KR20130029756A - Ｎ-7 치환된 퓨린 및 피라졸로피리미딘 화합물, 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹, R², R³, A¹, A², A³, A⁴, Y¹ 및 Y² 및 D는 본원에 기재된 의미를 갖는다.
또한 본 발명은 이런 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-7 치환된 퓨린 및 피라졸로피리미딘 화합물, 조성물 및 사용 방법{N-7 SUBSTITUTED PURINE AND PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}

라파마이신의 포유동물 표적(mammalian target of rapamycin; mTOR)은 포스포이노시타이드-3-키나제-유사 키나제(PIKK) 부류의 일원으로 생각되는 289kDa 세린/트레오닌 키나제인데, 왜냐하면 이는 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K) 지질 키나제의 촉매(catalytic) 도메인과 상당한 서열 상동성을 갖는 카복실 말단 키나제 도메인을 함유하기 때문이다. C-말단의 촉매 도메인에 덧붙여, mTOR 키나제는 또한 C-말단 부근의 추정상의 억제인자 도메인인 FKBP12-라파마이신 결합(FRB) 도메인 및 N-말단의 20개 이하의 직렬-반복되는 HEAT 모티프뿐만 아니라 FRAP-ATM-TRRAP(FAT) 및 FAT C-말단 도메인도 함유한다. 후앙(Huang) 및 휴턴(Houghton)의 문헌[Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377] 참조. 문헌에서, mTOR 키나제는 또한 FRAP(FKBP12 및 라파마이신 관련 단백질), RAFT1(라파마이신 및 FKBP12 표적 1), RAPT1(라파마이신 표적 1)으로도 일컬어진다.

mTOR 키나제는 PI3K-Akt 경로를 통하여 성장 인자에 의해 또는 영양분 박탈 또는 저산소증 같은 세포 스트레스에 의해 활성화될 수 있다. mTOR 키나제의 활성화는 번역, 전사, mRNA 턴오버(turnover), 단백질 안정성, 액틴 세포골격 재건 및 자식(autophagy) 작용을 비롯한 광범위한 세포 기능을 통하여 세포 성장 및 세포 생존을 조절함에 있어서 중추적인 역할을 하는 것으로 생각된다. mTOR 세포 신호전달(signaling) 생물학 및 mTOR 신호전달 상호작용 조정의 가능한 치료 효과에 대한 세부적인 개관에 대해서는, 사바티니(Sabatini, D.M.) 및 구어틴(Guertin, D.A.)의 문헌[(2005) An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine, 11, 353-361]; 치앙(Chiang, G.C.) 및 아브라함(Abraham, R.T.)의 문헌[(2007) Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13, 433-442]; 야신토(Jacinto) 및 홀(Hall)의 문헌[(2005) Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 4, 117-126]; 및 사바티니 및 구어틴의 문헌[(2007) Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell, 12, 9-22]을 참조한다.

mTOR 키나제 생물학을 연구하는 연구자들은 mTOR 세포 신호전달의 조절 부전(dysregulation)과 면역학적 장애, 암, 대사 질환, 심혈관 질환 및 신경학적 장애를 비롯한 다수의 질환 사이의 병리학적 관계를 발견하였다.

예컨대, mTOR 키나제의 상류에 놓이는 PI3K-AKT 신호전달 경로가 암 세포에서 흔히 과활성화됨(이는 이어 mTOR 키나제 같은 하류의 표적의 과활성화를 야기함)을 보여주는 증거가 있다. 더욱 구체적으로, 상이한 인간 종양에서 변화되는 PI3K-AKT 경로의 요소는 성장 인자 수용체의 활성화 변화 및 PI3K 및 AKT의 증폭 및 과발현을 포함한다. 또한, 교모세포종, 간세포 암종, 폐 암종, 흑색종, 자궁 내막 암종 및 전립선 암을 비롯한 다수의 종양 유형이 염색체 10 상에서 결실된 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN) 및 결절성 경화증 복합체(TSC1/TSC2) 같은 PI3K-AKT 경로의 역 조절인자의 기능 상실 돌연변이를 함유함(이도 mTOR 키나제의 과활성 신호전달을 야기함)을 보여주는 증거가 있다. 상기 사실은 mTOR 키나제의 억제제가 적어도 부분적으로는 mTOR 키나제 신호전달의 과활성에 의해 발병되는 질환의 치료에 효과적인 치료제일 수 있음을 암시한다.

mTOR 키나제는 두 가지 물리적 및 기능적으로 별개인 신호전달 복합체(즉, mTORC1 및 mTORC2)로서 존재한다. mTORC1은 소분자 억제제 라파마이신에 결합되고 이에 의해 억제되기 때문에 "mTOR-랩터(Raptor) 복합체" 또는 "라파마이신-민감성 복합체"로도 알려져 있다. mTORC1은 단백질 mTOR, 랩터 및 mLST8의 존재에 의해 정의된다. 라파마이신 그 자체는 매크롤라이드이고 mTOR 키나제의 첫번째 소분자 억제제로서 발견되었다. 생물학적으로 활성이기 위하여, 라파마이신은 mTOR 및 FKBP12와 3원 복합체를 형성하는데, 이는 이뮤노필린(immunophilin)으로 통칭되는 세포질 결합 단백질이다. 라파마이신은 mTOR과 FKBP12의 이량체화를 유도하도록 작용한다. 라파마이신-FKBP12 복합체의 형성은 기능 획득을 야기하는데, 이 복합체가 mTOR에 직접 결합하여 mTOR의 기능을 억제하기 때문이다.

더욱 최근에 발견된 두번째 mTORC 복합체인 mTORC2는 단백질 mTOR, 릭터(Rictor), 프로터(Protor)-1, mLST8 및 mSIN1의 존재를 그 특징으로 한다. mTORC2는 또한 라파마이신에 결합하지 않기 때문에 "mTOR-릭터 복합체" 또는 "라파마이신-불감성" 복합체로도 일컬어진다.

두 mTOR 복합체는 모두 세포의 성장, 증식 및 생존에 영향을 끼치는 세포내 신호전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 예컨대, mTORC1의 하류 표적 단백질은 리보좀 S6 키나제(예컨대, S6K1, S6K2) 및 진핵세포 개시 인자 4E 결합 단백질(4E-BP1)을 포함하는데, 이들은 세포에서 단백질 번역의 핵심 조절인자이다. 또한, mTORC2는 AKT(S473)의 포스포릴화를 담당하며; 연구 결과, AKT의 과활성화로 인한 제어되지 않은 세포 증식은 몇 가지 암 유형의 특징인 것으로 밝혀졌다.

현재, 몇 가지 라파마이신 유사체[예를 들면, 와이어스(Wyeth)의 CCI-779, 노바티스(Novartis)의 RAD001 및 아리아드 파마슈티칼즈(Ariad Pharmaceuticals)의 AP23573]가 암에 대해 임상 개발중이다. 흥미롭게도, 임상 데이터는 라파마이신 유사체가 맨틀 세포 림프종, 자궁 내막 암 및 신세포 암종 같은 특정 암 유형에 효과적인 것으로 보임을 밝히고 있다.

라파마이신 또는 그의 유사체에 의해 억제되지 않는 두번째 mTOR 단백질 복합체(mTORC2)의 발견은 라파마이신에 의한 mTOR의 억제가 불완전하고 촉매적 ATP 결합 부위에서 mTORC1 및 mTORC2 둘 다를 억제할 수 있는 직접적인 mTOR 키나제 억제제가 라파마이신 및 그의 유사체보다 더욱 유효할 수 있고 더 넓은 항종양 활성을 가질 수 있음을 암시한다.

최근, 오에스아이 파마슈티칼즈 인코포레이티드(OSI Pharmaceuticals Inc.)의 미국 특허원 제 11/599,663 호 및 제 11/657,156 호; 쿠도스 파마슈티칼즈(Kudos Pharmaceuticals)의 국제 특허원 제 WO/2008/023161 호 및 제 WO/2006/090169 호; 아스트라제네카(AstraZeneca)의 국제 특허원 제 WO/2008/032060 호, 제 WO/2008/032086 호, 제 WO/2008/032033 호, 제 WO/2008/032028 호, 제 WO/2008/032036 호, 제 WO/2008/032089 호, 제 WO/2008/032072 호, 제 WO/2008/031091 호; 와이어스의 국제 특허 공개 제 WO/2008/116129 호 및 미국 특허원 제 12/276,459 호에는 소분자 mTOR 억제제가 개시된 바 있다. 미국 특허 가출원 제 61/085,309 호는 mTOR 활성을 갖는 N-헤테로환형 융합된 피리미딘 화합물의 부류를 개시한다.

질환(예컨대, 암)에서의 mTOR 신호전달의 역할에 대한 다량의 지식에 비추어, 이상 mTOR 활성이 관찰되는 질환(예컨대, 암)을 치료하는데 사용될 수 있는 mTOR(mTORC1 및 mTORC2 포함)의 소분자 억제제를 갖는 것이 바람직하다. 또한, mTOR 신호전달 경로의 상류 또는 하류에서 작용하는 관련 효소(예컨대, PI3K, AKT)의 소분자 억제제를 갖는 것이 바람직할 수 있다.

한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:

[화학식 I]

화학식 I에서,

Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 N 또는 C(R¹)이지만, Y¹ 및 Y²가 둘 다 N은 아니거나 또는 둘 다 C(R¹)은 아니며;

R¹은 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 9원 헤테로아릴, 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 12원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂-, -N₃, =O, -CN, R^c1, -X¹-NR^aR^b, -X¹-SR^a, -X¹-OR^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -X¹-C(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)R^b, -X¹-OC(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)NR^aR^b, -X¹-OC(O)NR^aR^b, -X¹-NR^aS(O)₂NR^aR^b, -X¹-S(O)₂R^a, -X¹-S(O)₂NR^aR^b, -X¹-NO₂, -X¹-N₃, -X¹-CN 및 X¹-R^c1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 5개의 R^R1 치환기로 치환되며;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되며, 임의적으로 R^a 및 R^b는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;

R^c는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고;

X¹은 C_{1 -4} 알킬렌, C_{2 -4} 알켄일렌 및 C_{2 -4} 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^c1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸일, 2-인돌일, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피롤릴, 2-푸란일 및 3-푸란일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^c1은 F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -NO₂, -N₃, =O, -CN, 피리딜, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일 및 C_{1 -6} 헤테로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.

화학식 I에서, R²는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬, -L-C_{6 -10} 아릴, -L-C_{1 -9} 헤테로아릴, -L-C_{3 -12} 사이클로알킬 및 -L-C_{2 -12} 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R²는 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -X²-NR^dR^e, -X²-SR^d, -X²-OR^d, -X²-C(O)OR^d, -X²-C(O)NR^dR^e, -X²-C(O)R^d, -X²-NR^dC(O)R^e, -X²-OC(O)R^d, -X²-NR^dC(O)NR^dR^e, -X²-OC(O)NR^dR^e, -X²-NR^dS(O)₂NR^dR^e, -X²-S(O)₂R^d, -X²-S(O)₂NR^dR^e, -X²-NO₂, -X²-N₃ 및 -X²-CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 5개의 R^R2 치환기로 치환되며;

L은 C_{1 -6} 알킬렌, C_{2 -6} 알켄일렌, C_{2 -6} 알킨일렌 및 C_{1 -6} 헤테로알킬렌으로부터 선택되며;

R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되며, 임의적으로는 R^d 및 R^e는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;

R^f는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고;

X²는 C_{1 -4} 알킬렌, C_{2 -4} 알켄일렌 및 C_{2 -4} 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

R³는 5 내지 12원 단환형 또는 가교형 헤테로사이클로알킬 고리이며, 이때 R³ 기는 -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -NR^gR^h, -OR^g, -SR^g, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)Rⁱ, -Rⁱ, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R^R3 치환기로 치환되며, R³가 단환형 헤테로사이클로알킬 고리인 경우, R³의 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^R3 기는 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는 3 내지 7원 카보환형 또는 3 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하고;

R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일 및 C_{3 -6} 사이클로알킬로부터 선택되며, 임의적으로는 R^g 및 R^h는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;

Rⁱ는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일 및 C_{3 -6} 사이클로알킬로부터 선택된다.

A¹, A², A³ 및 A⁴는 각각 독립적으로 N, C(R^A) 또는 C(H)로부터 선택되는 일원이고, 이때 A¹, A², A³ 및 A⁴ 중 3개 이상은 각각 독립적으로 C(H) 또는 C(R^A)이며;

R^A는 각 경우에서 독립적으로 F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, C_{1 -4} 알킬, C_{2 -4} 알켄일, C_{2 -4} 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^A 기는 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C_{2 -6} 헤테로환형 고리, C_{3 -7} 사이클로알킬 고리, 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C_{1 -5} 헤테로아릴 고리, 또는 페닐 고리를 형성한다.

D는 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -OC(O)OR⁵, -OC(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-CN)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-OR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-NR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴S(O)₂NR⁵R⁶ 및 -NR⁴S(O)₂R⁵로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;

R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬 및 C_{2 -6} 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{2 -10} 헤테로사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴 및 C_{1 -9} 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, R⁵ 및 R⁶는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 R^D 치환기로 치환되는 5 내지 7원 헤테로환형 고리 또는 5 내지 9원 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁴, R⁵ 및 R⁶는 0 내지 3개의 R^D 치환기로 추가로 치환되며;

R^D는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^jR^k, -OR^j, -SR^j, -C(O)OR^j, -C(O)NR^jR^k, -NR^jC(O)R^k, -NR^jC(O)OR^m, -X³-NR^jR^k, -X³-OR^j, -X³-SR^j, -X³-C(O)OR^j, -X³-C(O)NR^jR^k, -X³-NR^jC(O)R^k, -X³-NR^jC(O)OR^k, -X³-CN, -X³-NO₂, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, =O 및 -R^m으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^j 및 R^k는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴, C_{1 -9} 헤테로아릴로부터 선택되고;

R^m은 각 경우에서 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_3-7 헤테로사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴 및 C_{1 -9} 헤테로아릴로부터 선택되고;

X³는 C_{1 -4} 알킬렌, C_{2 -4} 알켄일렌 및 C_{2 -4} 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

D 및 D가 부착된 원자에 인접한 원자에 부착된 R^A 치환기는 임의적으로 결합되어 0 내지 4개의 R^D 치환기로 치환되는 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로환형 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 mTOR 키나제의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 치료하기 위하여 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

정의:

본원에 사용되는, 단독 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한 명시되는 수의 탄소 원자를 갖는(즉, C_{1 -8}은 1 내지 8개의 탄소를 의미함) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 가리킨다. 유사하게, 용어 "알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 나타낸다. 이러한 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-이소펜텐일, 2-(부타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 2-부틴일 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "사이클로알킬", "카보환형" 또는 "카보환"은 표시된 수의 고리 원자(예컨대, C_{3 -6} 사이클로알킬)를 갖고 완전히 포화되거나 고리 꼭지점 사이에 하나 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. 본원에 사용되는 "사이클로알킬", "카보환형" 또는 "카보환"은 또한 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노보렌, 스피로환형 C_{5 -12} 알칸 등과 같은 이환형, 다환형 및 스피로환형 탄화수소 고리를 나타내는 의미이다. 본원에 사용되는 용어 "알켄일", "알킨일", "사이클로알킬", "카보환" 및 "카보환형"은 이들의 일할로겐화 및 다중할로겐화된 변형체를 포함하는 의미이다.

단독 또는 다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알킬"은 달리 언급되지 않는 한 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이 때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치를 비롯하여 헤테로알킬기의 임의의 위치에 위치될 수 있다. "헤테로알킬"은 3개 이하의 불포화 단위를 함유할 수 있으며, 또한 그의 일할로겐화 및 다중할로겐화된 변형체 또는 이들의 조합도 포함한다. 예로는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CF₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ 및 -CH=CH=N(CH₃)-CH₃가 있다. 예컨대 -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃ 같이 2개 이하의 헤테로원자가 연속될 수 있다.

용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 사이클로알칸 기를 나타내는데, 이 때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의적으로 4급화된다. 달리 언급되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 고리는 단환형, 이환형, 스피로환형 또는 다환형 고리계일 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 고리의 비한정적인 예는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 히단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판 등을 포함한다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 기는 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환"은 그의 일할로겐화 및 다중할로겐화 변형체를 포함할 수 있다.

단독 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬렌"은 -CH₂CH₂CH₂CH₂-에 의해 예시되는 바와 같이 알칸으로부터 유도되는 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가지며, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 이들 기가 본 발명에서 바람직하다. "할로알킬렌"은 알킬렌의 일할로겐화 및 다중할로겐화된 변형체를 가리킨다. "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화 형태를 말하며, 또한 일할로겐화 및 다중할로겐화 변형체를 포함하는 의미이기도 하다.

단독 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "헤테로알킬렌"은 -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -O-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=C(H)CH₂-O-CH₂- 및 -S-CH₂-C≡C-에 의해 예시되는 바와 같이, 헤테로알킬로부터 유도되는 포화 또는 불포화 또는 다중불포화 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기에 있어서, 헤테로원자는 또한 쇄 말단중 어느 하나 또는 둘 다를 점유할 수도 있다(예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등).

용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 알킬기를 가리킨다.

또한, 다이알킬아미노기에 있어서, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 결합되어 이들 각각이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수도 있다. 따라서, -NR^aR^b로 표시되는 기는 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 아제티딘일 등을 포함하는 의미이다.

단독 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬" 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 의미이다. 예컨대, 용어 "C_{1 -4} 할로알킬"은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 다이플루오로메틸 등을 포함하는 의미이다.

용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한 단환 또는 함께 융합될 수 있는 다환(3개 이하의 고리)일 수 있는, 다중불포화, 전형적으로는 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 5개 함유하는 아릴기(또는 고리)를 나타내며, 이 때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의적으로 4급화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하는 한편, 헤테로아릴기의 비한정적인 예는 피리딜, 피리다진일, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 퀸옥살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 프탈라진일, 벤조트라이아진일, 퓨린일, 벤즈이미다졸일, 벤조피라졸일, 벤조트라이아졸일, 벤즈이속사졸일, 이소벤조푸릴, 이소인돌일, 인돌리진일, 벤조트라이아진일, 티에노피리딘일, 티에노피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피리딘, 벤조티아졸일, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 인돌일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 이소티아졸일, 피라졸일, 인다졸일, 프테리딘일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아다이아졸일, 피롤릴, 티아졸일, 푸릴, 티엔일 등을 포함한다. 상기 표시된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각의 임의적인 치환기는 아래 추가로 기재되는 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 용어(예컨대, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 일부 실시양태에서 표시된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘 다를 포함한다. 각 유형의 라디칼에 바람직한 치환기가 아래에 제공된다.

알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로 일컬어지는 기 포함)의 치환기는 0개 내지 (2m'+1)개(여기에서, m'은 이러한 라디칼의 총 탄소 원자 수임)의 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"'C(O)NR'R", -NR"C(O)₂R', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -NR"'C(NR'R")=N-CN, -NR"'C(NR'R")=NOR', -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NR'S(O)₂R", -NR"'S(O)₂NR'R", -CN, -NO₂, -(CH₂)_1-4OR', -(CH₂)_1-4NR'R", -(CH₂)_1-4-SR', -(CH₂)_1-4SiR'R"R"', -(CH₂)_1-4-OC(O)R', -(CH₂)_1-4-C(O)R', -(CH₂)_1-4-CO₂R', -(CH₂)_1-4CONR'R"을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 기일 수 있다. R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 예컨대 특히 수소, 비치환된 C_{1 -6} 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C_1-6 알킬, C_{1 -6} 알콕시 또는 C_{1 -6} 티오알콕시기, 또는 비치환된 아릴-C_{1 -4} 알킬기, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴을 포함하는 기를 가리킨다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 결합되어 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예컨대, -NR'R"은 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 의미이다. 헤테로알킬, 알킬렌을 비롯한 알킬 라디칼의 다른 치환기는 예컨대 =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH(여기에서, R'은 상기 기재된 치환기를 포함함)를 포함한다. 알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로 일컬어지는 기 포함)의 치환기가 알킬렌 연결기를 함유하는 경우(예컨대, -(CH₂)_1-4-NR'R"), 알킬렌 연결기는 할로 변형체도 포함한다. 예컨대, 치환기의 일부로서 사용되는 경우 연결기 "-(CH₂)_1-4-"는 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 의미이다.

유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기의 치환기는 변화되고, 통상적으로 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)₂R', -NR'C(O)NR"R"', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NR'S(O)₂R", -N₃, 퍼플루오로-C_{1 -4} 알콕시 및 퍼플루오로-C_{1 -4} 알킬, -(CH₂)_1-4-OR', -(CH₂)_1-4-NR'R", -(CH₂)_1-4-SR', -(CH₂)_1-4-SiR'R"R"', -(CH₂)_1-4-OC(O)R', -(CH₂)_1-4-C(O)R', -(CH₂)_1-4-CO₂R', -(CH₂)_1-4CONR'R"을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는 군으로부터 0개 내지 방향족 고리계 상의 빈(open) 원자가의 총수의 수만큼 선택되며, 이 때 R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C_{1 -4} 알킬, 및 비치환된 아릴옥시-C_{1 -4} 알킬로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬렌 연결기(tether)에 의해 고리 원자에 부착되는 상기 아릴 치환기 각각을 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴기의 치환기가 알킬렌 연결기를 함유하는 경우(예컨대, -(CH₂)_1-4-NR'R"), 알킬렌 연결기는 할로 변형체도 포함한다. 예를 들면, 치환기의 일부로서 사용되는 경우 연결기 "-(CH₂)_1-4-"는 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 의미이다.

본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 의미이다.

본원에 사용되는 용어 "키랄"은 거울상 짝이 겹쳐지지 않는 특성을 갖는 분자를 가리키는 한편, "비키랄"은 거울상 짝에 겹쳐지는 분자를 가리킨다.

본원에 사용되는 용어 "입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 나타낸다.

본원에 사용되는, 화학 구조에서 결합을 가로지르는 구불구불한 선 "

"은 화학 구조에서 결합이 연결되는 원자의, 분자의 나머지 또는 분자의 단편의 나머지로의 부착 지점을 나타낸다.

"부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 그 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 의미한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피 같은 분별능이 높은 분석 절차하에 분리될 수 있다.

"거울상 이성질체"는 서로의 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 두 입체 이성질체를 가리킨다.

본원에서 사용되는 입체 화학적 정의 및 관행은 일반적으로 파커(S. P. Parker)가 편집한 문헌[McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, 뉴욕]; 및 엘리얼(Eliel, E.) 및 윌렌(Wilen, S.)의 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 뉴욕, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전 억제 이성질체(atropisomer)를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물 같은 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성하고자 한다. 다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재한다. 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재함에 있어서, 접두사 D와 L 또는 R과 S는 그의 키랄 중심(들) 둘레에서의 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두사 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 표시를 나타내는데 사용되는데, 이 때 (-) 또는 l은 화합물이 좌회전성임을 의미한다. (+) 또는 d가 앞에 붙은 화합물은 우회전성이다. 소정의 화학적 구조에서, 이들 입체 이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 구체적인 입체 이성질체는 거울상 이성질체로도 일컬어질 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되는데, 이는 화학 반응 또는 공정에 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 결여된 두 거울상 이성질체의 동몰 혼합물을 가리킨다.

본원에 사용되는 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 거쳐 상호 전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 가리킨다. 예컨대, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질화 같이 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자중 일부의 재구성에 의한 상호 전환을 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합 또는 착체를 가리킨다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 가리킨다.

본원에 사용되는 용어 "보호기"는 화합물의 특정 작용기를 차단 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 나타낸다. 예컨대, "아미노-보호기"는 화합물의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는, 아미노기에 부착되는 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단 또는 보호하는 하이드록시기의 치환기를 말한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용기를 차단 또는 보호하는 카복시기의 치환기를 가리킨다. 통상적인 카복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-나이트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 나이트로에틸 등을 포함한다. 보호기의 개략적인 기재 및 이들의 용도에 대해서는 워츠(P.G.M. Wuts) 및 그린(T.W. Greene)의 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, Wiley-Interscience, 뉴욕, 2006]을 참조한다.

본원에 사용되는 용어 "포유동물"은 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기재되는 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 따라 비교적 비독성인 산 또는 염기를 사용하여 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우에는, 순수하거나(neat) 또는 적합한 불활성 용매중의 목적하는 염기 충분량과 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시킴으로써 염기 부가 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도되는 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도되는 염은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등과 같은, 치환된 아민, 환형 아민, 천연-발생 아민 등을 비롯한 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우에는, 순수하거나 적합한 불활성 용매 중의 목적하는 산 충분량과 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시킴으로써 산 부가 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도되는 염뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기 산으로부터 유도되는 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기 산의 염도 포함된다[예컨대, 버지(Berge, S. M.) 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조]. 본 발명의 특정한 화합물은 염기성 작용기 및 산성 작용기를 둘 다 함유하는데, 이들 작용기는 화합물이 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로 전환되도록 한다.

염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리시킴으로써, 화합물의 중성 형태를 재생시킬 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 다른 면에서는 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.

염 형태에 덧붙여, 본 발명은 전구 약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 사용되는 용어 "전구약물"은 생리학적 조건하에서 용이하게 화학적으로 변화되어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 가리킨다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예컨대, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장체에 위치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 본 발명의 전구약물은 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예컨대, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 아마이드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 자유 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상 3글자 기호에 의해 표시되는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하지만 이들로 국한되지는 않으며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실아민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신도 포함한다.

전구약물의 추가적인 형태도 포함된다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 자유 카복실기를 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화할 수 있다. 다른 예로서, 자유 하이드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 플라이셔(Fleisher, D.) 등의 문헌[(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 개괄되어 있는 바와 같이, 하이드록시기를 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카본일기 같은(이들로 한정되지는 않음) 기로 전환시킴으로써 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터와 마찬가지로 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구약물도 포함된다. 아실기가 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만 이들로 국한되지는 않는 기로 임의적으로 치환되는 알킬 에스터일 수 있거나 또는 아실기가 상기 기재된 바와 같이 아미노산 에스터인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서의 하이드록시기의 유도체화도 포함된다. 이 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 더욱 구체적인 예는 (C_{1 -6})알카노일옥시메틸, 1-((C_{1 -6})알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C_{1 -6})알카노일옥시)에틸, (C_{1 -6})알콕시카본일옥시메틸, N-(C_{1 -6})알콕시카본일아미노메틸, 석시노일, (C_{1 -6})알카노일, 알파-아미노(C_1-4)알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 각각의 알파-아미노아실기가 천연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C_{1 -6})알킬)₂ 또는 글라이코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기의 제거로부터 생성되는 라디칼)로부터 독립적으로 선택되는 알파-아미노아실-알파-아미노아실 같은 기로 알콜기의 수소 원자를 대체함을 포함한다.

전구약물 유도체의 추가적인 예에 대해서는, 예컨대 각각 본원에 참고로 인용되는 하기 문헌을 참조한다: a) Design of Prodrugs, 분드가드(H. Bundgaard) 편집, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, 위더(K. Widder) 등 편집, (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, 크록스가드-라슨(Krogsgaard-Larsen) 및 분드가드 편집, 제5장 "Design and Application of Prodrugs", 분드가드 p. 113-191 (1991); c) 분드가드, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) 분드가드, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); 및 e) 가케야(N. Kakeya) 등, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 본원에 사용되는 "대사산물"은 특정 화합물 또는 그의 염의 신체 내에서의 대사를 통해 생성되는 생성물을 가리킨다. 이러한 생성물은 예컨대 투여되는 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 아마이드 제거, 에스터화, 에스터 제거, 효소에 의한 절단 등으로부터 생성될 수 있다.

대사산물 생성물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사성 라벨링된(예컨대, ¹⁴C 또는 ³H) 동위체를 제조하고, 이를 검출가능한 투여량(예컨대, 약 0.5mg/kg보다 많은 양)으로 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이 또는 인간 같은 동물에게 비경구 투여한 다음 대사가 일어나기에 충분한 시간(전형적으로는 약 30초 내지 30시간)을 허용하고 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그의 전환 생성물을 단리함으로써 확인된다. 이들 생성물은 라벨링되어 있기 때문에 용이하게 단리된다(다른 것들은 대사산물에 잔존하는 항원 결정기와 결합할 수 있는 항체를 사용함으로써 단리된다). 대사산물 구조는 통상적인 방식으로, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당 업자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 약물 대사 연구에서와 동일한 방식으로 수행된다. 대사산물 생성물은 이들이 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한 본 발명의 화합물의 치료용 투여에 대한 진단 분석에 유용하다.

본 발명의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태에 상응하고, 본 발명의 영역 내에 포함하고자 한다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고, 본 발명의 영역에 포함하고자 한다. 본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 갖고; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 구조 이성질체(regioisomer) 및 개별적인 이성질체(예컨대, 별도의 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 영역 내에 포함하고자 한다.

본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자중 하나 이상에서 자연적이지 않은 양의 원자 동위원소도 함유할 수 있다. 예컨대, 본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 원자의 자연에서 통상적으로 발견되는 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-라벨링된 변형체도 포함한다. 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 이들의 용도의 영역 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소로 라벨링된 화합물(예컨대, ³H 또는 ¹⁴C로 라벨링된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(³H) 및 탄소-14(¹⁴C) 동위원소는 이들의 제조의 용이성 및 검출성 때문에 유용하다. 중수소(즉, ²H) 같은 더 무거운 동위원소로 추가로 치환하면 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량)으로부터 야기되는 치료상의 특정 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 시험하는 양전자 방출 단층촬영술(PET) 연구에 유용하다. 동위원소로 라벨링된 본 발명의 화합물은 통상적으로, 동위원소로 라벨링되지 않은 시약을 동위원소로 라벨링된 시약으로 대체함으로써, 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해 제조될 수 있다.

용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료를 위한 치료, 및 목적이 암의 진행 또는 전파 같은 바람직하지 못한 생리학적 변화 또는 장애를 방지하거나 속도를 늦추는(경감시키는) 것인 예방 또는 방지를 위한 수단 둘 다를 가리킨다. 본 발명에서, 유리하거나 바람직한 임상적 결과는 검출될 수 있거나 검출될 수 없거나 간에 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 전파의 지연 또는 속도 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화 및 질환 증상의 소실(부분적이거나 전체적이거나 간에)을 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우의 예상 생존에 비해 연장되는 생존도 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 개체는 이미 질병 또는 장애를 갖는 개체뿐만 아니라 질병 또는 장애를 갖기 쉬운 개체 또는 질병 또는 장애가 방지되어야 하는 개체를 포함한다.

구 "치료 효과량"은 (i) 특정 질환, 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감쇠, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재되는 특정 질환, 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 방지 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료 효과량은 암 세포의 수를 감소시키고/시키거나; 종양 크기를 감소시키고/시키거나; 주위 기관 내로의 암 세포 침습을 억제시키고(즉, 어느 정도까지 속도를 늦추고 바람직하게는 중단시키고)/시키거나; 종양 전이를 억제시키고(즉, 어느 정도까지 속도를 늦추고 바람직하게는 중단시키고)/시키거나; 종양 성장을 어느 정도까지 억제하고/하거나; 암에 관련된 증상중 하나 이상을 어느 정도까지 경감시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 약물이 기존 암 세포의 성장을 방지하고/하거나 죽일 수 있는 한도까지, 이는 세포 분열 억제성 및/또는 세포 독성일 수 있다. 암 요법에 있어서는, 예컨대 질환 전파까지의 시간(TTP)을 평가하고/하거나 응답 속도(RR)를 결정함으로써 효능을 측정할 수 있다.

용어 "암" 및 "암의"는 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 그 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 질병을 가리키거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프 종양을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 암의 더욱 특정한 예는 편평세포 암(예컨대, 상피 편평세포 암), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암 및 폐의 편평세포 암종을 비롯한 폐암, 복막의 암, 간암, 위장관 암을 비롯한 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선암, 신장암, 전립선암, 음순암, 갑상선암, 간세포 암종, 항문암, 음경암뿐만 아니라 두경부암을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 용어 "보조제(adjunct)"는 공지 치료 수단과 함께 활성 화합물을 사용함에 관련된다. 이러한 수단은 상이한 암 유형의 치료에 사용되는 약물 및/또는 이온화 선의 세포독성 체제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 화학 치료제의 예는 얼로티니브[타세바(TARCEVA)?, 제네테크(Genetech)/오에스아이 파마슈티칼즈], 보테조미브[벨케이드(VELCADE)?, 밀레니엄 파마슈티칼즈(Millennium Pharm.)], 풀베스트란트[파슬로덱스(FASLODEX)?, 아스트라제네카], 수텐트[SU11248, 화이자(Pfizer)], 레트로졸[페마라(FEMARA)?, 노바티스], 이마티니브 메실레이트[글리벡(GLEEVEC)?, 노바티스], PTK787/ZK 222584(노바티스), 옥살리플라틴[엘록사틴(Eloxatin)?, 사노피(Sanofi)], 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신[시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)?, 와이어스], 라파티니브[타이커브(TYKERB)?, GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)], 로나파니브(SCH 66336), 소라페니브[베이(BAY)43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)] 및 게피티니브[이레싸(IRESSA)?, 아스트라제네카], AG1478, AG1571[수(SU) 5271; 수젠(Sugen)], 티오테파 및 사이톡산(CYTOXAN)? 사이클로포스파미드 같은 알킬화제; 부술판, 임프로술판 및 피포술판 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파 같은 아지리딘; 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포르아마이드, 트라이에틸렌티오포스포르아마이드 및 트라이메틸올멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타신온); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(그의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사코딕틴; 스폰지스타틴; 클로르암부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드 같은 질소 머스타드; 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴 같은 니트로스우레아; 에네딘 항생제(예컨대, 칼리치미신, 특히 칼리치미신 감마II 및 칼리치미신 오메가II)(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186) 같은 항생제; 다인미신 A를 비롯한 다인미신; 클로드로네이트 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 및 네오카지노스타틴 발색단 및 관련 색소 단백질 에네딘 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 도노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-6-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)?(독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 사이아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마셀로마이신, 미토마이신 C 같은 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU) 같은 대사 길항물질; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄 같은 부신 길항물질; 프롤린산 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글라이코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄신 및 안사미토신 같은 마이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK? 다당류 착체[제이에이치에스 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오리건주 유진]; 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대 탁솔(TAXOL?)[판클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴], 아브락산(ABRAXANE)™(크레모포어-비함유), 판클리탁셀의 알부민-가공된 나노입자 배합물[어메리칸 파마슈티컬 파트너즈(American Pharmaceutical Partners), 샤움베르그, III.] 및 탁소테레(TAXOTERE)?[독세탁셀; 롱-플랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer); 프랑스 안토니]; 클로르암부실; 겜자(GEMZAR)?(겜시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE)?(비노렐빈); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 도노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈[젤로다(XELODA)?]; 이반드로네이트; CPT-11; 토포아이소머라제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산 같은 레티노이드; 및 상기 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.

또한 "화학 치료제"의 정의에 포함되는 것은 다음과 같다: (i) 예컨대 타목시펜[놀바덱스(NOLVADEX)? 포함; 타목시펜 시트레이트], 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON)?(토레미핀 시트레이트)을 비롯한 항-에스트로겐 및 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM) 같은 종양에서의 호르몬 작용을 조절 또는 억제하도록 작용하는 항-호르몬제; (ii) 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE)?(메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN)?(엑세메스탄; 화이자), 포메스타니, 파드로졸, 리비솔(RIVISOR)?(보로졸), 페마라(FEMARA)?(레트로졸; 노바티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX)?(아나스트로졸; 아스트라제네카) 같은 부신에서의 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제; (iii) 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드 및 고세렐린뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체) 같은 항-안드로겐; (iv) 단백질 키나제 억제제, 예컨대 PI3K 억제제, MEK 억제제 등; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 예컨대 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras 같은 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 이상 세포 증식에 관련된 신호전달 경로에서의 유전자의 발현을 억제하는 것; (vii) VEGF 발현 억제제[예컨대, 안지오자임(ANGIOZYME)?] 및 HER2 발현 억제제 같은 리보자임; (viii) 유전자요법 백신 같은 백신, 예컨대 알로벡틴(ALLOVECTIN)?, 류벡틴(LEUVECTIN)? 및 백시드(VAXID)?; 프로류킨(PROLEUKIN)? rIL-2; 루르토테칸(LURTOTECAN)? 같은 토포아이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(ABARELIX)? rmRH; (ix) 베바시주마브[아바스틴(AVASTIN)?, 제네테크] 같은 항-혈관신생제; 및 (x) 상기 화합물중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체. 또한 예컨대 시험관내에서 공지의 화학 치료제 또는 이온화 선 처리에 대해 세포를 민감하게 하기 위하여, 활성 화합물을 세포 배양액 첨가제로서 사용하여 mTOR을 억제할 수 있다.

I.A 화합물

하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.

[화학식 I]

화학식 I에서,

Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 N 또는 C(R¹)이지만, Y¹ 및 Y²가 둘 다 N은 아니거나 또는 둘 다 C(R¹)은 아니며;

R¹은 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 9원 헤테로아릴, 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 12원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂-, -N₃, =O, -CN, R^c1, -X¹-NR^aR^b, -X¹-SR^a, -X¹-OR^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -X¹-C(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)R^b, -X¹-OC(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)NR^aR^b, -X¹-OC(O)NR^aR^b, -X¹-NR^aS(O)₂NR^aR^b, -X¹-S(O)₂R^a, -X¹-S(O)₂NR^aR^b, -X¹-NO₂, -X¹-N₃, -X¹-CN 및 X¹-R^c1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 5개의 R^R1 치환기로 치환되며;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되며, 임의적으로 R^a 및 R^b는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;

R^c는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고;

X¹은 C_{1 -4} 알킬렌, C_{2 -4} 알켄일렌 및 C_{2 -4} 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^c1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸일, 2-인돌일, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피롤릴, 2-푸란일 및 3-푸란일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^c1은 F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -NO₂, -N₃, =O, -CN, 피리딜, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일 및 C_{1 -6} 헤테로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.

화학식 I에서, R²는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬, -L-C_{6 -10} 아릴, -L-C_{1 -9} 헤테로아릴, -L-C_{3 -12} 사이클로알킬 및 -L-C_{2 -12} 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R²는 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -X²-NR^dR^e, -X²-SR^d, -X²-OR^d, -X²-C(O)OR^d, -X²-C(O)NR^dR^e, -X²-C(O)R^d, -X²-NR^dC(O)R^e, -X²-OC(O)R^d, -X²-NR^dC(O)NR^dR^e, -X²-OC(O)NR^dR^e, -X²-NR^dS(O)₂NR^dR^e, -X²-S(O)₂R^d, -X²-S(O)₂NR^dR^e, -X²-NO₂, -X²-N₃ 및 -X²-CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 5개의 R^R2 치환기로 치환되며;

L은 C_{1 -6} 알킬렌, C_{2 -6} 알켄일렌, C_{2 -6} 알킨일렌 및 C_{1 -6} 헤테로알킬렌으로부터 선택되며;

R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되며, 임의적으로는 R^d 및 R^e는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;

R^f는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고;

X²는 C_{1 -4} 알킬렌, C_{2 -4} 알켄일렌 및 C_{2 -4} 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

R³는 5 내지 12원 단환형 또는 가교형 헤테로사이클로알킬 고리이며, 이때 R³ 기는 -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -NR^gR^h, -OR^g, -SR^g, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)Rⁱ, -Rⁱ, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R^R3 치환기로 치환되며, R³가 단환형 헤테로사이클로알킬 고리인 경우, R³의 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^R3 기는 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는 3 내지 7원 카보환형 또는 3 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하고;

R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일 및 C_{3 -6} 사이클로알킬로부터 선택되며, 임의적으로는 R^g 및 R^h는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;

Rⁱ는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일 및 C_{3 -6} 사이클로알킬로부터 선택된다.

A¹, A², A³ 및 A⁴는 각각 독립적으로 N, C(R^A) 또는 C(H)로부터 선택되는 일원이고, 이때 A¹, A², A³ 및 A⁴ 중 3개 이상은 각각 독립적으로 C(H) 또는 C(R^A)이며;

R^A는 각 경우에서 독립적으로 F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, C_{1 -4} 알킬, C_{2 -4} 알켄일, C_{2 -4} 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^A 기는 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C_{2 -6} 헤테로환형 고리, C_{3 -7} 사이클로알킬 고리, 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C_{1 -5} 헤테로아릴 고리, 또는 페닐 고리를 형성한다.

D는 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -OC(O)OR⁵, -OC(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-CN)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-OR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-NR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴S(O)₂NR⁵R⁶ 및 -NR⁴S(O)₂R⁵로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;

R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬 및 C_{2 -6} 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{2 -10} 헤테로사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴 및 C_{1 -9} 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, R⁵ 및 R⁶는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 R^D 치환기로 치환되는 5 내지 7원 헤테로환형 고리 또는 5 내지 9원 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁴, R⁵ 및 R⁶는 0 내지 3개의 R^D 치환기로 추가로 치환되며;

R^D는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^jR^k, -OR^j, -SR^j, -C(O)OR^j, -C(O)NR^jR^k, -NR^jC(O)R^k, -NR^jC(O)OR^m, -X³-NR^jR^k, -X³-OR^j, -X³-SR^j, -X³-C(O)OR^j, -X³-C(O)NR^jR^k, -X³-NR^jC(O)R^k, -X³-NR^jC(O)OR^k, -X³-CN, -X³-NO₂, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, =O 및 -R^m으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^j 및 R^k는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴, C_{1 -9} 헤테로아릴로부터 선택되고;

R^m은 각 경우에서 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_3-7 헤테로사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴 및 C_{1 -9} 헤테로아릴로부터 선택되고;

X³는 C_{1 -4} 알킬렌, C_{2 -4} 알켄일렌 및 C_{2 -4} 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

D 및 D가 부착된 원자에 인접한 원자에 부착된 R^A 치환기는 임의적으로 결합되어 0 내지 4개의 R^D 치환기로 치환되는 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로환형 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-A의 화합물이다.

[화학식 I-A]

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-B의 화합물이다.

[화학식 I-B]

또 다른 실시양태에서, 화학식 I, I-A 및 I-B의 화합물에서, R³은 모폴린-4-일, 3,4-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 피페리딘-1-일, 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R³ 기는 -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -NR^gR^h, -OR^g, -SR^g, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)Rⁱ, -Rⁱ, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^R3 치환기로 치환되고, R^g 및 R^h이 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_{2 -6} 알켄일 및 C_{3 -6} 사이클로알킬로부터 선택되고, 이때 임의적으로 R^g 및 R^h는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, Rⁱ는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일 및 C_{3 -6} 사이클로알킬로부터 선택되고; R³이 단환형 헤테로사이클로알킬 고리인 경우 R³의 동일 원자에 부착된 임의의 2개의 R^R3 기는 임의적으로 결합되어 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는 3 내지 7원 카보환형 또는 3 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성한다. 이 실시양태의 특정 양태에서, R³은 -NR^gR^h, -OR^g, 및 Rⁱ로부터 선택된 0 내지 2개의 R^R3 치환기로 치환되고, R³이 단환형 헤테로사이클로알킬 고리인 경우 R³의 동일 원자에 부착된 임의의 2개의 R^R3 기는 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 3 내지 7원 카보환형 또는 3 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성한다. 이 실시양태의 특정 양태에서, R³은 메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된다. 이 실시양태의 특정 양태에서, R³은 모폴린-4-일, 3(R)-메틸-모폴린-4-일, 3(S)-메틸-모폴린-4-일, 3(R)-에틸-모폴린-4-일, 3(S)-에틸-모폴린-4-일, 3(R)-이소프로필-모폴린-4-일, 3(S)-이소프로필-모폴린-4-일, 3,3-다이메틸-모폴린-4-일, 3,4-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-메톡시-피페리딘-1-일 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-C의 화합물이다:

[화학식 I-C]

상기 식에서,

Y¹, Y², R², R³, R⁵ 및 R⁶은 본원에 정의된 바와 같다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물에서, D는 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-CN)NR⁵R⁶, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴S(O)₂NR⁵R⁶ 및 -NR⁴S(O)₂R⁵로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, D는 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶ 또는 -NR⁵R⁶이고, 이때 R⁴는 수소이고, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴, 및 C_{1 -9} 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 기이고, R⁵ 및 R⁶는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 포함하고 0 내지 3개의 R^D 치환기로 치환되는 5 내지 7원 헤테로환형 고리 또는 5 내지 9원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 이 실시양태의 특정 양태에서, D는 -NR⁵R⁶이고, 이때 R⁵는 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이고, R⁶는 임의적으로 치환된 C_{6 -10} 아릴, C_{1 -9} 헤테로아릴 또는 C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬이다. 이 실시양태의 특정 양태에서, D는 -NR⁵R⁶ 이고, 이때 R⁵는 수소 또는 C_1-3 알킬이고,

R⁶는

로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬이고,

이때, C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬 고리에서의 하나 이상의 질소 또는 탄소 고리 꼭지점에 부착된 수소 원자는 F, Cl, Br, I, -NR^jR^k, -OR^j 및 R^s로 이루어진 군으로부터 선택되는 R^D 치환기로 임의적으로 치환된다. 이 실시양태의 특정 양태에서, D는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, D는 -NR⁵R⁶이고, 이때 R⁵ 및 R⁶은 결합되어 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일 및 트라이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리를 형성한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, D는 -R⁴C(O)NR⁵R⁶이고, 이때 R⁴는 수소이고; R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 기이다. 이 실시양태의 특정 양태에서, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소이다. 이 실시양태의 특정 양태에서, R⁴ 및 R⁵는 각각 수소이고, R⁶은 C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 선택되는 임의적으로 치환된 기이다. 이 실시양태의 특정 양태에서, R⁶은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

이 실시양태의 특정 양태에서, R⁶은 에틸이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, D는 -R⁴C(O)NR⁵R⁶이고, 이때 R⁴는 수소이고, R⁵는 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이고, R⁶은 임의적으로 치환된 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 이속사졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 1,2,3-옥사다이아졸-4-일, 1,2,3-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-옥세판일, 3-옥세판일, 2-테트라하이드로푸란일, 3-테트라하이드로푸란일 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 기이다. 이 실시양태의 특정 양태에서, R⁶은 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NR^jR^k 및 -OR^j로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이 실시양태의 특정 양태에서, R⁶은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, D는 -R⁴C(O)NR⁵R⁶이고, 이때 R⁴는 수소이고, R⁵는 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이고, R⁶은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, D 및 D가 부착된 원자에 인접한 원자에 부착된 R^A 치환기는 임의적으로 결합되어 0 내지 4개의 R^D 치환기로 치환된, 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로환형 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 이 실시양태의 특정 양태 내에서, 형성된 5 내지 6원 헤테로환형 또는 헤테로아릴 고리는 임의적으로 치환된 이미다졸리딘온, 피라졸, 이미다졸, 피롤리딘온 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 실시양태의 특정 양태 내에서, D 및 D가 부착된 원자에 인접한 원자에 부착된 R^A 치환기는 임의적으로 결합되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로환형 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물에서, R¹은 수소, C_1-6 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 7원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -R^c1, -X¹-NR^aR^b, -X¹-SR^a, -X¹-OR^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -X¹-C(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)R^b, -X¹-OC(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)NR^aR^b, -X¹-OC(O)NR^aR^b, -X¹-NR^aS(O)₂NR^aR^b, -X¹-S(O)₂R^a, -X¹-S(O)₂NR^aR^b, -X¹-NO₂, -X¹-N₃, -X¹-CN 및 -X¹-R^c1로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 5개의 R^R1 치환기로 치환되며; 이때

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 (CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의적으로 R^a 및 R^b는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;

R^c는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 (CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고;

X¹은 C_{1 -4} 알킬렌, C_{2 -4} 알켄일렌 및 C_{2 -4} 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R^c1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸일, 2-인돌일, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피롤릴, 2-푸란일 및 3-푸란일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^c1은 F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -NO₂, -N₃, =O, -CN, C_{1 -6} 알킬, C_2-6 알켄일, C_{2 -6} 알킨일 및 C_{1 -6} 헤테로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.

R²는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일 및 C_{1 -6} 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R²는 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O 및 -CN로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R^R2 치환기로 치환되고; 이때

R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 (CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의적으로 R^d 및 R^e는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고; R^f는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택된다. 이 실시양태의 특정 양태에서, R¹은 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂, -N₃, =O, -CN 및 X¹-R^c1로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 5개의 R^R1 치환기로 치환되고;

R²는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 0 내지 3개의 R^R2 치환기로 치환된다. 이 실시양태의 특정 양태에서, R¹은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-하이드록시프로프-2-일, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 펜틸, 다이메틸아미노메틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 실시양태의 특정 양태에서, R¹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일, 옥세판-4-일, 페닐, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-3-일, 티아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-1-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-3-일, 피라진-2-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일 및 트라이아진-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R¹은 0 내지 3개의 R^R1 치환기로 치환되고;

R²가 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 0 내지 3개의 R^R2 치환기로 치환된다.

이 실시양태의 특정 양태에서, R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

이 실시양태의 특정 양태에서, R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R¹은 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂, -N₃, =O -CN 및 X¹-R^c1로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 5개의 R^R1 치환기로 치환되고;

R²는 수소,

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

이 실시양태의 특정 양태에서, R²는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필메틸, 및 메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 R²는 메틸 또는 에틸이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 1로부터 선택된다.

[표 1]

I.B 화합물의 합성

이하의 실시예에 기재된 바와 같이, 당업자가 본 발명의 화합물, 및 이런 화합물의 제조에 사용되는 관련 중간체를 제조할 수 있는 다양한 합성 경로가 존재한다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물 및 중요 중간체의 제조를 위한 일부 일반적 제조 방법을 도시한다. 달리 기재되지 않는 한, 하기 반응식에서 사용되는 약어는 하기의 의미를 갖는다: R, R' R" 및 R"'는 각 경우에서 독립적으로 비치환 또는 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알릴 또는 헤테로아릴이고(필요한 경우 보호되어 비간섭 기로 됨), LG는 이탈 기(예: 할라이드, 토실레이트), Cyc는 카보환 또는 헤테로환이고, H(Ar)은 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, LDA는 리튬 다이이소프로필아마이드이고, THF는 테트라하이드로푸란이고, X는 O, NP, CH₂, CHR, CRR 및 P는 보호기(예: BOC)이고, n은 1 내지 6이다.

반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 2-클로로퓨린 중간체의 일반적 합성 방법을 예시한다. 예컨대 R-LG를 사용한 알킬화에 의해 다이클로로퓨린(i)의 N-7 질소 원자에서 치환하고, 이어서, C-6 클로로 기를 모폴리노 또는 다른 아미노 기로 치환시켜 C-6 아미노 치환된 화합물(iii)을 생성한다. 예컨대 먼저 화합물(iii)을 할로겐화시킴에 의해 화합물(iii)의 C-8 위치에서 치환시켜 중간체 화합물(iv)을 수득한다. 이어서 화합물(iv)을 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 보로네이트로 팔라듐 매개된 교차-커플링(예컨대,스즈키 커플링)시켜 C-8 치환 생성물 중간체(즉, 화합물(v-a) 또는 (v-b))를 제공한다. 다르게는, 강 염기를 사용한 화합물(iii)을 탈보호시키고, 이어서 생성된 음이온을 친전자체, 예컨대 환형 케톤으로 켄칭시켜 다른 C-8 치환 생성물 중간체, 예컨대 화합물(vi)을 생성한다. 화합물(vi)의 하이드록시 작용기의 플루오로 기(화합물(vii)에서와 같이)로의 전환은 플루오르화제, 예컨대 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST)를 사용하여 수행될 수 있다.

[반응식 1]

반응식 2는, 퓨린의 N-7 위치 및 C-8 위치에서의 치환 순서가 바뀐, 본 발명의 중간체 화합물의 제조 방법을 예시한다. 먼저, 다이클로로퓨린(i)의 N-7 질소 원자를 파라-메톡시벤질(PMB) 보호기로 보호하여 화합물(viii)를 형성한다. 이 N-7 위치는 또한 예컨대 염기성 또는 환원적 조건 하에 제거되는 것(예: 토실레이트)과 같은 다른 보호기로 보호될 수도 있다. N-7 위치를 보호하기에 적합한 다른 보호기는 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]에 기재되어 있다. C-6 클로로 기를 모폴리노 또는 또 다른 아미노 기로 대체함으로써 c-6 아미노 치환된(예컨대, 모폴리노 치환된) 생성물(ix)이 제공된다. 화합물(ix)의 탈보호에 의한 C-8 위치의 알킬화, 이어서 친전자체(예컨대, 환형 케톤)에 의한 켄칭은 화합물(x)을 제공한다. 아릴 보로네이트 시약을 사용한 화합물(x)의 팔라듐 매개된 교차-커플링(예컨대, 스즈키 커플링)은 아릴화된 생성물(xi)을 제공한다. 산화적 조건 하에서의 파라-메톡시 벤질 N-7 호호기의 제거, 이어서 생성된 N-7 탈보호된 생성물(xii)의 치환(R-LG를 사용한 알킬화)은 화합물(xiii)을 생성한다. 화합물(xiii)의 니트로 기의 수소화는 아미노 중간체(xiv)를 제공하고, 이는 본원 실시예 부분에 추가로 기술되는 방법을 이용하여 다른 화학식 I의 화합물로 추가로 제조될 수 있다.

[반응식 2]

반응식 3은, 본 발명의 화합물을 제공하는 퓨린 중간체의 C-2 위치를 제조하는 특정 방법을 예시한다. 반응식 3-A에 도시된 바와 같이, 클로로 화합물(xv) 및 페닐우레아-보로네이트 화합물을 사용한 팔라듐 교차-커플링된 반응에 의해 우레아 화합물(xvi)을 수득한다. 반응식 3-B에 도시된 바와 같이, 화합물(xvii)을 수소화시킨 후, 아미노 화합물(xviii)을 트라이포스겐으로 아실화시키고, 생성된 카바모일 화합물을 아민과 반응시켜 페닐 우레아 기를 갖는 화학식 I의 우레아 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다. 반응식 3-C는 팔라듐 매개된 교차-커플링 반응(부흐발트-하르트비히 커플링)에서의 아릴 클로라이드 교차-커플링 시약을 사용하여 다른 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 예시한다.

[반응식 3]

반응식 4는 화학식 I의 피라졸로[4,3-d]피리미딘의 일반적 합성을 예시한다. 화합물(xxiii)을 화합물(xxx)로 제조하는 이 합성 방법의 추가적 세부 사항은 실시예 부분에 기재된다.

[반응식 4]

반응식 5는 화학식 I의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물을 제조하는 합성 방법을 예시한다. 화합물(xxxi)의 피라졸로 질소 원자를 테트라하이드로피란일(THP) 기로 보호하여 화합물(xxxii)을 제공한다. 상기 반응식에 기재된 것과 유사한 방식(예컨대, 모폴린 치환, 팔라듐 매개된 교차-커플링 반응)으로 화합물(xxxii)을 추가 제조하여 화합물(xxxiv)을 제공한다. THP 보호기의 제거로 화합물(xxxv)을 제공하고, 이는 피라졸로 질소 원자에서 추가 치환되어 추가의 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 하기 반응식 6을 참조한다.

[반응식 5]

반응식 6은, 예컨대 알킬화(반응식 6A), 아실화(반응식 6B), 및 환원적 알킬화(반응식 6C)에 의한 화학식 I의 화합물의 피라졸로 질소 원자에서의 치환을 위한 일부 일반적 합성 방법을 예시한다.

[반응식 6]

반응식 7은 화학식 I의 피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제조하기 위한 일반적 합성 방법을 예시한다. 반응식 7A는 N-브로모석신이미드를 사용한 화합물(xxxvii)의 브롬화 방법을 예시한다. 반응식 7B는, 하이드라이드 시약(LiBH₄)을 사용하여 에스터(xxxviii)를 환원시킨 후, 환원 생성물을 토실화시켜 토실레이트(xxxviii-a)를 생성하는 것을 예시한다. 반응식 7C는, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 에스터(xxxviii)를 환원시켜 알데히드(xxxviii-b)를 생성하는 것을 예시한다. 반응식 7D는, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 하이드록시벤조트라이아졸 및 아민을 사용하여 아마이드 화합물(xxxvix-a)을 형성하는 아미노 산 커플링 조건을 예시한다.

II. 약학 조성물

상기에서 제공한 하나 이상의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물) 외에, 인간 및 동물에서 mTOR 활성을 조절하기 위한 조성물은 전형적으로 약학적 담체, 희석제 또는 부형제를 함유할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 분량만큼 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정 성분들의 특정 분량의 조합으로부터 비롯하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 기타 성분과 상용가능하여야 하고, 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.

인간을 비롯한 포유동물의 치유적 치료(예방적 치료 포함)를 위해 본 발명의 화합물을 사용하기 위해, 일반적으로 표준 약학 실무에 따라 약학 조성물로 제제화된다. 이러한 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 알려져 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽창성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질이 포함된다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물로의 투여에 안전한 것으로 당업자에게 인식되는 (GRAS) 용매를 기초로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매, 예컨대 물 및 물에 가용성이거나 혼화성인 기타 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매에는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 제제는 또한 1종 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명 화제(opaquing agent), 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제(perfuming agent), 향미제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 심미적 제공 또는 약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 보조하는 다른 공지의 첨가제를 포함할 수도 있다.

제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체))을 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매에 용해시킨다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 약학적 투여 형태로 제제화하여 쉽게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고, 환자가 처방된 투약법에 순응할 수 있게 한다.

적용될 약학 조성물(또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 용품은 적절한 형태의 약학적 제제가 안에 들어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 알려져 있으며, 병(플라스틱 및 유리), 샤쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질이 포함된다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 쉽게 변경할 수 없는 조립체를 포함할 수도 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 표지가 부착되어 있다. 표지는 또한 적절한 경고문을 포함할 수도 있다.

본 발명의 화합물의 약학적 제제는 다양한 투여 경로 및 유형을 위해 제조될 수 있다. 예컨대, 목적하는 정도의 순도를 갖는 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)을 동결 건조된 제제, 분쇄된 분말, 또는 수용액의 형태로 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA] 참조)와 임의로 혼합할 수 있다. 제제화는 주위 온도에서 적절한 pH에서 원하는 정도의 순도로 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성인 담체와의 혼합으로 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중의 제제가 적합하나의 실시양태이다.

본원에서 사용되기 위해 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)은 바람직하게 멸균상태이다. 특히 생체내 투여를 위해 사용될 제제는 멸균상태이어야만 한다. 이러한 멸균상태는 멸균 여과 막을 통하여 여과시킴으로써 용이하게 달성된다.

본 발명의 화합물은 통상적으로 고체 조성물, 동결건조된 제제 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 양호한 의학 실무에 부합하는 방식, 즉 양, 농도, 스케쥴, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제제화, 복용 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려할 인자는 치료할 특정 장애, 치료받을 특정 포유동물, 개개의 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 전문의에게 공지된 기타 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "치료 효과량"은 이러한 고려 사항에 의해 좌우될 것이고, 이는 응고 인자 매개된 장애를 예방, 회복 또는 치료하는 데 필요한 최소량이다. 이러한 양은 바람직하게, 숙주에게 독성이거나 숙주에게 훨씬 더 출혈이 일어나기 쉽게 하는 양보다 적다.

일반적으로 제시되는 바로서, 비경구 투여되는 본 발명의 억제제 화합물의 용량 당 초기 약학적 효과량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 즉 1 일 당 환자 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 20 mg의 범위일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일일 것이다.

허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기 산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라진, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이팅제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염-형성 카운터-이온; 금속 착체(예컨대 Zn-단백질 착체); 및/또는 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 활성 약학적 성분(예컨대, 화학식 I의 화합물)은 또한 예컨대 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합법에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드상 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 내에 포획될 수도 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, and Philedelphia, PA]에 개시되어 있다.

본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)의 서방성 제제를 제조할 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예에는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 상기 매트릭스는 성형된 제품의 형태, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예컨대, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해가능하지 않은 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.

제제는 본원에 상세하게 기재된 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 제약 업계에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 확인한다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부가적 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 모두와 균질하고 친밀하게 회합시킨 후에, 필요한 경우에는 생성물을 성형시켜 제조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)의 제제는 분리된 단위, 예컨대 소정량의 본 발명의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐제, 카세제 또는 정제로 제조될 수 있다.

압착 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 산제 또는 과립제와 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화시킨 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시켜 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 이로부터의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.

정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 예컨대 젤라틴 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제는 경구 용도로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)의 제제는 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 미감이 좋은 제제를 제공하기 위해서 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비-독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅하지 않을 수도 있고, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적으로 작용하도록 미소피막화를 비롯한 공지의 기술로 코팅할 수도 있다. 예컨대, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴디스테아레이트를 단독으로 사용하거나 왁스와 혼합하여 사용할 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부를 치료하는 경우, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고제로 제제화하는 경우, 활성 성분을 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기재(base)와 함께 사용할 수 있다. 다르게는, 활성 성분을 수중유 크림 기재와 함께 크림제로 제제화할 수 있다.

원한다면, 크림 기재의 수성 상은 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 활성 성분이 피부 또는 기타 병소로 흡수 또는 침투되는 것을 증진시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.

본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지의 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상이 에멀젼화제만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 1종 이상의 에멀젼화제 및 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 에멀젼화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 에멀젼화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제(들)이 있거나 없는 에멀젼화제(들)는 소위 에멀젼화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 에멀젼화 연고 기재를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제에는 트윈(등록상표) 60, 스팬(등록상표) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트가 포함된다.

본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제에는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 포스파티드(예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥시드 및 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드 및 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)이 포함된다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)의 약학 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액제는 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유가 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제에 마찬가지로 사용할 수 있다.

담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하고자 하는 지속 방출 제제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 함께 배합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 함유할 수 있다. 약학 조성물은 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예컨대, 정맥내 주입용으로 의도된 수용액제는 적합한 부피의 주입이 약 30 mL/시간의 속도로 이루어질 수 있도록 용액 1 밀리리터 당 활성 성분을 약 3 내지 500 ㎍ 함유할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 해당 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액제; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액제를 포함한다.

안구에 대한 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 바람직하게는, 활성 성분은 약 0.5 내지 20% w/w, 예컨대 약 0.5 내지 10% w/w, 예컨대 약 1.5% w/w의 농도로 제제에 존재한다.

구강에 대한 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 향미 기재, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 포함하는 로젠지제; 활성 성분을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸제; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척제를 포함한다.

직장 투여용 제제는 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재를 수반하는 좌제로서 제공될 수 있다.

폐내 또는 비측 투여에 적합한 제제는 예컨대 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기(예컨대 0.5, 1, 30 ㎛, 35 ㎛ 등의 ㎛ 증가분의 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기 포함)를 가지며, 비측 통로를 통한 신속한 흡입에 의해 투여되거나, 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 이르게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액제를 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 바와 같이 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물과 함께 전달될 수 있다.

질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 더하여 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 제시될 수 있다.

제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사용 멸균 액체 담체, 예컨대 물을 첨가할 것만 요구되는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉시 투여용(extemporaneous) 주사 용액제 및 현탁액제는 앞서 기재한 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제제는 활성 성분을 본원에서 상기 언급한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 분할-용량 또는 이의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.

추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 활성 성분(예컨대, 화학식 I의 화합물)을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 불활성이거나 수의학 분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용가능하다. 이러한 수의학 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 원하는 경로로 투여될 수 있다.

III. 방법

또 다른 양태에서, 본 발명은 mTOR 키나제의 활성을 억제하는 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 mTORC1 및 mTORC2의 활성을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 mTORC1의 활성을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 mTORC2의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 mTORC2에 비하여 mTORC1의 활성을 억제하는데 있어서 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, 100x, 200x, 300x, 400x, 500x, 600x, 700x, 800x, 900x 또는 1000x 더 선택적이다. 또 다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 mTORC1에 비하여 mTORC2의 활성을 억제하는데 있어서 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, 100x, 200x, 300x, 400x, 500x, 600x, 700x, 800x, 900x 또는 1000x 더 선택적이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 관련 PI3 지질 키나제에 비하여 mTORC1 및/또는 mTORC2의 활성을 억제하는데 있어서 더욱 선택적이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PI3K 지질 키나제에 비하여 mTOR 키나제(예컨대, mTORC1, mTORC2)의 활성을 억제하는데 있어서 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, 100x, 200x, 300x, 400x, 500x, 600x, 700x, 800x, 900x 또는 1000x 더 선택적이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 관련 PI3 리피드 키나아제, 예컨대 PI3K-알파에 비해 mTOR 키나아제의 억제에 대해 놀라울 정도로 우수한 선택성을 보여준다. 예컨대, N-7 치환된 퓨린 화합물인 (S)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아는 관련 PI3 키나아제(PI3K-알파)에 비해 mTOR 키나아제에 대해 357배 더 선택적이며, N-1 치환된 피라졸로피리미딘 화합물인 (S)-1-에틸-3-(4-(1-메틸-7-(3-메틸모폴리노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아는 관련 PI3 키나아제(PI3K-알파)에 비해 mTOR 키나아제에 대해 1250배의 선택성을 보이는 반면, 이성질체 화합물 (S)-1-에틸-3-(4-(9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아는 관련 PI3 키나아제(PI3K-알파)에 비해 mTOR 키나아제에 대해 29배 더 선택적이다. N-7 치환된 퓨린 화합물인 (S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아는 관련 PI3 키나아제(PI3K-알파)에 비해 mTOR 키나아제에 대해 250배 더 선택적인 반면, 이성질체 화합물 (S)-1-에틸-3-(4-(9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아는 관련 PI3 키나아제(PI3K-알파)에 비해 mTOR 키나아제에 대해 45배 더 선택적이다.

상기 각각의 실시양태에서, 특히 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 약학 조성물로서 제제화된다.

본 발명은 추가로, 세포를 본 발명의 활성 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 효과량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 mTOR의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 하위종과 접촉시킴을 포함하는, 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 PIKK 키나제, 예컨대 mTOR 키나제의 과발현을 특징으로 하지만 이것으로 한정되는 것은 아닌 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 mTOR 키나제를 억제하는 것에 의해 치료할 수 있는 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 실시양태에서, 한 특정 양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 약학 조성물로서 제제화된다.

본 발명의 화합물을 치료하고자 하는 증상에 적절한 임의의 경로로 투여할 수 있다. 적합한 경로로는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피부내, 수막강내 및 경막외), 경피, 직장, 비강, 국소(예컨대, 협측 및 설하), 질, 복막내, 폐내 및 비강내가 포함된다. 국부 면역억제제 치료의 경우, 상기 화합물은 병변내 투여로 투여될 수 있는데, 이는 이식편을 이식 전에 해당 억제제로 관류시키거나 다른 방식으로 이와 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 경로는, 예컨대 수용자의 증상에 따라서 달라질 수 있다는 것을 알 것이다. 화합물을 경구 투여하는 경우, 이는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐제, 정제 등으로 제제화될 수 있다. 화합물을 비경구 투여하는 경우, 이는 약학적으로 허용가능한 비경구 비히클과 함께 하기 기재된 바와 같은 단위 투여량 주사가능한 형태로 제제화될 수 있다.

포유동물(예컨대, 인간)을 치료하기 위한 용량(dose)은 화학식 I의 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있다. 전형적인 용량은 화합물 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 용량은 약력학 및 약동학 특성, 예컨대 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출에 따라 1일 1회(QID), 1일 2회(BID) 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자가 투여량 및 투약법에 영향을 줄 수도 있다. 경구 투여되는 경우, 환제, 캡슐제 또는 정제를 명시된 기간 동안 매일 섭취하거나 덜 빈번하게 섭취할 수 있다. 이러한 투약법을 여러 요법 주기 동안 반복할 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 증상으로는 환자에서의 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭성 섬유종, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 재협착, 건선, 알레르기 장애, 염증, 신경계 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 증상, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 증상, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 간질환, 포이츠-예거 증후군, 결절 경화증, T 세포 활성화를 수반하는 병리학적 면역 증상, CNS 장애, 및 노화가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 하나의 실시양태에서는, 인간 환자를 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물) 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 이용하여 치료하며, 이때 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 존재한다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암에는 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담관암, 신장 암종, 골수 장애, 림프계 장애, 모발상 세포암, 협강 및 인두암(경구암), 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 호지킨병 및 백혈병이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 유방암, NSCLC, 소세포 암종, 간 암종, 림프계 장애, 육종, 결장-직장암, 직장암 및 백혈병으로 구성된 군으로부터 선택된 암을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질환으로는 재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근경색, 및 울혈성 심부전이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경변성 질환으로는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 및 뇌 허혈, 및 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증에 의해 야기되는 신경변성 질환이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환으로는 류마티스 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 및 지연형 과민 반응이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기재된 질환 또는 증상을 앓고 있는 포유동물, 예컨대 인간에서 상기 질환 또는 증상을 치료하기 위해 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 용도를 본원에 기재된 포유동물, 예컨대 질환 또는 증상을 앓고 있는 포유동물, 예컨대 인간에게 제공된다.

하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 조합 요법에서 암을 치료하기 위한 항암제로서 또는 보조 작용제(adjuvant)로서 사용된다. 당업자는 후보 화합물이 단독으로 또는 조합되어 임의의 특정 세포 유형에 대한 암성 증상을 치료하는지 여부를 쉽게 판단할 수 있다. 본 실시양태의 특정 양태 내에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료를 위해 통상적인 수술, 방사선요법 및 화학요법을 비롯한 다른 요법과 함께 사용된다. 이러한 화학요법은 본원에 기재된 하나 이상의 화학요법제를 포함하나 이들로 한정되는 것은 아니다.

조합 요법은 동시 또는 순차적 투약법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합 투여는 별개의 제제 또는 단일 약학적 제제를 사용한 동시투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 여기서 바람직하게는 둘 모두의 (또는 모든) 활성제가 이들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는데에는 일정 시간이 소요된다.

전술된 동시 투여되는 작용제 중 임의의 것에 대한 적합한 투여량은 현재 이용되고 있는 것이며, 새로 확인된 작용제와 다른 화학요법제 또는 치료의 조합 작용 (상승작용)으로 인해 감소될 수 있다.

조합 요법은 "상승작용"을 제공하여 "상승효과"를 나타낼 수 있으며, 즉 활성 성분들을 함께 사용할 경우 화합물을 별도로 사용하여 얻는 효과의 합보다 더 큰 효과를 달성하게 된다. 상승작용 효과는 활성 성분들이 (1) 동시-제제화되어 투여되거나, 또는 조합된 단위 투여량 제제로 동시에 전달되는 경우, (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 병행하여 전달되는 경우, 또는 (3) 일부 다른 투약법으로 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달하는 경우, 화합물을 예컨대 별도의 시린지, 별도의 환제 또는 캡슐제, 또는 별도의 주입으로 다르게 주사함으로써 순차적으로 투여 또는 전달할 때, 시너지 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 효과적인 투여량의 각 활성 성분을 순차적으로, 즉 순서대로 투여하는 반면, 조합 요법에서는 효과적인 투여량의 2가지 이상의 활성 성분들을 함께 투여한다.

실시예

이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 제조 및 사용에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정하나의 실시양태가 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

실시예에 기재된 화학 반응은 본 발명의 수많은 여러 mTOR 억제제를 제조하는데 용이하게 적합화될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법들도 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 예컨대, 본 발명에 따라 예시되지 않는 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예컨대 간섭기의 적절한 보호, 기재된 것 이외에 당업계 공지의 다른 적합한 시약의 사용, 및/또는 반응 조건의 통상적 변형을 통해 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이지, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

하기 기재된 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 표기된다. 시판된 시약은 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랜캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하여, 달리 언급되지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다. 하기 기재된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 (달리 언급되지 않는다면) 무수 용매 중에서 수행하였고, 반응 플라스크에는 전형적으로 시린지를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되어 있었다. 유리 제품은 오븐 건조시키고/시키거나 가열 건조시켰다. 특정 반응은 바이오타지(Biotage) 코퍼레이션 또는 CEM 코퍼레이션에서 시판되는 표준 마이크로파 반응기를 이용하여 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔 칼럼을 갖춘 바이오타지 시스템(제조자: 디악스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 또는 실리카 SEP PAK 카트리지(워터스) 상에서 수행하거나; 또는 다르게는 실리카겔 칼럼을 갖춘 ISCO 크로마토그래피 시스템(제조자: 텔레다인 ISCO(Teledyne ISCO))을 이용하여 수행하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리언 기기에서 기록하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 중수소화 CDCl₃, d₆-DMSO, CH₃OD 또는 d₆-아세톤 용액 중에서(ppm으로 기록), 참고 표준으로서 클로로포름(7.25 ppm)을 이용하여 수득하였다. 다중 피크가 기록되는 경우, 하기 약어를 사용하였다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), br(광폭), dd(이중선의 이중선), dt(삼중선의 이중선). 커플링 상수가 주어지는 경우, 이것은 헤르쯔(Hz)로 보고하였다. 가능한 경우에는 반응 혼합물 중의 생성물 형성을 LC/MS로 모니터링하였다. 체류 시간(R_T) 및 연관된 질량 이온을 측정하기 위해 하기 방법 중 하나를 사용하여 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법(LCMS) 실험을 수행하였다. 방법 A: 크로마실(Kromasil) C18 50 x 4.6mm 컬럼 및 3 ml/분 유속을 사용하는 다이오드 어레이 검출기 및 225 포인트 오토샘플러를 갖는 쉬마드주(Shimadzu) LC-10AD LC 시스템에 연결된 PE Sciex API 150 EX 4극자 질량 분광분석기 상에서 실험을 수행하였다. 용매계는 0.05% TFA를 갖는 100% 물(용매 A) 및 0.0375% TFA를 갖는 0% 아세토나이트릴(용매 B)로 출발하여 4분에 걸쳐 10% 용매 A 및 90% 용매 B로 증가하는 구배였다. 최종 용매계는 추가 0.50분 동안 일정하게 유지되었다. 방법 B: 1.5 ml/분 유속을 갖는 조박스(Zorbax) 1.8 마이크론 SB-C18　30 x 2.1 mm 컬럼을 사용한 다이오드 어레이 검출기를 갖는 아질렌트 테크놀로지 시리즈 1200 LC 시스템에 연결된 아질렌트 테크놀로지(Agilent Technologies) 액체 크로마토그래피 질량 분광분석기 상에서 실험을 수행하였다. 방법 B1: 최초 용매계는 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유한 95% 물(용매 A) 및 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유한 5% 아세토나이트릴(용매 B)이고, 이후에 1.5분에 걸쳐 구배를 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 증가시켰다. 최종 용매계는 추가로 1분 동안 일정하게 유지되었다. 방법 B2: 최초 용매계는 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유한 95% 물(용매 A) 및 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유한 5% 아세토나이트릴(용매 B)이고, 이후에 3분에 걸쳐 구배를 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 증가시켰다. 최종 용매계는 추가로 1분 동안 일정하게 유지되었다. 방법 C: 0.6 ml/분 유속을 갖는 조박스 1.8 마이크론 SB-C18　30 x 2.1 mm 컬럼을 사용한 다이오드 어레이 검출기를 갖는 아질렌트 테크놀로지 시리즈 1200 LC 시스템에 연결된 아질렌트 테크놀로지 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법 상에서 실험을 수행하였다. 최초 용매계는 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유한 95% 물(용매 A) 및 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유한 5% 아세토나이트릴(용매 B)이고, 이후에 9분에 걸쳐 구배를 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 증가시켰다. 최종 용매계는 추가로 1분 동안 일정하게 유지되었다. 반응 혼합물에서 형성된 생성물을 다음과 같은 조건을 사용하여 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 정제할 수 있다: 역상 HPLC를 제미니(Gemini)-NX 컬럼(100x30mm, 10 마이크론)(60ml/min, 254nm에서 10분에 걸쳐 5 내지 85% ACN, 구배 0.1% FA 또는 0.1% NH4OH) 또는 자이모 페가수스(Zymor Pegasus) 컬럼(150x21.2mm,5 마이크론)(70ml/min, 254nm에서 5 내지 60% 메탄올) 상에서 진행하였다.

기재된 시약, 반응 조건, 또는 사용된 장비에 대해 사용된 모든 약어는 유기 화학 저널(미국 화학 협회 저널)에서 매년 발간되는 문헌[List of Standard Abbreviations and Acronyms]에서 기재된 정의와 일치한다.

본 발명의 개별 화합물의 화학명은 구조 명명 특징(structure naming feature) 켐바이오드로우 버젼 11.0을 사용하거나 액셀리스의 파이프라인 파일럿 IUPAC 화합물 명명 프로그램(Accelrys' Pipeline Pilot IUPAC compound naming program)으로부터 수득하였다.

실시예 1

3,7 다이메틸-1H-퓨린 2,6(3H,7H) 다이온(테오브롬)으로부터의 2,6-다이클로로-7-메틸-7H-퓨린의 합성(a-2):

문헌 [Uretskaya,G.Ya., Rybinka, E.I., and Men'shikov, G.P. Zh . Obshch . Ki., 1960, 30, 327]의 절차를 따라 문헌[Stanovik, B. et al in the Australian JournaL의 Chemistry , 1981, 34, 1729]에 개시된 N,N, 다이에틸아닐린의 개질에 의해 테오브롬 (a-1)으로부터 10% 수율로 2,6 다이클로로-7-메틸-7H-퓨린을 제조하였다. 1H NMR은 염기 및 요오도메탄을 사용하여 상업적으로 입수가능한 2,6 다이클로로퓨린을 알킬화시켜 제조된 물질과 모든 면에서 동일하였다. 예컨대, 펭(Feng)에 의해 보고된 절차(WO2004/087053)는 염기로서 60% NaH, 용매로서 다이메틸폼아마이드(DMF), 및 요오도메탄을 사용하여 N-7/ N-9 메틸화된 생성물의 1:1 혼합물을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 루위 등에 의해 보고된 절차(WO2005/028479 A2)는 염기로서 칼륨 카보네이트, 용매로서 아세토니트릴(실온, 70h) 및 요오도메탄을 사용하고, 실리카 크로마토그래피(60% 수율 N9Me/ 30% 수율 N-7 메틸화됨) 후에 2:1 단리된 수율의 메틸화된 퓨린을 수득하였다. 유사하게, 아세톤은 용매로서 아세토니트릴을 대체할 수 있고, 24시간 동안 칼륨 카보네이트 및 요오도메탄에 의한 환류 후 N9/N7의 3:1 혼합물을 수득하였다. N-7 메틸화된 생성물은 실리카 크로마토그래피 후에 16.3% 정제 수율로 단리되었다. 옹(Chi-Huey Wong)에 의한 리포트(문헌[Bioorg & Med Chem 13(2005) 4622-4626] 참조)는, 염기로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1M 용액 THF), 및 요오도메탄을 사용하여, 유사하게 3:1 비의 N-9/N-7 메틸화된 퓨린을 수득하였고, 이는 실리카 크로마토그래피로 분리될 수 있다. ¹H NMR (400MHz, DMSO d₆) 8.79 (s, 1H, H8), 4.06 (s, 3H, N7Me).

실시예 2

1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-모폴리노-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아의 합성(b-2):

4-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)모폴린(b-1)의 제조: 교반봉 및 격막이 구비된 오븐-건조된 15 mL 압력 튜브를 질소 하에 냉각시키고, 123.1 mg(0.61 mmol)의 2,6 다이클로로-7-메틸-7H-퓨린으로 충전시키고, 무수 에탄올/ DMF(0.5 mL/0.3 mL, 0.76M)에 용해시켰다. N,N 다이이소프로필에틸아민(0.130 mL, 0.73mmol)을 시린지를 통해 첨가한 후, 모폴린(0.064 mL, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 상기 압력 튜브를 질소로 플러싱하고, 격막을 테플론 스크류 캡으로 대체하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. LCMS(방법 A)는 하나의 주요한 UV 활성 생성물의 완전 소모(체류 시간 1.17 분)를 가리켰고, 이는 (b)에 대한 보정(correct) M+H⁺를 보였다. 20%MeOH/EA 중에서의 박층 크로마토그래피(TLC) 분석은 하나의 주요한 UV 활성 생성물을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 30 mL의 50/50 Et₂O/EA를 함유하는 플라스크에 붓고, 상기 압력 튜브를 2x10mL의 50/50 Et₂O/EA, 이후 10 mL EA로 세정하였다. 분리용 펀넬에 옮기고, 50% 염수(1회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 합친 수성 층을 50/50 Et₂O/EA(다이에틸 에터:에틸 아세테이트)(2x20 mL)와 추가로 재추출하고, 유기 추출물을 합치고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 119.3 mg의 조질 생성물(77.6%)을 수득하고, 이를 직접 다음 단계로 가져갔다.

표제 화합물(b-2)의 제조: 질소를 밤새 물 및 아세토니트릴에 버블링시켜 탈기시켰다. 2-5 mL 원뿔형 마이크로파 튜브를 84 mg(0.29 mmol)의 [(4-에틸우레이도)페닐] 보론산, 피나콜 에스터, 17 mg(0.015 mmol)의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 39 mg(0.37 mmol)의 나트륨 카보네이트, 및 40 mg(0.4 mmol)의 칼륨 아세테이트로 충전시켰다. 56.8 mg(0.224mmol)의 4-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)모폴린을 첨가한 후, 교반봉을 첨가하고, 혼합물을 ACN(3.0 mL)/물(0.9 mL)에 용해시켰다. 마이크로파 바이알을 캡핑하고, 마이크로파(300 와트, 130℃ 15 분)로 처리하였다. 냉각 후 LCMS (방법 A) 분석은 (b)가 완전 소모되어 주요 UV 활성 생성물(체류 시간 1.30 분)을 수득하고, 이는, 생성물(체류 시간 2.24 분)에 의한 것과 같이 트라이페닐포스핀과 함께 우레아에 대한 보정 M+H⁺를 보였다. 상기 반응 혼합물을 30 mL의 EA로 희석시키고, 튜브를 추가의 EA로 세정하였다. EA를 125 mL 분리용 펀넬로 옮기고, 물(1회), 염수(1회)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과 및 농축시켜 96.4 mg의 조질물을 수득하고, 이를 RP HPLC로 정제하여 32.5 mg(38%)을 수득하고, 이를 LCMS(방법 C)에 의해 정체성(identity) 및 순도에 대해 분석하였다.

실시예 3

(S)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아(c-2)의 합성:

(S)-4-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(c-1)의 제조: (S)-3-메틸모폴린이 모폴린 대신에 사용되었고, 1.0 mL/0.6 mL의 에탄올/DMF 및 온화한 가열이 (a-2)를 용해시키는 데에 필요한 것으로 변형하여, 화합물(c-1)을 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 용해되었을 때에, 실온으로 냉각 시 반응 혼합물은 균질하게 남아 있었다. 다이이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 (S)-3-메틸모폴린을 실온에서 첨가하였다. 후처리 후 중간체 화합물(c-1)을 백색 포옴으로서 수득하고, 직접 다음 단계로 가져갔다.

표제 화합물(c-2)의 제조: (S)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아를 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하고, RP HPLC로 정제하여 37.2 mg(48%)을 수득하고, 이를 LCMS(방법 C)에 의해 정체성 및 순도에 대해 분석하였다.

실시예 4

(R)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아(d-2)의 합성:

(R)-4-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(d-1)의 제조: (S)-3-메틸모폴린이 모폴린 대신에 사용되었고, 2.0 mL/0.75 mL의 에탄올/DMF 및 온화한 가열이 (a-1)를 용해시키는 데에 필요한 것으로 변형하여, (R)-4-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(d-1)을 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 용해되었을 때에, 실온으로 냉각 시 반응 혼합물은 균질하게 남아 있었다. 다이이소프로필에틸아민 및 (S)-3-메틸모폴린을 실온에서 첨가하고, 반응물을 50℃로 36 시간 동안 가열하였다. 후처리 후 중간체 화합물(d-1)을 왁스질의 황갈색 고체로서 수득하고, 직접 다음 단계로 가져갔다.

표제 화합물(d-2)의 제조: (R)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아(d-2)를 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하고, RP HPLC로 정제하여 23.5 mg(32%)을 수득하고, 이를 LCMS(방법 C)에 의해 정체성 및 순도에 대해 분석하였다.

실시예 5

(S)-1-에틸-3-(4-(6-(3-에틸모폴리노)-7-메틸-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아(e-2)의 합성:

(S)-4-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)-3-에틸모폴린(e-1)의 제조: (S)-3-에틸모폴린 HCl 염이 모폴린 대신에 사용되었고, 온화한 가열이 필요한 에탄올/DMF의 3.5/1 혼합물이 (a-2)를 용해시키는 데에 필요한 것으로 변형하여, (S)-4-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)-3-에틸모폴린(e-1)을 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 용해되었을 때에, 실온으로 냉각 시 반응 혼합물은 균질하게 남아 있었다.

다이이소프로필에틸아민 및 (S)-3-에틸모폴린 HCl을 실온에서 첨가하고, 반응물을 20 시간 동안 가열하였다. 60℃로 24 시간 동안 추가로 가열하는 것이 (e-1)으로의 완전 전환에 필요하였다. 후처리 후 중간체 화합물(e-1)을 87% 수율로 황갈색 고체로서 수득하고, 직접 다음 단계로 가져갔다.

표제 화합물(e-2)의 제조: (S)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아(e-2)를 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하고, RP HPLC로 정제하여 136.5 mg(56%)을 수득하고, 이를 LCMS(방법 C)에 의해 정체성 및 순도에 대해 분석하였다.

실시예 6

1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-(1,4-옥사제판-4-일)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아(f-2)의 제조:

4-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)-1,4-옥사제판의 제조: 1,4 옥사제판이 모폴린 대신에 사용되었고, 온화한 가열이 필요한 에탄올/DMF의 3/1 혼합물이 (a-2)를 용해시키는 데에 필요한 것으로 변형하여, 화합물(f-1)을 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, 실시예 2에서 기재된 바와 같이 후처리하였다. 조질 생성물을 실리카 크로마토그래피(ISCO, 0-30% MeOH/EA)로 추가 정제하여 (f-1)를 40% 정제 수율로 수득하였다.

표제 화합물(f-2)의 제조: 표제 화합물을 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하고, RP HPLC로 정제하여 7.5 mg(13%)을 수득하고, 이를 LCMS(방법 C)에 의해 정체성 및 순도에 대해 분석하였다.

실시예 7

(S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아(g-3)의 제조

2,6-다이클로로-7-에틸-7H-퓨린(g-1)의 제조: 염기로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액), 및 요오도에탄이 사용되는 문헌[Chi-Huey Wong et al. Bioorg. & Med. Chem. 13(2005) 4622-4626]에 기재된 절차를 사용하여 2,6-다이클로로-7-에틸-7H-퓨린을 후처리 후 6.5% 수율로 수득하고, 구조 이성질체를 실리카(ISCO , 10-100% EA/ 헥산) 상에서 분리하여 화합물(g-1)을 제조하였다.

(S)-4-(2-클로로-7-에틸-7H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(g-2)의 제조: (S)-3-메틸모폴린이 모폴린 대신에 사용되는 것으로 변형하여, 화합물(g-2) 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, 실시예 2에서 기재된 바와 같이 후처리하여 (g-2)를 74% 수율로 수득하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.

(S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아(g-3)의 제조: (S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아를 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하고, RP HPLC로 정제하여 61.6 mg(77.4%) 을 수득하고, 이를 LCMS(방법 C)에 의해 정체성 및 순도에 대해 분석하였다.

실시예 8

(S)-1-(4-(8-부틸-7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)-3-에틸우레아(h-2)의 제조:

(S)-4-(8-부틸-2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(h-1)의 제조: 질소 하에 무수 THF(1.6 mL) 중에서 (S)-4-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(c-1, 52.3 mg. 0.195 mmol)을 용해시킴으로써 화합물(h-1)을 제조하고, 건조 얼음 아세톤 냉각욕에서 -78℃로 냉각시키고, -78℃에서 nBuLi(0.23 mL의, 헥산 중 2.5M n-부틸리튬 용액, 0.58 mmol)을 천천히 적가하였다. -78℃에서 2 시간 동안 강하게 교반한 후, 반응을 과량의 아세톤으로 켄칭하여 목적하는 3차 알코올을 수득하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 용매를 제거하여 왁스질 고체를 수득하였다. LCMS는, 체류 시간 2.30 분(Method C)으로 존재하는 주요 UV 활성 생성물이 C-8 부틸 부가 생성물과 일치하는 324.1의 M+H+를 보이는 것으로 지시하였다. 조질 생성물을 RP HPLC로 정제하여 > 95% 순도의 24 mg(20%)의 (b)를 수득하였다.

(S)-1-(4-(8-부틸-7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)-3-에틸우레아(h-2)의 제조: (S)-1-(4-(8-부틸-7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)-3-에틸우레아를 24 mg의 (h-1)로부터 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하고, RP HPLC로 정제하여 11.9 mg(35%) 을 수득하고, 이를 LCMS(방법 C)에 의해 정체성 및 순도에 대해 분석하였다.

실시예 9

(S)-1-에틸-3-(4-(8-(2-하이드록시프로판-2-일)-7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아(i-2)의 제조:

THF 중의 0.52M LDA의 제조: 교반봉이 구비되고 질소 분위기 하의 오븐 건조된 100 mL 환저 플라스크를 다이이소프로필아민(2.0 mL, 1.43 gm, 14.1 mmol), 무수 드라이솔브(DriSolv) THF(26.4 mL, 약 25 ppm BHT로 안정화됨)로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. THF 중 2.5M nBuLi(6.0 mL, 15 mmol, 1.06 당량)를 0℃에서 적가하였다. 빙욕으로부터 제거하고, 실온으로 가온시키고, 질소 하에 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. LDA는 전형적으로 제조 직후에 사용되었지만, 1주일 간 냉장고 내에서 보관할 수 있었다.

(S)-2-(2-클로로-7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-8-일)프로판-2-올(i-1)의 제조: 교반봉이 구비되고 질소 하에 냉각된 오븐 건조된 25 mL 환저 플라스크를 5.3 mL의 0.52M LDA(2.8 mmol, 5.0 당량)로 충전시키고, -78℃로 냉각시키고, -78℃에서 10 분 동안 교반시켰다. (S)-4-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(c-1, 148 mg. 0.553 mmol)을 무수 THF(6.0 mL, 0.092M)에 용해시키고, 12 분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 연황색으로부터 오렌지색으로의 색 변화가 첨가 시에 관찰되었다. (a)의 첨가 완료 시에, 반응 혼합물을 -78℃에서 55 분 동안 교반하고, 이 시점에서 이를 과량의 아세톤(1.0 mL, 13.6 mmol, 25 당량)으로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. LCMS 분석은, 주요 UV 활성 생성물이 (i-1)에 대한 M=H+를 보임을 지시하였다. 반응물을 증발 건조시켜 후처리하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 분리용 펀넬로 이동시키고, 물(1회) 및 염수(1회)로 처리하였다. 수성 추출물을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 합치고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축시켜 152.5 mg의 조질 오렌지색/황색 고체를 수득하였다. 조질물을 실리카 크로마토그래피(ISCO 헵탄/ 에틸 아세테이트 15-100%)로 정제하여 109 mg(60%)의 (b)를 백색 포움으로서 수득하였다.

(S)-1-에틸-3-(4-(8-(2-하이드록시프로판-2-일)-7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아(i-2)의 제조: 화합물(i-2)를 44 mg의 (i-1)로부터 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조하고, RP HPLC로 정제하여 26.7 mg(45%) 을 수득하고, 이를 LCMS(방법 C)에 의해 정체성 및 순도에 대해 분석하였다.

실시예 10

(S)-3-에틸모폴린 하이드로브로마이드(j-1)의 합성:

단계 1: (S)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-4-메틸벤젠-설폰아마이드(j-2)의 제조:

(2S)-2-아미노부탄-1-올(2.1 mL, 22 mmol) 및 트라이에틸아민(3.8 mL, 27 mmol)을 메틸렌 클로라이드(30 mL, 500 mmol)에 용해시키고, 그 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 그 후, p-톨루엔설폰일 클로라이드(4.3 g, 22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키면서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 50 mL의 DCM(1회)로 추출하였다. 합친 유기 상을 1N HCl (50 mL), 포화 NaHCO₃(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 조질 물질을 에터/헥산에서 결정화시켜 (S)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-4-에틸벤젠설폰아마이드(j-2)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: (S)-3-에틸-4-토실모폴린(j-3)의 제조:

(S)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-4-메틸벤젠-설폰아마이드(800 mg, 3 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.92 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(10 mL)에 용해된 다이페닐(비닐)설포늄 트라이플루오로메탄설폰에이트(1.25 g, 3.45 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키면서 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 30 mL의 DCM(2회)로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고 여과하였다. 여액을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(100% 헥스 내지 60% EtOAc/헥스)로 정제하여 (S)-3-에틸-4-토실모폴린(j-3)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3: (S)-3-에틸모폴린 하이드로브로마이드(j-1)의 제조: (S)-3-에틸-4-토실모폴린(220 mg, 0.82 mmol) 및 페놀(150 mg, 1.6 mmol)을 아세트산(2.4 mL) 중 4.1 M의 브롬화 수소에 용해시키고, 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에터 상에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에터로 세척하여 (S)-3-에틸모폴린 하이드로브로마이드(j-1)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 11

(S)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸모폴린(k-1)의 합성:

단계 1: 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-다이온(k-2)의 제조:

이 화합물을 WO2008/071650에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 100℃에서 환류된 아세토니트릴(35.6 mL) 중의 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카복사마이드(1.27 g, 9.06 mmol)의 교반된 용액에 N,N-카본일다이미다졸(1.91 g, 11.78 mmol, 1.3 당량)을 1 시간에 걸쳐 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에 18 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성 침전물을 여과시키고, 냉 아세토니트릴로 잘 세정하고, 고진공 상에서 펌프 건조시켜 1.38 g(91.5 %)의 백색 고체를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d ₆ , 500MHz) δ ppm 11.04 (broad d, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).

단계 2: 5,7-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(k-3)의 제조:

N,N-다이에틸아닐린(14 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-다이온(k-2, 500.0 mg, 2.97 mmol)의 비균질(heterogenous) 혼합물에 포스포릴 클로라이드(20 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂ 하에 18 시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고, 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헵탄 중 0 내지 60% DCM 구배)로 정제하였다. 에터-헵탄으로부터 결정화시켜 목적 생성물을 고체(435.8 mg, 72.2 %)로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ ppm 8.17 (s, 1H), 4.41 (s, 3H); LC-MS m/z (방법 B2) = 203/205 [M+H]⁺, R_T = 1.55 분.

단계 3: (S)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸모폴린(k-1)의 제조: 무수 DMF(2 mL) 중의 5,7-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(200.0 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.21 mL, 1.18 mmol, 1.2 당량), 이어서 (S)-3-메틸모폴린(199.3 mg, 1.9 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N₂ 하에 4 시간 동안 교반하고, 에터(50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헵탄 중 0 내지 100 % 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 목적 생성물(k-1)을 포움(245.4 mg, 93.0 %)으로서 수득하였다.

실시예 12

(S)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-에틸모폴린(l-1)의 합성:

출발 물질로서 (S)-에틸-모폴린 하이드로브로마이드를 사용하여 이 화합물을 (S)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸모폴린과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 13

(1S,4S)-5-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-7-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(m-1)의 제조:

(1S,4S)-2-옥사-5- 출발 물질로서 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 염을 사용하여 이 화합물을 (S)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸모폴린과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 14

(S)-4-(5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-에틸모폴린(n-1)의 제조:

단계 1: 1,3-다이메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카복실산(n-2)의 제조:

0℃에서의 발연(fuming) 질산(1.26 mL, 29.97 mmol, 2.0 당량)에 발연 황산(9.76 mL, 104.90 mmol, 7.0 당량)을 30분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 그 후 1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실산(2.10 g, 14.98 mmol)을 분획 첨가하고, 60℃ 미만의 내부 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 N₂ 하에서 4 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 얼음이 용융되면, 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 진공에서 증발시켜 목적 화합물을 백색 고체(2.67 g, 96.1%)로서 수득하였다.

단계 2: 1,3-다이메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카복사마이드(n-3)의 제조:

무수 다이클로로메탄(DCM)(25 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중의 1,3-다이메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카복실산(1.08 g, 5.84 mmol)에 옥살릴 클로라이드(0.74 mL, 8.77 mmol, 1.5 당량)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에서 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 진공에서 증발시키고, 조질 물질을 무수 THF(20 mL) 및 아세톤(10 mL)에 용해시켰다. 진한 수성 암모늄 하이드록사이드(5.0 mL, 128.4 mmol, 22 당량)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 에터-헵탄으로부터 마쇄하여 목적 생성물을 백색 고체(550.0 mg, 51.5 %)로서 수득하였다.

단계 3: 4-아미노-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드(n-4)의 제조:

무수 에탄올(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL) 중의 1,3-다이메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카복사마이드(730 mg, 3.96 mmol)의 용액에 탄소 상 10 중량% Pd(100.0 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에 의해 배기시키고, H₂(3x)로 퍼지시킨 후, H₂ 하에서 50 psi에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 다이클로로메탄 중 0 내지 30% 메탄올 구배)로 정제하여 목적 생성물(597.0 mg, 97.7 %)을 고체로서 수득하였다.

단계 4: 1,3-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-다이온(n-5)의 제조:

출발 물질로서 4-아미노-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드를 사용하여 이 화합물을 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-다이온과 유사한 방식으로 제조하였다.

¹H NMR ((DMSO-d ₆ , 400MHz) δ ppm 11.02 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

단계 5: 5,7-다이클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(n-6)의 제조:

출발 물질로서 1,3-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5,7(4H,6H)-다이온을 사용하여 이 화합물을 5,7-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘과 유사한 방식으로 제조하였다.

단계 6: (S)-4-(5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-에틸모폴린(n-1)의 제조: 출발 물질로서 5,7-다이클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘을 사용하여 이 화합물을 (S)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸모폴린과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 15

(S)-1-에틸-3-(4-(1-메틸-7-(3-메틸모폴리노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(o-1)의 합성:

교반봉이 구비된 5-mL 마이크로파 용기 내에 (S)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸모폴린(91.5 mg, 0.34 mmol), [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스터(121.0 mg, 0.42 mmol, 1.22 당량), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(24.5 mg, 0.022 mmol, 0.062 당량), 나트륨 카보네이트(55.4 mg, 0.52 mmol, 1.53 당량), 및 칼륨 아세테이트(54.7 mg, 0.56 mmol, 1.63 당량)를 넣었다. 탈기된 아세토니트릴(3.5 mL) 및 물(1.2 mL)을 첨가하였다. 마이크로파 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사(300 와트, 120℃) 하에 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 백색 고체(102.6 mg, 75.9 %)로서 수득하였다.

실시예 16

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-에틸모폴리노)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(p-1)의 합성:

표제 화합물을 실시예 15에서와 같이 기재된 절차에 따라 제조하였다. (S)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-에틸모폴린을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 17

1-(4-(7-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-에틸우레아(q-1)의 합성:

표제 화합물을 실시예 15에서와 같이 기재된 절차에 따라 제조하였다. (1S,4S)-5-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-7-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 18

(S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-에틸모폴리노)-1,3-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아(r-1)의 합성:

표제 화합물을 실시예 15에서와 같이 기재된 절차에 따라 제조하였다. (S)-4-(5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-에틸모폴린을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 19

(S)-1-(4-(1-메틸-7-(3-메틸모폴리노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아(s-1)의 합성:

단계 1: (S)-3-메틸-4-(1-메틸-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)모폴린(s-2)의 제조:

4-니트로페닐보론산 피나콜 에스터를 출발 물질로서 사용하여 이 화합물을 (S)-1-에틸-3-(4-(1-메틸-7-(3-메틸모폴리노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아와 유사한 방식으로 제조하였다.

단계 2: (S)-4-(1-메틸-7-(3-메틸모폴리노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)아닐린(s-3)의 제조:

무수 THF(15 mL)에 용해된 (S)-3-메틸-4-(1-메틸-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)모폴린(122.4 mg, 0.345 mmol) 용액을 연속식 유동 수소화(hydrogenated) 장치(H-Cube: 10% Pd/C 카트리지, 1.0 mL/min 유속)로 처리하였다. 조질물을 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 황색 포움(92.0 mg, 82.1 %)으로서 수득하였다.

LC-MS m/z (방법 A) = 325.4 [M+H]⁺, R_T = 1.34 min.

단계 3: (S)-1-(4-(1-메틸-7-(3-메틸모폴리노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아(s-1)의 제조:

무수 1,2-다이클로로에탄(5.0 mL) 중의 (S)-3-메틸-4-(1-메틸-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)모폴린(50.0 mg, 0.154 mmol)의 교반 용액에 트라이에틸아민(0.071 mL, 0.51 mmol, 3.3 당량)을 첨가하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 트라이포스겐(45.7 mg, 0.154 mmol, 1.0 당량)을 일 분획 첨가하였다. 0℃에서 N₂ 하에서 5 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 후 3-옥세탄아민 하이드로클로라이드(84.4 mg, 0.77 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N₂ 하에서 16 시간 동안 교반한 후, EtOAc(25 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헵탄 중 50 내지 100% EtOAc, 이후 다이클로로메탄 중 0 내지 30% 메탄올 구배)로 정제하였다. 메탄올로부터 마쇄하여 표제 화합물(49.3 mg, 75.5 %)을 고체로서 수득하였다.

실시예 20

(S)-1-(4-(1-메틸-7-(3-메틸모폴리노)-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(2-(메틸설폰일)에틸)우레아(t-1)의 합성:

2-(메틸설폰일)에탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 이 화합물을 (S)-1-(4-(1-메틸-7-(3-메틸모폴리노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아와 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 21

화합물의 생물학적 평가:

a. 시험관내 mTOR 키나제 검정

mTOR 효소의 키나제 활성은 정제된 재조합 효소(사내에서 제조된 mTOR (1360-2549)+GBL)를 ATP, MnCl₂ 및 형광 표지된 mTOR 기질, 예컨대 GFP-4E-BP1 (인비트로겐(Invitrogen), 제품 번호 PR8808A)을 함유하는 반응 혼합물 중에서 배양하여 평가하였다. 반응은 테르븀-표지된 포스포-특이적 항체, 예컨대 Tb-표지된 항-p4EBP1 T37/T46(인비트로겐, 제품 번호 PR8835A), EDTA 및 TR-FRET 완충제 용액(인비트로겐, 제품 번호 PR3756B)을첨가하여 중단시켰다. 생성물의 형성은 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET)에 의해 검출하였고, 이는 인산화된 기질 및 표지된 항체가 포스포-특이적 결합으로 인해 근접하게 되면 작동한다. 효소 활성은 퍼킨 엘머 엔비젼(Perkin Elmer Envision) 플레이트 판독기를 이용하여 TR-FRET 신호의 증가로서 측정하였다. 검정은 다음과 같은 프로토콜을 이용하여 384-웰 프록시플레이트 플러스(proxiplate Plus)(퍼킨 엘머. 제품 번호 6008269) 내에서 수행하였다:

화합물 활성은 가장 높은 최종 농도 10 μM에서 출발하는 10 포인트 용량 곡선으로 시험하였다. 화합물을 100% DMSO 중에서 연속 희석한 후, 검정 완충액으로 추가 희석시켰다. 0.25 nM mTOR+GBL 효소, 400 nM GFP-4EBP1, 8 μM ATP, 50 mM Hepes pH 7.5, 0.01% 트윈 20, 10 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 1% DMSO (+/- 화합물)를 함유하는 반응 혼합물(8 ㎕)을 실온에서 30 분 동안 배양하였다. 이어서, 2 nM Tb-항-p4E-BP1 항체 및 10 mM EDTA 희석된 TR-FRET 완충액을 함유하는 8 ㎕의 용액을 첨가하고, 30 분 동안 배양하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 엔비젼 플레이트 판독기로 스캐닝하였다. Ki 값은 검정 익스플로러 (Assay Explorer)에서 Ki의 분명한 결정을 위한 모리슨(Morrison) ATP-경쟁적 밀접 결합 방정식을 이용하여 계산하였다(예컨대, 화학식 I의 화합물은 약 0.0001 nM 내지 약 5 uM, 및 특정 실시양태에서 약 0.0001 nM 내지 약 1 uM, 및 다른 특정 실시양태에서 약 0.0001 nM 내지 약 0.5 uM 이하의 mTOR 키나제 검정에서 활성 수준(Ki)를 갖는다. 표 1에 기재된 본 발명의 화합물 101 내지 114는 다음과 같은 활성 수준(uM)을 갖는다: 각각 0.143, 0.028, 0.069, 0.004, 0.121, 0.040, 0.053, 0.030, 0.008, 0.001, 0.028, 0.002, 0.039 및 0.145.

b. 시험관내 포스포 - AKT 세린 473 세포 검정

상기 검정은 표피 성장 인자(EGF)에 의해 자극된 인간 전립선 선암종 유래 PC-3(ATCC CRL-1435) 세포에서 시험 화합물이 AKT 세린-473 인산화를 억제하는지를 측정하는 것이다.

PC-3 세포주를 5% CO2 습윤 인큐베이터 내의 10% FBS, 2 mM 글루타민, 및 10 mM HEPES pH 7.4가 보충된 RPMI1640 배지에서 37℃에서 유지시켰다.

세포를 384-웰 플레이트 내의 50 ㎕ 성장 배지에 7,000 세포/웰로 시딩하였다. 24 시간 후에, 성장 배지를 제거하고, FBS를 함유하지 않은 RPMI1640으로 대체하였다. 세포를 10 농도의 시험 화합물로 또는 대조군에 대해 DMSO 단독으로 (최종 DMSO 농도 0.5%) 처리하고, 37℃에서 30 분 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 10분 동안 100 ng/ml EGF (최종 농도)로 자극하였다. 대조군의 한 칼럼은 EGF로 자극하지 않고, 자극된 세포와 자극되지 않은 세포 사이의 신호 비율을 관찰하였다. 10 분 후에, 화합물 및 자극 배지를 제거하고, 프로테아제 억제제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 25 ㎕의 용해 완충액으로 대체하였다. 이 완충액은 세포 붕괴를 위한 세제를 함유하였다. 세포를 완전히 붕괴시킨 후, 20 ㎕의 용해물을 AKT에 대한 항체로 코팅시킨 메조스케일 디스커버리(MesoScale Discovery) 384 웰 4-스폿 플레이트(메조스케일 디스커버리 (MSD) 생성물 K211CAD-2)로 옮겼고, 상기 플레이트는 미리 트리스 완충 염수 중의 3% 소 혈청 알부민으로 차단시켰다. 용해물을 MSD 플레이트로 옮긴 후, 진탕기 상에서 4℃에서 16 시간 동안 배양하는 것에 의해 용해물 중의 AKT가 코팅된 항체에 포획되었다. 포획 단계 이후, 플레이트를 세척하고, 이어서 설포-태그와 접합된 S473 인산화 AKT에 대한 항체와 2 시간 동안 배양하였다. 상기 태그는 MSD 플레이트의 기저부 상의 전극과 가까와지면 신호를 발생한다. 포획된 단백질에의 태그된 항체의 결합을 MSD 판독기 상에서 검출하였다.

EC₅₀은 주어진 화합물이 측정된 S473 AKT 인산화 수준의 50% 감소를 달성하는 농도로 정의된다. EC₅₀ 값은 MDL 검정 익스플로러 3.0.1.8을 사용하여 S형 곡선을 가변 기울기에 맞춰 계산하였다.

표 1에 기재된 101 내지 108은 다음과 같은 EC₅₀ 활성 수준(uM)을 갖는다: 각각 N/A, 0.632, N/A, 0.069, N/A, 0.511, N/A 및 3.5.

c. 시험관내 세포 증식 검정

화학식 I의 화합물의 효능을 하기의 프로토콜을 이용하는 세포 증식 검정에 의해 측정하였다.

1. 배지에서 약 10³ 세포(PC3 또는 MDAMB361.1)를 함유하는 세포 배양물의 20 ㎕ 분취량을 각각의 불투명한 벽의 384-웰 플레이트에 침전시켰다.

2. 배지를 함유하고 세포가 없는 대조 웰을 제조하였다.

3. 화합물을 실험용 웰에 첨가하고 3일 동안 배양하였다.

4. 플레이트를 실온에서 약 30분 동안 평형화시켰다.

5. 각 웰에 존재하는 세포 배양 배지의 부피와 동등한 부피의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 시약을 첨가하였다.

6. 내용물을 궤도 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도하였다.

7. 플레이트를 실온에서 20분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화하였다.

8. 발광를 기록하고 RLU = 비교 발광 단위로서 그래프에 보고하였다. 다르게는, 세포를 96 웰 플레이트에서 최적 밀도로 시딩하고 실험 화합물의 존재하에 4일 동안 배양하였다. 이어서, 알라마 블루(Alamar Blue^TM)를 검정 배지에 첨가하고, 세포를 544nm 여기, 590nm 방출에서 판독 전에 6시간 동안 배양하였다. IC₅₀ 값을 S자형 용량 반응 곡선 피트를 사용하여 계산하였다. 표 1에 기재된 101 내지 114는 다음과 같은 IC₅₀ 활성 수준(uM; PC3 세포 사용)을 갖는다: 각각 N/A, 0.294, 10, 0.737, N/A. 4.2, 2.4, 8, 0.399, 0.131, 2.9, 0.086, 5.9, 및 N/A.

d. p110 α (알파) PI3K 결합 검정

결합 검정: 초기 편광 실험을 측정 HT 96-384(캘리포니아주 서니배일 소재의 몰레큐라 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corp.)상에서 수행하였다. 편광 완충액(10 mM 트리스 pH 7.5, 50 mM NaCl, 4mM MgCl₂, 0.05%Chaps, 및 1 mM DTT)에서 최종 농도 20ug/mL로 출발하는 p110 알파 PI3K(버지니아주 소재의 샤롯데빌, 상류 세포 신호전달 용액)의 1:3 연속 희석액을 10mM PIP₂(유타주 솔트 레이크 시티 소재의 아이온-인코포레이티드(lon-Inc.)) 최종 농도에 첨가함에 의해 형광 편광 친화성 측정용 견본을 제조하였다. 실온에서 30분 동안의 배양 후, 각각 최종 농도 100 nM 및 5 nM인 GRP-1 및 PIP3-TAMRA 프로브(유타주 솔트 레이크 시티 소재의 에쉴론-인코포레이티드(Echelon-Inc.))의 첨가에 의해 반응이 중지되었다. 384-웰 흑색 저 부피 프록시플레이트(메사추세츠주 웰레슬리 소재의 펄킨엘머(PerkinElmer))에서 로다민 형광단(λx = 530 nm; λm = 590 nm)에 대해 표준 컷-오프 필터를 사용하여 판독하였다. 형광 편광값을 단백질 농도의 함수로 도식하고, 자료를 칼레이다그레프(KaleidaGraph) 소프트웨어(펜실베니아주 리딩 소재의 시너지 소프트웨어)를 사용한 4-파라미터 방정식에 대입하여 EC₅₀값을 수득하였다. 또한, 상기 실험은 적절한 단백질 농도를 확립하여 후속 경쟁 실험에서 억제제와 사용한다.

PIP₂(10mM 최종 농도)와 결합한 0.04 mg/mL p110 알파 PI3K(최종 농도)를 편광 완충액 중 25mM ATP(메사추세츠주 댄버스 소재의 셀 시그널링 테크놀로지 인코포레이티드(Cell Signaling Technology, Inc.))의 최종 농도에서 길항제의 1:3 연속 희석액을 함유하는 웰에 첨가함에 의해 억제제 IC₅₀값을 측정하였다. 실온에서 30분 동안의 배양 후, 각각 최종 농도 100 nM and 5 nM인 GRP-1 및 PIP3-TAMRA 프로브(유타주 솔트 레이크 시티 소재의 에쉴론-인코포레이티드)의 첨가에 의해 반응이 중지되었다. 384-웰 흑색 저 부피 프록시플레이트(메사추세츠주 웰레슬리 소재의 펄킨엘머)에서 로다민 형광단(λx = 530 nm; λm = 590 nm)에 대해 표준 컷-오프 필터를 사용하여 판독하였다. 형광 편광값을 길항제 농도의 함수로 도식하고, 자료를 어세이 익스플로어 소프트웨어(캘리포니아주 샌 라몬 소재의 엠디엘(MDL))에서 4-파라미터 방정식에 대입하여 IC₅₀값을 수득하였다.

앞서 언급한 설명은 단지 본 발명의 원리의 예시로서 여겨진다. 추가로, 다양한 변화와 변형이 당업자에게 매우 자명한 것이기 때문에, 본 발명을 상기 기재된 바와 같이 정확한 구조와 방법으로 한정하는 것이 바람직하지 않다. 따라서, 적절한 모든 변화와 균등물은 하기 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 고려될 수 있다.

Claims (37)

1. 하기 화학식 I의 화합물:
   [화학식 I]
   

   

   
   상기 식에서,
   Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 N 또는 C(R¹)이지만, Y¹ 및 Y²가 둘 다 N은 아니거나 또는 둘 다 C(R¹)은 아니며;
   R¹은 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 9원 헤테로아릴, 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 12원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂-, -N₃, =O, -CN, R^c1, -X¹-NR^aR^b, -X¹-SR^a, -X¹-OR^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -X¹-C(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)R^b, -X¹-OC(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)NR^aR^b, -X¹-OC(O)NR^aR^b, -X¹-NR^aS(O)₂NR^aR^b, -X¹-S(O)₂R^a, -X¹-S(O)₂NR^aR^b, -X¹-NO₂, -X¹-N₃, -X¹-CN 및 X¹-R^c1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 5개의 R^R1 치환기로 치환되며;
   R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되며, 임의적으로 R^a 및 R^b는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
   R^c는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고;
   X¹은 C_{1 -4} 알킬렌, C_{2 -4} 알켄일렌 및 C_{2 -4} 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R^c1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸일, 2-인돌일, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피롤릴, 2-푸란일 및 3-푸란일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^c1은 F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -NO₂, -N₃, =O, -CN, 피리딜, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일 및 C_{1 -6} 헤테로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
   R²는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬, -L-C_{6 -10} 아릴, -L-C_{1 -9} 헤테로아릴, -L-C_{3 -12} 사이클로알킬 및 -L-C_{2 -12} 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R²는 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -X²-NR^dR^e, -X²-SR^d, -X²-OR^d, -X²-C(O)OR^d, -X²-C(O)NR^dR^e, -X²-C(O)R^d, -X²-NR^dC(O)R^e, -X²-OC(O)R^d, -X²-NR^dC(O)NR^dR^e, -X²-OC(O)NR^dR^e, -X²-NR^dS(O)₂NR^dR^e, -X²-S(O)₂R^d, -X²-S(O)₂NR^dR^e, -X²-NO₂, -X²-N₃ 및 -X²-CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 5개의 R^R2 치환기로 치환되며;
   L은 C_{1 -6} 알킬렌, C_{2 -6} 알켄일렌, C_{2 -6} 알킨일렌 및 C_{1 -6} 헤테로알킬렌으로부터 선택되며;
   R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되며, 임의적으로는 R^d 및 R^e는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
   R^f는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고;
   X²는 C_{1 -4} 알킬렌, C_{2 -4} 알켄일렌 및 C_{2 -4} 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R³는 5 내지 12원 단환형 또는 가교형 헤테로사이클로알킬 고리이며, 이때 R³ 기는 -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -NR^gR^h, -OR^g, -SR^g, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)Rⁱ, -Rⁱ, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R^R3 치환기로 치환되며, R³가 단환형 헤테로사이클로알킬 고리인 경우, R³의 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^R3 기는 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는 3 내지 7원 카보환형 또는 3 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하고;
   R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일 및 C_{3 -6} 사이클로알킬로부터 선택되며, 임의적으로는 R^g 및 R^h는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
   Rⁱ는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일 및 C_{3 -6} 사이클로알킬로부터 선택되고,
   A¹, A², A³ 및 A⁴는 각각 독립적으로 N, C(R^A) 또는 C(H)로부터 선택되는 일원이고, 이때 A¹, A², A³ 및 A⁴ 중 3개 이상은 각각 독립적으로 C(H) 또는 C(R^A)이며;
   R^A는 각 경우에서 독립적으로 F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, C_{1 -4} 알킬, C_{2 -4} 알켄일, C_{2 -4} 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^A 기는 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C_{2 -6} 헤테로환형 고리, C_{3 -7} 사이클로알킬 고리, 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C_1-5 헤테로아릴 고리, 또는 페닐 고리를 형성하고;
   D는 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -OC(O)OR⁵, -OC(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-CN)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-OR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-NR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴S(O)₂NR⁵R⁶ 및 -NR⁴S(O)₂R⁵로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
   R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬 및 C_{2 -6} 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{2 -10} 헤테로사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴 및 C_{1 -9} 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, R⁵ 및 R⁶는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 R^D 치환기로 치환되는 5 내지 7원 헤테로환형 고리 또는 5 내지 9원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
   R⁴, R⁵ 및 R⁶는 0 내지 3개의 R^D 치환기로 추가로 치환되며;
   R^D는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^jR^k, -OR^j, -SR^j, -C(O)OR^j, -C(O)NR^jR^k, -NR^jC(O)R^k, -NR^jC(O)OR^m, -X³-NR^jR^k, -X³-OR^j, -X³-SR^j, -X³-C(O)OR^j, -X³-C(O)NR^jR^k, -X³-NR^jC(O)R^k, -X³-NR^jC(O)OR^k, -X³-CN, -X³-NO₂, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, =O 및 -R^m으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
   R^j 및 R^k는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴, C_{1 -9} 헤테로아릴로부터 선택되고;
   R^m은 각 경우에서 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_3-7 헤테로사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴 및 C_{1 -9} 헤테로아릴로부터 선택되고;
   X³는 C_{1 -4} 알킬렌, C_{2 -4} 알켄일렌 및 C_{2 -4} 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   D 및 D가 부착된 원자에 인접한 원자에 부착된 R^A 치환기는 임의적으로 결합되어 0 내지 4개의 R^D 치환기로 치환되는 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로환형 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 화합물이 화학식 I-A의 화합물인, 화합물.
   [화학식 I-A]
   

   
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 화합물이 화학식 I-B의 화합물인, 화합물.
   [화학식 I-B]
   

   
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R³이 모폴린-4-일, 3,4-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 피페리딘-1-일, 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R³ 기는 -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -NR^gR^h, -OR^g, -SR^g, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)Rⁱ, -Rⁱ, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^R3 치환기로 치환되고, R^g 및 R^h이 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_{2 -6} 알켄일 및 C_{3 -6} 사이클로알킬로부터 선택되고, 이때 임의적으로 R^g 및 R^h는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, Rⁱ는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일 및 C_{3 -6} 사이클로알킬로부터 선택되고; R³이 단환형 헤테로사이클로알킬 고리인 경우 R³의 동일 원자에 부착된 임의의 2개의 R^R3 기는 임의적으로 결합되어 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는 3 내지 7원 카보환형 또는 3 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하는, 화합물.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R³이 -NR^gR^h, -OR^g, 및 Rⁱ로부터 선택된 0 내지 2개의 R^R3 치환기로 치환되고, R³이 단환형 헤테로사이클로알킬 고리인 경우 R³의 동일 원자에 부착된 임의의 2개의 R^R3 기는 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 3 내지 7원 카보환형 또는 3 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하는, 화합물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R³이 모폴린-4-일, 3(R)-메틸-모폴린-4-일, 3(S)-메틸-모폴린-4-일, 3(R)-에틸-모폴린-4-일, 3(S)-에틸-모폴린-4-일, 3(R)-이소프로필-모폴린-4-일, 3(S)-이소프로필-모폴린-4-일, 3,3-다이메틸-모폴린-4-일, 3,4-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-메톡시-피페리딘-1-일 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
   D가 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-CN)NR⁵R⁶, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴S(O)₂NR⁵R⁶ 및 -NR⁴S(O)₂R⁵로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
   D가 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶ 또는 -NR⁵R⁶이고, 이때 R⁴는 수소이고, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴, 및 C_{1 -9} 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 기이고, R⁵ 및 R⁶는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 결합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 포함하고 0 내지 3개의 R^D 치환기로 치환되는 5 내지 7원 헤테로환형 고리 또는 5 내지 9원 헤테로아릴 고리를 형성하는, 화합물.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
   D가 -NR⁵R⁶이고, 이때 R⁵는 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이고, R⁶는 임의적으로 치환된 C_6-10 아릴, C_{1 -9} 헤테로아릴 또는 C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 -NR⁵R⁶ 이고, 이때 R⁵는 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이고, R⁶는
    

    

    
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬이고,
    이때, C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬 고리에서의 하나 이상의 질소 또는 탄소 고리 꼭지점에 부착된 수소 원자는 F, Cl, Br, I, -NR^jR^k, -OR^j 및 R^s로 이루어진 군으로부터 선택되는 R^D 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
    

    
12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 -NR⁵R⁶이고, 이때 R⁵ 및 R⁶은 결합되어 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일 및 트라이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리를 형성하는, 화합물.
13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 -R⁴C(O)NR⁵R⁶이고, 이때 R⁴는 수소이고; R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{3 -7} 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 기인, 화합물.
14. 제 13 항에 있어서,
    R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 수소인, 화합물.
15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    R⁴ 및 R⁵가 각각 수소이고, R⁶은 C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 선택되는 임의적으로 치환된 기인, 화합물.
16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁶이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
    

    
17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R⁶이 에틸인, 화합물.
18. 제 13 항에 있어서,
    R⁴이 수소이고, R⁵가 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이고, R⁶이 임의적으로 치환된 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 이속사졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 1,2,3-옥사다이아졸-4-일, 1,2,3-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-옥세판일, 3-옥세판일, 2-테트라하이드로푸란일, 3-테트라하이드로푸란일 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 기인, 화합물.
19. 제 18 항에 있어서,
    R⁶이 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NR^jR^k 및 -OR^j로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    R⁶이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
    

    
21. 제 18 항에 있어서,
    R⁶이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
    

    
22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹이 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 7원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -R^c1, -X¹-NR^aR^b, -X¹-SR^a, -X¹-OR^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -X¹-C(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)R^b, -X¹-OC(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)NR^aR^b, -X¹-OC(O)NR^aR^b, -X¹-NR^aS(O)₂NR^aR^b, -X¹-S(O)₂R^a, -X¹-S(O)₂NR^aR^b, -X¹-NO₂, -X¹-N₃, -X¹-CN 및 -X¹-R^c1로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 5개의 R^R1 치환기로 치환되며; 이때
    R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 (CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의적으로 R^a 및 R^b는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R^c는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 (CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고;
    X¹은 C_{1 -4} 알킬렌, C_{2 -4} 알켄일렌 및 C_{2 -4} 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R^c1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸일, 2-인돌일, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피롤릴, 2-푸란일 및 3-푸란일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^c1은 F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -NO₂, -N₃, =O, -CN, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일 및 C_{1 -6} 헤테로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R²가 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일 및 C_{1 -6} 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R²는 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O 및 -CN로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R^R2 치환기로 치환되고; 이때
    R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 (CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의적으로 R^d 및 R^e는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고; R^f는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{2 -7} 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되는, 화합물.
23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹이 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂, -N₃, =O, -CN 및 X¹-R^c1로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 5개의 R^R1 치환기로 치환되고;
    R²가 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 0 내지 3개의 R^R2 치환기로 치환되는, 화합물.
24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-하이드록시프로프-2-일, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 펜틸, 다이메틸아미노메틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
25. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일, 옥세판-4-일, 페닐, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-3-일, 티아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-1-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-3-일, 피라진-2-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일 및 트라이아진-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R¹은 0 내지 3개의 R^R1 치환기로 치환되고;
    R²가 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알켄일, C_{2 -6} 알킨일, C_{1 -6} 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 0 내지 3개의 R^R2 치환기로 치환되는, 화합물.
26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
    

    
27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R¹이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
    

    
28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R²가 수소,
    

    

    
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R²가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필메틸, 및 메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
30. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-모폴리노-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
    (S)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
    (R)-1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
    (S)-1-에틸-3-(4-(6-(3-에틸모폴리노)-7-메틸-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
    1-에틸-3-(4-(7-메틸-6-(1,4-옥사제판-4-일)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
    (S)-1-에틸-3-(4-(7-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
    (S)-1-(4-(8-부틸-7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)-3-에틸우레아;
    (S)-1-에틸-3-(4-(8-(2-하이드록시프로판-2-일)-7-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-7H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
    1-(4-(7-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-에틸우레아;
    (S)-1-에틸-3-(4-(1-메틸-7-(3-메틸모폴리노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아;
    (S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-에틸모폴리노)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아;
    (S)-1-에틸-3-(4-(7-(3-에틸모폴리노)-1,3-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아;
    (S)-1-(4-(1-메틸-7-(3-메틸모폴리노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아; 및
    (S)-1-(4-(1-메틸-7-(3-메틸모폴리노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(2-(메틸설폰일)에틸)우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
32. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 유방암, NSCLC, 소세포 암종, 간 암종, 림프계 장애, 육종, 결장-직장암, 직장암 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료 방법.
33. 제 32 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 또 다른 화학요법제와 조합되어 투여되는, 치료 방법.
34. 제 32 항에 있어서,
    상기 포유류가 인간인, 치료 방법.
35. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 암 치료용 약제의 제조에서의 용도.
36. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암 치료에 사용하기 위한, 화합물.
37. 본원에 기재된 화합물.