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基或甲氧基的取代基所取代；
R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐具有如下式(IIa)化合物或式(IIb)化合物结构：
Figure GPA0000285617720000091
其中，X1、X2各自独立的选自N或CH；X5、X6各自独立的选自C(R10)或N；Y1选自-O-、-C(R12R13)-、-(C＝CR14R15)-或-N(R16)-；Z选自-O-或-NH-；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、-NR19R20或-C0-8-S(O)rR21，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21或-C0-4-O-R22的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22或-C0-8-NR24R25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21、-C0-4-O-R22或-C0-4-NR24R25、的取代基所取代；
R3、R4各自独立的选自氢、氘、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟或环丙基的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、甲基、环丙基、三氟甲基或三氘甲基；
每个R12、R13、R14、R15各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-O-R22、-C0-4-C(O)OR22、-C0-4-NR24R25、-C0-4-C(O)NR24R25或-C0-4-N(R24)-C(O)R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-O-R22或-C0-4-NR24R25的取代基所取代；
每个R16各自独立的选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或-C0-4-C(O)R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-O-R22、-C0-4-C(O)OR22或-C0-4-NR24R25、的取代基所取代；
每个R17、R18各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、叠氮基、甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧酰基或乙酰氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氰基、甲基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基或甲氧基的取代基所取代；
R7、R8、R9、R10、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中X5选自C(R10)或N；X6选自CH；
R10各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-O-R22、-C0-4-O-C(O)R23、-C0-4-NR24R25或-C0-4-N(R24)-C(O)R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-O-R22或-C0-4-NR24R25的取代基所取代；
R22、R23、R24、R25如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐具有如下式(IIIa)化合物结构：
Figure GPA0000285617720000101
其中，X1、X2各自独立的选自N或CH；X5选自C(R10)或N；Y1选自-O-或-C(R12R13)-；
R1选自C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR19R20，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基或甲氧基的取代基所取代；
R2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、三氟甲基、环丙基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基或甲氧基的取代基所取代；
R3选自氢、氘、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟或环丙基的取代基所取代；
R12、R13各自独立的选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙烯基、环丙基、羟基、三氟甲基或环丙甲基；
R17、R18各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、叠氮基、甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氘甲基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、环丙甲基、甲氧甲基、乙氧酰基或乙酰氧基；
R10选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、三氟甲基、环丙基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基或甲氧基的取代基所取代；
R19、R20各自独立的选自氢、氘、C1-4烷基、C3-10环烷基C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、羟基、乙酰基或-C(O)NH2，或者，R19、R20和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、环丙基、环戊基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基或甲氧基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure GPA0000285617720000111
/>
Figure GPA0000285617720000121
/>
Figure GPA0000285617720000131
/>
Figure GPA0000285617720000141
/>
Figure GPA0000285617720000151
/>
Figure GPA0000285617720000161
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐具有如下式(IIc)化合物结构：
Figure GPA0000285617720000162
其中，X5、X6中一个选自C(R10)，另一个选自O或S；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、-NR19R20或-C0-8-S(O)rR21，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21或-C0-4-O-R22的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22或-C0-8-NR24R25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21、-C0-4-O-R22或-C0-4-NR24R25的取代基所取代；
R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素或环丙基的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、氟、甲基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、氨基或二甲基氨基；
每个R10各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21、-C0-4-O-R22、-C0-4-C(O)OR22、-C0-4-C(O)R23、-C0-4-O-C(O)R23、-C0-4-NR24R25、-C0-4-C(O)NR24R25或-C0-4-N(R24)-C(O)R23，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR21、-C0-4-O-R22、-C0-4-C(O)OR22、-C0-4-C(O)R23、-C0-4-O-C(O)R23、-C0-4-NR24R25、-C0-4-C(O)NR24R25或-C0-4-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代；
每个R17、R18各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、叠氮基、甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基、甲氧基或乙酰氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氰基、甲基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基或甲氧基的取代基所取代；
R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中X5、X6中一个选自C(R10)，另一个选自O；
R3、R4各自独立的选自氢或氘；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、甲基或环丙基；
每个R10各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基；
每个R17、R18各自独立的选自氢、氘、氟、甲基或羟基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘或氟的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure GPA0000285617720000181
本发明第二方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure GPA0000285617720000182
其中，Pg为氢、羟基保护基、巯基保护基或氨基保护基，优选为氢、叔丁氧羰基或对甲苯磺酰基；X1、X2、X3、X4、X5、X6、Y1、Y2、Y3、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、代谢性疾病药物中的应用。
作为优选的方案，所述的癌症或肿瘤选自***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、子宫内膜癌、***、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底细胞癌)、间皮内衬癌、白血细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食管癌、乳腺癌，肌肉癌、***癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾脏癌、骨癌、脑瘤、胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、绒毛膜癌、表皮基底细胞癌、睾丸***瘤。
作为进一步优选的方案，所述的癌症或肿瘤选自黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤。
作为优选的方案，所述的免疫相关疾病及紊乱选自类风湿性关节炎、肾衰竭、红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森病、感染、克隆氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和湿疹、***性硬化症和多发性硬化症。
本发明第五方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，或前述药物组合物用作治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、自身免疫性疾病及紊乱、代谢性疾病的药物。
本发明第六方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，或前述药物组合物用作治疗***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、子宫内膜癌、***、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底细胞癌)、间皮内衬癌、白血细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食管癌、乳腺癌、肌肉癌、***癌、小细胞肺癌(肺癌和非小细胞癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾脏癌、骨癌、脑瘤、胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、绒毛膜癌、表皮基底细胞癌、睾丸***瘤、类风湿性关节炎、肾衰竭、红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森病、感染、克隆氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和湿疹、***性硬化症和多发性硬化症的药物。
本发明第七方面提供一种治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、代谢性疾病的方法，包括对患者施用前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，或前述药物组合物。
作为优选的方案，所述的癌症或肿瘤选自***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、子宫内膜癌、***、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底细胞癌)、间皮内衬癌、白血细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食管癌、乳腺癌、肌肉癌、***癌、小细胞肺癌(肺癌和非小细胞癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾脏癌、骨癌、脑瘤、胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、绒毛膜癌、表皮基底细胞癌、睾丸***瘤；所述的免疫相关疾病和代谢性疾病选自类风湿性关节炎、肾衰竭、红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森病、感染、克隆氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和湿疹、***性硬化症和多发性硬化症。
本发明第八方面提供第一方面所述化合物的用途，用作CD73抑制剂。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种如下式(I)结构的具有CD73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和在药学上的应用。本发明系列化合物具有对CD73酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、代谢性疾病的药物，特别是治疗黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤的药物，有望开发成新一代CD73抑制剂药物。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，例如，“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，“C3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，分为单环环烷基、多环环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000285617720000201
“稠环烷基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000285617720000211
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000285617720000212
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。例如，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的环基，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000285617720000221
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“稠杂环基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000285617720000222
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000285617720000223
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure GPA0000285617720000224
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure GPA0000285617720000231
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，例如，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，5-8元杂芳基指含有5-8个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure GPA0000285617720000232
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，例如，C2-10链烯基指含有2-10个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如，C2-10链炔基指含有2-10个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代。
“杂环氧基”指和-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，例如，“C3-10杂环氧基”指含3-10个碳的杂环基氧基，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
杂环氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR21、-C0-8-O-R22、-C0-8-C(O)OR22、-C0-8-C(O)R23、-C0-8-O-C(O)R23、-C0-8-NR24R25、-C0-8-C(O)NR24R25或-C0-8-N(R24)-C(O)R23的取代基所取代。
“C1-10烷酰基”指C1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-9-C(O)-”，例如，“C1-C(O)-”是指乙酰基；“C2-C(O)-”是指丙酰基；“C3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C0-8-S(O)rR21”指-S(O)rR21中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-R22”指-O-R22中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)OR22”指-C(O)OR22中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)R23”指-C(O)R23中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-C(O)R23”指-O-C(O)R23中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-NR24R25”指-NR24R25中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)NR24R25”指-C(O)NR24R25中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R24)-C(O)R23”指-N(R24)-C(O)R23中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的合成
1、(2S，3R，4S，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的制备
Figure GPA0000285617720000261
第一步：2-氯-N-环戊基-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure GPA0000285617720000262
将2，4-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(1.51g，8.0mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，室温下加入N，N-二异丙基乙基胺(2.08g，16.1mmol)，再加入N-甲基环戊胺(1.44g，66wt％，9.6mmol)，在室温下搅拌反应1小时，然后浓缩，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤各一次后用硫酸钠干燥后浓缩得到2-氯-N-环戊基-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.97g，产率96％)。MS m/z(ESI)：251.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(dd，J＝2.7，1.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，6.58(dd，J＝4.6，2.7Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.09-1.92(m，2H)，1.87-1.57(m，7H)。
第二步：7-溴-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure GPA0000285617720000271
将2-氯-N-环戊基-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(2.66g，10.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在-10℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.89g，10.6mmol)，保温搅拌10分钟后升至室温反应15.5小时，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)搅拌10分钟，依次用饱和碳酸氢钠洗涤三次、饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/二氯甲烷(2.5∶1)]得到7-溴-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(2.90g，产率82％)。MS m/z(ESI)：329.2和331.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82(d，J＝4.8Hz，1H)，6.63(d，J＝4.8Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.05-1.92(m，2H)，1.85-1.59(m，7H)。
第三步：(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-醇的合成
Figure GPA0000285617720000272
将7-溴-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(2.90g，8.8mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(20mL)，氮气下保温-78℃滴加正丁基锂(4.95mL，2.5M，12.4mmol)，保温搅拌反应1小时，在该温度下滴加(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(3.68g，8.8mmol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液，继续保温搅拌反应1小时，用饱和氯化铵溶液淬灭，升至室温后乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2.5∶1)]得到(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-醇(3.80g，产率64％)。MS m/z(ESI)：651.6[M+H-H20]+，oxonium。
第四步：7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure GPA0000285617720000281
将(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-醇(3.80g，5.7mmol)，三乙基硅烷(9.07mL，56.8mmol)溶于二氯甲烷/乙腈混合溶液(30mL，1∶1)，在-20℃滴加三氟化硼***(3.50mL，28.4mmol)，保温搅拌反应1小时后加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，升至室温，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2.5∶1)]得到7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(2.35g，产率63％)。MS m/z(ESI)：653.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.35(m，2H)，7.28-7.15(m，13H)，6.67-6.57(m，2H)，5.58(d，J＝2.5Hz，1H)，4.86-4.72(m，2H)，4.62-4.46(m，2H)，4.44-4.20(m，3H)，4.12(dd，J＝4.8，2.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，3.80(dd，J＝10.8，3.1Hz，1H)，3.63(dd，J＝10.8，4.2Hz，1H)，3.19(s，3H)，1.97-1.88(m，2H)，1.77-1.50(m，7H)。
第五步：(2S，3R，4S，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的合成
Figure GPA0000285617720000282
将7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.70g，1.1mmol)，氯苯(0.12g，1.1mmol)溶于四氢呋喃溶液(10mL)，加入氢氧化钯(0.14g，15wt％)，氢气置换三次后室温常压搅拌反应13小时，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(9∶1)]得到(2S，3R，4S，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(0.33g，产率80％)。MS m/z(ESI)：383.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.77(d，J＝4.7Hz，1H)，6.64(d，J＝4.6Hz，1H)，5.07(d，J＝8.0Hz，1H)，4.71(dd，J＝8.1，5.5Hz，1H)，4.35(dd，J＝5.6，2.2Hz，1H)，4.20(q，J＝2.4Hz，1H)，3.90(dd，J＝12.1，2.5Hz，1H)，3.73(dd，J＝12.2，2.5Hz，1H)，3.27(s，3H)，1.97(d，J＝11.9Hz，2H)，1.66(s，7H)。
中间体2-4的制备参照中间体1的合成方法制备得到：
Figure GPA0000285617720000283
Figure GPA0000285617720000291
5、7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-N-环戊基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备
Figure GPA0000285617720000292
第一步：(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-醇的合成
Figure GPA0000285617720000293
将7-溴-2-氯-N-环戊基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(2.20g，6.97mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(20mL)，氮气下保温-78℃滴加正丁基锂(6.41mL，2.5M，16.0mmol)，保温搅拌1小时，在该温度下滴加三甲基氯硅烷(752mg，6.97mmol)，保温搅拌反应1小时，再在该温度下滴加(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(3.47g，8.3mmol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液，继续保温搅拌反应1小时，用饱和氯化铵溶液淬灭，升至室温后乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]得到(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-醇(1.50g，产率32％)。MS m/z(ESI)：637.6[M+H-H2O]+，oxonium。
第二步：7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-N-环戊基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure GPA0000285617720000301
将(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-醇(1.50g，2.29mmol)，三乙基硅烷(1.06g，9.16mmol)溶于二氯甲烷/乙腈混合溶液(30mL，1∶1)，在-20℃滴加三氟化硼***(1.62g，11.45mmol)，保温反应1小时后加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，升至室温，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]得到7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-N-环戊基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1g，产率68％)。MS m/z(ESI)：639.6[M+H]+。
6、(2S，3R，4S，5R)-2-(4-(环戊基氨基)-2-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的制备
Figure GPA0000285617720000302
第一步：7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-环戊基-2-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure GPA0000285617720000303
在微波反应管中氮气保护下在7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-N-环戊基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.30g，0.48mmol)和三甲基环三硼氧烷(0.12g，0.94mmol)的二氧六环(4mL)/水(1mL)溶液中依次加入碳酸钾(0.20g，1.4mmol)和四三苯基膦钯(0.22g，0.19mmol)，微波保温130℃反应6小时，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(4∶1)]得到7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-环戊基-2-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.12g，产率40％)。MS m/z(ESI)：619.8[M+H]+。
第二步：(2S，3R，4S，5R)-2-(4-(环戊基氨基)-2-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的合成
Figure GPA0000285617720000311
将7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-环戊基-2-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.11g，0.18mmol)溶于四氢呋喃溶液(5mL)，加入氢氧化钯(66mg，15wt％)，氢气置换三次后保温30℃反应48小时，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(9∶1)]得到(2S，3R，4S，5R)-2-(4-(环戊基氨基)-2-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(50mg，产率79％)。MS m/z(ESI)：349.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ6.81(d，J＝4.5Hz，1H)，6.61(d，J＝4.4Hz，1H)，5.14(d，J＝7.6Hz，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.21(dd，J＝5.3，3.0Hz，1H)，4.06(q，J＝3.1Hz，1H)，3.80(dd，J＝12.0，3.1Hz，1H)，3.69(dd，J＝12.1，3.3Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.13-1.58(m，8H)。
中间体7-9的制备参照中间体6方法制备得到：
Figure GPA0000285617720000312
10、(2S，3R，4S，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)-5-氟吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的制备
Figure GPA0000285617720000321
第一步：7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-N-环戊基-5-氟吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure GPA0000285617720000322
将7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-N-环戊基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.20g，0.31mmol)溶于乙腈(1.5mL)，室温下加入Selectfluor(0.28g，0.78mmol)，保温反应2小时，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]得到7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-N-环戊基-5-氟吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(53mg，产率32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.25(m，15H)，6.37(s，1H)，5.58-5.55(m，1H)，4.80(s，2H)，4.63-4.45(m，4H)，4.39-4.29(m，2H)，4.17-4.03(m，2H)，3.83(dd，J＝10.9，3.2Hz，1H)，3.64(dd，J＝10.7，3.7Hz，1H)，2.20-2.10(m，2H)，1.82-1.60(m，6H).MS m/z(ESI)：657.7[M+H]+。
第二步：(2S，3R，4S，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)-5-氟吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的合成
Figure GPA0000285617720000323
将7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-N-环戊基-5-氟吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(67mg，0.10mmol)、氯苯(22mg，0.20mmol)溶于四氢呋喃溶液(2mL)，加入氢氧化钯(34mg，15wt％)，氢气置换三次后保温35℃搅拌反应16小时，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(9∶1)]得到(2S，3R，4S，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)-5-氟吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(18mg，产率44％)。MS m/z(ESI)：387.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ6.50(s，1H)，5.17(d，J＝6.3Hz，1H)，4.62-4.53(m，1H)，4.42-4.26(m，1H)，4.19-4.10(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.82-3.64(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)，1.83-1.61(m，6H)。
11、(2S，3R，4S，5R)-2-(4-(环戊基氨基)咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的制备
Figure GPA0000285617720000331
第一步：叔丁基-7-溴咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基-氨基甲酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000332
在100mL三颈瓶中依次加入7-溴咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.76g，68.1％，6.4mmol)、乙腈(15mL)、二碳酸二叔丁酯(1.81g，8.4mmol)、4-二甲氨基吡啶(79mg，0.64mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.06g，16.0mmol)，保温30℃搅拌反应13.5小时，反应完全后加入乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和氯化铵溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]得到叔丁基-7-溴咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基-氨基甲酸酯(0.90g，产率58％)。MS m/z(ESI)：314.2和316.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.51(s，1H)，7.68(s，1H)，1.56(s，9H)。
第二步：叔丁基-7-溴咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基环戊基氨基甲酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000333
0℃下在叔丁基-7-溴咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基-氨基甲酸酯(0.90g，2.9mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入环戊醇(0.62g，7.2mmol)和三苯基膦(1.88g，7.2mmol)，保温反应5分钟后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.45g，7.2mmol)，加完后升至室温反应10分钟然后再升至45℃搅拌反应2小时，LCMS监控反应，反应完全后浓缩，然后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(9∶1)]得到叔丁基-7-溴咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基环戊基氨基甲酸酯(0.74g，产率67％)。MS m/z(ESI)：382.4和384.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.78(s，1H)，4.90(p，J＝8.7Hz，1H)，2.00(dt，J＝8.3，5.7Hz，4H)，1.81(dh，J＝11.4，4.9Hz，2H)，1.63-1.51(m，2H)，1.41(s，9H)。
第三步：叔丁基-7-(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基环戊基氨基甲酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000341
-70℃下在叔丁基-7-溴咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基环戊基氨基甲酸酯(0.74g，1.9mmol)的2-甲基四氢呋喃(2.5mL)溶液中滴加正丁基锂(1.0mL，2.5M，2.5mmol)，加完后保温反应20分钟，再次滴加2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯(0.89g，2.1mmol)的2-甲基四氢呋喃(1.5mL)，保温搅拌反应2小时，LCMS监控反应，加入饱和氯化铵淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化铵溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(1∶1)]得到叔丁基-7-(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基环戊基氨基甲酸酯(0.36g，产率12％)。MS m/z(ESI)：722.8[M+H]+。
第四步：7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-环戊基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure GPA0000285617720000342
-20℃下在叔丁基-7-(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基环戊基氨基甲酸酯(0.36g，45.4％，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.26g，2.3mmol)，然后再滴加三氟化硼***(0.16g，1.1mmol)，保温搅拌反应2小时，升至室温反应2.5小时，LCMS监控反应，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]得到7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-环戊基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.19g，产率61％)。MS m/z(ESI)：606.8[M+H]+。
第五步：(2S，3R，4S，5R)-2-(4-(环戊基氨基)咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇的合成
Figure GPA0000285617720000343
将7-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-环戊基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.19g，0.31mmol)溶于四氢呋喃溶液(5mL)，加入氢氧化钯(0.19g，15wt％)，氢气置换三次后保温30℃搅拌反应22小时，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(9∶1)]得到(2S，3R，4S，5R)-2-(4-(环戊基氨基)咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(78mg，产率73％)。MS m/z(ESI)：336.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.09(s，1H)，7.60(s，1H)，5.19(d，J＝6.8Hz，1H)，4.54(td，J＝7.6，6.9，5.5Hz，2H)，4.20(dd，J＝5.3，3.9Hz，1H)，4.04(q，J＝3.7Hz，1H)，3.80(dd，J＝12.1，3.3Hz，1H)，3.77-3.64(m，2H)，2.18-2.05(m，2H)，1.88-1.66(m，6H)。
12、(2R，3R，4S，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈的制备
Figure GPA0000285617720000351
第一步：2-氯-N-环戊基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure GPA0000285617720000352
将2，4-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(5.0g，26.6mmol)溶于1，4-二氧六环(50mL)，室温下加入N，N-二异丙基乙基胺(9.73g，79.7mmol)，再加入环戊胺(4.53g，53.2mmol)，在室温下搅拌反应1小时，然后浓缩，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤各一次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到2-氯-N-环戊基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(5.60g，产率89％)。MS m/z(ESI)：237.2[M+H]+。
第二步：叔-丁基(2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000353
将2-氯-N-环戊基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(5.0g，26.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，室温下加入N，N-二异丙基乙基胺(6.49g，53.2mmol)，N，N-二甲基吡啶-4-胺(317mg，2.6mmol)，再加入二碳酸二叔丁酯(8.69g，39.9mmol)，在室温下搅拌反应16小时，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(5∶1)]得到叔-丁基(2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(7.20g，产率90％)。MS m/z(ESI)：337.2[M+H]+。
第二步：叔-丁基(7-溴-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000354
将叔-丁基(2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(7.20g，21.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，在-10℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.81g，21.4mmol)，保温搅拌10分钟后升至室温反应15.5小时，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)搅拌10分钟，依次用饱和碳酸氢钠洗涤三次、饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/二氯甲烷(5∶1)]得到叔-丁基(7-溴-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(8.0g，产率89％)。MS m/z(ESI)：415.2和417.2[M+H]+。
第三步：叔-丁基(7-((3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000361
将叔-丁基(7-溴-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(10g，24.1mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(60mL)，氮气下保温-78℃滴加正丁基锂(11.55mL，2.5M，28.8mmol)，保温搅拌1小时，在该温度下滴加(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(11.09g，26.5mmol)的2-甲基四氢呋喃(20mL)溶液，保温搅拌反应1小时，用饱和氯化铵溶液淬灭，升至室温后乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(4∶1)]得到叔-丁基(7-((3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(12g，产率65％)。MS m/z(ESI)：737.2[M+H-H2O]+，oxonium。
第四步：(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-甲腈的合成
Figure GPA0000285617720000362
将叔-丁基(7-((3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(9.0g，12mmol)，三甲基氰硅烷(3.78g，48mmol)，三氟甲磺酸铟(13.47g，24mmol)溶于乙腈溶液(300mL)，在70℃搅拌反应16小时，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，升至室温，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2.5∶1)]得到(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-甲腈(7.2g，产率90％)。MS m/z(ESI)：664.2[M+H]+。
第五步：(2R，3R，4S，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈的合成
Figure GPA0000285617720000371
将(3R，4R，5R)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-甲腈(9.6g，14.4mmol)溶于二氯甲烷溶液(400mL)，在0℃加入三氯化硼(72mL，1M，72mmol)，在该温度下搅拌反应4小时，加入甲醇淬灭反应，升至室温，浓缩后反相柱层析分离[洗脱剂：水～水/乙腈(7∶3)]得到(2R，3R，4S，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(1g，产率17％)。MS m/z(ESI)：394.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ6.96(d，J＝4.8Hz，1H)，6.91(d，J＝4.4Hz，1H)，4.88-4.85(m，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.27-4.22(m，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.76-3.72(m，1H)，2.11-2.06(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.71-1.61(m，4H)。
13、(1R，2S，3S，5R)-3-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇的制备
Figure GPA0000285617720000372
第一步：叔-丁基(7-((3aR，6R，6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-4-羟基-2，2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]二噁唑-4-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000373
将叔-丁基(7-溴-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(730mg，1.75mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(20mL)，氮气下保温-78℃滴加正丁基锂(1mL，2.5M，2.5mmol)，保温搅拌反应1小时，在该温度下滴加(3aR，6R，6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]二噁唑-4-酮(600mg，2.46mmol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液，继续保温搅拌反应1小时，用饱和氯化铵溶液淬灭，升至室温后乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2.5∶1)]得到叔-丁基(7-((3aR，6R，6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-4-羟基-2，2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]二噁唑-4-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(550mg，产率54％)。
第二步：叔-丁基(7-((3aR，4R，6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2，2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]二噁唑-6-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000381
将叔-丁基(7-((3aR，6R，6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-4-羟基-2，2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]二噁唑-4-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(580mg，1.00mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，室温下加入伯吉斯试剂(1000mg，4mmol)，在80℃搅拌反应16小时，浓缩后柱层析分离[石油醚～石油醚/乙酸乙酯(10∶1)]得到叔-丁基(7-((3aR，4R，6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2，2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]二噁唑-6-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(440mg，产率78％)。MS m/z(ESI)：561.6[M+H]+。
第三步：叔-丁基(7-((3aS，4S，6R，6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]二噁唑-4-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000382
将叔-丁基(7-((3aR，4R，6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2，2-二甲基-3a，6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]二噁唑-6-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(440mg，0.78mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，室温下加入氢氧化钯/碳(400mg)，在氢气条件下室温搅拌反应4小时，过滤后柱层析分离[石油醚～石油醚/乙酸乙酯(10∶1)]得到叔-丁基(7-((3aS，4S，6R，6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]二噁唑-4-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(280mg，产率63％)。MS m/z(ESI)：563.6[M+H]+。
第四步：(1R，2S，3S，5R)-3-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇的合成
Figure GPA0000285617720000391
将叔-丁基(7-((3aS，4S，6R，6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]二噁唑-4-基)-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)(环戊基)氨基甲酸酯(260mg，0.46mmol)溶于乙腈(0.5mL)，室温下加入浓盐酸(0.5mL)，在室温下搅拌反应16小时，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：水～乙腈(10～100)]得到(1R，2S，3S，5R)-3-(2-氯-4-(环戊基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇(140mg，产率83％)。MS m/z(ESI)：367.2[M+H]+。
14、(2R，3R，4S，5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇的制备
Figure GPA0000285617720000392
第一步：(4S，5R)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
Figure GPA0000285617720000393
将(4S，5R)-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(25.0g，0.189mol)溶于DMF(230mL)中，加入咪唑(77.3g，1.14mol)，在0℃下缓慢滴加三异丙基硅基氯(146g，0.757mol)，滴加完成后室温搅拌过夜。反应完成后用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)淬灭，乙酸乙酯萃取三次后，有机相合并，依次用水和饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(19∶1)]得到(4S，5R)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(80.0g，产率95％)。
第二步：(3S，4R，5R)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
Figure GPA0000285617720000394
将(4S，5R)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(10.0g，22.5mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，加入N-氟代双苯磺酰胺(10.6g，33.7mmol)，在-78℃下缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(1.0M四氢呋喃溶液，29.2mL，29.2mmol)，滴加完成后在-78℃下搅拌反应2小时，反应完成后用饱和氯化铵溶液淬灭。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(40/1)]得到(3S，4R，5R)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(7.0g，产率67％)。
第三步：(3S，4R，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-醇的合成
Figure GPA0000285617720000401
将7-溴-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.50g，4.55mmol)溶于无水2-甲基四氢呋喃(15mL)后冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5M四氢呋喃溶液，2.7mL，6.37mmol)，滴加完成后在-78℃下搅拌反应1小时后，缓慢加入(3S，4R，5R)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(2.32g，5.01mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液(10mL)，滴加完成后继续搅拌反应1小时。反应完成后用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(8/1)]得到(3S，4R，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-醇(2.0g，产率61％)。
第四步2-氯-N-环戊基-7-((2S，3R，4R，5R)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure GPA0000285617720000402
将(3S，4R，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-醇(2.0g，2.8mmol)，溶于二氯甲烷(30mL)中，在-20℃下加入三氟化硼***溶液(2.0g，14.0mmol)，搅拌五分钟后缓慢加入三乙基硅烷(3.3g，28.0mmol)，滴加完成后在-20℃下继续搅拌反应2小时，反应完成后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次。有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(10/1)]得到2-氯-N-环戊基-7-((2S，3R，4R，5R)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.6g，产率82％)。
第五步：(2R，3R，4S，5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇的合成
Figure GPA0000285617720000411
将2-氯-N-环戊基-7-((2S，3R，4R，5R)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(600mg，0.86mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，室温下加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，2.6mL，2.6mmol)，室温搅拌过夜，浓缩后反相柱层析分离[洗脱剂：乙腈/水(40/60)]得到(2R，3R，4S，5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(300mg，产率91％)。MS m/z(ESI)：385.4[M+H]+。
中间体15-29的制备参照中间体14的合成方法制备得到：
Figure GPA0000285617720000412
/>
Figure GPA0000285617720000421
/>
Figure GPA0000285617720000431
30、(2R，3R，5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4，4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇的制备
Figure GPA0000285617720000432
第一步：((4R，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，3-二氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-醇的合成
Figure GPA0000285617720000441
将7-溴-2-氯-N-环戊基-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(2.90g，8.8mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(20mL)，氮气下保温-78℃滴加正丁基锂(4.95mL，2.5M，12.4mmol)，保温搅拌反应1小时，在该温度下滴加(4R，5R)-3，3-二氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(4.23g，8.8mmol)的2-甲基四氢呋喃(5mL)溶液，继续保温搅拌反应1小时，用饱和氯化铵溶液淬灭，升至室温，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2.5∶1)]得到((4R，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，3-二氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-醇(3.15g，产率50％)。
第二步：2-氯-N-环戊基-7-((2S，4R，5R)-3，3-二氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure GPA0000285617720000442
将((4R，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，3-二氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-醇(3.15g，4.4mmol)，三乙基硅烷(7.03mL，44.0mmol)溶于二氯甲烷/乙腈混合溶液(30mL，1∶1)，在-20℃滴加三氟化硼***(2.78mL，22.0mmol)，保温搅拌反应1小时，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，升至室温，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2.5∶1)]得到2-氯-N-环戊基-7-((2S，4R，5R)-3，3-二氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.88g，产率60％)。
第三步：(2R，3R，5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4，4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇的合成
Figure GPA0000285617720000451
/>
将2-氯-N-环戊基-7-((2S，4R，5R)-3，3-二氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.71g，1.0mmol)，溶于四氢呋喃溶液(10mL)，加入TBAF(2mL，1M/L)，然后室温搅拌反应12小时，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(9∶1)]得到(2R，3R，5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4，4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(0.30g，产率75％)。MS m/z(ESI)：403.4[M+H]+。
中间体31-34的制备参照中间体30的合成方法制备得到：
Figure GPA0000285617720000452
35、4-(环戊基(甲基)氨基)-7-((2S，3S，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-甲腈的制备
Figure GPA0000285617720000461
/>
第一步：4-(环戊基(甲基)氨基)-7-((2S，3R，4R，5R)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-甲腈的合成
Figure GPA0000285617720000462
将2-氯-N-环戊基-7-((2S，3R，4R，5R)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-基)-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(880mg，1.26mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入四(三苯基膦)钯(580mg，0.51mmol)和氰化锌(444mg，3.78mmol)。反应在微波条件下于130℃搅拌反应9小时，过滤，滤液加水(100mL)后用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(10/1)]得到4-(环戊基(甲基)氨基)-7-((2S，3R，4R，5R)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-甲腈(690mg，产率79％)。
第二步：4-(环戊基(甲基)氨基)-7-((2S，3S，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-甲腈的合成
Figure GPA0000285617720000463
将4-(环戊基(甲基)氨基)-7-((2S，3R，4R，5R)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧代)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-甲腈(690mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，室温下加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，3.0mL，3.0mmol)，室温条件下搅拌过夜，浓缩后反相柱层析分离[洗脱剂：乙腈/水(75/25)]得到4-(环戊基(甲基)氨基)-7-((2S，3S，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-甲腈(350mg，产率93％)。MS m/z(ESI)：376.4[M+H]+。
中间体36-37的制备参照中间体35的合成方法制备得到：
Figure GPA0000285617720000471
38、((2R，3R，4S，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure GPA0000285617720000472
第一步((2R，3S)-3-羟基-5-羰基四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000473
将(4S，5R)-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(10g，75.7mmol)溶于干燥的二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(18g，227mmol)，降至-20℃后滴加苯甲酰氯(11.7g，83.3mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。反应在-20℃下搅拌反应2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)淬灭，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(2/1)]得到((2R，3S)-3-羟基-5-羰基四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(13.3g，产率74％)。MS m/z(ESI)：237.0[M+H]+。
第二步((2R，3S)-5-羰基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000474
将((2R，3S)-3-羟基-5-羰基四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(13.3g，56.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入咪唑(11.5g，169mmol)，在0℃下缓慢滴加三异丙基硅基氯(16.3g，84.5mmol)，逐渐升至室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，依次用水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(15/1)]得到((2R，3S)-3-羟基-5-羰基四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(20.0g，收率90.5％)。MS m/z(ESI)：393.2[M+H]+。
第三步((2R，3R，4S)-4-氟-5-羰基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000481
将((2R，3S)-3-羟基-5-羰基四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(12.0g，30.6mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)，加入N-氟-N-(苯磺酰)苯磺酰胺(14.5g，45.9mmol)。在-78℃下逐滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M四氢呋喃溶液，39.4mL，39.4mmol)，滴加完成后在-78℃下继续搅拌反应2小时，用饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(1/20)]得到((2R，3R，4S)-4-氟-5-羰基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(9.5g，产率75.7％)。
第四步：((2R，3R，4S)-5-(2，4-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-5-羟基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000482
将7-溴-2，4-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(1.77g，6.64mmol)溶于无水2-甲基四氢呋喃(25mL)中，在-78℃下缓慢滴加正丁基锂(2.5M四氢呋喃溶液，3.45mL，8.63mmol)，滴加完成后在-78℃下搅拌1小时，缓慢滴加((2R，3R，4S)-4-氟-5-羰基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(3.0g，7.31mmol)的2-甲基四氢呋喃(7mL)溶液。滴加完成后继续搅拌反应2小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(1/10)]得到((2R，3R，4S)-5-(2，4-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-5-羟基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(1.8g，产率45％)。
第五步：((2R，3R，4R，5S)-5-(2，4-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000491
将((2R，3R，4S)-5-(2，4-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-5-羟基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(1.8g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)后，在-20℃下加入三氟化硼***溶液(2.1g，15.0mmol)，搅拌5分钟后缓慢加入三乙基硅烷(1.4g，12.0mmol)，滴加完毕继续搅拌反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(1/15)]得到((2R，3R，4R，5S)-5-(2，4-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(1.3g，产率74％)。
第六步：((2R，3R，4R，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000492
将((2R，3R，4R，5S)-5-(2，4-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(300mg，0.51mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中，加入(R)-1-(2-氟苯基)乙烷-1-胺(108mg，0.77mmol)和N，N-二异丙基乙胺(200mg，1.54mmol)。在室温下搅拌反应1小时，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(1/10)]得到((2R，3R，4R，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(330mg，产率93％)。
第七步：((2R，3R，4R，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲醇的合成
Figure GPA0000285617720000493
将((2R，3R，4R，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基苯酸酯(330mg，0.48mmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(10mL/10mL/5mL)中，加入碳酸钾(665mg，4.82mmol)，室温下搅拌反应2小时，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷(1/3)]得到((2R，3R，4R，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲醇(280mg，产率100％)。
第八步：((2R，3R，4R，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000501
将((2R，3R，4R，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲醇(280mg，0.48mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(147mg，1.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(249mg，1.93mmol)，在0℃下缓慢滴加对甲苯磺酰氯(138mg，0.72mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，滴加完毕后缓慢升至室温，继续搅拌反应2小时。反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取三次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(1/10)]得到((2R，3R，4R，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(330mg，产率93％)。
第九步：((2R，3R，4S，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
Figure GPA0000285617720000502
将((2R，3R，4R，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧代)四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(330mg，0.45mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，室温下加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，0.9mL，0.9mmol)。在室温下搅拌反应2小时，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷(1/10)]得到((2R，3R，4S，5S)-5-(2-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(250mg，产率96％)。MS m/z(ESI)：579.0[M+H]+。
中间体39-59参照中间体38的合成方法制备得到：
Figure GPA0000285617720000503
/>
Figure GPA0000285617720000511
/>
Figure GPA0000285617720000521
/>
Figure GPA0000285617720000531
/>
Figure GPA0000285617720000541
二、具体实施例化合物的制备
实施例1(((((2R，3S，4R，5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸的制备
Figure GPA0000285617720000542
将(2S，3R，4S，5R)-2-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(100mg，0.26mmol)溶于磷酸三甲酯(2.5mL)，在0℃下滴加亚甲基双氯化磷(0.33g，1.3mmol)的磷酸三甲酯(0.5mL)溶液，加完保温搅拌反应3小时，然后加入0.5N碳酸氢三乙胺溶液淬灭反应，冻干后反相柱层析分离[C18柱，洗脱剂：水～水/乙腈(9∶1)+0.1％氨水]得到(((((2R，3S，4R，5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸(5.1mg，产率3.6％)。MS m/z(ESI)：541.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，D2O)δ6.97(d，J＝4.9Hz，1H)，6.81(d，J＝4.8Hz，1H)，5.25(d，J＝6.6Hz，1H)，5.18-5.01(m，1H)，4.54(dd，J＝6.6，5.4Hz，1H)，4.35(t，J＝4.9Hz，1H)，4.20(q，J＝4.2Hz，1H)，4.01(t，J＝5.0Hz，2H)，3.20(s，3H)，2.11(t，J＝19.9Hz，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.78-1.61(m，6H)。
实施例2-29参照实施例1的合成方法制备得到：
Figure GPA0000285617720000543
/>
Figure GPA0000285617720000551
/>
Figure GPA0000285617720000561
/>
Figure GPA0000285617720000571
/>
Figure GPA0000285617720000581
/>
Figure GPA0000285617720000591
其中，上述实施例化合物2～29制备得到的核磁数据列举如下：
Figure GPA0000285617720000592
/>
Figure GPA0000285617720000601
/>
Figure GPA0000285617720000611
实施例31(((((2R，3S，4R，5S)-5-(2-氯-4-(环己基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸的制备
Figure GPA0000285617720000621
将((2R，3R，4S，5S)-5-(2-氯-4-(环己基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(250mg，0.45mmol)，亚甲基二(膦酸)三正丁基胺(1.97g，2.26mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在室温下搅拌反应16小时，然后反相柱层析分离[C18柱，洗脱剂：水～水/乙腈(9∶1)+0.1％甲酸]得到(((((2R，3S，4R，5S)-5-(2-氯-4-(环戊基(甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷基)甲基)膦酸(12mg，产率5％)。MS m/z(ESI)：557.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.39-7.38(m，1H)，6.82-6.81(m，1H)，5.61-5.53(m，1H)，5.30-5.17(m，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.51-4.37(m，1H)，4.11-4.10(m，1H)，4.04-4.01(m，2H)，3.30-3.13(m，3H)，2.12-2.08(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)，1.65-1.50(m，4H)，1.42-1.31(m，2H)。
实施例32～51参照实施例31的合成方法制备得到：
Figure GPA0000285617720000622
/>
Figure GPA0000285617720000631
/>
Figure GPA0000285617720000641
/>
Figure GPA0000285617720000651
其中，上述实施例32～51制备得到的化合物核磁数据列举如下：
Figure GPA0000285617720000652
/>
Figure GPA0000285617720000661
/>
Figure GPA0000285617720000671
生物学测试评价
一、CD73体外酶活性评价
本发明采用体外合成的可溶性状态的CD73的孔雀绿测试来测定化合物对CD73抑制活性的特性。实验过程如下：
1、本实验的酶反应在384孔板中进行，浓度为36ng/ml的CD73(R&D systems #5795-EN-010)和不同浓度的化合物以及50μM的AMP在40μl的反应体系中(25mM Tris pH7.5，5mM MgCl2，0.005％Tween-20)25℃下孵育反应30分钟；
2、然后通过每孔添加10μL孔雀绿溶液(malachite green solution，Sigma)来终止反应；
3、根据试剂生产厂商的说明书来测定所产生的非有机磷酸(inorganicphosphate)的浓度。
4、通过产物的浓度计算CD73酶活性，然后采用非线性回归分析本发明化合物不同浓度下的抑制百分比来测定IC50值。
本发明实施例化合物的实验结果如表1。
二、细胞表面的CD73酶活性评价(Cell Titer Glo(CTG)实验)
本发明采用内源性表达CD73的人乳腺癌细胞MDA-MB-231来评价化合物对细胞表面表达的CD73酶活性的抑制作用。所用细胞来源于中科院细胞库。实验过程如下：
1、测试前将20000/孔的MDA-MB231细胞接种到96孔板中；
2、在RPMI1640，10％胎牛血清(Gibco，10099-141)，置于37℃，5％CO2培养箱中培养培养过夜(测试时应用无血清的RPMI培养基清洗细胞3次)；
3、将50μl的包含不同浓度稀释的化合物的无血清培养基加入到细胞中，孵育15分钟；
4、加入25μl 1.2mM AMP，在37℃孵育2小时，从细胞中取出25μl的上清液和25μl100μM的ATP混合，然后通过CTG(Promega，#G7573)的方法测定AMP在样品中的浓度。
5、然后通过对反应之后细胞培养上清液里底物AMP水平减少比例的定量测定来评价本发明实施例化合物和阳性化合物对于细胞表面CD73酶活性的抑制作用。
6、最后使用Graphpad Prism中四参数曲线拟合来测定导致绝对半数酶活性抑制的化合物浓度(IC50)。
本发明实施例化合物的实验结果如表1。
表1：生物学测试结果
Figure GPA0000285617720000681
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Figure GPA0000285617720000691
从具体实施例化合物体外酶学或细胞活性数据来看，本发明系列化合物对CD73酶活性具有很强的抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.式(Ⅲa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0004066163740000011
其中，X1、X2各自独立的选自N或CH；X5选自C(R10)或N；Y1选自-O-或-C(R12R13)-；
R1选自C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR19R20，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基或甲氧基的取代基所取代；
R2选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、三氟甲基、环丙基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基或甲氧基的取代基所取代；
R3选自氢、氘、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟或环丙基的取代基所取代；
R10选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、三氟甲基、环丙基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基或甲氧基的取代基所取代；
R12、R13各自独立的选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙烯基、环丙基、羟基、三氟甲基或环丙甲基；
R17、R18各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、叠氮基、甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氘甲基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、环丙甲基、甲氧甲基、乙氧酰基或乙酰氧基；
R19、R20各自独立的选自氢、氘、C1-4烷基、C3-10环烷基C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、羟基、乙酰基或-C(O)NH2，或者，R19、R20和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、环丙基、环戊基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、羟基或甲氧基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅲa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0004066163740000021
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Figure FDA0004066163740000041
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Figure FDA0004066163740000051
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Figure FDA0004066163740000061
3.权利要求1或2所述的式(Ⅲa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0004066163740000071
其中，Pg为氢、叔丁氧羰基或对甲苯磺酰基；X1、X2、X5、Y1、R1、R2、R3、R17、R18如权利要求1所述。
4.一种药物组合物，其包括权利要求1或2所述的式(Ⅲa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
5.权利要求1或2所述的式(Ⅲa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱或代谢性疾病药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的癌症或肿瘤选自下组：***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、子宫内膜癌、***、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌、间皮内衬癌、白血细胞癌、食管癌、乳腺癌、***癌、肺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、肾脏癌、骨癌、脑瘤、胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、肉瘤、绒毛膜癌。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的癌症或肿瘤选自下组：睾丸***瘤、表皮基底细胞癌、肌肉癌、黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡波西氏肉瘤。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述皮肤癌为黑色素瘤或基底细胞癌；所述白血细胞癌为淋巴瘤或白血病；所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌；所述肉瘤为卡波西氏肉瘤。
9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的免疫相关疾病及紊乱选自类风湿性关节炎、肾衰竭、红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森病、感染、克隆氏病、过敏性接触性皮炎和湿疹、***性硬化症或多发性硬化症。
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