BR112017007218B1 - Derivados de n-piridil acetamida como inibidores da via de sinalização de wnt, formulações farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos - Google Patents

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Abstract

derivados de n-piridinil acetamida como inibidores da via de sinalização de wnt, formulações farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos. a presente invenção refere-se a compostos. mais especificamente, a invenção refere-se a compostos úteis como inibidores da via de sinalização de wnt. especificamente, inibidores de porcupina (porcn) são considerados pela invenção. além disso, a invenção considera processos para preparar os compostos e usos dos compostos. os compostos da invenção podem, portanto, ser usados no tratamento de condições mediadas pela via de sinalização de wnt, por exemplo, tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma e leucemia; ou aumento da eficácia de um tratamento anticâncer.

Description

[0001] A presente invenção se refere a compostos. Mais especificamente, a invenção refere-se a compostos úteis como inibidores da via de sinalização de Wnt. Especificamente, os inibidores de Porcupina (Porcn) são considerados pela invenção. Além disso, a invenção considera processos para preparar os compostos e usos dos compostos.
[0002] Os compostos da invenção podem, portanto, ser usados no tratamento de condições mediadas pela via de sinalização de Wnt, por exemplo, doenças mediadas pelo ligante de Wnt secretado as quais podem ser tratadas pela inibição de porcupina; tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma e leucemia; ou aumento da eficácia de um tratamento anticâncer.
ANTECEDENTES
[0003] Os genes Wnt codificam uma família grande e altamente conservada de fatores de crescimento secretados. Durante o desenvolvimento normal, a transcrição de genes da família Wnt é rigorosamente regulada de modo temporal e espacial. Até o momento, 19 proteínas Wnt foram descobertas em seres humanos. Todas as proteínas Wnt são glicoproteínas de 38 a 43 kDa ricas em cisteína. As Wnts têm uma série de papéis durante o desenvolvimento, controlando o destino, migração, proliferação e morte celular. Estes incluem formação do eixo do corpo em peixes-zebra e Xenopus, o desenvolvimento das asas e olhos em Drosophila e o desenvolvimento do cérebro em camundongos (Parr et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4: 523-528, McMahon A.P., Bradley A. (1990) Cell 62: 1073-1085). Em adultos, acredita- se que o papel das Wnts está relacionado à manutenção da homeostase tecidual com sinalização aberrante implicada em uma variedade de cânceres.
[0004] A sinalização mediada por Wnt ocorre através de ligação do ligante de Wnt a receptores de sete transmembranas, as proteínas frizzled (Fzd). Estes receptores contêm um domínio rico em cisteína (Cysteine Rich Domain - CRD) N-terminal, o qual serve como o domínio de ligação de Wnt. A ligação é estabilizada por proteínas relacionadas aos receptores 5 e 6 de lipoproteínas de baixa densidade (Lrp e Lrp6) (He et al. (2004) Dev., Abril; 131(8): 1663-1677). Sabe-se que a ligação à frizzled por Wnt ativa pelo menos três vias de sinalização diferentes, incluindo a via "canônica" de β-catenina, as vias "não canônicas" de polaridade celular planar (PCP) e de cálcio. A sinalização de Wnt é ainda regulada por receptores alternativos, incluindo Ror2, antagonistas secretados, como WIF-1 (Hsieh et al. (1999) Nature, 1 de abril; 398 (6726): 431-6) e receptores de Wnt alternativos, como Dickkopf (DKK) (Niehrs C. (2006) Oncogene, 4 de dezembro; 25 (57): 7469-81).
[0005] Quando inativa, a β-catenina é rapidamente renovada por um conglomerado de várias proteínas conhecidas como o "complexo de destruição". O complexo consiste em Axina, polipose adenomatosa coli (APC), caseína quinase (CK)-1a e glicogênio sintase quinase (GSK)-3β (Hamada et al. (1999) Science, 12; 283(5408): 1739-1742). Neste estado, a β-catenina é fosforilada sobre a serina-treonina no terminal amino, levando à ubiquitinação (Behrens et al. (1998) Science 280: 596-599). Na via canônica de desativação de Wnt, a Wnt ligada à Fzd se liga e ativa Dishevelled (Dvl) citoplasmática (Chen et al. (2003) Science 301: 1391-1394). A Wnt ligada ao Lrp5 e Lrp6 se liga diretamente à Axina citoplasmática, inibindo sua função como um estabilizador do complexo de destruição (Zeng et al. (2008) Dev. 135, 367-375). Estas associações levam a uma desestabilização do complexo de destruição e acúmulo citosólico de β-catenina. A estabilização e acúmulo de β-catenina levam à translocação nuclear, onde ela forma um complexo com fatores de grupo de transcrição de elevada mobilidade, fator de células T/fator intensificador linfoide (TCF/LEF) e promove a transcrição de genes alvo, tais como Ciclina D1, p21 e cMyc.
[0006] Mutações oncogênicas do gene de β-catenina CTNNb1 afetam exclusivamente serina e treonina específicas e resíduos circundantes vitais para a degradação visada pela APC (Hart et al. (1999) Curr Biol 9: 207-210). Esta interação é particularmente evidente em câncer colorretal, onde a maioria dos tumores apresentam mutações de APC e uma proporção aumentada dos restantes expressam mutações em CTNNb1 (Iwao et al. (1998) Cancer Res., 1 de março de 1998, 58; 1021).
[0007] Muitos estudos recentes investigaram compostos que têm como alvo a β-catenina ou outras proteínas a jusante da via de Wnt. Pesquisas recentes sugerem que a modulação da interação Wnt-receptor de Wnt na superfície celular é eficaz na redução de oncogenicidade celular. Isto foi demonstrado em sistemas com tumorigenicidade controlada pela expressão excessiva do ligante de Wnt (Liu et al. (2013) PNAS 10; 110(50): 20224-9) e onde a expressão de Wnt é controlada pela ativação a jusante da via (Vincan et al., Differentiation 2005; 73: 142-153). Vincan et al. transfectaram o receptor Frd7 não funcional em uma linhagem de células SK-CO-1 com uma mutação homozigótica em APC que leva à ativação da via de Wnt. Estas células demonstraram morfologia modulada e eficiência de formação de tumores reduzida comparado com células parentais em um modelo de xenoenxerto. Estes dados sugerem que a modulação da sinalização mediada pelo ligante de Wnt pode ter um efeito benéfico mesmo em malignidades com mutações a jusante da via de Wnt.
[0008] É proposto que a invenção descrita inibe a sinalização mediada por Wnt. Isto inclui sinalização parácrina nos tecidos que envolvem os tumores e sinalização autócrina e parácrina em células cancerosas.
[0009] As proteínas Wnt sofrem modificação pós- traducional mostrado, em vários experimentos de mutação, como sendo vital para o tráfico e secreção eficazes de proteína (Tang et al. (2012) Dev. Biol 364, 32-41, Takada, R. et al. (2006) Dev. Cell 11, 791-801). A palmitoilação de proteínas Wnt ocorre em vários aminoácidos conservados (C77, S209) e é realizada pela porcupina, uma O-acetiltransferase, no retículo endoplasmático. Foi mostrado que mutações na porcupina são a causa de transtornos do desenvolvimento, incluindo hipoplasia dérmica focal, através da sinalização comprometida à via de Wnt (Grzeschik et al. (2007) Nat. Genet, 39, páginas 833-835). A dependência da sinalização ao ligante de Wnt na porcupina e o corpo de evidências que relacionam a via de sinalização de Wnt ao câncer levou a identificação da porcupina como um alvo anticâncer potencial.
[0010] O documento US 2014/0038922 descreve compostos que inibem a via de sinalização de Wnt e o uso destes compostos no tratamento de doenças relacionadas à sinalização de Wnt. Similarmente, os documentos WO 2012/003189 e WO 2010/101849 descrevem compostos e métodos para modular a via de sinalização de Wnt.
[0011] Um objetivo da presente invenção é fornecer moduladores de sinalização de Wnt alternativos ou aprimorados. Por exemplo, um objetivo da presente invenção é fornecer inibidores de sinalização de Wnt alternativos ou aprimorados, opcionalmente inibidores de porcupina.
[0012] Além disso, é um objetivo de determinadas concretizações da presente invenção fornecer novos compostos para uso em: doenças mediadas por Wnt, tais como doenças mediadas pelo ligante de Wnt secretado as quais podem ser tratadas por meio de inibição de porcupina; tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma e leucemia; ou aumento da eficácia de um tratamento anticâncer.
[0013] É um objetivo de determinadas concretizações da presente invenção fornecer novos tratamentos para o câncer. Em particular, é um objetivo de determinadas concretizações da presente invenção fornecer compostos que têm atividade comparável aos tratamentos existentes; de forma ideal, eles devem ter uma atividade melhor. Determinadas concretizações da invenção também visam conferir uma solubilidade aprimorada comparada com os compostos do estado da técnica e terapias existentes. É particularmente atrativo para determinados compostos da invenção fornecer uma melhor atividade e uma melhor solubilidade em relação aos compostos conhecidos.
[0014] É um objetivo de determinadas concretizações da presente invenção fornecer compostos os quais exibem uma citotoxicidade reduzida em relação aos compostos do estado da técnica e terapias existentes.
[0015] Outro objetivo de determinadas concretizações da presente invenção é fornecer compostos com um perfil farmacocinético conveniente e uma duração de ação adequada após dosagem. Um objetivo adicional de determinadas concretizações da presente invenção é fornecer compostos nos quais o fragmento ou fragmentos metabolizados do fármaco após absorção são Geralmente Considerados como Seguros (GRAS).
[0016] Determinadas concretizações da presente invenção satisfazem alguns ou todos os objetivos acima.
BREVE SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO
[0017] De acordo com a presente invenção, é fornecido um composto de fórmula (I): em que: het1 representa um sistema de anel heterocíclico bicíclico de 8 ou 9 elementos que compreende um anel de 5 elementos e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, em que o sistema de anel heterocíclico bicíclico de 8 ou 9 elementos é não substituído ou substituído e, quando substituído, o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados, em cada ocorrência, a partir de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2 e C3-6 cicloalquila; het2 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos o qual pode ser não substituído ou substituído e, quando substituído, o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados, em cada ocorrência, a partir de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, - SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila; het3 é um anel heterocíclico de 6 elementos o qual pode ser não substituído ou substituído e, quando substituído, o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados, em cada ocorrência, a partir de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, - NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, - C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila; R1 e R2 são independentemente selecionados, em cada ocorrência, a partir de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA3, -NRA3RB3 e C3-6 cicloalquila; R3 é selecionado a partir de: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila e C3-6 cicloalquila; R4 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, a partir de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -CN, -ORA4, -NRA4RB4, -SO2RA4, C3-6 cicloalquila e C3-6 halocicloalquila; m é selecionado a partir de, 1, 2 ou 3; n é selecionado a partir de 0, 1 ou 2; e RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 e RB4 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados a partir de: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila.
[0018] A invenção também fornece sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Consequentemente, são fornecidos compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0019] Em uma concretização, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (IIa) ou (IIb):
[0020] Het2 pode ser representado por um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos aromático, saturado ou insaturado o qual é não substituído ou substituído.
[0021] Het2 pode ser representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano.
[0022] De preferência, het2 pode ser representado por não substituído ou substituído: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina.
[0023] Opcionalmente, het2 é representado por uma piridina não substituída ou substituída.
[0024] Het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos selecionados a partir de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN e C3-6 cicloalquila. De preferência, het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos selecionados a partir de: halo, C1-4 alquila, -ORA1 e C1-4 haloalquila, em que RA1 é H, metila, ou trifluorometila.
[0025] Em uma concretização preferida, het2 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados a partir de: flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -CN e -OCF3. Em uma concretização particularmente preferida, het2 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados a partir de metila e trifluorometila.
[0026] De preferência, het2 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos. Mais preferivelmente, het2 é não substituído ou substituído por 1 grupo.
[0027] Het2 pode ser piridina não substituída, pirazol não substituído, tetra-hidropirano não substituído, di- hidropirano não substituído, piperidina não substituída, piperazina não substituída e morfolina não substituída, metilpiridina, dimetilpiridina, etilpiridina, iso- propilpiridina, terc-butilpiridina, trifluorometilpiridina, metoxipiridina, etoxipiridina, aminopiridina, N-metil- aminopiridina, N,N-dimetil-aminopiridina, nitropiridina, cianopiridina, metiltetra-hidropirano, dimetiltetra- hidropirano, etiltetra-hidropirano, iso-propiltetra- hidropirano, terc-butiltetra-hidropirano, trifluorometiltetra-hidropirano, metoxitetra-hidropirano, etoxitetra-hidropirano, aminotetra-hidropirano, N-metil- aminotetra-hidropirano, N,N-dimetil-aminotetra-hidropirano, nitrotetra-hidropirano, cianotetra-hidropirano, metildi- hidropirano, dimetildi-hidropirano, etildi-hidropirano, iso-propildi-hidropirano, terc-butildi-hidropirano, trifluorometildi-hidropirano, metoxidi-hidropirano, etoxidi-hidropirano, aminodi-hidropirano, N-metil-aminodi- hidropirano, N,N-dimetil-aminodi-hidropirano, nitrodi- hidropirano, cianodi-hidropirano, metilpiperidina, dimetilpiperidina, etilpiperidina, iso-propilpiperidina, terc-butilpiperidina, trifluorometilpiperidina, metoxipiperidina, etoxipiperidina, aminopiperidina, N- metil-aminopiperidina, N,N-dimetil-aminopiperidina, nitropiperidina, cianopiperidina, metilpiperazina, dimetilpiperazina, etilpiperazina, iso-propilpiperazina, terc-butilpiperazina, trifluorometilpiperazina, metoxipiperazina, etoxipiperazina, aminopiperazina, N- metil-aminopiperazina, N,N-dimetil-aminopiperazina, nitropiperazina, cianopiperazina, metilmorfolina, dimetilmorfolina, etilmorfolina, iso-propilmorfolina, terc- butilmorfolina, trifluorometilmorfolina, metoximorfolina, etoximorfolina, aminomorfolina, N-metil-aminomorfolina, N,N-dimetil-aminomorfolina, nitromorfolina, cianomorfolina, metilpirazol, dimetilpirazol, etilpirazol, iso- propilpirazol, terc-butilpirazol, trifluorometilpirazol, metoxipirazol, etoxipirazol, aminopirazol, N-metil- aminopirazol, N,N-dimetil-aminopirazol, nitropirazol ou cianopirazol.
[0028] Het3 pode ser representado por um anel heterocíclico de 6 elementos aromático, saturado ou insaturado o qual é não substituído ou substituído e compreende pelo menos um átomo de nitrogênio. De preferência, o anel é aromático ou saturado. Opcionalmente, het3 não é piridina.
[0029] Het3 pode ser representado por um anel heterocíclico de 6 elementos aromático, saturado ou insaturado o qual é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos, de preferência, o anel é aromático ou saturado. Em uma concretização preferida, het3 é representado por um anel heterocíclico de 6 elementos aromático, saturado ou insaturado o qual é não substituído ou substituído e compreende 2 átomos de nitrogênio, de preferência, o anel é aromático ou saturado.
[0030] Het3 pode ser representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[0031] De preferência, het3 pode ser representado por um anel selecionado a partir de pirimidina, pirazina, piridazina ou piperazina.
[0032] De preferência, het3 pode ser representado por um anel selecionado a partir de pirimidina, pirazina ou piridazina.
[0033] Opcionalmente, het3 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirimidina e pirazina. De preferência, het3 é representado por um anel selecionado a partir de pirazina não substituída ou substituída.
[0034] Het3 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C36 cicloalquila. De preferência, het3 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -C(O)RA1 e - C(O)ORA1, em que RA1 é H, metila, terc-butila ou trifluorometila.
[0035] Em uma concretização particularmente preferida, het3 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados a partir de: flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -C(O)Me, -C(O)OMe, - C(O)Et e -C(O)OtBu.
[0036] De preferência, het3 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos. Mais preferivelmente, het3 é não substituído ou substituído por 1 grupo.
[0037] Em uma concretização, het2 é representado por um anel heterocíclico de 6 elementos aromático, saturado ou insaturado o qual é não substituído ou substituído e het3 é representado por um anel heterocíclico de 6 elementos aromático, saturado ou insaturado o qual é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[0038] Em uma concretização, het2 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: piridina, pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; e het3 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[0039] De preferência, het2 é representado por um anel não substituído ou substituído selecionado a partir de: piridina, pirazol, imidazol, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel não substituído ou substituído selecionado a partir de: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.
[0040] Het1 representa um grupo heteroarila bicíclico de 8 ou 9 elementos não substituído ou substituído que compreende um anel de 5 elementos e que compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S. Het1 representa um grupo heteroarila bicíclico de 9 elementos não substituído ou substituído que compreende um anel de 5 elementos e um anel de 6 elementos, em que o anel de 5 elementos compreende 1 ou 2 átomos de N e o anel de 6 elementos compreende 1 ou 2 átomos de N.
[0041] Het1 pode representar um grupo selecionado a partir de não substituído ou substituído: indolizina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzisotiazol, benzisoxazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, azaindazol, purina, azaindol e azaisoindol.
[0042] Het1 pode representar um grupo selecionado a partir de não substituído ou substituído: indolizina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzisotiazol, benzisoxazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, azaindazol, purina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolopiridina, azaindol e azaisoindol.
[0043] Het1 representa um grupo selecionado a partir de não substituído ou substituído: indolizina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzisotiazol, benzisoxazol, purina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolopiridina, azaindol e azaisoindol.
[0044] Het1 pode representar um grupo selecionado a partir de não substituído ou substituído: imidazopiridina, imidazopirimidina, azaindazol, purina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolopiridina, azaindol e azaisoindol.
[0045] Opcionalmente, het1 pode representar um grupo selecionado a partir de indolizina não substituída ou substituída.
[0046] De preferência het1 representa uma pirrolopirimidina ou azaindol não substituído ou substituído. De preferência het1 representa um azaindol não substituído ou substituído.
[0047] Quando het1 representa azaindol, o azaindol pode ser 5-azaindol, 6-azaindol ou 7-azaindol, de preferência 7- azaindol.
[0048] Het1 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos (de preferência 1 ou 2) selecionados a partir de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2 e -CN. Het1 pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados a partir de: cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -OH, -OMe, - OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2 e -CN. De preferência, Het1 pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos metila.
[0049] Em uma concretização, het1 representa um grupo selecionado a partir de não substituído ou substituído: indolizina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzisotiazol, benzisoxazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, azaindazol, purina, azaindol e azaisoindol; het2 é representado por um anel heterocíclico de 6 elementos aromático, saturado ou insaturado o qual é não substituído ou substituído; e het3 é representado por um anel heterocíclico de 6 elementos aromático, saturado ou insaturado o qual é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[0050] Em uma concretização, het1 representa um grupo selecionado a partir de não substituído ou substituído: indolizina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzisotiazol, benzisoxazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, azaindazol, purina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina,, azaindol e azaisoindol; het2 é representado por um anel heterocíclico de 6 elementos aromático, saturado ou insaturado o qual é não substituído ou substituído; e het3 é representado por um anel heterocíclico de 6 elementos aromático, saturado ou insaturado, que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[0051] Em uma concretização, het1 representa um grupo selecionado a partir de não substituído ou substituído: indolizina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzisotiazol, benzisoxazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, azaindazol, purina, azaindol e azaisoindol; het2 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra- hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; het2 é representado por piridina não substituída ou substituída; e het3 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[0052] Em uma concretização, het1 representa um grupo selecionado a partir de não substituído ou substituído: indolizina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzisotiazol, benzisoxazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, azaindazol, purina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina,, azaindol e azaisoindol; het2 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra- hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; het2 é representado por piridina não substituída ou substituída; e het3 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[0053] Opcionalmente, het1 representa um grupo selecionado a partir de não substituído ou substituído: indolizina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzisotiazol, benzisoxazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, azaindazol, purina, azaindol e azaisoindol; het2 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.
[0054] Opcionalmente, het1 representa um grupo selecionado a partir de não substituído ou substituído: indolizina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzisotiazol, benzisoxazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, azaindazol, purina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina,, azaindol e azaisoindol; het2 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.
[0055] Em uma concretização, m é 1 ou 2. Em uma concretização preferida, m é 1.
[0056] Em uma concretização, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (III):
[0057] Em uma concretização, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (IIIa) ou (IIIb):
[0058] Em uma concretização, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (IVa) ou (IVb):
[0059] Em uma concretização, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (Va) ou (Vb):
[0060] Em uma concretização, het1 representa um azaindol não substituído ou substituído; het2 é representado por um anel heterocíclico de 6 elementos aromático, saturado ou insaturado o qual é não substituído ou substituído e het3 é representado por um anel heterocíclico de 6 elementos aromático, saturado ou insaturado o qual é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.
[0061] Em uma concretização, het1 representa um azaindol não substituído ou substituído; het2 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; e het3 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.
[0062] Opcionalmente, het1 representa um azaindol não substituído ou substituído; het2 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel selecionado a partir de não substituído ou substituído: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.
[0063] Em uma concretização preferida, het1 representa um azaindol não substituído ou substituído; het2 é representado por uma piridina não substituída ou substituída; e het3 é representado por um anel selecionado a partir de pirimidina e pirazina não substituídas ou substituídas.
[0064] Em uma concretização, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (VI):
[0065] Em uma concretização, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (VIa) ou (VIb):
[0066] R1 e R2 podem ser independentemente selecionados, em cada ocorrência, a partir de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA3 e -NRA3RB3. R1 e R2 pode ser independentemente selecionado, em cada ocorrência, a partir de: H, cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe e -NMe2. De preferência, R1 e R2 são H.
[0067] Em uma concretização, m é 1 e R1 e R2 são H. Em uma concretização alternativa, m é 2 e R1 e R2 são H. Em uma concretização alternativa, m é 1 e R1 é Me R2 são H.
[0068] R3 é opcionalmente H ou metila.
[0069] R4 é opcionalmente selecionado, em cada ocorrência, a partir de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -CN, -ORA4 e -NRA4RB4. R4 pode ser independentemente selecionado, em cada ocorrência, a partir de: H, cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, - OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe e -NMe2.
[0070] RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 e RB4 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados a partir de: H, metila, etila e -OCF3.
[0071] Em uma concretização preferida, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) ou (VIa).
[0072] Em uma concretização preferida, n é 0.
[0073] O composto de acordo com a invenção pode ser selecionado a partir de um grupo que consiste em:
[0074] O composto de acordo com a invenção também pode ser selecionado a partir de um grupo que consiste em:
[0075] O composto de acordo com a invenção também pode ser selecionado a partir de um grupo que consiste em:
[0076] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso como um medicamento.
[0077] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0078] Em uma concretização, a composição farmacêutica pode ser um produto combinado que compreende um agente farmaceuticamente ativo adicional. O agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser um agente antitumor descrito abaixo.
[0079] De acordo com outro aspecto, é fornecido um composto da presente invenção para uso na modulação da sinalização de Wnt. Opcionalmente, a sinalização de Wnt é modulada pela inibição da porcupina (Porcn). A modulação de sinalização de Wnt pode incluir inibição de sinalização parácrina nos tecidos que envolvem tumores e sinalização autócrina e parácrina em células cancerosas.
[0080] De acordo com outro aspecto, é fornecido um composto da presente invenção para uso no tratamento de uma condição a qual pode ser modulada pela inibição de Porcn usando um composto da presente invenção. Um composto de fórmula (I) pode ser para uso no tratamento de uma condição tratável através de inibição de Porcn.
[0081] A inibição de Porcn é relevante para o tratamento de diversas doenças associadas a um aumento de sinalização de Wnt. Em concretizações, a condição tratável através de modulação da sinalização de Wnt ou através da inibição de Porcn pode ser selecionada a partir de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma e leucemia. Os cânceres, sarcomas, melanomas, cânceres de pele, tumores hematológicos, linfomas, carcinomas e leucemias específicos tratáveis através de modulação de sinalização de Wnt ou através da inibição de Porcn podem ser selecionados a partir de: carcinoma escamoso esofágico, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteossarcoma, condossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, carcinoma basocelular, carcinoma de pulmão de células não pequenas, tumor cerebral, câncer de próstata resistente a hormônios, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer de colo do útero, carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço e câncer de cabeça e pescoço.
[0082] A inibição de Porcn também é relevante para o tratamento de uma condição tratável por meio de inibição da secreção de ligante de Wnt, selecionada a partir de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição a enxerto renal, osteodistrofia, mal de Parkinson, edema macular cistóide, edema macular cistóide associado à uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.
[0083] A invenção considera métodos de tratamento das condições mencionadas acima e considera compostos da invenção para uso em um método de tratamento das condições mencionadas acima.
[0084] Em um aspecto da invenção, um composto da invenção pode ser para uso no tratamento de uma condição selecionada a partir de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma e leucemia. Os cânceres sarcomas, melanomas, cânceres de pele, tumores hematológicos, linfomas, carcinomas e leucemias específicos que podem ser tratados pelo composto da invenção podem ser selecionados a partir de: carcinoma escamoso esofágico, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteossarcoma, condossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, carcinoma basocelular, carcinoma de pulmão de células não pequenas, tumor cerebral, câncer de próstata resistente a hormônios, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer de colo do útero, carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço e câncer de cabeça e pescoço.
[0085] O composto da invenção também pode ser para o uso no tratamento de uma condição selecionada a partir de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição a enxerto renal, osteodistrofia, mal de Parkinson, edema macular cistóide, edema macular cistóide associado à uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.
[0086] Em um aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma condição a qual é modulada pela sinalização de Wnt, em que o método compreende administração de uma quantidade terapêutica de um composto da invenção a um paciente que precisa do mesmo. Em uma concretização da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma condição a qual é modulada por Porcn.
[0087] O método de tratamento pode ser um método de tratamento de uma condição tratável através de modulação da sinalização de Wnt ou Porcn. Estas condições são descritas acima em relação às condições tratáveis através de inibição de Porcn.
[0088] Em um aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma condição selecionada a partir de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma e leucemia, em que o método compreende administração de uma quantidade terapêutica de um composto da invenção a um paciente que precisa do mesmo. Os cânceres, sarcomas, melanomas, cânceres de pele, tumores hematológicos, linfomas, carcinomas e leucemias específicos que podem ser tratados por meio do método de tratamento podem ser selecionados a partir de: carcinoma escamoso esofágico, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteossarcoma, condossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, carcinoma basocelular, carcinoma de pulmão de células não pequenas, tumor cerebral, câncer de próstata resistente a hormônios, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer de colo do útero, carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço e câncer de cabeça e pescoço.
[0089] O método de tratamento também pode ser o tratamento de uma condição selecionada a partir de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição a enxerto renal, osteodistrofia, mal de Parkinson, edema macular cistóide, edema macular cistóide associado à uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.
[0090] Em um aspecto da invenção, é fornecido um uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição a qual é modulada por Porcn. A condição pode ser qualquer uma das condições mencionadas acima.
[0091] A sinalização de Wnt aberrante pode estar associada a uma condição selecionada a partir de: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC); leucemia linfocítica crônica (CLL); câncer gástrico; carcinoma escamoso de cabeça e pescoço (HNSCC); câncer colorretal; câncer de ovário; carcinoma basocelular (BCC); câncer de mama; câncer de bexiga; mesotelioma colorretal; câncer de próstata; câncer de pulmão de células não pequenas; câncer de pulmão; osteossarcoma; expressão excessiva de Frz; foi associada a cânceres, tais como câncer de próstata; colorretal; ovariano; gástrico; expressão excessiva de componentes da via de sinalização de Wnt, como "dishevelled": câncer de próstata; câncer de mama; mesotelioma cervical; expressão excessiva de Frat-1: câncer pancreático; câncer de esôfago; câncer cervical; câncer de mama; e câncer gástrico; perda de função (LOF) de axina: câncer hepatocelular; meduloblastoma; câncer gástrico; câncer colorretal; carcinoide intestinal; câncer ovariano; adenocarcinoma pulmonar; câncer de endométrio; hepatocelular; hepatoblastoma; meduloblastoma; câncer pancreático; câncer de tireoide; câncer de próstata; melanoma; pilomatricoma; tumor de Wilms; pancreatoblastomas; lipossarcomas; angiofibromas nasofaringeais juvenis; desmoide; sarcoma sinovial; melanoma; leucemia; mieloma múltiplo; tumores cerebrais, tais como gliomas, astrocitomas, meningiomas, schwanomas, tumores hipofisários, tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), meduloblastoma, craniofaringioma, tumores na região pineal e neurofibromatoses não cancerosas.
[0092] A inibição de sinalização de Wnt com os antagonistas de Wnt da presente invenção pode ser terapêutica no tratamento de transtornos resultantes de hematopoieses disfuncionais, tais como leucemias e vários cânceres relacionados ao sangue, tais como leucemias mielogênea, linfoide, aguda e crônica, síndrome mielodisplásica e transtornos mieloproliferativos. Estes incluem mieloma múltiplo, linfoma (por exemplo, Hodgkin e não Hodgkin), anemia crônica e não progressiva, deficiências de glóbulos sanguíneos progressivas e sintomáticas, policitemia vera, trombocitemia essencial ou primária, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), linfoma de células do manto, linfoma de células T cutâneas e macroglobinemia de Waldenstrom.
[0093] Outros transtornos associados à sinalização de Wnt aberrante incluem, porém sem limitações, osteoporose, osteoartrite, doença policística renal, diabetes, esquizofrenia, doença vascular, doença cardíaca, doenças proliferativas não oncogênicas e doenças neurodegenerativas, tal como mal de Alzheimer.
[0094] A sinalização de Wnt aberrante pode estar associada a um câncer selecionado a partir de: câncer de cérebro; pulmão; cólon; epidermoide; células escamosas; bexiga; gástrico; pancreático; mama; cabeça e pescoço; renal; rim; fígado; ovário; próstata; uterino; esofageal; testicular; ginecológico; tiroide; melanoma; leucemia mieloide aguda; leucemia mielogênea crônica; sarcoma de Kaposi MCL.
[0095] A sinalização de Wnt aberrante pode estar associada a uma doença inflamatória selecionada a partir de: esclerose múltipla; artrite reumatoide; lúpus sistêmico; doença intestinal inflamatória; osteoartrite; mal de Alzheimer.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0096] São fornecidas abaixo as definições dos termos usados no presente pedido. Qualquer termo não definido aqui toma o significado normal, conforme aqueles versados na técnica entenderiam o termo.
[0097] O termo "halogênio" refere-se a um dos halogênios do grupo 17 da Tabela Periódica. Em particular, o termo refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. De preferência, o termo refere-se a flúor ou cloro.
[0098] O termo "C1-4 alquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n -propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Os grupos alquileno podem, do mesmo modo, ser de cadeia linear ou ramificada e podem ter dois sítios de ligação ao restante da molécula. Além disso, um grupo alquileno pode, por exemplo, corresponder a um dos grupos alquila citados neste parágrafo. Os grupos alquila e alquileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Possíveis substituintes são descritos abaixo. Os substituintes para o grupo alquila podem ser halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, OH, C1-6 alcóxi.
[0099] O termo "C1-4 alcóxi" refere-se a um grupo alquila que está ligado a uma molécula através do oxigênio. Isto inclui porções onde a parte alquila pode ser linear ou ramificada e pode conter 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Portanto, o grupo alcóxi pode ser metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi. A parte alquila do grupo alcóxi pode ser não substituída ou substituída por um ou mais substituintes. Possíveis substituintes são descritos abaixo. Os substituintes para o grupo alquila podem ser halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, OH, C1-6 alcóxi.
[0100] O termo "C1-4 haloalquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto substituída por pelo menos um átomo de halogênio escolhido independentemente em cada ocorrência, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo. O átomo de halogênio pode estar presente em qualquer posição na cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, C1-6 haloalquila pode referir-se a clorometila, fluorometila, trifluorometila, clorometila, por exemplo, 1-clorometila e 2-cloroetila, tricloroetila, por exemplo, 1,2,2-tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila, fluoroetila, por exemplo, 1-fluorometila e 2-fluoroetila, trifluoroetila, por exemplo, 1,2,2-trifluoroetila e 2,2,2- trifluoroetila, cloropropila, tricloropropila, fluoropropila, trifluoropropila.
[0101] O termo "C2-6 alquenila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear que contém pelo menos uma dupla ligação e tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. A(s) ligação(ões) dupla(s) pode(m) estar presente como o E ou Z isômero. A ligação dupla pode estar em qualquer posição possível da cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, a "C2-6 alquenila" pode ser etenila, propenila, butenila, butadienila, pentenila, pentadienila, hexenila e hexadienila.
[0102] O termo "C2-6 alquinila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear que contém pelo menos uma ligação tripla e tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. A ligação tripla pode estar em qualquer posição possível da cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, a "C2-6 alquinila" pode ser etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.
[0103] O termo "C1-6 heteroalquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que contém 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S posicionado entre qualquer carbono na cadeia ou no final da cadeia. Por exemplo, a cadeia de hidrocarboneto pode conter um ou dois heteroátomos. A C1-6 heteroalquila pode estar ligada ao restante da molécula através de um átomo de carbono ou um heteroátomo. Por exemplo, a "C1-6 heteroalquila" pode ser C1-6 N-alquila, C1-6 N,N-alquila ou C1-6 O-alquila.
[0104] O termo "carbocíclico" refere-se a um sistema de anel saturado ou insaturado que contém carbono. Um sistema "carbocíclico" pode ser um sistema de anel fundido policíclico ou monocíclico, por exemplo, bicíclico ou tricíclico. Uma porção "carbocíclica" pode conter a partir de 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 8 átomos de carbono em um sistema monocíclico, e a partir de 7 a 14 átomos de carbono em um sistema policíclico. "Carbocíclico" abrange porções cicloalquila, porções cicloalquenila, sistemas de anel arila e sistemas de anel fundidos, incluindo uma porção aromática.
[0105] O termo "heterocíclico" refere-se a um sistema de anel saturado ou insaturado que contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de N, O ou S. Um sistema "heterocíclico" pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, por exemplo, 1 ou 2 heteroátomos. Um sistema "heterocíclico" pode ser um sistema de anel fundido policíclico ou monocíclico, por exemplo, bicíclico ou tricíclico. Uma porção "heterocíclica" pode conter a partir de 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 8 átomos de carbono em um sistema monocíclico, e a partir de 7 a 14 átomos de carbono em um sistema policíclico. "Heterocíclico" abrange porções heterocicloalquila, porções heterocicloalquenila e porções heteroaromáticas. Por exemplo, o grupo heterocíclico pode ser: oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetra- hidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina e tetra-hidropirano.
[0106] O termo "C3-6 cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado que contém 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Por exemplo, a "C3-6 cicloalquila" pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[0107] O termo "C3-6 cicloalquenila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto insaturado que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono que não é aromático. O anel pode conter mais do que uma ligação dupla, contanto que o sistema de anel não seja aromático. Por exemplo, a "C3-6 cicloalquila" pode ser ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptenila, ciclo-heptadieno, ciclo-octenila e cicloatadienila.
[0108] O termo "C3-6 heterocicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo dentro do anel selecionado a partir de N, O e S. Por exemplo, ela pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos, opcionalmente 1 ou 2. A "C3-6 heterocicloalquila" pode estar ligada à parte restante da molécula através de qualquer átomo de carbono ou heteroátomo. A "C3-6 heterocicloalquila" pode ter uma ou mais, por exemplo, uma ou duas, ligações ao restante da molécula: estas ligações podem ser através de qualquer um dos átomos no anel. Por exemplo, a "C3-6 heterocicloalquila" pode ser oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetra-hidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina e tetra- hidropirano.
[0109] O termo " C3-6 heterocicloalquenila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto insaturado que não é aromático, que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo dentro do anel é selecionado a partir de N, O e S. Por exemplo, pode haver 1, 2 ou 3 heteroátomos, opcionalmente 1 ou 2. A "C3-6 heterocicloalquenila" pode estar ligada à parte restante da molécula através de qualquer átomo de carbono ou heteroátomo. A "C3-6 heterocicloalquenila" pode ter uma ou mais, por exemplo, uma ou duas, ligações ao restante da molécula: estas ligações podem ser através de qualquer um dos átomos no anel. Por exemplo, a "C3-6 heterocicloalquila" pode ser tetra-hidropiridina, di- hidropirano, di-hidrofurano, pirrolina.
[0110] O termo "aromático", quando aplicado a um substituinte como um todo, significa um único anel ou sistema de anel policíclico com 4n + 2 elétrons em um sistema π conjugado no interior do anel ou sistema de anel onde todos os átomos que contribuem para o sistema π conjugado estão no mesmo plano.
[0111] O termo "arila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático. O sistema de anel tem 4n + 2 elétrons em um sistema π conjugado dentro de um anel onde todos os átomos que contribuem para o sistema π conjugado estão no mesmo plano. Por exemplo, a "arila" pode ser fenila e naftila. O próprio sistema de arila pode ser substituído por outros grupos.
[0112] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático com pelo menos um heteroátomo dentro de um único anel ou dentro de um sistema de anel fundido selecionado a partir de O, N e S. O anel ou sistema de anel tem 4n + 2 elétrons em um sistema π conjugado onde todos os átomos que contribuem para o sistema π conjugado estão no mesmo plano. Por exemplo, a "heteroarila" pode ser imidazol, tieno, furano, tiantreno, pirrol, benzimidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina e indol.
[0113] O termo "alcarila" refere-se a um grupo arila, conforme definido acima, ligado a um grupo C1-4 alquila, em que o grupo C1-4 alquila fornece a ligação ao restante da molécula.
[0114] O termo "alq-heteroarila" refere-se a um grupo heteroarila, conforme definido acima, ligado a um grupo C1-4 alquila, onde o grupo alquila fornece de ligação ao restante da molécula.
[0115] O termo "halogênio" aqui inclui referência a F, Cl, Br e I. O halogênio pode ser Cl. O halogênio pode ser F.
[0116] Uma ligação que termina em um " jJ'r " representa a ligação que está conectada a outro átomo que não é mostrado na estrutura. Uma ligação que termina dentro uma estrutura cíclica e não termina em um átomo da estrutura do anel representa que a ligação pode estar conectada a qualquer um dos átomos na estrutura do anel, onde permitido pela valência.
[0117] Onde uma porção é substituída, ela pode ser substituída em qualquer ponto sobre a porção onde quimicamente possível e consistente com os requisitos de valência atômica. A porção pode ser substituída por um ou mais substituintes, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes; opcionalmente, há 1 ou 2 substituintes em um grupo. Onde há dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. O(s) substituinte(s) pode(m) ser selecionado(s) a partir de: OH, NHR, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, C(O)H, acila, acilóxi, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, nitro, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila ou alcarila. Onde o grupo a ser substituído é um grupo alquila, o substituinte poderá ser =O. R pode ser selecionado a partir de H, um grupo C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, benzila ou fenetila, por exemplo, R é H ou C1-3 alquila. Onde a porção é substituída por dois ou mais substituintes e dois dos substituintes são adjacentes, os substituintes adjacentes podem formar um anel C4-8 juntamente com os átomos da porção sobre os quais os substituintes são substituídos, em que o anel C4-8 é um anel de hidrocarboneto saturado ou insaturado com 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou um anel de hidrocarboneto saturado ou insaturado com 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos.
[0118] Os substituintes estão presentes apenas em posições onde eles são quimicamente possíveis. Aqueles versados na técnica serão capazes de decidir (experimental ou teoricamente) sem esforço inadequado substituições que são quimicamente possíveis e quais não são.
[0119] Substituição orto, meta e para são termos bem compreendidos na técnica. Para ausência de dúvida, substituição "orto" é um padrão de substituição onde carbonos adjacentes possuem um substituinte, quer um grupo simples, por exemplo, o grupo fluoro no exemplo abaixo, ou outras porções da molécula, conforme indicado pela ligação que termina em "" ".
[0120] Substituição "meta" é um padrão de substituição onde dois substituintes estão sobre carbonos, um carbono sendo removido por outro, isto é, um único átomo de carbono entre os átomos de carbono substituídos. Em outras palavras, há um substituinte no segundo átomo distante do átomo por outro substituinte. Por exemplo, os grupos a seguir são meta substituídos.
[0121] Substituição "para" é um padrão de substituição onde dois substituintes estão sobre carbonos, dois carbonos removidos uns dos outros, isto é, dois átomos de carbono entre os átomos de carbono substituídos. Em outras palavras, há um substituinte no terceiro átomo distante do átomo por outro substituinte. Por exemplo, os grupos a seguir são para substituídos.
[0122] Por "acila" entenda-se um radical orgânico derivado, por exemplo, a partir de um ácido orgânico pela remoção do grupo hidroxila, por exemplo, um radical que tem a fórmula R-C(O)-, em que R pode ser selecionado a partir de H, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, benzila ou fenetila, por exemplo, R é H ou C1-3 alquila. Em uma concretização, acila é alquil-carbonila. Exemplos de grupos acila incluem, porém sem limitações, formila, acetila, propionila e butirila. Um grupo acila é, em particular, acetila.
[0123] Ao longo da descrição da invenção, um composto abrange também os sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Onde um composto tem um estereocentro, tanto estereoisômeros (R) quanto (S) são considerados pela invenção. Igualmente, misturas de estereoisômeros ou uma mistura racêmica são consideradas pelo presente pedido. Onde um composto da invenção tem dois ou mais estereocentro, qualquer combinação de estereoisômeros (R) e (S) é considerada. A combinação de estereoisômeros (R) e (S) pode resultar em uma mistura diastereomérica ou um único diastereoisômero. Os compostos da invenção podem estar presentes como um único estereoisômero ou podem ser misturas de estereoisômeros, por exemplo, misturas racêmicas e outras misturas enantioméricas e misturas diastereoméricas. Onde a mistura é uma mistura de enantiômeros, o excesso enantiomérico pode ser qualquer um daqueles descritos acima. Onde o composto é um estereoisômero individual, os compostos ainda podem conter outros diastereômeros ou enantiômeros como impurezas. Assim, um único estereoisômero não tem necessariamente um excesso enantiomérico (e.e.) ou excesso diastereomérico (d.e.) de 100%, mas poderia ter um e.e. ou d.e. de cerca de pelo menos 85%.
[0124] A invenção considera sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Estes podem incluir os sais de adição de base e de ácido dos compostos. Estes podem ser sais de adição de base e de ácido dos compostos. Além disso, a invenção considera solvatos dos compostos. Estes podem ser hidratos ou outras formas solvatadas do composto.
[0125] Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodissulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno fosfato/di-hidrogeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.
[0126] Os sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco. Hemi-sais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, os sais hemissulfato e hemicálcio. Para uma revisão sobre sais adequados, vide "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[0127] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio de um ou mais de três métodos: i. através de reação do composto da invenção com o ácido ou base desejada; ii. através de remoção de um grupo de proteção sensível a ácido ou base a partir de um precursor adequado do composto da invenção ou através de abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, usando o ácido ou base desejada; ou iii. através da conversão de um sal do composto da invenção em outro por meio de reação com um ácido ou base adequada ou por meio de uma coluna de troca iônica adequada.
[0128] Todas as três reações são, tipicamente, realizadas em solução. O sal resultante pode precipitar e ser coletado por meio de filtração ou pode ser recuperado através de evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar desde completamente ionizado a quase não ionizado.
[0129] Os compostos da invenção podem existir tanto em formas solvatadas como não solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de moléculas de solvente, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é usado quando o dito solvente é água.
[0130] Incluídos dentro do âmbito da invenção estão complexos, tais como clatratos, complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro em que, em contraste com os solvatos mencionados acima, o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também estão incluídos os complexos de fármaco que contém dois ou mais componentes orgânicos e/inorgânicos os quais podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, vide J Pharm Sci, 64 (8), 12691288 por Haleblian (Agosto de 1975).
[0131] Daqui em diante, todas as referências a compostos de qualquer fórmula incluem referências a sais, solvatos e complexos dos mesmos e solvatos e complexos de sais dos mesmos.
[0132] Os compostos da invenção incluem compostos de um número de fórmula conforme definido aqui, incluindo todos os polimorfos e hábitos de cristal dos mesmos, pró-fármacos e isômeros dos mesos (incluindo isômeros ópticos, geométricos e tautoméricos) conforme definido aqui e compostos isotopicamente marcados da presente invenção.
[0133] A presente invenção também inclui todos os compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis da invenção em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atômico, mas com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais habitualmente encontrado na natureza.
[0134] Exemplos de isótopos apropriados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
[0135] Determinados compostos isotopicamente marcados, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou tecidual de substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esta finalidade, levando-se em conta sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecção.
[0136] A substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério, isto é, 2H, pode conferir determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias.
[0137] Antes de purificação, os compostos da presente invenção podem existir como uma mistura de enantiômeros, dependendo do processo de síntese usado. Os enantiômeros podem ser separados através de métodos convencionais conhecidos na técnica. Assim, a invenção cobre enantiômeros individuais, bem como misturas dos mesmos.
[0138] Para algumas das etapas do processo de preparação dos compostos da invenção, pode ser necessário proteger potenciais funções reativas que não se deseja reagir e clivar os ditos grupos de proteção em consequência. Em tal caso, qualquer radical de proteção compatível pode ser usado. Em particular, métodos de proteção e desproteção, tais como aqueles descritos por T.W. GREENE (Protective Grupos in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ou por P. J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994), podem ser usados. Todas as reações acima e as preparações de novos materiais de iniciação usados nos métodos anteriores são reagentes convencionais e apropriados e condições de reação para sua realização ou preparação, bem como procedimentos para isolar os produtos desejados, serão bem conhecidos por aqueles versados na técnica com referência a precedentes na literatura e aos exemplos e preparações dos mesmos.
[0139] Além disso, os compostos da presente invenção, bem como intermediários para a preparação dos mesmos, podem ser purificados de acordo com diversos métodos bem conhecidos tal como, por exemplo, cristalização ou cromatografia.
[0140] Um ou mais compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais agentes farmacêuticos, por exemplo, agentes antivirais, agentes quimioterapêuticos, agentes anticâncer, intensificadores do sistema imune, imunossupressores, vacinas antitumor, vacinas antivirais, terapia com citocinas ou inibidores de tirosina quinase para o tratamento de estados modulados pela inibição de Porcn, por exemplo, câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, doenças do sistema nervoso central, inflamação e doenças imunológicas.
[0141] O método de tratamento ou o composto para uso no tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, doenças do sistema nervoso central, inflamação e doenças imunológicas, conforme definido aqui anteriormente, pode ser aplicado como uma terapia única ou uma terapia combinada com um agente ativo adicional.
[0142] O método de tratamento ou o composto para uso no tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia e doenças do sistema nervoso central pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencionais. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e combinações dos mesmos, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, mostarda de uracila, bendamustina, melfalano, clorambucil, clormetina, bussulfano, temozolamida, nitrosoureias, ifosfamida, melfalano, pipobromano, trietilenomelamina, trietilenotiofoporamina, carmustina, lomustina, dacarbazina e estroptozocina); antimetabólitos (por exemplo, gencitabina e antifolatos, tais como fluoropirimidinas, como 5- fluorouracila e tegafur, raltitrexede, metotrexato, pemetrexede, arabinosídeo de citosina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina e gencitabina e hidroxiureia); antibióticos (por exemplo, antraciclinas, tais como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, vinca alcaloides, tais como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, e taxoides, tais como taxol e taxotere e inibidores de poloquinase); inibidores de proteassoma, por exemplo, carfilzomibe e bortezomibe; terapia com interferons; e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecano, mitoxantrona e camptotecina); bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™), nabpaclitaxel, docetaxel, mitramicina, deoxico-formicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferons (especialmente IFN-α), etoposídeo e teniposídeo; (ii) agentes citostáticos, tais como anti-estrogênios (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), anti-androgênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, tais como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5α-redutase, tal como finasterida; e navelbeno, CPT-II, anastrozol, letrazol, capecitabina, reloxafame, ciclofosfamida, ifosfamida e droloxafina; (iii) agentes anti-invasão, por exemplo, dasatinibe e bosutinibe (SKI-606), e inibidores de metaloproteinases, inibidores de função do receptor de ativador de uroquinase de plasminogênio ou anticorpos à heparanase; (iv) inibidores de função do fator de crescimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos ao fator de crescimento e anticorpos ao receptor do fator de crescimento, por exemplo, o anticorpo anti-ErbB2 trastuzumabe, o anticorpo anti-EGFR panitumumabe, o anticorpo anti-erbB1 cetuximabe [HerceptinTM], inibidores de tirosina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina quinase da família EGFR, tais como gefitinibe, erlotinibe, 6- acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inibidores de tirosina quinase erbB2, tal como lapatinibe) e anticorpos a moléculas coestimuladoras, tais como CTLA-4, 4-LBB e PD-1 ou anticorpos contra citocinas (IL-10, TGF-beta); inibidores da família do fator de crescimento de hepatócitos; inibidores da família do fator de crescimento semelhante à insulina; moduladores de reguladores de proteínas de apoptose celular (por exemplo, inibidores de Bcl-2); inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaquetas, tais como imatinibe e/ou nilotinibe (AMN107); inibidores de serina/treonina quinases (por exemplo, inibidores de sinalização à Ras/Raf, tais como inibidores da farnesil- transferase, por exemplo, sorafenibe, tipifarnibe e lonafarnibe), inibidores de sinalização celular através de quinases MEK e/ou AKT, inibidores de c-kit, inibidores de quinase abl, inibidores de quinase PI3, inibidores de quinase Plt3, inibidores de quinase CSF-1R, inibidores de quinase do receptor de IGF; inibidores de quinase Aurora e inibidores de quinase dependente de ciclina, tais como inibidores de CDK2 e/ou CDK4; e moduladores de CCR2, CCR4 ou CCR6; (v) agentes antiangiogênicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular [por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimento celular endotelial vascular bevacizumabe (Avastin™); talidomida; lenalidomida; e, por exemplo, um inibidor de tirosina quinase de receptor de VEGF, tal como vandetanibe, vatalanibe, sunitinibe, axitinibe e pazopanibe; (vi) abordagens de terapia gênica incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, tal como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante; (vii) abordagens de imunoterapia incluindo, por exemplo, terapia com anticorpos, tais como alemtuzumabe, rituximabe, ibritumomabe tiuxetano (Zevalin®) e ofatumumabe; interferons, tal como interferon α; interleucinas, tal como IL-2 (aldesleucina); inibidores de interleucina, por exemplo, inibidores de IRAK4; vacinas contra o câncer, incluindo as vacinas profiláticas e terapêuticas, tais como vacinas contra o HPV, por exemplo, Gardasil, Cervarix, Oncophage e Sipuleucel-T (Provenge); gp100; vacinas com base em células dendríticas (tal como Ad.p53 DC); e moduladores de receptores toll-like, por exemplo, agonistas de TLR-7 ou TLR-9; e (viii) agentes citotóxicos, por exemplo, fludaribina (Fludara), cladribina, pentostatina (NipentTM); (ix) esteroides, tais como corticosteroides, incluindo glicocorticoides e mineralocorticoides, por exemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, ancinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de betametasona sódico, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, deoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato de dexametasona sódico, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, butil-fluocortina, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, embutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona, mometasona, furoato de mometasona mono-hidratado, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triancinolona, acetonida de triancinolona, álcool de triancinolona e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Uma combinação de esteroides pode ser usada, por exemplo, uma combinação de dois ou mais esteroides mencionados neste parágrafo; (x) terapias direcionadas, por exemplo, inibidores de PI3Kd, por exemplo, idelalisibe e perifosina; moduladores de PD-1, DP-L1, PD-L2 e CTL4-A, anticorpos e vacinas; inibidores de IDO (tal como indoximode); anticorpos monoclonais anti- PD-1 (tais como MK-3475 e nivolumabe); anticorpos monoclonais anti-PDL1 (tais como MEDI-4736 e RG-7446); anticorpos monoclonais anti-PDL2; e anticorpos anti-CTLA-4 (tal como ipilimumabe); (xi) agentes antivirais, tais como inibidores de transcriptase reversa nucleotídicos (por exemplo, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir diprovoxil, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4 (também denominado 3'-dicleoxi- 5-fluoro-citidina), (-)-beta-D-2,6-diamino-purina dioxolano e lodenasina), inibidores de transcriptase reversa não nucleosídicos (por exemplo, nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442 (1-etoxi-metil)-5- (1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1H,3H)pirimidinona) e (+)- alanolida A e B) e inibidores de protease (por exemplo, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 e AG-1 549); (xii) receptores antigênicos quiméricos, vacinas anticâncer e inibidores de arginase.
[0143] O método de tratamento ou o composto para uso no tratamento de inflamação e doenças imunológicas pode envolver, além do composto da invenção, agentes ativos adicionais. Os agentes ativos adicionais podem ser um ou mais agentes ativos usados para o tratamento da condição a ser tratada pelo composto da invenção e um agente ativo adicional. Os agentes ativos adicionais podem incluir um ou mais dos seguintes agentes ativos: (i) esteroides, tais como corticosteroides, incluindo glicocorticoides e mineralocorticoides, por exemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, ancinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de betametasona sódico, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, deoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato de dexametasona sódico, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, butil-fluocortina, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, embutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona, mometasona, furoato de mometasona mono-hidratado, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triancinolona, acetonida de triancinolona, álcool de triancinolona e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis . Uma combinação de esteroides pode ser usada, por exemplo, uma combinação de dois ou mais esteroides mencionados neste parágrafo; (ii) inibidores de TNF, por exemplo, etanercepte; anticorpos monoclonais (por exemplo, infliximabe (Remicade), adalimumabe (Humira), certolizumabe pegol (Cimzia), golimumabe (Simponi)); proteínas de fusão (por exemplo, etanercepte (Enbrel)); e agonistas de 5-HT2A (por exemplo, 2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina, TCB-2, dietilamida de ácido lisérgico (LSD), dimetilazetidida de ácido lisérgico); (iii) fármacos anti-inflamatórios, por exemplo, anti- inflamatórios não esteroidais; (iv) inibidores de di-hidrofolato/antifolatos, por exemplo, metotrexato, trimetoprim, brodimoprim, tetroxoprim, iclaprim, pemetrexede, ralitrexede e pralatrexato; e (v) imunossupressores, por exemplo, ciclosporinas, tacrolimus, pimecrolimus, sirolimus, inibidores de angiotensina II (por exemplo, Valsartano, Telmisartano, Losartano, Irbesartano, Azilsartano, Olmesartano, Candesartano, Eprosartano) e inibidores de ACE, por exemplo, agentes que contêm sulfidrila (por exemplo, Captopril, Zofenopril), agentes que contêm dicarboxilato (por exemplo, Enalapril, Ramipril, Quinapril, Perindopril, Lisinopril, Benazepril, Imidapril, Zofenopril, Trandolapril), agentes que contém fosfato (por exemplo, Fosinopril), casoquininas, lactoquininas e tripeptídeos lácticos.
[0144] Tal tratamento combinado pode ser alcançado por meio de dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos combinados empregam os compostos da presente invenção dentro de uma faixa de dosagem terapeuticamente eficaz descrita anteriormente e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro de sua faixa de dosagem aprovada.
[0145] Os compostos da invenção podem existir em uma forma cristalina única ou em uma mistura de formas cristalinas ou podem ser amorfos. Assim, os compostos da invenção destinados a uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como blocos sólidos, pós ou filmes por meio de métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização ou secagem por pulverização ou secagem evaporativa. Secagem por micro-ondas ou rádio frequência pode ser usada para esta finalidade.
[0146] Para os compostos da invenção mencionados acima, a dosagem administrada, naturalmente, variará com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e o transtorno indicado. Por exemplo, se o composto da invenção é administrado oralmente, então, a dosagem diária do composto da invenção pode estar na faixa a partir de 0,01 microgramas por quilograma de peso corporal (μg/kg) a 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg).
[0147] Um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado sozinho mas, em geral, será administrado na forma de uma composição farmacêutica na qual os compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, estão em associação com um veículo adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos, por exemplo, em "The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
[0148] Dependendo do modo de administração dos compostos da invenção, a composição farmacêutica que é usada para administrar os compostos da presente invenção compreenderão, de preferência, a partir de 0,05 a 99% em peso (por cento em peso) dos compostos da invenção, mais preferivelmente a partir de 0,05 a 80% em peso dos compostos da invenção, ainda mais preferivelmente a partir de 0,10 a 70% em peso dos compostos da invenção e, mais preferivelmente, a partir de 0,10 a 50% em peso dos compostos da invenção, todas as percentagens em peso com base na composição total.
[0149] As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente (por exemplo, sobre a pele) na forma, por exemplo, de cremes, géis, loções, soluções, suspensões, ou sistemicamente, por exemplo, por meio de administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou através de administração parenteral na forma de uma solução, suspensão ou emulsão estéril para injeção (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão); através de administração retal na forma de supositórios; ou por inalação na forma de um aerossol.
[0150] Para administração oral, os compostos da invenção podem ser misturados com um adjuvante ou um veículo, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina; um derivado de celulose; um aglutinante, por exemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, uma cera, parafina, e assim por diante, e depois prensados em comprimidos. Se comprimidos revestidos são requeridos, os núcleos, preparados conforme descrito acima, podem ser revestidos com uma solução concentrada de açúcar que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco e dióxido de titânio. Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um polímero adequado dissolvido em um solvente orgânico prontamente volátil.
[0151] Para a preparação de cápsulas de gelatina mole, os compostos da invenção podem ser misturados, por exemplo, com um óleo vegetal ou polietileno glicol. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do composto usando qualquer um dos excipientes mencionados acima para comprimidos. Formulações também líquidas ou semissólidas do composto da invenção podem ser introduzidas em cápsulas de gelatina dura. Os preparados líquidos para aplicação oral podem estar na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções que contém o composto da invenção, o equilíbrio sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente, tais preparados líquidos podem conter agentes corantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes (tal como sacarina), agentes conservantes e/ou carboximetilcelulose como um agente espessante ou outros excipientes conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0152] Para administração intravenosa (parenteral), os compostos da invenção podem ser administrados como uma solução aquosa ou oleosa estéril.
[0153] O tamanho da dose para fins terapêuticos dos compostos da invenção naturalmente variará de acordo com a natureza e gravidade das patologias, a idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos em medicina.
[0154] Espera-se que os níveis de dosagem, frequência de administração e duração do tratamento com os compostos da invenção variem, dependendo da formulação e indicação clínica, idade e condições médicas de comórbidas do paciente. Espera-se que a duração normal de tratamento com os compostos da invenção varie entre um a sete dias para a maioria das indicações clínicas. Pode ser necessário aumentar a duração do tratamento além de sete dias em casos de infecções recorrentes ou infecções associadas a tecidos ou materiais implantados para os quais há pobre fornecimento de sangue, incluindo ossos/articulações, trato respiratório, endocárdio e tecidos dentários.
[0155] Ao longo da descrição e das reivindicações do presente relatório descritivo, as palavras "compreende" e "contém" e as variações das mesmas significam "incluindo, porém sem limitações", e não se destinam a excluir (e não excluem) outras porções, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas. Ao longo da descrição e reivindicações do presente relatório descritivo, o singular inclui o plural, a menos que o contexto exija o contrário. Em particular, quando o artigo indefinido é usado, o relatório descritivo deve ser entendido como considerando a pluralidade, bem como a singularidade, a menos que o contexto exija de outra forma.
[0156] Os atributos, números inteiros, características, compostos, porções químicas ou grupos descritos em conjunto com um aspecto, concretização ou exemplo particular da invenção devem ser entendidos como sendo aplicáveis a qualquer outro aspecto, concretização ou exemplo descrito aqui, a menos que incompatível com os mesmos. Todas as características descritas no presente relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos) e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim descrito podem ser combinadas em qualquer combinação, exceto combinações onde pelo menos algumas de tais características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não está restrita aos detalhes de quaisquer concretizações anteriores. A invenção estende-se a qualquer uma característica nova, ou qualquer combinação de características novas, descritas no presente relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos), ou a qualquer nova, ou qualquer combinação nova, de etapas de qualquer método ou processo assim descrito.
[0157] A atenção do leitor é dirigida a todos os artigos e documentos os quais são depositados simultaneamente com, ou anteriormente ao presente relatório descritivo em relação ao presente pedido e os quais estão abertos à inspeção pública com o presente relatório descritivo, e os conteúdos de todos tais artigos e documentos são aqui incorporados por referência.
EXEMPLOS E SÍNTESE
[0158] Os solventes, reagentes e materiais de iniciação foram adquiridos a partir de fornecedores comerciais e usados conforme recebido, a menos que descrito de outro modo. Todas as reações foram realizadas em temperatura ambiente, salvo indicação em contrário. As confirmações de identidade e pureza dos compostos foram realizadas por LCMS UV usando um Waters Acquity SQ Detector 2 (ACQ-SQD2#LCA081). O comprimento de onda do detector com matriz de diodo foi de 254 nm e MS estava em modo de eletropulverização positivo e negativo (m/z: 150-800). Uma alíquota de 2 μL foi injetada em uma coluna de proteção (filtros de 0,2 μm x 2 mm) e coluna de UPLC (C18, 50 x 2,1 mm, < 2 μm) em sequência mantida a 40°C. As amostras foram eluídas com uma taxa de fluxo de 0,6 mL/min com um sistema de fase móvel composto de A (ácido fórmico a 0,1% (v/v) em água) e B (ácido fórmico a 0,1% (v/v) em acetonitrila) de de retenção RT são reportados em minutos.Tabela 1.
[0159] RMN também foi usada para caracterizar os compostos finais. Os espectros de RMN foram obtidos em um Bruker AVIII 400 Nanobay com sonda BBFO de 5 mm. Opcionalmente, os valores de Rf de compostos em placas para cromatografia de camada fina (TLC) sobre sílica foram medidos.
[0160] Purificação dos compostos foi realizada por meio de cromatografia rápida em coluna sobre sílica ou através de LCMS preparativa. Purificação por LCMS foi realizada usando um detector de massa Waters 3100 em modo de eletropulverização positivo e negativo (m/z: 150-800) com um detector Waters 2489 UV/Vis. As amostras foram eluídas em uma taxa de fluxo de 20 mL/min em uma coluna XBridgeTM prep C18, 5 μM, OBD 19 x 100 mm com um sistema de fase móvel composto de A (ácido fórmico a 0,1% (v/v) em água) e B (ácido fórmico 0,1% (v/v) em acetonitrila) de acordo com o gradiente indicado na Tabela 2 abaixo.Tabela 2.
[0161] Os nomes químicos descritos no presente documento foram gerados usando o programa Elemental Structure to Name Conversion de Dotmatics Scientific Software. Os materiais de partida foram adquiridos a partir de fontes comerciais ou sintetizados de acordo com procedimentos da literatura.
[0162] Os compostos da invenção podem ser sintetizados por meio de analogia com as vias a seguir.
Esquema Geral 1
[0163] Os compostos da invenção podem ser preparados por meio de analogia com a via a seguir:Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese AIntermediário 1: 4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[0164] 4-bromo-7-azaindol (247 mg, 1,25 mmol) e carbonato de sódio (352 mg, 3,32 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de acetato de etila (8 mL) e água (2 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 10 minutos, após o que ácido (2-metil-4-piridinil) borônico (235 mg, 1,72 mmol) e complexo de cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)/diclorometano (102,38 mg, 0,13 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida no microondas a 100°C durante 2 horas. A LCMS mostra uma reação incompleta. Mais 30 mg de catalisador e 100 mg de ácido borônico foram adicionados e a reação foi aquecida a 100°C durante 30 minutos. A reação foi filtrada através de um bloco de Celite com lavagem com EtOAc. A mistura foi diluída com solução de NH4Cl, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e reduzidos in vacuo. O material bruto foi carregado em um cartucho SCX de 10 g e eluído com MeOH e, em seguida, NH3 a 1 M em MeOH. A camada de amônia foi reduzida in vacuo para se obter 4-(2- metil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (280 mg, 1,34 mmol, 106,74% de rendimento) como um sólido castanho. Método 2 de MS: RT: 0,79 min, ES+ m/z 210,1 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 10,39-10,50 (bs, 1H), 8,968,71 (1H, d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,44-8,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,43-7,55 (m, 3H), 7,21-7,25 (1H, d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,716,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H) Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 1 Intermediário 2 : 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina
[0165] Um frasco para micro-ondas com barra de agitação foi carregado com pinacol éster de ácido 2- aminopiridina-5-borônico (0,95 g, 4,3 mmol), iodopirazina (777 mg, 3,77 mmol), carbonato de sódio (1,20 g, 11,32 mmol), tolueno (5 mL), água (5 mL), etanol (5 mL), e desgaseificado durante 10 minutos.
[0166] Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (436 mg, 0,38 mmol) foi, então, adicionado e o frasco selado, então, irradiado a 100oC durante 1 h. Análise mostrou a conclusão, de modo que a mistura de reação foi concentrada até secagem, depois o resíduo foi suspenso em DCM e foi, então, adicionado HCl aquoso a 1 M. As fases foram separadas e a fase aquosa foi basificada com NaOH aquoso a 10% até um pH de 12, a camada aquosa foi novamente extraída várias vezes com EtOAc, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi triturado com dietil éter e depois filtrado, proporcionando 5-pirazin-2- ilpiridin-2-amina (355 mg, 1,65 mmol, 43,702% de rendimento) como um pó rosa.
[0167] Método 2 de MS: RT 0,45 min, ES+ m/z 172,9 [M + H]+
[0168] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 9,08 (s, 1H), 8,71-8,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,58-8,6 (m, 1H), 8,45-8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,10-8,14 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,54-6,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,41-6,47 (bs, 2H) Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 2 Intermediário 3: 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil) acetamida
[0169] A uma suspensão rosa de 5-pirazin-2- ilpiridin-2-amina (355 mg, 2,06 mmol), THF (1,5 mL) e N,N- di-isopropiletilamina (0,72 mL, 4,12 mmol), foi adicionado cloreto de cloroacetila gota a gota (0,16 mL, 2,06 mmol) em temperatura ambiente. A suspensão ficou preta e um grande exoterma surgiu. A análise da reação após 30 minutos mostrou que ela estava completa. A reação foi diluída com metanol e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (12 g de SiO2, 30100% de EtOAc em heptano, então, 0-20% de MeOH em EtOAc), proporcionando um sólido branco/castanho, 2-cloro-N-(5- pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (194 mg, 0,78 mmol, 37,84% de rendimento).
[0170] Método 2 de MS: RT 1,10 min, ES+ m/z 249 [M + H]+
[0171] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,96-8,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,91-8,93 (m, 1H), 8,85-8,89 (bs, 1H), 8,588,61 (m, 1H), 8,48-8,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27-8,35 (m, 2H), 4,17 (s, 2H). Exemplo 1: 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[0172] A uma solução de 4-(2-metil-4-piridil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (230 mg, 1,1 mmol) em DMF (6 mL) a 0°C, foi adicionado hidreto de sódio (60% disperso em óleo mineral) (61 mg, 1,54 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 1 hora, após o que 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (475 mg, 1,91 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e deixada agitar durante a noite. LCMS indica que a reação estava incompleta. A reação foi novamente esfriada para 0°C e NaH foi adicionado (50 mg). Após agitar durante 1 hora, cloroacetamida (75 mg) foi adicionada e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante o fim de semana. A reação foi diluída com água e a fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e reduzidos in vacuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (40 g de SiO2, 0 a 100% de EtOAc em heptano, seguido por 0 a 10% de MeOH em EtOAc), no entanto, o material ainda não estava
[0173] O material semi-puro foi seco, carregado em sílica e purificado novamente por meio de cromatografia rápida em coluna (12 g de SiO2, EtOAc a 50% a 100% em heptano, seguido por MeOH a 0 a 5% em EtOAc) para se obter 2-[4-(2- metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-(5-pirazin-2- il-2-piridil)acetamida (58 mg, 0,14 mmol, 12,52% de rendimento) como um sólido castanho.
[0174] Método 1 de MS: RT: 2,43 min, ES+ m/z 422,1 [M + H]+
[0175] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 12,27 (s, 1H), 9,31-9,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,14-9,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,61-8,65 (m, 2H), 8,51-8,55 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 8,35-8,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,12-8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73-7,76 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58-7,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,34-7,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,75-6,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,61 (s, 3H).
Exemplo 2
[0176] O composto a seguir foi preparado por analogia com o Esquema Geral 1 substituindo por 4-bromo-7-azaindol pela bromo-heteroarila 5,6-fundida adequada.
Esquema Geral 2
[0177] Outros compostos da invenção podem ser preparados por analogia com a via a seguir:Intermediário 4: 2-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[0178] 6-Cloro-7-desazapurina (139 mg, 0,91 mmol) foi dissolvida em DMF (2,5 mL) e a solução foi esfriada para 0°C. NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (54,3 mg, 1,36mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0°C durante 45 minutos. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e deixada agitar durante 15 minutos, após o que a reação foi novamente esfriada para 0°C e 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (337 mg, 1,36 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e deixada agitar durante 16 horas. LCMS mostrou conclusão da reação. A reação foi extinta mediante adição de água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e reduzidos in vacuo. O produto foi depositado sobre sílica e purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g, 0 a 100% de EtOAc em heptano, então, 0 a 10% de MeOH em EtOAc) para fornecer o produto 2- (4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (240 mg, 0,60 mmol, 66% de rendimento) como um sólido castanho.
[0179] Método 2 de MS: RT 3,11 min, ES+ m/z 366 [M + H]+
[0180] 1H RMN (400 MHz, d 6 -DMSO) δ/ppm: 11,3 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 9,14 (dd, 1H, J = 2,5, 0,8 Hz), 8,71 ( dd, 1H, J = 2,5, 1,6 Hz), 8,64 (dd, 1H, J = 2,5 Hz), 8,52 (dd, 1H, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,34 (s, 2H). Exemplo 3: 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[0181] Em um frasco para micro-ondas de 2,0-5,0 mL, 2-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(5-pirazin-2-il- 2-piridil)acetamida (110 mg, 0,27 mmol) e carbonato de sódio (58 mg, 0,55 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (2,5 mL) e água (0,5 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 10 minutos, após o que ácido (2-metil-4- piridinil)borônico (49 mg, 0,36 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0) (32 mg, 0,02 mmol) foram adicionados. O frasco foi fechado e a reação foi aquecida por meio de irradiação com micro-ondas a 120°C durante 1 hora. A reação foi observada como estando completa por LCMS. A reação foi diluída com solução sat. de NaHCO3 e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e reduzidos in vacuo. O produto seco foi colocado sobre sílica e purificado por meio de cromatografia rápida em coluna para se obter 2-[4-(2-metil-4- piridil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (29 mg, 0,07 mmol, 25% de rendimento) como um sólido cinza.
[0182] Método 1 de MS: RT 2,30 min, ES+ m/z 423 [M + H]+
[0183] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11,3 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 9,15 (dd, 1H, J = 2,4, 0,6 Hz), 8,93 (s, 1H), 8,73 (dd, 1H, J = 2,5, 1,5 Hz), 8,69 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,53 (dd, 1H, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,00 (bs, 1H), 7,94 (dd, 1H, J = 5,2, 1,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,08 (s, 1H, J = 3,8 Hz), 5,38 (s, 2H), 2,64 (s, 3H).
Exemplo 4
[0184] Os compostos a seguir foram preparados por analogia com o Esquema geral 2, substituindo a 6-cloro-7- desazapurina pela cloro heteroarila 5,6-fundida adequada e ácido (2-metil-4-piridinil)borônico pelo ácido heteroarila borônico apropriado.
Esquema Geral 3
[0185] Outros compostos da invenção podem ser preparados por analogia com a via a seguir.Intermediário 5: N-(6-bromo-3-piridil)-2-cloroacetamida
[0186] 5-amino-2-bromopiridina (1,44 g, 8,32 mmol) e DIPEA (2.23mL, 12,5 mmol) foram dissolvidos em DMF (40 mL). Cloreto de cloroacetila (0,7 mL, 8,74 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS mostrou que a reação tinha terminado. A reação foi extinta mediante adição de água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e reduzidos in vacuo. O produto bruto foi depositado sobre sílica e purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (coluna de 80 g, 0 a 100% de EtOAc em heptano) para fornecer N-(6-bromo-3- piridil)-2-cloro-acetamida (1,52 g, 6,09 mmol, 73% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0187] Método 2 de MS: RT 1,25 min, ES+ m/z 250 [M + H]+
[0188] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,45 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,40 (bs, 1H), 8,05 (dd, 1H, J = 8,6, 2,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,22 (s, 2H).Intermediário 6 : N-(6-bromo-3-piridil)-2-[4-(2-metil- 4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridina-1-il]acetamida
[0189] 4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina (163 mg, 0,78 mmol) foi dissolvida em DMF (5 mL) e resfriada para 0°C. NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (38 mg, 0,93 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0°C durante 45 minutos. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos, após o que a reação foi esfriada para 0°C e N-(6-bromo-3-piridil)- 2-cloro-acetamida (243 mg, 0,97 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e deixada agitar durante 16 horas. LCMS indica uma pequena quantidade de material de partida remanescente, mas principalmente formação do produto desejado. A reação foi extinta mediante adição de água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram reduzidos in vacuo. O produto bruto foi depositado sobre sílica e purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g, 0 a 100% de EtOAc em heptano, em seguida, 0 a 10% de MeOH em EtOAc) para proporcionar N-(6-bromo-3-piridil)-2-[4-(2-metil-4-piridil) pirrolo[2,3-b]piridina-1-il]acetamida (230 mg, 0,54 mmol, 70% de rendimento).
[0190] Método 2 de MS: RT 1,13 min, ES+ m/z 423 [M + H]+
[0191] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ /ppm:10.83 (s, 1H), 8,63-8,61 (m, 2H), 8,35 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 8,7, 2,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,52 (bs, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 8,7, 0,4 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 5,0, 1,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,26 (s, 2H), 2,60 (s, 3H). Exemplo 5: 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]-N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)acetamida
[0192] Em um frasco para micro-ondas de 2,0-5,0 mL, N-(6-bromo-3-piridil)-2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3- b]piridina-1-il]acetamida (75 mg, 0,18 mmol) e (tributilestanil)pirazina (78 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 10 minutos, após o que tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) foi adicionado (21 mg, 0,02 mmol), o frasco foi fechado e a mistura de reação foi aquecida por irradiação com micro-ondas a 120°C durante 7 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado com uma pequena quantidade de material de partida remanescente. A reação foi diluída com solução sat. de NaHCO3 e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram reduzidos in vacuo. O produto bruto foi depositado sobre sílica e purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g, 0 a 100% de EtOAc em heptano, então, 0 a 10% de MeOH em EtOAc) para proporcionar 2-[4-(2-metil- 4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-(6-pirazin-2-il-3- piridil)acetamida (7,0 mg, 0,02 mmol, 10% de rendimento) como um sólido branco.
[0193] Método 1 de MS: RT 2,36 min, ES+ m/z 422 [M + H]+
[0194] 1H RMN (400 MHz, d 6 -DMSO) δ/ppm: 10,94 (s, 1H), 9,49 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,93 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,71 (dd, 1H, J = 2,4, 1,5 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,66 (bs, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,32 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
Exemplo 6
[0195] Os compostos a seguir foram preparados por analogia com o Esquema Geral 3, usando a cloro heteroarila 5,6-fundida e ácido heteroaril borônico apropriados.Esquema Geral 4Intermediário 7: 4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-ilpirazolo[3,4-d]pirimidina
[0196] 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (678mg, 4,39 mmol) e ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (16 mg, 0,09 mmol) foram suspensos em acetato de etila (25 mL), 3,4-di-hidro-2H-pirano foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Uma vez que todos os sólidos em suspensão tinham entrado em solução, o solvente foi removido in vacuo e o produto bruto depositado sobre sílica. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g, 0 a 100% de EtOAc em heptano) para fornecer 4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il- pirazolo[3,4-d]pirimidina (840 mg, 3,52 mmol, 80 % de rendimento) como um sólido rosa.
[0197] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,80 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H, J = 10,4, 2,5 Hz), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,95-1,77 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 1H). Intermediário 8: 4-(2-metil-4-piridil)-1-tetra- hidropiran-2-il-pirazolo[3,4-d]pirimidina Em um frasco para micro-ondas de 10-20 mL, 4-cloro-1-tetra- hidropiran-2-il-pirazolo[3,4-d]pirimidina (153 mg, 0,64 mmol) e carbonato de sódio (135 mg, 1,28 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 5 minutos, após o que ácido (2-metil-4-piridinil)borônico (105 mg, 0,77 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II).CH2Cl2 (52 mg, 0,06 mmol) foram adicionados, o frasco foi fechado e a reação foi aquecida sob irradiação com microondas a 120°C durante 1 hora. LCMS mostrou que a reação tinha terminado. A reação foi extinta mediante adição de solução sat. de NaHCO3 e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram reduzidos in vacuo e depositado sobre sílica. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g, 0 a 100% de EtOAc em heptano, então, 0 a 5% de MeOH em EtOAc) para fornecer 4-(2-metil-4-piridil)-1-tetra-hidropiran-2-il- pirazolo[3,4-d]pirimidina (130 mg, 0,44 mmol, 69% de rendimento) como um óleo laranja.
[0198] Método 2 de MS: RT 1,16 min, ES+ m/z 296 [M + H]+
[0199] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9,16 (s, 1H), 8,78 (dd, 1H, J = 5,2, 0,6 Hz), 8,43 (s, 1H), 7,92 (bs, 1H), 7,81 ( ddd, 1H, J = 5,2, 1,7, 0,6 Hz), 6,17 (dd, 1H, J = 10,4, 2,6 Hz), 4,20-4,14 (m, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,87-1,65 (m, 3H). Intermediário 9: 4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina
[0200] 4-(2-metil-4-piridil)-1-tetra-hidropiran-2- il-pirazolo[3,4-d]pirimidina (320 mg, 1,08 mmol) foi suspensa em HCl a 4 M em solução de 1,4-dioxano (10 mL, 40 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS mostrou que a reação tinha terminado. A reação foi extinta mediante adição de solução sat. de NaHCO3 e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram reduzidos in vacuo e depositado sobre sílica. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g, 0 a 100% de EtOAc em heptano) para se obter 4-(2-metil-4-piridil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (55 mg, 0,26 mmol, 24% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0201] Método 2 de MS: RT 0,74 min, ES+ m/z 210 [M + H]+
[0202] 1H RMN (400 MHz, d 6 -DMSO) δ/ppm: 14,35 (bs, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,10 (bs, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 5,3), 2,66 (s, 3H). Exemplo 7: 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[0203] 4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidina (122 mg, 0,58 mmol) foi dissolvida em DMF (5 mL) e esfriada para 0°C. Foi adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (28 mg, 0,69 mmol) e a reação foi agitada a 0°C durante 45 minutos. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e deixada agitar durante 15 minutos. A reação foi esfriada a 0°C e 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (186 mg, 0,75 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. LCMS mostrou que a reação tinha terminado. A reação foi extinta mediante adição de água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram reduzidos sob vácuo e depositados sobre sílica. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (25 g, 0 a 100% de EtOAc em heptano, então, 0 a 10% de MeOH em EtOAc) para fornecer 2-[4-(2-metil-4-piridil) pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (15 mg, 0,04 mmol, 6% de rendimento) como um sólido branco.
[0204] Método 2 de MS: RT 1,08 min, ES+ m/z 424 [M + H]+
[0205] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11,4 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 9,18 (s, 1H), 9,15 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,94 (s, 1H), 8,75-8,72 (m, 2H), 8,64 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,53 (dd, 1H, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,12 (s, 1H ), 8,11 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,58 (s, 2H), 2,67 (s, 3H).
Exemplo 8
[0206] Os compostos a seguir foram preparados por analogia com o Esquema Geral 4 usando a cloro heteroarila 5,6-fundida e o ácido heteroaril borônico adequados.
Esquema Geral 5
[0207] Outros compostos da invenção podem ser preparados por analogia com a via a seguir:Intermediário 9: 4-cloropirrolo[2,3-b]piridina-1-il)-tri-isopropilsilano
[0208] 4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,05 g, 6,88 mmol) foi dissolvida em THF (50 mL) e esfriada para 0°C. Foi adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (1,5 g, 10,3 mmol) e a reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. Cloreto de tri-isopropilsilila foi adicionado (2,38 g, 12,4 mmol) e a reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. TLC (heptano/EtOAc a 8:2) mostrou o consumo do material de iniciação (Rf de 0,4) e formação de nova mancha do produto (0,9). A reação foi extinta com água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram reduzidos in vacuo e depositado sobre sílica. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (coluna de 40 g, 0 a 20% de EtOAc em heptano) para se obter (4- cloropirrolo[2,3-b]piridina-1-il)-tr-iisopropilsilano (2,1 g, 6,88 mmol, rendimento de 100%).
[0209] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,21 (d, 1H, J = 5,4 Hz, 7,39 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 3,5 Hz), 1,93 (hept, 3H, J = 7,2 Hz), 1,19 (d, 18H, J = 7,2 Hz). Intermediário 10: (4-cloro-5-fluoro-pirrolo-[2,3-b]- piridina-1-il)-tri-isopropilsilano
[0210] 4-cloropirrolo[2,3-b]piridina-1-il)-tri- isopropilsilano (290 mg, 0,94 mmol) foi dissolvido em THF (8 mL) e esfriado para -78°C. Uma solução de s-BuLi foi adicionada gota a gota e a reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida (830 mg, 2,63 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada e a reação foi agitada a -78°C durante 1 hora. LCMS foi inconclusiva, pois nem o material de partida, nem o produto puderam ser observados. A reação foi extinta a -78°C mediante adição de solução sat. de NH4Cl e, então, aquecida lentamente para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída três vezes com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e reduzidos in vacuo. O produto bruto foi depositado sobre sílica e o produto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g, 0 a 20% de EtOAc em heptano) para se obter (4-cloro-5-fluoro- pirrolo-[2,3-b]piridina-1-il)-tri-isopropilsilano (180 mg, 0,55 mmol, 59% de rendimento) como um sólido branco.
[0211] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 1,86 (hept, 3H, J = 7,6 Hz), 1,14 (d, 18H, J = 7,6 Hz). Intermediário 11: [5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil) pirrolo-[2,3-b]piridina-1-il-tri-isopropilsilano
[0212] Em um frasco para micro-ondas de 2,0-5,0 mL, (4-cloro-5-fluoro-pirrolo-[2,3-b]piridina-1-il)-tri- isopropilsilano (180 mg, 0,55 mmol) e fosfato de potássio tribásico (233 mg, 1,10 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 10 minutos, após o que ácido 2-metilpiridina- 4-borônico (180 mg, 1,31 mmol), triciclo-hexilfosfina (15 mg, 0,06 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (34 mg, 0,04 mmol) foram adicionados. O frasco foi fechado e a reação foi aquecida por irradiação com micro-ondas a 120°C durante 1 hora. LCMS indicou conclusão da reação. A reação foi diluída com solução sat. de NaHCO3 e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram reduzidos in vacuo e depositados sobre sílica. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (12 g, 0 a 50% de EtOAc em heptano) para fornecer [5-fluoro-4-(2- metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridina-1-il-tri- isopropilsilano (136 mg, 0,35 mmol, 64% de rendimento) como um óleo incolor.
[0213] Método 2 de MS: RT 2,48 min, ES+ m/z 384 [M + H]+
[0214] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,66 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,50 (bs, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 2,68 (s, 3H), 1,87 (hept, 3H, J = 7,7 Hz), 1,16 (d, 18H, J = 7,7 Hz). Intermediário 12: 5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina
[0215] [5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3- b]piridina-1-il-tri-isopropilsilano (136 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em THF (3,5 mL) e uma solução a 1M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF foi adicionada (0,43 mL, 0,43 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, após o que se observou que a reação estava concluída por LCMS. A reação foi diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e reduzidos in vacuo para proporcionar 5-fluoro-4-(2- metil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (80 mg, 0,35 mmol, 80 % de rendimento) como um sólido amarelo.
[0216] Método 2 de MS: RT 0,90 min, ES+ m/z 228 [M + H]+
[0217] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9,41 (bs, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,50 (bs, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 3,5, 2,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 3,5, 2,0 Hz), 2,69 (s, 3H). Exemplo 9: 2-[5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b] piridin-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[0218] 5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridina (80 mg, 0,35 mmol) foi dissolvida em DMF (4 mL) e esfriada para 0°C. Foi adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (17 mg, 0,42 mmol) e a reação foi agitada a 0°C durante 45 minutos, após o que, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos. A reação foi resfriada a 0°C e 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (114 mg, 0,46 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e deixada em agitação durante 16 horas. LCMS mostrou uma pequena quantidade de material de partida remanescente e também a formação do produto desejado. A reação foi extinta mediante adição de água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram reduzidos in vacuo e depositados sobre sílica. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (12 g, 0 a 100% de EtOAc em heptano, então, 0 a 10% de MeOH em EtOAc). O produto purificado foi, então, purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto purificado, 2-[5-fluoro-4-(2-metil- 4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (10 mg, 0,03 mmol, 6% de rendimento).
[0219] Método 1 de MS: RT 2,58 min, ES+ m/z 440 [M + H]+
[0220] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11,28 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 9,15 (dd, 1H, J = 2,5, 0,7 Hz), 8,73 ( dd, 1H, J = 2,5, 1,5 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,53 (dd, 1H, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 5,34 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
Exemplo 10
[0221] O composto a seguir foi preparado por analogia com o Esquema Geral 5 usando a cloro heteroarila 5,6-fundida adequada.
Esquema Geral 6
[0222] Outros compostos da invenção podem ser preparados por analogia com a via a seguir:Intermediário 13: 2-(4-cloropirrolo[2,3-b]piridin-1- il)-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[0223] 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil) acetamida (708 mg, 2,85 mmol) e carbonato de potássio (1132 mg, 8,19 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-cloro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (250 mg, 1,64 mmol) em DMF (70 mL), a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante a noite. LCMS mostrou a formação do produto desejado. A mistura de reação foi concentrada até secagem, o resíduo resultante dissolvido em DCM e bicarbonato de sódio adicionado. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (40 g de SiO2, 0 a 10% de MeOH em DCM), as frações foram combinadas e o solvente removido sob pressão reduzida para se obter 2-(4-cloropirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (350 mg, 0,96 mmol, 59% de rendimento) como um sólido creme.
[0224] Método 1 de MS: RT 3,52 min, ES+ m/z 365,1/367,0 [M + H]+
[0225] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9,00-9,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,90-8,93 (m, 1H), 8,64-8,67 (m, 1H), 8,558,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30-8,39 (m, 3H), 7,40-7,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,23-7,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,74-6,76 ( d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H). Exemplo 11: 2-[4-(1-piperidil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]- N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
[0226] Trietilamina (0,19 mL, 1,37 mmol) e piperidina (0,14 mL, 1,37 mmol) foram adicionadas a uma solução de 2-(4-cloropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(5- pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (100 mg, 0,27 mmol) em NMP (2 mL). A reação foi submetida à irradiação de micro-ondas a 180°C durante 4 horas. LCMS mostrou que a reação tinha formado o produto desejado. Salmoura e DCM foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (x3), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (0 a 10% de MeOH em DCM), as frações foram combinadas e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi captado em DMSO:MeCN:H2O (8:1:1) e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluindo com H2O e MeCN com ácido fórmico a 0,1%). As frações foram combinadas e passadas através de um cartucho SCX, o cartucho foi eluído com MeOH e, então, NH3/MeOH. As frações de NH3/MeOH foram combinadas e o solvente removido sob pressão reduzida para proporcionar 2- [4-(1-piperidil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-(5-pirazin-2- il-2-piridil)acetamida (3 mg, 0,0073 mmol, 2,6% de rendimento) como um sólido incolor.
[0227] Método 1 de MS: RT 2,81 min, ES+ m/z 414,1 [M + H]+
[0228] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ/ppm: 11,13 (bs, 1H), 9,30-9,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,12-9,14 (m, 1H), 8,718,74 (m, 1H), 8,63-8,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,50-8,54 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 8,11-8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,917,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,33-7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,48-6,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,44-6,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,40-3,46 (m, 4H), 1,62-1,71 (m, 6H).
Exemplo 12
[0229] Os compostos a seguir foram preparados usando o método descrito no Esquema Geral 6, substituindo a piperidina pela amina saturada apropriada.
Ensaio repórter de β-catenina em células duplas
[0230] Células L de camundongo transfectadas para produzir constitutivamente Wnt-3a murino biologicamente ativo, referidas como células L-Wnt, foram adquiridas a partir da American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA (ATCC). Estas células foram cultivadas em DMEM suplementado com FCS a 10% (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), geneticina a 1% e piruvato de sódio a 1% (Sigma) a 37oC com 5% de CO2. As células foram semeadas em placas com 96 poços e tratadas com diluições seriadas do composto diluído em uma concentração de DMSO a 0,1%. Após 24 horas, os sobrenadantes celulares foram transferidos para uma placa com 96 poços previamente inoculadas com células repórter Wnt Leading Light®, transfectadas de forma estável com um gene de luciferase sob o controle de elementos de resposta à via de Wnt. Após mais 24 horas, as células são tratadas com o sistema de ensaio de luciferase One-Glo (Promega, Madison, WI) e o sinal luminescente lido pelo Envision. A IC50 do composto é determinada como a concentração que reduz o sinal induzido por luciferase para 50% do controle de DMSO.
[0231] Os resultados dos dados biológicos in vitro para determinados compostos da invenção são fornecidos na tabela abaixo. A tabela mostra um grupo para cada composto com base no valor de IC50 de cada composto como "+", "++" e "+++". A categoria "+" refere-se a compostos com uma IC50 > 5 nM. A categoria "++" refere-se a compostos com uma IC50 de 1 nM a 5 nM. A categoria "+++" refere-se a compostos com uma IC50 < 1 nM.
[0232] Valores de IC50 específicos para uma selecção dos compostos da invenção são fornecidos abaixo.
Imunoprecipitação por Especificidade
[0233] Células L-Wnt podem ser avaliadas por meio do tratamento com palmitato de alcanila e várias concentrações de composto. Após 24 horas, os lisados celulares podem ser lavados em PBS e coletados em tampão de lise gelado (tampão de lise). Dynabeads podem ser incubadas com anticorpo anti- Wnt-3a (Abcam) durante 20 minutos e incubados com lisados durante uma hora. As esferas podem ser isoladas por um ímã e a fração não ligada retida. Química “click” pode ser realizada em amostras usando o kit Click-iT® Protein Buffer (Life Technologies) seguindo o protocolo fornecido para conjugar a biotina ao palmitato de alcanila. Os eluatos podem ser separados das amostras por um ímã e as amostras resultantes fervidas durante 20 minutos para dissociar os conjugados. As esferas podem ser removidas e os eluatos e a fração não ligada podem ser administrados através de eletroforese em gel de poliacrilamida, transferidos para uma membrana e corados para biotina usando estreptavidina- peroxidase de rábano e, para a Wnt total, através de um anticorpo específico.
Ensaio de Morte Celular
[0234] Células em meio de crescimento (DMEM, FCS a 10%) podem ser tratadas com uma diluição em série de composto diluído para DMSO a 0,1% durante 72 horas. O número de células viáveis foi medido pela capacidade de reduzir resazurina em resorufina, a qual foi detectada pela emissão de fluorescência a 590 nm.
Ensaio de Formação de Focos
[0235] Células Capan-2 podem ser semeadas em placas com 6 poços em meio de crescimento padrão e tratadas com diluições em série de composto. O meio com as células foi trocado a cada quatro dias com adição de composto fresco. Após dez dias de crescimento, as células podem ser fixadas em metanol e tratadas com violeta cristal para visualização. A área coberta por colônias de células foi detectada pelo Opereta e analisada usando o software Columbus.

Claims (7)

1. Composto caracterizado por ser selecionado a partir de:
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser:acordo com a reivindicação 1
3. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1 ou reivindicação 2 caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição selecionada a partir de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma e leucemia.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a condição ser selecionada a partir de: carcinoma escamoso esofágico, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteossarcoma, condossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, tumor de Wilm, carcinoma basocelular, carcinoma de pulmão de células não pequenas, tumor cerebral, câncer de próstata resistente a hormônios, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer de colo do útero, carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço e câncer de cabeça e pescoço.
5. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1 ou reivindicação 2 caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição selecionada a partir de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição a enxerto renal, osteodistrofia, mal de Parkinson, edema macular cistóide, edema macular cistóide associado à uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.
6. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 1 ou reivindicação 2 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por ser um produto combinado que compreende um agente farmaceuticamente ativo adicional.
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