CN109705097B - 吲唑-3-羧酰胺及其作为WNT/β-CATENIN信号传导通路抑制剂的用途 - Google Patents

吲唑-3-羧酰胺及其作为WNT/β-CATENIN信号传导通路抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

提供了用于治疗各种疾病和病状的吲唑‑3‑羧酰胺化合物。更具体说，本发明涉及吲唑‑3‑羧酰胺化合物或其类似物在治疗疾病中的应用，所述疾病以Wnt信号传导途径激活(例如，癌症，异常细胞增殖，血管发生和骨关节炎)、Wnt信号传导途径介导的细胞事件的调节以及Wnt信号传导和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或失调所致遗传疾病和神经学病状/失常/疾病为特征。还提供了治疗Wnt相关疾病状态的方法。

Description

吲唑-3-羧酰胺及其作为WNT/β-CATENIN信号传导通路抑制剂 的用途
本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2012/055172，国际申请日为2012年9月13日，进入中国国家阶段的申请号为201280055729.8的发明专利申请的分案申请。
相关申请
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年9月14日提交的美国临时申请61/534,601，2012年4月16日提交的美国临时申请61/624,646的权益，其通过引用全文纳入本文。
背景技术
发明领域
本发明涉及肿瘤治疗领域。更具体说，本申请涉及吲唑-3-羧酰胺化合物或其盐或类似物在治疗癌症，尤其是结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肝癌、***癌和血液癌症中的应用。
背景技术
模式形成(pattern formation)是胚细胞形成分化组织的有序空间排列的活动。对这些模式效应潜在机理的推测通常集中于引发模式化组织的合适应答的信号传导分子的分泌。想要鉴定此类信号传导分子的最近工作暗示有少数基因家族各成员编码的分泌蛋白。
长久以来，癌症生物学的概念是癌症因形成癌症干细胞而产生和生长，这些癌症干细胞仅占肿瘤中的少部分细胞，但对于肿瘤的扩散至关重要。由于预先存在自我更新和无限复制能力，干细胞作为癌症的细胞起源是令人感兴趣的。此外，与组织中其它细胞相比，干细胞寿命较长，从而有更多机会积累多种额外的突变，而这些突变是细胞增殖速度提高和临床显著癌症产生所需。最近，癌症起源中尤其令人感兴趣的是观察到参与正常组织中干细胞自我更新的Wnt信号传导途径在连续激活后还与许多类型癌症的产生和生长有关。因此，该途径可能在干细胞的正常自我更新和癌症干细胞的异常调节增殖之间建立联系。
Wnt生长因子家族包括在小鼠中鉴定的超过10种基因以及在人中鉴定到的至少19种基因。信号传导分子的Wnt家族成员介导无脊椎动物和脊椎动物发育期间的许多重要的短程和远程模式化过程。已知Wnt信号传导途径在调节生长和分化的诱导相互作用中有重要作用，并且在胚胎后组织完整性的内稳态维持中起重要作用。Wnt稳定胞质β-连锁蛋白，其刺激包括c-myc、c jun、fra-l和细胞周期蛋白Dl在内的基因的表达。此外，Wnt信号传导的误调节可导致发育缺陷，并涉及数种人癌症的起因。最近发现Wnt途径涉及越来越多的成人组织中干细胞或祖细胞的维持，所述组织目前包括皮肤、血液、肠、***、肌肉和神经***。
据信，Wnt途径的病理性激活也是导致西方国家所有散发病例中85％以上直肠结肠癌的起始事件。Wnt途径激活在肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、淋巴瘤和白血病中也有广泛报道。除癌症外，Wnt途径的抑制剂可用于干细胞研究或治疗以异常Wnt激活为特征的任何疾病，例如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、硬皮病以及霉菌和病毒感染及骨和软骨疾病。因此，其是本领域中极其令人感兴趣的治疗靶标。
除癌症外，Wnt信号传导组分突变导致的遗传疾病有许多病例。所述许多疾病的一些例子是阿耳茨海默病[Proc.Natl.Acad.Sci.U S A(2007),104(22),9434-9]，骨关节炎，结肠息肉病[Science(1991),253(5020),665-669]，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)[N.Engl.J.Med.(2002),346(20),1513-21]，家族性渗出性玻璃体视网膜病变[Hum.Mutat.(2005),26(2),104-12]，视网膜血管发生[Nat.Genet.(2002),32(2),326-30]，早期冠心病[Science(2007),315(5816),1278-82]，先天性四肢切断综合征[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(3),558-63]，副中肾管退化和男性化[Engl.J.Med.(2004),351(8),792-8]，SERKAL综合征[Am.J.Hum.Genet.(2008),82(1),39-47]，2型糖尿病[Am.J.Hum.Genet.(2004),75(5),832-43；N.Engl.J.Med.(2006),355(3),241-50]，富尔曼(Fuhrmann)综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，牙-甲-皮肤发育异常[Am.J.Hum.Genet.(2007),81(4),821-8]，肥胖症[Diabetologia(2006),49(4),678-84]，裂手/足畸形[Hum.Mol.Genet.(2008),17(17),2644-53]，尾侧重复综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(1),155-62]，先天性缺牙[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(5),1043-50]，维尔姆斯瘤[Science(2007),315(5812),642-5]，骨骼发育异常[Nat.Genet.(2009),41(1),95-100]，灶性皮肤发育不全[Nat.Genet.(2007),39(7),836-8]，常染色体隐性甲缺如[Nat.Genet.(2006),38(11),1245-7]，神经管缺陷[N.Engl.J.Med.(2007),356(14),1432-7]，α-地中海贫血(ATRX)综合征[The Journal of Neuroscience(2008),28(47),12570–12580]，脆性X综合征[PLoS Genetics(2010),6(4),e1000898]，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征[Brain Research Bulletin(2002),57(1),109-119]，帕-魏二氏综合征[Journal of Neuroscience(2006),26(20),5383-5392]，贝-威二氏综合征[Pediatric and Developmental Pathology(2003),6(4),299-306]和Rett综合征。
Wnt信号传导途径对细胞信号传导的调节是形成神经元回路的关键。Wnt途径在神经组织以及轴突寻路、树突发育和突触组装中进行调制。通过不同的受体，Wnt途径激活和/或调节各种信号传导途径以及导致细胞骨架的局部改变或涉及核功能的全体细胞改变的其他过程。进来，发现了形成和细化神经元连接所必需的神经元活性与Wnt信号传导之间的联系。事实上，神经元活性调节各种Wnt蛋白的释放及其受体的定位。Wnt途径介导神经元活性或经历诱导的突触结构改变。证据表明Wnt信号传导功能异常可导致神经障碍[BrainResearch Reviews(2000),33(1),1–12；Oncogene(2006)25(57),7545-7553；MolecularNeurodegeneration(2008),3,9；Neurobiology of Disease(2010),38(2),148–153；Journal of Neurodevelopmental Disorders(2011),3(2),162–174和Cold SpringHarbor Perspectives in Biology February(2012),4(2)]。
发明内容
本发明涉及可用的方法和制剂，包括使细胞与充分用量的试剂(例如芳族化合物)接触以拮抗Wnt活性，例如，逆转或控制异常生长状态或纠正由于Wnt信号传导组分突变所致的遗传疾病。
本文揭示的一些实施方式包括含吲唑-3-羧酰胺核的Wnt抑制剂。本文公开的其它实施方式包括使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。
本文揭示的一个实施方式包括具有通式I的结构的化合物：
Figure BDA0001926814320000041
在通式(I)的一些实施方式中：
R1、R2和R4独立地选自：H、C1-9烷基、卤素、-N(R10)2、-XR10、CN、-OCF3和-CF3；
R3选自碳环基R6、杂环基R6、芳基R6和杂芳基R6；
限制条件是当R3是杂芳基时，杂芳基不是以下基团：异喹啉、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和四唑；
R5选自-(C1-9烷基)n碳环基R7、-(C1-9烷基)n杂环基R7、-(C1-9烷基)n芳基R7和-(C1-9烷基)n杂芳基R7；
限制条件是当R1、R2和R4是H，R3选自：3-吡啶基R6、4-吡啶基R6、2-吡啶基R6、苯基R6、噻唑R6、咪唑R6、嘧啶R6、噁唑R6、
Figure BDA0001926814320000051
Figure BDA0001926814320000052
并且R6和R7是H时，R5不是4-吡啶基R7；
限制条件是当R1、R2和R4是H，R3选自3-吡啶基R6、4-吡啶基R6和噻唑R6，并且R6和R7是H时，R5不是–(CH2)(3-吡啶基)R7；
限制条件是当R1、R2和R4是H，R3是4-吡啶基R6，并且R6和R7是H时，R5不是苯基R7；
限制条件是当R1、R2和R4是H，R5选自：苯基R7、
Figure BDA0001926814320000053
Figure BDA0001926814320000054
Figure BDA0001926814320000055
并且R6和R7是H时，R3不是3-吡啶基R6；
限制条件是当R1、R2和R4是H，R5选自：
Figure BDA0001926814320000056
Figure BDA0001926814320000057
并且R6是H时，R3不是噁唑R6；
限制条件是当R1、R2和R4是H，R5选自：
Figure BDA0001926814320000058
Figure BDA0001926814320000059
并且R6是H时，R3不是噻唑R6；
每个R6是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-9烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9烷基)n碳环基R8、-(C1-9烷基)n杂环基R8、-(C1-9烷基)n芳基R8、-(C1-9烷基)n杂芳基R8、-C(＝O)R11、-N(R10)C(＝O)R11、-(C1-9烷基)nN(R10)2、-(C1-9烷基)nN(R10)SO2R11和-SO2R11；
每个R7是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-9烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9烷基)n碳环基R9、-(C1-9烷基)n杂环基R9、-(C1-9烷基)n芳基R9、-(C1-9烷基)n杂芳基R9、-C(＝O)R11、-N(R10)C(＝O)R11、-(C1-9烷基)nN(R10)2、-(C1-9烷基)nN(R10)SO2R11和-SO2R11；
每个R8是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(＝O)R13、-N(R12)C(＝O)R13、-(C1-9烷基)nN(R12)2、-(C1-9烷基)nN(R12)SO2R13和-SO2R13；
每个R9是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(＝O)R13、-N(R12)C(＝O)R13、-(C1-9烷基)nN(R12)2、-(C1-9烷基)nN(R12)SO2R13和-SO2R13；
每个R10独立地选自：H、C1-9烷基、-(C1-9烷基)nN(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基R8、-(C1-9烷基)n杂环基R8、-(C1-9烷基)n芳基R8和-(C1-9烷基)n杂芳基R8；
每个R11独立地选自：C1-9烷基、-N(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基R8、-(C1-9烷基)n杂环基R8、-(C1-9烷基)n芳基R8和-(C1-9烷基)n杂芳基R8；
每个R12独立地选自：H、C1-9烷基、-(C1-9烷基)nN(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基、-(C1-9烷基)n杂环基、-(C1-9烷基)n芳基和-(C1-9烷基)n杂芳基；
每个R13独立地选自：C1-9烷基、-N(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基、-(C1-9烷基)n杂环基、-(C1-9烷基)n芳基和-(C1-9烷基)n杂芳基；
每个R14独立地选自：H、C1-3烷基、碳环基和芳基；
每个X选自：键、-O-和-S-；和
每个n是0或1。
一些实施方式包括通式(I)的化合物的立体异构体和药学上可接受的盐。
一些实施方式包括通式(I)的化合物的前药。
本发明的一些实施方式包括包含通式(I)的化合物或在药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的药物组合物。
本文揭示的其他实施方式包括抑制Wnt途径的一个或多个成员(包括一个或多个Wnt蛋白)的方法，该方法包括向患有与异常Wnt信号传导有关的疾病或失常如癌症以及与异常血管生成、细胞增殖、细胞周期和Wnt信号传导组分突变有关的其它疾病的对象给予式(I)的化合物。因此，本文提供的化合物和组合物可用于治疗癌症、减轻或抑制血管生成、减轻或抑制细胞增殖和纠正Wnt信号传导组分突变所致遗传病症。可利用本文提供的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨软骨发育不良，阿耳茨海默病，肺病，骨关节炎，结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
本发明的一些实施方式包括制备通式(I)的化合物的方法。
应理解，前面的一般性描述和下列详细描述都只是示例和说明性的，不构成对要求保护的本发明的限制。
发明详述
用于抑制Wnt途径的一个或多个成员(包括一个或多个Wnt蛋白)的组合物和方法带来极大的益处。一些实施方式提供这些组合物和方法。
一些实施方式涉及治疗包括但不限于以下疾病的方法：癌症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，阿耳茨海默病，肺病，骨关节炎，结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
在一些实施方式中，提供的药物组合物能有效治疗动物，例如哺乳动物中Wnt途径病理性激活或突变所致疾病。所述组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的Wnt途径抑制剂。
定义
除非另外定义，否则，本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。所有专利、申请、公开申请和其它出版物通过引用全文纳入。在对本文中术语有多个定义的情况中，除非另有说明，以本节中的定义为准。
在本说明书和权利要求书中，以下术语具有所定义的含义。本文所用的"烷基"表示仅含碳和氢的支链或直链化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和戊基。烷基可以是未取代，或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基或其它如果对于本发明目的必需可用保护基团适当封端的官能团。烷基可以是饱和的，或在一个或多个位置不饱和(例如含-C＝C-或-C≡C-亚单元)。通常，烷基含1-9个碳原子，优选含1-6个碳原子，更优选含1-4个碳原子，最优选含1-2个碳原子。
本文所用的“碳环基”表示在环体系骨架中仅含碳原子的环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。碳环基可包括多个稠环。碳环基可具有任何的饱和度，前提是环体系中的至少一个环不是芳族的。碳环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代的，所述取代基例如是烷基，卤素，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基，氰基，硝基，羟基，巯基，羧基，羰基，苄氧基，芳基，杂芳基或其它如果在本发明中需要可用保护基团适当封端的官能团。通常，碳环基可包含3-10个、优选3-6个碳原子。
本文所用的“低级烷基”指具有1-3个碳原子的烷基的子集，因此是直链或支链的烃取代基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。同样，使用术语“低级”的基团表示在基团的烷基部分中优选具有1-约3个碳的基团。
在本文中，“酰氨基”指H-CON-或烷基-CON-，碳环基-CON-，芳基-CON-，杂芳基-CON-或杂环基-CON，其中烷基、碳环基、芳基或杂环基如文中所定义。
本文所用的“芳基”表示具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)并且在环骨架中仅存在一个碳原子的芳族基团。芳基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代的，所述取代基例如是烷基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、卤素、巯基和其它取代基。优选的碳环芳基是苯基。
本文所用的术语“杂芳基”指在环骨架中具有一个或多个杂原子(例如N、O或S)的芳族基团，可包括单环(例如吡啶)或多个稠环(例如喹啉)。杂芳基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是氨基、氰基、羟基、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、卤素、巯基和其它取代基。杂芳基的例子包括：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、***基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并***基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基等。
在这些定义中，应该清楚地理解芳环和杂芳环上的取代在一些实施方式的范围内。当发生取代时，所述基团称为取代的芳基或取代的杂芳基。优选在芳环上出现1-3个、更优选1个或2个取代基。尽管许多取代基都有用，优选的取代基包括在芳基化合物中常出现的取代基，例如烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基等。
本文所用的“酰胺”包括RNR’CO-(在R＝烷基，烷氨基羰基-的情况中)和RCONR’-(在R＝烷基，烷基羰基氨基-的情况中)。
本文所用的术语“酯”包括ROCO-(在R＝烷基，烷氧基羰基-的情况中)和RCOO-(在R＝烷基，烷基羰氧基-的情况中)。
在本文中，"酰基"指H-CO-或烷基-CO-，碳环基-CO-，芳基-CO-，杂芳基-CO-或杂环基-CO-，其中烷基、碳环基、芳基或杂环基如文中所定义。优选的酰基含低级烷基。示例性的烷基酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、叔丁基乙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
本文所用的“卤代”、“卤化物”或“卤素”是氯、溴、氟或碘原子基团。氯、溴和氟是优选的卤化物。最有效的卤化物是氟。
本文所用的"卤代烷基"指烃取代基，它是被氯、溴、氟或碘原子取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基。最优选的是氟代烷基，其中一个或多个氢原子已经被氟取代。优选的卤代烷基的长度为1-约3个碳，更优选的卤代烷基是1-约2个碳，最优选的卤代烷基的长度为1个碳。因此，本领域技术人员能认识到本文中使用的"卤代亚烷基"指卤代烷基的二基变体，这种二基可作为基团、其它原子之间，或母体环与其它官能团之间的间隔。
本文所用的“杂环基”指在环体系骨架中包含至少一个杂原子的环体系。杂环基可包括多个稠环。杂环基可具有任何的饱和度，前提是环体系中的至少一个环不是芳族的。杂环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基和其它取代基，可通过任何可利用的价位(优选任何可用的碳或氮)与其它基团连接。更优选的杂环是5-7元的。在六元单环杂环中，杂原子选自O、N或S中的一个到多至三个，其中当杂环是五元环时，优选该环具有一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基团的例子包括：吖丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,4,2-二硫唑基(dithiazolyl)、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二
Figure BDA0001926814320000111
英基、二氢[1,3]
Figure BDA0001926814320000112
唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、亚硫酰基(thiinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基等。
本文所用的“取代的氨基”指被一个或两个烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的氨基，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基如上文所述。
本文所用的“取代的巯基”指RS-基，其中R是烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基如上文所述。
本文所用的“磺酰基”指烷基SO2、芳基SO2、杂芳基SO2、碳环基SO2或杂环基-SO2基团，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如上文所述。
在本文中，"氨磺酰氨基(sulfamido)"指烷基-N-S(O)2N-、芳基-NS(O)2N-、杂芳基-NS(O)2N-、碳环基-NS(O)2N或杂环基-NS(O)2N-，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如文中所定义。
在本文中，"亚磺酰氨基(sulfonamido)"指烷基-S(O)2N-、芳基-S(O)2N-、杂芳基-S(O)2N-、碳环基-S(O)2N-或杂环基-S(O)2N-，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如文中所定义。
在本文中，"脲基"指烷基-NCON-、芳基-NCON-、杂芳基-NCON-、碳环基-NCON-或杂环基-NCON-，其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基如文中所定义。
如本文所用，当指示两个基团“连接”或“结合”形成“环”时，应理解在这两个基团之间形成键，可包括用键取代一个或两个基团上的氢原子，从而形成碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环。本领域技术人员应认识到这些环可容易地通过常规化学反应形成，在本领域技术人员的知识范围内能想到这些环及其形成方法。优选的环有3-7元，更优选是5元或6元。本文所用的术语“环”或“多个环”在通过组合两个基团而形成时称为杂环、碳环、芳基或杂芳基环。
本领域技术人员将认识到本文中所述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，它们可以很好地用其它化学结构表示(即使在动态时)，本领域技术人员能够认识到这些结构仅仅是这些化合物样品的极小部分。应该清楚理解这些化合物落在本发明的范围内，即使这些共振形式或互变异构体在本文中并未明确给出。
本文提供的化合物可包括各种立体化学形式。所述化合物还包括非对映异构体和光学异构体，例如对映异构体的混合物(包括外消旋混合物)，以及独立的对映异构体和非对映异构体，它们是由于一些化合物中的结构不对称而产生。利用本领域技术人员熟知的各种方法可分离各异构体或者选择性合成各异构体。除非另有说明，当用具有一个或多个手性中心但并未指定立体化学的结构命名或描述所公开的化合物时，应理解为表示该化合物的所有可能立体异构体。
术语“给药”或“给予”表示将一定剂量的化合物或药物组合物给予脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物，禽类，鱼或两栖动物)的方式，该方式是例如口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、***给药、直肠给药、本体给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、囊内给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内或支气管内点滴法、经直接滴注到肺空洞、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任意掺混物的一部分而施加。优选的给药方法可取决于各种因素，例如药物组合物的组分、疾病的位置、所涉及的疾病、以及疾病的严重程度。
本文所用的“诊断”指辅助鉴定和表征健康或疾病状态的化合物、方法、体系或装置。如本领域已知，可在标准试验中使用诊断。
术语“哺乳动物”以其常规生物学含义使用。因此，该术语具体包括人，牛，马，狗和猫，还包括许多其它种类。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂，共溶剂，络合剂，分散介质，包衣，抗细菌剂和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂等等，这些试剂不具有生物学作用，否则是不希望的。就药学活性物质使用这种介质和试剂为本领域熟知。除非任何常规介质或试剂都与活性成分不相容，否则应考虑在治疗组合物中使用这些介质或试剂。也可在组合物中纳入补充活性成分。另外，可加入各种佐剂，例如本领域中常用的佐剂。这些和其它这类化合物可以参见文献，例如美国新泽西州罗韦默克公司的默克索引(Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ)。在药物组合物中引入各种组分的考虑参见例如Gilman等编写的(2010)；哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础(Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第12版，MH公司(The McGraw-Hill Companies)。
术语“药学上可接受的盐”指保持优选实施方式的化合物生物学效力和性质的盐，该盐不是生物学或另外不需要的。在许多情况中，优选实施方式的化合物能利用存在的氨基和/或羧基或类似的基团形成酸盐和/或碱盐。可用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可获得盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可获得盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然产生的取代胺)，环胺，碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这类盐为本领域已知，例如描述于Johnston等于1987年9月11日公开的国际专利公开87/05297(通过引用纳入本文)。
“溶剂化物”指溶剂与Wnt途径抑制剂、其代谢物或其盐相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，包括水合物。
在本文中，“对象”指人或非人哺乳动物，例如狗，猫，小鼠，大鼠，奶牛，绵羊，猪，山羊，非人灵长类动物或禽类，例如鸡，以及任何其它脊椎动物或非脊椎动物。
“治疗有效量”或“药物有效量”是指足以实现所需效果的量，可根据疾病病症的性质和严重性以及化合物的效力而变化。“治疗有效量”也可以包括一种或多种式(I)的化合物与一种或多种能够有效抑制Wnt相关疾病和/或病症的其他试剂的组合。优选化合物的组合是协同组合。当组合给予时化合物的作用大于单一试剂单独给予时化合物的累加效果时，发生协同作用(例如Chou和Talalay,Advances in Enzyme Regulation(1984),22,27-55所述)。通常，协同作用是化合物的亚适浓度下最清楚显现。应理解，对于预防和治疗活动性疾病，可采用不同的浓度。该量还能取决于病人的身高、体重、性别、年龄和病史。
治疗效果是一定程度上缓解疾病的一个或多个症状，包括治愈疾病。“治愈”意味着活动性疾病的症状消除。但是，即使治愈后，一些长期或永久的疾病影响仍可能存在(例如广泛性组织损伤)。
本文所用的“治疗”、“医治”或“处理”指出于治疗目的给予药物组合物。术语“治疗性治疗”指对已经患有疾病的病人给予治疗，从而产生治疗上有益的效果，例如改善已有的症状，防止其它症状，改善或预防症状的潜在代谢原因，延迟或预防疾病的进一步发展，和/或减轻将要或预计要发展的症状的严重程度。
化合物
文中所述的化合物和组合物可用作抗增殖剂，例如抗癌剂和抗血管生成剂，用作Wnt信号传导途径的抑制剂，例如用于治疗与异常Wnt信号传导相关的疾病或失调。此外，化合物可用作一种或多种激酶、激酶受体或激酶络合物的抑制剂。这些化合物和组合物还可用于控制细胞增殖、分化和/或凋亡。
本发明的一些实施方式包括式(I)的化合物，其盐，其药学上可接受的盐或其前药：
Figure BDA0001926814320000151
在式I的一些实施方式中，R1、R2和R4独立地选自：H、C1-9烷基、卤素、-N(R10)2、-XR10、CN、-OCF3和-CF3。
在式I的一些实施方式中，R3选自碳环基R6、杂环基R6、芳基R6和杂芳基R6。
在式I的一些实施方式中，当R3是杂芳基时，该杂芳基不是异喹啉、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶或四唑。
在式I的一些实施方式中，R5选自-(C1-9烷基)n碳环基R7、-(C1-9烷基)n杂环基R7、-(C1-9烷基)n芳基R7和-(C1-9烷基)n杂芳基R7。
在式I的一些实施方式中，当R1、R2和R4是H，R3选自3-吡啶基R6、4-吡啶基R6、2-吡啶基R6、苯基R6、噻唑R6、咪唑R6、嘧啶R6、噁唑
Figure BDA0001926814320000152
Figure BDA0001926814320000161
并且R6和R7是H时，R5不是4-吡啶基R7。
在式I的一些实施方式中，当R1、R2和R4是H，R3选自3-吡啶基R6、4-吡啶基R6和噻唑R6，并且R6和R7是H时，R5不是–(CH2)(3-吡啶基)R7。
在式I的一些实施方式中，当R1、R2和R4是H，R3是4-吡啶基R6，并且R6和R7是H时，R5不是苯基R7。
在式I的一些实施方式中，当R1、R2和R4是H，R5选自苯基R7、
Figure BDA0001926814320000162
Figure BDA0001926814320000163
并且R6和R7是H时，R3不是3-吡啶基R6。
在式I的一些实施方式中，当R1、R2和R4是H，R5选自
Figure BDA0001926814320000164
Figure BDA0001926814320000165
并且R6是H时，R3不是噁唑R6。
在式I的一些实施方式中，当R1、R2和R4是H，R5选自
Figure BDA0001926814320000166
Figure BDA0001926814320000167
并且R6是H时，R3不是噻唑R6。
在式I的一些实施方式中，每个R6是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-9烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9烷基)n碳环基R8、-(C1-9烷基)n杂环基R8、-(C1-9烷基)n芳基R8、-(C1-9烷基)n杂芳基R8、-C(＝O)R11、-N(R10)C(＝O)R11、-(C1-9烷基)nN(R10)2、-(C1-9烷基)nN(R10)SO2R11和-SO2R11。
在式I的一些实施方式中，每个R7是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-9烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9烷基)n碳环基R9、-(C1-9烷基)n杂环基R9、-(C1-9烷基)n芳基R9、-(C1-9烷基)n杂芳基R9、-C(＝O)R11、-N(R10)C(＝O)R11、-(C1-9烷基)nN(R10)2、-(C1-9烷基)nN(R10)SO2R11和-SO2R11。
在式I的一些实施方式中，每个R8是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(＝O)R13、-N(R12)C(＝O)R13、-(C1-9烷基)nN(R12)2、-(C1-9烷基)nN(R12)SO2R13和-SO2R13。
在式I的一些实施方式中，每个R9是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(＝O)R13、-N(R12)C(＝O)R13、-(C1-9烷基)nN(R12)2、-(C1-9烷基)nN(R12)SO2R13和-SO2R13。
在式I的一些实施方式中，每个R10独立地选自：H、C1-9烷基、-(C1-9烷基)nN(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基R8、-(C1-9烷基)n杂环基R8、-(C1-9烷基)n芳基R8和-(C1-9烷基)n杂芳基R8。
在式I的一些实施方式中，每个R11独立地选自：C1-9烷基、-N(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基R8、-(C1-9烷基)n杂环基R8、-(C1-9烷基)n芳基R8和-(C1-9烷基)n杂芳基R8。
在式I的一些实施方式中，每个R12独立地选自：H、C1-9烷基、-(C1-9烷基)nN(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基、-(C1-9烷基)n杂环基、-(C1-9烷基)n芳基和-(C1-9烷基)n杂芳基。
在式I的一些实施方式中，每个R13独立地选自：C1-9烷基、-N(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基、-(C1-9烷基)n杂环基、-(C1-9烷基)n芳基和-(C1-9烷基)n杂芳基。
在式I的一些实施方式中，每个R14独立地选自：H、C1-3烷基、碳环基和芳基。
在式I的一些实施方式中，每个X选自键、-O-和-S-。
在式I的一些实施方式中，每个n是0或1。
在式I的一些实施方式中，X是O。
在式I的一些实施方式中，R1、R2和R4是H。
本发明的一些实施方式包括通式(Ia)的化合物，其盐，其药学上可接受的盐或其前药：
Figure BDA0001926814320000181
在式Ia的一些实施方式中，R3选自芳基R6和杂芳基R6。
在式Ia的一些实施方式中，当R3是杂芳基时，该杂芳基不是异喹啉、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶或四唑。
在式Ia的一些实施方式中，R5选自-碳环基R7、-杂环基R7、-芳基R7、-杂芳基R7和-(C1-2烷基)杂芳基R7。
在式Ia的一些实施方式中，当R3选自3-吡啶基R6、4-吡啶基R6、2-吡啶基R6、苯基R6、噻唑R6、咪唑R6、嘧啶R6、噁唑R6、
Figure BDA0001926814320000182
Figure BDA0001926814320000183
Figure BDA0001926814320000184
并且R6和R7是H时，R5不是4-吡啶基R7。
在式Ia的一些实施方式中，当R3选自3-吡啶基R6、4-吡啶基R6和噻唑R6，并且R6和R7是H时，R5不是–(CH2)(3-吡啶基)R7。
在式Ia的一些实施方式中，当R3是4-吡啶基R6，并且R6和R7是H时，R5不是苯基R7。
在式Ia的一些实施方式中，当R5选自苯基R7、
Figure BDA0001926814320000185
Figure BDA0001926814320000191
Figure BDA0001926814320000192
并且R6和R7是H时，R3不是3-吡啶基R6。
在式Ia的一些实施方式中，当R5选自
Figure BDA0001926814320000193
Figure BDA0001926814320000194
并且R6是H时，R3不是噁唑R6。
在式Ia的一些实施方式中，当R5选自
Figure BDA0001926814320000195
并且R6是H时，R3不是噻唑R6。
在式Ia的一些实施方式中，每个R6是1-2个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3、-CN、-OR10、-(C1-2烷基)杂环基R8、-杂环基R8、-(C1-2烷基)芳基R8、-C(＝O)R11、-N(R10)C(＝O)R11和-(C1-2烷基)N(R10)2。
在式Ia的一些实施方式中，每个R7是1-2个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3、-CN、-OR10、-(C1-2烷基)杂环基R9、-杂环基R9、-芳基R9、-(C1-2烷基)芳基R9、-C(＝O)R11、-N(R10)C(＝O)R11、-N(R10)2、-(C1-2烷基)N(R10)2、-N(R10)SO2R11和-SO2R11。
在式Ia的一些实施方式中，每个R8是1-2个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、OCF3、-CF3–CN和-OR12。
在式Ia的一些实施方式中，每个R9是1-2个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3–CN和-OR12。
在式Ia的一些实施方式中，每个R10独立地选自：H、C1-3烷基、-(C1-3烷基)N(R14)2和-芳基R8。
在式Ia的一些实施方式中，每个R11独立地选自：C1-3烷基、-N(R14)2、-碳环基R8和-杂环基R8。
在式Ia的一些实施方式中，每个R12独立地选自：H和C1-3烷基。
在式Ia的一些实施方式中，每个R14独立地选自：H、C1-3烷基和碳环基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，卤素是氟。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–芳基R6。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–杂芳基R6。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R5是–芳基R7。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R5是–杂芳基R7。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R5是–杂环基R7。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–杂芳基R6，R5是–杂芳基R7。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–苯基R6，R5是–杂芳基R7。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–杂芳基R6，R5是–苯基R7。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–CH2-3-吡啶基R7。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–哒嗪基R7。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–吡嗪基R7。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–嘧啶基R7。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基(dioxinyl)。
在式I或式Ia的一些实施方式中，芳基是苯基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，当R3是杂芳基时，该杂芳基是3-吡啶基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，当R5是杂芳基时，该杂芳基是3-吡啶基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，当R5是杂芳基时，该杂芳基是5-嘧啶基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，当R5是杂芳基时，该杂芳基是4-哒嗪基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，当R5是杂芳基时，该杂芳基是吡唑基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，当R5是杂芳基时，该杂芳基是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，当R5是杂芳基时，该杂芳基是2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基(dioxinyl)。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是杂环基。例如，该杂环基可选自：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、吖丁啶基和吡咯烷基。在某些实施方式中，R6是吗啉基。在另一实施方式中，R6是哌嗪基。在另一实施方式中，R6是哌啶基。在另一实施方式中，R6是吡咯烷基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是杂环基。例如，该杂环基可选自：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、吖丁啶基和吡咯烷基。在某些实施方式中，R7是吗啉基。在另一实施方式中，R7是哌嗪基。在另一实施方式中，R7是哌啶基。在另一实施方式中，R7是吡咯烷基。在另一实施方式中，R7是吖丁啶基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R10是碳环基。例如，该碳环基可选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方式中，R10是环丙基。在另一实施方式中，R10是环丁基。在另一实施方式中，R10是环戊基。在另一实施方式中，R10是环己基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R11是杂环基。例如，该杂环基可选自：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、吖丁啶基和吡咯烷基。在某些实施方式中，R11是吗啉基。在另一实施方式中，R11是哌嗪基。在另一实施方式中，R11是哌啶基。在另一实施方式中，R11是吡咯烷基。在另一实施方式中，R11是吖丁啶基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R11是碳环基。例如，该碳环基可选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方式中，R11是环丙基。在另一实施方式中，R11是环丁基。在另一实施方式中，R11是环戊基。在另一实施方式中，R11是环己基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R12是碳环基。例如，该碳环基可选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方式中，R12是环丙基。在另一实施方式中，R12是环丁基。在另一实施方式中，R12是环戊基。在另一实施方式中，R12是环己基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R13是杂环基。例如，该杂环基可选自：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、吖丁啶基和吡咯烷基。在某些实施方式中，R13是吗啉基。在另一实施方式中，R13是哌嗪基。在另一实施方式中，R13是哌啶基。在另一实施方式中，R13是吡咯烷基。在另一实施方式中，R13是吖丁啶基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R13是碳环基。例如，该碳环基可选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方式中，R13是环丙基。在另一实施方式中，R13是环丁基。在另一实施方式中，R13是环戊基。在另一实施方式中，R13是环己基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是1-2个取代基。
在式I的一些实施方式中，R6是1-3个取代基。
在式I的一些实施方式中，R6是1-4个取代基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是H。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是卤素。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是–NH2。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是-OCF3。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是-OCH3。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是-CF3。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是–杂环基R8。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是–(CH2)杂环基R8。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是–(CH2)吡咯烷基R8。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是–(CH2)吡咯烷基R8，其中R8是两个取代基，两个取代基都是卤素。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是–(CH2)哌啶基R8。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是–(CH2)苯基R8。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是–苯氧基R8。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是
Figure BDA0001926814320000231
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是-N(R10)2。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是-N(R10)2，其中每个R10独立地选自C1-3烷基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是–(CH2)N(R10)2。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是–(CH2)N(R10)2，其中每个R10独立地选自C1-3烷基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是-N(R10)SO2R11。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是-N(R10)C(＝O)R11。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是-N(R10)C(＝O)R11，其中R11是杂环基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基是-N(R10)C(＝O)R11，其中R11是碳环基。
在式I的一些实施方式中，R6是两个取代基，该取代基是氟和-(C1-9烷基)n杂环基R8。
在式Ia的一些实施方式中，R6是两个取代基，该取代基是氟和-杂环基R8。
在式Ia的一些实施方式中，R6是两个取代基，该取代基是氟和-(C1-2烷基)杂环基R8。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R6是一个取代基，该取代基选自
Figure BDA0001926814320000241
Figure BDA0001926814320000251
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是1-2个取代基。
在式I的一些实施方式中，R7是1-3个取代基。
在式I的一些实施方式中，R7是1-4个取代基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是卤素。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是–NH2。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是–OH。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是-CF3。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是-CN。
在式I的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是-XR10，其中X是O，R10是C1-3烷基。
在式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是-OR10，R10是C1-3烷基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是–苯基R9。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是–(CH2)N(R10)2。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是–(CH2)N(R10)2，其中每个R10独立地选自C1-3烷基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是–(CH2)杂环基R9。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是–(CH2)吡咯烷基R9。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是–杂环基R9。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是–苯氧基R9。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是–(CH2)苯基R9。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是–苯基R9。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是-N(R10)C(＝O)R11。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是-N(R10)C(＝O)R11，其中R11是碳环基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是-N(R10)2。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是-C(＝O)R11，其中R11选自–杂环基R8和-N(R10)2。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是-SO2R11。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基是-SO2R11；R11是C1-3烷基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是两个取代基，该取代基是C1-3烷基和–杂环基R9。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R7是一个取代基，该取代基选自
Figure BDA0001926814320000271
在式I或式Ia的一些实施方式中，R8是一个取代基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R8是1-2个取代基。
在式I的一些实施方式中，R8是1-3个取代基。
在式I的一些实施方式中，R8是1-4个取代基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R8是H。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R8是一个取代基，该取代基是C1-3烷基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R8是一个取代基，该取代基是–OH。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R8是一个取代基，该取代基是卤素。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R8是两个取代基，该取代基是卤素。
在式I的一些实施方式中，R8是三个取代基，该取代基是卤素。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R9是一个取代基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R9是1-2个取代基。
在式I的一些实施方式中，R9是1-3个取代基。
在式I的一些实施方式中，R9是1-4个取代基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R9是H。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R9是一个取代基，该取代基是C1-3烷基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R9是一个取代基，该取代基是–OH。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R9是一个取代基，该取代基是卤素。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R9是两个取代基，该取代基是卤素。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R8是-C1-3烷基。例如，该-C1-3烷基可选自：甲基、乙基、正丙基和异丙基。在某些实施方式中，R8是甲基。在另一实施方式中，R8是乙基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R10是-C1-3烷基。例如，该-C1-3烷基可选自：甲基、乙基、正丙基和异丙基。在某些实施方式中，R10是甲基。在另一实施方式中，R10是乙基。在另一实施方式中，R10是正丙基。在另一实施方式中，R10是异丙基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R11是-C1-3烷基。例如，该-C1-3烷基可选自：甲基、乙基、正丙基和异丙基。在某些实施方式中，R11是甲基。在另一实施方式中，R11是乙基。在另一实施方式中，R11是正丙基。在另一实施方式中，R11是异丙基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R14是-C1-3烷基。例如，该-C1-3烷基可选自：甲基、乙基、正丙基和异丙基。在某些实施方式中，R14是甲基。在另一实施方式中，R14是乙基。在另一实施方式中，R14是正丙基。在另一实施方式中，R14是异丙基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)N(R10)2构成的一个取代基；R7是-CF3构成的一个取代基；每个R10是-C1-3烷基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7和R8都是H；所述杂环是5-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7和R8都是H；所述杂环是6-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7是CN构成的一个取代基；R8是H；所述杂环是5-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7是CN构成的一个取代基；R8是H；所述杂环是6-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7是CF3构成的一个取代基；R8是H；所述杂环是6-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7是-杂环基R8构成的一个取代基；每个R8是H；所述杂环独立地选自5或6-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)N(R10)2构成的一个取代基；R7是-CN构成的一个取代基；每个R10是-C1-3烷基。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)N(R10)2构成的一个取代基；R7是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R8是H；每个R10是-C1-3烷基；所述杂环是6-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7是-杂环基R8构成的一个取代基；每个R8是独立地选自H和-OH的一个取代基；所述杂环独立地选自5或6-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7是-C(＝O)R11构成的一个取代基；R11是-杂环基R8；每个R8是H；所述杂环独立地选自5或6-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7是-杂环基R8构成的一个取代基；每个R8是1-3个独立地选自H和F的取代基，前提是一个杂环上的至少一个取代基是氟；每个杂环是5-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7是-C(＝O)R11构成的一个取代基；R11是-NHR10；R10是杂环基R8；每个R8是H；所述杂环独立地选自5或6-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7是-SO2R11构成的一个取代基；R8是H；R11是-C1-3烷基；所述杂环是6-元环。
在式I或式Ia的一些实施方式中，R3是–3-吡啶基R6，R5是–3-吡啶基R7；R6是-(C1-2烷基)杂环基R8构成的一个取代基；R7是H；R8是1-4个独立地选自H和F的取代基，前提是至少一个取代基是氟；所述杂环是5-元环。
示例性的通式(I)的化合物如表1所示。
表1.
Figure BDA0001926814320000311
Figure BDA0001926814320000321
Figure BDA0001926814320000331
Figure BDA0001926814320000341
Figure BDA0001926814320000351
Figure BDA0001926814320000361
Figure BDA0001926814320000371
Figure BDA0001926814320000381
Figure BDA0001926814320000391
Figure BDA0001926814320000401
Figure BDA0001926814320000411
Figure BDA0001926814320000421
Figure BDA0001926814320000431
Figure BDA0001926814320000441
Figure BDA0001926814320000451
Figure BDA0001926814320000461
Figure BDA0001926814320000471
Figure BDA0001926814320000481
Figure BDA0001926814320000491
Figure BDA0001926814320000501
Figure BDA0001926814320000511
Figure BDA0001926814320000521
Figure BDA0001926814320000531
Figure BDA0001926814320000541
Figure BDA0001926814320000551
Figure BDA0001926814320000561
Figure BDA0001926814320000571
Figure BDA0001926814320000581
Figure BDA0001926814320000591
Figure BDA0001926814320000601
Figure BDA0001926814320000611
Figure BDA0001926814320000621
Figure BDA0001926814320000631
Figure BDA0001926814320000641
Figure BDA0001926814320000651
Figure BDA0001926814320000661
Figure BDA0001926814320000671
Figure BDA0001926814320000681
Figure BDA0001926814320000691
Figure BDA0001926814320000701
Figure BDA0001926814320000711
Figure BDA0001926814320000721
Figure BDA0001926814320000731
Figure BDA0001926814320000741
Figure BDA0001926814320000751
化合物制备
用于制备本发明化合物的原料是已知的，可通过已知方法制备的，或者可市售获得。本领域技术人员清楚了解涉及本发明所要求权利化合物的前体和官能团的制备方法一般在文献中描述。本领域技术人员给出该文献，其公开内容非常适合制备任何所述化合物。
应认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地进行一些操作，也就是说，完成这些操作在该领域技术人员的能力范围和实践内。这些操作包括：羰基化合物还原为相应的醇，氧化，酰化，芳族取代，亲电和亲核反应，醚化，酯化和皂化，等等。这些操作在以下标准教科书中进行了讨论：例如马奇的高等有机化学:反应，机理和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)，第6版，John Wiley&Sons(2007),Carey和Sundberg，高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)，第5版，Springer(2007)，有机转化大全:官能团转化的指导(ComprehensiveOrganic Transformations:A Guide to Functional Group Transformations)，第2版，John Wiley&Sons(1999)(其全部内容通过参考结合于此)，等等。
本领域技术人员很容易理解，一些反应在分子中其它官能团被掩蔽或保护时进行最佳，从而避免任何不利的副反应和/或提高反应的产率。通常，本领域技术人员使用保护基团来获得这种提高的产率或避免不利反应。这些反应可参见文献且也在本领域技术人员所掌握的范围内。许多这些操作的例子可参见例如T.Greene和P.Wuts的有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第4版，John Wiley&Sons(2007)，其全部内容通过参考结合于此。
为了进一步说明本发明，给出以下实施例。当然，这些实施例不应理解为对本发明构成特定限定。在权利要求范围内的这些实施例的变化形式在本领域技术人员的知识范围内，应认为落在所描述要求保护的本发明的范围内。读者能认识到本领域技术人员在本内容的基础上，无需穷尽的实施例就能制备和使用本发明。
本文所用的商标仅仅是例子，反映本发明中使用的示例性材料。本领域技术人员认识到，批量、制造过程等的变化是可以预期的。因此，实施例以及其中使用的商标是非限制性的，它们不旨在限制本发明，而仅仅是说明本领域技术人员如何选择进行本发明的一个或多个实施方式。
使用Bruker NMR波谱仪(Avance TM DRX300，300MHz，1H，或者Avance TM DRX500,500MHz，1H)或者Varian NMR波谱仪(Mercury 400BB,400MHz，1H)，在所示的溶剂中测量1H核磁共振波谱(NMR)。峰值位置表示为相对于四甲基硅烷的低场偏移百万分率(ppm)。峰多重性标示如下：s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，ABq表示AB四重峰，quin表示五重峰，sex表示六重峰，sep表示七重峰，non表示九重峰，dd表示双峰的双峰，d/ABq表示AB四重峰的双峰，dt表示三重峰的双峰，td表示双峰的三重峰，m表示多重峰。
以下缩写具有所示含义：
盐水＝饱和氯化钠水溶液
CDCl3＝氘代氯仿
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DHP＝二氢吡喃
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6＝氘代二甲亚砜
ESIMS＝电喷雾质谱
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
h＝小时
HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲
HCl＝盐酸
HOAc＝乙酸
H2SO4＝硫酸
iPrOH＝异丙醇
KOAc＝乙酸钾
K3PO4＝磷酸钾
LAH＝氢化铝锂
mCPBA＝间-氯过氧苯甲酸
MeOH＝甲醇
MgSO4＝硫酸镁
min.＝分钟
MW＝微波
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaHSO3＝亚硫酸氢钠
NaHSO4＝硫酸氢钠
NaOH＝氢氧化钠
NH4OH＝氢氧化铵
NMR＝核磁共振
Pd/C＝负载在碳上的钯(0)
PdCl2(dppf)2＝二氯化1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)
Pd2(dba)3＝三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶
rt＝室温
satd.＝饱和的
soln.＝溶液
Reflx.＝加热至回流
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
Tr-Cl＝三苯甲基氯
提供以下示例性方案给读者作为指导，共同说明制备本文所提供化合物的示例性方法。此外，基于以下反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员也是显而易见的。本领域技术人员能够透彻理解如何通过文献和本公开给出的方法制备这些化合物。下文所示合成方案中使用的化合物编号仅仅用于具体的方案，不应理解为与本申请其它章节中使用的相同编号，或者与这些相同编号混淆。除非另有说明，所有变量如上所定义。
一般步骤
可按照方案1所述制备本发明的式I的化合物。
Figure BDA0001926814320000791
Figure BDA0001926814320000801
方案1描述了通过首先形成1H-吲唑-3-羧酸(II)的Weinreb酰胺(III)制备吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)的方法。Weinreb酰胺(III)与(二(三氟乙酰氧基)碘代)苯反应，制备5-碘-1H-吲唑-3-羧酸(IV)，然后是吲唑氮的THP保护。受保护吲唑的Weinreb酰胺V还原形成醛VI，然后与双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)反应，形成频哪醇酯(VII)。与各种芳族或非芳族溴化物Suzuki偶联，得到R3取代的吲唑VIII。醛氧化形成酸(IX)，然后各种胺的HATU介导的偶联以及随后的脱保护，得到所需的吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)。
也可按照方案2所述制备本发明的通式I的化合物。
Figure BDA0001926814320000802
Figure BDA0001926814320000811
方案2描述了另一种制备吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)的方法，通过在吲唑5-位溴化，然后酯化形成酯XII。吲唑氮THP保护，所述酯水解形成酸XIV。酸与各种胺偶联形成酰胺XV，然后与各种硼酸偶联(路径1)形成X。或者，XV可转化为硼酸酯，然后与各种溴化物偶联(路径2)形成X。吲唑氮最终脱保护，得到所需的吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)。
也可按照方案3所述制备本发明式I的化合物。
Figure BDA0001926814320000812
Figure BDA0001926814320000821
方案3描述了另一种制备吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)的方法，通过在吲唑5-位溴化，然后路径1：酯化形成酯XII，然后吲唑氮三苯甲基保护，最后酯水解形成酸XVII；或者路径2：吲唑氮的三苯甲基保护直接形成酸XVII。酸与各种胺偶联形成酰胺XVIII，然后与各种硼酸偶联(路径3)形成XIX。或者，XVIII可转化为硼酸酯，然后与各种溴化物偶联(路径4)形成XIX。最终吲唑氮脱保护形成所需的吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)。
说明性化合物实施例
如方案4所示制备中间体3-(5-溴吡啶-3-基)-1,1-二甲基脲(XXII)。
Figure BDA0001926814320000822
步骤1
3-氨基-5-溴吡啶(XX)(1.0克,5.78毫摩尔)溶解在吡啶中并冷却至0℃，然后加入二甲基氨基甲酰氯(XXI)(0.683克,6.35毫摩尔)。反应混合物室温搅拌2小时，然后在氩气下60℃加热过夜。所述溶液冷却至室温，倾倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体状残留物3-(5-溴吡啶-3-基)-1,1-二甲基脲(XXII)，(1.24克,5.09毫摩尔,产率88％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.67-8.64(m,2H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),2.93(s,6H)；ESIMS实测值C8H10BrN3O m/z 245.05(M+H)。
根据上述方案4所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0001926814320000831
N-(5-溴吡啶-3-基)吗啉-4-羧酰胺(XXIII)：茶色固体(0.82克，48％)。1H NMR(DMSO-d6)3.43-3.45(m，4H)，3.60-3.62(m，4H)，8.21(t，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝2.2Hz，1H)，8.91(s，1H)；ESIMS实测值C10H12BrN3O2m/z 286(M+H)。
Figure BDA0001926814320000832
N-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺(XXIV)：灰白色固体(产率为83％)，1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 8.46-8.39(m，3H)，7.54(bs，1H)，1.56-1.50(m，1H)，1.13-1.07(m，2H)，0.96-0.90(m，2H)；ESIMS实测值C9H9BrN2O m/z 240.85(M+H)。
中间体(XXVI)的制备如以下方案5所示。
Figure BDA0001926814320000841
步骤1
向5-溴烟醛(XXV)(5.0克,26.9毫摩尔)的DCE(108毫升)溶液中加入二甲基胺-HCl(4.39克,53.8毫摩尔)和TEA(7.5克,53.8毫摩尔)。反应在室温搅拌1小时。加入NaBH(OAc)3，反应液室温搅拌过夜。反应液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥，真空浓缩得到棕色液体的1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XXVI)(产率92.6％)。1H NMR(CDCl3)δppm 2.15(s,6H),3.43(s,2H),7.94(s,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),8.59(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C8H11BrN2m/z 215(MBr79+H)和217(MBr81+H)。
根据上述方案5所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0001926814320000842
3-溴-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(XXVII)：金黄色液体(1.35克，产率为97％)。1HNMR(DMSO-d6)1.68-1.71(m，4H)，2.42-2.44(m，4H)，3.60(s，2H)，7.96(s，1H)，8.48(d，J＝2Hz，1H)，8.58(d，J＝3Hz，1H)；ESIMS实测值C10H13BrN2m/z 242(M+H)。
Figure BDA0001926814320000843
3-溴-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶(XXVIII)：棕色液体(13.1克，产率为94％)。1H NMR(DMSO-d6)1.36-1.39(m，2H)，1.46-1.51(m，4H)，2.31-2.32(m，4H)，3.46(s，2H)，7.94(s，1H)，8.47(d，J＝2Hz，1H)，8.58(d，J＝3Hz，1H)；ESIMS实测值C11H15BrN2m/z 257(M+H)。
Figure BDA0001926814320000851
4-((5-溴吡啶-3-基)甲基)吗啉(XXIX)：棕色油(1.02克，产率为35.6％)。ESIMS实测值C10H13BrN2O m/z 258(M+H)。
Figure BDA0001926814320000852
1-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪(XXX)：棕色油(0.93克，产率为64％)。1HNMR(DMSO-d6)2.14(s，3H)，2.27-2.37(m，8H)，3.49(s，2H)，7.95(s，1H)，8.47(d，J＝1.7Hz，1H)，8.59(d，J＝2.2Hz，1H)；ESIMS实测值C11H16BrN3m/z 272(M+H)。
Figure BDA0001926814320000853
1-(3-溴-5-氟苄基)-4-甲基哌嗪(XXXI)：浅黄色油(2.07克，产率为68％)。1H NMR(DMSO-d6)2.14(s，3H)，2.28-2.40(m，8H)，3.46(s，2H)，7.15-7.17(m，1H)，7.35(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)；ESIMS实测值C12H16BrFN2m/z 288(M+H)。
Figure BDA0001926814320000854
1-(5-溴吡啶-3-基)哌啶-4-醇(XXXII)：棕色油(2.15克，7.93mmol，产率为72.7％)。1H NMR(DMSO-d6)1.34-1.41(m，2H)，1.67-1.71(m，2H)，2.03-2.07(m，2H)，2.62-2.64(m，2H)，3.42-3.46(m，1H)，3.47(s，2H)，4.55(d，J＝4.2Hz，1H)，7.93-7.94(m，1H)，8.46(d，J＝1.6Hz，1H)，8.58(d，J＝2.2Hz，1H)；ESIMS实测值C11H15BrN2O m/z 272(M+H)。
Figure BDA0001926814320000861
3-溴-5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶(XXXIII)：棕色液体(7.38克，26.64毫摩尔，产率为94.9％)。1H NMR(DMSO-d6)2.21-2.30(m，2H)，2.70(t，J＝7Hz，2H)，2.89(t，J＝13Hz，2H)，3.66(s，2H)，7.95-7.98(m，1H)，8.57(d，J＝1.7Hz，1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)；ESIMS实测值C10H11BrF2N2m/z 276(M+H)。
如以下方案6所示制备3-苄基-5-溴吡啶(XXXVI)。
Figure BDA0001926814320000862
步骤1
氩气下向3,5-二溴吡啶(XXXIV)(1.03克,4.36毫摩尔)的THF(7毫升)溶液中加入CuI(50mg,0.26毫摩尔)和PdCl2(dppf)2(178mg,0.22毫摩尔)。用注射器缓慢加入苄基溴化锌(II)(XXXV)(0.5M，在THF中)(13.09毫升,6.55毫摩尔)。反应液在50℃加热过周末。用水猝灭该反应，并用EtOAc萃取。分离EtOAc，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。残留物在硅胶柱上纯化(100％己烷→5:95EtOAc:己烷)，得到浅棕色油状3-苄基-5-溴吡啶(XXXVI)(0.614克,2.47毫摩尔,产率57％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.98(s,2H),7.19-7.23(m,1H),7.27-7.32(m,4H),7.92-7.93(m,1H),8.51(d,J＝2Hz,1H),8.54(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C12H10BrN m/z 248(M+H)。
根据以下方案7所示制备3-溴-5-苯氧基吡啶(XXXIX)。
Figure BDA0001926814320000871
步骤1
向3,5-二溴吡啶(XXXVII)(1.00克,4.24毫摩尔)的NMP(11毫升)溶液中加入苯酚(XXXVIII)(398mg,4.24毫摩尔)和CsCO3(1.38克,4.24毫摩尔)。反应液在100℃加热过周末。然后将反应液在Et2O/水之间分配。分离Et2O，用2x水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。残留物在硅胶柱上纯化(100％己烷→2:98EtOAc:己烷)，得到澄清油状3-溴-5-苯氧基吡啶(XXXIX)(535mg,2.14毫摩尔,产率50％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.13-7.15(m,2H),7.23-7.26(m,1H),7.43-7.46(m,2H),7.69-7.70(m,1H),8.37(d,J＝3Hz,1H),8.49(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS实测值C11H8BrNO m/z 250(M+H)。
如方案8所示制备1-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪(XL)。
Figure BDA0001926814320000872
步骤1
向3,5-二溴吡啶(XXXVIII)(2.90克,12.24毫摩尔)的无水DMF(20毫升)溶液中加入1-甲基哌嗪(2.987毫升,26.93毫摩尔)和K2CO3(5.58克,40.39毫摩尔)。反应液在120℃加热过夜。加入另一部分的1-甲基哌嗪(6毫升)，再继续加热24小时。将反应液倒入冰水中并过滤。滤液用66％MeOH/CHCl3萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色粘稠油状1-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪(XL)(2.49克,9.76毫摩尔,产率79.8％)。ESIMS实测值C10H14BrN3m/z 256(M+H)。
根据上述方案8所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0001926814320000881
4-(5-溴吡啶-3-基)吗啉(XLI):黄色固体(1.12克,4.61毫摩尔,产率64.9％)。ESIMS实测值C9H11BrN2O m/z 244.1(M+H)。
根据以下方案9所示制备5-溴-N-环己基烟酰胺(XLIV)。
Figure BDA0001926814320000882
步骤1
向5-溴烟酸(XLII)(500mg,2.49毫摩尔)的DMF(8毫升)溶液中加入环己烷胺(XLIII)(247mg,2.49毫摩尔)和DIPEA(643mg,4.98毫摩尔)。反应液在0℃冷却，然后加入HATU(947mg,2.49毫摩尔)。反应液升温至室温并搅拌4小时。反应液用EtOAc稀释，用2x水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物5-溴-N-环己基烟酰胺(XLIV)。该产物无需进一步纯化即可使用。ESIMS实测值C12H15BrN2O m/z 283(M+H)。
根据以下方案10所示制备3-溴-5-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶(XLVII)。
Figure BDA0001926814320000891
步骤1
向5-溴烟醛(XXV)(2.05克,11.0毫摩尔)的MeOH(85毫升)溶液中加入NaBH4(832mg,21.99毫摩尔)。反应液室温搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液(5毫升)猝灭反应。反应液真空浓缩，残留物在饱和NH4Cl水溶液/EtOAc之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到金色油状粗产物(5-溴吡啶-3-基)甲醇(XLV)(1.54克,8.2毫摩尔,产率74％)。该产物无需进一步纯化即可使用。ESIMS实测值C6H6BrNO m/z 188(M+H)。
步骤2
在0℃，用在二噁烷中的4M HCl(10毫升)处理(5-溴吡啶-3-基)甲醇(XLV)(1.54克,8.2毫摩尔)，然后蒸发。残留物溶解在SOCl2(4毫升)中，回流2小时。除去SOCl2，残留物用己烷研磨，得到棕色固体状3-溴-5-(氯甲基)吡啶(XLVI)的HCl盐(1.30克,5.4毫摩尔,产率66％)。该产物无需进一步纯化即可使用。ESIMS实测值C6H5BrClN m/z 206(M+H)。
步骤3
向3-溴-5-(氯甲基)吡啶(XLVI)(1.17克,4.8毫摩尔)的MeCN(0.2毫升)和(2S,6R)-2,6-二甲基哌啶(2.6毫升,19.3毫摩尔)溶液中加入K2CO3(667mg,4.8毫摩尔)。反应回流5小时。TLC显示存在起始物，因此额外加入(2S,6R)-2,6-二甲基哌啶(2.0毫升,14.8毫摩尔)，反应再回流5小时。去除溶剂，残留物在EtOAc/水之间分配。分离EtOAc，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。残留物在硅胶柱上纯化(100％己烷→6:94EtOAc:己烷)，得到澄清油状3-溴-5-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶(XLVII)(728mg,2.57毫摩尔,产率53％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.92(d,J＝8Hz,6H),1.21-1.32(m,3H),1.52-1.55(m,2H),1.59-1.63(m,1H),2.42-2.46(m,2H),3.73(s,2H),7.97-7.98(m,1H),8.50(d,J＝3Hz,1H),8.55-8.56(m,1H)；ESIMS实测值C13H19BrN2m/z 283(M+H)，
根据以下方案11制备中间体3'-氟联苯基-3-胺(LI)。
Figure BDA0001926814320000901
步骤1
在25毫升微波容器中加入1-溴-3-硝基苯(XLVIII)(0.61克,3.0毫摩尔),3-氟苯基硼酸(XLIX)(0.46克,3.3毫摩尔),磷酸三钾(0.95克,4.5毫摩尔),1,4-二噁烷(15.0毫升)和水(3.0毫升)。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.17克,0.15毫摩尔)，反应液置于微波反应器中95℃保持1小时。加入额外的3-氟苯基硼酸(0.20克)和四(三苯基膦)钯(0)(0.05克)，反应液在微波反应器中再在95℃加热1小时。将有机溶剂从水中分离出来并浓缩得到残留物。然后采用25克Thomson正相硅胶预柱，将残留物通过快速色谱纯化(100％己烷→1:99EtOAc:己烷)，得到白色固体状3'-氟-3-硝基联苯(L)(0.63克,2.91毫摩尔,产率97％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.48(t,J＝2.0Hz,1H),8.26-8.24(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.78(t,J＝8Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.32-7.28(m,1H)。
步骤2
将10％钯碳(0.095g)加入3'-氟-3-硝基联苯(L)(0.63克,2.88毫摩尔)的EtOH(20.0毫升)溶液中。使烧瓶排空气体并替换为氢气气氛。在氢气下将溶液于室温搅拌5小时。催化剂通过硅藻土滤垫过滤，减压除去溶剂。然后采用40克Thomson正相硅胶预柱，将残留物通过快速色谱纯化(100％己烷→15:85EtOAc:己烷)，得到浅黄色油状3'-氟联苯基-3-胺(LI)(0.34克,1.81毫摩尔,产率63％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.47-7.44(m,1H),7.40-7.39(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.15-7.14(m,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),6.80-6.79(m,1H),6.60-6.58(m,1H),5.18(s,2H)；ESIMS实测值C12H10FN m/z 188(M+H)。
根据以下方案12所示制备中间体5-(3-氟苯基)吡啶-3-胺(LIII)。
Figure BDA0001926814320000911
步骤1
在微波管中加入3-氨基-5-溴吡啶(LII)(0.400克,2.31毫摩尔),3-氟苯基硼酸(XLIX)(0.356克,2.54毫摩尔),四(三苯基膦)钯(0)(0.133克,0.116毫摩尔),磷酸钾(0.736克,3.47毫摩尔),水(1毫升)和DMF(5毫升)。反应管加盖，用氩气吹扫，微波辐射下180℃加热1小时。溶液通过硅藻土滤垫过滤，真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化(4:6EtOAc:己烷→7:3EtOAc:己烷)，得到黄-白色固体状5-(3-氟苯基)吡啶-3-胺(LIII)(0.360克,1.92毫摩尔,产率83％)。ESIMS实测值C11H9FN2m/z 189.1(M+H)。
根据以下方案13所示制备中间体5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-胺(LVII)。
Figure BDA0001926814320000921
步骤1
5-溴烟醛(XXV)(5.01g,26.9毫摩尔)和二甲基胺盐酸盐(4.39克,53.8毫摩尔)悬浮在1,2-二氯乙烷(108毫升)中。加入三乙胺(7.50毫升,53.8毫摩尔)，反应液室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.56克,40.4毫摩尔)，再室温搅拌过夜。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液和DCM稀释。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(LIV)(1.19克,23.9毫摩尔,产率89％)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 8.59(d,J＝3Hz,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),7.94(s,1H),3.43(s,2H),2.15(s,6H)；ESIMS实测值C8H11BrN2m/z 215(M+H)。
步骤2
在25毫升微波容器中，1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(LIV)(1.27克,5.92毫摩尔),4-甲氧基苄胺(LV)(0.77毫升,5.92毫摩尔),碳酸铯(2.70克,8.29毫摩尔)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xanthphos)(0.17g,0.30毫摩尔)悬浮在二甲苯(12.0毫升)中。溶剂脱气，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.27克,0.30毫摩尔)。密封容器，反应液在微波反应器中130℃加热5小时。将溶剂从固体材料倾泻出来，浓缩得到残留物。残留物采用40克Thomson正相硅胶预柱，通过硅胶色谱纯化(100％CHCl3→3:97MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到黄色固体状5-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺(LVI)(0.68克,2.49毫摩尔,产率42％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.84(d,J＝3Hz,1H),7.64(d,J＝2Hz,1H),7.27(d,J＝11Hz,2H),6.88(d,J＝11Hz,2H),6.83-6.82(m,1H),6.35(t,J＝8Hz,1H),4.20(d,J＝8Hz,2H),3.72(s,3H),3.24(s,2H),2.08(s,6H)；ESIMS实测值C16H21N3O m/z 272(M+H)。
步骤3
5-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺(LVI)(0.15克,0.56毫摩尔)溶解在TFA(2.0毫升)中，室温搅拌1小时。除去TFA，残留物用在MeOH/氯仿混合物(7/93)中的7N氨水处理，中和TFA并再次浓缩得到残留物。残留物采用4克Thomson正相硅胶预柱，通过快速硅胶色谱纯化(100％CHCl3→3:97MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到棕色油状5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-胺(LVII)(0.044克,0.29毫摩尔,产率52％)。ESIMS实测值C8H13N3m/z152(M+H)。
根据上述方案13所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0001926814320000931
5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-胺(LVIII)：暗黄色固体(138mg，0.67毫摩尔，产率为71％)。ESIMS实测值C11H18N4m/z 207(M+H)。
根据以下方案14所示制备中间体6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(LXIII)。
Figure BDA0001926814320000941
步骤1
向-78℃氩气下搅拌的5-硝基吡啶甲酸甲酯(LIX)(1.282克,7.03毫摩尔)的DCM(25毫升)悬浮液中缓慢加入DIBAL(1M，在甲苯中)(9.14毫升,9.14毫摩尔)。溶液3小时内升温至室温。加入酒石酸钾钠水溶液，再用水和DCM稀释。溶液室温再搅拌30分钟，然后分离有机层。水层用2x DCM萃取，与有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。残留物通过柱色谱纯化，得到棕色油状5-硝基吡啶甲醛(LX)(0.64克,4.2毫摩尔,产率60％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.17(d,J＝9Hz,1H),8.81(dd,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),9.56(d,J＝2Hz,1H),10.08(s,1H)。
步骤2
根据方案5，步骤1所示过程制备5-硝基-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(LXII)。紫色油(0.41克,1.98毫摩尔,产率86％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm9.28(d,J＝3Hz,1H),8.56(dd,J＝11Hz,3Hz,1H),7.72(d,J＝11Hz,1H),3.85(s,2H),2.53-2.50(m,4H),1.75-1.70(m,4H)。
步骤3
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(LXIII)。暗棕色油(0.35克,1.97毫摩尔,定量)。ESIMS实测值C10H15N3m/z 178(M+H).
根据上述方案14所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0001926814320000951
6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-胺(LXIV)：棕色油(120mg，0.58毫摩尔，产率为100％)。ESIMS实测值C11H18N4m/z 207(M+H)。
根据以下方案15所示制备中间体6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-胺(LXVIII)。
Figure BDA0001926814320000952
步骤1
2-氯-5-硝基吡啶(LXV)(1.98克,12.5毫摩尔)和3-氟苯酚(LXVI)(1.4克,12.5毫摩尔)的吡啶(20毫升)溶液在氩气下120℃加热过夜。溶液冷却至室温并真空浓缩。残留物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残留物用硅胶柱色谱纯化(100％己烷→2:98EtOAc:己烷)，得到黄色粘稠油状2-(3-氟苯氧基)-5-硝基吡啶(LXVII)(2.27克,9.7毫摩尔,产率77％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.11(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.17(dt,J＝8Hz,J＝6Hz,1H),7.23(td,J＝10Hz,J＝2Hz,1H),7.31(d,J＝9Hz,1H),7.52(q,J＝9Hz,1H),8.64(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),9.05(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C11H7FN2O3m/z 234.9(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-胺(LXVIII)。黑绿色粘稠油(1.90克,9.3毫摩尔,产率96％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 5.18(brs,2H),6.74-6.83(m,3H),6.90(dt,1H),7.09(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),7.34(q,J＝7Hz,1H),7.57(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C11H9FN2O m/z 204.4(M+)。
根据上述方案15所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0001926814320000961
6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-胺(LXIX)：暗棕色油(870mg，4.3毫摩尔，产率100％)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 5.08(brs,2H),6.75(d,J＝15Hz,1H),6.90-7.01(m,2H),7.07(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),7.16(t,9Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.73(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C11H9FN2O m/z 204.9(M+H)。
Figure BDA0001926814320000962
6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-胺(LXX)：暗棕色油(611mg，3.0毫摩尔，产率91％)。ESIMS实测值C11H9FN2O m/z 204.9(M+H).
根据以下方案16所示制备中间体6-苯基吡啶-3-胺(LXXIV)。
Figure BDA0001926814320000971
步骤1
向2-溴-5-硝基吡啶(LXXI)(302mg,1.49毫摩尔)在二噁烷(14毫升)和水(3毫升)的混合物的溶液中加入苯基硼酸(LXXII)(199mg,1.64毫摩尔),Pd(PPh3)4(86mg,0.74毫摩尔)和K3PO4(473mg,2.23毫摩尔)。反应液在95℃微波处理1小时。反应液冷却，分离有机层，用MgSO4干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱色谱纯化(100％己烷→5:95EtOAc:己烷)，得到灰白色针状5-硝基-2-苯基吡啶(LXXIII)(254mg,1.27毫摩尔,产率85％)。ESIMS实测值C11H8N2O2m/z 200.9(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体6-苯基吡啶-3-胺(LXXIV)。黑绿色粘稠油(211mg,1.24毫摩尔,产率98％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm5.45(s,2H),6.99(dd,J＝11Hz,J＝3Hz,1H),7.25-7.28(m,1H),7.38-7.40(m,2H),7.62(d,J＝11Hz,1H0,7.89-7.91(m,1H),8.02(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C11H10N2m/z 171(M+H)。
根据上述方案16所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0001926814320000981
6-(3-氟苯基)吡啶-3-胺(LXXV)：棕色油(252mg，1.34毫摩尔，产率98％)。ESIMS实测值C11H9FN2m/z 189(M+H)。
Figure BDA0001926814320000982
6-(4-氟苯基)吡啶-3-胺(LXXVI)：深紫色油(202mg，1.07毫摩尔，产率98％)。ESIMS实测值C11H9FN2m/z 189(M+H)。
根据以下方案17所示制备中间体5-苄基吡啶-3-胺(LXXX)。
Figure BDA0001926814320000983
步骤1
向3-溴-5-硝基吡啶(LXXVII)(295mg,1.45毫摩尔)的二噁烷(14毫升)溶液中加入2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(LXXVIII)(420μL,1.89毫摩尔),PdCl2(dppf)2,(120mg,0.15毫摩尔)和2M K3PO4水溶液(2.2毫升,4.36毫摩尔)。反应液在90℃微波处理2小时。反应液冷却，分离有机层，用MgSO4干燥，真空蒸发。残留物用硅胶柱色谱纯化(100％己烷→6:94EtOAc:己烷)，得到棕色油状3-苄基-5-硝基吡啶(LXXIX)(117mg,0.54毫摩尔,产率37％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 4.16(s,2H),7.21-7.25(m,1H),7.31-7.33(m,4H),8.45-8.46(m,1H),8.93(d,J＝2Hz,1H),9.21(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C12H10N2O2m/z215(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备5-苄基吡啶-3-胺(LXXX)。黑绿色粘稠油(139mg,0.75毫摩尔,产率98％)。ESIMS实测值C12H12N2m/z 185(M+H)。
根据以下方案18所示制备中间体2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(LXXXIV)。
Figure BDA0001926814320000991
步骤1
向微波管中加入2-氯-3-硝基吡啶(LXXXI)(1.00克,6.31毫摩尔),1-甲基哌嗪(LXXXII)(0.758克,7.57毫摩尔),碳酸铯(2.88克,8.83毫摩尔),Pd2(dba)3(0.173克,0.189毫摩尔),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.109克,0.189毫摩尔)和二噁烷(5毫升)。反应管加盖并用氩气吹扫。反应管中的溶液在微波辐射下90℃加热2小时。溶液通过硅藻土滤垫过滤，真空浓缩至残留物。残留物通过柱色谱纯化(1:99MeOH:CHCl3→8:92MeOH:CHCl3)，得到棕色油状1-甲基-4-(3-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪(LXXXIII)(1.30克,5.85毫摩尔,产率93％)。
步骤2
向1-甲基-4-(3-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪(LXXXIII)(1.30克,5.85毫摩尔)在MeOH(15毫升)的搅拌溶液中加入10％Pd/C。溶液用氢气吹扫。在氢气下将溶液于室温搅拌16小时。溶液通过硅藻土滤垫过滤，真空浓缩至残留物。残留物通过柱色谱纯化(100％CHCl3→2:98MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到茶色固体状2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(LXXXIV)(0.466克,2.42毫摩尔,产率52％)。ESIMS实测值C10H16N4m/z 192.4(M+H)。
根据上述方案18所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0001926814320001001
6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺(LXXXV)：深紫色油(1.43克，8.77毫摩尔，产率为100％)。ESIMS实测值C9H13N3m/z 164(M+H)。
Figure BDA0001926814320001002
6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(LXXXVI)：紫色固体(598mg，3.11毫摩尔，产率为32％)。ESIMS实测值C10H16N4m/z 193(M+H)。
Figure BDA0001926814320001003
6-吗啉代吡啶-3-胺(LXXXVII)：紫色固体(782mg，4.36毫摩尔，产率为95％)。ESIMS实测值C9H13N3O m/z 180(M+H)。
Figure BDA0001926814320001011
N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-甲基吡啶-2,5-二胺(LXXXVIII)：深紫色油(1.55克，7.98毫摩尔，产率为96％)。ESIMS实测值C10H18N4m/z 195(M+H)。
根据以下方案19所示制备中间体1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(XCI)。
Figure BDA0001926814320001012
步骤1
向2-氯-5-硝基吡啶(LXV)(5.0克,31.5毫摩尔)的DMF(50毫升)溶液中加入哌啶-4-醇(LXXXIX)(3.5克，34.65毫摩尔)和K2CO3(8.7克，63.0毫摩尔)。反应液85℃加热过夜。溶液倒入冰水中，搅拌15分钟，然后过滤。固体用冷水洗涤，真空干燥，得到黄色固体状1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(XC)(6.62克,29.67毫摩尔,产率94.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm1.34-1.42(m,2H),1.77-1.83(m,2H),3.40-3.56(m,2H),3.76-3.83(m,1H),4.12(brd,2H),4.81(d,J＝4Hz,1H),6.94(d,J＝10Hz,1H),8.17(dd,J＝10Hz,J＝3Hz,1H),8.94(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C10H13N3O3m/z 224.1(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(XCI)。暗棕色油(5.7克,29.5毫摩尔,产率99.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36(tq,J＝13Hz,J＝4Hz,2H),1.72-1.76(m,2H),2.79(dt,J＝13Hz,J＝3Hz,2H),3.54-3.61(m,1H),3.70-3.78(m,2H),4.49(s,2H),4.61(d,J＝4Hz,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.88(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),7.57(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS实测值C10H15N3O m/z 194.1(M+H)。
根据上述方案19所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0001926814320001021
6-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺(XCII)：暗红色粘稠油(4.93克，27.81毫摩尔，产率95.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.48-1.71(m，8H)，3.42-3.53(m，2H)，4.48(brs，2H)，6.59(d，J＝9Hz，1H)，6.89(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，7.58(d，J＝3Hz，1H)；ESIMS实测值C10H15N3m/z 178.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001022
5-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺(XCIII)：暗蓝色粘稠油(2.06克，12.62毫摩尔，产率100％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.76-1.82(m，4H)，2.13(s，3H)，3.15-3.20(m，4H)，4.53(brs，2H)，6.74(d，J＝3.5Hz，1H)，7.42(d，J＝2.7Hz，1H)；ESIMS实测值C10H15N3m/z178.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001023
6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-胺(XCIV)：暗红色固体(2.0克，11.29毫摩尔，产率86.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.11(quin，J＝7Hz，2H)，3.76-3.87(m，4H)，4.50(brs，2H)，6.72(d，J＝2.5Hz，1H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)；ESIMS实测值C9H13N3m/z 164.4(M+H)。
Figure BDA0001926814320001031
6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺(XCV)：***固体(1.45克，9.70毫摩尔，产率99.3％)。ESIMS实测值C8H11N3m/z 149.0(M+H)。
根据以下方案20所示制备中间体4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(XCVIII)。
Figure BDA0001926814320001032
步骤1
向2-氯-5-硝基吡啶(LXV)(2.0克,12.6毫摩尔)的EtOH(20毫升)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(XCVI)(7.05克,37.9毫摩尔)。反应液70℃加热16小时。真空浓缩反应液，然后溶解在EtOAc中。EtOAc用1M NaOH和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，得到黄色固体状4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(XCVII)(4.94克)。ESIMS实测值C14H20N4O4m/z 309.0(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(XCVIII)。紫色固体(990mg，3.56毫摩尔，定量)。ESIMS实测值C14H22N4O2m/z 278.8(M+H)。
根据以下方案21所示制备中间体N-(3-氨基吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺(CII)。
Figure BDA0001926814320001041
步骤1
根据方案4，步骤1所示过程制备N-(3-硝基吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺(CI)。橙色固体(130mg，0.93毫摩尔，产率13％)。ESIMS实测值C9H9N3O3m/z 207.8(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备N-(3-氨基吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺(CII)。暗灰色固体(100mg，0.56毫摩尔，定量)。ESIMS实测值C9H11N3O m/z 178.3(M+H)。
根据以下方案22所示制备中间体(5-氨基吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(CV)。
Figure BDA0001926814320001051
步骤1
向5-硝基吡啶甲酸(CIII)(500mg,2.97毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液中加入吡咯烷(244μl,2.47毫摩尔)和DIPEA(1.03毫升,5.95毫摩尔)。反应液在0℃冷却，然后加入HATU(1.13克,2.47毫摩尔)。反应液升温至室温并搅拌2小时。反应液真空浓缩，然后溶解在水和10％iPrOH/CHCl3的混合物中。分离有机层，水相再用10％iPrOH/CHCl3洗涤。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发后得到红色固体状(5-硝基吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(CIV)(849mg)。ESIMS实测值C10H11N3O3m/z 222.1(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体(5-氨基吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(CV)。黄色固体(708mg，7.3毫摩尔，产率96.4％)。ESIMS实测值C10H13N3O m/z 191.4(M+H)。
根据上述方案22所述的步骤制备以下中间体。
Figure BDA0001926814320001052
5-氨基-N-环戊基吡啶酰胺(CVI)：黄色固体(450mg，2.19毫摩尔，产率93.7％)。ESIMS实测值C11H15N3O m/z 206.1(M+H)。
根据以下方案23所示制备中间体6-(甲磺酰基)吡啶-3-胺(CIX)。
Figure BDA0001926814320001061
步骤1
向冷却至0℃的硫代甲醇钠在THF(53毫升)和H2O(20毫升)的溶液中加入2-氯-5-硝基吡啶(LXV)(5.09克,32.09毫摩尔)。反应液升温至室温并搅拌2小时。反应液倒入冰水中，搅拌10分钟，过滤，用水洗涤，真空干燥后得到黄色固体状2-(甲硫基)-5-硝基吡啶(CVII)(5.14克,30.20毫摩尔,94.1％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.62(s,3H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),8.38(d,J＝8.9Hz,1H),9.22(d,J＝2.7Hz,1H)；ESIMS实测值C6H6N2O2S m/z171.1(M+H)。
步骤2
向2-(甲硫基)-5-硝基吡啶(CVII)(502mg,2.95毫摩尔)的DCM(60毫升)溶液中加入mCPBA(1.33克,5.90毫摩尔)。反应液室温搅拌1小时。以1小时的时间间隔加入额外两份mCPBA(2x 250mg)，总的反应时间4小时。反应液倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。真空除去溶剂后得到粗产物2-(甲磺酰基)-5-硝基吡啶(CVIII)(854mg)，无需纯化即可用于步骤3。ESIMS实测值C6H6N2O4S m/z203.0(M+H)。
步骤3
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体6-(甲磺酰基)吡啶-3-胺(CIX)。粗产物无需纯化直接使用。ESIMS实测值C6H8N2O2S m/z 173.0(M+H)。
根据以下方案24所示制备中间体5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(CXIV)。
Figure BDA0001926814320001071
步骤1
室温用羰基二咪唑(110克,678毫摩尔)处理在DMF中的1H-吲唑-3-羧酸(CX)(100克,617毫摩尔)，直到气体逸出停止(大约15分钟)。反应液60-65℃加热2小时，然后冷却至室温。以固体形式加入N,O-二甲基羟基胺-HCl(66.2克,678毫摩尔)，混合物加热至65℃保持3小时。反应液浓缩至糊状，用DCM吸收，随后用水和2N HCl洗涤。可以观察到产物从溶液中析出。过滤固体，单独用EtOAc洗涤。依次用碳酸氢钠和盐水洗涤EtOAc和DCM层，用MgSO4干燥，在减压下浓缩。将所得固体合并，用DCM-醚的1:1混合物研制，过滤，干燥，得到白色固体N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXI)(100克,487毫摩尔,产率为79％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.46(s,3H),3.69-3.85(m,3H),7.13-7.31(m,1H),7.41(t,J＝7.25Hz,1H),7.56-7.65(m,1H),7.93-8.08(m,1H)；ESIMS实测值C10H11N3O2m/z 206(M+H)。
步骤2
室温下向在DCM(1L)中的N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXI)(20克,97.4毫摩尔)中加入(二(三氟乙酰氧基)碘)苯(46克,107毫摩尔)，然后分批加入碘(14.84克,58.5毫摩尔)。在1小时后，加入饱和NaHSO3水溶液(600毫升)，固体开始沉淀，将其过滤，并用过量的DCM洗涤。用盐水洗涤滤液，用MgSO4干燥，浓缩，剩余的固体用最少量的DCM研制。合并的固体在真空下用KOH干燥，得到白色固体5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXII)(23.2克,70毫摩尔,产率为72％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.45(s,3H),3.77(s,3H),7.45-7.54(m,1H),7.66(dd,J＝8.81,1.51Hz,1H),8.40(d,J＝1.01Hz,1H)；ESIMS实测值C10H10IN3O2m/z 331(M+H)。
步骤3
将在DCM中的5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXII)(16.5克,50毫摩尔)、3,4-二氢-2H-吡喃(10.3毫升,113毫摩尔)和PPTS(0.12克,0.6毫摩尔)的混合物加热到回流并保持5小时。将该溶液倒入饱和NaHCO3水溶液中，分离各层，用DCM萃取水层。合并的有机层用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(100％EtOAc→3:97MeOH:DCM)，得到白色粘油状5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXIII)(19.1克,46毫摩尔,产率为92％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.28-1.84(m,6H),3.43(s,3H),3.60-4.04(s,5H),5.86-6.08(m,1H),7.45-7.87(m,2H),8.39(s,1H)；ESIMS实测值C15H18IN3O3m/z 416(M+H)。
步骤4
将氢化铝锂(160毫克,4.21毫摩尔)分批加入冷却的(0℃)5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXIII)(1.46克,3.5毫摩尔)的THF溶液中。在0℃继续搅拌，直到反应完成，约30分钟。在0℃缓慢加入EtOAc而使反应猝灭，将全部混合物倒入0.4N水性NaHSO4中。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，在硅胶柱上纯化(100％EtOAc→3:97MeOH:DCM)，得到白色固体5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(CXIV)(0.90克,3.15毫摩尔,产率为72％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.50-1.71(m,2H),1.71-1.87(m,1H),1.97-2.15(m,2H),2.31-2.42(m,1H),3.66-3.99(m,2H),5.96-6.17(m,1H),7.78(d,J＝6Hz,1H),7.84(d,J＝6Hz,1H),8.50(s,1H),10.13(s,1H)；ESIMS实测值C13H13IN2O2m/z 357(M+H)。
根据以下方案25所示制备中间体5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXVIII)。
Figure BDA0001926814320001091
步骤1
将吲唑-3-羧酸(CX)(1.0克,6.16毫摩尔)在冰醋酸(60毫升)中的悬浮液于120℃加热得到澄清溶液。将该溶液冷却至90℃。90℃加热的同时将溴(0.633毫升,12.33毫摩尔)的冰醋酸(2毫升)溶液缓慢加入该溶液中。溶液再在90℃加热16小时。溶液冷却至室温，倒入冰水中，再在室温搅拌15分钟。形成的固体过滤，用冰水洗涤，在室温下真空干燥，得到白色固体状5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(CXV)(1.30克，5.39毫摩尔，产率为87.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.95(s,1H),13.18(br s,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H)；ESIMS实测值C8H4BrN2O2m/z 242.0(M+H)。
步骤2
浓硫酸(1毫升)加入5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(CXV)(1.30克，5.39毫摩尔)在无水MeOH(50毫升)的悬浮液中，氩气下加热至回流保持4小时。溶液冷却至室温，真空蒸发MeOH。残留物溶解在EtOAc中，用水洗涤。有机相用N2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状5-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(CXVI)(1.35克,5.29毫摩尔,产率为98％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm14.13(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),3.92(s,3H)；ESIMS实测值C9H7BrN2O2m/z 256.0(M+H)。
步骤3
将5-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(CXVI)(1.35克，5.29毫摩尔)、对甲苯磺酸吡啶鎓(0.143克,0.56毫摩尔)和3,4二氢-2H-吡喃(1.02毫升,11.90毫摩尔)在无水二氯乙烷(20毫升)的悬浮液在氩气下回流5小时。悬浮液变成澄清溶液。冷却溶液，在真空下蒸发过量溶剂。残留物溶解在EtOAc中，用NaHCO3稀溶液洗涤(NaHCO3饱和溶液/H2O:1:9)。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱纯化(100％己烷→5:95EtOAc:己烷)，得到白色固体状5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(CXVII)(1.47克,4.34毫摩尔,产率为82％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.22(d,J＝1.4Hz,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),),6.02(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(m,1H),3.79(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.77-1.73(m,1H).1.60-1.58(m,2H)；ESIMS实测值C14H15BrN2O3m/z340.0(M+H)。
步骤4
2N NaOH水溶液(10毫升)加入5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(CXVII)(1.30克,3.83毫摩尔)的水(20毫升)悬浮液中，90℃加热1小时。溶液冷却至室温，用冰水稀释，用10％稀盐酸酸化至pH 3.0。形成的固体过滤，用冷水洗涤，在室温下真空干燥，得到白色固体状5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXVIII)(0.87克，2.68毫摩尔，产率为70％)。ESIMS实测值C13H13BrN2O3m/z 326.0(M+H)。
步骤5
氩气下5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(CXV)(59.8克,248毫摩尔)的THF(800毫升)溶液中加入3,4二氢-2H-吡喃(50.6毫升,558毫摩尔)和p-TsOH(4.72克,24.8毫摩尔)。反应在60℃加热到回流持续16小时。加入另一部分的p-TsOH(0.025eq)和3,4二氢-2H-吡喃(0.56eq)，继续回流5小时。溶液真空浓缩。EtOAc加入残留物中，悬浮液过滤并在高真空下干燥过夜，得到白色固体状5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXVIII)(49.07克,150.9毫摩尔,产率为60.8％)。ESIMS实测值C13H13BrN2O3m/z 326.3(M+H)。
根据以下方案26所示制备中间体5-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸(CXXI)。
Figure BDA0001926814320001121
步骤1
根据方案25，步骤2所示过程制备中间体5-溴-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(CXIX)。白色固体(3.60克,13.38毫摩尔,产率为64.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.37(t,J＝7Hz,3H),4.40(q,J＝7Hz,2H),7.57(dd,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),7.66(d,J＝9Hz,1H),8.20(d,J＝2Hz,1H),14.11(brs,1H)；ESIMS实测值C10H9BrN2O2m/z 269.0(M+H)。
步骤2
向5-溴-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(CXIX)和三苯甲基氯的DCM溶液中缓慢加入DIPEA。该溶液在室温下搅拌过夜。反应液倒入水中并搅拌5分钟。分离有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。残留物采用ISCO 200RF***和SiO2柱(12克)，通过柱色谱纯化(100％己烷→10:90EtOAc:己烷)，得到白色固体(357mg,0.70毫摩尔,产率为69.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm1.34(t,J＝7Hz,3H),4.38(q,J＝7Hz,2H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),7.11-7.14(m,6H),7.31-7.35(m,10H),8.23(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS实测值C29H23BrN2O2m/z511.0(M+H)。
步骤3
通过方案25，步骤3，通过5-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(CXX)的水解制备中间体5-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸(CXXI)。
步骤4
根据Journal of Medicinal Chemistry(2003),46(25),5458-5470所述方法通过5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(CXV)的三苯甲基化制备中间体5-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸(CXXI)。
实施例1
5-(5-(3,3-二甲基脲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(1)的制备如以下方案27所述。
Figure BDA0001926814320001131
步骤1-2
将5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(CXIV)(1.780克，5.0毫摩尔)、双(频哪醇合)二硼(1.523克，6.0毫摩尔)、KOAc(1.471克,15毫摩尔)和干燥DMF(20毫升)的溶液用氩气吹扫。将PdCl2(dppf)2(0.245克,0.3毫摩尔)加入反应，再次用氩气吹扫。将溶液在90℃加热2小时。在TLC显示(CXIV)消失后，立即将溶液冷却到室温。向该溶液中加入K3PO4(1.592克,7.5毫摩尔)，3-(5-溴吡啶-3-基)-1,1-二甲基脲(XXII)(1.220克，5.0毫摩尔)，Pd(PPh3)4(173mg，0.15毫摩尔)和水(2毫升)。用氩气吹扫溶液，在90℃加热3小时。溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物溶解在DCM中，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后在真空下蒸发。残留物通过硅胶柱纯化(100％DCM→2:98MeOH:DCM)，得到棕色粘稠油状3-(5-(3-甲酰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-1,1-二甲基脲(CXXIII)(354mg,0.90毫摩尔,2步产率为18％)，室温下真空固化。1H NMR(DMSO-d6)δppm10.22(s,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.24(m,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.91(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),6.13(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),3.93(m,1H),3.85(m,1H),2.98(s,6H),2.47-2.42(m,1H),2.11-2.06(m,2H),1.82-1.79(m,1H)1.64(m,2H)；ESIMS实测值C21H23N5O3m/z 394.0(M+H)。
步骤3
氢氧化钠(0.173克,4.33毫摩尔)的水(5毫升)溶液加入硝酸银(0.367克,2.16毫摩尔)的水(5毫升)溶液中，得到棕色沉淀物。3-(5-(3-甲酰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-1,1-二甲基脲(CXXIII)(0.340克，0.86毫摩尔)溶解在1,4-二噁烷(10毫升)中，加入室温下搅拌过夜的反应液中。溶液用水稀释，然后用***萃取。分离水层，用盐酸小心酸化至pH＝3。然后再用10％iPrOH/氯仿萃取水层。合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到带些棕色的白色固体状5-(5-(3,3-二甲基脲基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXXIV)(246mg,0.60毫摩尔,产率为70％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.26(br.s,1H),8.87(s,1H),8.63(s,1H),8.41(s,1H),8.34(s,1H),8.03(d,J＝7.1Hz,1H),7.86(dd,J＝7.2,1.3Hz,1H),6.06(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.92(m,1H),3.80(m,1H),2.98(s,6H),2.42-2.39(m,1H),2.03-2.02(m,2H),1.79-1.77(m,1H)1.61(m,2H)；ESIMS实测值C21H23N5O4m/z 410.0(M+H)。
步骤4
氩气下室温搅拌的同时，将HATU(0.190克,0.5毫摩尔)加入5-(5-(3,3-二甲基脲基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXXIV)(0.39克，1.21毫摩尔)和二异丙基乙基胺(0.174毫升，1.0毫摩尔)的DMF溶液中。搅拌5分钟后，溶液中加入3-氨基吡啶(CXXV)(0.047克，0.5毫摩尔)。该溶液在氩气下室温搅拌过夜。减压除去DMF，残留物用水处理，短时超声，过滤。用冷水洗涤固体，在室温下干燥。产物采用4克Thomson正相硅胶预柱，通过柱色谱纯化(100％DCM→5:95MeOH:DCM)，得到灰白色固体状5-(5-(3,3-二甲基脲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXVI)(323mg,0.67毫摩尔,产率为55％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.56(s,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.34-8.29(m,2H),8.26(m,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.43(dd,J＝6.64,3.84Hz,1H),6.07(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),3.98(m,1H),3.82(m,1H),2.98(s,6H),2.63-2.60(m,1H),2.11-2.06(m,2H),1.83-1.81(m,1H)1.52(m,2H)；ESIMS实测值C21H23N5O4m/z 410.0(M+H)。
步骤5
将TFA(5毫升)加入5-(5-(3,3-二甲基脲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXVI)(0.134克，0.27毫摩尔)和三乙基硅烷(0.110毫升，0.69毫摩尔)的DCM(5毫升)溶液中，室温搅拌3小时。真空去除溶剂。残留物用水处理，短时超声以分散固体，用5N NH4OH碱化至pH 9.0，再次超声。过滤固体，用冷水洗涤，柱色谱纯化(100％DCM→5:95MeOH[7N NH3]:DCM)，得到白色固体状5-(5-(3,3-二甲基脲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(1)(35.8mg,0.09毫摩尔,产率为33％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.99(s,1H),10.69(s,1H),9.08(d,J＝1.2Hz,1H),8.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.51(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.33-8.30(m,2H),8.26(m,1H),7.80(s,2H),7.41(dd,J＝6.6,3.6Hz,1H),2.98(s,6H)；ESIMS实测值C21H19N7O2m/z402.3(M+H)。
根据上述实施例1所述的步骤制备以下化合物。
Figure BDA0001926814320001161
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺23。
浅茶色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.53(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.82-7.86(m，2H)，8.13-8.15(m，1H)，8.31-8.34(m，2H)，8.47-8.48(m，1H)，8.60(dd，J＝5Hz，J＝2Hz，1H)，894(d，J＝2Hz，1H)，8.99(d，J＝2Hz，1H)，10.97(s，1H)，14.05(s，1H)；ESIMS实测值C18H12FN5O m/z334(M+1)。
实施例2
5-(5-氟吡啶-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(2)的制备如以下方案28所述。
Figure BDA0001926814320001171
步骤1氩气下室温搅拌的同时，将HATU(1.125克,2.96毫摩尔)加入5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXVIII)(0.876克，2.69毫摩尔)和二异丙基乙基胺(1.03毫升，5.92毫摩尔)的DMF溶液中。搅拌5分钟后，溶液中加入5-氨基-2-三氟甲基吡啶(CXXVII)(0.479克，2.96毫摩尔)。该溶液在氩气下室温搅拌24小时。减压除去DMF，残留物用水处理，短时超声，过滤。用冷水洗涤固体，在室温下干燥。产物通过硅胶柱色谱纯化(100％己烷→7:93EtOAc:己烷)，得到白色固体状5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXVIII)(1.17克,2.50毫摩尔,产率为93％)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 10.93(s,1H),9.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.60(dd,J＝6.8,1.4Hz,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),7.95(m,2H),7.70(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),),6.04(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),3.98(m,1H),3.82(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.08-2.03(m,2H),1.81-1.77(m,1H).1.66-1.61(m,2H)；ESIMS实测值C19H16BrF3N4O2m/z 470.0(M+H)。
步骤2
用氩气吹扫5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXVIII)(0.469克，1毫摩尔)，5-氟-吡啶基-3-硼酸(CXXIX)(0.156克，1.1毫摩尔)，磷酸三钾(0.318克，1.5毫摩尔)和水(脱气，1毫升)的DMF(10毫升)溶液。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.034克，0.03毫摩尔)，再次用氩气吹扫溶液。反应液加热至90℃保持3小时，TLC显示起始物消失。溶液冷却至室温，真空除去过量溶剂。用水处理残余物，短时超声，过滤形成的固体。固体用冷水洗涤，室温下真空干燥，硅胶柱色谱纯化(2:8EtOAc:己烷→3:7EtOAc:己烷)，得到白色固体状5-(5-氟吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXX)(427mg,0.88毫摩尔,产率为88％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.95(s,1H),9.25(d,J＝1.8Hz,1H),8.85(m,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.61(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(m,1H),8.16-8.13(m,1H),8.08(d,J＝7.1Hz,1H),7.97-7.94(m,2H),6.11(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),4.01(m,1H),3.88-3.83(m,1H),2.63-2.60(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.83-1.80(m,1H).1.69-1.65(m,2H)；ESIMS实测值C24H19F4N5O2m/z486.0(M+H)。
步骤3
将TFA(10毫升)加入5-(5-氟吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXX)(0.420克，0.86毫摩尔)和三乙基硅烷(0.345毫升，2.16毫摩尔)的DCM(10毫升)溶液中，室温搅拌5小时。真空去除溶剂。残留物用水处理，短时超声以分散固体，用5N NH4OH碱化至pH 9.0，再次超声。固体过滤，用冷水洗涤，在室温下空气干燥。固体悬浮在DCM:MeOH(1:1)混合物中，煮沸得到澄清溶液。溶液冷却至室温。形成的固体过滤，用DCM洗涤，室温下真空干燥，得到白色固体状5-(5-氟吡啶-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(2)(72.9mg,0.18毫摩尔,产率为21％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 14.13(br.s,1H),11.11(s,1H),9.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.84(m,1H),8.63(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(m,1H),8.14-8.11(m,1H),7.94(d,J＝6.9Hz,1H),7.90-7.83(m,2H)；ESIMS实测值C19H11F4N5O m/z 402.30(M+H)。
根据上述实施例2所述的步骤制备以下化合物。
Figure BDA0001926814320001191
5-(吡啶-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺3
白色固体(产率为19％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 14.03(br。s，1H)，11.10(s，1H)，9.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.94(d，J＝1.6Hz，1H)，8.63(dd，J＝6.8，1.7Hz，1H)，8.60(m，1H)，8.48(s，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.93(d，J＝6.9Hz，1H)，7.85(s，2H)，7.54(m，1H)；ESIMS实测值C19H12F3N5O m/z 384.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001192
N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺37。
浅绿色固体(76.7mg，0.20毫摩尔，产率为48.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.93(s，3H)，7.18(s，1H)，7.55(dt，J＝8Hz，J＝3Hz，1H)，7.81(dd，J＝15Hz，J＝9Hz，2H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.61(d，J＝4Hz，1H)，8.95(s，1H)，10.81(s，1H)，13.96(s，1H)；ESIMS实测值C18H13F3N6O m/z 387.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001201
5-(吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-羧酰胺42。
白色固体(54.5mg，0.17毫摩尔，产率为78％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 4.53(d，J＝6Hz，2H)，7.35(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.74-7.78(m，3H)，8.09-8.11(m，1H)，8.41-8.42(m，1H)，8.45(dd，J＝5Hz，J＝2Hz，1H)，8.57(dd，J＝5Hz，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝2Hz，1H)，8.90(d，J＝2Hz，1H)，9.16(t，J＝6Hz，1H)，13.77(s，1H)；ESIMS实测值C19H15N5O m/z 330(M+H)。
Figure BDA0001926814320001202
5-(吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺48。
白色固体(67mg，0.17毫摩尔，产率为62％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.52(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.83-7.87(m，3H)，8.12(td，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，8.41(t，J＝1Hz，1H)，8.59(dd，J＝5Hz，J＝2Hz，1H)，8.75(d，J＝5Hz，1H)，8.92(d，J＝3Hz，1H)，9.08(s，1H)，10.21(s，1H)，14.06(brs，1H)；ESIMS实测值C19H12F3N5O m/z 384.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001211
5-(吡啶-3-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺53。
驼色固体(23.8mg，0.06毫摩尔，产率为44.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.92-1.97(m，4H)，3.38(t，J＝7Hz，4H)，6.46(d，J＝9Hz，1H)，7.52(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.80(dq，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，7.97(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.12(dd，J＝8Hz，J＝4Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.50(d，J＝3Hz，1H)，8.59(dd，J＝5Hz，J＝2Hz，1H)，8.92(d，J＝2Hz，1H)，10.22(s，1H)，13.86(s，1H)；ESIMS实测值C22H20N6O m/z 385.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001212
N-(4-(环丙烷羧酰胺基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺58。
白色固体(32.7mg，0.08毫摩尔，产率为37.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.84-0.88(m，2H)，0.88-0.92(m，2H)，1.91-1.99(m，1H)，7.52(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.73(d，J＝6Hz，1H)，7.82(dd，J＝12Hz，J＝9Hz，2H)，8.12(dt，J＝9Hz，J＝4Hz，1H)，8.34(d，J＝6Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.59(dd，J＝5Hz，J＝2Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.92(d，J＝2Hz，1H)，10.03(s，1H)，10.31(s，1H)，13.98(s，1H)；ESIMS实测值C22H18N6O2m/z 399.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001221
N-(6-(环戊基氨甲酰基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺181。
浅黄色固体(18mg，0.04毫摩尔，产率为16.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.50-1.64(m，4H)，1.67-1.76(m，2H)，1.85-1.94(m，4H)，4.24(quin，J＝8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.84(ABq，2H)，8.03(d，J＝9Hz，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，8.45(d，J＝8Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.54(dd，J＝9Hz，J＝2,5Hz，1H)，8.60(d，J＝4Hz，1H)，8.94(d，J＝2Hz，1H)，9.16(d，J＝2Hz，1H)，10.97(s，1H)，14.08(brs，1H)；ESIMS实测值C24H22N6O2m/z 427.1(M+H)。
实施例3
如以下方案29所示制备N,5-二(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(4)。
Figure BDA0001926814320001231
步骤1
5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(CXIV)(1.53克，4.30毫摩尔)，吡啶-3-硼酸(CXXXI)(0.58克，4.73毫摩尔)和磷酸三钾(1.37克，6.45毫摩尔)溶解在1,4-二噁烷(43.0毫升)和水(9.0毫升)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.50克，0.4301毫摩尔)，反应液加热至95℃保持2.5小时。除去溶剂，残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，依次用水和盐水洗涤。材料干燥(MgSO4)，浓缩，采用40克Thomson正相硅胶预柱通过快速色谱纯化(100％己烷→1:1EtOAc:己烷)，得到茶色无定形固体状5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(CXXXII)(0.62克，2.02毫摩尔，产率为47％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm10.23(s,1H),8.95(d,J＝2.3Hz,1H),8.61(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.39(d,J＝0.98Hz,1H),8.17-8.14(m,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.93(m,1H),7.64-7.60(m,1H),6.13(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),3.93-3.90(m,1H),3.86-3.81(m,1H),2.45-2.41(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.82-1.78(m,1H),1.66-1.62(m,2H)；ESIMS实测值C18H17N3O2m/z 308(M+H)。
步骤2
向硝酸银(0.55克,3.25毫摩尔)的水(10毫升)溶液中加入氢氧化钠(0.26克,6.50毫摩尔)的水(5毫升)溶液，得到棕色沉淀物。将溶解在1,4-二噁烷(3毫升)中的5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(CXXXII)(0.40克，1.30毫摩尔)加入室温搅拌2小时的该反应液中。然后用***萃取该反应液。分离水层，用10％盐酸小心酸化至pH＝3。然后再用iPrOH/氯仿(1/9)萃取水层5次。合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到白色固体状5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXXXIII)(0.30克,0.93毫摩尔,产率为70％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm13.28(br,1H),8.93(s,1H),8.60(d,J＝4.1Hz,1H),8.32(d,J＝0.83Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),6.04(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),3.92-3.90(m,1H),3.83-3.78(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.08-2.02(m,2H),1.79-1.76(m,1H),1.63-1.61(m,2H)。
步骤3
向5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXXXIII)(0.39克，1.21毫摩尔)和3-氨基吡啶(CXXVII)(0.11克，1.21毫摩尔)的DMF(4.0毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.42毫升，1.21毫摩尔)。溶液冷却至0℃，然后加入HATU(0.46克,1.21毫摩尔)。去除冰浴，反应液升温至室温，搅拌2小时。减压除去DMF，残留物在氯仿和水之间分配。分离有机相，依次用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物采用25克Thomson正相硅胶预柱，通过柱色谱纯化(100％CHCl3→2:98MeOH:CHCl3)，得到灰白色固体状N,5-二(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXXIV)(0.36克,0.90毫摩尔,产率为75％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.56(s,1H),9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.94(d,J＝2.3Hz,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.47(d,J＝1.1Hz,1H),8.34-8.33(m,1H),8.31-8.29(m,1H),8.16-8.14(m,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.43-7.41(m,1H),6.08-6.06(m,1H),4.01-3.99(m,1H),3.87-3.82(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.11-2.06(m,2H),1.84-1.80(m,1H),1.69-1.65(m,2H)；ESIMS实测值C23H21N5O2m/z 400(M+H)。
步骤4
TFA(5.0毫升)加入N,5-二(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXXIV)(0.36克，0.90毫摩尔)和三乙基硅烷(0.29毫升，1.81毫摩尔)的DCM(5.0毫升)溶液中。该溶液在室温下搅拌过夜。加入另外的5.0毫升TFA，溶液再次搅拌过夜。除去溶剂，残留物用在MeOH中的7N氨水处理。再次去除溶剂，产物采用12克Thomson正相硅胶预柱通过快速色谱纯化(100％CHCl3→5:95MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到白色固体状N,5-二(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(4)(0.23克，0.73毫摩尔，产率为82％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm14.00(s,1H),10.69(s,1H),9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.48-8.47(m,1H),8.33-8.31(m,2H),8.15-8.12(m,1H),7.85-7.81(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.41-7.39(m,1H)；ESIMS实测值C18H13N5O m/z 316(M+H)。
根据上述实施例3所述的步骤制备以下化合物。
Figure BDA0001926814320001251
N-(3'-氟联苯-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺5。
白色固体(77mg，0.19毫摩尔，产率为69％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.95(s，1H)，10.50(s，1H)，8.94(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.51(d，J＝1.0Hz，1H)，8.31-8.30(m，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.83-7.82(m，2H)，7.55-7.45(m，6H)，7.24-7.22(m，1H)；ESIMS实测值C25H17FN4O m/z 409(M+H)。
Figure BDA0001926814320001261
5-(吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺6。
灰白色固体(52mg，0.16毫摩尔，产率为77％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 14.05(br，1H)，10.83(s，1H)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H)，8.48-8.47(m，3H)，8.15-8.13(m，1H)，7.94(dd，J＝5.0，1.4Hz，2H)，7.86-7.82(m，2H)，7.54-7.52(m，1H)；ESIMS实测值C18H13N5O m/z 316(M+H)。
Figure BDA0001926814320001262
N-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺7。
灰白色固体(37mg，0.10毫摩尔，产率为47％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 14.00(s，1H)，10.68(s，1H)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.91(d，J＝2.3Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，8.49-8.48(m，1H)，8.38-8.37(m，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16-8.13(m，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.52(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.19(s，6H)；ESIMS实测值C21H20N6Om/z 373(M+H)。
Figure BDA0001926814320001271
5-(吡啶-3-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺8。
灰白色固体(38mg，0.10毫摩尔，产率为77％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.99(br，1H)，10.64(s，1H)，8.96(d，J＝2.5Hz，1H)，8.93(d，J＝2.4Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.48(d，J＝1.2Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.16-8.12(m，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，2.37(s，2H)，2.50-2.47(m，4H)，1.72-1.70(m，4H)；ESIMS实测值C23H22N6O m/z 399(M+H)。
Figure BDA0001926814320001272
N-(5-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺9。
白色固体(35mg，0.09毫摩尔，产率为47％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 14.05(br s，1H)，10.79(s，1H)，9.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.94(d，J＝1.9Hz，1H)，8.68-8.65(m，2H)，8.60(dd，J＝4.83，4.83Hz，1H)，8.52-8.49(m，1H)，8.16-8.12(m，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.62-7.56(m，3H)，7.54-7.50(m，1H)，7.31-7.26(m，1H).ESIMS实测值C24H16FN5O m/z 410.5(M+H)。
Figure BDA0001926814320001281
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺11。
白色固体(11mg，0.03毫摩尔，产率为65％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 14.10(s，1H)，9.63(s，1H)，8.93(d，J＝2.1Hz，1H)，8.65-8.59(m，2H)，8.48(s，1H)，8.16-8.12(m，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，3.10-3.06(m，4H)，2.80-2.40(m，4H)，2.30(s，3H)。ESIMS实测值C23H23N7O m/z 414.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001282
N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺12。
白色固体(31mg，0.07毫摩尔，产率为39％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.86(br s，1H)，10.33(s，1H)，8.92(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60-8.58(m，2H)，8.46(s，1H)，8.14-8.11(m，1H)，8.10-8.02(m，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)，6.86(d，J＝9.1Hz，1H)，3.45-3.42(m，4H)，2.42-2.39(m，4H)，2.21(s，3H).ESIMS实测值C23H23N7O m/z 414.3(M+H)。
Figure BDA0001926814320001283
Figure BDA0001926814320001291
N-(哒嗪-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺14。
灰白色固体(50mg，0.16毫摩尔，产率为99％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 14.20-13.90(br，1H)，11.15(s，1H)，9.71-9.70(m，1H)，9.09-9.08(m，1H)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61-8.60(m，1H)，8.47-8.46(m，1H)，8.25(dd，J＝5.9，2.8Hz，1H)，8.16-8.13(m，1H)，7.86-7.85(m，2H)，7.53(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)；ESIMS实测值C17H12N6O m/z 317(M+H)。
Figure BDA0001926814320001292
N-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺15。
白色固体(42mg，0.10毫摩尔，产率为81％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.97(br，1H)，10.65(s，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，8.93(d，J＝2.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.48-8.47(m，1H)，8.28(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，3.55(s，2H)，2.42-2.28(m，8H),2.15(s，3)；ESIMS实测值C24H25N7O m/z 428(M+H)。
实施例4
5-(5-氟吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(13)的制备如以下方案30所述。
Figure BDA0001926814320001301
步骤1
向3-氨基吡啶(CXXV)(0.195克,0.2.07毫摩尔)的DMF(10毫升)的搅拌溶液中加入5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(CXV)(0.500克,0.2.07毫摩尔)和N,N-二异丙基乙基胺(0.723毫升,4.15毫摩尔)。反应混合物冷却至0℃，加入HATU(0.787克,2.07毫摩尔)。反应混合物恢复至室温，再搅拌2小时。溶液真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化(1:99MeOH[7N NH3]:CHCl3→4:96MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到白色固体状5-溴-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXXV)(0.200克,0.63毫摩尔,产率为30％)。ESIMS实测值C13H9BrN4O m/z 318.0(M+H)。
步骤2
在微波管中加入5-溴-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXXV)(0.200克，0.63毫摩尔)，5-氟吡啶-3-硼酸(CXXIX)(0.098克，0.694毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(0)(0.036克，0.032毫摩尔)，磷酸钾(0.201克，0.947毫摩尔)，水(1毫升)和DMF(5毫升)。反应管加盖，用氩气吹扫，微波辐射下180℃加热1小时。溶液通过硅藻土滤垫过滤，真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100％CHCl3→2:98MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到白色固体状5-(5-氟吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(13)(4mg,0.01毫摩尔,产率为2％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 14.02(br s,1H),10.70(s,1H),9.08(d,J＝2.5Hz,1H),8.83(t,J＝1.8Hz,1H),8.60(d,J＝2.7Hz,1H),8.53-8.52(m,1H),8.34-8.29(m,2H),8.14-8.09(m,1H),7.89-7.81(m,2H),7.42-7.38(m,1H)。ESIMS实测值C18H12FN5O m/z 334.0(M+H)。
实施例5
N-(吡啶-3-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(16)的制备如以下方案31所述。
Figure BDA0001926814320001311
步骤1
根据方案19，步骤4所述方法制备中间体5-溴-N-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXXV)。浅黄色固体(5.5克,13.7毫摩尔,产率为88％)。ESIMS实测值C18H17BrN4O2m/z 401.1(M79Br+H)和403.1(M81Br+H)。
步骤2-3
根据方案26，步骤1-2所述方法制备中间体N-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXXXVIII)。茶色固体(295mg，0.63毫摩尔，产率为84％)。ESIMS实测值C24H20F3N5O2m/z468.1(M+H)。
步骤4
根据方案28，步骤4所述方法制备N-(吡啶-3-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(16)。白色固体(95mg，0.25毫摩尔，产率为39.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.40(dd,J＝2.2Hz,J＝2Hz,1H),7.84(d,J＝6.7Hz,1H),7.93(dd,J＝1.5Hz,J＝7Hz,1H),8.29-8.34(m,2H),8.50(s,1H),8.57(s,1H),8.99(s,1H),9.09(d,J＝2Hz,1H),9.25(d,J＝1.6Hz,1H),10.72(brs,1H)；ESIMS实测值C19H12F3N5O m/z 383.9(M+H)。
根据上述实施例5所述的步骤制备以下化合物。
Figure BDA0001926814320001321
5-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺26。
白色固体(93mg，0.21毫摩尔，产率为78％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.24(s，6H)，3.57(s，2H)，7.86(Abq，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，8.04(brs，1H)，8.50(d，J＝7Hz，1H)，8.63(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H)，8.85(d，J＝2Hz，1H)，9.27(d，J＝2Hz，1H)，11.11(s，1H)，14.11(s，1H)；ESIMS实测值C22H19F3N6O m/z 441.0(M+H)
Figure BDA0001926814320001331
N-(5-(3-(吡啶-3-基氨甲酰基)-1H-吲唑--5-基)吡啶-3-基)吗啉-4-羧酰胺32。
白色固体(132mg，0.30毫摩尔，产率为56％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.49(t，J＝5Hz，4H)，3.64(t，J＝5Hz，4H)，7.40(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.82(d，J＝1Hz，1H)，8.26(t，J＝2Hz，1H)，8.30-8.34(m，2H)，8.47(s，1H)，8.54(d，J＝2Hz，1H)，8.72(d，J＝2Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.09(d，2Hz，1H)，10.71(s，1H)，14.01(s，1H)；ESIMS实测值C23H21N7O3m/z444.3(M+H)。
Figure BDA0001926814320001332
5-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺36。
白色固体(137mg，0.28毫摩尔，产率为53％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.20(s，6H)，3.53(s，2H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，7.22-7.40(m，4H)，7.82(d/Abq，J＝9Hz，J＝1Hz，2H)，8.00(t，J＝2Hz，1H)，8.38(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.49(d，J＝2Hz，1H)，8.55(d，J＝3Hz，1H)，8.83(d，J＝2Hz，1H)，10.67(s，1H)，13.97(brs，1H)；ESIMS实测值C27H23FN6O2m/z 383.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001341
5-(5-(环丙烷羧酰胺基)吡啶-3-基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺38。
白色固体(39mg，0.08毫摩尔，产率为61％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.83-0.90(m，4H)，1.80-1.86(m，1H)，2.25(brs，3H)，2.45(brs，4H)，3.45(brs，4H)，6.86(d，J＝9Hz，1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，8.04(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.42(t，J＝2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.60(dd，J＝10Hz，J＝3Hz，2H)，8.76(d，J＝2Hz，1H)，10.34(s，1H)，10.56(s，1H)，13.90(s，1H)；ESIMS实测值C27H27N8O2m/z 497.4(M+H)。
Figure BDA0001926814320001342
5-(5-(环丙烷羧酰胺基)吡啶-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺39。
白色固体(128mg，0.27毫摩尔，产率为45％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.82-0.90(m，4H)，1.80-1.86(m，1H)，7.84(s，2H0，7.92(d，J＝9Hz，1H)，8.43(d，J＝2Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.61-8.65(m，2H)，8.77(d，J＝2Hz，1H)，9.27(d，J＝2Hz，1H)，10.57(s，1H)，11.11(s，1H)，14.11(s，1H)；ESIMS实测值C23H17F3N6O2m/z 467.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001351
5-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺40。
白色固体(312mg，0.84毫摩尔，产率为77％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.21(s，6H)，3.53(s，2H)，7.40(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.83(d/Abq，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，8.01(t，J＝2Hz，1H)，8.29-8.34(m，2H)，8.48(dd，J＝4Hz，J＝1Hz，1H)，8.83(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝3Hz，1H)，10.70(s，1H)，13.99(brs，1H)；ESIMS实测值C21H20N6O m/z 373.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001352
5-(5-(环丙烷羧酰胺基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺41。
白色固体(148mg，0.37毫摩尔，产率为71％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.83-0.90(m，4H)，1.80-1.87(m，1H)，7.40(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.82(d，J＝1Hz，1H)，8.29-8.34(m，2H)，8.43(t，J＝2Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.62(d，J＝2Hz，1H)，8.76(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.57(s，1H)，10.70(s，1H)，14.01(s，1H)；ESIMS实测值C22H18N6O2m/z 399.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001361
N-(吡啶-3-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺43。
白色固体(157mg，0.39毫摩尔，产率为76％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.70-1.74(m，4H)，2.46-2.52(m，4H)，3.71(s，2H)，7.40(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.83(d/Abq，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，8.02(t，J＝2Hz，1H)，8.29-8.34(m，2H)，8.48(s，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.70(s，1H)，14.00(s，1H)；ESIMS实测值C23H22N6O m/z 399.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001362
N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺44。
白色固体(62mg，0.14毫摩尔，产率为39％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.32(t，J＝7Hz，3H)，1.70-1.74(m，4H)，2.47-2.52(m，4H)，3.71(s，2H)，4.29(q，J＝7Hz，2H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d/Abq，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，8.01(t，J＝2Hz，1H)，8.16(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)，8.63(d，J＝2Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，10.51(s，1H)，13.94(brs，1H)；ESIMS实测值C25H26N6O2m/z 443.4(M+H)。
Figure BDA0001926814320001371
N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺45。
白色固体(98mg，0.21毫摩尔，产率为44％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.32(t，J＝7Hz，3H)，1.34-1.42(m，2H)，1.47-1.53(m，4H)，2.38(brs，4H)，，3.56(s，2H)，4.29(q，J＝7Hz，2H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，7.81(d/Abq，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，7.99(t，J＝2Hz，1H)，8.16(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.46(d，J＝1Hz，1H)，8.49(d，J＝2Hz，1H)，8.63(d，J＝2Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，10.51(s，1H)，13.92(brs，1H)；ESIMS实测值C26H28N6O2m/z 457.3(M+H)。
Figure BDA0001926814320001372
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺46。
白色固体(126mg，0.31毫摩尔，产率为52％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36-1.42(m，2H)，1.48-1.55(m，4H)，2.39(brs，4H)，3.57(s，2H)，7.40(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.83(d/Abq，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，7.99(t，J＝2Hz，1H)，8.30-8.34(m，2H)，8.48(d，J＝1Hz，1H)，8.49(d，J＝2Hz，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.70(s，1H)，14.00(brs，1H)；ESIMS实测值C24H24N6O m/z 413.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001381
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺47。
白色固体(150mg，0.31毫摩尔，产率为71％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.34-1.42(m，2H)，1.46-1.53(m，4H)，2.37(brs，4H)，3.55(s，2H)，7.81-7.87(m，3H)，7.98(s，1H)，8.41(s，1H)，8.48(d，J＝2Hz，1H)，8.75(d，J＝5Hz，1H)，8.80(d，J＝2Hz，1H)，9.07(s，1H)，10.22(s，1H)，14.06(brs，1H)；ESIMS实测值C25H23F3N6O m/z 481.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001382
N-(吡啶-3-基)-5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺49。
茶色无定形固体(53.4mg，0.13毫摩尔，产率为72％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.70-1.71(m，4H)，2.47-2.49(m，4H)，3.67(s，2H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.44(t，J＝8Hz，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.63-7.64(m，1H)，7.76-7.78(m，2H)，8.30-8.34(m，2H)，8.44(s，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.68(s，1H)，13.93(s，1H)；ESIMS实测值C24H23N5O m/z 398(M+H)。
Figure BDA0001926814320001391
N-(6-苯基吡啶-3-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺50。
茶色絮片状固体(61.3mg，0.13毫摩尔，产率为74％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.71-1.72(m，4H)，3.72(s，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.47-7.50(m，2H)，7.81-7.86(m，2H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，8.02-8.03(m，1H)，8.08-8.10(m，2H)，8.45(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.49-8.50(m，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)，8.83(d，J＝2Hz，1H)，9.18(d，J＝3Hz，1H)，10.81(s，1H)，14.03(s，1H)；ESIMS实测值C29H26N6O m/z 475(M+H)。
Figure BDA0001926814320001392
N-(吡啶-3-基)-5-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺51。
黄色固体(32mg，0.08毫摩尔，产率为37.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.94-2.01(m，4H)，3.42-3.48(m，4H)，6.57(d，J＝9Hz，1H)，7.40(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.72(d，J＝1Hz，2H)，7.85(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.29-8.34(m，3H)，8.43(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.63(s，1H)，13.87(s，1H)；ESIMS实测值C22H20N6O m/z 385.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001401
N-(6-氰基吡啶-3-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺52。
驼色固体(52mg，0.12毫摩尔，产率为49.1％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.70-1.75(m，4H)，3.31-3.36(m，4H)，7.85(dq，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.52(d，J＝2Hz，1H)，8.58(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，9.28(d，J＝2Hz，1H)，11.18(s，1H)，14.13(brs，1H)；ESIMS实测值C24H21N7O m/z424.3(M+H)。
Figure BDA0001926814320001402
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺54。
白色固体(79.7mg，0.23毫摩尔，产率为44.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.91(s，3H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，7.40(dd，J＝9Hz，J＝5Hz，1H)，7.78(dd，J＝11Hz，J＝2Hz，2H)，8.06(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.29-8.34(m，2H)，8.39(s，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝3Hz，1H)，10.67(s，1H)，13.91(brs，1H)；ESIMS实测值C19H15N5O2m/z 346.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001411
5-(5-苄基吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺55。
黄色固体(101.9mg，0.25毫摩尔，产率为76％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 4.09(s，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.30-7.35(m，4H)，7.39-7.41(m，1H)，7.78-7.82(m，2H)，7.99(t，J＝2Hz，1H)，8.31-8.33(m，2H)，8.45(s，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)，8.76(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.69(s，1H)，14.00(s，1H)；ESIMS实测值C25H19N5O m/z 406(M+H)。
Figure BDA0001926814320001412
5-(5-苯氧基吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺56。
白色固体(73.6mg，0.18毫摩尔，产率为75％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.17-7.18(m，2H)，7.22-7.23(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.44-7.47(m，2H)，7.72-7.73(m，1H)，7.80-7.81(m，2H)，8.29-8.31(m，2H)，8.37-8.38(m，1H)，8.44-8.45(m，1H)，8.74(d，J＝2Hz，1H)，9.06(d，J＝2Hz，1H)，10.69(s，1H)，14.00(s，1H)；ESIMS实测值C24H17N5O2m/z 408(M+H)。
Figure BDA0001926814320001421
5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺57。
白色固体(64mg，0.14毫摩尔，产率为35.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.67-1.74(m，4H)，2.44-2.52(m，4H)，3.70(s，2H)，7.81-7.88(m，3H)，8.00(d，J＝2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.50(d，J＝2Hz，1H)，8.75(d，J＝5Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，9.07(s，1H)，10.22(s，1H)，14.01(brs，1H)；ESIMS实测值C24H21F3N6O m/z 467.3(M+H)。
Figure BDA0001926814320001422
5-(5-(环己基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺59。
浅棕色固体(117mg，0.27毫摩尔，产率为49.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.10-1.21(m，1H)，1.28-1.39(m，4H)，1.63(d，J＝12Hz，1H)，1.72-1.78(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，3.77-3.87(m，1H)，7.41(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，8.30-8.36(m，2H)，8.48(t，J＝2Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.59(d，J＝8Hz，1H)，8.99(d，J＝2Hz，1H)，9.04(d，J＝2Hz，1H)，9.09(d，J＝2Hz，1H)，10.72(s，1H)，14.04(s，1H)；ESIMS实测值C25H24N6O2m/z 441.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001431
5-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺60。
白色固体(43mg，0.08毫摩尔，产率为76.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.23(s，3H)，2.22-2.50(m，8H)，3.56(s，2H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.42(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.80(d，J＝1Hz，2H)，7.85(d，J＝5Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.75(d，J＝5Hz，1H)，9.08(s，1H)，10.22(s，1H)，14.02(brs，1H)；ESIMS实测值C26H24F4N6O m/z 513.3(M+H)。
Figure BDA0001926814320001432
5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺61。
白色固体(81.6mg，0.19毫摩尔，产率为55％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.14(s，3H)，2.33-2.42(m，8H)，3.60(s，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.81-7.85(m，2H)，8.00-8.01(m，1H)，8.31-8.33(m，2H)，8.47-8.48(m，1H)，8.49(d，J＝2Hz，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝3Hz，1H)，10.74(s，1H)，14.00(s，1H)；ESIMS实测值C24H25N7O m/z 427.8(M+H)。
Figure BDA0001926814320001441
N-(6-氰基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺62。
灰白色固体(42mg，0.10毫摩尔，产率为36.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36-1.42(m，2H)，1.47-1.54(m，4H)，2.38(brs，4H)，3.57(s，2H)，7.85(d，J＝1Hz，2H)，8.00(t，J＝2Hz，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，8.47(d，J＝1Hz，1H)，8.50(d，J＝2Hz，1H)，8.58(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，9.28(d，J＝2Hz，1H)，11.18(s，1H)，14.12(brs，1H)；ESIMS实测值C25H23N7O m/z 438.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001442
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺63。
白色固体(78mg，0.16毫摩尔，产率为49％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.35-1.44(m，2H)，1.46-1.57(m，4H)，2.40(brs，4H)，3.59(brs，2H)，7.85(s，2H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.48(s，1H)，8.50(s，1H)，8.63(d，J＝8Hz，1H)，8.83(s，1H)，9.27(s，1H)，11.11(s，1H)，14.11(brs，1H)；ESIMS实测值C25H23F3N6O m/z 481.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001451
5-(5-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺64。
白色固体(77mg，0.19毫摩尔，产率为66％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.41-2.43(m，4H)，3.58-3.60(m，4H)，3.61(s，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.81-7.85(m，2H)，8.02-8.03(m，1H)，8.31-8.33(m，2H)，8.47-8.48(m，1H)，8,51(d，J＝2Hz，1H)，8.83(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.70(s，1H)，14.00(s，1H)；ESIMS实测值C23H22N6O2m/z 415(M+H)。
Figure BDA0001926814320001452
N-(6-苯基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺65。
白色固体(61.5mg，0.13毫摩尔，产率为68％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39-1.40(m，2H)，1.49-1.53(m，4H)，2.38-2.39(m，4H)，3.57(s，2H)，7.39-7.43(m，1H)，7.47-7.50(m，2H)，7.82-7.86(m，2H)，7.99-8.01(m，2H)，8.08-8.10(m，2H)，8.44(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.50-8.51(m，2H)，8.83(d，J＝2Hz，1H)，9.18(d，J＝3Hz，1H)，10.81(s，1H)，14.02(s，1H)；ESIMS实测值C30H28N6O m/z 489(M+H)。
Figure BDA0001926814320001461
5-(5-氰基吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺66。
驼色固体(107mg，0.31毫摩尔，产率为66.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.40(dd，J＝8Hz，J＝4Hz，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.91(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H)，8.30-8.34(m，2H)，8.57(s，1H)，8.72(t，J＝2Hz，1H)，9.03(d，J＝2Hz，1H)，9.09(d，J＝2Hz，1H)，9.23(d，J＝2Hz，1H)，10.72(s，1H)，14.06(s，1H)；ESIMS实测值C19H12N6O m/z 340.8(M+H)。
Figure BDA0001926814320001462
5-(3-氟-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺67。
黄色固体(84mg，0.20毫摩尔，产率为66％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.37-1.39(m，2H)，1.49-1.54(m，4H)，2.37-2.38(m，4H)，3.54(s，2H)，7.12-7.13(m，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.47-7.48(m，1H)，7.77-7.81(m，2H)，8.31-8.33(m，2H)，8.44-8.45(m，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.69(s，1H)，13.97(s，1H)；ESIMS实测值C25H24FN5O m/z 430(M+H)。
Figure BDA0001926814320001463
Figure BDA0001926814320001471
5-(5-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺68。
白色固体(72mg，0.15毫摩尔，产率为30.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.43(brs，4H)，3.56-3.63(m，4H)，3.62(s，2H)，7.85(Abq，J＝9Hz，2H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.49(s，1H)，8.52(d，J＝1Hz，1H)，8.63(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.84(d，J＝2Hz，1H)，9.27(d，J＝2Hz，1H)，11.11(s，1H)，14.11(brs，1H)；ESIMS实测值C24H21F3N6O2m/z 483.3(M+H)。
Figure BDA0001926814320001472
N-(6-吗啉代吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺69。
浅黄色固体(58mg，0.12毫摩尔，产率为36.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.37-1.44(m，2H)，1.51(quin，J＝5Hz，4H)，2.33-2.40(m，4H)，3.40(t，J＝5Hz，4H)，3.56(s，2H)，3.71(t，5Hz，4H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，7.97(t，J＝2Hz，1H)，8.06(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H)，8.46(d，J＝10Hz，1H)，8.60(d，J＝2Hz，1H)，8.79(d，J＝2Hz，1H)，10.35(s，1H)，13.90(brs，1H)；ESIMS实测值C28H31N7O2m/z 498.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001481
N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺70。
浅黄色固体(37mg，0.07毫摩尔，产率为39.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.37-1.44(m，2H)，1.51(quin，J＝5Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.35-2.42(m，8H)，3.44(t，J＝5Hz，4H)，3.56(s，2H)，6.86(d，J＝9Hz，1H)，7.79(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝10Hz，1H)，7.98(d，J＝2Hz，1H)，8.03(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.48(d，J＝11Hz，1H)，8.58(d，J＝3Hz，1H)，8.81(d，J＝3Hz，1H)，10.34(s，1H)，13.89(brs，1H)；ESIMS实测值C29H34N8O m/z 511.5(M+H)。
Figure BDA0001926814320001482
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺71。
茶色固体(53.9mg，0.11毫摩尔，产率为53％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.38-1.39(m，2H)，1.51-1.52(m，4H)，1.93-1.96(m，4H)，2.36-2.38(m，4H)，3.36-3.39(m，4H)，3.56(s，2H)，6.46(d，J＝9Hz，1H)，7.78-7.83(m，2H)，7.96(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，7.98-7.99(m，1H)，8.46-8.47(m，2H)，8.49(，d，J＝3Hz，1H)，8.80-8.81(m，1H)，10.23(s，
1H)，13.87(s，1H)；ESIMS实测值C28H31N7O m/z 482(M+H)。
Figure BDA0001926814320001491
N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺72。
白色固体(54.8mg，0.11毫摩尔，产率为64％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39-1.40(m，2H)，1.50-1.54(m，4H)，2.38-2.39(m，4H)，3.57(s，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.82-7.86(m，2H)，7.88-7.91(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.00-8.01(m，1H)，8.06(d，J＝9Hz，1H)，8.46(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.50(s，2H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，9.20(d，J＝2Hz，1H)，10.86(s，1H)，14.03(s，1H)；ESIMS实测值C30H27FN6O m/z 507(M+H)。
Figure BDA0001926814320001492
N-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺73。
白色固体(50.8mg，0.10毫摩尔，产率为55％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39-1.40(m，2H)，1.49-1.53(m，4H)，2.36-2.39(m，4H)，3.57(s，2H)，7.29-7.32(m，2H)，7.82-7.86(m，2H)，7.98-8.01(m，2H)，8.12-8.15(m，2H)，8.43(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.49(s，2H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，9.17(d，J＝3Hz，1H)，10.81(s，1H)，14.02(s，1H)；ESIMS实测值C30H27FN6O m/z 507(M+H)。
Figure BDA0001926814320001501
N-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺74。
浅黄色固体(88.5mg，0.17毫摩尔，产率为61.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.38-1.42(m，2H)，1.51(quin，J＝5Hz，4H)，2.18(s，6H)，2.34-2.40(m，6H)，2.99(s，3H)，3.56(s，2H)，3.61(t，J＝7Hz，2H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，7.79(d，J＝9Hz，1H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，7.95(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，7.98(t，J＝2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.48(d，J＝2Hz，2H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，10.24(s，1H)，13.84(brs，1H)；ESIMS实测值C29H36N8O m/z 513.5(M+H)。
Figure BDA0001926814320001502
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(哒嗪-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺75。
白色固体(53mg，0.13毫摩尔，产率为33.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36-1.43(m，2H)，1.47-1.54(m，4H)，2.33-2.42(m，4H)，3.57(s，2H)，7.85(s，2H)，8.00(t，J＝2Hz，1H)，8.25(dd，J＝6Hz，J＝3Hz，1H)，8.47(t，J＝1Hz，1H)，8.50(d，J＝2Hz，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，9.09(d，J＝6Hz，1H)，9.71(dd，J＝3Hz，J＝1Hz，1H)，11.16(s，1H)，14.16(brs，1H)；ESIMS实测值C23H23N7O m/z 414.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001511
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-羧酰胺76。
白色固体(26.8mg，0.06毫摩尔，产率为27％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.38-1.39(m，2H)，1.49-1.51(m，4H)，2.36-2.37(m，4H)，3.55(s，2H)，4.53(d，J＝6Hz，2H)，7.35(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.74-7.80(m，3H)，7.95-7.96(m，1H)，8.41-8.42(m，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.48-8.49(m，1H)，8.58-8.59(m，1H)，8.78(d，J＝2Hz，1H)，9.17(t，J＝6Hz，1H)，13.77(s，1H)；ESIMS实测值C25H26N6O m/z 427(M+H)。
Figure BDA0001926814320001512
N-环己基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺77。
白色固体(50.4mg，0.12毫摩尔，产率为72.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.12-1.47(m，7H)，1.50-1.53(m，4H)，1.60-1.63(m，1H)，1.73-1.75(m，2H)，1.83-1.84(m，2H)，2.37-2.38(m，4H)，3.55(s，2H)，3.81-3.87(m，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.95-7.96(m，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，8.41-8.42(m，1H)，8.47(d，J＝2Hz，1H)，8.78(d，J＝2Hz，1H)，13.67(s，1H)；ESIMS实测值C25H31N5O m/z 418(M+H)。
Figure BDA0001926814320001521
N-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺78。
白色固体(48.6mg，0.11毫摩尔，产率为22.1％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.37-1.43(m，2H)，1.51(quin，J＝5Hz，4H)，2.36-2.42(m，4H)，3.56(s，2H)，6.01(s，2H)，6.90(d，J＝9Hz，1H)，7.37(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H)，7.57(d，J＝2Hz，1H)，7.91(dd，J＝9Hz，J＝Hz，1H)，7.82(dd，J＝9Hz，J＝1Hz，1H)，7.99(t，J＝2Hz，1H)，8.47(dd，J＝12Hz，J＝2Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，10.34(s，1H)，13.89(s，1H)；ESIMS实测值C26H25N5O3m/z 456.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001522
N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂芑-6-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺79。
白色固体(98.4mg，0.21毫摩尔，产率为38.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36-1.42(m，2H)，1.51(quin，J＝5Hz，4H)，2.34-2.41(m，4H)，3.56(s，2H)，4.20-4.27(m，4H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，7.35(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，7.51(d，J＝3Hz，1H)，7.78(dd，J＝9Hz，J＝1Hz，1H)，7.81(dd，J＝9Hz，J＝1Hz，1H)，7.98(t，J＝2Hz，1H)，8.47(dd，J＝12Hz，J＝2Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，10.26(s，1H)，13.87(brs，1H)；ESIMS实测值C27H27N5O3m/z 470.4(M+H)。
Figure BDA0001926814320001531
N-(5-苄基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺80。
白色固体(81.9mg，0.16毫摩尔，产率为59％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39-1.41(m，2H)，1.49-1.53(m，4H)，2.37-2.39(m，4H)，3.56(s，2H)，4.00(s，2H)，7.20-7.23(m，1H)，7.28-7.34(m，4H)，7.79-7.84(m，2H)，7.98-7.99(m，1H)，8.23-8.24(m，1H)，8.25(d，J＝2Hz，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.49(d，J＝2Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，8.89(d，J＝2Hz，1H)，10.65(s，1H)，13.97(s，1H)；ESIMS实测值C31H30N6O m/z503(M+H)。
Figure BDA0001926814320001532
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺81。
白色固体(104mg，0.25毫摩尔，产率为41.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.35-1.42(m，2H)，1.51(quin，J＝5Hz，4H)，2.33-2.42(m，4H)，3.57(s，2H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.45(d，J＝2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.50(s，1H)，8.83(d，J＝2Hz，1H)，9.50(s，1H)，10.36(s，1H)，14.11(brs，1H)；ESIMS实测值C23H23N7O m/z413.9(M+H)。
Figure BDA0001926814320001541
N-苯基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺82。
白色固体(97.8mg，0.24毫摩尔，产率为81％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39-1.40(m，2H)，1.49-1.53(m，4H)，2.37-2.39(m，4H)，3.57(s，2H)，7.09-7.12(m，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.83(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.907.92(m，2H)，7.99-8.00(m，1H)，8.47-8.48(m，1H)，8.49(d，J＝2Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，10.40(s，1H)，13.92(s，1H)；ESIMS实测值C25H25N5O m/z 412(M+H)。
Figure BDA0001926814320001542
(4-甲基哌嗪-1-基)(5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲酮83。
浅黄色无定形固体(74.6mg，0.18毫摩尔，产率为93％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm1.38-1.39(m，2H)，1.48-1.53(m，4H)，2.22(s，3H)，2.36-2.41(m，8H)，3.55(s，2H)，3.72-3.73(m，2H)，4.01-4.02(m，2H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.79(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H)，7.95-7.96(m，1H)，8.22(d，J＝1Hz，1H)，8.46(d，J＝2Hz，1H)，8.78(d，J＝2Hz，1H)，13.64(s，1H)；ESIMS实测值C24H30N6O m/z 419(M+H)。
Figure BDA0001926814320001551
5-(5-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺84。
驼色固体(76.5mg，0.17毫摩尔，产率为75.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.00(d，J＝6Hz，6H)，1.21-1.35(m，3H)，1.55(d，J＝11Hz，2H)，1.60-1.65(m，1H)，2.45-2.53(m，2H)，3.84(s，1H)，7.40(dd，J＝7Hz，3Hz，1H)，7.79(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H)，7.83(dd，J＝9Hz，J＝1Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.29-8.35(m，2H)，8.46(s，1H)，8.60(d，J＝2Hz，1H)，8.73(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝3Hz，1H)，10.70(s，1H)，14.00(brs，1H)；ESIMS实测值C26H28N6O m/z441.3(M+H)。
Figure BDA0001926814320001552
N-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺86。
白色固体(41.5mg，0.09毫摩尔，产率为72％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39-1.40(m，2H)，1.49-1.54(m，4H)，2.19(s，6H)，2.36-2.39(m，4H)，3.44(s，2H)，3.58(s，2H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，7.85(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H)，8.00-8.01(m，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H)，8.37-8.38(m，1H)，8.49-8.50(m，2H)，8.83(d，J＝2Hz，1H)，8.91(d，J＝2Hz，1H)，10.69(s，1H)，14.01(brs，1H)；ESIMS实测值C27H31N7O m/z 470(M+H)。
Figure BDA0001926814320001561
N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺87。
白色无定形固体(18.2mg，0.04毫摩尔，产率为59.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm1.39-1.40(m，2H)，1.49-1.53(m，4H)，1.66-1.75(m，4H)，1.95-2.00(m，2H)，2.18(s，3H)，2.37-2.38(m，4H)，2.77(d，J＝11Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.81-3.83(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.95-7.96(m，1H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，8.41-8.42(m，1H)，8.47(d，J＝2Hz，1H)，8.78(d，J＝2Hz，1H)，13.70(s，1H)；ESIMS实测值C25H32N6O m/z 433(M+H)。
Figure BDA0001926814320001562
Figure BDA0001926814320001573
N-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺106。
白色固体(39.4mg，0.09毫摩尔，产率为74％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.71-1.73(m，4H)，2.49-2.50(m，4H)，2.18(s，6H)，3.43(s，2H)，3.71(s，2H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，7.84(ABq，J＝9Hz，1H)，8.02-8.03(m，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H)，8.37-8.38(m，1H)，8.48-8.49(m，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)，8.83(d，J＝2Hz，1H)，8.91(d，J＝2Hz，1H)，10.68(s，1H)，13.98(s，1H)；ESIMS实测值C26H29N7O m/z 456(M+H)。
Figure BDA0001926814320001571
N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺124。
Figure BDA0001926814320001572
N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺126。
灰色固体(92.7mg，0.19毫摩尔，产率为29.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.48-1.64(m，12H)，2.32-2.43(m，4H)，3.48(t，J＝4.5Hz，4H)，3.56(s，2H)，6.83(d，J＝9Hz，1H)，7.80(ABq，J＝10Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.47(d，J＝10Hz，2H)，8.55(d，J＝2.5Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，10.27(s，1H)，13.86(s，1H)；ESIMS实测值C29H33N7O m/z496.5(M+H)。
Figure BDA0001926814320001581
N-(3-氟苯基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺162。
白色固体(176mg，0.41毫摩尔，产率为56.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36-1.43(m，2H)，1.47-1,55(m，4H)，2.38(brs，4H)，3.56(s，2H)，6.93(dt，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，7.39(q，J＝8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8Hz，J＝1Hz，1H)，7.82(d/Abq，J＝9Hz，J＝1Hz，2H)，7.89(td，J＝12Hz，J＝2Hz，1H)，7.99(t，J＝2Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.49(d，J＝2Hz，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，10.66(s，1H)，13.97(brs，1H)；ESIMS实测值C25H24FN5O m/z 430.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001582
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺163。
茶色无定形固体(88mg，0.21毫摩尔，产率为88％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39-1.40(m，2H)，1.49-1.53(m，4H)，1.69-1.76(m，4H)，2.37-2.38(m，4H)，3.39-3.42(m，2H)，3.56(s，2H)，3.88-3.90(m，2H)，4.05-4.10(m，1H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.95-7.96(m，1H)，8.37(d，J＝8Hz，1H)，8.41-8.42(m，1H)，8.47(d，J＝2Hz，1H)，8.79(d，J＝2Hz，1H)，13.72(s，1H)；ESIMS实测值C24H29N5O2m/z 420(M+H)。
Figure BDA0001926814320001591
N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺168。
白色固体(286mg，0.66毫摩尔，产率为56％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39(m，2H)，1.49-1.53(m，4H)，2.38(brs，4H)，3.56(s，2H)，7.81-7.86(m，2H)，7.99(s，1H)，8.31-8.34(m，2H)，8.47(s，1H)，8.49(d，J＝1.3Hz，1H)，8.82(d，J＝1.7Hz，1H)，8.99(s，1H)，10.97(s，1H)，14.07(brs，1H)；ESIMS实测值C24H23FN6O m/z 431.4(M+H)。
Figure BDA0001926814320001592
N-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺169。
灰白色固体(33mg，0.06毫摩尔，产率为53.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.32-1.43(m，4H)，1.45-1.57(m，4H)，1.74-1.83(m，2H)，2.33-2.44(m，4H)，3.04(t，J＝10Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.63-3.73(m，1H)，3.93-4.02(m，2H)，4.72(s，1H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，7.80(ABq，J＝10Hz，2H)，7.99(d，J＝7Hz，2H)，8.47(d，J＝10Hz，2H)，8.54(s，1H)，8.81(s，1H)，10.28(s，1H)，13.87(s，1H)；ESIMS实测值C29H33N7O2m/z 512.3(M+H)。
Figure BDA0001926814320001601
5-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺170。
灰白色固体(125.4mg，0.25毫摩尔，产率为73.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.93-1.96(m，4H)，2.09-2.12(m，2H)，2.70-2.72(m，2H)，3.37-3.39(m，4H)，3.46-3.47(m，1H)，3.58(s，1H)，4.52(d，J＝4Hz，1H)，6.46d，J＝9Hz，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.95-7.98(m，2H)，8.44-8.48(m，2H)，8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.80(d，J＝2.1Hz，1H)，10.20(s，1H)，13.85(s，1H)；ESIMS实测值C28H31N7O2m/z 498(M+H)。
Figure BDA0001926814320001602
N-(5-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺172。
灰白色固体(186mg，0.38毫摩尔，产率为72.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.34-1.43(m，2H)，1.47-1.55(m，4H)，1.82-1.89(m，4H)，2.30s，3H)，2.33-2.42(m，4H)，3.43(t，J＝6.6Hz，4H)，3.56(s，2H)，7.81(ABq，J＝10Hz，2H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.38(d，J＝2Hz，1H)，8.47(d，J＝8Hz，2H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，10.24(s，1H)，13.86(s，1H)；ESIMS实测值C29H33N7O m/z 496.4(M+H)。
Figure BDA0001926814320001611
N-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺173。
灰白色固体(184mg，0.38毫摩尔，产率为62.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.35-1.43(m，2H)，1.47-1.54(m，4H)，2.16(s，3H)，2.22(quin，J＝7Hz，2H)，2.34-2.42(m，4H)，3.56(s，2H)，4.00(t，J＝7Hz，4H)，7.81(ABq，J＝10Hz，2H)，7.85(d，J＝2Hz，1H)，8.39(d，J＝2Hz，1H)，8.47(d，J＝10Hz，2H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，10.24(s，1H)，13.87(s，1H)；ESIMS实测值C28H31N7O m/z 482.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001612
N-(6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺174。
白色固体(14.9mg，0.03毫摩尔，产率为11.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36-1.43(m，2H)，1.47-1.54(m，4H)，2.32(quin，J＝7Hz，2H)，2.35-2.42(m，4H)，3.56(s，2H)，3.92(t，J＝7Hz，4H)，6.39(d，J＝9Hz，1H)，7.77-7.83(m，2H)，7.98(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，8.42-8.53(m，3H)，8.78-8.84(m，1H)，10.27(s，1H)，13.87(s，1H)；ESIMS实测值C27H29N7O m/z 468.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001621
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺175。
白色固体(31.2mg，0.07毫摩尔，产率为25.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36-1.43(m，2H)，1.47-1.55(m，4H)，2.33-2.42(m，4H)，3.56(s，2H)，3.85(s，3H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，7.81(ABq，J＝12Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.18(dd，J＝9Hz，J＝2.7Hz，1H)，8.47(dd，J＝10Hz，J＝1Hz，2H)，8.65(d，J＝2.6Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，10.50(s，1H)，13.91(brs，1H)；ESIMS实测值C25H26N6O2m/z 443.4(M+H)。
Figure BDA0001926814320001622
N-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺176。
黄色固体(412mg，0.96毫摩尔，产率为52.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.37-1.43(m，2H)，1.47-1.54(m，4H)，2.35-2.41(m，4H)，3.56(s，2H)，6.49(s，2H)，7.81(ABq，J＝10Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.47(dd，J＝12Hz，J＝2Hz，2H)，8.63(s，1H)，8.81(d，J＝2Hz，1H)，10.32(s，1H)，13.91(s，1H)；ESIMS实测值C23H24N8O m/z 429.3(M+H)。
Figure BDA0001926814320001631
N-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺177。
茶色固体(160mg，0.32毫摩尔，产率为28.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.37-1.43(m，2H)，1.48-1.54(m，4H)，2.34-2.41(m，4H)，2.79(t，J＝5Hz，4H)，3.36(t，J＝5Hz，4H)，3.56(s，2H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，7.81(ABq，J＝10Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.02(dd，J＝9Hz，J＝2.7Hz，1H)，8.47(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，8.57(d，J＝2.5Hz，1H)，8.81(d，J＝2Hz，
1H)，10.29(s，1H)；ESIMS实测值C28H32N8O m/z 497.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001632
N-(6-羟基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺178。
灰白色固体(78.3mg，0.18毫摩尔，产率为52.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36-1.43(m，2H)，1.48-1.54(m，4H)，2.35-2.42(m，4H)，3.56(s，2H)，6.38(d，J＝10Hz，1H)，7.80(ABq，J＝11Hz，2H)，7.83(dd，J＝10Hz，J＝3Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.04(d，J＝2.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.48(d，J＝2Hz，1H)，8.80(d，J＝2Hz，1H)，10.27(s，1H)，11.42(brs，1H)，13.87(brs，1H)；ESIMS实测值C24H24N6O2m/z 429.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001641
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺179。
浅黄色固体(61mg，0.12毫摩尔，产率为37.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.37-1.43(m，2H)，1.48-1.55(m，4H)，1.82-1.90(m，4H)，2.38(brs，4H)，3.17(d，J＝5Hz，2H)，3.51(t，J＝7Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.70(t，J＝7Hz，2H)，7.79(d，J＝9Hz，1H)，7.84(Abq，J＝11Hz，2H)，8.00(s，1H)，8.46(dd，J＝9Hz，J＝2.5Hz，1H)，8.48(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，9.10(d，J＝2Hz，1H)，10.91(s，1H)，14.05(brs，1H)；ESIMS实测值C29H31N7O2m/z510.6(M+H)。
Figure BDA0001926814320001642
N-(6-(环戊基氨甲酰基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺181。
浅黄色固体(18mg，0.04毫摩尔，产率为16.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.50-1.64(m，4H)，1.67-1.76(m，2H)，1.85-1.94(m，4H)，4.24(quin，J＝8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.84(ABq，2H)，8.03(d，J＝9Hz，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，8.45(d，J＝8Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.54(dd，J＝9Hz，J＝2,5Hz，1H)，8.60(d，J＝4Hz，1H)，8.94(d，J＝2Hz，1H)，9.16(d，J＝2Hz，1H)，10.97(s，1H)，14.08(brs，1H)；ESIMS实测值C24H22N6O2m/z 427.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001651
5-(5-氨基吡啶-3-基)-N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺182。
灰白色固体(23.4mg，0.06毫摩尔，产率为19.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.51-1.63(m，6H)，3.47(t，J＝5Hz，4H)，5.45(s，2H)，6.83(d，J＝10Hz，1H)，7.24(t，J＝2Hz，1H)，7.73(dq，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，7.94(d，J＝2.5Hz，1H)，8.00(dd，J＝9Hz，J＝2.5Hz，1H)，8.08(d，J＝2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.56(d，J＝2.5Hz，1H)，10.27(s，1H)，13.84(s，1H)；ESIMS实测值C23H23N7O m/z 414.3(M+H)。
Figure BDA0001926814320001652
Figure BDA0001926814320001661
5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺183。
灰白色固体(307mg，0.61毫摩尔，产率为39.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.95(t，J＝6.5Hz，4H)，2.28(tt，J＝13.5Hz，J＝7Hz，2H)，2.76(t，J＝7Hz，2H)，2.94(t，J＝13.5Hz，2H)，3.38(t，J＝6.5Hz，4H)，3.77(s，2H)，6.46(d，J＝9Hz，1H)，7.81(dq，J＝8.5Hz，J＝1.5Hz，2H)，7.97(dd，J＝9Hz，J＝2.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.48(s，1H)，8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.84(d，J＝2Hz，1H)，10.23(s，1H)，13.87(s，1H)；ESIMS实测值C27H27F2N7Om/z 504.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001662
N-(6-(环戊基氨甲酰基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺184。
白色固体(3.2mg，0.01毫摩尔，产率为18.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36-1.43(m，2H)，1.43-1.64(m，8H)，1.64-1.76(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，2.38(brs，4H)，3.57(s，2H)，4.24(quin，J＝7Hz，1H)，7.84(ABq，J＝10Hz，2H)，8.00(s，1H)，8.03(d，J＝9Hz，1H)，8.44(d，J＝8Hz，1H)，8.48(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，8.55(dd，J＝9Hz，J＝2.5Hz，1H)，8.82(d，J＝2.5Hz，1H)，9.16(d，J＝2.5Hz，1H)，10.98(s，1H)，14.06(brs，1H)；ESIMS实测值C30H33N7O2m/z 524.5(M+H)。
Figure BDA0001926814320001671
N-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺185。
白色固体(72mg，0.15毫摩尔，产率为56.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36-1.43(m，2H)，1.48-1.55(m，4H)，2.39(brs，4H)，3.27(s，3H)，3.57(s，2H)，7.85(s，2H)，8.00(s，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，8.49(dd，J＝10Hz，J＝1.5Hz，2H)，8.83(d，J＝2.5Hz，1H)，9.26(d，J＝2.5Hz，1H)，11.19(s，1H)，14.13(brs，1H)；ESIMS实测值C25H26N6O3S m/z 491.1(M+H)。
Figure BDA0001926814320001672
5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺186。
灰白色固体(196mg，0.41毫摩尔，产率为47.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.89-1.98(m，4H)，2.27(brs，3H)，3.25-3.42(m，12H)，6.45(d，J＝9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.77(q，J＝8.5Hz，2H)，7.96(d，J＝6.5Hz，1H)，8.31(d，J＝5.5Hz，2H)，8.43(s，1H)，8.48(s，1H)，10.21(s，1H)，13.83(s，1H)；ESIMS实测值C27H30N8O m/z 483.4(M+H)。
Figure BDA0001926814320001681
5-(5-吗啉代吡啶-3-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺187。
白色固体(92mg，0.20毫摩尔，产率为43.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.94(t，J＝6.5Hz，4H)，3.28(t，J＝4.5Hz，4H)，3.38(t，J＝6.5Hz，
4H)，3.78(t，J＝4.5Hz，4H)，6.45(d，J＝9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.77(dq，J＝8.5Hz，J＝1.5Hz，2H)，7.96(dd，J＝9Hz，J＝2.5Hz 1H)，8.33(dd，J＝6.5Hz，J＝3Hz，2H)，8.44(s，1H)，8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，10.21(s，
1H)，13.83(s，1H)；ESIMS实测值C26H27N7O2m/z 470.5(M+H)。
Figure BDA0001926814320001682
5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺188。
白色固体(209mg，0.48毫摩尔，产率为56.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.23-2.32(m，2H)，2.76(t，J＝7Hz，2H)，2.94(t，J＝13.5Hz，2H)，3.77(s，2H)，7.40(q，J＝8Hz，1H)，7.83(dq，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，8.04(s，1H)，8.31-8.34(m，2H)，8.49(s，1H)，8.53(d，J＝2Hz，1H)，8.85(d，J＝2.5Hz，1H)，9.08(d，J＝2Hz，1H)，10.70(s，1H)，14.01(brs，1H)；ESIMS实测值C23H20F2N6O m/z 435.2(M+H)。
Figure BDA0001926814320001691
N-(吡啶-3-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺189。
白色固体(30mg，0.08毫摩尔，产率为26.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.91-2.05(m，4H)，3.33-3.39(m，4H)，7.09(s，1H)，7.40(q，J＝8Hz，1H)，7.79(s，2H)，7.96(d，J＝2.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.30-8.34(m，2H)，8.44(s，1H)，9.07(d，J＝2Hz，1H)，10.68(s，1H)，13.97(brs，1H)；ESIMS实测值C22H20N6O m/z 385.2(M+H)。
Figure BDA0001926814320001692
5-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺190。
白色固体(142mg，0.32毫摩尔，产率为39.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.92-1.97(m，4H)，2.20(s，6H)，3.35-3.40(m，4H)，3.53(s，2H)，6.46(d，J＝9Hz，1H)，7.80(dq，J＝9Hz，J＝1.5Hz，2H)，7.97(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.46-8.50(m，3H)，8.82(d，J＝2.5Hz，1H)，10.22(s，1H)，13.86(brs，1H)；ESIMS实测值C25H27N7O m/z 442.4(M+H)。
实施例6
N-(6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(18)的制备如以下方案32所述。
Figure BDA0001926814320001701
步骤1
向5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(CXVII)(7.0克，20.6毫摩尔)的DMF(80毫升)和水(16毫升)的溶液中加入K3PO4(6.56克，30.9毫摩尔)，吡啶-3-基硼酸(CXXXI)(2.79克，22.7毫摩尔)，Pd(PPh3)4(1.19克，1.03毫摩尔)。用氩气吹扫溶液，在90℃加热3小时。溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物溶解在DCM中，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后在真空下蒸发。残留物在硅胶柱上纯化(100％DCM→1.5:98.5MeOH:DCM)，得到橙色油状5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(CXXXIX)(6.28克,18.6毫摩尔,产率为90％)，室温下固化。ESIMS实测值C19H19N3O3m/z 338.0(M+H)。
步骤2
根据方案25，步骤4所述方法制备中间体5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXL)。白色固体(900mg，2.78毫摩尔，产率为15％)。ESIMS实测值C18H17N3O3m/z 324.1(M+H)。
步骤3
根据方案28，步骤3所述方法制备中间体N-(6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXLI)。灰白色固体(207mg,0.41毫摩尔,产率为66％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.60-1.69(m,2H),1.76-1.87(m,1H),2.03-2.13(m,2H),2.56-2.65(m,1H),3.84(dt,J＝11Hz,J＝4Hz,1H),3.99(t,J＝11Hz,1H),6.07(dd,J＝10Hz,J＝2Hz,1H),6.98(dd,J＝3Hz,J＝2Hz,1H),7.03-7.08(m,2H),7.14(d,J＝9Hz,1H),7.46(t,J＝7Hz,1H),7.61(dd,J＝8Hz,J＝5Hz,1H),7.91(dd,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),8.05(d,J＝9Hz,1H),8.25(d,J＝8Hz,1H),8.37(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),8.49(s,1H),8.64(dd,J＝5Hz,J＝2Hz,1H),8.66(d,J＝3Hz,1H),9.00(d,J＝2Hz,1H),10.59(s,1H)；ESIMS实测值C29H24FN5O3m/z 509.2(M+H)。
步骤4
根据方案28，步骤4所述方法制备N-(6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(18)。白色固体(128mg，0.30毫摩尔，产率为54.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.16(d,J＝9Hz,1H),7.23-7.39(m,4H),7.52(dd,J＝8Hz,J＝5Hz,1H),7.79-7.85(m,2H),8.13(td,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),8.38(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),8.46(s,1H),8.56(d,J＝3Hz,1H),8.59(dd,J＝5Hz,J＝1Hz,1H),8.93(d,J＝2Hz,1H),10.65(s,1H),13.96(brs,1H)；ESIMS实测值C24H16FN5O2m/z 426.0(M+H)。
根据上述实施例6所述的步骤制备以下化合物。
Figure BDA0001926814320001721
N-(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺19。
灰白色固体(148mg，0.35毫摩尔，产率为89.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 6.98(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，7.44(q，J＝7Hz，1H)，7.53(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.80-7.85(m，2H)，8.14(td，J＝6Hz，J＝2Hz，1H)，8.40(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.60(dd，J＝5Hz，J＝1Hz，1H)，8.69(d，J＝3Hz，1H)，8.93(d，J＝2Hz，1H)，10.71(s，1H)，13.99(s，1H)；ESIMS实测值C24H16FN5O2m/z 426.0(M+H)。
Figure BDA0001926814320001722
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺20。
白色固体(82mg，0.19毫摩尔，产率为91.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.08(d，J＝9Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.67(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)，7.81-7.88(m，2H)，8.31(d，J＝8Hz，1H)，8.36(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.63(d，J＝3Hz，1H)，8.66(dd，J＝5Hz，J＝1Hz，1H)，9.02(d，2Hz，1H)，10.67(s，1H)，14.00(s，1H)；ESIMS实测值C24H16FN5O2m/z 426.0(M+H)。
实施例7
N-(6-氨甲酰基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(180)的制备如以下方案33所述。
Figure BDA0001926814320001731
方案33
步骤1
向在85℃加热的N-(6-氰基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(62)(200mg，0.45毫摩尔)的冰醋酸(2毫升)溶液中小心逐滴加入硫酸(2毫升)。反应液在85℃再加热20分钟，然后倒入冰中。溶液用冷的5N NH4OH碱化。形成的固体过滤，用冷水洗涤，真空干燥。干燥固体悬浮在DCM中，加入几滴MeOH。不溶性固体经过滤并丢弃。滤液浓缩并再次悬浮在DCM中，煮沸15分钟并过滤。固体真空干燥，得到白色固体状N-(6-氨甲酰基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(180)(192mg,0.42毫摩尔,产率为93.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36-1.42(m,2H),1.48-1.55(m,4H),2.38(brs,4H),3.56(s,2H),7.49(s,1H),7.65(d,J＝9Hz,1H),7.80(d,J＝9Hz,1H),7.97(s,1H),8.03(s,2H),8.41(s,1H),8.45(d,J＝2Hz,1H),8.54(dd,J＝9Hz,J＝2.5Hz,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H),9.15(d,J＝2Hz,1H),10.83(brs,1H)；ESIMS实测值C25H25N7O2m/z 456.4(M+H)。
给药和药物组合物
一些实施方式包括药物组合物，所述组合物包含：(a)安全且治疗有效量的吲唑-3-羧酰胺或其相应的对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体。
本发明的化合物也可以与其他已知药剂联用(一起或依次给予)。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐的给予可以是通过用作类似用途的药剂的任意接受的给药途径，包括但不限于：口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、***给药、直肠给药、本体给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、囊内给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管或内支气管内点滴法、经直接滴注到肺空洞、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任意掺混物的一部分而施加。在治疗所述症状时常采用口服给药和胃肠外给药。
旨在用于药学应用的本发明化合物可作为晶体或无定形产品给予。药学上可接受的组合物可包括固体、半固体、液体、溶液、胶体、脂质体、乳剂、混悬剂、络合物、团聚体和气溶胶。剂型包括诸如片剂、胶囊剂、粉末剂、液体制剂、混悬剂、栓剂、气溶胶、植入物、控释制剂等。它们可以通过例如固体栓、粉末、薄膜，通过例如沉淀、结晶、研磨、磨碎、超临界流体处理、凝聚、络合凝聚、包封、乳化、络合作用、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥等方法获得。微波或射频干燥可用于此目的。这些化合物也可以缓释或控释剂型给予，包括长效注射剂、渗透泵、丸剂(片剂和/或胶囊剂)、经皮(包括电转运)贴片、植入物等，用于以预定的速率长时间给予和/或定时、脉冲给予。
所述组合物可单独给药，或者更常与传统药物运载体、赋形剂等组合给药。本文所用的术语"赋形剂"用于描述除本发明化合物以外的任何组分。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送***(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，Tris，丙三醇，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-b-环糊精，或其它溶液化的衍生物也可有利地用于提高文中所述的通式的化合物的递送。可制备包含0.005％-100％范围本文所述化合物的剂型或组合物，余量由非毒性运载体补足。所考虑的组合物可包含0.001％-100％的活性组分，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在又一个实施方式中20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见雷明登药物科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第21版(LippincottWilliams&Wilkins.2005)。
在一个优选的实施方式中，组合物可采取诸如丸剂或片剂等单位剂型形式，因此组合物除活性成分外，还可包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；粘合剂如淀粉、***胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸、溶液或混悬液(例如在碳酸亚丙酯、植物油、PEG’s、泊洛沙姆124或甘油三酸酯中)被包封在胶囊内(明胶或纤维素基胶囊)。也可以考虑其中两种活性成分物理上隔开的单位剂型，例如包含各药物颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶胶囊等。也考虑肠溶包衣或延迟释放的口服剂型。
药学上可给予的液体组合物(例如)可通过例如以下方式制备：将上文所定义的活性化合物以及任选的药用佐剂在运载体(如水、盐水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇等)中溶解、分散以形成溶液、胶体、脂质体、乳剂、络合物、团聚体或混悬液。如果需要，药物组合物可还包含少量无毒辅助物质如润湿剂；乳化剂；共溶剂；增溶剂；pH缓冲剂等(例如醋酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸去水山梨糖醇酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为0.25mg/Kg至50mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为0.25mg/Kg至20mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为0.50mg/Kg至19mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为0.75mg/Kg至18mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为1.0mg/Kg至17mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为1.25mg/Kg至16mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为1.50mg/Kg至15mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为1.75mg/Kg至14mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为2.0mg/Kg至13mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为3.0mg/Kg至12mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为4.0mg/Kg至11mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)化合物的单位剂量为5.0mg/Kg至10mg/Kg。
在一些实施方式中，所述组合物以适合单次给予精确剂量的单位剂型提供。
在一些实施方式中，所述组合物以适合每天给予两次精确剂量的单位剂型提供。
在一些实施方式中，所述组合物以适合每天给予三次精确剂量的单位剂型提供。
注射剂可以制备成常规形式，例如液体溶液、胶体、脂质体、络合物、团聚体或混悬液，或乳液，或适合在注射前在液体中重建的固体形式。这种胃肠外组合物中包含的活性化合物的百分数高度依赖于其特定性质，以及化合物的活性和对象的需求。但是，可使用溶液中0.01％-10％的活性成分百分比，如果组合物是固体或悬浮液，则可以更高，随后可以稀释到上述百分比。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.1-10％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.1-5％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.1-4％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.15-3％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物在溶液中包含0.2-2％的活性剂。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-96小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-72小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-48小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-24小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-12小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，组合物是适用于在1-6小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，这些组合物可以以5mg/m2至300mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以5mg/m2至200mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以5mg/m2至100mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以10mg/m2至50mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以50mg/m2至200mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以75mg/m2至175mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以100mg/m2至150mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一个优选的实施方式中，组合物例如通过雾化器、计量吸入器、喷雾器、薄雾器、气溶胶、干粉吸入器、吹入器、液体滴注器或其他合适的设备或技术给予呼吸道(包括鼻腔和肺部)。
在一些实施方式中，提供旨在向鼻腔粘膜递送的气溶胶用于通过鼻子吸入。对于鼻腔的最优递送而言，吸入粒径约为5-100微米是有用的，优选粒径约为10-60微米。对于鼻腔递送，希望较大的吸入粒径使得对于鼻腔粘膜的作用最大化并且使得给予制剂的肺部沉积最小化或者防止肺部沉积。在一些实施方式中，提供旨在向肺部递送的气溶胶用于通过鼻子或嘴巴吸入。对于肺部的最优递送而言，吸入的空气动力学粒径等于或小于10μm是有用的，优选空气动力学粒径约为0.1-10微米。吸入颗粒可以是包含溶解的药物的液滴，包含悬浮的药物颗粒的液滴(如果药物在悬浮介质中不溶)，纯药物物质的干燥颗粒，掺入赋形剂的药物物质，脂质体，乳剂，胶体***，团聚体，药物纳米颗粒的聚集体，或者包含包埋的药物纳米颗粒的稀释剂的干燥颗粒。
在一些实施方式中，旨在呼吸递送(全身性或局部性)的本文所述式(I)的化合物可以以水性制剂形式，以非水溶液或悬浮液形式，以含或不含醇的卤化烃推进剂的悬浮液或溶液形式，以胶体***形式，以乳剂、团聚体形式或者以干燥粉末形式给予。水性制剂可以采用液压或超声雾化作用或者通过改良的微泵***(如软雾吸入器，
Figure BDA0001926814320001791
或
Figure BDA0001926814320001792
***)通过液体雾化器气雾化。基于推进剂的***可采用合适的加压计量吸入器(pMDIs)。干燥粉末可采用干粉吸入器装置(DPIs)，其能够有效分散药物物质。可以通过选择合适的装置获得所需的粒径和分布。
在一些实施方式中，本文所述式(I)的化合物可以通过各种方法给予耳朵。例如，可以使用蜗窗导管(例如美国专利6,440,102和6,648,873)。
或者，制剂可掺入管芯在外耳和中耳间使用(例如美国专利6,120,484)或者吸收到胶原海绵或其他固体支持物上(例如美国专利4,164,559)。
如果需要，本发明的制剂可以掺入凝胶制剂中(例如美国专利4,474,752和6,911,211)。
在一些实施方式中，旨在耳朵递送的本文所述式(I)的化合物可以通过植入泵和通过引导到中耳或内耳(耳蜗)的针的递送***给予，或者通过蜗植入物管心针电极通道或者可选制备的药物递送通道(例如但不限于通过颞骨进入耳蜗的针)给予。
其他选择包括通过涂覆在多通道电极上的薄膜的泵递送，或者具有为此目的刻入薄膜的特别包埋药物的递送通道(通路)的电极给予。在其他实施方式中，酸性或碱性固体加环利定可以通过外部或内部植入的泵***的储库递送。
本发明的制剂可以通过鼓室内注射入中耳、内耳或者耳蜗给予耳朵(例如美国专利6,377,849和序列号11/337,815)。
治疗剂的鼓室内注射是将治疗剂在鼓膜后面注射到中耳和/或内耳的技术。在一个实施方式中，本文所述的制剂可以通过经鼓膜注射直接给予到蜗窗膜上。在另一个实施方式中，本文所述的离子通道调节剂耳朵可接受的制剂可以通过非经鼓膜到内耳的途径给予到蜗窗膜上。在其他实施方式中，本文所述的制剂可以通过包括蜗窗嵴的修复的进入蜗窗膜的外科手术方法给予到蜗窗膜上。
在其他实施方式中，也可任选地将式(I)的化合物配制为直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶冻栓剂或滞留灌肠剂，其包含常规栓剂基料如可可油或其它甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG(如PEG软膏)等。在组合物的栓剂形式中，首先熔化低熔点的蜡(例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物)，任选地与可可豆脂一起。
用于直肠给药的栓剂(溶液、胶体、悬浮液或络合物的形式)可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因而在直肠中熔化或溶蚀/溶解并释放药物。这些材料包括可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙、各种分子量的聚乙二醇的混合物、聚乙二醇的脂肪酸酯。
需要注意的是，浓度和剂量还会根据待缓解的病症严重程度而变化。还应理解，对于任何具体的病人，应当随着时间根据个体的需求以及给予或监督组合物给予的个人的专业判断来调节具体的给药方案，本文所列浓度范围仅仅是示例性的，不会对所要求保护的组合物的范围或实施构成限制。
固体组合物可以不同类型的剂型提供，取决于药物的物理化学性质、所需的溶解速率、成本考虑和其它标准。在一个实施方式中，固体组合物是单一单位。单一单位是指一个单位剂量的药物包含在单个物理形状的固体形式或制品中。换言之，固体组合物是连贯的，这与多单位剂型不同，后者中各单位是不连贯的。
可用作固体组合物剂型的单一单位示例包括片剂例如压缩片剂，膜样单位，箔样单位，晶片，冻干基质单位等等。在一个优选的实施方式中，固体组合物是高度多孔的冻干形式。有时这种冻干物也称为晶片或冻干片剂，由于崩解迅速使得活性化合物能迅速溶解而特别有用。
另一方面，对于一些应用，固体组合物还可以上述多单位剂型形式形成。多单位的例子是粉末，颗粒，微粒，小丸，微型片，珠，冻干粉末等。在一个实施方式中，固体组合物是冻干粉末。这种分散的冻干体系包含大量粉末颗粒，并且由于在粉末形成中使用冻干工艺，各颗粒具有不规则的多孔微观结构，借助该结构粉末能非常迅速地吸收水，实现快速溶解。考虑泡腾组合物以助于化合物的快速分散和吸收。
也能实现快速药物溶解的另一类多颗粒体系是水溶性赋形剂的粉末、颗粒或小丸的体系，所述赋形剂用药物包衣从而药物位于各颗粒的外表面上。在该类体系中，水溶性低分子量赋形剂可用于制备这类包衣颗粒的核，然后用包含药物和(优选地)一种或多种其它赋形剂的包衣组合物对核进行包被，所述其它赋形剂例如是粘合剂、成孔剂、糖类、糖醇、成膜聚合物、增塑剂、或药物包衣组合物中使用的其它赋形剂。
本文还提供药盒。通常，药盒包含一种或多种本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，药盒可包含一个或多个递送***，例如，用于递送或给予上述化合物，以及药盒的使用说明(例如，用于治疗病人的说明书)。在另一个实施方式中，所述药盒可包含本文所述的化合物或组合物和指示该内容物要给予癌症患者的标签。在另一个实施方式中，药盒可包含文中所述的化合物或组合物和指示该内含物要给予患有以下疾病中的一种或多种的病人的标签：肝细胞癌，结肠癌，白血病，淋巴瘤，肉瘤，卵巢癌，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，阿耳茨海默病，肺病，骨关节炎，结肠息肉病，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
本发明的活性化合物的实际剂量取决于具体的化合物，要治疗的病症；适当剂量的选择在本领域技术人员的知识范围内。
治疗方法
本文提供的化合物和组合物可用作Wnt途径中一个或多个组分(包括一种或多种Wnt蛋白)的抑制剂和/或调节剂，因此可用于治疗涉及Wnt信号传导异常的各种病症和疾病，例如癌症或与血管生成异常、细胞增殖和细胞周期相关的其它疾病。因此，本文所述的化合物和组合物可用于治疗Wnt途径和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或失调导致的癌症，减少或抑制血管发生，减少或抑制细胞增殖，矫正遗传性障碍，和/或治疗神经学病症/失常/疾病。可以用本文所述的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，神经学病症/疾病如阿耳茨海默病，肌萎缩侧索硬化，运动神经元疾病，多发性硬化或孤独症，肺病，骨关节炎，结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
对于癌症，已知Wnt途径在各种癌症，包括(例如)结肠癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、***癌、胰腺癌和白血病，如CML、CLL和T-ALL中组成型激活。所述组成型激活是组成型活性β-连锁蛋白所致，可能是因为相互作用因子使其稳定或是降解途径遭抑制。所以，本文所述的化合物和组合物可用于治疗其中Wnt途径组成型激活的这些癌症。在某些实施方式中，所述癌症选自肝细胞癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。
本文所述的化合物和组合物还可治疗其它癌症。
更具体地说，本文所述化合物、组合物和方法可治疗的癌症包括但不限于以下：
1)乳腺癌，包括例如ER+乳腺癌，ER-乳腺癌，her2-乳腺癌，her2+乳腺癌，间质肿瘤，例如纤维腺瘤，叶状肿瘤和肉瘤，以及上皮肿瘤，例如大管道***状瘤；***恶性肿瘤，包括原位(非浸润性)癌和浸润性(浸润)癌，原位(非浸润性)癌包括原位导管癌(包括佩吉特病)和原位小叶癌，浸润性(浸润)癌包括但不限于浸润性导管癌，浸润性小叶癌，髓样癌，胶样(粘液)癌，管状癌和浸润性***状癌；以及各种恶性肿瘤。乳腺癌的其它例子可包括管状A型(luminal A)，管状B型(luminal B)，基底A型(basal A)，基底B型(basal B)，以及三阴乳腺癌，它是***受体阴性(ER-)、孕酮受体阴性和her2阴性的(her2-)。在一些实施方式中，乳腺癌可具有高风险Oncotype评分。
2)贲门癌，包括例如肉瘤，例如血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤和脂肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤。
3)肺癌，包括例如支气管癌，例如鳞状上皮细胞癌，未分化小细胞癌，未分化大细胞癌和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤性错构瘤；和间皮瘤。
4)胃肠癌，包括例如食管癌，例如鳞状上皮细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，例如癌瘤，淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，例如导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤和舒血管肠肽瘤；小肠癌，例如腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤和纤维瘤；大肠癌，例如腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤和平滑肌瘤。
5)生殖泌尿道癌，包括例如肾癌，例如腺癌，维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)，淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道癌症，例如鳞状上皮细胞癌，移行细胞癌和腺癌；***癌，例如腺癌和肉瘤；睾丸癌，例如***瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，***癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样瘤和脂肪瘤。
6)肝癌，包括例如肝癌，例如肝细胞癌；胆管癌；肝毒细胞瘤；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤。
7)骨癌，包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)，骨样骨瘤和巨细胞瘤。
8)神经***癌，包括例如颅癌，例如骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄色瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，例如脑脊膜瘤，脑脊膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑癌，例如星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤)，多形性成胶质细胞瘤(glioblastomamultiform)，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤和先天性肿瘤；和脊髓癌，例如神经纤维瘤，脑脊膜瘤，神经胶质瘤和肉瘤。
9)妇科癌症，包括例如子宫癌，例如子宫内膜癌；***，例如子***(cervicalcarcinoma)，癌前宫颈非典型增生；卵巢癌症，例如卵巢癌(ovarian carcinoma)，包括浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌，颗粒-卵泡膜细胞癌，撑持细胞***细胞瘤(Sertoli Leydig cell tumors)，无性细胞瘤和恶性畸胎瘤；外阴癌，例如鳞状上皮细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤和黑素瘤；***癌，例如透明细胞癌，鳞状上皮细胞癌，葡萄状肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤；输卵管癌，例如癌瘤。
10)血液癌症，包括例如血癌，例如急性髓细胞样白血病，慢性髓细胞样白血病，急性成淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，何杰金氏淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。
11)皮肤癌和皮肤病症，包括例如恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状上皮细胞癌，卡波西肉瘤，莫尔斯发育不良痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤和硬皮病。
12)肾上腺癌，包括例如成神经细胞瘤。
癌症可以是转移性或非转移性实体瘤。癌症还可以作为弥散性组织发生，例如白血病。因此，本文提供的术语“肿瘤细胞”包括受上述任一疾病影响的细胞。
利用本文所述化合物或组合物治疗癌症的方法可与现有的癌症治疗方法，例如化疗、放疗或外科手术(如卵巢切除术)联用。在一些实施方式中，可在另一抗癌症药物或治疗之前、期间或之后给予化合物或组合物。
本文所述化合物和组合物可用作抗血管生成药剂和调节和/或抑制蛋白激酶活性的药剂，因此能治疗癌症和与蛋白激酶介导的细胞增殖相关的其它疾病。因此，本文提供了一种通过激酶抑制治疗癌症或预防或减少血管发生的方法。
此外，本文所述化合物和组合物可用作细胞周期控制剂以便治疗患者的增殖性疾病。过度增殖有关的疾病包括，例如癌症、硬皮病、涉及白细胞不良增殖的免疫疾病以及再狭窄和其它平滑肌疾病。此外，此类化合物可用于预防有丝***后组织和/或细胞的去分化。
细胞增殖不受控或异常相关的疾病或病症包括但不限于以下：
各种癌症，包括但不限于癌瘤，淋巴谱系的造血***肿瘤，骨髓谱系的造血***肿瘤，间充质来源的肿瘤，中枢和周围神经***的肿瘤，以及其它肿瘤，包括黑素瘤，***瘤和卡波西肉瘤。
以异常细胞增殖为特征的疾病过程，例如良性***增生，家族性腺瘤性息肉病，神经纤维瘤病，动脉粥样硬化，关节炎，小球肾炎，血管成形术或血管外科手术后再狭窄，炎性肠病，移植排斥，内毒素性休克和真菌感染。纤维变性疾病如皮肤纤维化；硬皮病；进行性全身纤维化；肺纤维化；肌肉纤维化；肾纤维化；肾血管球硬化症；肾小球肾炎；肥厚性瘢痕；子宫纤维化；肾脏纤维化；肝硬化，肝纤维化；粘连，如那些发生在腹部、骨盆、脊柱或腱的粘连；慢性阻塞性肺病；心肌梗塞后纤维化；肺纤维化；与扩散/间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成；中枢神经***纤维化，如中风后纤维化；与神经变性疾病如阿耳茨海默病或多发性硬化相关的纤维化；与增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)相关的纤维化；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血疾病和放射性纤维化。
凋亡缺陷相关的疾病，例如癌症(包括但不限于上述提到的类型)，病毒感染(包括但不限于疱疹病毒，痘病毒，EB病毒，辛德比斯病毒和腺病毒)，感染HIV的个体中AIDS发展的预防，自身免疫性疾病(包括但不限于***性红斑狼疮，类风湿性关节炎，硬皮病，自身免疫介导的肾小球肾炎，炎性肠病和自身免疫性糖尿病)，神经变性疾病(包括但不限于阿耳茨海默病，肺病，肌萎缩性脊髓侧索硬化，色素性视网膜炎，帕金森病，爱滋病引起的痴呆症，脊髓性肌萎缩和小脑变性)，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血，与心肌梗塞相关的局部缺血性损伤，中风和再灌注损伤，心律不齐，动脉粥样硬化，毒素诱导的或酒精引起的肝病，血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)，肌骨骼***的退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)，阿司匹林过敏性鼻窦炎(aspirin-sensitiverhinosinusitis)，囊性纤维化，多发性硬化症，肾脏疾病和癌性疼痛。
Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，例如结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征和Rett综合征。
而且，本文所述的化合物和组合物可用于治疗Wnt信号传导途径异常导致的神经学病症、失常和/或疾病。可以用本文所述的化合物和组合物治疗的神经学病症/失常/疾病的非限制性例子包括：阿耳茨海默病，失语症，失用症，蛛网膜炎，共济失调毛细血管扩张症，注意力缺陷多动障碍，听觉处理障碍，自闭症，酗酒，贝尔氏麻痹，双相情感障碍，臂丛神经损伤，卡纳万病，腕管综合征，灼性神经痛，中枢性疼痛综合征，脑桥中央髓鞘，中央核肌病，头症，脑动脉瘤，脑动脉硬化，脑萎缩，脑巨人症，脑性麻痹，脑血管炎，颈椎椎管狭窄，腓骨肌萎缩症，Chiari畸形，慢性疲劳综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)，慢性疼痛，考非-洛瑞综合征，复杂区域疼痛综合征，压迫神经病变，先天性面部双侧瘫，皮质基底节变性，颅动脉炎，颅缝早闭，克雅氏病，累积性创伤症，柯兴氏综合征，巨细胞包涵体病(CIBD)丹迪-沃克综合征，道森病，德摩西埃氏综合征，德雅兰-索塔斯麻痹，德雅兰-索塔斯疾病，睡眠时相延迟综合征，老年痴呆症，皮肌炎，发育运动障碍，糖尿病性神经病变，弥漫性硬化，Dravet综合征，自律神经失调，计算障碍，书写困难，阅读障碍，肌张力障碍，空蝶鞍综合征，脑炎，脑膨出，脑三叉神经血管瘤病，大便失禁，癫痫症，欧勃氏麻痹，红斑性肢痛症，原发性震颤，法布里病，法尔氏综合症，家族性痉挛性瘫痪，惊厥，费希尔综合征，弗里德氏共济失调，纤维肌痛，福维耳氏综合征，高歇氏病，格斯特曼氏综合征，巨细胞动脉炎，巨细胞包涵体病，球细胞脑白质营养不良，灰质异位，格林-巴利综合征，HTLV-1相关性脊髓病，哈勒沃登-施帕茨病，面肌痉挛，遗传性痉挛性截瘫，多神经炎型遗传性运动失调，耳带状疱疹，带状疱疹，平山综合征，脑症，亨廷顿氏病，积水性无脑畸形，脑积水，皮质醇增多症，缺氧，免疫介导性脑脊髓炎，包涵体肌炎，色素失禁症，婴儿型植烷酸贮积症，婴儿雷弗素姆病，婴儿痉挛症，炎症性肌病，颅内囊肿，颅内压增高，Joubert综合征，卡拉克综合征，卡恩斯-塞尔综合征，肯尼迪病，金斯布林纳综合征，畸形Feil综合征，克拉伯病，库格尔贝格-韦兰德病，苦鲁病，拉福拉病，兰伯特-伊顿肌无力综合征，朗道-克莱尔弗尼综合征，延髓背外侧(瓦伦堡)综合征，利氏病，Lennox-Gastaut综合征，莱-萘二氏综合征，脑白质营养不良，路易体痴呆，脑回畸形，闭锁综合征，卢伽雷氏病，腰椎间盘突出症，腰椎管狭窄症，莱姆病，马查多-约瑟夫病(脊髓小脑共济失调3型)，巨脑症，视物显大症，巨脑，梅尔克松-罗森塔尔综合征，美尼尔氏病，脑膜炎，门克斯病，异染(etachromatic)脑白质营养不良，小头畸形，显小，米勒费雪综合征，声弱症(misophonia)，线粒体脑肌病，莫比斯综合症，单体肌萎缩，运动神经元疾病，运动技能障碍，烟雾病，粘多糖病，多发梗塞性痴呆，多灶性运动神经病，多发性硬化，多***萎缩症，肌营养不良，肌痛性脑脊髓炎，重症肌无力，髓鞘脱除(myelinoclastic)弥漫性硬化，婴儿肌阵挛性脑病，肌阵挛，肌病，肌管性肌病，先天性肌强直，发作性睡病，神经纤维瘤病，神经阻滞剂恶性综合征，红斑狼疮，神经性肌强直，神经元蜡样脂褐质，尼曼-皮克病，奥沙利文-麦克劳德综合征，枕神经痛，隐匿性神经管闭合不全序列，大田原综合征，橄榄桥脑小脑萎缩，视性眼阵挛肌阵挛综合征，视神经炎，***性低血压，视像存留，感觉异常，帕金森氏病，先天性肌强直病，副肿瘤性疾病，阵发性发作，帕里-贝格综合征，佩-梅病，周期性麻痹，外周神经病，透光喷嚏反射，植烷酸贮积病，皮克氏病，多小脑(PMG)，多肌炎，脑穿通畸形，脊髓灰质炎后综合征，带状疱疹后神经痛(PHN)，***性低血压，普拉德-威利综合征，原发性侧索硬化症，朊病毒病，进行性肌萎缩，进行性多灶性脑白质病，进行性性核上性麻痹，假性脑瘤，I型拉姆齐·亨特综合征，II型拉姆齐·亨特综合征，III型拉姆齐·亨特综合征，腊斯默森氏脑炎，反射性神经血管营养不良，雷弗素姆病，不宁腿综合征，反转录病毒相关性脊髓病，莱特综合征(Rett syndrome)，瑞氏综合征，有节奏的运动障碍，龙贝格综合征，圣维塔斯舞蹈，桑德霍夫症，精神***症，希尔德病，脑裂畸形，感觉统合失调，视隔发育不良，沙-德尔格综合征，干燥综合征，喷嚏反射(snatiation)，索托斯综合征，痉挛，脊柱裂，脊髓肿瘤，脊髓性肌萎缩，脊髓小脑性共济失调，斯蒂尔-理查德森-欧斯祖斯基综合征，僵人综合征，中风，斯特奇-韦伯综合征，亚急性硬化性全脑炎，皮层下动脉硬化性脑病，浅表铁质沉着症，西德纳姆舞蹈病，晕厥，联觉，脊髓空洞症，踝管综合征，迟发性运动障碍，迟发性精神障碍，Tarlov囊肿，泰-萨克斯病，颞动脉炎，破伤风，脊髓栓系综合征，汤姆森疾病，胸廓出口综合征，三叉神经痛，托德氏瘫痪，图雷特多综合征，中毒性脑病，短暂性脑缺血发作，传染性海绵状脑病脑病，横贯性脊髓炎，震颤，三叉神经痛，热带痉挛性截瘫，锥虫病，结节性硬化症，Ubisiosis，希佩尔-林道病(VHL)，Viliuisk脑脊髓炎(VE)，瓦伦伯格氏综合征，瓦德内格-霍夫曼疾病，韦斯特综合征，威廉斯综合征，威尔逊病和泽韦格综合征。
本发明的化合物和组合物也可用于抑制侵入性癌症的发展、肿瘤血管发生和转移。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗与异常细胞增生相关的疾病或病症的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种式(I)的化合物，联合(同时或依次)给予至少一种其他试剂。
在一些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中与异常Wnt信号传导相关的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是癌症。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是糖尿病视网膜病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肺纤维化。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是类风湿性关节炎。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是硬皮病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是霉菌或病毒感染。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨或软骨疾病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是骨关节炎。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是肺病。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，所述遗传疾病选自下组：结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼综合征，AARRS短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
在一些实施方式中，所述患者是人。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肝细胞癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，慢性髓细胞性白血病(CML)，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，何杰金氏淋巴瘤，淋巴瘤，肉瘤和卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肺癌-非小细胞肺癌-小细胞肺癌，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，神经母细胞瘤，骨肉瘤，***癌，垂体瘤，***癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌-基底和鳞状细胞癌，皮肤癌-黑素瘤，小肠癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，***癌，外阴癌，喉癌或喉咽癌，肾脏癌，卡波西肉瘤，妊娠滋养细胞疾病，胃肠道间质瘤，胃肠道类癌肿瘤，胆囊癌，眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)，尤因瘤，食道癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，子***，脑或脊髓肿瘤，骨转移，骨癌，膀胱癌，胆管癌，***癌和肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肝细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胰腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。
在一些实施方式中，所述癌症是慢性骨髓单核细胞性白血病。
在一些实施方式中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
在一些实施方式中，所述癌症是急性髓细胞样白血病。
在一些实施方式中，所述癌症是急性淋巴细胞性白血病。
在一些实施方式中，所述癌症是何杰金氏淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是鼻咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是骨肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是***癌。
在一些实施方式中，所述癌症是垂体瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是***癌。
在一些实施方式中，所述癌症是视网膜母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是横纹肌肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是唾液腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-基底和鳞状细胞癌。在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-黑素瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是小肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胃癌。
在一些实施方式中，所述癌症是睾丸癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胸腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是甲状腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是***癌。
在一些实施方式中，所述癌症是外阴癌。
在一些实施方式中，所述癌症是维尔姆斯瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是喉癌或喉咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾脏癌。
在一些实施方式中，所述癌症是卡波西肉瘤。
在一些实施方式中，所述疾病是妊娠滋养细胞疾病。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道间质瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道类癌肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胆囊癌。
在一些实施方式中，所述癌症是眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)。
在一些实施方式中，所述癌症是尤因瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是食道癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫内膜癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子***。
在一些实施方式中，所述癌症是脑或脊髓肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是骨转移。
在一些实施方式中，所述癌症是骨癌。
在一些实施方式中，所述癌症是膀胱癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胆管癌。
在一些实施方式中，所述癌症是***癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是神经学病症、失常或疾病，所述神经学病症/失常/疾病选自：阿尔茨海默氏病，额颞叶痴呆，路易体痴呆，朊病毒病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性，多发***萎缩症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，包涵体肌炎，自闭症，退化性肌病，糖尿病性神经病，其他代谢神经病变，内分泌神经病变，***性低血压，多发性硬化症和夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Toothdisease)。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制Wnt途径中的一种或多种蛋白质。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白诱导的信号传导。
在一些实施方式中，所述Wnt蛋白选自：WNT1,WNT2,WNT2B,WNT3,WNT3A,WNT4.WNT5A,WNT5B,WNT6,WNT7A,WNT7B,WNT8A,WNT8B,WNT9A,WNT9B,WNT10A,WNT10B,WNT11和WNT16。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制激酶活性。
在一些实施方式中，该方法治疗患者Wnt途径介导的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(I)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白。
在一些实施方式中，该方法治疗患者激酶活性介导的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述疾病或病症包括肿瘤生长、细胞增殖或血管发生。
在一些实施方式中，提供了抑制蛋白激酶受体活性的方法，该方法包括使所述受体与有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方式中，该方法治疗患者中与异常细胞增殖相关的疾病或病症，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者血管发生，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者异常细胞增殖，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了治疗患者与异常细胞增殖相关的疾病或失常的方法，该方法包括给予患者一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体和一种或多种其他药剂。
此外，所述化合物和组合物(例如，作为CDK的抑制剂)可调节细胞RNA和DNA合成水平，因此预计可用于治疗病毒感染，例如HIV、人***瘤病毒、疱疹病毒、EB病毒、腺病毒、辛德毕斯病毒、痘病毒等。
本文所述化合物和组合物可抑制，例如CDK/细胞周期蛋白复合物的激酶活性，例如在细胞周期的G0或G1期有活性的那些，如CDK2、CDK4和/或CDK6复合物。
生物学活性评估
采用本领域技术人员已知的任何合适试验，例如WO 2001/053268或WO 2005/009997检验本文所述化合物的生物学活性。例如，可采用以下概述的一种或多种测试方法检验化合物的活性。
在一个实施例中，可筛选肿瘤细胞独立于Wnt的生长。在此类方法中，感兴趣的肿瘤细胞与感兴趣的化合物(即，抑制剂)接触，并监测，例如通过氚化胸苷的摄取监测细胞增殖。在一些实施方式中，可分离经筛选存在与Wnt信号传导途径突变相关的癌症的候选患者的肿瘤细胞。候选癌症包括但不限于以上列出的。
在另一实施例中，可采用Wnt生物学活性的体外试验，例如稳定β-连锁蛋白并促进干细胞生长。Wnt生物学活性的试验包括β-连锁蛋白的稳定情况，其可通过，例如连续稀释候选抑制剂组合物来检测。Wnt生物学活性的示范性试验将Wnt组合物在有候选抑制剂存在下与细胞，例如小鼠L细胞接触。将细胞培养足以稳定β-连锁蛋白的时期，通常是至少约1小时，然后裂解。通过SDS PAGE分辨细胞裂解液，然后转移至硝酸纤维素(膜)并用β-连锁蛋白的特异性抗体检测。
在进一步的实施例中，可采用爪蟾副轴生物学试验检测候选化合物的活性(Leyns,L等.Cell(1997),88(6),747-756)。
实施例7
Wnt活性的另一筛选试验如下所述。可通过慢病毒构建物稳定转导的癌症细胞系(例如，结肠癌)的细胞来产生报道细胞系，所述慢病毒构建物包含驱动萤火虫荧光素酶基因表达的wnt-反应启动子。
可制备以下慢病毒构建物，其中SP5启动子，即具有衍生自SP5启动子的8个TCF/LEF结合位点的启动子连接在荧光素酶基因上游。所述慢病毒构建物还可包含潮霉素耐受性基因作为选择标记。可利用SP5启动子构建物转导SW480细胞，这种结肠癌细胞系具有产生截短的APC蛋白的突变APC基因，从而导致β-连锁蛋白的失控累积。可利用含有SV40启动子控制下的荧光素酶基因的另一慢病毒构建物产生对照细胞系，其激活无需β-连锁蛋白。
可将携带报道构建物的培养SW480细胞以每孔约10,000个细胞分散在96孔或384孔多孔板中。然后可采用10微摩尔最高浓度(ten micromolar top concentration)，将小分子化合物文库的化合物以半对数稀释加入各孔。各细胞类型的一系列对照孔仅接受缓冲液和化合物溶剂。化合物加入后24-40小时，可测定荧光素酶的报道子活性，例如通过加入BrightGlo发光试剂(普罗迈格公司(Promega))和利用Victor3平板读数计(帕金埃尔默公司(Perkin Elmer))检测。可根据仅用DMSO处理的细胞标准化读数，然后将标准化的读数用于IC50计算。表2显示所选吲唑-3-羧酰胺类似物的活性。
表2
Figure BDA0001926814320001951
Figure BDA0001926814320001961
Figure BDA0001926814320001971
本文所用的术语“包含”与“包括”，“含有”或“特征在于”同义，为封闭式或开放式表述，并不排除其它未列举的要素或方法步骤。

Claims (21)

1.一种下式结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002980177450000011
2.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者与异常Wnt信号传导有关的失常或疾病的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述失常或疾病是癌症。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述失常或疾病是糖尿病性视网膜病。
6.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述失常或疾病是类风湿性关节炎。
7.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述失常或疾病是霉菌或病毒感染。
8.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述失常或疾病是神经学失常或疾病，所述神经学失常或疾病选自：阿尔茨海默氏病，额颞叶痴呆，路易体痴呆，朊病毒病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性，多发***萎缩症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，包涵体肌炎，自闭症，退化性肌病，糖尿病性神经病，其他代谢神经病变，内分泌神经病变，***性低血压，多发性硬化症和夏科-马里-图思病。
9.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述失常或疾病是肺病。
10.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述失常或疾病是骨关节炎。
11.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述失常或疾病是Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，所述遗传疾病选自下组：结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼综合征，AARRS短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，尾侧重复综合征，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X染色体综合征，ICF综合征，安琪曼综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征，诺里病和Rett综合征。
12.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述失常或疾病是纤维变性疾病，所述纤维变性疾病选自：皮肤纤维化；硬皮病；进行性全身纤维化；肺纤维化；肌肉纤维化；肾纤维化；肾血管球硬化症；肾小球肾炎；肥厚性瘢痕；子宫纤维化；肝硬化，肝纤维化；粘连；慢性阻塞性肺病；心肌梗塞后纤维化；与扩散/间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成；中枢神经***纤维化；与神经变性疾病相关的纤维化；与增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)相关的纤维化；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血疾病和放射性纤维化。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述粘连发生在腹部、骨盆、脊柱或腱。
14.如权利要求3的应用，其特征在于，所述患者是人。
15.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述癌症选自下组：肝细胞癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，慢性髓细胞性白血病(CML)，慢性粒单核细胞性白血病，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，何杰金氏淋巴瘤，肉瘤和卵巢癌。
16.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述癌症选自下组：肺癌，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，神经母细胞瘤，骨肉瘤，***癌，垂体瘤，***癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，***癌，外阴癌，喉癌或喉咽癌，肾脏癌，卡波西肉瘤，妊娠滋养细胞疾病，胃肠道间质瘤，胃肠道类癌肿瘤，胆囊癌，眼癌，尤因瘤，食道癌，子宫内膜癌，子***，脑或脊髓肿瘤，骨转移，骨癌，膀胱癌，胆管癌，***癌和肾上腺皮质癌。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述癌症是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
18.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述皮肤癌选自基底细胞、鳞状细胞和黑素瘤。
19.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述癌症选自小肠癌和胃癌。
20.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述癌症是结肠直肠癌。
21.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述眼癌是黑素瘤或淋巴瘤。
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