RU2627693C2 - ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/b-КАТЕНИНА - Google Patents

ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/b-КАТЕНИНА Download PDF

Info

Publication number
RU2627693C2
RU2627693C2 RU2014114466A RU2014114466A RU2627693C2 RU 2627693 C2 RU2627693 C2 RU 2627693C2 RU 2014114466 A RU2014114466 A RU 2014114466A RU 2014114466 A RU2014114466 A RU 2014114466A RU 2627693 C2 RU2627693 C2 RU 2627693C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
cancer
disease
formula
group
Prior art date
Application number
RU2014114466A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014114466A (ru
Inventor
Джон ХУД
Сунил Кумар КС
Original Assignee
СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи filed Critical СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи
Publication of RU2014114466A publication Critical patent/RU2014114466A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2627693C2 publication Critical patent/RU2627693C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к индазол-3-карбоксамидам или их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют формулу I, где радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения. Данные соединения являются ингибиторами сигнального пути Wnt/ß-катенина и могут найти применение для лечения различных заболеваний и патологий. Настоящее изобретение также касается применения соединений формулы I или его аналогов при лечении заболеваний, характеризующихся активацией сигнального пути Wnt таких, как, например, злокачественное новообразование, аномальная клеточная пролиферация, ангиогенез и остеоартрит, для модулирования клеточных процессов, опосредованных сигнальным путем Wnt, а также при лечении генетических заболеваний и нейрологических состояний/расстройств/заболеваний, вызванных мутацией или дисрегуляцией пути Wnt и/или одного или нескольких компонентов сигнального пути Wnt. Предложены также способы лечения связанных с WNT болезненных состояний. 5 н. и 37 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

Description

СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
Перекрестные ссылки к связанным заявкам
По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США № 61/534601, поданной 14 сентября 2011, и предварительной заявкой США № 61/624646, поданной 16 апреля 2012, которые включены во всей их полноте в данный документ в качестве ссылок.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области терапевтической онкологии. Более конкретно, оно относится к применению соединения индазол-3-карбоксамида или его солей или аналогов при лечении злокачественных новообразований, в частности, рака толстой кишки, яичников, поджелудочной железы, молочной железы, печени, простаты и рака крови.
Описание предшествующего уровня техники
Образование паттерна является деятельностью, посредством которой эмбриональные клетки осуществляют пространственное расположение дифференцированных тканей. Рассмотрение механизмов, лежащих в основе этих эффектов паттерна, обычно концентрируется на секреции сигнальной молекулы, которая вызывает соответствующий ответ со стороны пространственно-расположенных тканей. Более поздние работы, направленные на идентификацию таких сигнальных молекул, подразумевает секретируемые белки, кодируемые отдельными членами небольшого числа семейств генов.
Многолетняя концепция в биологии злокачественного новообразования заключается в том, что злокачественные новообразования возникают и растут за счет формирования раковых стволовых клеток, которые могут составлять только меньшинство клеток опухоли, но, тем не менее, важны для ее распространения. Стволовые клетки являются интересными в качестве клеток источника злокачественного новообразования вследствие их ранее существовавшей способности к самообновлению и неограниченной репликации. Кроме того, стволовые клетки являются относительно долгоживущими по сравнению с другими клетками в тканях, обеспечивая больше возможностей для накопления множественных дополнительных мутаций, которые могут потребоваться для увеличения скорости клеточной пролиферации и продуцирования клинически значимых видов злокачественных новообразований. В последнее время особый интерес к источнику злокачественного новообразования вызвало наблюдение, что сигнальный путь Wnt, который вовлечен в самообновление стволовых клеток в нормальных тканях, при непрерывной активации также связан с инициированием и ростом многих видов злокачественных новообразований. Этот путь, таким образом, обеспечивает потенциальную связь между нормальным самообновлением стволовых клеток и аберрантно регулируемой пролиферацией стволовых клеток злокачественных новообразований.
Семейство фактора роста Wnt включает более 10 генов, идентифицированных у мышей и, по меньшей мере, 19 генов, выявленных у человека. Члены семейства сигнальных молекул Wnt опосредуют многие важные кратко- и долгосрочные паттерн процессы развития беспозвоночных и позвоночных. Сигнальный путь Wnt известен своей важной ролью в индуктивных взаимодействиях, которые регулируют рост и дифференцировку, и играет важную роль в гомеостатическом поддержании целостности постэмбриональной ткани. Wnt стабилизирует цитоплазматический β-катенин, который стимулирует экспрессию генов, включая c-myc, c-jun, fra-1 и циклин D1. Кроме того, неправильная регуляция передачи сигнала Wnt может вызвать пороки развития и участвовать в генезисе некоторых злокачественных новообразований у человека. В последнее время, путь Wnt участвует в поддержании стволовых клеток или клеток-предшественников в растущем перечне взрослых тканей, который теперь включает кожу, кровь, кишечник, предстательную железу, мышцы и нервную систему.
Патологическая активация пути Wnt также рассматривается в западном мире в качестве исходного события, приводящего к колоректальному раку в более чем 85% всех спорадических случаев. Также широко освещалось, что активация пути Wnt приводит к гепатоцеллюлярной карциноме, раку молочной железы, раку яичников, раку поджелудочной железы, меланомам, мезотелиомам, лимфомам и лейкозам. Помимо злокачественных новообразований для исследования стволовых клеток или для лечения любых заболеваний, характеризуемых аномальной активацией Wnt, таких как диабетическая ретинопатия, фиброз легких, ревматоидный артрит, склеродермия, а также грибковые и вирусные инфекции и заболевания костей и хрящей, могут быть использованы ингибиторы пути Wnt. По существу, этот путь является терапевтической мишенью, представляющей большой интерес в данной области.
Помимо злокачественного новообразования существует множество случаев генетических заболеваний вследствие мутации в сигнальных компонентах Wnt. Примерами некоторых многочисленных заболеваний являются: болезнь Альцгеймера [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], остеоартрит, множественные полипы [Science (1991), 253(5020), 665-669], нарушение плотности кости и васкулярные нарушения в глазу (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], семейная экссудативная форма витреоретинопатии [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], ангиогенез в сетчатке [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], ранняя ишемическая болезнь сердца [Science(2007), 315(5816), 1278-82], синдром Тетра-Амелия [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], регрессия и вирилизация мюллеровых каналов [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], синдром SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], сахарный диабет 2 типа [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50], синдром Фурманна [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], Синдром Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel Phocomelia [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], одонто-онихо-дермальная дисплазия [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], ожирение [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], синдром расщепления кистей и стоп [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], синдром каудальной регрессии [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], агенезия зубов [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], опухоль Вильмса [Science (2007), 315(5812), 642-5], скелетная дисплазия [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], очаговая дермальная гипоплазия [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], аутосомно-рецессивная анонихия [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], дефекты нервной трубки [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], синдром альфа-таласемии (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570-12580], синдром ломкой Х-хромосомы [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], синдром ICF, синдром Ангельмана [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], синдром Прадера-Вилли [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], синдром Беквита-Видемана [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] и синдром Ретта.
Регулирование сигнальной системы клетки посредством сигнального пути Wnt имеет решающее значение для формирования нейронных цепей. Путь Wnt модулирует в нервной ткани, в частности, аксональное наведение, дендритное развитие и синаптическую сборку. С помощью различных рецепторов путь Wnt активирует и/или регулирует различные сигнальные пути и другие процессы, приводящие к локальным изменениям цитоскелета или широким клеточным изменениям, связанным с функцией ядра. Недавно была описана обнаруженная связь между нейронной активностью, необходимой для формирования и улучшения структуры нейронных связей, и сигнальным путем Wnt. Действительно, активность нейронов регулирует высвобождение различных белков Wnt и локализацию их рецепторов. Путь Wnt опосредует синаптические структурные изменения, индуцированные нейрональной активностью или проявлением. Опыт показывает, что дисфункция сигнализации Wnt способствует неврологическим расстройствам [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 и Cold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)].
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены способы и реагенты, связанные с контактированием клетки с агентом, таким как ароматическое соединение, в количестве, достаточном, чтобы противодействия активности Wnt, например, чтобы обратить вспять или подавить аберрантное состояние роста или корректировать генетическое расстройство из-за мутаций в сигнальных компонентах Wnt.
Некоторые варианты осуществлений, описанных в данном документе, включают ингибиторы Wnt, содержащие индазол-3-карбоксамидное ядро. Другие варианты осуществления, описанные в данном документе, включают фармацевтические композиции и способы лечения с использованием указанных соединений.
Один вариант описанного здесь осуществления изобретения включает соединение, имеющее структуру формулы I:
Figure 00000001
В некоторых вариантах формулы (I):
R1, R2 и R4 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-9 алкил, галоген, -N(R10)2, -XR10, CN, -OCF3 и -CF3;
R3 выбран из группы, включающей карбоциклилR6, гетероциклилR6, арилR6 и гетероарилR6;
при условии, что, когда R3 представляет собой гетероарил, гетероарил не выбран из группы, включающей изохинолин, 1H-пирроло[2,3-c]пиридин и тетразол;
R5 выбран из группы, включающей -(C1-9 алкил)nкарбоциклилR7, -(C1-9 алкил)nгетероциклилR7, -(C1-9 алкил)nарилR7 и -(C1-9 алкил)nгетероарилR7;
при условии, что R5 не представляет собой 4-пиридилR7, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R3 выбран из группы, включающей 3-пиридилR6, 4-пиридилR6, 2-пиридилR6, фенилR6, тиазолR6, имидазолR6, пиримидинR6, оксазолR6,
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
и R6 и R7 оба представляют собой H.
при условии, что R5 не представляет собой -(CH2)(3-пиридил)R7, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R3 выбран из группы, включающей 3-пиридилR6, 4-пиридилR6 и тиазолR6, и R6 и R7 оба представляют собой H;
при условии, что R5 не представляет собой фенилR7, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R3 представляет собой 4-пиридилR6 и R6 и R7 оба представляют собой H;
при условии, что R3 не представляет собой 3-пиридилR6, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R5 выбран из группы, включающей фенилR7,
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
и R6 и R7 оба представляют собой H;
при условии, что R3 не представляет собой оксазолR6, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R5 выбран из группы, включающей
Figure 00000008
и R6 представляет собой H;
при условии, что R3 не представляет собой тиазолR6, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R5 выбран из группы, включающей
Figure 00000009
и R6 представляет собой H;
каждый R6 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей H, C1-9 алкил, галоген, амино, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(C1-9 алкил)nкарбоциклилR8, -(C1-9 алкил)nгетероциклилR8, -(C1-9 алкил)nарилR8, -(C1-9 алкил)nгетероарилR8, -C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11, -(C1-9 алкил)nN(R10)2, -(C1-9 алкил)nN(R10)SO2R11 и -SO2R11;
каждый R7 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей H, C1-9 алкил, галоген, амино, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(C1-9 алкил)nкарбоциклилR9, -(C1-9 алкил)nгетероциклилR9, -(C1-9 алкил)nарилR9, -(C1-9 алкил)nгетероарилR9, -C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11, -(C1-9 алкил)nN(R10)2, -(C1-9 алкил)nN(R10)SO2R11 и -SO2R11;
каждый R8 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил, галоген, амино, OCF3, -CF3 -CN, -XR12, -C(=O)R13, -N(R12)C(=O)R13, -(C1-9 алкил)nN(R12)2, -(C1-9 алкил)nN(R12)SO2R13 и -SO2R13;
каждый R9 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил, галоген, амино, -OCF3, -CF3 -CN, -XR12, -C(=O)R13, -N(R12)C(=O)R13, -(C1-9 алкил)nN(R12)2, -(C1-9 алкил)nN(R12)SO2R13 и -SO2R13;
каждый R10 независимо выбран из группы, включающей H, C1-9 алкил, -(C1-9 алкил)nN(R14)2, -(C1-9 алкил)nкарбоциклилR8, -(C1-9 алкил)nгетероциклилR8, -(C1-9 алкил)nарилR8 и -(C1-9 алкил)nгетероарилR8;
каждый R11 независимо выбран из группы, включающей C1-9 алкил, -N(R14)2, -(C1-9 алкил)nкарбоциклилR8, -(C1-9 алкил)nгетероциклилR8, -(C1-9 алкил)nарилR8 и -(C1-9 алкил)nгетероарилR8;
каждый R12 независимо выбран из группы, включающей H, C1-9 алкил, -(C1-9 алкил)nN(R14)2, -(C1-9 алкил)nкарбоциклил, -(C1-9 алкил)nгетероциклил, -(C1-9 алкил)nарил и -(C1-9 алкил)nгетероарил;
каждый R13 независимо выбран из группы, включающей C1-9 алкил, -N(R14)2, -(C1-9 алкил)nкарбоциклил, -(C1-9 алкил)nгетероциклил, -(C1-9 алкил)nарил и -(C1-9 алкил)nгетероарил;
каждый R14 независимо выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил, карбоциклил и арил;
каждый X выбран из группы, включающей связь, -O- и -S-; и
каждый n равен 0 или 1.
Некоторые варианты осуществлений включают стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I).
Некоторые варианты осуществлений включают пролекарства соединения общей формулы (I).
Некоторые варианты осуществлений по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие соединение общей формулы (I) или фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель.
Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, включают способы ингибирования одного или нескольких путей Wnt, включая один или несколько белков Wnt, путем введения субъекту, страдающему от расстройства или заболевания, в котором участвует аномальный сигнальный путь Wnt, такого как злокачественное новообразование и другие заболевания, связанные с аномальным ангиогенезом, клеточной пролиферацией, клеточным циклом и мутацией в сигнальных компонентах Wnt, соединения формулы (I). Соответственно, соединения и композиции, предложенные в данной заявке, могут быть использованы для лечения злокачественного новообразования, для уменьшения или ингибирования ангиогенеза, для уменьшения или ингибирования клеточной пролиферации и исправления генетического разлада из-за мутаций в сигнальных компонентах Wnt. Неограничивающие примеры заболеваний, которые могут быть подвергнуты лечению соединениями и композициями, предложенными в данной заявке, включают различные виды злокачественных новообразований, диабетическую ретинопатию, фиброз легких, ревматоидный артрит, склеродермию, грибковые и вирусные инфекции, остеохондродисплазию, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, остеоартрит, множественные полипы, синдром остеопороза-псевдоглиомы, семейную экссудативную форму витреоретинопатии, ангиогенез в сетчатке, раннюю ишемическуюя болезнь сердца, синдром Тетра-Амелия, регрессию и вирилизацию мюллеровых каналов, синдром SERKAL (пер. - аутосомно-рецессивное нарушение, вызванное потерей функции мутации в Wnt4), сахарный диабет 2 типа, синдром Фурманна, синдром Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel Phocomelia, одонто-онихо-дермальную дисплазию, ожирение, сплит рук/ног мальформацию, синдром дупликации хвостовой части, агенезию зубов, опухоль Вильмса, скелетную дисплазию, очаговую дермальную гипоплазию, аутосомно-рецессивную анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-таласемии (ATRX), синдром ломкой Х-хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норри и синдром Ретта.
Некоторые варианты осуществлений по настоящему изобретению включают способы получения соединения общей формулы (I)
Следует учесть, что как предшествующее общее описание, так и следующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными и не ограничивают изобретение, как оно заявлено в формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для ингибирования одного или нескольких членов пути Wnt, включая один или несколько белков Wnt, композиции и способы могут иметь огромную пользу. Некоторые варианты осуществления предлагают такие композиции и способы.
Некоторые варианты осуществлений относятся способу лечения заболевания, включающего, но этим не ограничиваясь, злокачественные новообразования, диабетическую ретинопатию, фиброз легких, ревматоидный артрит, склеродермию, грибковые и вирусные инфекции, заболевания костей и хрящей, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, остеоартрит, множественные полипы, дефекты костной ткани и сосудов в глазу (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейную экссудативную форму витреоретинопатии, ангиогенез в сетчатке, раннюю ишемическую болезнь сердца, синдром Тетра-Амелия, регрессию и вирилизацию мюллеровых каналов, синдром SERKAL, диабет II типа, сидром Фурманна, синдром Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel Phocomelia, одонто-онихо-дермальную дисплазию, ожирение, сплит рук/ног мальформацию, синдром дупликации хвостовой части, агенезию зубов, опухоль Вильмса, скелетную дисплазию, очаговую дермальную гипоплазию, аутосомно-рецессивную анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-таласемии (ATRX), синдром ломкой Х-хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норри и синдром Ретта.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, которые являются эффективными для лечения заболевания животных, например, млекопитающего, вызванного патологической активацией или мутаций пути Wnt. Композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и ингибитор пути Wnt, как описано в данном документе.
Определения
Если не определено иного, все технические и научные термины, используемые в описании, имеют те значения, которые обычно понятны специалисту в данной области, к которой принадлежит настоящее описание. Все патенты, заявки, опубликованные заявки, и другие публикации включены во всей их полноте в качестве ссылок. В том случае, когда существует множество определений для термина в данном описании, преобладают те, которые приведены в этом разделе, если не указано иное.
В данном описании и в формуле изобретения следующие термины имеют определенные в описании значения. Как используется в данном документе, «алкил» обозначает химическую группу с прямой или развевленной цепью, содержащую только углерод и водород, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и пентил. Алкильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями, например, галогеном, алкокси, ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксилом, меркапто, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом или другими функциональными группами, которые могут быть соответствующим образом блокированы, если необходимо в целях изобретения, защитными группами. Алкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными (например, содержащими подзвенья -C=C- или -C≡C-) по одному или нескольким положениям. Обычно алкильные группы будут включать от 1 до 9 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 6, более предпочтительно, от 1 до 4, и, наиболее предпочтительно, от 1 до 2 атомов углерода.
Как используется в настоящем документе, «карбоциклил» обозначает циклическую кольцевую систему, содержащую только атомы углерода в скелете кольцевой структуры, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексенил. Карбоциклилы могут включать различные конденсированные кольца. Карбоциклилы могут иметь любую степень насыщенности, при условии, что, по меньшей мере, одно кольцо в кольцевой системе не является ароматическим. Карбоциклильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями, например, алкилом, галогеном, алкокси, ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксилом, меркапто, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом или другими функциональными группами, которые могут быть соответствующим образом блокированы, если необходимо в целях изобретения, защитными группами. Обычно, карбоциклильные группы содержат от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно, от 3 до 6.
Как используется в настоящем документе, «низший алкил» обозначает подгруппу алкила, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и, таким образом, представляет собой углеводородный заместитель, который является прямым или разветвленным. Примеры низшего алкила включают метил, этил, н-пропил и изопропил. Подобным же образом, радикалы с использованием терминологии «низший» относятся к радикалам, предпочтительно содержащим от 1 до примерно 3 атомов углерода в алкильной части радикала.
Как используется в настоящем документе, «амидо» обозначает H-CON- или алкил-CON-, карбоциклил-CON-, арил-CON-, гетероарил-CON- или гетероциклил-CON группу, где алкильная, карбоциклильная, арильная или гетероциклильная группа имеют значения, определенные в данном документе.
Как используется в настоящем документе, «арил» обозначает ароматический радикал, имеющий единственное кольцо, (например, фенил) или конденсированные кольца (например, нафтил или антрил), содержащее в кольцевом скелете только атомы углерода. Арильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями, например, алкилом, амино, циано, гидроксилом, низшим алкилом, галогеналкилом, алкокси, нитро, галогеном, меркапто и другими заместителями. Предпочтительным карбоциклическим арилом является фенил.
Как используется в настоящем документе, термин «гетероарил» обозначает ароматический радикал, содержащий один или несколько гетероатомов (например, N, O или S) в кольцевом скелете, и может включать единственное кольцо (например, пиридин) или несколько конденсированных колец (например, хинолин). Гетероарильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями, например, амино, циано, гидроксилом, низшим алкилом, галогеналкилом, алкокси, нитро, галогеном, меркапто и другими заместителями. Примеры гетероарила включают тиенил, пиридинил, фурил, оксазолил, оксадиазолил, пирролил, имидазолил, триазолил, тиодиазолил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиранил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиазолил, бензотиенил, бензоксадиазолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, циннолинил, индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, пуринил, тиенопиридинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, хиназолинил, хинолинил, тиено[2,3-c]пиридинил, пиразолo[3,4-b]пиридинил, пиразолo[3,4-c]пиридинил, пиразолo[4,3-c]пиридин, пиразолo[4,3-b]пиридинил, тетразолил и другие.
Из указанных определений ясно предполагается, что замещение в арильных и гетероарильных кольцах охватывается объемом некоторых вариантов осуществления изобретения. Когда имеется замещение, радикал называется замещенным арилом или замещенным гетероарилом. Предпочтительно, на арильном кольце имеются от одного до трех и, более предпочтительно, один или два заместителя. Хотя могут быть использованы многие заместители, предпочтительные заместители включают те, которые обычно имеются в арильных соединениях, такие как алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, циано, галоген, галогеналкил, меркапто и тому подобное.
Как используется в настоящем документе, «амид» включает как RNR'CO- (в случае, когда R = алкил, алкаминокарбонил-), так и RCONR'- (в случае, когда R = алкил, алкилкарбониламино-).
Как используется в настоящем документе, термин «сложный эфир» включает как ROCO- (в случае, когда R = алкил, алкоксикарбонил-), так и RCOO- (в случае, когда R = алкил, алкилкарбонилокси-).
Как используется в настоящем документе, «ацил» обозначает H-CO- или алкил-CO-, карбоциклил-CO-, арил-CO-, гетероарил-CO- или гетероциклил-CO- группу, где алкильная, карбоциклильная, арильная или гетероциклильная группа имеют значения, определенные в данном документе. Предпочтительные ацилы включают низший алкил. Примеры алкилацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, трет-бутилацетил, бутаноил и пальмитоил.
Как используется в настоящем документе, «гало» или «галоген» представляет собой радикал атома хлора, брома, фтора или йода. Хлор, бром и фтор являются предпочтительными галогенами. Наиболее предпочтительным галогеном является фтор.
Как используется в настоящем документе, «галогеналкил» обозначает углеводородный заместитель, который является прямым или разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, замещенным атомом(ами) хлора, брома, фтора или йода. Наиболее предпочтительными из них являются фторалкилы, где один или несколько из атомов водорода заменены на фтор. Предпочтительные галогеналкилы имеют длину от 1 до порядка 3 атомов углерода, более предпочтительные галогеналкилы имеют длину от 1 до 2 атомов углерода, и, наиболее предпочтительный имеет 1 углерод. Специалисту в данной области будет далее понятно, что, как используется в данном документе, «галогеналкилен» обозначает дирадикальный вариант галогеналкила, такие дирадикалы могут выступать в качестве промежуточных между радикалами, другими атомами или между основным кольцом и другой функциональной группой, такие дирадикалы могут работать в качестве спейсеров между радикалами, другими атомами или между основным кольцом и другой функциональной группой.
Как используется в настоящем документе, «гетероциклил» обозначает циклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом в скелете кольцевой структуры. Гетероциклилы могут включать различные конденсированные кольца. Гетероциклилы могут иметь любую степень насыщенности, при условии, что, по меньшей мере, одно кольцо в кольцевой системе не является ароматическим. Гетероциклилы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, алкилом, галогеном, алкокси, ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксилом, меркапто, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом и другими заместителями, и связаны с другими группами посредством любой доступной валентной связи, предпочтительно, через доступный атом углерода или азота. Более предпочтительные гетероциклы являются 5-7-членными. В шестичленных моноциклических гетероциклах, гетероатом(ы) выбран(ы) из одного до трех O, N или S, и, где, когда гетероцикл является пятичленным, предпочтительно, содержатся один или два гетероатома, выбранные из O, N или S. Примеры гетероциклила включают азиринил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,4,2-дитиазолил, 1,3-бензодиоксолил, дигидроизоиндолил, дигидроизохинолинил, дигидроциннолинил, дигидробензодиоксинил, дигидро[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридинил, бензотиазолил, дигидроиндолил, дигидропиридинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, изоиндолинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридинил, оксазинил, тиазинил, тиинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тиоморфолинил и другие.
Как используется в настоящем документе, «замещенный амино» обозначает амино радикал, который замещен одним или двумя алкильными, циклоалкильными, арильными, гетероарильными или гетероциклильными группами, где алкил, арил, гетероарил или гетероциклил имеют значения, определенные выше.
Как используется в настоящем документе, «замещенный тиол» обозначает RS-группу, где R представляет собой алкильную, арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил имеют значения, определенные выше.
Как используется в настоящем документе, «сульфонил» обозначает алкилSO2, арилSO2, гетероарилSO2, карбоциклилSO2 или гетероциклил-SO2 группУ, где алкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил имеют значения, определенные выше.
Как используется в настоящем документе, «сульфамидо» обозначает алкил-N-S(O)2N-, арил-NS(O)2N-, гетероарил-NS(O)2N-, карбоциклил-NS(O)2N или гетероциклил-NS(O)2N- группу, где алкильный, карбоциклильный, арильный, гетероарильный или гетероциклильный фрагмент имеет значения, определенные в данном документе.
Как используется в настоящем документе, «сульфонамидо» обозначает алкил-S(O)2N-, арил-S(O)2N-, гетероарил-S(O)2N-, карбоциклил-S(O)2N- или гетероциклил-S(O)2N- группу, где алкильный, карбоциклильный, арильный, гетероарильный или гетероциклильный фрагмент имеет значения, определенные в данном документе.
Как используется в настоящем документе, «уреидо» обозначает алкил-NCON-, арил-NCON-, гетероарил-NCON-, карбоциклил-NCON- или гетероциклил-NCON- группу, где алкильный, карбоциклильный, арильный, гетероарильный или гетероциклильный фрагмент имеет значения, определенные в данном документе.
Как используется в настоящем документе, когда две группы указываются как «связанные» или «присоединенные» с образованием «кольца», это следует понимать как то, что между двумя группами образована связь и это может включать замену атома водорода в одной или обеих группах на связь, образуя таким образом карбоциклильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо. Специалисту в данной области понятно, что такие кольца могут и легко образуются с помощью обычных химических реакций, и сведения о таких кольцах и способах их образования находятся в компетенции специалиста в данной области. Предпочтительными являются кольца, имеющие от 3 до 7 членов, более предпочтительно, 5 или 6 членов. Как используется в данном документе, термин «кольцо» или «кольца», образованные сочетанием двух радикалов, относятся к гетероциклическим, карбоциклическим, арильным или гетероарильным кольцам.
Специалисту в данной области понятно, что некоторые структуры, описанные в данном документе, могут быть резонансными формами или таутомерами соединений, которые вполне могут быть представлены другими химическими структурами, даже кинетически; специалисту понятно, что такие структуры являются образцами лишь очень небольшой части такого(их) соединения(ий). Ясно, что такие соединения находятся в пределах объема данного изобретения, хотя такие резонансные формы или таутомеры явно могут быть и не представлены в данном описании.
Соединения, предложенные в данной заявке, могут включать различные стереохимические формы. Соединения также охватывают диастереомеры, а также оптические изомеры, например, смеси энантиомеров, в том числе рацемические смеси, а также индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, которые возникают как следствие структурной асимметрии в некоторых соединениях. Разделение отдельных изомеров или селективный синтез отдельных изомеров осуществляется путем применения различных способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Если не указано иное, когда предложенное соединение называется или изображается структурой без указания стереохимии и имеет один или несколько хиральных центров, понятно, что представлены все возможные стереоизомеры соединения.
Термин «введение» относится к способу дозирования соединения или фармацевтической композиции позвоночным или беспозвоночным, в том числе млекопитающим, птицам, рыбам или земноводным, где способ осуществляется, например перорально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, через кожу, внутрибрюшинно, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально, онтологически, нейро-отологически, внутриглазным путем, субконъюктивально, посредством инъекции в переднюю камеру глаза, в стекловидное тело, внутрибрюшинно, внутриоболочечно, внутрикистозно, внутриплеврально, посредством орошения раны, в ротовую полость, внутрибрюшинно, внутрь сустава, внутриушным путем, внутрибронхиально, интракапсулярно, интраменингеально, путем ингаляции, посредством эндотрахеального или эндобронхиального вливания, через прямое вливание в легочные полости, интраспинально, внутрисуставно, интраторакально, посредством дренирования плевральной полости, эпидурально, внутригрудным путем, интрацистернально, внутрисосудисто, интравентрикулярно, внутрикостно, посредством орошения зараженной кости или посредством нанесения в виде части состава на протезное устройство. Предпочтительный способ введения может варьироваться в зависимости от различных факторов, например, компонентов фармацевтической композиции, участка заболевания, сопутствующего заболевания и тяжести заболевания.
«Диагностиком», как используется в данном документе, является соединение, способ, система или устройство, которое помогает при идентификации и характеристике состояния здоровья или болезни. Диагностики могут быть использованы в стандартных анализах, как известно в данной области техники.
Термин «млекопитающее» используется в его обычном биологическом смысле. Таким образом, термин, в частности, включает людей, крупный рогатый скот, лошадей, собак и кошек, но также включает много других видов.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый инертный наполнитель» включает любой и все растворители, со-растворители, комплексообразующие агенты, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие поглощение агенты и т.п., которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением любых обычных сред или агентов, несовместимых с активным ингредиентом, предполагается их использование в терапевтических композициях. В композиции также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты. Кроме того, могут быть включены различные вспомогательные средства, такие, как обычно используемые в данной области. Эти и другие указанные соединения описаны в литературе, например, в энциклопедии Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Обсуждение возможности включения тех или иных компонентов в фармацевтические композиции описано, например, в обзоре Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman и Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая сохраняет биологическую эффективность и свойства соединений из предпочтительных вариантов осуществления и которая не является биологически или иным образом нежелательной. Во многих случаях соединения предпочтительных вариантов осуществления изобретения способны образовывать соли кислот и/или оснований благодаря наличию амино и/или карбоксильной группы или подобной им группы, в присутствии амино и/или карбоксильной группы или подобной им группы. Фармацевтически приемлемые соли добавления кислот могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, которые могут образовывать соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, которые могут образовывать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли добавления оснований могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклических амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, в частности, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области, как описано в международной патентной публикации 87/05297, Johnston et al., опубликована 11 сентября 1987 (включена в данную заявку посредством ссылки).
«Сольват» относится к соединению, образованному путем взаимодействия растворителя и ингибитора пути Wnt, его метаболита или соли. Подходящие сольваты являются фармацевтически приемлемыми сольватами, включая гидраты.
«Субъект», как используется в данном документе, обозначает млекопитающее человека или не человека, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козла, приматов или птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.
«Терапевтически эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество» представляет собой такое, которое достаточно для достижения желаемого эффекта, и оно может изменяться в зависимости от природы и тяжести болезненного состояния и эффективности соединения. Термин «терапевтически эффективное количество» также предназначено для включения одного или нескольких соединений формулы (I) в комбинации с одним или несколькими другими агентами, которые являются эффективными для ингибирования связанных с Wnt заболеваний и/или состояний. Комбинация соединений является предпочтительно, синергической комбинацией. Синергизм, как описано, например, Chou и Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55, встречается, когда эффект соединений при введении в комбинации является больше, чем аддитивный эффект соединений при введение отдельно в виде единственного агента. Обычно синергетический эффект наиболее ясно демонстрируется при субоптимальных концентрациях соединений. Понятно, что для профилактики могут быть использованы другие концентрации, чем при лечении активного заболевания. Это количество может еще больше зависеть от роста, веса, пола, возраста и истории болезни пациента.
Терапевтический эффект снимает, в некоторой степени, один или несколько симптомов заболевания, и включает лечение болезни. «Излечивание» обозначает, что симптомы активной болезни устранены. Тем не менее, некоторые долгосрочные или постоянные эффекты болезни может существовать даже после проведенного лечения (например, обширные повреждения тканей).
«Лечить», «терапия» или «лечение», как используется в данном документе, относится к введению фармацевтической композиции с терапевтическими целями. Термин «терапевтическое лечение» относится к введению препарата пациенту, уже страдающему от болезни, таким образом вызывая терапевтически благоприятное воздействие, например, облегчение имеющихся симптомов, предотвращение дополнительных симптомов, облегчение или предотвращение основных метаболических причин симптомов, задерживая или предотвращая дальнейшее развитие расстройства и/или уменьшая проявление симптомов, которые будут или предполагаются развиваться.
Соединения
Соединения и композиции, описанные в данном документе, могут быть использованы в качестве антипролиферативных агентов, например, противораковых и анти-ангиогенезных агентов, и в качестве ингибиторов сигнального пути Wnt, например, при лечении заболеваний или растройств, связанных с аберрантным сигнальным путем Wnt. Кроме того, соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов одной или нескольких киназ, рецепторов киназ или комплексов киназ. Такие соединения и композиции также могут быть использованы для подавления клеточной пролиферации, дифференциации и/или апоптоза.
Некоторые варианты осуществлений по настоящему изобретению включают соединения, их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства формулы (I):
Figure 00000010
В некоторых вариантах формулы I R1, R2 и R4 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-9 алкил, галоген, -N(R10)2, -XR10, CN, -OCF3 и -CF3.
В некоторых вариантах формулы I R3 выбран из группы, включающей карбоциклилR6, гетероциклилR6, арилR6 и гетероарилR6.
В некоторых вариантах формулы I, когда R3 представляет собой гетероарил, гетероарил не выбран из группы, включающей изохинолин, 1H-пирроло[2,3-c]пиридин и тетразол.
В некоторых вариантах формулы I R5 выбран из группы, включающей -(C1-9 алкил)nкарбоциклилR7, -(C1-9 алкил)nгетероциклилR7, -(C1-9 алкил)nарилR7 и -(C1-9 алкил)nгетероарилR7.
В некоторых вариантах формулы I R5 не представляет собой 4-пиридилR7, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R3 выбран из группы, включающей 3-пиридилR6, 4-пиридилR6, 2-пиридилR6, фенилR6, тиазолR6, имидазолR6, пиримидинR6, оксазолR6,
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
и R6 и R7 оба представляют собой H.
В некоторых вариантах формулы I R5 не представляет собой -(CH2)(3-пиридил)R7, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R3 выбран из группы, включающей 3-пиридилR6, 4-пиридилR6 и тиазолR6, и R6 и R7 оба представляют собой H.
В некоторых вариантах формулы I R5 не представляет собой фенилR7, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R3 представляет собой 4-пиридилR6 и R6 и R7 оба представляют собой H.
В некоторых вариантах формулы I R3 не представляет собой 3-пиридилR6, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R5 выбран из группы, включающей фенилR7,
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
и R6 и R7 оба представляют собой H.
В некоторых вариантах формулы I R3 не представляет собой оксазолR6, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R5 выбран из группы, включающей
Figure 00000017
и R6 представляет собой H.
В некоторых вариантах формулы I R3 не представляет собой тиазолR6, когда R1, R2 и R4 представляют собой H, R5 выбран из группы, включающей
Figure 00000018
и R6 представляет собой H.
В некоторых вариантах формулы I, каждый R6 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей H, C1-9 алкил, галоген, амино, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(C1-9 алкил)nкарбоциклилR8, -(C1-9 алкил)nгетероциклилR8, -(C1-9 алкил)nарилR8, -(C1-9 алкил)nгетероарилR8, -C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11, -(C1-9 алкил)nN(R10)2, -(C1-9 алкил)nN(R10)SO2R11 и -SO2R11.
В некоторых вариантах формулы I, каждый R7 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей H, C1-9 алкил, галоген, амино, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(C1-9 алкил)nкарбоциклилR9, -(C1-9 алкил)nгетероциклилR9, -(C1-9 алкил)nарилR9, -(C1-9 алкил)nгетероарилR9, -C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11, -(C1-9 алкил)nN(R10)2, -(C1-9 алкил)nN(R10)SO2R11 и -SO2R11.
В некоторых вариантах формулы I, каждый R8 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил, галоген, амино, OCF3, -CF3 -CN, -XR12, -C(=O)R13, -N(R12)C(=O)R13, -(C1-9 алкил)nN(R12)2, -(C1-9 алкил)nN(R12)SO2R13 и -SO2R13.
В некоторых вариантах формулы I, каждый R9 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил, галоген, амино, -OCF3, -CF3 -CN, -XR12, -C(=O)R13, -N(R12)C(=O)R13, -(C1-9 алкил)nN(R12)2, -(C1-9 алкил)nN(R12)SO2R13 и -SO2R13.
В некоторых вариантах формулы I, каждый R10 независимо выбран из группы, включающей H, C1-9 алкил, -(C1-9 алкил)nN(R14)2, -(C1-9 алкил)nкарбоциклилR8, -(C1-9 алкил)nгетероциклилR8, -(C1-9 алкил)nарилR8 и -(C1-9 алкил)nгетероарилR8.
В некоторых вариантах формулы I, каждый R11 независимо выбран из группы, включающей C1-9 алкил, -N(R14)2, -(C1-9 алкил)nкарбоциклилR8, -(C1-9 алкил)nгетероциклилR8, -(C1-9 алкил)nарилR8 и -(C1-9 алкил)nгетероарилR8.
В некоторых вариантах формулы I, каждый R12 независимо выбран из группы, включающей H, C1-9 алкил, -(C1-9 алкил)nN(R14)2, -(C1-9 алкил)nкарбоциклил, -(C1-9 алкил)nгетероциклил, -(C1-9 алкил)nарил и -(C1-9 алкил)nгетероарил.
В некоторых вариантах формулы I, каждый R13 независимо выбран из группы, включающей C1-9 алкил, -N(R14)2, -(C1-9 алкил)nкарбоциклил, -(C1-9 алкил)nгетероциклил, -(C1-9 алкил)nарил и -(C1-9 алкил)nгетероарил.
В некоторых вариантах формулы I, каждый R14 независимо выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил, карбоциклил и арил.
В некоторых вариантах формулы I, каждый X выбран из группы, включающей связь, -O- и -S-.
В некоторых вариантах формулы I, каждый n равен 0 или 1.
В некоторых вариантах формулы I, X представляет собой O.
В некоторых вариантах формулы I R1, R2 и R4 представляют собой H.
Некоторые варианты осуществлений по настоящему изобретению включают соединения, их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства формулы (Ia):
Figure 00000019
В некоторых вариантах формулы Ia, R3 выбран из группы, включающей арилR6 и гетероарилR6.
В некоторых вариантах формулы Ia, когда R3 представляет собой гетероарил, гетероарил не выбран из группы, включающей изохинолин, 1H-пирроло[2,3-c]пиридин и тетразол.
В некоторых вариантах формулы Ia, R5 выбран из группы, включающей -карбоциклилR7, -гетероциклилR7, -арилR7, -гетероарилR7 и -(C1-2 алкил)гетероарилR7.
В некоторых вариантах формулы Ia, R5 не представляет собой 4-пиридилR7, когда R3 выбран из группы, включающей 3-пиридилR6, 4-пиридилR6, 2-пиридилR6, фенилR6, тиазолR6, имидазолR6, пиримидинR6, оксазолR6,
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
и R6 и R7 оба представляют собой H.
В некоторых вариантах формулы Ia, R5 не представляет собой -(CH2)(3-пиридил)R7, когда R3 выбран из группы, включающей 3-пиридилR6, 4-пиридилR6 и тиазолR6, и R6 и R7 оба представляют собой H.
В некоторых вариантах формулы Ia, R5 не представляет собой фенилR7, когда R3 представляет собой 4-пиридилR6, и R6 и R7 оба представляют собой H.
В некоторых вариантах формулы Ia, R3 не представляет собой 3-пиридилR6, когда R5 выбран из группы, включающей фенилR7,
Figure 00000024
Figure 00000025
и R6 и R7 оба представляют собой H.
В некоторых вариантах формулы Ia, R3 не представляет собой оксазолR6, когда R5 выбран из группы, включающей
Figure 00000026
Figure 00000027
и R6 представляет собой H.
В некоторых вариантах формулы Ia, R3 не представляет собой тиазолR6, когда R5 выбран из группы, включающей
Figure 00000028
и
Figure 00000029
и R6 представляет собой H.
В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R6 обозначает 1-2 заместителя, каждый выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил, галоген, амино, -OCF3, -CF3, -CN, -OR10, -(C1-2 алкил)гетероциклилR8, -гетероциклилR8, -(C1-2 алкил)арилR8, -C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11 и -(C1-2 алкил)N(R10)2.
В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R7 обозначает 1-2 заместителя, каждый выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил, галоген, амино, -OCF3, -CF3, -CN, -OR10, -(C1-2 алкил)гетероциклилR9, -гетероциклилR9, -арилR9, -(C1-2 алкил)арилR9, -C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11, -N(R10)2, -(C1-2 алкил)N(R10)2, -N(R10)SO2R11 и -SO2R11.
В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R8 обозначает 1-2 заместителя, каждый выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил, галоген, амино, OCF3, -CF3 -CN и -OR12.
В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R9 обозначает 1-2 заместителя, каждый выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил, галоген, амино, -OCF3, -CF3 -CN и -OR12.
В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R10 независимо выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил, -(C1-3 алкил)N(R14)2 и -арилR8.
В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R11 независимо выбран из группы, включающей C1-3 алкил, -N(R14)2, -карбоциклилR8 и -гетероциклилR8.
В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R12 независимо выбран из группы, включающей H и C1-3 алкил.
В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R14 независимо выбран из группы, включающей H, C1-3 алкил и карбоциклил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia галоген представляет собой фтор.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -арилR6.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -гетероарилR6.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R5 представляет собой -арилR7.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R5 представляет собой -гетероарилR7.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R5 представляет собой -гетероциклилR7.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -гетероарилR6, и R5 представляет собой -гетероарилR7.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -фенилR6, и R5 представляет собой -гетероарилR7.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -гетероарилR6, и R5 представляет собой -фенилR7.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -CH2-3-пиридилR7.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -пиридазинилR7.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -пиразинилR7.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой - пиримидинилR7.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой бензо[d][1,3]диоксолил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia арил представляет собой фенил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia, когда R3 представляет собой гетероарил, гетероарил представляет собой 3-пиридил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia, когда R5 представляет собой гетероарил, гетероарил представляет собой 3-пиридил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia, когда R5 представляет собой гетероарил, гетероарил представляет собой 5-пиримидинил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia, когда R5 представляет собой гетероарил, гетероарил представляет собой 4-пиридазинил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia, когда R5 представляет собой гетероарил, гетероарил представляет собой пиразолил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia, когда R5 представляет собой гетероарил, гетероарил представляет собой бензо[d][1,3]диоксолил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia, когда R5 представляет собой гетероарил, гетероарил представляет собой 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 представляет собой гетероциклил. Например, гетероциклил может быть выбран из группы, включающей морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, азетидинил и пирролидинил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R6 представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления изобретения R6 представляет собой пиперазинил. В другом варианте осуществления изобретения R6 представляет собой пиперидинил. В другом варианте осуществления изобретения R6 представляет собой пирролидинил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 представляет собой гетероциклил. Например, гетероциклил может быть выбран из группы, включающей морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, азетидинил и пирролидинил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R7 представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления изобретения R7 представляет собой пиперазинил. В другом варианте осуществления изобретения R7 представляет собой пиперидинил. В другом варианте осуществления изобретения R7 представляет собой пирролидинил. В другом варианте осуществления изобретения R7 представляет собой азетидинил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R10 представляет собой карбоциклил. Например, карбоциклил может быть выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R10 представляет собой циклопропил. В другом варианте осуществления изобретения R10 представляет собой циклобутил. В другом варианте осуществления изобретения R10 представляет собой циклопентил. В другом варианте осуществления изобретения R10 представляет собой циклогексил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R11 представляет собой гетероциклил. Например, гетероциклил может быть выбран из группы, включающей морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, азетидинил и пирролидинил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R11 представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления изобретения R11 представляет собой пиперазинил. В другом варианте осуществления изобретения R11 представляет собой пиперидинил. В другом варианте осуществления изобретения R11 представляет собой пирролидинил. В другом варианте осуществления изобретения R11 представляет собой азетидинил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R11 представляет собой карбоциклил. Например, карбоциклил может быть выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R11 представляет собой циклопропил. В другом варианте осуществления изобретения R11 представляет собой циклобутил. В другом варианте осуществления изобретения R11 представляет собой циклопентил. В другом варианте осуществления изобретения R11 представляет собой циклогексил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R12 представляет собой карбоциклил. Например, карбоциклил может быть выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R12 представляет собой циклопропил. В другом варианте осуществления изобретения R12 представляет собой циклобутил. В другом варианте осуществления изобретения R12 представляет собой циклопентил. В другом варианте осуществления изобретения R12 представляет собой циклогексил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R13 представляет собой гетероциклил. Например, гетероциклил может быть выбран из группы, включающей морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, азетидинил и пирролидинил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R13 представляет собой морфолинил. В другом варианте осуществления изобретения R13 представляет собой пиперазинил. В другом варианте осуществления изобретения представляет собой пиперидинил. В другом варианте осуществления изобретения R13 представляет собой пирролидинил. В другом варианте осуществления изобретения R13 представляет собой азетидинил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R13 представляет собой карбоциклил. Например, карбоциклил может быть выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R13 представляет собой циклопропил. В другом варианте осуществления изобретения R13 представляет собой циклобутил. В другом варианте осуществления изобретения R13 представляет собой циклопентил. В другом варианте осуществления изобретения R13 представляет собой циклогексил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает 1-2 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I R6 обозначает 1-3 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I R6 обозначает 1-4 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 представляет собой H.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является галоген.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -NH2.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -OCF3.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -OCH3.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -CF3.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -гетероциклилR8.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)гетероциклилR8.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)пирролидинилR8.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)пирролидинилR8, где R8 обозначает два заместителя, и оба заместителя являются галогенами.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)пиперидинилR8.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)фенилR8.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является - феноксиR8.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является
Figure 00000030
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -N(R10)2.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -N(R10)2, где каждый R10 независимо выбран из C1-3 алкила.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)N(R10)2.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)N(R10)2, где каждый R10 независимо выбран из C1-3 алкила.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -N(R10)SO2R11.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -N(R10)C(=O)R11.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -N(R10)C(=O)R11, где R11 представляет собой гетероциклил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместителем является -N(R10)C(=O)R11, где R11 представляет собой карбоциклил.
В некоторых вариантах формулы I R6 обозначает два заместителя, и заместителями являются фтор и -(C1-9 алкил)nгетероциклилR8.
В некоторых вариантах формулы Ia, R6 обозначает два заместителя, и заместителями являются фтор и -гетероциклилR8.
В некоторых вариантах формулы Ia, R6 обозначает два заместителя, и заместителями являются фтор и -(C1-2 алкил)гетероциклилR8.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R6 обозначает один заместитель, и заместитель выбран из группы, включающей
Figure 00000031
Figure 00000032
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает 1-2 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I R7 обозначает 1-3 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I R7 обозначает 1-4 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является галоген.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -NH2.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -OH.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -CF3.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -CN.
В некоторых вариантах формулы I R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -XR10, где X представляет собой O и R10 представляет собой C1-3 алкил.
В некоторых вариантах формулы Ia, R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -OR10 и R10 представляет собой C1-3 алкил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -фенилR9.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)N(R10)2.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)N(R10)2, где каждый R10 независимо выбран из C1-3 алкила.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)гетероциклилR9.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)пирролидинилR9.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -гетероциклилR9.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является - феноксиR9.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -(CH2)фенилR9.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -фенилR9.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -N(R10)C(=O)R11.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -N(R10)C(=O)R11, где R11 представляет собой карбоциклил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -N(R10)2.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -C(=O)R11, где R11 выбран из группы, включающей -гетероциклилR8 и -N(R10)2.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -SO2R11.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместителем является -SO2R11; и R11 представляет собой C1-3 алкил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает два заместителя, и заместителями являются C1-3 алкил и -гетероциклилR9.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R7 обозначает один заместитель, и заместитель выбран из группы, включающей
Figure 00000033
Figure 00000034
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R8 обозначает один заместитель.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R8 обозначает 1-2 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I R8 обозначает 1-3 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I R8 обозначает 1-4 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R8 представляет собой H.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R8 обозначает один заместитель, и заместителем является C1-3 алкил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R8 обозначает один заместитель, и заместителем является -OH.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R8 обозначает один заместитель, и заместителем является галоген.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R8 обозначает два заместителя, и заместителями являются галогены.
В некоторых вариантах формулы I R8 обозначает три заместителя, и заместителями являются галогены.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R9 обозначает один заместитель.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R9 обозначает 1-2 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I R9 обозначает 1-3 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I R9 обозначает 1-4 заместителя.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R9 представляет собой H.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R9 обозначает один заместитель, и заместителем является C1-3 алкил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R9 обозначает один заместитель, и заместителем является -OH.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R9 обозначает один заместитель, и заместителем является галоген.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R9 обозначает два заместителя, и заместителями являются галогены.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R8 представляет собой -C1-3 алкил. Например, -C1-3 алкил может быть выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил и изопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R8 представляет собой метил. В другом варианте осуществления изобретения R8 представляет собой этил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R10 представляет собой -C1-3 алкил. Например, -C1-3 алкил может быть выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил и изопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R10 представляет собой метил. В другом варианте осуществления изобретения R10 представляет собой этил. В другом варианте осуществления изобретения R10 представляет собой н-пропил. В другом варианте осуществления изобретения R10 представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R11 представляет собой -C1-3 алкил. Например, -C1-3 алкил может быть выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил и изопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R11 представляет собой метил. В другом варианте осуществления изобретения R11 представляет собой этил. В другом варианте осуществления изобретения R11 представляет собой н-пропил. В другом варианте осуществления изобретения R11 представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R14 представляет собой -C1-3 алкил. Например, -C1-3 алкил может быть выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил и изопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R14 представляет собой метил. В другом варианте осуществления изобретения R14 представляет собой этил. В другом варианте осуществления изобретения R14 представляет собой н-пропил. В другом варианте осуществления изобретения R14 представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)N(R10)2; и R7 обозначает один заместитель, представляющий собой -CF3; и каждый R10 представляет собой -C1-3 алкил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 и R8, оба представляют собой H; и гетероцикл представляет собой 5-членное кольцо.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 и R8 оба представляют собой H; и гетероцикл представляет собой 6-членное кольцо.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 обозначает один заместитель, представляющий собой CN; R8 представляет собой H; и гетероцикл представляет собой 5-членное кольцо.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 обозначает один заместитель, представляющий собой CN; R8 представляет собой H; и гетероцикл представляет собой 6-членное кольцо.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 обозначает один заместитель, представляющий собой CF3; R8 представляет собой H; и гетероцикл представляет собой 6-членное кольцо.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 обозначает один заместитель, представляющий собой -гетероциклилR8; каждый R8 представляет собой H; и гетероциклы независимо выбраны из 5- или 6-членного кольца.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)N(R10)2; и R7 обозначает один заместитель, представляющий собой -CN; и каждый R10 представляет собой -C1-3 алкил.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)N(R10)2; и R7 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R8 представляет собой H; каждый R10 представляет собой -C1-3 алкил; и гетероцикл представляет собой 6-членное кольцо.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 обозначает один заместитель, представляющий собой -гетероциклилR8; каждый R8 обозначает один заместитель, независимо выбранный из H и -OH; и гетероциклы независимо выбраны из 5- или 6-членного кольца.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 обозначает один заместитель, представляющий собой -C(=O)R11; R11 представляет собой -гетероциклилR8; каждый R8 представляет собой H; и гетероциклы независимо выбраны из 5- или 6-членного кольца.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 обозначает один заместитель, представляющий собой -гетероциклилR8; каждый R8 обозначает 1-3 заместителя, независимо выбранных из H и F при условии, что, по меньшей мере, один заместитель на одном гетероцикле представляет собой фтор; и каждый гетероцикл представляет собой 5-членное кольцо.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 обозначает один заместитель, представляющий собой -C(=O)R11; R11 представляет собой -NHR10; R10 представляет собой гетероциклилR8; каждый R8 представляет собой H; и гетероциклы независимо выбраны из 5- или 6-членного кольца.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 обозначает один заместитель, представляющий собой -SO2R11; R8 представляет собой H; R11 представляет собой -C1-3 алкил; и гетероцикл представляет собой 6-членное кольцо.
В некоторых вариантах формулы I или формулы Ia R3 представляет собой -3-пиридилR6, и R5 представляет собой -3-пиридилR7; R6 обозначает один заместитель, представляющий собой -(C1-2 алкил)гетероциклилR8; R7 представляет собой H; R8 обозначает 1-4 заместителя, независимо выбранных из H и F, при условии, что, по меньшей мере, один заместитель представляет собой фтор; и гетероцикл представляет собой 5-членное кольцо.
Иллюстрирующие соединения формулы (I) показаны в таблице 1.
Таблица 1
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Получение соединений
Исходные материалы, используемые при получении соединений по настоящему изобретению, известны, получены известными способами или являются коммерчески доступными. Специалисту в данной области будет очевидно, что способы получения предшественников и функциональных групп, относящиеся к заявленным здесь соединениям, как правило, описаны в литературе. С учетом литературы и данного описания специалист в данной области сможет легко получить любое указанное соединение.
Следует признать, что специалист в данной области органической химии может легко осуществить манипуляции без дополнительных указаний, то есть это находится в пределах области знаний и практики специалиста в данной области, как проводить эти манипуляции. Они включают восстановление карбонильных соединений до соответствующих спиртов, окисление, ацилирование, ароматическое замещение, как электрофильное, так и нуклеофильное, этерификацию до простых эфиров, этерификацию до сложных эфиров и омыление и тому подобное. Указанные манипуляции обсуждаются в типичных текстах, таких как March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 6th Ed., John Wiley & Sons (2007), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999) (включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте) и тому подобное.
Специалист в данной области легко поймет, что некоторые реакции лучше проводить, когда другие функциональные группы замаскированы или защищены в молекуле, что позволяет избежать нежелательных побочных реакций и/или повысить выход реакции. Часто опытный специалист использует защиту группы для достижения такого повышения и также позволяет избежать нежелательных реакций. Эти реакции описаны в литературе и также находятся в пределах знаний специалиста в данной области. Примеры многих таких манипуляций могут быть найдены, например, в обзоре T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007), включены во всей своей полноте в данную заявку посредством ссылки.
Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения включены следующие примеры. Примеры не должны, конечно, быть истолкованы как ограничивающие изобретение. Вариации указанных примеров в пределах объема формулы изобретения находятся в рамках компетенции специалиста в данной области и, как полагают, находится в пределах объема настоящего изобретения, как описано и заявлено в формуле изобретения. Читателю понятно, что специалист в данной области, ознакомившись с настоящим изобретением, и специалист в данной области способны воспроизвести и использовать изобретение без исчерпывающих примеров.
Товарные знаки, используемые в описании, являются только примерами и отражают иллюстративные материалы, используемые на момент изобретения. Специалисту в данной области понятно, что можно ожидать изменения в партиях, производственных процессах и тому подобное. Следовательно, примеры и торговые марки, используемые по примерам, не являются ограничивающими, и они не предназначены для ограничения, но являются просто иллюстрацией того, как специалист в данной области может выбрать для воплощения одного или нескольких вариантов осуществления изобретения.
(1H) Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были получены в указанных растворителях на спектрометре Bruker ЯМР (Avance TM DRX300, 300 M Гц для 1H или Avance TM DRX500, 500 MГц для 1H) или на спектрометре Varian ЯМР (Mercury 400BB, 400 MГц для 1H). Пиковые позиции выражаются в миллионных долях (м.д.) в сторону слабого поля от тетраметилсилана. Пиковые кратности обозначены следующим образом, с, синглет;, д, дублет; т, триплет; д, квартет; АВкв, AB квартет; квин, квинтет; секс, секстет; септ, септет; нон, нонет; дд, дублет дублетов; д/ABкв, двойной AB квартет; дт, дублет триплетов; тд, триплет дублетов; м, мультиплет.
Следующие аббревиатуры имеют следующие значения:
насыщенный солевой раствор = насыщенный водный раствор хлорида натрия
CDCl3 = дейтерированный хлороформ
DCE = дихлорэтан
DCM = дихлорметан
DHP = дигидропиран
DIPEA = диизопропилэтиламин
ДМФ = N,N-диметилформамид
ДМСО-d6 = дейтерированный диметилсульфоксид
ESIMS = масс-спектрометрии электронного распыления
EtOAc = этилацетат
EtOH = этанол
HATU = гексафторфосфат 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
HCl = хлористоводородная кислота
HOAc = уксусная кислота
H2SO4 = серная кислота
iPrOH = изопропиловый спирт
KOAc = ацетат калия
K3PO4 = фосфат калия
LAH = литийалюминийгидрид
mCPBA = мета-хлорпероксибензойная кислота
MeOH = метанол
MgSO4 = сульфат магния
мин. = минут
MW = микроволновый
NaBH(OAc)3 = триацетоксиборгидрид натрия
NaHCO3 = бикарбонат натрия
NaHSO3 = бисульфит натрия
NaHSO4 = бисульфат натрия
NaOH = гидроксид натрия
NH4OH = гидроксид аммония
ЯМР = ядерный магнитный резонанс
Pd/C = палладий(0) на углероде
PdCl2(dppf)2 = 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) хлорид
Pd2(dba)3 = трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Pd(PPh3)4 = тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
PPTS = пиридиний п-толуолсульфонат
комн. темп. = комнатная температура
насыщ. = насыщенный
раств. = раствор
кипяч. = кипячение с обратным холодильником
TEA = триэтиламин
ТФУ = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
Tr-Cl = тритил хлорид или трифенилметил хлорид
Следующие примеры схем предложены читателю для руководства, и в совокупности представляют собой примеры способов получения соединений, предложенных в данной заявке. Более того, другие способы получения соединений по настоящему изобретению будут очевидны специалисту в данной области техники в свете следующих реакционных схем и примеров. Специалист в данной области сможет получить указанные соединения теми способам, которые имеются в литературе и в данном описании. Нумерация соединений, используемых в синтетических схемах, изображенных далее, предназначена только для данных конкретных схем, и не должна рассматриваться или перепутана с такой же нумерацией в других разделах приложения. Если не указано иное, все переменные являются такими, как определено выше.
Общие способы
Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены, как представлено на схеме 1.
Figure 00000077
Figure 00000078
Схема 1
На схеме 1 представлен способ получения производных индазол-3-карбоксамида (I) путем образования сначала амида Вайнреба (III) 1H-индазол-3-карбоновой кислоты (II). Амид Вайнреба (III) подвергают взаимодействию с (бис(трифторацетокси)йод)бензолом с получением 5-йод-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (IV), затем осуществляют THP защиту азота индазола. Амид Вайнреба защищенного индазола V восстанавливают до альдегида VI с последующим взаимодействием с бис(пинаколато)дибороном с получением пинаколового эфира (VII). Конденсация по Сузуки с различными ароматическими и неароматическими бромидами дает R3 замещенный индазол VIII. Окисление альдегида до кислоты (IX) с последующей опосредованной HATU кондесацией различных аминов и дальнейшим удалением защитных групп дает желаемые производные индазол-3-карбоксамида (I).
Соединения формулы I по настоящему изобретению также могут быть получены, как представлено на схеме 2.
Figure 00000079
Схема 2
На схеме 2 представлен альтернативный способ получения производных индазол-3-карбоксамида (I) путем бромирования индазола в 5-положении с последующей этерификацией и образованием сложного эфира XII. Азот индазола является THP защищенным, и сложный эфир гидролизуют до кислоты XIV. Кислоту конденсируют с различными аминами с получением амида XV, который затем конденсируют с различными бороновыми кислотами (путь 1) с получением X. Альтернативно, XV может быть преобразован в боронатный сложный эфир и затем конденсирован с различными бромидами (путь 2) с получением X. Заключительное удаление защитных групп азота индазола дает желаемые индазол-3-карбоксамид производные (I).
Соединения формулы I по настоящему изобретению также могут быть получены как представлено на схеме 3.
Figure 00000080
Схема 3
На схеме 3 представлен другой альтернативный способ получения производных индазол-3-карбоксамида (I) путем бромирования 5-положения индазола и далее либо путем 1: этерификация с образованием сложного эфира XII, затем тритильная защита азота индазола и далее заключительный гидролиз сложного эфира до кислоты XVII; или путем 2: тритильная защита азота индазола непосредственно до кислоты XVII. Кислоту конденсируют с различными аминами с получением амида XVIII, который затем конденсируют с различными бороновыми кислотами (путь 3) с получением XIX. Альтернативно, XVIII может быть преобразован в боронатный сложный эфир и затем конденсирован с различными бромидами (путь 4) с получением XIX. Заключительное удаление защитных групп азота индазола дает желаемые производные индазол-3-карбоксамида (I).
Иллюстративные примеры соединений
Получение промежуточной 3-(5-бромпиридин-3-ил)-1,1-диметилмочевины (XXII) представлено далее на схеме 4.
Figure 00000081
Схема 4
Стадия 1
3-Амино-5-бром пиридин (XX) (1,0 г, 5,78 ммоль) растворяли в пиридине и охлаждали до температуры 0°C, затем добавляли диметил карбамил хлорид (XXI) (0,683 г, 6,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем нагревали в течение ночи при температуре 60°C в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до остатка с получением 3-(5-бромпиридин-3-ил)-1,1-диметилмочевины (XXII) в виде твердого продукта коричневого цвета, (1,24 г, 5,09 ммоль, 88%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 8,67-8,64 (м, 2H), 8,23 (д, J=7,8 Гц, 1H), 2,93 (с, 6H); ESIMS найдено для C8H10BrN3O m/z 245,05 (M+H).
Следующие промежуточные продукты получали в соответствии со способом, описанным в вышеприведенной схеме 4.
Figure 00000082
N-(5-бромпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамид (XXIII): Твердое вещество рыжевато-коричневого цвета (0,82 г, 48%). 1H ЯМР (ДМСО-d6) 3,43-3,45 (м, 4H), 3,60-3,62 (м, 4H), 8,21 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H); ESIMS найдено для C10H12BrN3O2 m/z 286 (M+H).
Figure 00000083
N-(5-бромпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид (XXIV): Твердое вещество не совсем белого цвета, (83%-ный выход), 1H ЯМР (CDCl3, 400 M Гц) δ м.д. 8,46-8,39 (м, 3H), 7,54 (ушир. с, 1H), 1,56-1,50 (м, 1H), 1,13-1,07 (м, 2H), 0,96-0,90 (м, 2H); ESIMS найдено для C9H9BrN2O m/z 240,85 (M+H).
Получение промежуточного продукта (XXVI) представлено далее на схеме 5.
Figure 00000084
Схема 5
Стадия 1
К раствору 5-бромникотинальдегида (XXV) (5,0 г, 26,9 ммоль) в DCE (108 мл) добавляли диметиламин-HCl (4,39 г, 53,8 ммоль) и TEA (7,5 г, 53,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли NaBH(OAc)3, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме с получением 1-(5-бромпиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамина (XXVI) в виде жидкости коричневого цвета (92,6%-ный выход). 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д. 2,15 (с, 6H), 3,43 (с, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,47 (д, J=2 Гц, 1H), 8,59 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C8H11BrN2 m/z 215 (MBr79+H) и 217 (MBr81+H).
Следующие промежуточные продукты получали в соответствии со способом, описанным в вышеприведенной схеме 5.
Figure 00000085
3-Бром-5-(пирролидин-1-илметил)пиридин (XXVII): Жидкость золотого цвета (1,35 г, 97%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) 1,68-1,71 (м, 4H), 2,42-2,44 (м, 4H), 3,60 (с, 2H), 7,96 (с, 1H), 8,48 (д, J=2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C10H13BrN2 m/z 242 (M+H).
Figure 00000086
3-Бром-5-(пиперидин-1-илметил)пиридин (XXVIII): Жидкость коричневого цвета (13,1 г, 94%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) 1,36-1,39 (м, 2H), 1,46-1,51 (м, 4H), 2,31-2,32 (м, 4H), 3,46 (с, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,47 (д, J=2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C11H15BrN2 m/z 257 (M+H).
Figure 00000087
4-((5-Бромпиридин-3-ил)метил)морфолин (XXIX): Масло коричневого цвета (1,02 г, 35,6%-ный выход). ESIMS найдено для C10H13BrN2O m/z 258 (M+H).
Figure 00000088
1-((5-Бромпиридин-3-ил)метил)-4-метилпиперазин (XXX): Масло коричневого цвета (0,93 г, 64%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) 2,14 (с, 3H), 2,27-2,37 (м, 8H), 3,49 (с, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,47 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,2 Гц, 1H); ESIMS найдено для C11H16BrN3 m/z 272 (M+H).
Figure 00000089
1-(3-Бром-5-фторбензил)-4-метилпиперазин (XXXI): Масло светло-желтого цвета (2,07 г, 68%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) 2,14 (с, 3H), 2,28-2,40 (м, 8H), 3,46 (с, 2H), 7,15-7,17 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,40-7,42 (м, 1H); ESIMS найдено для C12H16BrFN2 m/z 288 (M+H).
Figure 00000090
1-(5-Бромпиридин-3-ил)пиперидин-4-ол (XXXII): Масло коричневого цвета (2,15 г, 7,93 ммоль, 72,7%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) 1,34-1,41 (м, 2H), 1,67-1,71 (м, 2H), 2,03-2,07 (м, 2H), 2,62-2,64 (м, 2H), 3,42-3,46 (м, 1H), 3,47 (с, 2H), 4,55 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,93-7,94 (м, 1H), 8,46 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,2 Гц, 1H); ESIMS найдено для C11H15BrN2O m/z 272 (M+H).
Figure 00000091
3-Бром-5-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин (XXXIII): Жидкость коричневого цвета (7,38 г, 26,64 ммоль, 94,9%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) 2,21-2,30 (м, 2H), 2,70 (т, J=7 Гц, 2H), 2,89 (т, J=13 Гц, 2H), 3,66 (с, 2H), 7,95-7,98 (м, 1H), 8,57 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,2 Гц, 1H); ESIMS найдено для C10H11BrF2N2 m/z 276 (M+H).
Получение 3-бензил-5-бромпиридина (XXXVI) представлено далее на схеме 6.
Figure 00000092
Схема 6
Стадия 1
К раствору 3,5-дибромпиридина (XXXIV) (1,03 г, 4,36 ммоль) в ТГФ (7 мл) в атмосфере аргона добавляли CuI (50 мг, 0,26 ммоль) и PdCl2(dppf)2 (178 мг, 0,22 ммоль). Медленно с помощью шприца добавляли бромид бензилцинка(II) (XXXV) (0,5M в ТГФ) (13,09 мл, 6,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение уикенда. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. EtOAc отделяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (100% гексан → 5:95 EtOAc:гексан) с получением 3-бензил-5-бромпиридина (XXXVI) (0,614 г, 2,47 ммоль, 57%-ный выход) в виде масла светло-коричневого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 3,98 (с, 2H), 7,19-7,23 (м, 1H), 7,27-7,32 (м, 4H), 7,92-7,93 (м, 1H), 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,54 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C12H10BrN m/z 248 (M+H).
Получение 3-бром-5-феноксипиридина (XXXIX) представлено далее на схеме 7.
Figure 00000093
Схема 7
Стадия 1
К раствору 3,5-дибромпиридина (XXXVII) (1,00 г, 4,24 ммоль) в NMP (11 мл) добавляли фенол (XXXVIII) (398 мг, 4,24 ммоль) и CsCO3 (1,38 г, 4,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение уикенда. Реакционную смесь затем распределяли между Et2O/водой. Et2O отделяли, 2× промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (100% гексан → 2:98 EtOAc:гексан) с получением 3-бром-5-феноксипиридина (XXXIX) (535 мг, 2,14 ммоль, 50%-ный выход) в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7,13-7,15 (м, 2H), 7,23-7,26 (м, 1H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,69-7,70 (м, 1H), 8,37 (д, J=3 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2 Гц, 1H); ESIMS найдено для C11H8BrNO m/z 250 (M+H).
Получение 1-(5-бромпиридин-3-ил)-4-метилпиперазин (XL) представлено далее на схеме 8.
Figure 00000094
Схема 8
Стадия 1
К раствору 3,5-дибромпиридина (XXXVIII) (2,90 г, 12,24 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл) добавляли 1-метилпиперазин (2,987 мл, 26,93 ммоль) и K2CO3 (5,58 г, 40,39 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию 1-метилпиперазина (6 мл), и нагревание продолжали еще 24 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали. Фильтрат экстрагировали смесью 66% MeOH/CHCl3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-(5-бромпиридин-3-ил)-4-метилпиперазина (XL) в виде вязкого масла коричневого цвета (2,49 г, 9,76 ммоль, 79,8%-ный выход). ESIMS найдено для C10H14BrN3 m/z 256 (M+H).
Следующее промежуточное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в вышеприведенной схеме 8.
Figure 00000095
4-(5-Бромпиридин-3-ил)морфолин (XLI): Твердое вещество желтого цвета (1,12 г, 4,61 ммоль, 64,9%-ный выход). ESIMS найдено для C9H11BrN2O m/z 244,1 (M+H).
Получение 5-бром-N-циклогексилникотинамида (XLIV) представлено далее на схеме 9.
Figure 00000096
Схема 9
Стадия 1
К раствору 5-бромникотиновой кислоты (XLII) (500 мг, 2,49 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляли циклогексанамин (XLIII) (247 мг, 2,49 ммоль) и DIPEA (643 мг, 4,98 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C, затем добавляли HATU (947 мг, 2,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, 2× промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением сырого 5-бром-N-циклогексилникотинамида (XLIV). Продукт использовали без дополнительной очистки. ESIMS найдено для C12H15BrN2O m/z 283 (M+H).
Получение 3-бром-5-(((2R,6S)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил)пиридина (XLVII) представлено далее на схеме 10.
Figure 00000097
Схема 10
Стадия 1
К раствору 5-бромникотинальдегида (XXV) (2,05 г, 11,0 ммоль) в MeOH (85 мл) добавляли NaBH4 (832 мг, 21,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (5 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли в смеси насыщенный водный раствор NH4Cl/EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением сырого (5-бромпиридин-3-ил)метанола (XLV) в виде масла золотого цвета (1,54 г, 8,2 ммоль, 74%-ный выход). Продукт использовали без дополнительной очистки. ESIMS найдено для C6H6BrNO m/z 188 (M+H).
Стадия 2
(5-Бромпиридин-3-ил)метанол (XLV) (1,54 г, 8,2 ммоль) обрабатывали 4M HCl в диоксане (10 мл) при температуре 0°C и затем упаривали. Остаток растворяли в SOCl2 (4 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. SOCl2 удаляли, и остаток растирали в гексане с получением HCl соли 3-бром-5-(хлорметил)пиридина (XLVI) в виде твердого вещества коричневого цвета (1,30 г, 5,4 ммоль, 66%-ный выход). Продукт использовали без дополнительной очистки. ESIMS найдено для C6H5BrClN m/z 206 (M+H).
Стадия 3
К раствору 3-бром-5-(хлорметил)пиридина (XLVI) (1,17 г, 4,8 ммоль) в MeCN (0,2 мл) и (2S,6R)-2,6-диметилпиперидина (2,6 мл, 19,3 ммоль) добавляли K2CO3 (667 мг, 4,8 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Данные ТСХ показывали присутствие исходных продуктов, поэтому добавляли дополнительное количество (2S,6R)-2,6-диметилпиперидина (2,0 мл, 14,8 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 5 часов. Растворитель удаляли и остаток распределяли в смеси EtOAc/вода. EtOAc отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (100% гексан → 6:94 EtOAc:гексан) с получением 3-бром-5-(((2R,6S)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил)пиридина (XLVII) в виде прозрачного масла (728 мг, 2,57 ммоль, 53%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0,92 (д, J=8 Гц, 6H), 1,21-1,32 (м, 3H), 1,52-1,55 (м, 2H), 1,59-1,63 (м, 1H), 2,42-2,46 (м, 2H), 3,73 (с, 2H), 7,97-7,98 (м, 1H), 8,50 (д, J=3 Гц, 1H), 8,55-8,56 (м, 1H); ESIMS найдено для C13H19BrN2 m/z 283 (M+H).
Получение промежуточного 3'-фторбифенил-3-амина (LI) представлено далее на схеме 11.
Figure 00000098
Схема 11
Стадия 1
В сосуд для микроволнового воздействия объемом 25 мл помещали 1-бром-3-нитробензол (XLVIII) (0,61 г, 3,0 ммоль), 3-фторфенилбороновую кислоту (XLIX) (0,46 г, 3,3 ммоль), трехосновный фосфат калия, (95 г, 4,5 ммоль), 1,4-диоксан (15,0 мл) и воду (3,0 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,17 г, 0,15 ммоль), и реакционную смесь помещали в микроволновой реактор на 1 час при температуре 95°C. Добавляли дополнительное количество 3-фторфенилбороновой кислоты (0,20 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,05 г), и реакционную смесь нагревали еще один час при температуре 95°C в микроволновом реакторе. Органический растворитель отделяли от воды и концентрировали до остатка. Остаток затем очищали с помощью флеш хроматографии с использованием 25 г нормально фазового силикагелевого картриджа Thomson (100% гексан → 1:99 EtOAc:гексан) с получением 3'-фтор-3-нитробифенила (L) (0,63 г, 2,91 ммоль, 97%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 8,48 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,26-8,24 (м, 1H), 8,20-8,18 (м, 1H), 7,78 (т, J=8 Гц, 1H), 7,70-7,68 (м, 1H), 7,67-7,65 (м, 1H), 7,59-7,56 (м, 1H), 7,32-7,28 (м, 1H).
Стадия 2
К раствору 3'-фтор-3-нитробифенила (L) (0,63 г, 2,88 ммоль) в EtOH (20,0 мл) добавляли 10%-ный палладий на углероде (0,095 г). Колбу вакуумировали и заполняли водородом. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода. Катализатор фильтровали через слой из целита, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш хроматографии с использованием 40 г нормально фазового силикагелевого картриджа Thomson (100% гексан → 15:85 EtOAc:гексан) с получением 3'-фторбифенил-3-амина (LI) (0,34 г, 1,81 ммоль, 63%-ный выход) в виде масла светло-желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7,47-7,44 (м, 1H), 7,40-7,39 (м, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,15-7,14 (м, 1H), 7,10 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,85-6,84 (м, 1H), 6,80-6,79 (м, 1H), 6,60-6,58 (м, 1H), 5,18 (с, 2H); ESIMS найдено для C12H10FN m/z 188 (M+H).
Получение промежуточного 5-(3-фторфенил)пиридин-3-амина (LIII) представлено далее на схеме 12.
Figure 00000099
Схема 12
Стадия 1
В сосуд для микроволнового воздействия добавляли 3-амино-5-бромпиридин (LII) (0,400 г, 2,31 ммоль), 3-фторфенилбороновую кислоту (XLIX) (0,356 г, 2,54 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,133 г, 0,116 ммоль), фосфат калия (0,736 г, 3,47 ммоль), воду (1 мл) и ДМФ (5 мл). Реакционный сосуд герметически закрывали, продували аргоном и нагревали при микроволновом воздействии в течение 1 часа при температуре 180°C. Раствор фильтровали через слой из целита и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (4:6 EtOAc:гексан → 7:3 EtOAc:гексан) с получением 5-(3-фторфенил)пиридин-3-амина (LIII) (0,360 г, 1,92 ммоль, 83%-ный выход) в виде твердого вещества желтовато-белого цвета. ESIMS найдено для C11H9FN2 m/z 189,1 (M+H).
Получение промежуточного 5-((диметиламино)метил)пиридин-3-амина (LVII) представлено далее на схеме 13.
Figure 00000100
Схема 13
Стадия 1
5-Бромникотинальдегид (XXV) (5,01 г, 26,9 ммоль) и диметиламин гидрохлорид (4,39 г, 53,8 ммоль) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (108 мл). Добавляли триэтиламин (7,50 мл, 53,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (8,56 г, 40,4 ммоль), и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насышенным раствором бикарбоната натрия и DCM. Органический слой отделяли, промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 1-(5-бромпиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамина (LIV) (1,19 г, 23,9 ммоль, 89%-ный выход) в виде масла коричневого цвета: 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 8,59 (д, J =3 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 3,43 (с, 2H), 2,15 (с, 6H); ESIMS найдено для C8H11BrN2 m/z 215 (M+H).
Стадия 2
В сосуде для микроволнового воздействия объемом 25 мл суспендировали в ксилоле (12,0 мл) 1-(5-бромпиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин (LIV) (1,27 г, 5,92 ммоль), 4-метоксибензиламин (LV) (0,77 мл, 5,92 ммоль), карбонат цезия (2,70 г, 8,29 ммоль) и xanthphos (0,17 г, 0,30 ммоль). Растворитель дегазировали, и добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,27 г, 0,30 ммоль). Сосуд герметически закрывали, и реакционную смесь нагревали при температуре 130°C в течение 5 часов в микроволновом реакторе. Растворитель декантировали от твердого продукта и концентрировали до остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 40 г нормально фазового силикагелевого картриджа Thomson (100% CHCl3 → 3:97 MeOH[7н NH3]:CHCl3) с получением 5-((диметиламино)метил)-N-(4-метоксибензил)пиридин-3-амина (LVI) (0,68 г, 2,49 ммоль, 42%-ный выход) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7,84 (д, J=3 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=11 Гц, 2H), 6,88 (д, J=11 Гц, 2H), 6,83-6,82 (м, 1H), 6,35 (т, J=8 Гц, 1H), 4,20 (д, J=8 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,24 (с, 2H), 2,08 (с, 6H); ESIMS найдено для C16H21N3O m/z 272 (M+H).
Стадия 3
5-((диметиламино)метил)-N-(4-метоксибензил)пиридин-3-амин (LVI) (0,15 г, 0,56 ммоль) растворяли в ТФУ (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. ТФУ удаляли, и остаток обрабатывали смесью 7н аммиак в MeOH/хлороформ (7/93) для нейтрализации ТФУ и концентрировали опять до остатка. Остаток очищали с помощью флеш хроматографии на силикагеле с использованием 4 г нормально фазового силикагелевого картриджа Thomson (100% CHCl3 → 3:97 MeOH[7н NH3]:CHCl3) с получением 5-((диметиламино)метил)пиридин-3-амин (LVII) (0,044 г, 0,29 ммоль, 52%-ный выход) в виде масла коричневого цвета. ESIMS найдено для C8H13N3 m/z 152 (M+H).
Следующее промежуточное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в вышеприведенной схеме 13.
Figure 00000101
5-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-амин (LVIII): Твердое вещество темно-желтого цвета (138 мг, 0,67 ммоль, 71%-ный выход). ESIMS найдено для C11H18N4 m/z 207 (M+H).
Получение промежуточного 6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-амина (LXIII) представлено далее на схеме 14.
Figure 00000102
Схема 14
Стадия 1
В суспензию метил 5-нитропиколината (LIX) (1,282 г, 7,03 ммоль) в DCM (25 мл), перемешиваемую при температуре -78°C в атмосфере аргона, медленно добавляли DIBAL (1M в толуоле) (9,14 мл, 9,14 ммоль). Раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Добавляли водный раствор тартрата калия натрия, затем разбавляли водой и DCM. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 мин, затем органический слой отделяли. Водный слой 2× экстрагировали DCM, объединяли с органическим слоем, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 5-нитропиколинальдегида (LX) в виде масла коричневого цвета (0,64 г, 4,2 ммоль, 60%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 8,17 (д, J=9 Гц, 1H), 8,81 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 9,56 (д, J=2 Гц, 1H), 10,08 (с, 1H).
Стадия 2
Получение 5-нитро-2-(пирролидин-1-илметил)пиридина (LXII) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 5, Стадия 1. Масло фиолетового цвета (0,41 г, 1,98 ммоль, 86%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 9,28 (д, J=3 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=11 Гц, 3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=11 Гц, 1H), 3,85 (с, 2H), 2,53-2,50 (м, 4H), 1,75-1,70 (м, 4H).
Стадия 3
Получение промежуточного 6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-амина (LXIII) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 11, стадия 2. Масло темно-коричневого цвета (0,35 г, 1,97 ммоль, количественный). ESIMS найдено для C10H15N3 m/z 178 (M+H).
Следующее промежуточное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в вышеприведенной схеме 14.
Figure 00000103
6-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-амин (LXIV): Масло коричневого цвета (120 мг, 0,58 ммоль, 100%-ный выход). ESIMS найдено для C11H18N4 m/z 207 (M+H).
Получение промежуточного 6-(3-фторфенокси)пиридин-3-амина (LXVIII) представлено далее на схеме 15.
Figure 00000104
Схема 15
Стадия 1
Раствор 2-хлор-5-нитропиридина (LXV) (1,98 г, 12,5 ммоль) и 3-фторфенола (LXVI) (1,4 г, 12,5 ммоль) в пиридине (20 мл) нагревали при температуре 120°C в течение ночи в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и упаривали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (100% гексан → 2:98 EtOAc:гексан) с получением 2-(3-фторфенокси)-5-нитропиридина (LXVII) виде вязкого масла желтого цвета (2,27 г, 9,7 ммоль, 77%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7,11 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,17 (дт, J=8 Гц, J=6 Гц, 1H), 7,23 (тд, J=10 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=9 Гц, 1H), 7,52 (кв, J=9 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 9,05 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C11H7FN2O3 m/z 234,9 (M+H).
Стадия 2
Получение промежуточного 6-(3-фторфенокси)пиридин-3-амина (LXVIII) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 11, стадия 2. Вязкое масло темно-зеленого цвета (1,90 г, 9,3 ммоль, 96%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 5,18 (ушир. с, 2H), 6,74-6,83 (м, 3H), 6,90 (дт, 1H), 7,09 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,34 (кв, J=7 Гц, 1H), 7,57 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C11H9FN2O m/z 204,4 (M+).
Следующие промежуточные продукты получали в соответствии со способом, описанным в вышеприведенной схеме 15.
Figure 00000105
6-(4-Фторфенокси)пиридин-3-амин (LXIX): Масло темно-коричневого цвета (870 мг, 4,3 ммоль, 100%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 5,08 (ушир. с, 2H), 6,75 (д, J=15 Гц, 1H), 6,90-7,01 (м, 2H), 7,07 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,16 (т, 9 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,73 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C11H9FN2O m/z 204,9 (M+H).
Figure 00000106
6-(2-Фторфенокси)пиридин-3-амин (LXX): Масло темно-коричневого цвета (611 мг, 3,0 ммоль, 91%-ный выход). ESIMS найдено для C11H9FN2O m/z 204,9 (M+H).
Получение промежуточного 6-фенилпиридин-3-амина (LXXIV) представлено далее на схеме 16.
Figure 00000107
Схема 16
Стадия 1
К раствору 2-бром-5-нитропиридина (LXXI) (302 мг, 1,49 ммоль) в смеси диоксана (14 мл) и воды (3 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (LXXII) (199 мг, 1,64 ммоль), Pd(PPh3)4 (86 мг, 0,74 ммоль) и K3PO4 (473 мг, 2,23 ммоль). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения 95°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, и органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (100% гексан → 5:95 EtOAc:гексан) с получением 5-нитро-2-фенилпиридина (LXXIII) в виде иголок не совсем белого цвета (254 мг, 1,27 ммоль, 85%-ный выход). ESIMS найдено для C11H8N2O2 m/z 200,9 (M+H).
Стадия 2
Получение промежуточного 6-фенилпиридин-3-амина (LXXIV) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 11, стадия 2. Вязкое масло темно-зеленого цвета (211 мг, 1,24 ммоль, 98%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 5,45 (с, 2H), 6,99 (дд, J=11 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,38-7,40 (м, 2H), 7,62 (д, J=11 Гц, 1H), 7,89-7,91 (м, 1H), 8,02 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C11H10N2 m/z 171 (M+H).
Следующие промежуточные продукты получали в соответствии со способом, описанным в вышеприведенной схеме 16.
Figure 00000108
6-(3-Фторфенил)пиридин-3-амин (LXXV): Масло коричневого цвета (252 мг, 1,34 ммоль, 98%-ный выход). ESIMS найдено для C11H9FN2 m/z 189 (M+H).
Figure 00000109
6-(4-Фторфенил)пиридин-3-амин (LXXVI): Масло темно-фиолетового цвета (202 мг, 1,07 ммоль, 98%-ный выход). ESIMS найдено для C11H9FN2 m/z 189 (M+H).
Получение промежуточного 5-бензилпиридин-3-амина (LXXX) представлено далее на схеме 17.
Figure 00000110
Схема 17
Стадия 1
К раствору 3-бром-5-нитропиридина (LXXVII) (295 мг, 1,45 ммоль) в диоксане (14 мл) добавляли 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (LXXVIII) (420 мкл, 1,89 ммоль), PdCl2(dppf)2, (120 мг, 0,15 ммоль) и 2M водный K3PO4 (2,2 мл, 4,36 ммоль). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, и органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (100% гексан → 6:94 EtOAc:гексан) с получением 3-бензил-5-нитропиридина (LXXIX) в виде масла коричневого цвета (117 мг, 0,54 ммоль, 37%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 4,16 (с, 2H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,31-7,33 (м, 4H), 8,45-8,46 (м, 1H), 8,93 (д, J=2 Гц, 1H), 9,21 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C12H10N2O2 m/z 215 (M+H).
Стадия 2
Получение 5-бензилпиридин-3-амина (LXXX) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 11, стадия 2. Вязкое масло темно-зеленого цвета (139 мг, 0,75 ммоль, 98%-ный выход). ESIMS найдено для C12H12N2 m/z 185 (M+H).
Получение промежуточного 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина (LXXXIV) представлено далее на схеме 18.
Figure 00000111
Схема 18
Стадия 1
В сосуд для микроволнового воздействия добавляли 2-хлор-3-нитропиридин (LXXXI) (1,00 г, 6,31 ммоль), 1-метилпиперазин (LXXXII) (0,758 г, 7,57 ммоль), карбонат цезия (2,88 г, 8,83 ммоль), Pd2(dba)3 (0,173 г, 0,189 ммоль), xanthphos (0,109 г, 0,189 ммоль) и диоксан (5 мл). Реакционный сосуд герметически закрывали и продували аргоном. Раствор в реакционном сосуде нагревали под воздействием микроволнового излучения в течение 2 часов при температуре 90°C. Раствор фильтровали через слой из целита и концентрировали до остатка в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (1:99 MeOH:CHCl3 → 8:92 MeOH:CHCl3) с получением 1-метил-4-(3-нитро-пиридин-2-ил)пиперазина (LXXXIII) (1,30 г, 5,85 ммоль, 93%-ный выход) в виде масла коричневого цвета.
Стадия 2
К перемешиваемому раствору 1-метил-4-(3-нитро-пиридин-2-ил)-пиперазина (LXXXIII) (1,30 г, 5,85 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли 10% Pd/C. Раствор продували водородом. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. Раствор фильтровали через слой из целита и концентрировали до остатка в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (100% CHCl3 → 2:98 MeOH[7н NH3]:CHCl3) с получением 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина (LXXXIV) (0,466 г, 2,42 ммоль, 52%-ный выход) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. ESIMS найдено для C10H16N4 m/z 192,4 (M+H).
Следующие промежуточные продукты получали в соответствии со способом, описанным в вышеприведенной схеме 18.
Figure 00000112
6-(Пирролидин-1-ил)пиридин-3-амин (LXXXV): Масло темно-фиолетового цвета (1,43 г, 8,77 ммоль, 100%-ный выход). ESIMS найдено для C9H13N3 m/z 164 (M+H).
Figure 00000113
6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин (LXXXVI): Твердый продукт фиолетового цвета (598 мг, 3,11 ммоль, 32%-ный выход). ESIMS найдено для C10H16N4 m/z 193 (M+H).
Figure 00000114
6-Морфолинопиридин-3-амин (LXXXVII): Твердый продукт фиолетового цвета (782 мг, 4,36 ммоль, 95%-ный выход). ESIMS найдено для C9H13N3O m/z 180 (M+H).
Figure 00000115
N2-(2-(Диметиламино)этил)-N2-метилпиридин-2,5-диамин (LXXXVIII): Масло темно-фиолетового цвета (1,55 г, 7,98 ммоль, 96%-ный выход). ESIMS найдено для C10H18N4 m/z 195 (M+H).
Получение промежуточного 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-4-ола (XCI) представлено далее на схеме 19.
Figure 00000116
Схема 19
Стадия 1
К раствору 2-хлор-5-нитропиридина (LXV) (5,0 г, 31,5 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли пиперидин-4-ол (LXXXIX) (3,5 г, 34,65 ммоль) и K2CO3 (8,7 г, 63,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 85°C в течение ночи. Раствор выливали в ледяную воду, перемешивали в течение 15 мин и затем фильтровали. Твердый продукт промывали холодной водой и сушили в вакууме с получением 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-4-ола (XC) в виде твердого вещества желтого цвета (6,62 г, 29,67 ммоль, 94,2%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,34-1,42 (м, 2H), 1,77-1,83 (м, 2H), 3,40-3,56 (м, 2H), 3,76-3,83 (м, 1H), 4,12 (ушир. д, 2H), 4,81 (д, J=4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=10 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=10 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C10H13N3O3 m/z 224,1 (M+H).
Стадия 2
Получение промежуточного 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-4-ола (XCI) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 11, стадия 2. Масло темно-коричневого цвета (5,7 г, 29,5 ммоль, 99,5%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36 (ткв, J=13 Гц, J=4 Гц, 2H), 1,72-1,76 (м, 2H), 2,79 (дт, J=13 Гц, J=3 Гц, 2H), 3,54-3,61 (м, 1H), 3,70-3,78 (м, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,61 (д, J=4 Гц, 1H), 6,61 (д, J=9 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C10H15N3O m/z 194,1 (M+H).
Следующие промежуточные продукты получали в соответствии со способом, описанным в вышеприведенной схеме 19.
Figure 00000117
6-(Пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин (XCII): Вязкое масло темно-красного цвета (4,93 г, 27,81 ммоль, 95,9%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,48-1,71 (м, 8H), 3,42-3,53 (м, 2H), 4,48 (ушир. с, 2H), 6,59 (д, J=9 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,58 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C10H15N3 m/z 178,0 (M+H).
Figure 00000118
5-Метил-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-амин (XCIII): Вязкое масло темно-голубого цвета (2,06 г, 12,62 ммоль, 100%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,76-1,82 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 3,15-3,20 (м, 4H), 4,53 (ушир. с, 2H), 6,74 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,7 Гц, 1H); ESIMS найдено для C10H15N3 m/z 178,1 (M+H).
Figure 00000119
6-(Азетидин-1-ил)-5-метилпиридин-3-амин (XCIV): Твердый продукт темно-красного цвета (2,0 г, 11,29 ммоль, 86,9%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 2,11 (квин, J=7 Гц, 2H), 3,76-3,87 (м, 4H), 4,50 (ушир. с, 2H), 6,72 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,5 Гц, 1H); ESIMS найдено для C9H13N3 m/z 164,4 (M+H).
Figure 00000120
6-(Азетидин-1-ил)пиридин-3-амин (XCV): Твердый продукт бордового цвета (1,45 г, 9,70 ммоль, 99,3%-ный выход). ESIMS найдено для C8H11N3 m/z 149,0 (M+H).
Получение промежуточного трет-бутил 4-(5-аминопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (XCVIII) представлено далее на схеме 20.
Figure 00000121
Схема 20
Стадия 1
К раствору 2-хлор-5-нитропиридина (LXV) (2,0 г, 12,6 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (XCVI) (7,05 г, 37,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 70°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем растворяли в EtOAc. EtOAc промывали 1M NaOH, насыщенным солевым раствором и затем сушили над MgSO4 с получением трет-бутил 4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (XCVII) в виде твердого вещества желтого цвета (4,94 г). ESIMS найдено для C14H20N4O4 m/z 309,0 (M+H).
Стадия 2
Получение промежуточного трет-бутил 4-(5-аминопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (XCVIII) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 11, стадия 2. Твердый продукт фиолетового цвета (990 мг, 3,56 ммоль, количественный). ESIMS найдено для C14H22N4O2 m/z 278,8 (M+H).
Получение промежуточного N-(3-аминопиридин-4-ил) циклопропанкарбоксамида (CII) представлено далее на схеме 21.
Figure 00000122
Схема 21
Стадия 1
Получение N-(3-нитропиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида (CI) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 4, Стадия 1. Твердый продукт оранжевого цвета (130 мг, 0,93 ммоль, 13%-ный выход). ESIMS найдено для C9H9N3O3 m/z 207,8 (M+H).
Стадия 2
Получение промежуточного N-(3-аминопиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида (CII) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 11, стадия 2. Твердое вещество темно-серого цвета (100 мг, 0,56 ммоль, количественный). ESIMS найдено для C9H11N3O m/z 178,3 (M+H).
Получение промежуточного (5-аминопиридин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (CV) представлено далее на схеме 22.
Figure 00000123
Схема 22
Стадия 1
К раствору 5-нитропиколиновой кислоты (CIII) (500 мг, 2,97 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли пирролидин (244 мкл, 2,47 ммоль) и DIPEA (1,03 мл, 5,95 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C, затем добавляли HATU (1,13 г, 2,47 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем растворяли в смеси воды и 10% iPrOH/CHCl3. Органический слой отделяли и водную фазу промывали опять смесью 10% iPrOH/CHCl3. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и упаривали с получением (5-нитропиридин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (CIV) в виде твердого вещества красного цвета (849 мг). ESIMS найдено для C10H11N3O3 m/z 222,1 (M+H).
Стадия 2
Получение промежуточного (5-аминопиридин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (CV) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 11, стадия 2. Твердое вещество желтого цвета (708 мг, 7,3 ммоль, 96,4%-ный выход). ESIMS найдено для C10H13N3O m/z 191,4 (M+H).
Следующее промежуточное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в вышеприведенной схеме 22.
Figure 00000124
5-Амино-N-циклопентилпиколинамид (CVI): Твердое вещество желтого цвета (450 мг, 2,19 ммоль, 93,7%-ный выход). ESIMS найдено для C11H15N3O m/z 206,1 (M+H).
Получение промежуточного 6-(метилсульфонил)пиридин-3-амина (CIX) представлено далее на схеме 23.
Figure 00000125
Схема 23
Стадия 1
К раствору тиометоксида натрия в ТГФ (53 мл) и H2O (20 мл), охлажденному до температуры 0°C, добавляли 2-хлор-5-нитропиридин (LXV) (5,09 г, 32,09 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 10 минут, фильтровали, промывали водой, сушили в вакууме с получением 2-(метилтио)-5-нитропиридина (CVII) в виде твердого вещества желтого цвета (5,14 г, 30,20 ммоль, 94,1%). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 2,62 (с, 3H), 7,57 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,9 Гц, 1H), 9,22 (д, J=2,7 Гц, 1H); ESIMS найдено для C6H6N2O2S m/z 171,1 (M+H).
Стадия 2
К раствору 2-(метилтио)-5-нитропиридина (CVII) (502 мг, 2,95 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли mCPBA (1,33 г, 5,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли две дополнительные порции mCPBA (2×250 мг) с интервалом в 1 час в течение всего 4 часового времени проведения реакции. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3. Органическую фазу отделяли и промывали водой, насыщенным солевым раствором и затем сушили над MgSO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением сырого 2-(метилсульфонил)-5-нитропиридина (CVIII) (854 мг), который использовали без дополнительной очистки на стадии 3. ESIMS найдено для C6H6N2O4S m/z 203,0 (M+H).
Стадия 3
Получение промежуточного 6-(метилсульфонил)пиридин-3-амина (CIX) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 11, стадия 2. Сырой продукт использовали как таковой без очистки. ESIMS найдено для C6H8N2O2S m/z 173,0 (M+H).
Получение промежуточного 5-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбальдегида (CXIV) представлено далее на схеме 24.
Figure 00000126
Схема 24
Стадия 1
1H-Индазол-3-карбоновую кислоту (CX) (100 г, 617 ммоль) в ДМФ при комнатной температуре обрабатывали карбонилдиимидазолом (110 г, 678 ммоль) до прекращения выделения газа (прибл. 15 минут). Реакционную смесь нагревали при температуре 60-65°C в течение 2 часов и затем давали охладиться до комнатной температуры. Добавляли N,O-диметилгидроксиламин-HCl (66,2 г, 678 ммоль) в виде твердого продукта, и смесь нагревали при температуре 65°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали до состояний пасты, обрабатывали DCM и промывали последовательно водой и 2н HCl. Выделение продукта из раствора было видно. Твердый продукт фильтровали и отдельно промывали EtOAc. Слои EtOAc и DCM промывали отдельно бикарбонатом натрия, затем насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые продукты объединяли, растирали в смеси 1:1 DCM-эфир, фильтровали и сушили с получением N-метокси-N-метил-1H-индазол-3-карбоксамида (CXI) в виде твердого вещества белого цвета (100 г, 487 ммоль, 79%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 3,46 (с, 3H), 3,69-3,85 (м, 3H), 7,13-7,31 (м, 1H), 7,41 (т, J=7,25 Гц, 1H), 7,56-7,65 (м, 1H), 7,93-8,08 (м, 1H); ESIMS найдено для C10H11N3O2 m/z 206 (M+H).
Стадия 2
К N-метокси-N-метил-1H-индазол-3-карбоксамиду (CXI) (20 г, 97,4 ммоль) в DCM (1 л) добавляли (бис(трифторацетокси)йод)бензол (46 г, 107 ммоль), затем при комнатной температуре по частям добавляли йод (14,84 г, 58,5 ммоль). Через 1 час добавляли насыщенный водный NaHSO3 (600 мл), и твердый продукт начинал выпадать в осадок, который фильтровали и промывали избытком DCM. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, концентрировали, и оставшийся твердый продукт растирали в минимальном количестве DCM. Объединенные твердые продукты сушили в вакууме над KOH с получением 5-йод-N-метокси-N-метил-1H-индазол-3-карбоксамида (CXII) в виде твердого вещества белого цвета (23,2 г, 70 ммоль, 72%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 3,45 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 7,45-7,54 (м, 1H), 7,66 (дд, J=8,81, 1,51 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,01 Гц, 1H); ESIMS найдено для C10H10IN3O2 m/z 331 (M+H).
Стадия 3
Смесь 5-йод-N-метокси-N-метил-1H-индазол-3-карбоксамида (CXII) (16,5 г, 50 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (10,3 мл, 113 ммоль) и PPTS (0,12 г, 0,6 ммоль) в DCM нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3, слои разделяли, и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали 5%-ной водной лимонной кислотой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (100% EtOAc → 3:97 MeOH:DCM) с получением 5-йод-N-метокси-N-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXIII) в виде вязкого белого масла (19,1 г, 46 ммоль, 92%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,28-1,84 (м, 6H), 3,43 (с, 3H), 3,60-4,04 (с, 5H), 5,86-6,08 (м, 1H), 7,45-7,87 (м, 2H), 8,39 (с, 1H); ESIMS найдено для C15H18IN3O3 m/z 416 (M+H).
Стадия 4
Литийалюминийгидрид (160 мг, 4,21 ммоль) добавляли по частям к охлажденному (0°C) раствору 5-йод-N-метокси-N-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXIII) (1,46 г, 3,5 ммоль) в ТГФ. Перемешивание продолжали при температуре 0°C до полного завершения реакции, приблизительно 30 мин. Реакцию гасили путем медленного добавления EtOAc при температуре 0°C, и всю смесь выливали в 0,4н водный NaHSO4. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (100% EtOAc → 3:97 MeOH:DCM) с получением 5-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбальдегида (CXIV) в виде твердого вещества белого цвета (0,90 г, 3,15 ммоль, 72%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,50-1,71 (м, 2H), 1,71-1,87 (м, 1H), 1,97-2,15 (м, 2H), 2,31-2,42 (м, 1H), 3,66-3,99 (м, 2H), 5,96-6,17 (м, 1H), 7,78 (д, J=6 Гц, 1H), 7,84 (д, J=6 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 10,13 (с, 1H); ESIMS найдено для C13H13IN2O2 m/z 357 (M+H).
Получение промежуточного 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXVIII) представлено далее на схеме 25.
Figure 00000127
Схема 25
Стадия 1
Суспензию индазол-3-карбоновой кислоты (CX) (1,0 г, 6,16 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (60 мл) нагревали при температуре 120°C до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждали до температуры 90°C. К раствору при нагревании при температуре 90°C медленно добавляли раствор брома (0,633 мл, 12,33 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл). Раствор затем нагревали 16 часов при температуре 90°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и далее перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Образовавшиеся твердые продукты фильтровали, промывали холодной водой и сушили в вакууме при комнатной температуре с образованием 5-бром-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXV) в виде твердого вещества белого цвета (1,30 г, 5,39 ммоль, 87,5%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 13,95 (с, 1H), 13,18 (ушир. с, 1H), 8,21 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1H); ESIMS найдено для C8H4BrN2O2 m/z 242,0 (M+H).
Стадия 2
В суспензию 5-бром-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXV) (1,30 г, 5,39 ммоль) в сухом MeOH (50 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и MeOH упаривали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением метил 5-бром-1H-индазол-3-карбоксилата (CXVI) в виде твердого вещества белого цвета (1,35 г, 5,29 ммоль, 98%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 14,13 (с, 1H), 8,21 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=7,2, 1,2 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H); ESIMS найдено для C9H7BrN2O2 m/z 256,0 (M+H).
Стадия 3
Суспензию метил 5-бром-1H-индазол-3-карбоксилата (CXVI) (1,35 г, 5,29 ммоль), пиридиний п-толуолсульфоната (0,143 г, 0,56 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пирана (1,02 мл, 11,90 ммоль) в безводном дихлорэтане (20 мл) кипятили с обратным холодильником 5 часов в атмосфере аргона. Суспензия становилась прозрачным раствором. Раствор охлаждали, и избыток растворителя упаривали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и промывали разбавленным раствором NaHCO3 (насыщ. раствор NaHCO3/H2O: 1:9). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (100% гексан → 5:95 EtOAc:гексан) с получением метил 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксилата (CXVII) в виде твердого вещества белого цвета (1,47 г, 4,34 ммоль, 82%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 8,22 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=7,2, 1,6 Гц, 1H), 6,02 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,88 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 2,37-2,31 (м, 1H), 2,05-1,96 (м, 2H), 1,77-1,73 (м, 1H). 1,60-1,58 (м, 2H); ESIMS найдено для C14H15BrN2O3 m/z 340,0 (M+H).
Стадия 4
В суспензию метил 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксилата (CXVII) (1,30 г, 3,83 ммоль) в воде (20 мл) добавляли 2н водный раствор NaOH (10 мл) и нагревали при температуре 90°C в течение 1 часа. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой и подкисляли до pH 3,0 с помощью 10% водной HCl. Образовавшиеся твердые продукты фильтровали, промывали холодной водой и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXVIII) в виде твердого вещества белого цвета (0,87 г, 2,68 ммоль, 70%-ный выход). ESIMS найдено для C13H13BrN2O3 m/z 326,0 (M+H).
Стадия 5
К раствору 5-бром-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXV) (59,8 г, 248 ммоль) в ТГФ (800 мл) в атмосфере аргона добавляли 3,4 дигидро-2H-пиран (50,6 мл, 558 ммоль) и п-TsOH (4,72 г, 24,8 ммоль). Реакционную смесь кипятили при температуре 60°C в течение 16 часов. Добавляли дополнительную порцию п-TsOH (0,025 экв.) и 3,4-дигидро-2H-пирана (0,56 экв.), и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 5 часов. Раствор концентрировали в вакууме. К остатку добавляли EtOAc, и суспензию фильтровали и сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXVIII) в виде твердого вещества белого цвета (49,07 г, 150,9 ммоль, 60,8%-ный выход). ESIMS найдено для C13H13BrN2O3 m/z 326,3 (M+H).
Получение промежуточной 5-бром-1-тритил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXXI) представлено далее на схеме 26.
Figure 00000128
Схема 26
Стадия 1
Получение промежуточного этил 5-бром-1H-индазол-3-карбоксилата (CXIX) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 25, Стадия 2. Твердое вещество белого цвета (3,60 г, 13,38 ммоль, 64,5%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,37 (т, J=7 Гц, 3H), 4,40 (кв, J=7 Гц, 2H), 7,57 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2 Гц, 1H), 14,11 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C10H9BrN2O2 m/z 269,0 (M+H).
Стадия 2
К раствору этил 5-бром-1H-индазол-3-карбоксилата (CXIX) и тритилхлорида в DCM медленно добавляли DIPEA. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и перемешивали в течение 5 мин. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием системы ISCO 200RF с колонкой SiO2 (12 г) (100% гексан → 10:90 EtOAc:гексан) с получением твердого вещества белого цвета. (357 мг, 0,70 ммоль, 69,8%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,34 (т, J=7 Гц, 3H), 4,38 (кв, J=7 Гц, 2H), 6,43 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,11-7,14 (м, 6H), 7,31-7,35 (м, 10H), 8,23 (д, J=2 Гц, 1H); ESIMS найдено для C29H23BrN2O2 m/z 511,0 (M+H).
Стадия 3
Получение промежуточной 5-бром-1-тритил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXXI) путем гидролиза этил 5-бром-1-тритил-1H-индазол-3-карбоксилата (CXX) может быть осуществлено в соответствии со следующим способом, представленным на схеме 25, Стадия 3.
Стадия 4
Получение промежуточной 5-бром-1-тритил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXXI) путем тритилирования 5-бром-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXV) может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(25), 5458-5470.
Пример 1
Получение 5-(5-(3,3-диметилуреидо)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (1) представлено далее на схеме 27.
Figure 00000129
Схема 27
Стадия 1-2
Раствор 5-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбальдегида (CXIV) (1,780 г, 5,0 ммоль), бис(пинаколато)диборона (1,523 г, 6,0 ммоль), KOAc (1,471 г, 15 ммоль) и сухого ДМФ (20 мл) продували аргоном. В реакционную смесь добавляли PdCl2(dppf)2 (0,245 г, 0,3 ммоль) и опять продували аргоном. Раствор нагревали при температуре 90°C в течение 2 часов. Когда данные ТСХ показывали исчезновение (CXIV), раствор охлаждали до комнатной температуры. К этому раствору добавляли K3PO4 (1,592 г, 7,5 ммоль), 3-(5-бромпиридин-3-ил)-1,1-диметилмочевину (XXII) (1,220 г, 5,0 ммоль), Pd(PPh3)4 (173 мг, 0,15 ммоль) и воду (2 мл). Раствор продували аргоном и нагревали при температуре 90°C в течение 3 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM и промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и затем упаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (100% DCM → 2:98 MeOH:DCM) с получением 3-(5-(3-формил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-1,1-диметилмочевины (CXXIII) в виде вязкого масла коричневого цвета, которое затвердевает в вакууме при комнатной температуре (354 мг, 0,90 ммоль, 18%-ный выход в 2 стадиях). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 10,22 (с, 1H), 8,76 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,52 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,24 (м, 1H), 8,05 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=7,2, 1,4 Гц, 1H), 6,13 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 2,98 (с, 6H), 2,47-2,42 (м, 1H), 2,11-2,06 (м, 2H), 1,82-1,79 (м, 1H) 1,64 (м, 2H); ESIMS найдено для C21H23N5O3 m/z 394,0 (M+H).
Стадия 3
К раствору нитрата серебра (0,367 г, 2,16 ммоль) в воде (5 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (0,173 г, 4,33 ммоль) в воде (5 мл) с получением осадка коричневого цвета. 3-(5-(3-Формил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-1,1-диметилмочевину (CXXIII) (0,340 г, 0,86 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли в реакционную смесь, которую перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли водой и затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Водный слой отделяли и осторожно доводили до pH=3 с помощью водной HCl. Водный слой затем экстрагировали смесью 10% iPrOH/хлороформ. Объединенные органические слои затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 5-(5-(3,3-диметилуреидо)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXXIV) в виде твердого вещества коричневато-белого цвета (246 мг, 0,60 ммоль, 70%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 13,26 (ушир. с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,03 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=7,2, 1,3 Гц, 1H), 6,06 (дд, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 2,98 (с, 6H), 2,42-2,39 (м, 1H), 2,03-2,02 (м, 2H), 1,79-1,77 (м, 1H) 1,61 (м, 2H); ESIMS найдено для C21H23N5O4 m/z 410,0 (M+H).
Стадия 4
HATU (0,190 г, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 5-(5-(3,3-диметилуреидо)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXXIV) (0,39 г, 1,21 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,174 мл, 1,0 ммоль) в ДМФ, перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 5 мин в раствор добавляли 3-аминопиридин (CXXV) (0,047 г, 0,5 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. ДМФ удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали водой, подвергали краткому воздействию ультразвуком и фильтровали. Твердые продукты промывали холодной водой и сушили при комнатной температуре. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 4 г нормально фазового силикагелевого картриджа Thomson (100% DCM → 5:95 MeOH:DCM) с получением 5-(5-(3,3-диметилуреидо)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXXVI) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (323 мг, 0,67 ммоль, 55%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 10,56 (с, 1H), 9,06 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,75 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,53 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,34-8,29 (м, 2H), 8,26 (м, 1H), 8,03 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=6,64, 3,84 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 2,98 (с, 6H), 2,63-2,60 (м, 1H), 2,11-2,06 (м, 2H), 1,83-1,81 (м, 1H) 1,52 (м, 2H); ESIMS найдено для C21H23N5O4 m/z 410,0 (M+H).
Стадия 5
К раствору 5-(5-(3,3-диметилуреидо)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXXVI) (0,134 г, 0,27 ммоль) и триэтилсилана (0,110 мл, 0,69 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали водой, подвергали краткому воздействию ультразвуком для диспергирования твердых продуктов, подщелачивали до pH 9,0 с помощью 5н NH4OH и опять подвергали воздействию ультразвуком. Твердые продукты фильтровали, промывали холодной водой и очищали с помощью колоночной хроматографии (100% DCM → 5:95 MeOH[7н NH3]:DCM) с получением 5-(5-(3,3-диметилуреидо)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (1) в виде твердого вещества белого цвета (35,8 мг, 0,09 ммоль, 33%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 13,99 (с, 1H), 10,69 (с, 1H), 9,08 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,74 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,51 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,33-8,30 (м, 2H), 8,26 (м, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,41 (дд, J=6,6, 3,6 Гц, 1H), 2,98 (с, 6H); ESIMS найдено для C21H19N7O2 m/z 402,3 (M+H).
Следующее соединение было получено в соответствии со способом, описанном в вышеприведенном примере 1.
Figure 00000130
N-(5-Фторпиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 23.
Твердое вещество светло-рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7,53 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,82-7,86 (м, 2H), 8,13-8,15 (м, 1H), 8,31-8,34 (м, 2H), 8,47-8,48 (м, 1H), 8,60 (дд, J=5 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,94 (д, J=2 Гц, 1H), 8,99 (д, J=2 Гц, 1H), 10,97 (с, 1H), 14,05 (с, 1H); ESIMS найдено для C18H12FN5O m/z 334 (M+1).
Пример 2
Получение 5-(5-фторпиридин-3-ил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (2) представлено далее на схеме 28.
Figure 00000131
Схема 28
Стадия 1
К раствору 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXVIII) (0,876 г, 2,69 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,03 мл, 5,92 ммоль) в ДМФ, перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере аргона, добавляли HATU (1,125 г, 2,96 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин в раствор добавляли 5-амино-2-трифторметилпиридин (CXXVII) (0,479 г, 2,96 ммоль). Раствор перемешивали 24 часа при комнатной температуре в атмосфере аргона. ДМФ удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали водой, подвергали краткому воздействию ультразвуком и фильтровали. Твердые продукты промывали холодной водой и сушили при комнатной температуре. Продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (100% гексан → 7:93 EtOAc:гексан) с получением 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXXVIII) в виде твердого вещества белого цвета (1,17 г, 2,50 ммоль, 93%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 10,93 (с, 1H), 9,23 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=6,8, 1,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,70 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 1H), 6,04 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 2,59-2,54 (м, 1H), 2,08-2,03 (м, 2H), 1,81-1,77 (м, 1H). 1,66-1,61 (м, 2H); ESIMS найдено для C19H16BrF3N4O2 m/z 470,0 (M+H).
Стадия 2
Раствор 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXXVIII) (0,469 г, 1 ммоль), 5-фтор-пиридил-3-бороновой кислоты (CXXIX) (0,156 г, 1,1 ммоль), трехосновного фосфата калия (0,318 г, 1,5 ммоль) и воду (дегазированная, 1 мл) в ДМФ (10 мл) продували аргоном. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,034 г, 0,03 ммоль), и раствор продували опять аргоном. Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 3 часов, тогда Данные ТСХ показывали расходование исходных продуктов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и избыток растворителя удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали водой, подвергали краткому воздействию ультразвуком, и образовавшиеся твердые продукты фильтровали. Твердые продукты промывали холодной водой и сушили в вакууме при комнатной температуре, очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (2:8 EtOAc:гексан → 3:7 EtOAc:гексан) с получением 5-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXXX) в виде твердого вещества белого цвета (427 мг, 0,88 ммоль, 88%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 10,95 (с, 1H), 9,25 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,85 (м, 1H), 8,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,53 (м, 1H), 8,16-8,13 (м, 1H), 8,08 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,97-7,94 (м, 2H), 6,11 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,88-3,83 (м, 1H), 2,63-2,60 (м, 1H), 2,11-2,07 (м, 2H), 1,83-1,80 (м, 1H). 1,69-1,65 (м, 2H); ESIMS найдено для C24H19F4N5O2 m/z 486,0 (M+H).
Стадия 3
К раствору 5-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXXX) (0,420 г, 0,86 ммоль) и триэтилсилана (0,345 мл, 2,16 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ТФУ (10 мл) и перемешивали 5 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали водой, подвергали краткому воздействию ультразвуком для диспергирования твердых продуктов, подщелачивали до pH 9,0 с помощью 5н NH4OH и подвергали воздействию ультразвуком опять. Твердые продукты фильтровали, промывали холодной водой и сушили на воздухе при комнатной температуре. Твердые продукты суспендировали в смеси DCM:MeOH (1:1) и кипятили до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Образовавшиеся твердые продукты фильтровали, промывали DCM и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением 5-(5-фторпиридин-3-ил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (2) в виде твердого вещества белого цвета (72,9 мг, 0,18 ммоль, 21%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 14,13 (ушир. с, 1H), 11,11 (с, 1H), 9,27 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,84 (м, 1H), 8,63 (дд, J=6,8, 1,8 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,53 (м, 1H), 8,14-8,11 (м, 1H), 7,94 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,90-7,83 (м, 2H); ESIMS найдено для C19H11F4N5O m/z 402,30 (M+H).
Следующее соединение было получено в соответствии со способом, описанном в вышеприведенном примере 2.
Figure 00000132
5-(Пиридин-3-ил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 3.
Твердое вещество белого цвета (19%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 14,03 (ушир. с, 1H), 11,10 (с, 1H), 9,27 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=6,8, 1,7 Гц, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,15-8,13 (м, 1H), 7,93 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,54 (м, 1H); ESIMS найдено для C19H12F3N5O m/z 384,0 (M+H).
Figure 00000133
N-(1-Метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 37.
Твердое вещество светло зеленого цвета (76,7 мг, 0,20 ммоль, 48,4%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 3,93 (с, 3H), 7,18 (с, 1H), 7,55 (дт, J=8 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=15 Гц, J=9 Гц, 2H), 8,16 (д, J=8 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,61 (д, J=4 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 10,81 (с, 1H), 13,96 (с, 1H); ESIMS найдено для C18H13F3N6O m/z 387,1 (M+H).
Figure 00000134
5-(Пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-1H-индазол-3-карбоксамид 42.
Твердое вещество белого цвета (54,5 мг, 0,17 ммоль, 78%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 4,53 (д, J=6 Гц, 2H), 7,35 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,49-7,52 (м, 1H), 7,74-7,78 (м, 3H), 8,09-8,11 (м, 1H), 8,41-8,42 (м, 1H), 8,45 (дд, J=5 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=5 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2 Гц, 1H), 9,16 (т, J=6 Гц, 1H), 13,77 (с, 1H); ESIMS найдено для C19H15N5O m/z 330 (M+H).
Figure 00000135
5-(Пиридин-3-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 48.
Твердое вещество белого цвета (67 мг, 0,17 ммоль, 62%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7,52 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,83-7,87 (м, 3H), 8,12 (тд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,41 (т, J=1 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=5 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=5 Гц, 1H), 8,92 (д, J=3 Гц, 1H), 9,08 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 14,06 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C19H12F3N5O m/z 384,0 (M+H).
Figure 00000136
5-(Пиридин-3-ил)-N-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 53.
Твердое вещество бежевого цвета (23,8 мг, 0,06 ммоль, 44,5%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,92-1,97 (м, 4H), 3,38 (т, J=7 Гц, 4H), 6,46 (д, J=9 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,80 (дкв., J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 7,97 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=8 Гц, J=4 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,50 (д, J=3 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=5 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2 Гц, 1H), 10,22 (с, 1H), 13,86 (с, 1H); ESIMS найдено для C22H20N6O m/z 385,1 (M+H).
Figure 00000137
N-(4-(Циклопропанкарбоксамидо)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 58.
Твердое вещество белого цвета (32,7 мг, 0,08 ммоль, 37,0%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0,84-0,88 (м, 2H), 0,88-0,92 (м, 2H), 1,91-1,99 (м, 1H), 7,52 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=6 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=12 Гц, J=9 Гц, 2H), 8,12 (дт, J=9 Гц, J=4 Гц, 1H), 8,34 (д, J=6 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,59 (дд, J=5 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,92 (д, J=2 Гц, 1H), 10,03 (с, 1H), 10,31 (с, 1H), 13,98 (с, 1H); ESIMS найдено для C22H18N6O2 m/z 399,0 (M+H).
Figure 00000138
N-(6-(Циклопентилкарбамоил)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 181.
Твердое вещество светло-желтого цвета (18 мг, 0,04 ммоль, 16,6%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,50-1,64 (м, 4H), 1,67-1,76 (м, 2H), 1,85-1,94 (м, 4H), 4,24 (квин, J=8 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,84 (ABкв, 2H), 8,03 (д, J=9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8 Гц, 1H), 8,45 (д, J=8 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,54 (дд, J=9 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,60 (д, J=4 Гц, 1H), 8,94 (д, J=2 Гц, 1H), 9,16 (д, J=2 Гц, 1H), 10,97 (с, 1H), 14,08 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C24H22N6O2 m/z 427,1 (M+H).
Пример 3
Получение N,5-ди(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (4) представлено далее на схеме 29.
Figure 00000139
Схема 29
Стадия 1
5-Йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбальдегид (CXIV) (1,53 г, 4,30 ммоль), пиридин-3-бороновую кислоту (CXXXI) (0,58 г, 4,73 ммоль) и трехосновный фосфат калия (1,37 г, 6,45 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (43,0 мл) и воде (9,0 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,50 г, 0,4301 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 95°C в течение 2,5 часов. Растворитель удаляли, и остаток распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяли и промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Продукт сушили (MgSO4), концентрировали и очищали с помощью флеш хроматографии с использованием 40 г нормально фазового силикагелевого картриджа Thomson (100% гексан → 1:1 EtOAc:гексан) с получением 5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбальдегида (CXXXII) (0,62 г, 2,02 ммоль, 47%-ный выход) в виде аморфного твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 10,23 (с, 1H), 8,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,39 (д, J=0,98 Гц, 1H), 8,17-8,14 (м, 1H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,95-7,93 (м, 1H), 7,64-7,60 (м, 1H), 6,13 (дд, J=9,4, 2,4 Гц, 1H), 3,93-3,90 (м, 1H), 3,86-3,81 (м, 1H), 2,45-2,41 (м, 1H), 2,11-2,07 (м, 2H), 1,82-1,78 (м, 1H), 1,66-1,62 (м, 2H); ESIMS найдено для C18H17N3O2 m/z 308 (M+H).
Стадия 2
К раствору нитрата серебра (0,55 г, 3,25 ммоль) в воде (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (0,26 г, 6,50 ммоль) в воде (5 мл) с получением осадка коричневого цвета. В реакционную смесь добавляли 5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбальдегид (CXXXII) (0,40 г, 1,30 ммоль), растворенный в 1,4-диоксане (3 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Водный слой отделяли и осторожно доводили до pH=3 с помощью 10% водной HCl. Водный слой затем экстрагировали пять раз смесью iPrOH/хлороформ (1/9). Объединенные органические слои затем сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXXXIII) (0,30 г, 0,93 ммоль, 70%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 13,28 (шир, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,60 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,32 (д, J=0,83 Гц, 1H), 8,14-8,12 (м, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=8,8, 1,7 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 6,04 (дд, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 3,92-3,90 (м, 1H), 3,83-3,78 (м, 1H), 2,44-2,37 (м, 1H), 2,08-2,02 (м, 2H), 1,79-1,76 (м, 1H), 1,63-1,61 (м, 2H).
Стадия 3
К раствору 5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXXXIII) (0,39 г, 1,21 ммоль) и 3-аминопиридина (CXXVII) (0,11 г, 1,21 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,42 мл, 1,21 ммоль). Раствор охлаждали до температуры 0°C, затем добавляли HATU (0,46 г, 1,21 ммоль). Ледяную баню отставляли, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. ДМФ удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между хлороформом и водой. Органическую фазу отделяли и промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 25 г нормально фазового силикагелевого картриджа Thomson (100% CHCl3 → 2:98 MeOH:CHCl3) с получением N,5-ди(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXXXIV) (0,36 г, 0,90 ммоль, 75%-ный выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 10,56 (с, 1H), 9,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,47 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,34-8,33 (м, 1H), 8,31-8,29 (м, 1H), 8,16-8,14 (м, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,54-7,52 (м, 1H), 7,43-7,41 (м, 1H), 7,43-7,41 (м, 1H), 6,08-6,06 (м, 1H), 4,01-3,99 (м, 1H), 3,87-3,82 (м, 1H), 2,64-2,57 (м, 1H), 2,11-2,06 (м, 2H), 1,84-1,80 (м, 1H), 1,69-1,65 (м, 2H); ESIMS найдено для C23H21N5O2 m/z 400 (M+H).
Стадия 4
К раствору N,5-ди(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXXXIV) (0,36 г, 0,90 ммоль) и триэтилсилана (0,29 мл, 1,81 ммоль) в DCM (5,0 мл) добавляли ТФУ (5,0 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительно 5,0 мл ТФУ, и раствор опять перемешивали в течение ночи. Растворители удаляли, и остаток обрабатывали с помощью 7н раствора аммиака в MeOH. Растворители опять удаляли, и продукт очищали с помощью флеш хроматографии с использованием 12 г нормально фазового силикагелевого картриджа Thomson (100% CHCl3 → 5:95 MeOH [7н NH3]:CHCl3) с получением N,5-ди(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (4) (0,23 г, 0,73 ммоль, 82%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 14,00 (с, 1H), 10,69 (с, 1H), 9,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1H), 8,48-8,47 (м, 1H), 8,33-8,31 (м, 2H), 8,15-8,12 (м, 1H), 7,85-7,81 (м, 2H), 7,54-7,51 (м, 1H), 7,41-7,39 (м, 1H); ESIMS найдено для C18H13N5O m/z 316 (M+H).
Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанном в вышеприведенном примере 3.
Figure 00000140
N-(3'-Фторбифенил-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 5.
Твердое вещество белого цвета (77 мг, 0,19 ммоль, 69%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 13,95 (с, 1H), 10,50 (с, 1H), 8,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,6, 1,5 Гц, 1H), 8,51 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,31-8,30 (м, 1H), 8,15-8,13 (м, 1H), 7,99-7,97 (м, 1H), 7,83-7,82 (м, 2H), 7,55-7,45 (м, 6H), 7,24-7,22 (м, 1H); ESIMS найдено для C25H17FN4O m/z 409 (M+H).
Figure 00000141
5-(Пиридин-3-ил)-N-(пиридин-4-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 6.
Твердое вещество не совсем белого цвета (52 мг, 0,16 ммоль, 77%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 14,05 (шир, 1H), 10,83 (с, 1H), 8,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=4,6, 1,2 Гц, 1H), 8,48-8,47 (м, 3H), 8,15-8,13 (м, 1H), 7,94 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 2H), 7,86-7,82 (м, 2H), 7,54-7,52 (м, 1H); ESIMS найдено для C18H13N5O m/z 316 (M+H).
Figure 00000142
N-(5-((Диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 7.
Твердое вещество не совсем белого цвета (37 мг, 0,10 ммоль, 47%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 14,00 (с, 1H), 10,68 (с, 1H), 8,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 8,49-8,48 (м, 1H), 8,38-8,37 (м, 1H), 8,21 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,16-8,13 (м, 1H), 7,85-7,81 (м, 2H), 7,52 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1H), 3,44 (с, 2H), 2,19 (с, 6H); ESIMS найдено для C21H20N6O m/z 373 (M+H).
Figure 00000143
5-(Пиридин-3-ил)-N-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 8.
Твердое вещество не совсем белого цвета (38 мг, 0,10 ммоль, 77%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 13,99 (шир, 1H), 10,64 (с, 1H), 8,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,48 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 8,16-8,12 (м, 1H), 7,84-7,80 (м, 2H), 7,54-7,51 (м, 1H), 7,41 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,37 (с, 2H), 2,50-2,47 (м, 4H), 1,72-1,70 (м, 4H); ESIMS найдено для C23H22N6O m/z 399 (M+H).
Figure 00000144
N-(5-(3-Фторфенил)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 9.
Твердое вещество белого цвета (35 мг, 0,09 ммоль, 47%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 14,05 (ушир. с, 1H), 10,79 (с, 1H), 9,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,68-8,65 (м, 2H), 8,60 (дд, J=4,83, 4,83 Гц, 1H), 8,52-8,49 (м, 1H), 8,16-8,12 (м, 1H), 7,85-7,81 (м, 2H), 7,62-7,56 (м, 3H), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,31-7,26 (м, 1H). ESIMS найдено для C24H16FN5O m/z 410,5 (M+H).
Figure 00000145
N-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 11.
Твердое вещество белого цвета (11 мг, 0,03 ммоль, 65%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 14,10 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,93 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,65-8,59 (м, 2H), 8,48 (с, 1H), 8,16-8,12 (м, 1H), 8,11-8,09 (м, 1H), 7,87-7,80 (м, 2H), 7,55-7,51 (м, 1H), 7,20-7,17 (м, 1H), 3,10-3,06 (м, 4H), 2,80-2,40 (м, 4H), 2,30 (с, 3H). ESIMS найдено для C23H23N7O m/z 414,0 (M+H).
Figure 00000146
N-(6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 12.
Твердое вещество белого цвета (31 мг, 0,07 ммоль, 39%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 13,86 (ушир. с, 1H), 10,33 (с, 1H), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,60-8,58 (м, 2H), 8,46 (с, 1H), 8,14-8,11 (м, 1H), 8,10-8,02 (м, 1H), 7,83-7,78 (м, 2H), 7,54-7,50 (м, 1H), 6,86 (д, J=9,1 Гц, 1H), 3,45-3,42 (м, 4H), 2,42-2,39 (м, 4H), 2,21 (с, 3H). ESIMS найдено для C23H23N7O m/z 414,3 (M+H).
Figure 00000147
N-(Пиридазин-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 14.
Твердое вещество не совсем белого цвета (50 мг, 0,16 ммоль, 99%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 14,20-13,90 (шир, 1H), 11,15 (с, 1H), 9,71-9,70 (м, 1H), 9,09-9,08 (м, 1H), 8,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,61-8,60 (м, 1H), 8,47-8,46 (м, 1H), 8,25 (дд, J=5,9, 2,8 Гц, 1H), 8,16-8,13 (м, 1H), 7,86-7,85 (м, 2H), 7,53 (дд, J=7,8, 5,0 Гц, 1H); ESIMS найдено для C17H12N6O m/z 317 (M+H).
Figure 00000148
N-(6-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 15.
Твердое вещество белого цвета (42 мг, 0,10 ммоль, 81%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 13,97 (шир, 1H), 10,65 (с, 1H), 8,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,48-8,47 (м, 1H), 8,28 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 8,15-8,12 (м, 1H), 7,85-7,81 (м, 2H), 7,54-7,51 (м, 1H), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,55 (с, 2H), 2,42-2,28 (м, 8H), 2,15 (с, 3); ESIMS найдено для C24H25N7O m/z 428 (M+H).
Пример 4
Получение 5-(5-фторпиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (13) представлено далее на схеме 30.
Figure 00000149
Схема 30
Стадия 1
К перемешиваемому раствору 3-аминопиридина (CXXV) (0,195 г, 0,2,07 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли 5-бром-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (CXV) (0,500 г, 0,2,07 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,723 мл, 4,15 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и добавляли HATU (0,787 г, 2,07 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (1:99 MeOH[7н NH3]:CHCl3 → 4:96 MeOH[7н NH3]:CHCl3) с получением 5-бром-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXXXV) (0,200 г, 0,63 ммоль, 30%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESIMS найдено для C13H9BrN4O m/z 318,0 (M+H).
Стадия 2
В сосуд для микроволнового воздействия добавляли 5-бром-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (CXXXV) (0,200 г, 0,63 ммоль), 5-фторпиридин-3-бороновую кислоту (CXXIX) (0,098 г, 0,694 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,036 г, 0,032 ммоль), фосфат калия (0,201 г, 0,947 ммоль), воду (1 мл) и ДМФ (5 мл). Реакционный сосуд герметически закрывали, продували аргоном и нагревали при микроволновом воздействии в течение 1 часа при температуре 180°C. Раствор фильтровали через слой из целита и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (100% CHCl3 → 2:98 MeOH[7н NH3]: CHCl3) с получением 5-(5-фторпиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (13) (4 мг, 0,01 ммоль, 2%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 14,02 (ушир. с, 1H), 10,70 (с, 1H), 9,08 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,83 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,53-8,52 (м, 1H), 8,34-8,29 (м, 2H), 8,14-8,09 (м, 1H), 7,89-7,81 (м, 2H), 7,42-7,38 (м, 1H). ESIMS найдено для C18H12FN5O m/z 334,0 (M+H).
Пример 5
Получение N-(пиридин-3-ил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (16) представлено далее на схеме 31.
Figure 00000150
Схема 31
Стадия 1
Получение промежуточного 5-бром-N-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXXXV) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 19, стадия 4. Твердое вещество светло-желтого цвета (5,5 г, 13,7 ммоль, 88%-ный выход). ESIMS найдено для C18H17BrN4O2 m/z 401,1 (M79Br+H) и 403,1 (M81Br+H).
Стадии 2-3
Получение промежуточного N-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXXXVIII) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 26, стадии 1-2. Твердое вещество рыжевато-коричневого цвета (295 мг, 0,63 ммоль, 84%-ный выход). ESIMS найдено для C24H20F3N5O2 m/z 468,1 (M+H).
Стадия 4
Получение N-(пиридин-3-ил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (16) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 28, стадия 4. Твердое вещество белого цвета (95 мг, 0,25 ммоль, 39,3%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7,40 (дд, J=2,2 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=1,5 Гц, J=7 Гц, 1H), 8,29-8,34 (м, 2H), 8,50 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 9,09 (д, J=2 Гц, 1H), 9,25 (д, J=1,6 Гц, 1H), 10,72 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C19H12F3N5O m/z 383,9 (M+H).
Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанном в вышеприведенном примере 5.
Figure 00000151
5-(5-((Диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 26.
Твердое вещество белого цвета (93 мг, 0,21 ммоль, 78%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 2,24 (с, 6H), 3,57 (с, 2H), 7,86 (ABкв, J=8 Гц, 2H), 7,93 (д, J=9 Гц, 1H), 8,04 (ушир. с, 1H), 8,50 (д, J=7 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,85 (д, J=2 Гц, 1H), 9,27 (д, J=2 Гц, 1H), 11,11 (с, 1H), 14,11 (с, 1H); ESIMS найдено для C22H19F3N6O m/z 441,0 (M+H)
Figure 00000152
N-(5-(3-(Пиридин-3-илкарбамоил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамид 32.
Твердое вещество белого цвета (132 мг, 0,30 ммоль, 56%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 3,49 (т, J=5 Гц, 4H), 3,64 (т, J=5 Гц, 4H), 7,40 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1 Гц, 1H), 8,26 (т, J=2 Гц, 1H), 8,30-8,34 (м, 2H), 8,47 (с, 1H), 8,54 (д, J=2 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2 Гц, 1H), 8,87 (с, 1H), 9,09 (д, 2 Гц, 1H), 10,71 (с, 1H), 14,01 (с, 1H); ESIMS найдено для C23H21N7O3 m/z 444,3 (M+H).
Figure 00000153
5-(5-((Диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-N-(6-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 36.
Твердое вещество белого цвета (137 мг, 0,28 ммоль, 53%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 2,20 (с, 6H), 3,53 (с, 2H), 7,16 (д, J=9 Гц, 1H), 7,22-7,40 (м, 4H), 7,82 (д/ABкв, J=9 Гц, J=1 Гц, 2H), 8,00 (т, J=2 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,55 (д, J=3 Гц, 1H), 8,83 (д, J=2 Гц, 1H), 10,67 (с, 1H), 13,97 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C27H23FN6O2 m/z 383,1 (M+H).
Figure 00000154
5-(5-(Циклопропанкарбоксамидо)пиридин-3-ил)-N-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 38.
Твердое вещество белого цвета (39 мг, 0,08 ммоль, 61%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0,83-0,90 (м, 4H), 1,80-1,86 (м, 1H), 2,25 (ушир. с, 3H), 2,45 (ушир. с, 4H), 3,45 (ушир. с, 4H), 6,86 (д, J=9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=1 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,42 (т, J=2 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,60 (дд, J=10 Гц, J=3 Гц, 2H), 8,76 (д, J=2 Гц, 1H), 10,34 (с, 1H), 10,56 (с, 1H), 13,90 (с, 1H); ESIMS найдено для C27H27N8O2 m/z 497,4 (M+H).
Figure 00000155
5-(5-(Циклопропанкарбоксамидо)пиридин-3-ил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 39.
Твердое вещество белого цвета (128 мг, 0,27 ммоль, 45%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0,82-0,90 (м, 4H), 1,80-1,86 (м, 1H), 7,84 (с, 2H0, 7,92 (д, J=9 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,61-8,65 (м, 2H), 8,77 (д, J=2 Гц, 1H), 9,27 (д, J=2 Гц, 1H), 10,57 (с, 1H), 11,11 (с, 1H), 14,11 (с, 1H); ESIMS найдено для C23H17F3N6O2 m/z 467,1 (M+H).
Figure 00000156
5-(5-((Диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 40.
Твердое вещество белого цвета (312 мг, 0,84 ммоль, 77%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 2,21 (с, 6H), 3,53 (с, 2H), 7,40 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,83 (д/ABкв, J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,01 (т, J=2 Гц, 1H), 8,29-8,34 (м, 2H), 8,48 (дд, J=4 Гц, J=1 Гц, 1H), 8,83 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=3 Гц, 1H), 10,70 (с, 1H), 13,99 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C21H20N6O m/z 373,0 (M+H).
Figure 00000157
5-(5-(Циклопропанкарбоксамидо)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 41.
Твердое вещество белого цвета (148 мг, 0,37 ммоль, 71%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0,83-0,90 (м, 4H), 1,80-1,87 (м, 1H), 7,40 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1 Гц, 1H), 8,29-8,34 (м, 2H), 8,43 (т, J=2 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,62 (д, J=2 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,57 (с, 1H), 10,70 (с, 1H), 14,01 (с, 1H); ESIMS найдено для C22H18N6O2 m/z 399,0 (M+H).
Figure 00000158
N-(Пиридин-3-ил)-5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 43.
Твердое вещество белого цвета (157 мг, 0,39 ммоль, 76%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,70-1,74 (м, 4H), 2,46-2,52 (м, 4H), 3,71 (с, 2H), 7,40 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,83 (д/ABкв, J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,02 (т, J=2 Гц, 1H), 8,29-8,34 (м, 2H), 8,48 (с, 1H), 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,70 (с, 1H), 14,00 (с, 1H); ESIMS найдено для C23H22N6O m/z 399,0 (M+H).
Figure 00000159
N-(6-Этоксипиридин-3-ил)-5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 44.
Твердое вещество белого цвета (62 мг, 0,14 ммоль, 39%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,32 (т, J=7 Гц, 3H), 1,70-1,74 (м, 4H), 2,47-2,52 (м, 4H), 3,71 (с, 2H), 4,29 (кв, J=7 Гц, 2H), 6,81 (д, J=9 Гц, 1H), 7,82 (д/ABкв, J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,01 (т, J=2 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,51 (с, 1H), 13,94 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C25H26N6O2 m/z 443,4 (M+H).
Figure 00000160
N-(6-Этоксипиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 45.
Твердое вещество белого цвета (98 мг, 0,21 ммоль, 44%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,32 (т, J=7 Гц, 3H), 1,34-1,42 (м, 2H), 1,47-1,53 (м, 4H), 2,38 (ушир. с, 4H), 3,56 (с, 2H), 4,29 (кв, J=7 Гц, 2H), 6,81 (д, J=9 Гц, 1H), 7,81 (д/ABкв, J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 7,99 (т, J=2 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,51 (с, 1H), 13,92 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C26H28N6O2 m/z 457,3 (M+H).
Figure 00000161
5-(5-(Пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 46.
Твердое вещество белого цвета (126 мг, 0,31 ммоль, 52%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36-1,42 (м, 2H), 1,48-1,55 (м, 4H), 2,39 (ушир. с, 4H), 3,57 (с, 2H), 7,40 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,83 (д/ABкв, J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 7,99 (т, J=2 Гц, 1H), 8,30-8,34 (м, 2H), 8,48 (д, J=1 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,70 (с, 1H), 14,00 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C24H24N6O m/z 413,0 (M+H).
Figure 00000162
5-(5-(Пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 47.
Твердое вещество белого цвета (150 мг, 0,31 ммоль, 71%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,34-1,42 (м, 2H), 1,46-1,53 (м, 4H), 2,37 (ушир. с, 4H), 3,55 (с, 2H), 7,81-7,87 (м, 3H), 7,98 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,48 (д, J=2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=5 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 9,07 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 14,06 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C25H23F3N6O m/z 481,0 (M+H).
Figure 00000163
N-(Пиридин-3-ил)-5-(3-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1H-индазол-3-карбоксамид 49.
Твердое вещество рыжевато-коричневого цвета (53,4 мг, 0,13 ммоль, 72%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,70-1,71 (м, 4H), 2,47-2,49 (м, 4H), 3,67 (с, 2H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,44 (т, J=8 Гц, 1H), 7,58-7,60 (м, 1H), 7,63-7,64 (м, 1H), 7,76-7,78 (м, 2H), 8,30-8,34 (м, 2H), 8,44 (с, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,68 (с, 1H), 13,93 (с, 1H); ESIMS найдено для C24H23N5O m/z 398 (M+H).
Figure 00000164
N-(6-Фенилпиридин-3-ил)-5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 50.
Твердое хлопьевидное вещество рыжевато-коричневого цвета (61,3 мг, 0,13 ммоль, 74%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,71-1,72 (м, 4H), 3,72 (с, 2H), 7,39-7,42 (м, 1H), 7,47-7,50 (м, 2H), 7,81-7,86 (м, 2H), 8,00 (д, J=9 Гц, 1H), 8,02-8,03 (м, 1H), 8,08-8,10 (м, 2H), 8,45 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,49-8,50 (м, 1H), 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,83 (д, J=2 Гц, 1H), 9,18 (д, J=3 Гц, 1H), 10,81 (с, 1H), 14,03 (с, 1H); ESIMS найдено для C29H26N6O m/z 475 (M+H).
Figure 00000165
N-(Пиридин-3-ил)-5-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 51.
Твердое вещество желтого цвета (32 мг, 0,08 ммоль, 37,8%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,94-2,01 (м, 4H), 3,42-3,48 (м, 4H), 6,57 (д, J=9 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1 Гц, 2H), 7,85 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,29-8,34 (м, 3H), 8,43 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,63 (с, 1H), 13,87 (с, 1H); ESIMS найдено для C22H20N6O m/z 385,0 (M+H).
Figure 00000166
N-(6-Цианопиридин-3-ил)-5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 52.
Твердое вещество бежевого цвета (52 мг, 0,12 ммоль, 49,1%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,70-1,75 (м, 4H), 3,31-3,36 (м, 4H), 7,85 (дкв., J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,02 (с, 1H), 8,05 (д, J=9 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,52 (д, J=2 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 9,28 (д, J=2 Гц, 1H), 11,18 (с, 1H), 14,13 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C24H21N7O m/z 424,3 (M+H).
Figure 00000167
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 54.
Твердое вещество белого цвета (79,7 мг, 0,23 ммоль, 44,2%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 3,91 (с, 3H), 6,95 (д, J=9 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=9 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=11 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,06 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,29-8,34 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=3 Гц, 1H), 10,67 (с, 1H), 13,91 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C19H15N5O2 m/z 346,0 (M+H).
Figure 00000168
5-(5-Бензилпиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 55.
Твердое вещество желтого цвета (101,9 мг, 0,25 ммоль, 76%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 4,09 (с, 2H), 7,19-7,23 (м, 1H), 7,30-7,35 (м, 4H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,78-7,82 (м, 2H), 7,99 (т, J=2 Гц, 1H), 8,31-8,33 (м, 2H), 8,45 (с, 1H), 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,69 (с, 1H), 14,00 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H19N5O m/z 406 (M+H).
Figure 00000169
5-(5-Феноксипиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 56.
Твердое вещество белого цвета (73,6 мг, 0,18 ммоль, 75%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7,17-7,18 (м, 2H), 7,22-7,23 (м, 1H), 7,38-7,41 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 2H), 7,72-7,73 (м, 1H), 7,80-7,81 (м, 2H), 8,29-8,31 (м, 2H), 8,37-8,38 (м, 1H), 8,44-8,45 (м, 1H), 8,74 (д, J=2 Гц, 1H), 9,06 (д, J=2 Гц, 1H), 10,69 (с, 1H), 14,00 (с, 1H); ESIMS найдено для C24H17N5O2 m/z 408 (M+H).
Figure 00000170
5-(5-(Пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 57.
Твердое вещество белого цвета (64 мг, 0,14 ммоль, 35,2%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,67-1,74 (м, 4H), 2,44-2,52 (м, 4H), 3,70 (с, 2H), 7,81-7,88 (м, 3H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=5 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 9,07 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 14,01 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C24H21F3N6O m/z 467,3 (M+H).
Figure 00000171
5-(5-(Циклогексилкарбамоил)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 59.
Твердое вещество светло-коричневого цвета (117 мг, 0,27 ммоль, 49,7%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,10-1,21 (м, 1H), 1,28-1,39 (м, 4H), 1,63 (д, J=12 Гц, 1H), 1,72-1,78 (м, 2H), 1,86-1,91 (м, 2H), 3,77-3,87 (м, 1H), 7,41 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=9 Гц, 1H), 8,30-8,36 (м, 2H), 8,48 (т, J=2 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,59 (д, J=8 Гц, 1H), 8,99 (д, J=2 Гц, 1H), 9,04 (д, J=2 Гц, 1H), 9,09 (д, J=2 Гц, 1H), 10,72 (с, 1H), 14,04 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H24N6O2 m/z 441,0 (M+H).
Figure 00000172
5-(3-Фтор-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 60.
Твердое вещество белого цвета (43 мг, 0,08 ммоль, 76,3%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,23 (с, 3H), 2,22-2,50 (м, 8H), 3,56 (с, 2H), 7,12 (д, J=9 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,80 (д, J=1 Гц, 2H), 7,85 (д, J=5 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,75 (д, J=5 Гц, 1H), 9,08 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 14,02 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C26H24F4N6O m/z 513,3 (M+H).
Figure 00000173
5-(5-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 61.
Твердое вещество белого цвета (81,6 мг, 0,19 ммоль, 55%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 2,14 (с, 3H), 2,33-2,42 (м, 8H), 3,60 (с, 2H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,81-7,85 (м, 2H), 8,00-8,01 (м, 1H), 8,31-8,33 (м, 2H), 8,47-8,48 (м, 1H), 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=3 Гц, 1H), 10,74 (с, 1H), 14,00 (с, 1H); ESIMS найдено для C24H25N7O m/z 427,8 (M+H).
Figure 00000174
N-(6-Цианопиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 62.
Твердое вещество не совсем белого цвета (42 мг, 0,10 ммоль, 36,9%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36-1,42 (м, 2H), 1,47-1,54 (м, 4H), 2,38 (ушир. с, 4H), 3,57 (с, 2H), 7,85 (д, J=1 Гц, 2H), 8,00 (т, J=2 Гц, 1H), 8,05 (д, J=9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=1 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 9,28 (д, J=2 Гц, 1H), 11,18 (с, 1H), 14,12 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C25H23N7O m/z 438,1 (M+H).
Figure 00000175
5-(5-(Пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 63.
Твердое вещество белого цвета (78 мг, 0,16 ммоль, 49%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,35-1,44 (м, 2H), 1,46-1,57 (м, 4H), 2,40 (ушир. с, 4H), 3,59 (ушир. с, 2H), 7,85 (с, 2H), 7,93 (д, J=9 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,63 (д, J=8 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 11,11 (с, 1H), 14,11 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C25H23F3N6O m/z 481,1 (M+H).
Figure 00000176
5-(5-(Морфолинометил)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 64.
Твердое вещество белого цвета (77 мг, 0,19 ммоль, 66%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 2,41-2,43 (м, 4H), 3,58-3,60 (м, 4H), 3,61 (с, 2H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,81-7,85 (м, 2H), 8,02-8,03 (м, 1H), 8,31-8,33 (м, 2H), 8,47-8,48 (м, 1H), 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,83 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,70 (с, 1H), 14,00 (с, 1H); ESIMS найдено для C23H22N6O2 m/z 415 (M+H).
Figure 00000177
N-(6-Фенилпиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 65.
Твердое вещество белого цвета (61,5 мг, 0,13 ммоль, 68%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,39-1,40 (м, 2H), 1,49-1,53 (м, 4H), 2,38-2,39 (м, 4H), 3,57 (с, 2H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,47-7,50 (м, 2H), 7,82-7,86 (м, 2H), 7,99-8,01 (м, 2H), 8,08-8,10 (м, 2H), 8,44 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,50-8,51 (м, 2H), 8,83 (д, J=2 Гц, 1H), 9,18 (д, J=3 Гц, 1H), 10,81 (с, 1H), 14,02 (с, 1H); ESIMS найдено для C30H28N6O m/z 489 (M+H).
Figure 00000178
5-(5-Цианопиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 66.
Твердое вещество бежевого цвета (107 мг, 0,31 ммоль, 66,7%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7,40 (дд, J=8 Гц, J=4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,30-8,34 (м, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,72 (т, J=2 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2 Гц, 1H), 9,09 (д, J=2 Гц, 1H), 9,23 (д, J=2 Гц, 1H), 10,72 (с, 1H), 14,06 (с, 1H); ESIMS найдено для C19H12N6O m/z 340,8 (M+H).
Figure 00000179
5-(3-Фтор-5-(пиперидин-1-илметил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 67.
Твердое вещество желтого цвета (84 мг, 0,20 ммоль, 66%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,37-1,39 (м, 2H), 1,49-1,54 (м, 4H), 2,37-2,38 (м, 4H), 3,54 (с, 2H), 7,12-7,13 (м, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,47-7,48 (м, 1H), 7,77-7,81 (м, 2H), 8,31-8,33 (м, 2H), 8,44-8,45 (м, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,69 (с, 1H), 13,97 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H24FN5O m/z 430 (M+H).
Figure 00000180
5-(5-(Морфолинометил)пиридин-3-ил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 68.
Твердое вещество белого цвета (72 мг, 0,15 ммоль, 30,5%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 2,43 (ушир. с, 4H), 3,56-3,63 (м, 4H), 3,62 (с, 2H), 7,85 (ABкв, J=9 Гц, 2H), 7,93 (д, J=9 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,52 (д, J=1 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,84 (д, J=2 Гц, 1H), 9,27 (д, J=2 Гц, 1H), 11,11 (с, 1H), 14,11 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C24H21F3N6O2 m/z 483,3 (M+H).
Figure 00000181
N-(6-Морфолинопиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 69.
Твердое вещество светло-желтого цвета (58 мг, 0,12 ммоль, 36,4%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,37-1,44 (м, 2H), 1,51 (квин, J=5 Гц, 4H), 2,33-2,40 (м, 4H), 3,40 (т, J=5 Гц, 4H), 3,56 (с, 2H), 3,71 (т, 5 Гц, 4H), 6,89 (д, J=9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=9 Гц, 1H), 7,97 (т, J=2 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,46 (д, J=10 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2 Гц, 1H), 10,35 (с, 1H), 13,90 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C28H31N7O2 m/z 498,0 (M+H).
Figure 00000182
N-(6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 70.
Твердое вещество светло-желтого цвета (37 мг, 0,07 ммоль, 39,2%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,37-1,44 (м, 2H), 1,51 (квин, J=5 Гц, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,35-2,42 (м, 8H), 3,44 (т, J=5 Гц, 4H), 3,56 (с, 2H), 6,86 (д, J=9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=10 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,48 (д, J=11 Гц, 1H), 8,58 (д, J=3 Гц, 1H), 8,81 (д, J=3 Гц, 1H), 10,34 (с, 1H), 13,89 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C29H34N8O m/z 511,5 (M+H).
Figure 00000183
5-(5-(Пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 71.
Твердое вещество рыжевато-коричневого цвета (53,9 мг, 0,11 ммоль, 53%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,38-1,39 (м, 2H), 1,51-1,52 (м, 4H), 1,93-1,96 (м, 4H), 2,36-2,38 (м, 4H), 3,36-3,39 (м, 4H), 3,56 (с, 2H), 6,46 (д, J=9 Гц, 1H), 7,78-7,83 (м, 2H), 7,96 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,98-7,99 (м, 1H), 8,46-8,47 (м, 2H), 8,49 (д, J=3 Гц, 1H), 8,80-8,81 (м, 1H), 10,23 (с, 1H), 13,87 (с, 1H); ESIMS найдено для C28H31N7O m/z 482 (M+H).
Figure 00000184
N-(6-(3-Фторфенил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 72.
Твердое вещество белого цвета (54,8 мг, 0,11 ммоль, 64%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,39-1,40 (м, 2H), 1,50-1,54 (м, 4H), 2,38-2,39 (м, 4H), 3,57 (с, 2H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,82-7,86 (м, 2H), 7,88-7,91 (м, 1H), 7,94-7,96 (м, 1H), 8,00-8,01 (м, 1H), 8,06 (д, J=9 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,50 (с, 2H), 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 9,20 (д, J=2 Гц, 1H), 10,86 (с, 1H), 14,03 (с, 1H); ESIMS найдено для C30H27FN6O m/z 507 (M+H).
Figure 00000185
N-(6-(4-Фторфенил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 73.
Твердое вещество белого цвета (50,8 мг, 0,10 ммоль, 55%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,39-1,40 (м, 2H), 1,49-1,53 (м, 4H), 2,36-2,39 (м, 4H), 3,57 (с, 2H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,82-7,86 (м, 2H), 7,98-8,01 (м, 2H), 8,12-8,15 (м, 2H), 8,43 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,49 (с, 2H), 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 9,17 (д, J=3 Гц, 1H), 10,81 (с, 1H), 14,02 (с, 1H); ESIMS найдено для C30H27FN6O m/z 507 (M+H).
Figure 00000186
N-(6-((2-(Диметиламино)этил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 74.
Твердое вещество светло-желтого цвета (88,5 мг, 0,17 ммоль, 61,7%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,38-1,42 (м, 2H), 1,51 (квин, J=5 Гц, 4H), 2,18 (с, 6H), 2,34-2,40 (м, 6H), 2,99 (с, 3H), 3,56 (с, 2H), 3,61 (т, J=7 Гц, 2H), 6,61 (д, J=9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=9 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,98 (т, J=2 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,48 (д, J=2 Гц, 2H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,24 (с, 1H), 13,84 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C29H36N8O m/z 513,5 (M+H).
Figure 00000187
5-(5-(Пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N-(пиридазин-4-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 75.
Твердое вещество белого цвета (53 мг, 0,13 ммоль, 33,7%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36-1,43 (м, 2H), 1,47-1,54 (м, 4H), 2,33-2,42 (м, 4H), 3,57 (с, 2H), 7,85 (с, 2H), 8,00 (т, J=2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=6 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,47 (т, J=1 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 9,09 (д, J=6 Гц, 1H), 9,71 (дд, J=3 Гц, J=1 Гц, 1H), 11,16 (с, 1H), 14,16 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C23H23N7O m/z 414,1 (M+H).
Figure 00000188
5-(5-(Пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-1H-индазол-3-карбоксамид 76.
Твердое вещество белого цвета (26,8 мг, 0,06 ммоль, 27%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,38-1,39 (м, 2H), 1,49-1,51 (м, 4H), 2,36-2,37 (м, 4H), 3,55 (с, 2H), 4,53 (д, J=6 Гц, 2H), 7,35 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,74-7,80 (м, 3H), 7,95-7,96 (м, 1H), 8,41-8,42 (м, 1H), 8,45-8,46 (м, 1H), 8,48-8,49 (м, 1H), 8,58-8,59 (м, 1H), 8,78 (д, J=2 Гц, 1H), 9,17 (т, J=6 Гц, 1H), 13,77 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H26N6O m/z 427 (M+H).
Figure 00000189
N-Циклогексил-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 77.
Твердое вещество белого цвета (50,4 мг, 0,12 ммоль, 72,5%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,12-1,47 (м, 7H), 1,50-1,53 (м, 4H), 1,60-1,63 (м, 1H), 1,73-1,75 (м, 2H), 1,83-1,84 (м, 2H), 2,37-2,38 (м, 4H), 3,55 (с, 2H), 3,81-3,87 (м, 1H), 7,73-7,78 (м, 2H), 7,95-7,96 (м, 1H), 8,14 (д, J=8 Гц, 1H), 8,41-8,42 (м, 1H), 8,47 (д, J=2 Гц, 1H), 8,78 (д, J=2 Гц, 1H), 13,67 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H31N5O m/z 418 (M+H).
Figure 00000190
N-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 78.
Твердое вещество белого цвета (48,6 мг, 0,11 ммоль, 22,1%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,37-1,43 (м, 2H), 1,51 (квин, J=5 Гц, 4H), 2,36-2,42 (м, 4H), 3,56 (с, 2H), 6,01 (с, 2H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=9 Гц, J= Гц, 1H), 7,82 (дд, J=9 Гц, J=1 Гц, 1H), 7,99 (т, J=2 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=12 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,34 (с, 1H), 13,89 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H25N5O3 m/z 456,0 (M+H).
Figure 00000191
N-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 79.
Твердое вещество белого цвета (98,4 мг, 0,21 ммоль, 38,7%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36-1,42 (м, 2H), 1,51 (квин, J=5 Гц, 4H), 2,34-2,41 (м, 4H), 3,56 (с, 2H), 4,20-4,27 (м, 4H), 6,82 (д, J=9 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=3 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=9 Гц, J=1 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=9 Гц, J=1 Гц, 1H), 7,98 (т, J=2 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=12 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,26 (с, 1H), 13,87 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C27H27N5O3 m/z 470,4 (M+H).
Figure 00000192
N-(5-Бензилпиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 80.
Твердое вещество белого цвета (81,9 мг, 0,16 ммоль, 59%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,39-1,41 (м, 2H), 1,49-1,53 (м, 4H), 2,37-2,39 (м, 4H), 3,56 (с, 2H), 4,00 (с, 2H), 7,20-7,23 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 4H), 7,79-7,84 (м, 2H), 7,98-7,99 (м, 1H), 8,23-8,24 (м, 1H), 8,25 (д, J=2 Гц, 1H), 8,45-8,46 (м, 1H), 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2 Гц, 1H), 10,65 (с, 1H), 13,97 (с, 1H); ESIMS найдено для C31H30N6O m/z 503 (M+H).
Figure 00000193
5-(5-(Пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N-(пиразин-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 81.
Твердое вещество белого цвета (104 мг, 0,25 ммоль, 41,7%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,35-1,42 (м, 2H), 1,51 (квин, J=5 Гц, 4H), 2,33-2,42 (м, 4H), 3,57 (с, 2H), 7,83 (д, J=9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,45 (д, J=2 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,83 (д, J=2 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H), 10,36 (с, 1H), 14,11 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C23H23N7O m/z 413,9 (M+H).
Figure 00000194
N-Фенил-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 82.
Твердое вещество белого цвета (97,8 мг, 0,24 ммоль, 81%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,39-1,40 (м, 2H), 1,49-1,53 (м, 4H), 2,37-2,39 (м, 4H), 3,57 (с, 2H), 7,09-7,12 (м, 1H), 7,34-7,37 (м, 2H), 7,80 (д, J=9 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=9 Гц, 2 Гц, 1H), 7,907,92 (м, 2H), 7,99-8,00 (м, 1H), 8,47-8,48 (м, 1H), 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,40 (с, 1H), 13,92 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H25N5O m/z 412 (M+H).
Figure 00000195
(4-Метилпиперазин-1-ил)(5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-ил)метанон 83.
Твердое аморфное вещество светло-желтого цвета (74,6 мг, 0,18 ммоль, 93%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,38-1,39 (м, 2H), 1,48-1,53 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,36-2,41 (м, 8H), 3,55 (с, 2H), 3,72-3,73 (м, 2H), 4,01-4,02 (м, 2H), 7,73 (д, J=9 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,95-7,96 (м, 1H), 8,22 (д, J=1 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2 Гц, 1H), 8,78 (д, J=2 Гц, 1H), 13,64 (с, 1H); ESIMS найдено для C24H30N6O m/z 419 (M+H).
Figure 00000196
5-(5-(((2R,6S)-2,6-Диметилпиперидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 84.
Твердое вещество бежевого цвета (76,5 мг, 0,17 ммоль, 75,5%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,00 (д, J=6 Гц, 6H), 1,21-1,35 (м, 3H), 1,55 (д, J=11 Гц, 2H), 1,60-1,65 (м, 1H), 2,45-2,53 (м, 2H), 3,84 (с, 1H), 7,40 (дд, J=7 Гц, 3 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=9 Гц, J=1 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,29-8,35 (м, 2H), 8,46 (с, 1H), 8,60 (д, J=2 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=3 Гц, 1H), 10,70 (с, 1H), 14,00 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C26H28N6O m/z 441,3 (M+H).
Figure 00000197
N-(5-((Диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 86.
Твердое вещество белого цвета (41,5 мг, 0,09 ммоль, 72%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,39-1,40 (м, 2H), 1,49-1,54 (м, 4H), 2,19 (с, 6H), 2,36-2,39 (м, 4H), 3,44 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 7,81 (д, J=9 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,00-8,01 (м, 1H), 8,21 (д, J=2 Гц, 1H), 8,37-8,38 (м, 1H), 8,49-8,50 (м, 2H), 8,83 (д, J=2 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2 Гц, 1H), 10,69 (с, 1H), 14,01 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C27H31N7O m/z 470 (M+H).
Figure 00000198
N-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 87.
Белый аморфный твердый продукт (18,2 мг, 0,04 ммоль, 59,8%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,39-1,40 (м, 2H), 1,49-1,53 (м, 4H), 1,66-1,75 (м, 4H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,37-2,38 (м, 4H), 2,77 (д, J=11 Гц, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,81-3,83 (м, 1H), 7,73-7,75 (м, 1H), 7,77-7,79 (м, 1H), 7,95-7,96 (м, 1H), 8,25 (д, J=8 Гц, 1H), 8,41-8,42 (м, 1H), 8,47 (д, J=2 Гц, 1H), 8,78 (д, J=2 Гц, 1H), 13,70 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H32N6O m/z 433 (M+H).
Figure 00000199
N-(5-((Диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 106.
Твердое вещество белого цвета (39,4 мг, 0,09 ммоль, 74%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,71-1,73 (м, 4H), 2,49-2,50 (м, 4H), 2,18 (с, 6H), 3,43 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 7,81 (д, J=9 Гц, 1H), 7,84 (ABкв, J=9 Гц, 1H), 8,02-8,03 (м, 1H), 8,21 (д, J=2 Гц, 1H), 8,37-8,38 (м, 1H), 8,48-8,49 (м, 1H), 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,83 (д, J=2 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2 Гц, 1H), 10,68 (с, 1H), 13,98 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H29N7O m/z 456 (M+H).
Figure 00000200
N-(5-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 124.
Figure 00000201
N-(6-(Пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 126.
Твердое вещество серого цвета (92,7 мг, 0,19 ммоль, 29,0%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,48-1,64 (м, 12H), 2,32-2,43 (м, 4H), 3,48 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,56 (с, 2H), 6,83 (д, J=9 Гц, 1H), 7,80 (ABкв, J=10 Гц, 2H), 7,98 (с, 1H), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,47 (д, J=10 Гц, 2H), 8,55 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,27 (с, 1H), 13,86 (с, 1H); ESIMS найдено для C29H33N7O m/z 496,5 (M+H).
Figure 00000202
N-(3-Фторфенил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 162.
Твердое вещество белого цвета (176 мг, 0,41 ммоль, 56,8%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36-1,43 (м, 2H), 1,47-1,55 (м, 4H), 2,38 (ушир. с, 4H), 3,56 (с, 2H), 6,93 (дт, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,39 (кв, J=8 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8 Гц, J=1 Гц, 1H), 7,82 (д/ABкв, J=9 Гц, J=1 Гц, 2H), 7,89 (тд, J=12 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,99 (т, J=2 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 10,66 (с, 1H), 13,97 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C25H24FN5O m/z 430,0 (M+H).
Figure 00000203
5-(5-(Пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 163.
Твердое аморфное вещество рыжевато-коричневого цвета (88 мг, 0,21 ммоль, 88%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,39-1,40 (м, 2H), 1,49-1,53 (м, 4H), 1,69-1,76 (м, 4H), 2,37-2,38 (м, 4H), 3,39-3,42 (м, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,88-3,90 (м, 2H), 4,05-4,10 (м, 1H), 7,74 (д, J=9 Гц, 1H), 7,77-7,79 (м, 1H), 7,95-7,96 (м, 1H), 8,37 (д, J=8 Гц, 1H), 8,41-8,42 (м, 1H), 8,47 (д, J=2 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2 Гц, 1H), 13,72 (с, 1H); ESIMS найдено для C24H29N5O2 m/z 420 (M+H).
Figure 00000204
N-(5-Фторпиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 168.
Твердое вещество белого цвета (286 мг, 0,66 ммоль, 56%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,39 (м, 2H), 1,49-1,53 (м, 4H), 2,38 (ушир. с, 4H), 3,56 (с, 2H), 7,81-7,86 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 8,31-8,34 (м, 2H), 8,47 (с, 1H), 8,49 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 10,97 (с, 1H), 14,07 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C24H23FN6O m/z 431,4 (M+H).
Figure 00000205
N-(6-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 169.
Твердое вещество не совсем белого цвета (33 мг, 0,06 ммоль, 53,8%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,32-1,43 (м, 4H), 1,45-1,57 (м, 4H), 1,74-1,83 (м, 2H), 2,33-2,44 (м, 4H), 3,04 (т, J=10 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,63-3,73 (м, 1H), 3,93-4,02 (м, 2H), 4,72 (с, 1H), 6,85 (д, J=9 Гц, 1H), 7,80 (ABкв, J=10 Гц, 2H), 7,99 (д, J=7 Гц, 2H), 8,47 (д, J=10 Гц, 2H), 8,54 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 10,28 (с, 1H), 13,87 (с, 1H); ESIMS найдено для C29H33N7O2 m/z 512,3 (M+H).
Figure 00000206
5-(5-((4-Гидроксипиперидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 170.
Твердое вещество не совсем белого цвета (125,4 мг, 0,25 ммоль, 73,2%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,93-1,96 (м, 4H), 2,09-2,12 (м, 2H), 2,70-2,72 (м, 2H), 3,37-3,39 (м, 4H), 3,46-3,47 (м, 1H), 3,58 (с, 1H), 4,52 (д, J=4 Гц, 1H), 6,46 d, J=9 Гц, 1H), 7,77-7,82 (м, 2H), 7,95-7,98 (м, 2H), 8,44-8,48 (м, 2H), 8,49 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 10,20 (с, 1H), 13,85 (с, 1H); ESIMS найдено для C28H31N7O2 m/z 498 (M+H).
Figure 00000207
N-(5-Метил-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 172.
Твердое вещество не совсем белого цвета (186 мг, 0,38 ммоль, 72,2%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,34-1,43 (м, 2H), 1,47-1,55 (м, 4H), 1,82-1,89 (м, 4H), 2,30 s, 3H), 2,33-2,42 (м, 4H), 3,43 (т, J=6,6 Гц, 4H), 3,56 (с, 2H), 7,81 (ABкв, J=10 Гц, 2H), 7,89 (д, J=2 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,38 (д, J=2 Гц, 1H), 8,47 (д, J=8 Гц, 2H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,24 (с, 1H), 13,86 (с, 1H); ESIMS найдено для C29H33N7O m/z 496,4 (M+H).
Figure 00000208
N-(6-(Азетидин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 173.
Твердое вещество не совсем белого цвета (184 мг, 0,38 ммоль, 62,6%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,35-1,43 (м, 2H), 1,47-1,54 (м, 4H), 2,16 (с, 3H), 2,22 (квин, J=7 Гц, 2H), 2,34-2,42 (м, 4H), 3,56 (с, 2H), 4,00 (т, J=7 Гц, 4H), 7,81 (ABкв, J=10 Гц, 2H), 7,85 (д, J=2 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2 Гц, 1H), 8,47 (д, J=10 Гц, 2H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,24 (с, 1H), 13,87 (с, 1H); ESIMS найдено для C28H31N7O m/z 482,0 (M+H).
Figure 00000209
N-(6-(Азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 174.
Твердое вещество белого цвета (14,9 мг, 0,03 ммоль, 11,0%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36-1,43 (м, 2H), 1,47-1,54 (м, 4H), 2,32 (квин, J=7 Гц, 2H), 2,35-2,42 (м, 4H), 3,56 (с, 2H), 3,92 (т, J=7 Гц, 4H), 6,39 (д, J=9 Гц, 1H), 7,77-7,83 (м, 2H), 7,98 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,42-8,53 (м, 3H), 8,78-8,84 (м, 1H), 10,27 (с, 1H), 13,87 (с, 1H); ESIMS найдено для C27H29N7O m/z 468,0 (M+H).
Figure 00000210
N-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 175.
Твердое вещество белого цвета (31,2 мг, 0,07 ммоль, 25,8%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36-1,43 (м, 2H), 1,47-1,55 (м, 4H), 2,33-2,42 (м, 4H), 3,56 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 6,84 (д, J=9 Гц, 1H), 7,81 (ABкв, J=12 Гц, 2H), 7,98 (с, 1H), 8,18 (дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=10 Гц, J=1 Гц, 2H), 8,65 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,50 (с, 1H), 13,91 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C25H26N6O2 m/z 443,4 (M+H).
Figure 00000211
N-(2-Аминопиримидин-5-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 176.
Твердое вещество желтого цвета (412 мг, 0,96 ммоль, 52,5%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,37-1,43 (м, 2H), 1,47-1,54 (м, 4H), 2,35-2,41 (м, 4H), 3,56 (с, 2H), 6,49 (с, 2H), 7,81 (ABкв, J=10 Гц, 2H), 7,98 (с, 1H), 8,47 (дд, J=12 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,63 (с, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,32 (с, 1H), 13,91 (с, 1H); ESIMS найдено для C23H24N8O m/z 429,3 (M+H).
Figure 00000212
N-(6-(Пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 177.
Твердое вещество рыжевато-коричневого цвета (160 мг, 0,32 ммоль, 28,5%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,37-1,43 (м, 2H), 1,48-1,54 (м, 4H), 2,34-2,41 (м, 4H), 2,79 (т, J=5 Гц, 4H), 3,36 (т, J=5 Гц, 4H), 3,56 (с, 2H), 6,82 (д, J=9 Гц, 1H), 7,81 (ABкв, J=10 Гц, 2H), 7,98 (с, 1H), 8,02 (дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,57 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 10,29 (с, 1H); ESIMS найдено для C28H32N8O m/z 497,1 (M+H).
Figure 00000213
N-(6-Гидроксипиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 178.
Твердое вещество не совсем белого цвета (78,3 мг, 0,18 ммоль, 52,4%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36-1,43 (м, 2H), 1,48-1,54 (м, 4H), 2,35-2,42 (м, 4H), 3,56 (с, 2H), 6,38 (д, J=10 Гц, 1H), 7,80 (ABкв, J=11 Гц, 2H), 7,83 (дд, J=10 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,04 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,48 (д, J=2 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 10,27 (с, 1H), 11,42 (ушир. с, 1H), 13,87 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C24H24N6O2 m/z 429,1 (M+H).
Figure 00000214
5-(5-(Пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-N-(6-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 179.
Твердое вещество светло-желтого цвета (61 мг, 0,12 ммоль, 37,8%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,37-1,43 (м, 2H), 1,48-1,55 (м, 4H), 1,82-1,90 (м, 4H), 2,38 (ушир. с, 4H), 3,17 (д, J=5 Гц, 2H), 3,51 (т, J=7 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,70 (т, J=7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9 Гц, 1H), 7,84 (ABкв, J=11 Гц, 2H), 8,00 (с, 1H), 8,46 (дд, J=9 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 9,10 (д, J=2 Гц, 1H), 10,91 (с, 1H), 14,05 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C29H31N7O2 m/z 510,6 (M+H).
Figure 00000215
N-(6-(Циклопентилкарбамоил)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 181.
Твердое вещество светло-желтого цвета (18 мг, 0,04 ммоль, 16,6%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,50-1,64 (м, 4H), 1,67-1,76 (м, 2H), 1,85-1,94 (м, 4H), 4,24 (квин, J=8 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,84 (ABкв, 2H), 8,03 (д, J=9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8 Гц, 1H), 8,45 (д, J=8 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,54 (дд, J=9 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,60 (д, J=4 Гц, 1H), 8,94 (д, J=2 Гц, 1H), 9,16 (д, J=2 Гц, 1H), 10,97 (с, 1H), 14,08 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C24H22N6O2 m/z 427,1 (M+H).
Figure 00000216
5-(5-Аминопиридин-3-ил)-N-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 182.
Твердое вещество не совсем белого цвета (23,4 мг, 0,06 ммоль, 19,4%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,51-1,63 (м, 6H), 3,47 (т, J=5 Гц, 4H), 5,45 (с, 2H), 6,83 (д, J=10 Гц, 1H), 7,24 (т, J=2 Гц, 1H), 7,73 (дкв., J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 7,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=9 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,08 (д, J=2 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,56 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,27 (с, 1H), 13,84 (с, 1H); ESIMS найдено для C23H23N7O m/z 414,3 (M+H).
Figure 00000217
5-(5-((3,3-Дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 183.
Твердое вещество не совсем белого цвета (307 мг, 0,61 ммоль, 39,6%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,95 (т, J=6,5 Гц, 4H), 2,28 (тт, J=13,5 Гц, J=7 Гц, 2H), 2,76 (т, J=7 Гц, 2H), 2,94 (т, J=13,5 Гц, 2H), 3,38 (т, J=6,5 Гц, 4H), 3,77 (с, 2H), 6,46 (д, J=9 Гц, 1H), 7,81 (дкв., J=8,5 Гц, J=1,5 Гц, 2H), 7,97 (дд, J=9 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,84 (д, J=2 Гц, 1H), 10,23 (с, 1H), 13,87 (с, 1H); ESIMS найдено для C27H27F2N7O m/z 504,0 (M+H).
Figure 00000218
N-(6-(Циклопентилкарбамоил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 184.
Твердое вещество белого цвета (3,2 мг, 0,01 ммоль, 18,5%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36-1,43 (м, 2H), 1,43-1,64 (м, 8H), 1,64-1,76 (м, 2H), 1,82-1,93 (м, 2H), 2,38 (ушир. с, 4H), 3,57 (с, 2H), 4,24 (квин, J=7 Гц, 1H), 7,84 (ABкв, J=10 Гц, 2H), 8,00 (с, 1H), 8,03 (д, J=9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,55 (дд, J=9 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,16 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H), 14,06 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C30H33N7O2 m/z 524,5 (M+H).
Figure 00000219
N-(6-(Метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 185.
Твердое вещество белого цвета (72 мг, 0,15 ммоль, 56,4%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36-1,43 (м, 2H), 1,48-1,55 (м, 4H), 2,39 (ушир. с, 4H), 3,27 (с, 3H), 3,57 (с, 2H), 7,85 (с, 2H), 8,00 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=10 Гц, J=1,5 Гц, 2H), 8,83 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,26 (д, J=2,5 Гц, 1H), 11,19 (с, 1H), 14,13 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C25H26N6O3S m/z 491,1 (M+H).
Figure 00000220
5-(5-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-N-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 186.
Твердое вещество не совсем белого цвета (196 мг, 0,41 ммоль, 47,8%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,89-1,98 (м, 4H), 2,27 (ушир. с, 3H), 3,25-3,42 (м, 12H), 6,45 (д, J=9 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,77 (кв, J=8,5 Гц, 2H), 7,96 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,31 (д, J=5,5 Гц, 2H), 8,43 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 13,83 (с, 1H); ESIMS найдено для C27H30N8O m/z 483,4 (M+H).
Figure 00000221
5-(5-Морфолинопиридин-3-ил)-N-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 187.
Твердое вещество белого цвета (92 мг, 0,20 ммоль, 43,5%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,94 (т, J=6,5 Гц, 4H), 3,28 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,38 (т, J=6,5 Гц, 4H), 3,78 (т, J=4,5 Гц, 4H), 6,45 (д, J=9 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,77 (дкв., J=8,5 Гц, J=1,5 Гц, 2H), 7,96 (дд, J=9 Гц, J=2,5 Гц 1H), 8,33 (дд, J=6,5 Гц, J=3 Гц, 2H), 8,44 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,21 (с, 1H), 13,83 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H27N7O2 m/z 470,5 (M+H).
Figure 00000222
5-(5-((3,3-Дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 188.
Твердое вещество белого цвета (209 мг, 0,48 ммоль, 56,6%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 2,23-2,32 (м, 2H), 2,76 (т, J=7 Гц, 2H), 2,94 (т, J=13,5 Гц, 2H), 3,77 (с, 2H), 7,40 (кв, J=8 Гц, 1H), 7,83 (дкв., J=8 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,04 (с, 1H), 8,31-8,34 (м, 2H), 8,49 (с, 1H), 8,53 (д, J=2 Гц, 1H), 8,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,70 (с, 1H), 14,01 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C23H20F2N6O m/z 435,2 (M+H).
Figure 00000223
N-(Пиридин-3-ил)-5-(5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 189.
Твердое вещество белого цвета (30 мг, 0,08 ммоль, 26,0%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,91-2,05 (м, 4H), 3,33-3,39 (м, 4H), 7,09 (с, 1H), 7,40 (кв, J=8 Гц, 1H), 7,79 (с, 2H), 7,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,30-8,34 (м, 2H), 8,44 (с, 1H), 9,07 (д, J=2 Гц, 1H), 10,68 (с, 1H), 13,97 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C22H20N6O m/z 385,2 (M+H).
Figure 00000224
5-(5-((Диметиламино)метил)пиридин-3-ил)-N-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 190.
Твердое вещество белого цвета (142 мг, 0,32 ммоль, 39,7%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,92-1,97 (м, 4H), 2,20 (с, 6H), 3,35-3,40 (м, 4H), 3,53 (с, 2H), 6,46 (д, J=9 Гц, 1H), 7,80 (дкв., J=9 Гц, J=1,5 Гц, 2H), 7,97 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,46-8,50 (м, 3H), 8,82 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,22 (с, 1H), 13,86 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C25H27N7O m/z 442,4 (M+H).
Пример 6
Получение N-(6-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (18) представлено далее на схеме 32.
Figure 00000225
Схема 32
Стадия 1
К раствору метил 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксилата (CXVII) (7,0 г, 20,6 ммоль) в ДМФ (80 мл) и воде (16 мл) добавляли K3PO4 (6,56 г, 30,9 ммоль), пиридин-3-илбороновую кислоту (CXXXI) (2,79 г, 22,7 ммоль), Pd(PPh3)4 (1,19 г, 1,03 ммоль) и. Раствор продували аргоном и нагревали при температуре 90°C в течение 3 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM и промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и затем упаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (100% DCM → 1,5:98,5 MeOH:DCM) с получением метил 5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксилата (CXXXIX) в виде масла оранжевого цвета, которое затвердевало при комнатной температуре (6,28 г, 18,6 ммоль, 90%-ный выход). ESIMS найдено для C19H19N3O3 m/z 338,0 (M+H).
Стадия 2
Получение промежуточной 5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (CXL) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 25, стадия 4. Твердое вещество белого цвета (900 мг, 2,78 ммоль, 15%-ный выход). ESIMS найдено для C18H17N3O3 m/z 324,1 (M+H).
Стадия 3
Получение промежуточного N-(6-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (CXLI) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 28, стадия 3. Твердое вещество не совсем белого цвета (207 мг, 0,41 ммоль, 66%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,60-1,69 (м, 2H), 1,76-1,87 (м, 1H), 2,03-2,13 (м, 2H), 2,56-2,65 (м, 1H), 3,84 (дт, J=11 Гц, J=4 Гц, 1H), 3,99 (т, J=11 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=10 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=3 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,03-7,08 (м, 2H), 7,14 (д, J=9 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,05 (д, J=9 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,64 (дд, J=5 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=3 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2 Гц, 1H), 10,59 (с, 1H); ESIMS найдено для C29H24FN5O3 m/z 509,2 (M+H).
Стадия 4
Получение N-(6-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (18) осуществляли, следуя способу, представленному на схеме 28, стадия 4. Твердое вещество белого цвета (128 мг, 0,30 ммоль, 54,7%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7,16 (д, J=9 Гц, 1H), 7,23-7,39 (м, 4H), 7,52 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,79-7,85 (м, 2H), 8,13 (тд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,56 (д, J=3 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=5 Гц, J=1 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2 Гц, 1H), 10,65 (с, 1H), 13,96 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C24H16FN5O2 m/z 426,0 (M+H).
Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанном в вышеприведенном примере 6.
Figure 00000226
N-(6-(3-Фторфенокси)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 19.
Твердое вещество не совсем белого цвета (148 мг, 0,35 ммоль, 89,3%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 6,98 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,13 (д, J=9 Гц, 1H), 7,44 (кв, J=7 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,80-7,85 (м, 2H), 8,14 (тд, J=6 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,60 (дд, J=5 Гц, J=1 Гц, 1H), 8,69 (д, J=3 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2 Гц, 1H), 10,71 (с, 1H), 13,99 (с, 1H); ESIMS найдено для C24H16FN5O2 m/z 426,0 (M+H).
Figure 00000227
N-(6-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид 20.
Твердое вещество белого цвета (82 мг, 0,19 ммоль, 91,8%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7,08 (д, J=9 Гц, 1H), 7,15-7,21 (м, 2H), 7,22-7,27 (м, 2H), 7,67 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,81-7,88 (м, 2H), 8,31 (д, J=8 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,63 (д, J=3 Гц, 1H), 8,66 (дд, J=5 Гц, J=1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2 Гц, 1H), 10,67 (с, 1H), 14,00 (с, 1H); ESIMS найдено для C24H16FN5O2 m/z 426,0 (M+H).
Пример 7
Получение N-(6-карбамоилпиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (180) представлено далее на схеме 33.
Figure 00000228
Схема 33
Стадия 1
К раствору N-(6-цианопиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (62) (200 мг, 0,45 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл), нагреваемому при температуре 85°C, осторожно добавляли по каплям серную кислоту (2 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 85°C в течение еще 20 минут, затем выливали на лед. Раствор подщелачивали с помощью холодного 5н раствора NH4OH. Образовавшиеся твердые продукты фильтровали, промывали холодной волой и сушили в вакууме. Сухой твердый продукт суспендировали в DCM и добавляли несколько капель MeOH. Нерастворимые твердые продукты фильтровали и отбрасывали. Фильтрат концентрировали и опять суспендировали в DCM, кипятили в течение 15 минут и фильтровали. Твердый продукт сушили в вакууме с получением N-(6-карбамоилпиридин-3-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (180) в виде твердого вещества белого цвета (192 мг, 0,42 ммоль, 93,7%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,36-1,42 (м, 2H), 1,48-1,55 (м, 4H), 2,38 (ушир. с, 4H), 3,56 (с, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,65 (д, J=9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,03 (с, 2H), 8,41 (с, 1H), 8,45 (д, J=2 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=9 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 9,15 (д, J=2 Гц, 1H), 10,83 (ушир. с, 1H); ESIMS найдено для C25H25N7O2 m/z 456,4 (M+H).
Введение и фармацевтические композиции
Некоторые варианты осуществления включают фармацевтические композиции, содержащие: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество индазол-3-карбоксамида или его соответствующего энантиомера, диастереоизомера или таутомера или фармацевтически приемлемой соли; и (б) фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в сочетании (вводимыми вместе или последовательно) с другими известными агентами.
Введение соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей может осуществляться любым приемлемым способом введения агентов, обладающих аналогичной эффективностью, включая, но ими не ограничиваясь, пероральный, подкожный, внутривенный, интраназальный, местный, трансдермальный, внутрибрюшинный, внутримышечный, внутрилегочный, вагинальный, ректальный, онтологический, нейроотологический, внутриглазной, субконъюктивальный, путем инъекции в переднюю камеру глаза, введение в стекловидное тело, внутрибрюшинный, интратекальный, внутрикистозный, внутриплевральный, путем орошения раны, интрабуккальный, внутрибрюшинный, внутрисуставной, внутриушной, внутрибронхиальный, интракапсулярный, интраменингеальный, путем ингаляции, путем эндотрахеального или эндобро-нхиального вливания, путем прямого вливания в легочные полости, интраспинальный, внутрисуставной, интраторакальный, путем орошения плевральной полости, эпидуральный, интратимпанальный, интрацистернальный, внутрисосудистый, интравентрикулярный, эндостальный, путем орошения инфицированной кости или нанесением в виде добавки на протезные устройства. Пероральные и парентеральные введения являются обычными показаниями при лечении.
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов. Фармацевтически приемлемые композиции могут включать твердые продукты, полутвердые продукты, жидкости, растворы, коллоиды, липосомы, эмульсии, суспензии, комплексы, коацерваты и аэрозоли, лекарственные формы, такие как, например, таблетки, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, свечи, аэрозоли, имплантаты, с контролируемым высвобождением или тому подобное. Они могут быть получены, пример, в виде твердых наполнителей, порошков или пленок, способами, такими как осаждение, кристаллизация, растирка, измельчение, обработка сверхкритической жидкостью, коацервация, комплексная коацервация, инкапсуляция, эмульгирование, комплексообразование, сушка вымораживанием, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этой цели может быть использована индукционная или радиочастотная сушка. Соединения также могут быть введены в лекарственных формах с замедленным или контролируемым высвобождением, включая инъекции веществ замедленного всасывания, осмотические насосы, пилюли и таблетки (или капсулы), трансдермальные (включая электроперенос) пластыри, имплантаты и т.п., для пролонгированного и/или регулируемого во времени импульсного введения с заданной скоростью.
Соединения могут быть введены либо отдельно, либо, более обычно, в сочетании с обычным фармацевтическим носителем, наполнителем или тому подобным. Термин «наполнитель» используется в данном документе для описания любого ингредиента, иного, чем соединение(я) по изобретению. Фармацевтически приемлемые наполнители включают, но ими не ограничиваются, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), такие как D-α-токоферола полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностноактивные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как Tween, полоксамеры или другие подобные полимерные матрицы для доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, трис, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные сложные эфиры глицеридов и насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, динатрийфосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блокполимеры и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β- и γ - циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-b-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные, также могут быть эффективно использованы для улучшения доставки соединений формул, описанных в настоящем документе. Могут быть получены лекарственные формы или композиции, содержащие соединение, как описано в настоящем документе, в диапазоне от 0,005% до 100%, и остаток, состоящий из нетоксичного носителя. Предполагаемые композиции могут содержать 0,001%-100% активного ингредиента, в одном варианте 0,1-95%, в другом варианте осуществления 75-85%, в другом варианте 20-80%. Фактические способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны для специалистов в данной области техники, например, см. Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins. 2005).
В одном предпочтительном варианте осуществления композиции принимают форму стандартной лекарственной формы, например в виде пилюли или таблетки и, таким образом, композиция может содержать, помимо активного ингредиента, разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальцийфосфат или т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или тому подобное; и связующее вещество, такое как крахмал, гуммиарабик, поливинилпирролидин, желатин, целлюлоза, производных целлюлозы или тому подобное. В другой твердой лекарственной форме порошок, гранула, раствор или суспензия (например, в пропиленкарбонате, растительных маслах, ПЭГ, полоксамере 124 или триглицеридах) заключены в капсулу (желатиновые или на основе целлюлоза капсулы). Также рассматриваются стандартные лекарственные формы, в которых два активных ингредиента физически разделены, например: капсулы с гранулами (или таблетки в капсуле) каждого препарата; двухслойные таблетки; двухкамерные желатиновые капсулы и т.д. Также рассматриваются пероральные лекарственные формы с энтеросолюбильным покрытием или с замедленным высвобождением активного вещества.
Жидкие вводимые фармацевтические композиции могут быть получены, например, путем растворения, диспергирования и т.д. активного соединения, как определено выше, и, необязательно, фармацевтических вспомогательных веществ в носителе (например, в воде, физиологическом растворе, водном растворе декстрозы, глицерине, гликолях, этаноле и т.п.) с образованием раствора, коллоида, липосомы, эмульсии, комплексов, коацервата или суспензии. Если желательно, фармацевтическая композиция может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, вспомогательные растворители, солюбилизирующие агенты, рН буферные агенты и тому подобное (например, ацетат натрия, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитан монолаурат, триэтаноламин ацетат, триэтаноламин олеат и тому подобное).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 0,25 мг/кг - 50 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 0,25 мг/кг - 20 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 0,50 мг/кг - 19 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 0,75 мг/кг - 18 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 1,0 мг/кг - 17 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 1,25 мг/кг - 16 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 1,50 мг/кг - 15 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 1,75 мг/кг - 14 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 2,0 мг/кг - 13 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 3,0 мг/кг - 12 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 4,0 мг/кг - 11 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартная доза соединений формулы (I) составляет 5,0 мг/кг - 10 мг/кг у человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм, подходящих для однократного введения точной дозы.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм, пригодных для введения точной дозы два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм, пригодных для введение точной дозы три раза в день.
Инъекционные препараты могут быть изготовлены в виде обычных форм, либо в виде жидких растворов, коллоида, липосом, комплексов, коацервата или суспензий, в виде эмульсий или в твердых формах, пригодных для перевода в жидкость перед инъекцией. Процентное содержание активного соединения, содержащегося в такой парентеральной композиции, в значительной степени зависит от их природы, а также активности соединения и потребностей субъекта. Тем не менее, используемое процентное содержание активного ингредиента в растворе составляет от 0,01% до 10% и может быть выше, если композиция представляет собой твердый продукт или суспензию, которые могут быть впоследствии разбавлены до вышеуказанного процентного содержания.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция будет содержать 0,1-10% активного вещества в растворе.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция будет содержать 0,1-5% активного вещества в растворе.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция будет содержать 0,1-4% активного вещества в растворе.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция будет содержать 0,15-3% активного вещества в растворе.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция будет содержать 0,2-2% активного вещества в растворе.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение 1-96 часов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение 1-72 часов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение 1-48 часов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение 1-24 часов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение 1-12 часов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение 1-6 часов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии человеку в дозах 5 мг/м2-300 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии человеку в дозах 5 мг/м2-200 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии человеку в дозах 5 мг/м2-100 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии человеку в дозах 10 мг/м2-50 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии человеку в дозах 50 мг/м2-200 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии человеку в дозах 75 мг/м2-175 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии человеку в дозах 100 мг/м2-150 мг/м2.
В одном предпочтительном варианте осуществления, композиции могут быть введены в дыхательные пути (включая назальный и пульмональный способ введения), например, с помощью распылителя, дозирующих ингаляторов, атомайзера, туманообразователя, аэрозоля, порошкового ингалятора, инсуффлятора, жидкостной инсталяции или другого подходящего устройства или способа.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения аэрозоли, предназначенные для доставки на слизистую оболочку носа, предусматривают ингаляцию через нос. Для оптимальной доставки в носовую полость эффективным является размер вдыхаемых частиц, составляющий от около 5 до около 100 микрон, предпочтительным является размер частиц от около 10 до около 60 микрон. Для доставки лекарственного вещества через слизистую оболочку носа, желательно максимизировать импакцию на слизистую оболочку носа вдыхаемых частиц большего размера и минимизировать или предотвратить легочное осаждение вводимого препарата. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения аэрозоли, предназначенные для доставки в легкие, предусматривают вдыхание через нос или рот. Для оптимальной доставки в легкие используют аэродинамический размер вдыхаемых частиц, равный или меньшей 10 мкм, аэродинамический размер частиц от около 0,1 до 10 мкм является предпочтительным. Вдыхаемые частицы могут быть охарактеризованы как жидкие капли, содержащие растворенное лекарственное средство, жидкие капли, содержащие суспендированные частицы лекарственного средства (в тех случаях, когда лекарство нерастворимо в суспендирующей среде), сухие частицы чистого лекарственного вещества, лекарственное вещество, объединенное с инертными наполнителями, липосомами, эмульсиями, коллоидными системами, коацерватами, агрегатами наночастиц лекарственного средства, или сухие частицы разбавителя, которые содержат внедренные наночастицы лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, предназначенные для респираторной доставки (системной или местной), можно вводить в виде водных композиций, в виде неводных растворов или суспензий, в виде суспензий или растворов в галогенированных углеводородных пропеллентах со спиртом или без него, в виде коллоидной системы, в виде эмульсии, коацерватов или в виде сухих порошков. Водные препараты могут быть преобразованы в аэрозоль посредством распылителей жидких веществ, используя либо гидравлические системы, либо системы ультразвукового распыления или модифицированных микронасосов (например, ингаляторы, создающие тонкий туман, системы Aerodose® или AERx®). Для систем на основе пропеллента могут быть использованы подходящие дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI). Для сухих порошков могут быть использованы порошковые ингаляторные устройства (DPI), которые способны эффективно диспергировать лекарственные вещества. Желаемый размер частиц и распределение могут быть получены путем подбора соответствующего устройства.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции формулы (I), описанные в настоящем документе, могут быть введены в ухо различными способами. Например, может быть использован катетер, вводимый в окно улитки (например, патенты США №№ 6440102 и 6648873).
Альтернативно, композиции могут быть включены в тампон для использования между наружным и средним ухом (например, патент США № 6120484) или абсорбированы в коллагеновую губку или другие твердые носители (например, патент США № 4164559).
Если желательно, композиции по изобретению могут быть включены в гелевую композицию (например, патенты США №№ 4474752 и 6911211).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, предназначенные для доставки в ушную полость, могут быть введены с помощью имплантированного насоса и системы доставки посредством иглы непосредственно в среднее или внутреннее ухо (улитку) или посредством канала для электродов кохлеарного имплантата или альтернативного подготовленного канала доставки лекарственного средства, такого как, но им не ограничиваясь, игла, вводимая в улитку через височную кость.
Другие варианты включают доставку с помощью насоса через тонкую пленку, нанесенную на многоканальный электрод или электрод со специально встроенным каналом (путями) доставки лекарственного средства, вырезанным в тонкой пленке для этой цели. В других вариантах осуществления, кислотный или основной твердый гациклидин может быть доставлен из резервуара внешней или внутренней имплантируемой насосной системы.
Композиции по изобретению также могут быть введены в ухо посредством интратимпанальной инъекции в среднее ухо, внутреннее ухо или в улитку (например, патенты США № 6377849 и № 11/337815).
Интратимпанальная инъекция терапевтического средства является методом инъекции терапевтического средства за барабанной перепонкой в среднее и/или внутреннее ухо. В одном из вариантов осуществления композиции, описанные в настоящем документе, наносят непосредственно на мембрану круглого окна улитки с помощью инъекции через барабанную перепонку. В другом варианте осуществления приемлемые для уха композиции агента, модулирующего ионный канал, описанные в настоящем документе, наносят на мембрану круглого окна улитки путем доступа ко внутреннему уху не через барабанную перепонку. В дополнительных вариантах осуществления композицию, описанную в настоящем документе, наносят на мембрану круглого окна улитки путем оперативного доступа к мембране круглого окна улитки, включающего модификацию гребня окна улитки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) получены в виде ректальных композиций, таких как спринцовки, ректальные гели, пены, ректальные аэрозоли, суппозитории, желеобразные суппозитории, суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, ПЭГ (например, мази на основе ПЭГ) и тому подобное. В суппозиторных формах композиций воск с низкой температурой плавления, например, но этим не ограничиваясь, смесь глицеридов жирных кислот, необязательно в сочетании с маслом какао, сначала расплавляют.
Суппозитории для ректального введение препарата (или в виде раствора, коллоида, суспензии или комплекса) могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражение наполнителем, который находится в твердом состоянии при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре и поэтому будет плавиться или растворяться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство. Такие вещества включают масло какао, желатин с глицерином, гидрированные растительные масла, полоксамеры, смеси полиэтиленгликолей с различной молекулярной массой и эфиров жирных кислот полиэтиленгликоля.
Следует отметить, что значения концентраций и доз могут также изменяться в зависимости от тяжести состояния, подлежащего лечению. Следует также понимать, что для каждого конкретного пациента конкретные схемы дозирования должны быть скорректированы с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением человека, вводящего или контролирующего введение композиции, и что диапазоны концентраций, приведенные в настоящем документе, являются только приблизительными и не огранивают объем изобретения или применение заявленной композиции.
Твердые композиции могут быть предоставлены в виде различных типов лекарственных форм в зависимости от физико-химических свойств препарата, желаемой скорости растворения, учета стоимости и других критериев. В одном из вариантов твердая композиция представляет собой отдельную единицу. Это означает, что одна однократная доза препарата заключена в отдельную имеющую определенные размеры твердую форму или продукт. Другими словами, твердая композиция является когерентной, что в отличие от дозированной лекарственной формы, образованной множественными структурно обособленными оформленными единицами, в которой единицы являются некогерентными.
Примеры отдельных единиц, которые могут быть использованы в качестве лекарственных форм для твердой композиции, включают таблетки, такие как прессованные таблетки, единицы в виде пленки, единицы в виде фольги, капсулы, лиофилизированные матричные единицы и тому подобное. В предпочтительном варианте осуществления твердая композиция представлена в лиофилизированной форме с высокой пористостью. Такие лиофилизаты, иногда также называемые капсулами или лиофилизированными таблетками, в частности, используют для их быстрого распада, что также способствует быстрому растворению активного соединения.
С другой стороны, для некоторых применений, твердая композиция может также быть получена в виде дозированной лекарственной формы, образованной множественными структурно обособленными оформленными единицами, как определено выше. Примерами множественных структурно обособленных оформленных единиц являются порошки, гранулы, микрочастицы, пеллеты, микротаблетки, шарики, лиофилизированные порошки и тому подобное. В одном варианте осуществления твердая композиция представляет собой лиофилизированный порошок. Такая лиофилизированная дисперсная система содержит множество порошковых частиц, и вследствие процесса лиофилизации, используемого при получении порошка, каждая частица имеет неправильную пористую микроструктуру при помощи которой порошок способен очень быстро поглощать воду, в результате чего быстро растворяться. Для содействия быстрой дисперсии и абсорбции соединения предумотрены также шипучие композиции.
Другой тип системы, представленной множеством обособленных частиц, которая также способна достигать быстрого растворения лекарственного средства, представляет собой порошки, гранулы или драже из водорастворимых наполнителей, которые покрыты лекарственным средством, так что лекарственное средство расположено на поверхности отдельных частиц. В этом типе системы водорастворимый низкомолекулярный наполнитель используют для получения ядер подобных покрытых частиц, которые впоследствии могут быть покрыты покрывающей композицией, содержащей лекарственное средство и, предпочтительно, один или несколько дополнительных наполнителей, таких как связывающее вещество, порообразователь, сахарид, сахарный спирт, пленкообразующий полимер, пластификатор или другие наполнители, используемые в фармацевтических покрывающих композициях.
В настоящем документе также предусмотрены наборы. Обычно набор включает одно или несколько описанных здесь соединений или композиций. В некоторых вариантах осуществления набор может включать одну или несколько систем доставки, например, для доставки или введения соединения, как указано выше, и инструкцию по использованию комплекта (например, инструкции для лечения пациента). В другом варианте осуществления, набор может включать соединение или композицию, как описано в настоящем документе, и этикетку, которая указывает, что содержимое должно быть введено пациенту со злокачественной опухолью. В другом варианте осуществления набор может включать соединение или композицию, как описано в настоящем документе, и этикетку, которая указывает, что содержимое должно быть введено пациенту, страдающему одним или несколькими из следующих заболеваний: печеночно-клеточный рак, рак толстой кишки, лейкемия, лимфома, саркома, рак яичников, диабетическая ретинопатия, легочный фиброз, ревматоидный артрит, склеродермия, грибковые и вирусные инфекции, заболевания хрящей и костей, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, остеоартрит, коли-полипоз, дефекты плотности костной ткани и сосудов в глазах (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейная экссудативная витреоретинопатия, ангиогенез сетчатки, ранняя ишемическая болезнь сердца, синдром Тетра-Амелия, регрессия и вирилизация мюллеровых каналов, синдром SERKAL, диабет типа II, сидром Фурманна, синдром Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomelia, одонто-онихо-дермальная дисплазия, ожирение, сплит рук/ног мальформацию, синдром дупликации хвостовой части, агенезия зубов, опухоль Вильмса, дисплазия скелета, фокальная гипоплазия кожи, аутосомно-рецессивная анонихия, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ATRX), синдром ломкой X-хромосомы, синдром ICF, синдром Альгермана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норри и синдром Ретта.
Фактическая доза активного соединения по настоящему изобретению зависит от конкретного соединения и состояния, подвергаемого лечению; выбор соответствующей дозы соответствует объему знаний специалиста в данной области.
Способы лечения
Соединения и композиции, предложенные в данной заявке, могут быть использованы в качестве ингибиторов и/или модуляторов одного или нескольких компонентов пути Wnt, который может включать один или несколько белков Wnt, и поэтому могут быть использованы при лечении различных расстройств и заболеваний, в которых участвует аберрантный сигнальный путь Wnt, таких как злокачественное новообразование и другие заболевания, связанные с аномальным ангиогенезом, клеточной пролиферацией и клеточным циклом. Соответственно, соединения и композиции, предложенные в данной заявке, могут быть использованы для лечения злокачественного новообразования, для уменьшения или ингибирования ангиогенеза, для уменьшения или ингибирования клеточной пролиферации, для корректировки генетического заболевания и/или для лечения неврологического состояния/заболевания/расстройства, вызванного мутациями или разбалансировкой пути Wnt и/или одного или нескольких компонентов сигнального пути Wnt. Неограничивающие примеры заболеваний, которые можно лечить с помощью представленных здесь соединений и композиций, включают различные виды злокачественных новообразований, диабетическую ретинопатию, фиброз легких, ревматоидный артрит, склеродермию, грибковые и вирусные инфекции, заболевания костей и хрящей, неврологические состояния/заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз (ALS), заболевания двигательных нейронов, рассеянный склероз или аутизм, заболевание легких, остеоартрит, множественные полипы, дефекты плотности костной ткани и сосудов в глазах (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейную экссудативную форму витреоретинопатии, ангиогенез в сетчатке, раннюю ишемическую болезнь сердца, синдром Тетра-Амелия, регрессию и вирилизацию мюллеровых каналов, синдром SERKAL, диабет II типа, синдром Фурманна, синдром Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel Phocomelia, одонто-онихо-дермальную дисплазию, ожирение, сплит рук/ног мальформацию, синдром дупликации хвостовой части, агенезию зубов, опухоль Вильмса, скелетную дисплазию, очаговую дермальную гипоплазию, аутосомно-рецессивная анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-таласемии (ATRX), синдром ломкой Х-хромосомы, синдром ICF, Синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норри и синдром Ретта.
Что касается злокачественного новообразования, известно, что путь Wnt постоянно активирован в различных видах злокачественных новообразований, включая, например, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярную карциному, рак легкого, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и лейкемии, такие как CML, CLL и T-ALL. Конститутивная активация связана с конститутивно активным β-катенином, возможно, из-за его стабилизации путем взаимодействия факторов или ингибирования пути деградации. Соответственно, соединения и композиции, описанные в данном документе, могут быть использованы при лечении указанных злокачественных новообразований, в которых путь Wnt является конститутивно активированным. В некоторых вариантах осуществления изобретения злокачественное новообразование выбрано из следующих: гепатоцеллюлярная карцинома, рак толстой кишки, лейкемия, лимфома, саркома и рак яичников.
Другие злокачественные новообразования также могут быть подвергнуты лечению соединениями и композициями, описанными в данном документе, включая, но этим не ограничиваются, следующие:
1) Рак молочной железы, включая, например, рак молочной железы ER+, рак молочной железы ER-, рак молочной железы her2-, рак молочной железы her2+, стромальные опухоли, такие как фиброаденомы, филлоидные цистосаркомы и саркомы, и эпителиальные опухоли, такие как крупные папилломы молочных протоков; карциномы молочной железы, включая in situ (неинвазивную) карциному, которая включает протоковую карциному in situ (включая болезнь Педжета) и лобулярную карциному in situ, и инвазивную (инфильтрация) карциному, включая, но этим не ограничиваясь, инвазивную протоковую карциному, инвазивную лобулярную карциному, медуллярный рак, коллоидную (муцинозную) карциному, трубчатую карциному и инвазивную папиллярную карциному; и различные злокачественные новообразования. Дальнейшие примеры рака молочной железы могут включать подтипы люминальный A, люминальный B, базально-подобный А, базально-подобный B, и тройной отрицательный рак молочной железы, который является отрицательным по рецептору эстрогена (ER-), отрицательным по рецептору прогемтерона и отрицательным по her2 (her2-). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения рак молочной железы может иметь высокий риск по шкале Oncotype.
2) Злокачественные новообразования сердца, включая, например саркому, например, ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому и липосаркому; миксому; рабдомиому; фиброму; липому и тератому.
3) Злокачественные новообразования легкого, включая, например, бронхогенную карциному, например, плоскоклеточный рак, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный и аденокарциному; альвеолярную и бронхиолярную карциному; бронхиальную аденому; саркому; лимфому; хондроматозную гамартому; и мезотелиому.
4) Желудочно-кишечные злокачественные новообразования, включая, например, злокачественные новообразования пищевода, например, плоскоклеточную карциному, аденокарциному, лейомиосаркому и лимфому; злокачественные новообразования желудка, например, карциному, лимфому и лейомиосаркому; злокачественные новообразования поджелудочной железы, например, аденокарциному протоков, инсулиному, глюкагоному, гастриному, карциноидные опухоли и випому; злокачественные новообразования тонкой кишки, например, аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму и фиброму; злокачественные новообразования толстой кишки, например, аденокарциному, трубчатые аденомы, ворсинчатую аденому, гамартому и лейомиому.
5) Злокачественные новообразования мочеполового тракта, включая, например, злокачественные новообразования почек, например, аденокарциному, опухоль Вильмса (нефробластому), лимфому и лейкемию; злокачественные новообразования мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, например, мелкоклеточную карциному, переходно-клеточную карциному и аденокарциному; злокачественные новообразования предстательной железы, например, аденокарциному и саркому; рак яичек, например, семиному, тератому, эмбриональную карцинома, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициально-клеточную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли и липому.
6) Злокачественные новообразования печени, включая, например, гепатому, например, гепатоцеллюлярную карциному; холингиокарциному; гепатобластому; ангиосаркому; гепатоцеллюлярную аденому; и гемангиому.
7) Злокачественные новообразования костей, включая, например, остеогенную саркому (остеосаркома), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (ретикулярно-клеточную саркому), множественную миелому, злокачественную гигантоклеточную опухолевую хордому, остеохондрому (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоид-остеому и гигантоклеточные опухоли.
8) Злокачественные новообразования нервной системы, включая, например, злокачественные новообразования черепа, например, остеому, гемангиому, гранулому, ксантому и деформирующий остит; злокачественные новообразования мозговых оболочек, например, менингиому, менингиосаркому и глиоматоз; злокачественные новообразования головного мозга, например, астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому (пинеалому), глиобластому мультиформу, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому и врожденные опухоли; и злокачественные новообразования спинного мозга, например, нейрофиброму, менингиому, глиому и саркому.
9) Гинекологические злокачественные новообразования, включая, например, злокачественные новообразования матки, например, карциному эндометрия; злокачественные новообразования шейки матки, например, карциному шейки матки и предопухолевую дисплазию шейки матки; злокачественные новообразования яичников, например, карциному яичников, включая серозную цистаденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, неклассифицированную карциному, гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому и злокачественную тератому; злокачественные новообразования вульвы, например, мелкоклеточную карциному, внутриэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому и меланому; злокачественные новообразования влагалища, например, светлоклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, кистевидную саркому и эмбриональную рабдомиосаркому; и злокачественные новообразования маточных труб, например, карциному.
10) Гематологические злокачественные новообразования, включая, например, злокачественные новообразования крови, например, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острую лимфобластную лейкемию, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественную миелому и миелодиспластический синдром, лимформу Ходжкина, лимформу не-Ходжкина (злокачественную лимфому) и макроглобулинемию Вальденстрема.
11) Злокачественные новообразования кожи и кожные нарушения, включая, например, злокачественную меланому, базальноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, саркому Капоши, диспластический невус, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды и склеродермию.
12) Злокачественные новообразования надпочечников, включая, например, нейробластому.
Злокачественными новообразованиями могут являться солидные опухоли которые могут быть, а могут и не быть метастатическими. Злокачественные новообразования также могут возникать при лейкемии в виде диффузной ткани. Таким образом, термин «опухолевая клетка», как предложено в данной заявке, включает клетку, имеющую любое из вышеуказанных нарушений.
Способ лечения злокачественного новообразования с использованием соединения или композиции, описанных в данном документе, может быть объединен с существующими способами лечения злокачественных новообразований, например, с помощью химиотерапии, облучения или хирургического вмешательства (например, овариэктомия). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение или композиция могут быть введены до, в процессе или после другого противоракового агента или лечения.
Соединения и композиции, описанные в данном документе, могут быть использованы в качестве агентов анти-ангиогенеза и в качестве агентов для модуляции и/или ингибирования активности протеинкиназы, обеспечивая тем самым лечение рака и других заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, опосредованной протеинкиназой. Соответственно, в данной заявке предложен способ лечения злокачественного новообразования или предотвращения или уменьшения ангиогенеза путем ингибирования киназы.
Кроме того, и включая лечение злокачественного новообразования, соединения и композиции, описанные в данном документе, могут функционировать в качестве агентов управления клеточного цикла для лечения пролиферативных нарушений у пациента. Расстройства, связанные с чрезмерной пролиферацией, включают, например, злокачественные новообразования, склеродермию, иммунологические нарушения, связанные с нежелательной пролиферацией лейкоцитов, и рестеноз и другие расстройства гладких мышц. Более того, такие соединения могут быть использованы для предотвращения де-дифференциации постмитотической ткани и/или клеток.
Заболевания или расстройства, связанные с неконтролируемой или анормальной клеточной пролиферацией, включают, но этим не ограничиваются, следующее:
различные виды злокачественных новообразований, включая, но этим не ограничиваясь, карциному, гематопоэтические опухоли лимфоидной линии, гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, опухоли мезенхимального происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы и другие опухоли, включая меланому, семиному и саркому Капоши.
патологический процесс, который показывает аномальную клеточную пролиферацию, например, доброкачественную гиперплазию простаты, семейный аденомитозный полипоз, нейрофибромитоз, атеросклероз, артрит, гломерулонефрит, рестеноз после ангиопластики или сосудистой хирургии, воспалительное заболевание кишечника, отторжение пересаженных тканей, эндотоксический шок и грибковые инфекции. Фиброзные нарушения, такие как фиброз кожи; склеродермию; прогрессирующий системный фиброз; фиброз легких; мышечный фиброз; фиброз почек; гломерулосклероз; гломерулонефрит; формирование гипертрофического рубца; фиброз матки; ренальный фиброз; цирроз печени, фиброз печени; спайки, такие как те, которые образуются в области живота, таза, позвоночника или сухожилий; хроническое обструктивное заболевание легких; фиброз после инфаркта миокарда; фиброз легких; фиброз и рубцевание, связанные с диффузным/интерстициальным заболеванием легких; фиброз центральной нервной системы, такой как фиброз после инсульта; фиброз, связанный с нейродегенеративным расстройством, таким как болезнь Альцгеймера или рассеянный склероз; фиброз, связанный с пролиферативной витреоретинопатией (PVR); рестеноз; эндометриоз; ишемическая болезнь и лучевой фиброз.
дефектные апоптоз-ассоциированные состояния, такие как злокачественные новообразования (включая, но этим не ограничиваясь, те виды, которые упомянуты в данном описании), вирусные инфекции (включая, но этим не ограничиваясь, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус Синдбиса и аденовирус), профилактика развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных лиц, аутоиммунные заболевания (включая, но этим не ограничиваясь, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, склеродермию, аутоиммунный опосредованной гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунный сахарный диабет), нейродегенеративные расстройства (включая, но этим не ограничиваясь, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, амиотрофический боковой склероз, пигментный ретинит, болезнь Паркинсона, деменцию, связанную со СПИДом, спинальную мышечную атрофию и дегенерацию мозжечка), миелодиспластические синдромы, апластическая анемия, ишемическое повреждение, связанное с инфарктом миокарда, инсультом и реперфузионным повреждением, аритмия, атеросклероз, токсин-индуцированное или связанное с алкоголем заболевания печени, гематологические заболевания (включая, но этим не ограничиваясь, хроническую анемию и апластическую анемию), дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата (включая, но этим не ограничиваясь, остеопороз и артрит), аспирин-чувствительный риносинусит, муковисцидоз, рассеянный склероз, заболевания почек и боль при раке.
генетические заболевания из-за мутаций в компонентах сигнальных путей Wnt, такие как множественные полипы, дефекты плотности костной ткани и сосудов в глазу (синдром остеопороза - псевдоглиомы, OPPG), семейная экссудативная форма витреоретинопатии, ангиогенез в сетчатке, ранняя ишемическая болезнь сердца, синдром Тетра-Амелия, регрессия и вирилизация мюллеровых каналов, синдром SERKAL, диабет II типа, синдром Фурманна, синдром Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel Phocomelia, одонто-онихо-дермальная дисплазия, ожирение, сплит рук/ног мальформация, синдром дупликации хвостовой части, агенезия зубов, опухоль Вильмса, скелетная дисплазия, очаговая дермальная гипоплазия, аутосомно-рецессивная анонихия, дефекты нервной трубки, синдром альфа-таласемии (ATRX), синдром ломкой Х-хромосомы, синдром МКФ, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норри и синдром Ретта.
Кроме того, соединения и композиции, описанные в данном документе, могут быть использованы для лечения нейрологических состояний, нарушений и/или заболеваний, вызванныхе дисфункцией в сигнальном пути Wnt. Неограничивающие примеры нейрологических состояний/расстройств/заболеваний, которые можно лечить с помощью соединений и композиций, предложенных в данной заявке, включают болезнь Альцгеймера, афазию, апраксию, арахноидит, атаксию, телеангиэктазию, дефицит внимания и гиперактивность, расстройства слуховых восприятий, аутизм, алкоголизм, паралич Белла, биполярное расстройство, травмы плечевого сплетения, болезнь Канавана, синдром запястного канала, каузалгию, центральный болевой синдром, центральный понтинный миелинолиз, центронуклеарную миопатию, цефалическое расстройство, церебральный аневризм, церебральный атеросклероз, церебральную атрофию, церебральный гигантизм, детский церебральный паралич, церебральный васкулит, стеноз шейки позвоночного канала, болезнь Шарко-Мари-Тута, мальформацию Киари, синдром хронической усталости, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хроническую боль, синдром Коффина-Лоури, комплексный региональный болевой синдром, компрессионную нейропатию, врожденный глазолицевой паралич, кортикобазальную дегенерацию, височный артериит, краниосиностозу, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивное травматическое расстройство, синдром Кушинга, врожденную цитомегалию (CIBD), синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, дисплазию де Морсье, синдром Дежерин-Клюмпке, болезнь Дежерина-Соттаса, синдром задержки фазы сна, слабоумие, дерматомиозит, диспраксию развития, диабетическую нейропатию, диффузный склероз, синдром Драве, вегетативную дистонию, дискалькулию, дисграфию, дислексию, дистонию, синдром пустого турецкого седла, энцефалит, черепно-мозговую грыжу, энцефалотригеминальный ангиоматоз, энкопрез, эпилепсию, паралич Эрба, эритромелалгию, эссенциальный тремор, болезнь Фабри, синдром Фара, семейный спастический паралич, фебрильную судорогу, синдром Фишера, атаксию Фридрейха, фибромиалгию, синдром Фовилля, болезнь Гоше, синдром Герстманна, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточную генерализованную цитомегалию, глобоидную лейкодистрофию клеток, гетеротопию серого вещества, синдром Гийена-Барре, HTLV-1-ассоциированную миелопатию, болезнь Галлервордена-Шпатца, гемифациальный спазм, наследственную спастическую параплегию, наследственную полиневропатическую атаксию, опоясывающий лишай уха, опоясывающий лишай, синдром Хираяма, аринэнцефалию, болезнь Хантингтона, гидроанэнцефалию, гидроцефалию, гиперкортицизм, гипоксию, иммуноопосредованный энцефаломиелит, миозит с включенными тельцами, синдром недержания пигмента, инфантильную форму болезни накопления фитановой кислоты, детскую болезнь Рефсума, инфантильные спазмы, воспалительную миопатию, внутричерепную кисту, внутричерепную гипертензию, синдром Жубера, синдром Карака, синдром Кернса-Сейра, болезнь Кеннеди, синдром Кинсборна, синдром Клиппеля-Фейля, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, болезнь Лафора, миастенический синдром Ламберта-Итона, синдром Ландау-Клеффнера, латеральный медуллярный синдром (синдром Валленберга), болезнь Лея, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-Найхана, лейкодистрофию, деменцию с тельцами Леви, лиссэнцефалию, синдром «запертого внутри», болезнь Шарко, заболевание поясничного диска, стеноз спинномозгового канала в поясничном отделе, болезнь Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа (тип спиноцеребеллярной атаксии 3), макроэнцефалию, макропсию, мегацефалию, синдром Мелькерсона-Розенталя, болезнь Меньера, менингит, болезнь Менкеса, метахроматическую лейкодистрофию, микроцефалию, микропсию, синдром Миллера Фишера, мизофонию, митохондриальную миопатию, синдром Мебиуса, мономерную амиотрофию, заболевания двигательных нейронов, нарушение моторики, болезнь Moyamoya, мукополисахаридозы, мульти-деменцию, моторную мультифокальную нейропатию, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, мышечную дистрофию, миалгический энцефаломиелит, миастению гравис, миелинокластический диффузный склероз, миоклоническую энцефалопатию новорожденных, миоклонус, миопатию, миотубулярную миопатию, миотонию врожденную, нарколепсию, нейрофибромитоз, злокачественный нейролептический синдром, красную волчанку, нейромиотонию, нейрональный цероид-липофусциноз, болезнь Ниман-Пика, синдром О'Салливана-Маклеода, затылочную невралгию, скрытую дизрафию спинного мозга, синдром Отахара, оливомостомозжечковую атрофию, опсоклонус-миоклонус синдром, неврит зрительного нерва, ортостатическую гипотензию, палинопсию, парестезию, болезнь Паркинсона, парамиотонию врожденную, паранеопластические заболевания, пароксизмальные приступы, синдром Парри-Ромберга, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, периодический паралич, периферическую нейропатию, световой чихательный рефлекс, болезнь накопления фитановой кислоты, болезнь Пика, полимикрогирию (PMG), полимиозит, порэнцефалию, синдром постполиомиелита, постгерпетическую невралгию (PHN), постуральную гипотензию, синдром Прадера-Вилли, первичный боковой склероз, прионные заболевания, прогрессирующую гемифациальную атрофию, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, прогрессирующий супрануклеарный паралич, псевдоопухоль Cerebri, синдром Рамсея Ханта типа I, синдром Рамсея Ханта типа II, синдром Рамсея Ханта типа III, энцефалит Расмуссена, рефлекторную нейроваскулярную дистрофию, болезнь Рефсума, синдром беспокойных ног, миелопатию, вызванную ретровирусами, синдром Ретта, синдром Рейе, ритмичное двигательное расстройство, синдром Ромберга, танец святого Вита, болезнь Сандгоффа, шизофрению, болезнь Шильдера, шизэнцефалию, дисфункцию сенсорной интеграции, септо-оптическую дисплазию, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, snatiation (пер. - неконтролируемые всплески чихания), синдром Сотоса, спастичность, расщепление позвоночника, опухоли спинного мозга, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную атаксию, синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского, синдром мышечной скованности, инсульт, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий панэнцефалит, подкорковую артериосклеротическую энцефалопатию, поверхностный сидероз, хорею Сиденхама, обмороки, синестезию, сирингомиелию, синдром предплюсневого канала, позднюю дискинезию, позднюю дисфрению, кисту Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, столбняк, синдром фиксированного спинного мозга, болезнь Томсена, синдром грудной розетки, невралгию тройничного нерва, паралич Тодда, синдром Туретта, токсическую энцефалопатию, транзиторную ишемическую атаку, передающуюся губчатую энцефалопатию, поперечный миелит, тремор, тригеминальную невралгию, тропический спастический парапарез, трипаносомоз, клубневый склероз, ubiсiosis (пер. - неврологическое заболевание), болезнь Гиппеля-Линдау (ВХЛ), вилюйский энцефаломиелит (VE), синдром Валленберга, болезнь Хоффмана-Верднига, синдром Веста, синдром Вильямса, болезнь Вильсона и синдром Зеллвегера.
Соединения и композиции также могут быть использованы для ингибирования развития инвазивного рака, ангиогенеза опухолей и метастазирования.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с аномальной клеточной пролиферацией, путем введения пациенту, при необходимости такого лечения, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) в комбинации (одновременно или последовательно), по меньшей мере, с одним другим агентом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ лечения у пациента расстройства или заболевания, в которых участвует аберрантный сигнальный путь Wnt, включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройством или заболеванием является злокачественное новообразование.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройством или заболеванием является диабетическая ретинопатия.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройством или заболеванием является фиброз легких.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройством или заболеванием является ревматоидный артрит.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройством или заболеванием является склеродермия.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройством или заболеванием является грибковая или вирусная инфекция.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройством или заболеванием является заболевание костей или хрящей.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройством или заболеванием является остеоартрит.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройством или заболеванием является заболевание легких.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройством или заболеванием является генетическое заболевание, вызванное мутациями в компонентах сигнального пути Wnt, где генетическое заболевание выбрано из следующих: множественные полипы, синдром остеопороза-псевдоглиомы, семейная экссудативная форма витреоретинопатии, ангиогенез в сетчатке, ранняя ишемическая болезнь сердца, синдром Тетра-Амелия, регрессия и вирилизация мюллеровых каналов, синдром SERKAL, сахарный диабет 2 типа, сидром Фурманна, синдром Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel Phocomelia, одонто-онихо-дермальная дисплазия, ожирение, сплит рук/ног мальформация, синдром дупликации хвостовой части, агенезия зубов, опухоль Вильмса, скелетная дисплазия, очаговая дермальная гипоплазия, аутосомно-рецессивная анонихия, дефекты нервной трубки, синдром альфа-таласемии (ATRX), синдром ломкой Х-хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норри и синдром Ретта.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентом является человек.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественное новообразование выбрано из следующих: гепатоцеллюлярная карцинома, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, хронический миелоидный лейкоз (CML), хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз (CLL), острый миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, лимфома Ходжкина, лимфома, саркома и рак яичников.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественное новообразование выбрано из следующих: немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, множественная миелома, рак носоглотки, нейробластома, остеосаркома, рак полового члена, опухоли гипофиза, рак предстательной железы, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнных желез, базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи, рак кожи - меланома, малый рак кишечника, рак желудка, рак яичек, рак тимуса, рак щитовидной железы, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы, рак гортани или гипофарингеальный рак, рак почки, саркома Капоши, гестационная трофобластическая болезнь, желудочно-кишечная стромальная опухоль, желудочно-кишечная карциноидная опухоль, рак желчного пузыря, рак глаз (меланома и лимфома), опухоль Юинга, рак пищевода, рак эндометрия, колоректальный рак, рак шейки матки, опухоль головного или спинного мозга, костный метастаз, рак кости, рак мочевого пузыря, рак желчных протоков, анальный рак и рак коры надпочечников.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является гепатоцеллюлярная карцинома.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак толстой кишки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак молочной железы.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак поджелудочной железы.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является хронический миелоидный лейкоз (CML).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является хронический миеломоноцитарный лейкоз.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является хронический лимфолейкоз (CLL).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является острый миелоидный лейкоз.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является острый лимфолейкоз.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является лимфома Ходжкина.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является лимфома.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является саркома.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак яичников.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является немелкоклеточный рак легкого.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является мелкоклеточный рак легкого.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является множественная миелома.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак носоглотки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является нейробластома.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является остеосаркома.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак полового члена.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является опухоли гипофиза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак предстательной железы.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является ретинобластома.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рабдомиосаркома.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак слюнных желез.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак кожи - меланома.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является малый рак кишечника.В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак желудка.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак яичек.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак тимуса.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак щитовидной железы.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является саркома матки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак влагалища.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак вульвы.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является опухоль Вильмса.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак гортани или гипофарингеальный рак.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак почки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является саркома Капоши.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является гестационная трофобластическая болезнь.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является желудочно-кишечная стромальная опухоль.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является желудочно-кишечная карциноидная опухоль.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак желчного пузыря.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак глаз (меланома и лимфома).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является опухоль Юинга.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак пищевода.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак эндометрия.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является колоректальный рак.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак шейки матки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является опухоль головного или спинного мозга.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является костный метастаз.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак кости.В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак мочевого пузыря.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак желчных протоков.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является анальный рак.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественным новообразованием является рак коры надпочечников.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройство или заболевание представляет собой неврологическое состояние, расстройство или заболевание, где неврологическое состояние/расстройство/заболевание выбрано из: болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, слабоумия с тельцами Леви, прионных заболеваний, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, прогрессирующего супрануклеарного паралича, кортикобазальной дегенерации, множественной системной атрофии, бокового амиотрофического склероза (ALS), миозита с включением, аутизма, дегенеративной миопатии, диабетической невропатии, другой метаболической невропатии, эндокринной невропатии, ортостатической гипотензии, рассеянного склероза и болезни Шарко-Мари-Тута.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) ингибирует один или несколько белков в пути Wnt.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) ингибирует сигнализацию, индуцированную одним или несколькими белками Wnt.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения белки Wnt выбраны из: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 и WNT16.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) ингибирует киназную активность.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ лечения у пациента заболевания или расстройства, опосредованного путем Wnt, включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) ингибирует один или несколько белков Wnt.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ лечения у пациента заболевания или расстройства, опосредованного киназной активностью, включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство включает рост опухоли, клеточную пролиферацию или ангиогенез.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ ингибирования активности рецептора протеинкиназы включает контактирование рецептора с эффективным количеством соединения (или соединений) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ лечения у пациента заболевания или расстройства, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ предупреждения или уменьшения ангиогенеза у пациента включает ведение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ предупреждения или уменьшения аномальной клеточной пролиферации у пациента включает ведение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ лечения у пациента заболевания или расстройства, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, включает введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений по п. 1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и одним или несколькими другими агентами.
Более того, соединения и композиции, например, в качестве ингибиторов CDK, могут модулировать уровень синтеза клеточной РНК и ДНК, и поэтому ожидается, что они могут быть использованы при лечении вирусных инфекций, таких как ВИЧ, вирус папилломы человека, вирус герпеса, вирус Эпштейна-Барра, аденовирус, вирус Синдбис, вирус оспы и тому подобное.
Соединения и композиции, описанные в данном документе, могут ингибироать киназную активность, например, комплексов CDK/циклин, таких как те, что активны на стадии G0 или G1 клеточного цикла, например, комплексы CDK2, CDK4 и/или CDK6.
Оценка биологической активности
Биологическая активность соединений, описанных в настоящем документе, может быть исследована с использованием любого подходящего анализа, известного специалистам в данной области, например, описанного в WO 2001/053268 или WO 2005/009997. Например, активность соединения может быть исследована с использованием одного или нескольких методов анализа, изложенных ниже.
В одном примере, опухолевые клетки могут быть подвергнуты исследованию Wnt-независимого роста. В таком способе представляющие интерес опухолевые клетки контактируют с представляющим интерес соединением (т.е. ингибитором) и контролируют пролиферацию клеток, например, по поглощению меченного тритием тимидина. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения опухолевые клетки могут быть взяты у пациента-кандидата, которого подвергали исследованию на предмет наличия злокачественной опухоли, которая связана с мутацией в сигнальном пути Wnt. Представляющие интерес злокачественные опухоли включают, без ограничения, перечисленные выше опухоли.
В другом примере можно использовать in vitro анализы биологической активности Wnt, например, стабилизации β-катенина и стимулирования роста стволовых клеток. Исследования биологической активности Wnt включают стабилизацию β-катенина, которая может быть измерена, например, серийными разведениями композиции ингибитора-кандидата. Иллюстративным исследованием биологической активности Wnt является контактирование композиции Wnt в присутствии подходящего ингибитора с клетками, например, мышиными L-клетками. Клетки культивировали в течение периода времени, достаточного для стабилизации β-катенина, обычно, по меньшей мере, около 1 часа, и лизировали. Клеточный лизат растворяли SDS-PAGE, затем переносили на нитроцеллюлозу и испытывали антителами, специфичными к β-катенину.
В дополнительном примере активность соединения-кандидата может быть измерена в биологическом исследовании Xenopus secondary axis (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756).
Пример 7
Другой метод скрининг-исследования активности Wnt описывается следующим образом. Репортерные линии клеток могут быть получены стабильной трансфекцией клеток клеточных линий злокачественной опухоли (например, рака толстой кишки) лентивирусной конструкцией, которая включают экспрессию гена люциферазы светлячков, контролируемую Wnt-зависимым промотором.
Могут быть созданы лентивирусные конструкции, в которых промотор SP5, промотор, имеющий восемь TCF/LEF участков связывания, полученный из промотора SP5, связывается выше гена люциферазы светлячков. Лентивирусные конструкции могут также включать ген устойчивости к гигромицину в качестве селективного маркера. Конструкция промотора SP5 может быть использована для трансфекции клеток SW480 и клеточной линии рака толстой кишки, имеющей мутантный ген APC, который генерирует процессированный белок APC, что приводит к неконтролируемому накоплению β-катенина. Контрольная клеточная линия может быть получена с использованием другой лентивирусной конструкции, содержащей ген люциферазы под контролем промотора SV40, которому для активации не требуется β-катенин.
Культивирумые SW480 клетки, несущие репортерную конструкцию, могут быть распределены на 96- или 384-луночные планшеты по около 10000 клеток на лунку. Затем соединения из библиотеки низкомолекулярных соединений могут быть добавлены в лунки с полулогарифмическим рядом разведений с использованием высшей концентрации в десять микромолей. Серия контрольных лунок для каждого типа клеток получает только буфер и растворитель для соединения. Через двадцать четыре - сорок часов после добавления соединения, может быть исследована репортерная активность люциферазы, например, путем добавления реагента люциферазы BrightGlo (Promega) и с помощью планшета-ридера Victor3 (Perkin Elmer). Показания прибора могут быть нормированы к ДМСО только обработанных клеток, и затем нормированные активности могут быть использованы в вычислениях IC50. В таблице 2 показана активность выбранных индазол-3-карбоксамидных аналогов.
Таблица 2
Соединение Ингибирование Wnt Соединение Ингибирование Wnt
1 175 нМ 2 5000 нМ
3 200 нМ 4 160 нМ
5 10000 нМ 6 270 нМ
7 110 нМ 8 130 нМ
9 10000 нМ 11 10000 нМ
12 63 нМ 13 1250 нМ
14 106 нМ 15 37 нМ
16 10000 нМ 18 122 нМ
19 107 нМ 20 118 нМ
23 120 нМ 26 210 нМ
32 1250 нМ 36 275 нМ
37 1120 нМ 38 120 нМ
39 65 нМ 40 65 нМ
41 67 нМ 42 500 нМ
43 63 нМ 44 158 нМ
45 110 нМ 46 15 нМ
47 71 нМ 48 10000 нМ
49 57 нМ 50 71 нМ
51 26 нМ 52 57 нМ
53 63 нМ 54 158 нМ
55 44 нМ 56 160 нМ
57 10000 нМ 58 71 нМ
59 3100 нМ 60 10000 нМ
61 239 нМ 62 16 нМ
63 100 нМ 64 6 нМ
65 101 нМ 66 10000 нМ
67 10000 нМ 68 48 нМ
69 50 нМ 70 41 нМ
71 25 нМ 72 215 нМ
73 322 нМ 74 65 нМ
75 40 нМ 76 850 нМ
77 2650 нМ 78 239 нМ
79 123 нМ 80 158 нМ
81 77-142 нМ 82 143-188 нМ
83 2500-3400 нМ 84 822-898 нМ
86 66 нМ 87 2440 нМ
106 33 нМ 124 67 нМ
126 22 нМ 162 426 нМ
163 15400 нМ 168 66 нМ
169 49 нМ 170 43 нМ
172 60 нМ 173 36 нМ
174 48 нМ 175 25 нМ
176 30 нМ 177 183 нМ
178 297 нМ 179 30 нМ
180 13 нМ 181 38 нМ
182 35 нМ 183 49 нМ
184 40 нМ 185 27 нМ
186 460 нМ 187 215 нМ
188 9 нМ 189 85 нМ
190 1200 нМ
Термин “включающий в себя”, как используется в данном документе, является синонимом “включающий”, “содержащий” или “характеризуемый”, и является охватывающим или неограничивающим, и не исключает дополнительных, не указанных элементов или стадий способов.

Claims (286)

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы I:
Figure 00000229
где:
R1, R2 и R4 независимо выбраны из группы, включающей Н и галоген;
R3 выбран из группы, включающей арилR6 и 3-пиридилR6;
R5 выбран из группы, включающей -(C1-9 алкил)nкарбоциклилR7, -арилR7, -пиридинилR7, -пиримидинилR7, -пиридазинилR7, -пиразолилR7, -бензо[d][1,3]диоксолилR7, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинилR7 и -пиразинилR7;
при условии, что R5 не представляет собой 4-пиpидилR7, когда R1, R2 и R4 представляют собой Н, R3 выбран из группы, включающей 3-пиpидилR6, фенилR6,
Figure 00000230
и
Figure 00000231
, и R6 и R7 оба представляют собой Н;
при условии, что R3 не представляет собой 3-пиридилR6, когда R1, R2 и R4 представляют собой Н, R5 выбран из группы, включающей фенилR7,
Figure 00000232
,
Figure 00000233
,
Figure 00000234
и
Figure 00000235
,
и R6 и R7 оба представляют собой Н;
каждый R6 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей Н, галоген, амино, -CF3, -CN, -OR10, -(С1-3алкил)nгетероциклилR8, -(C1-3алкил)apилR8, -C(=O)R11, -N(R10)С(=O)R11 и -(C1-6алкил)nN(R10)2;
каждый R7 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей Н, незамещенный C1-6 алкил, галоген, амино, -CF3, -CN, -OR10, -(С1-3алкил)nгeтepoциклилR9, арилR9, -C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11 и -(C1-6алкил)nN(R10)2;
каждый R8 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей Н, C1-3 алкил, галоген, амино и OR12;
каждый R9 обозначает 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из группы, включающей Н, C1-3 алкил, галоген, амино и OR12;
каждый R10 независимо выбран из группы, включающей Н, C1-6алкил, -(C1-6алкил)nN(R14)2, -кapбoциклилR8, гетероциклилR8 и apилR8;
каждый R11 независимо выбран из группы, включающей -N(R14)2, карбоциклилR8 и гетероциклилR8;
каждый R12 представляет собой Н;
каждый R14 независимо выбран из группы, включающей Н, С1-3алкил и карбоциклил; и
каждый n равен 0 или 1.
2. Соединение по п. 1, где R1, R2 и R4 представляют собой Н.
3. Соединение по п. 1, где R6 обозначает один заместитель и выбран из группы, состоящей из Н и -N(R10)С(=O)R11.
4. Соединение по п. 1, где R5 выбирают из группы, состоящей из -пиридинилR7, -пиримидинилR7, -пиpидaзинилR7, -пиpaзoлилR7, -бензо[d][1,3]диоксолилR7 и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинилR7.
5. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой -пиридилR7.
6. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой 5-пиримидинилR7.
7. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой 4-пиpидaзинилR7.
8. Соединение по п. 1, где R7 обозначает один заместитель и выбран из группы, включающей Н, галоген, -CF3, -(C1-3алкил)nгетероциклилR9, -(C1-6алкил)nN(R10)2 и -N(R10)С(=O)R11.
9. Соединение по п. 1, где структура формулы Ia представляет собой
Figure 00000236
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R3 представляет собой 3-пиридилR6;
R5 выбран из группы, включающей -пиpидинилR7, -пиpимидинилR7 и -пиридазинилR7;
при условии, что R5 не представляет собой 4-пиридилR7, когда R3 выбран из группы, включающей 3-пиридилR6 и
Figure 00000237
, и R6 и R7 оба представляют собой Н;
каждый R6 обозначает 1-2 заместителя, каждый из которых выбран из группы, включающей Н, галоген, амино, -CF3, -CN, -OR10, -(С1-2алкил)гетероциклилR8, -гетероциклилR8, -(С1-2алкил)арилR8, -С(=O)R11, -N(R10)С(=O)R11 и -(С1-2алкил)N(R10)2;
каждый R7 обозначает 1-2 заместителя, каждый выбран из группы, включающей Н, незамещенный C1-3 алкил, галоген, амино, -CF3, -CN, -OR10, -(С1-2алкил)гeтepoциклилR9, -гeтepoциклилR9, -apилR9, -C(=O)R11, -N(R10)С(=O)R11, -N(R10)2 и -(С1-2алкил)N(R10)2;
каждый R8 обозначает 1-2 заместителя, каждый выбран из группы, включающей Н, C1-3алкил, галоген и -OR12;
каждый R9 обозначает 1-2 заместителя, каждый выбран из группы, включающей Н, C1-3алкил, галоген и -OR12;
каждый R10 независимо выбран из группы, включающей Н, C1-3алкил, -(C1-3алкил)N(R14)2 и -apилR8;
каждый R11 независимо выбран из группы, включающей -N(R14)2, -кapбoциклилR8 и -гeтepoциклилR8;
каждый R12 представляет собой Н; и
каждый R14 независимо выбран из группы, включающей Н, C1-3алкил и карбоциклил.
10. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы, включающей:
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000413
Figure 00000414
и
Figure 00000415
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по любому из пп. 1 или 10, имеющее структуру, выбранную из группы, включающей:
Figure 00000416
и
Figure 00000417
или его фармацевтчески приемлемая соль.
12. Соединение по любому из пп. 1 или 10, имеющее структуру, выбранную из группы, включающей:
Figure 00000418
и
Figure 00000419
или его фармацевтчески приемлемая соль.
13. Соединение по любому из пп. 1 или 10, имеющее структуру, выбранную из группы, включающей:
Figure 00000420
и
Figure 00000421
или его фармацевтчески приемлемая соль.
14. Соединение по любому из пп. 1 или 10, имеющее структуру, выбранную из группы, включающей:
Figure 00000422
и
Figure 00000423
или его фармацевтчески приемлемая соль.
15. Соединение по любому из пп. 1 или 10, имеющее структуру, выбранную из группы, включающей:
Figure 00000424
и
Figure 00000425
или его фармацевтчески приемлемая соль.
16. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
и
Figure 00000439
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль общей формулы Ia:
Figure 00000440
где:
R3 представляет собой 3-пиридилR6;
R5 выбран из группы, состоящей из -пиpидинилR7, -пиpимидинилR7 и -пиридазинилR7;
R6 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из -(С1-2алкил) гетероциклилR8 и -гетероциклилR8;
R7 представляет собой 1-2 заместителя, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из Н, C1-3алкила, галогена, -NH2, -CF3, -CN, -OR10, -(C1-2алкил)гетероциклилR9 и -гетероциклилR9;
R8 представляет собой 1-2 заместителя, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из Н, C1-3алкила, галогена и -ОН;
каждый R9 представляет собой 1-2 заместителя, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из Н, C1-3алкила, галогена, и -ОН; и
R10 выбран из группы, состоящей из Н и C1-3алкила.
18. Соединение по любому из пп. 1, 10, 16 и 17, где R6 представляет собой -(С1-2 алкил)гетероциклилR8.
19. Соединение по любому из пп. 1, 10, 16 и 17, где R6 выбран из группы, состоящей из -СН2пиперидинилR8, -CH2пирролидинилR8 и -CH2мopфoлинилR8.
20. Соединение по любому из пп. 1, 10, 16, и 17, где R6 представляет собой -СН2пиперидинилR8.
21. Соединение по любому из пп. 1, 10, 16 и 17, где R5 представляет собой -пиридилR7.
22. Соединение по любому из пп. 1, 10, 16 и 17, где R7 выбран из группы, состоящей из Н, -NH2, -CF3, -CN, -ОМе, -OEt, -ОизоPr,
Figure 00000441
и
Figure 00000442
.
23. Соединение по любому из пп. 1, 10, 16, и 17, имеющее структуру:
Figure 00000443
24. Фармацевтическая композиция, ингибирующая один или более
белков в пути Wnt, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
25. Способ лечения расстройства или заболевания у пациента, в котором участвует аномальный сигнальный путь Wnt, который включает введение пациенту, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемой соли.
26. Способ по п. 25, где расстройством или заболеванием является злокачественное новообразование.
27. Способ по п. 25, где расстройством или заболеванием является диабетическая ретинопатия.
28. Способ по п. 25, где расстройством или заболеванием является ревматоидный артрит.
29. Способ по п. 25, где расстройством или заболеванием является грибковая или вирусная инфекция.
30. Способ по п. 25, где расстройством или заболеванием является заболевание костей или хрящей.
31. Способ по п. 25, где расстройством или заболеванием является неврологическое состояние, расстройство или заболевание, где неврологическое состояние/расстройство/заболевание выбрано из: болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, слабоумия с тельцами Леви, прионных заболеваний, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, прогрессирующего супрануклеарного паралича, кортикобазальной дегенерации, множественной системной атрофии, бокового амиотрофического склероза (ALS), миозита с включением, аутизма, дегенеративной миопатии, диабетической невропатии, другой метаболической невропатии, эндокринной невропатии, ортостатической гипотензии, рассеянного склероза и болезни Шарко-Мари-Тута.
32. Способ по п. 25, где расстройством или заболеванием является заболевание легких.
33. Способ по п. 25, где расстройством или заболеванием является остеоартрит.
34. Способ по п. 25, где расстройством или заболеванием является генетическое заболевание, вызванное мутациями компонентов сигнального пути Wnt, где генетическое заболевание выбрано из следующих: множественные полипы, синдром остеопороза-псевдоглиомы, семейная экссудативная форма витреоретинопатии, ангиогенез в сетчатке, ранняя ишемическая болезнь сердца, синдром Тетра-Амелия, регрессия и вирилизация мюллеровых каналов, синдром SERKAL, сахарный диабет 2 типа, сидром Фурманна, синдром А1-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel Phocomelia, одонто-онихо-дермальная дисплазия, ожирение, сплит рук/ног мальформация, синдром дупликации хвостовой части, агенезия зубов, опухоль Вильмса, скелетная дисплазия, очаговая дермальная гипоплазия, аутосомно-рецессивная анонихия, дефекты нервной трубки, синдром альфа-таласемии (ATRX), синдром ломкой Х-хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норри и синдром Ретта.
35. Способ по п. 25, где расстройством или заболеванием является фиброзное нарушение, где фиброзное нарушение выбрано из следующих: фиброз кожи; склеродермия; прогрессирующий системный фиброз; фиброз легких; мышечный фиброз; фиброз почек; гломерулосклероз; гломерулонефрит; формирование гипертрофического рубца; фиброз матки; ренальный фиброз; цирроз печени, фиброз печени; спайки, такие как те, которые образуются в области живота, таза, позвоночника или сухожилий; хроническое обструктивное заболевание легких; фиброз после инфаркта миокарда; пульмонарный фиброз; фиброз и рубцевание, связанные с диффузным/интерстициальным заболеванием легких; фиброз центральной нервной системы, такой как фиброз после инсульта; фиброз, связанный с нейродегенеративным расстройством, таким как болезнь Альцгеймера или рассеянный склероз; фиброз, связанный с пролиферативной витреоретинопатией (PVR); рестеноз; эндометриоз; ишемическая болезнь и лучевой фиброз.
36. Способ по п. 25, где пациентом является человек.
37. Способ по п. 26, где злокачественное новообразование выбрано из следующих: гепатоцеллюлярная карцинома, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, хронический миелоидный лейкоз (CML), хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз (CLL), острый миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, лимфома Ходжкина, лимфома, саркома и рак яичников.
38. Способ по п. 26, где злокачественное новообразование выбрано из следующих: немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, множественная миелома, рак носоглотки, нейробластома, остеосаркома, рак полового члена, опухоли гипофиза, рак предстательной железы, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнных желез, базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи, рак кожи - меланома, малый рак кишечника, рак желудка, рак яичек, рак тимуса, рак щитовидной железы, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы, рак гортани или гипофарингеальный рак, рак почки, саркома Капоши, гестационная трофобластическая болезнь, желудочно-кишечная стромальная опухоль, желудочно-кишечная карциноидная опухоль, рак желчного пузыря, рак глаз (меланома и лимфома), опухоль Юинга, рак пищевода, рак эндометрия, колоректальный рак, рак шейки матки, опухоль головного или спинного мозга, костный метастаз, рак кости, рак мочевого пузыря, рак желчных протоков, анальный рак и рак коры надпочечников.
39. Способ по п. 26, где соединение ингибирует один или несколько белков в пути Wnt.
40. Способ по п. 39, где соединение ингибирует сигнализацию, индуцированную одним или несколькими белками Wnt.
41. Способ по любому из пп. 30-39, где белки Wnt выбраны из: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 и WNT16.
42. Способ по п. 26, где соединение ингибирует киназную активность.
RU2014114466A 2011-09-14 2012-09-13 ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/b-КАТЕНИНА RU2627693C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161534601P 2011-09-14 2011-09-14
US61/534,601 2011-09-14
US201261624646P 2012-04-16 2012-04-16
US61/624,646 2012-04-16
PCT/US2012/055172 WO2013040215A1 (en) 2011-09-14 2012-09-13 Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014114466A RU2014114466A (ru) 2015-10-20
RU2627693C2 true RU2627693C2 (ru) 2017-08-10

Family

ID=47883736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014114466A RU2627693C2 (ru) 2011-09-14 2012-09-13 ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/b-КАТЕНИНА

Country Status (30)

Country Link
US (6) US9221793B2 (ru)
EP (2) EP2755483B1 (ru)
JP (2) JP2014526510A (ru)
KR (1) KR102010611B1 (ru)
CN (2) CN103929963A (ru)
AU (2) AU2012308570B2 (ru)
BR (1) BR112014006127A2 (ru)
CA (1) CA2848659C (ru)
CL (1) CL2014000642A1 (ru)
CO (1) CO6940416A2 (ru)
CY (1) CY1122795T1 (ru)
DK (1) DK2755483T3 (ru)
ES (1) ES2711777T3 (ru)
HR (1) HRP20190281T1 (ru)
HU (1) HUE041576T2 (ru)
IL (1) IL231536A (ru)
IN (1) IN2014CN02646A (ru)
LT (1) LT2755483T (ru)
ME (1) ME03332B (ru)
MX (2) MX341504B (ru)
MY (1) MY184882A (ru)
PE (1) PE20141678A1 (ru)
PL (1) PL2755483T3 (ru)
PT (1) PT2755483T (ru)
RS (1) RS58462B1 (ru)
RU (1) RU2627693C2 (ru)
SG (3) SG10202002005SA (ru)
SI (1) SI2755483T1 (ru)
WO (1) WO2013040215A1 (ru)
ZA (1) ZA201402623B (ru)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105037355B (zh) 2009-08-10 2017-06-06 萨穆梅德有限公司 Wnt信号传导途径的吲唑抑制剂及其治疗用途
EP3001903B1 (en) 2009-12-21 2017-10-25 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
RU2627693C2 (ru) 2011-09-14 2017-08-10 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/b-КАТЕНИНА
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
PE20142365A1 (es) 2012-05-04 2015-01-30 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y usos terapeuticos de las mismas
WO2014100620A2 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2943198B1 (en) 2013-01-08 2019-07-17 Samumed, LLC 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
DK2970890T3 (da) 2013-03-14 2020-05-04 Brigham & Womens Hospital Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til opformering og dyrkning af epitelstamceller
GB201309333D0 (en) * 2013-05-23 2013-07-10 Agency Science Tech & Res Purine diones as WNT pathway modulators
EP3057649B1 (en) 2013-10-15 2020-12-02 Radux Devices, LLC Securing a medical device to a valve instrument
CN106535890A (zh) * 2014-03-20 2017-03-22 萨穆梅德有限公司 5‑取代的吲唑‑3‑羧酰胺及其制备和应用
US10568883B2 (en) * 2014-09-03 2020-02-25 Massachusetts Institute Of Technology Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
PL3204381T3 (pl) * 2014-10-08 2022-08-29 Redx Pharma Plc Pochodne n-pirydynyloacetamidu jako inhibitory ścieżki sygnalizacji wnt
WO2016168524A1 (en) * 2015-04-15 2016-10-20 University Of Utah Research Foundation Substituted n-([1,1'-biphenyl]-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide analogs as inhibitors for beta-catenin/b-cell lymphoma 9 interactions
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023986A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
CN108473491A (zh) 2015-11-06 2018-08-31 萨穆梅德有限公司 2-(1h-吲唑-3-基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶以及其抗炎用途
US9793334B2 (en) * 2015-12-31 2017-10-17 Lg Display Co., Ltd. Electronic device with flexible display panel including polarization layer with undercut portion and micro-coating layer
EP3400286A1 (en) 2016-01-08 2018-11-14 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US20170210741A1 (en) * 2016-01-27 2017-07-27 Southern Research Institute Benzimidazole Compounds, Use As Inhibitors of WNT Signaling Pathway in Cancers, and Methods for Preparation Thereof
TWI747873B (zh) 2016-02-01 2021-12-01 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
US10882841B2 (en) 2016-03-01 2021-01-05 University Of Maryland, Baltimore Wnt signaling pathway inhibitors for treatments of disease
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
WO2017165839A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 University Of Utah Research Foundation Methods and composition of 4-substituted benzoylpiperazine-1-substituted carbonyls as beta-catenin/b-cell lymphoma 9 inhibitors
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
SG11201810683VA (en) * 2016-06-01 2018-12-28 Samumed Llc Process for preparing n-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide
EP3528808B1 (en) * 2016-10-21 2021-10-06 BioSplice Therapeutics, Inc. Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
KR102558716B1 (ko) 2016-11-07 2023-07-21 사뮤메드, 엘엘씨 단일-투여량, 즉시-사용가능한 주사용 제제
MX2019007890A (es) 2016-12-30 2020-01-20 Frequency Therapeutics Inc Compuestos de 1h-pirrol-2,5-diona y metodos de uso de los mismos para inducir la auto-renovacion de celulas madre/progenitoras de soporte.
CA3058639A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Methods of using ehmt2 inhibitors
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
KR101924801B1 (ko) * 2017-08-16 2018-12-04 한국원자력의학원 트리아졸로피리딘계 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물
US10604514B2 (en) 2017-10-19 2020-03-31 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
WO2019084496A1 (en) * 2017-10-27 2019-05-02 Samumed, Llc 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL- (HETEROARYL 5-CHAIN) CARBOXAMIDES, PREPARATION AND USE
WO2019084497A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Samumed, Llc 6- (HETEROARYL AND ARYL WITH 6 CHAINS) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
WO2019089835A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Samumed, Llc Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
US10934297B2 (en) * 2018-02-23 2021-03-02 Samumed, Llc 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
US11472795B2 (en) * 2018-05-07 2022-10-18 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO—A.C.R.A.F. S.p.A. 1H-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors
US10759799B2 (en) 2018-06-15 2020-09-01 Samumed, Llc Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
CA3109647A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating jag-1
WO2020037326A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
WO2020150552A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
EP4079732A4 (en) * 2019-12-16 2023-10-18 Korea Research Institute of Chemical Technology NOVEL INDAZOLE DERIVATIVE AND USE THEREOF
CN113135913B (zh) * 2021-04-28 2022-05-24 沈阳药科大学 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途
KR102607237B1 (ko) * 2023-06-07 2023-11-30 주식회사 젠센 신규한 트리아졸이 치환된 인다졸 유도체 및 이의 용도

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2009149696A (ru) * 2007-06-08 2011-07-20 Эбботт Лэборетриз (Us) 5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
ES517193A0 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
EP0410509A1 (en) 1989-07-25 1991-01-30 Duphar International Research B.V New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
GB9414139D0 (en) 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6440102B1 (en) 1998-07-23 2002-08-27 Durect Corporation Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear
DE19853299C2 (de) 1998-11-19 2003-04-03 Thomas Lenarz Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs
US6120484A (en) 1999-02-17 2000-09-19 Silverstein; Herbert Otological implant for delivery of medicament and method of using same
DE60042620D1 (de) 1999-05-21 2009-09-03 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine als Kinase Hemmer.
RS50340B (sr) 1999-06-23 2009-11-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., Supstituisani benzimidazoli
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
EP1317449B1 (en) 2000-09-15 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2004518662A (ja) 2000-12-19 2004-06-24 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー Ｇｓｋ−３阻害剤としてのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
US20050192262A1 (en) 2001-03-13 2005-09-01 Tomas Hagstrom Treatment of tumours
JP2005504731A (ja) 2001-04-30 2005-02-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ＧＳＫ−３のインヒビター、およびＧＳＫ−３βタンパク質およびタンパク質複合体の結晶構造
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
JP2004536113A (ja) 2001-07-03 2004-12-02 カイロン コーポレイション チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのインヒビターとしてのインダゾールベンズイミダゾール化合物
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
JP2005538183A (ja) 2001-09-13 2005-12-15 ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 薬剤耐性細菌による感染症の治療方法
US7101884B2 (en) 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6648873B2 (en) 2001-09-21 2003-11-18 Durect Corp. Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
EP1448557A4 (en) 2001-10-26 2005-02-02 Univ Connecticut HETEROINDANE: A NEW CLASS OF HIGH-ACTIVITY CANNABIMIMETIC LIGANDS
AU2002334217B2 (en) 2001-10-26 2008-07-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
MXPA04008680A (es) 2002-02-19 2004-12-06 Pharmacia Italia Spa Derivados de pirazol triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como agentes anti-tumorales.
BR0307796A (pt) 2002-02-19 2004-12-21 Pharmacia Corp Derivados tricìclicos de pirazol para o tratamento de inflamação
AU2003227741A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR20050004214A (ko) 2002-05-31 2005-01-12 에자이 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
AU2003240488A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
US20050282733A1 (en) 2002-06-27 2005-12-22 Prins Johannes B Differentiation modulating agents and uses therefor
GB0218625D0 (en) * 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
FR2845382A1 (fr) 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1611131B1 (en) 2003-02-27 2010-09-15 Palau Pharma, S.A. Pyrazolopyridine derivates
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
AU2003304380A1 (en) 2003-07-03 2005-02-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pyrazoloisoquinoline derivatives as kinase inhibitors
CN1829713A (zh) 2003-07-30 2006-09-06 辉瑞大药厂 3,5二取代的吲唑化合物、药物组合物和介导或抑制细胞增殖的方法
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005014554A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
US7677254B2 (en) * 2003-10-27 2010-03-16 Philip Morris Usa Inc. Reduction of carbon monoxide and nitric oxide in smoking articles using iron oxynitride
CA2545942C (en) 2003-11-14 2012-07-10 Lorus Therapeutics Inc. Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
FR2864084B1 (fr) 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
FR2867778B1 (fr) 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
CN103724343A (zh) 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
US7488737B2 (en) * 2004-04-22 2009-02-10 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
US20080004270A1 (en) 2004-07-05 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited 3,4-Disubstituted Pyrazoles as Cyclin Dependent Kinases (Cdk) or Aurora Kinase or Glycogen Synthase 3 (Gsk-3) Inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
MX2007001126A (es) 2004-07-27 2007-09-25 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de heterociclo cinasa de anillo fusionado.
TW200618800A (en) 2004-08-03 2006-06-16 Uriach Y Compania S A J Heterocyclic compounds
WO2006024945A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor
US7652043B2 (en) 2004-09-29 2010-01-26 The Johns Hopkins University WNT pathway antagonists
US20060116519A1 (en) 2004-11-17 2006-06-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester
WO2006054143A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Pfizer Inc. Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine
US20060127388A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Wyeth Variants of glycogen synthase kinase 3 and uses thereof
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
MX2007008008A (es) 2004-12-30 2007-11-12 Astex Therapeutics Ltd Compuestos de pirazol que modulan la actividad de las cinasas cdk, gsk y aurora.
EP1861161A4 (en) 2005-01-24 2012-05-16 Neurosystec Corp APPARATUS AND METHOD FOR DISPENSING THERAPEUTIC AND / OR OTHER AGENTS IN THE INTERNAL EAR AND OTHER FABRICS
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
BRPI0615442A2 (pt) 2005-08-25 2011-05-17 Hoffmann La Roche inibidores de p38 map cinase e métodos para uso dos mesmos
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
UY29825A1 (es) 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones
AR057987A1 (es) 2005-11-24 2008-01-09 Astrazeneca Ab Compuestos agonistas de cb1 (receptor cannabinoide)
GB0602178D0 (en) 2006-02-03 2006-03-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
CA2645892A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101437519A (zh) 2006-03-31 2009-05-20 艾博特公司 吲唑化合物
WO2007147874A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine and pyrazine derivatives as mnk kinase inhibitors
US20080153810A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
EP1932834B1 (en) 2006-12-11 2011-04-27 The Genetics Company, Inc. Aromatic 1,4-DI-Carboxylamides and their use
EP1932830A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Sulfonamides and their use as a medicament
EA200900779A1 (ru) 2006-12-14 2010-02-26 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Производные дигидропиридина, полезные как ингибиторы протеинкиназы
CA2683398A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US20100137394A1 (en) 2007-04-30 2010-06-03 Grenentech, Inc. Pyrazole inhibitors of wnt signaling
NZ597731A (en) 2007-05-10 2013-08-30 Avalon Pharmaceuticals Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, dibenzosuberone and acridine and uses thereof
US20080287452A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Wyeth Heteroaryl/aryl pyrimidine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
WO2008147713A1 (en) 2007-05-24 2008-12-04 The Regents Of The University Of California Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
TW200908968A (en) 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
WO2008150845A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Vanderbilt University Screening for wnt pathway modulators and pyrvinium for the treatment of cance
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
JP2011502958A (ja) 2007-06-19 2011-01-27 武田薬品工業株式会社 グルコキナーゼ活性化インダゾール化合物
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
EP2182984A2 (en) 2007-08-02 2010-05-12 Nerviano Medical Sciences S.r.l. A morpholinyl anthracycline derivative combined with protein kinase inhibitors
RU2350271C1 (ru) 2007-08-20 2009-03-27 Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи", ФГУ "РНЦ "ВТО" им. акад. Г.А. Илизарова Росмедтехнологий" Способ лечения ранних стадий остеоартроза тазобедренного сустава
WO2009029609A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Wyeth Imidazopyridine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
US9259399B2 (en) 2007-11-07 2016-02-16 Cornell University Targeting CDK4 and CDK6 in cancer therapy
ATE513832T1 (de) 2007-12-19 2011-07-15 Genentech Inc 8-anilinoimidazopyridine und ihre verwendung als antikrebsmittel und/oder entzündungshemmende mittel
WO2009155001A2 (en) 2008-05-27 2009-12-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
JP2011524383A (ja) 2008-06-20 2011-09-01 ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ ６−１ｈ−イミダゾ−キナゾリンおよびキノリン誘導体、新規ｍａｏ阻害剤およびイミダゾリンレセプターリガンド
KR101061599B1 (ko) * 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN101440092B (zh) 2008-12-25 2010-11-17 浙江大学 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用
CA2755251A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2010111060A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
AU2010248886A1 (en) * 2009-05-13 2011-12-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
CA2768832A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Vanderbilt University Substituted benzoimidazolesulfonamides and substituted indolesulfonamides as mglur4 potentiators
CN105037355B (zh) 2009-08-10 2017-06-06 萨穆梅德有限公司 Wnt信号传导途径的吲唑抑制剂及其治疗用途
JP2013501792A (ja) 2009-08-10 2013-01-17 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔ／ｂ−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのインダゾールおよびその治療的使用
WO2011050245A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
EP3001903B1 (en) 2009-12-21 2017-10-25 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
MX2012007329A (es) 2009-12-21 2012-10-15 Array Biopharma Inc Compuestos de n-(1h-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida substituida como inhibidores de cfms.
WO2011123890A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Peter Maccallum Cancer Institute Radioprotector compounds and methods
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
PT2663561E (pt) 2011-01-13 2016-06-07 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novos e sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EP2694060A4 (en) 2011-04-01 2014-09-10 Univ Utah Res Found SUBSTITUTED 3- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-YL) -1H-INDAZOLE ANALOGUES AS INHIBITORS OF PDK1 KINASE
WO2013019901A2 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Buck Institute For Research On Aging Tropinol esters and related compounds to promote normal processing of app
CN103874700B (zh) 2011-08-12 2018-03-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡唑并[3,4‑c]吡啶化合物和使用方法
CA2843499A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
RU2673064C2 (ru) 2011-09-01 2018-11-22 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пирролопиразиновые ингибиторы киназы
RU2627693C2 (ru) * 2011-09-14 2017-08-10 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/b-КАТЕНИНА
ES2958619T3 (es) 2012-01-30 2024-02-12 Univ Gent Compuestos anti-invasivos
US20150087687A1 (en) 2012-03-23 2015-03-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
PE20142365A1 (es) 2012-05-04 2015-01-30 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y usos terapeuticos de las mismas
EP2844651A1 (en) 2012-05-04 2015-03-11 Basf Se Substituted pyrazole-containing compounds and their use as pesticides
EP2943198B1 (en) 2013-01-08 2019-07-17 Samumed, LLC 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
RU2675818C2 (ru) 2013-03-14 2018-12-25 Галапаго Нв Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
CN106535890A (zh) 2014-03-20 2017-03-22 萨穆梅德有限公司 5‑取代的吲唑‑3‑羧酰胺及其制备和应用
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
US9538272B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Apple Inc. Acoustic mesh and methods of use for electronic devices
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023981A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024013A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023986A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023973A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
CN108473491A (zh) 2015-11-06 2018-08-31 萨穆梅德有限公司 2-(1h-吲唑-3-基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶以及其抗炎用途
SG11201810683VA (en) 2016-06-01 2018-12-28 Samumed Llc Process for preparing n-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide
EP3528808B1 (en) 2016-10-21 2021-10-06 BioSplice Therapeutics, Inc. Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
KR102558716B1 (ko) 2016-11-07 2023-07-21 사뮤메드, 엘엘씨 단일-투여량, 즉시-사용가능한 주사용 제제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2009149696A (ru) * 2007-06-08 2011-07-20 Эбботт Лэборетриз (Us) 5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы

Also Published As

Publication number Publication date
EP2755483A1 (en) 2014-07-23
SG11201400666PA (en) 2014-09-26
CA2848659A1 (en) 2013-03-21
JP2017036317A (ja) 2017-02-16
EP3473099A1 (en) 2019-04-24
CY1122795T1 (el) 2021-05-05
KR20140074943A (ko) 2014-06-18
US9802916B2 (en) 2017-10-31
CL2014000642A1 (es) 2014-10-24
EP2755483A4 (en) 2015-04-01
ES2711777T3 (es) 2019-05-07
MX2014003225A (es) 2014-10-14
SG10202002005SA (en) 2020-04-29
AU2017200866A1 (en) 2017-03-02
CN103929963A (zh) 2014-07-16
DK2755483T3 (en) 2019-03-11
CN109705097A (zh) 2019-05-03
IL231536A0 (en) 2014-04-30
PT2755483T (pt) 2019-02-18
US11780823B2 (en) 2023-10-10
SG10201914121YA (en) 2020-03-30
US10464924B2 (en) 2019-11-05
MX362494B (es) 2019-01-21
IN2014CN02646A (ru) 2015-08-07
MY184882A (en) 2021-04-29
EP2755483B1 (en) 2018-11-28
US11066388B2 (en) 2021-07-20
RU2014114466A (ru) 2015-10-20
HUE041576T2 (hu) 2019-05-28
US20180237416A1 (en) 2018-08-23
ME03332B (me) 2019-10-20
AU2012308570B2 (en) 2016-11-10
AU2017200866B2 (en) 2019-03-14
IL231536A (en) 2016-09-29
WO2013040215A1 (en) 2013-03-21
US20200239436A1 (en) 2020-07-30
US8697887B2 (en) 2014-04-15
AU2012308570A1 (en) 2014-04-03
MX341504B (es) 2016-08-19
JP6457459B2 (ja) 2019-01-23
RS58462B1 (sr) 2019-04-30
CA2848659C (en) 2021-03-09
BR112014006127A2 (pt) 2017-04-04
US20130079329A1 (en) 2013-03-28
LT2755483T (lt) 2019-03-12
US9221793B2 (en) 2015-12-29
US20230047396A1 (en) 2023-02-16
ZA201402623B (en) 2022-07-27
US20140045815A1 (en) 2014-02-13
PL2755483T3 (pl) 2019-06-28
PE20141678A1 (es) 2014-11-21
CN109705097B (zh) 2022-02-01
NZ622483A (en) 2016-09-30
HRP20190281T1 (hr) 2019-05-31
KR102010611B1 (ko) 2019-08-13
US20160304488A1 (en) 2016-10-20
JP2014526510A (ja) 2014-10-06
SI2755483T1 (sl) 2019-05-31
CO6940416A2 (es) 2014-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2627693C2 (ru) ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/b-КАТЕНИНА
US10280166B2 (en) 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and therapeutic uses thereof
US10081631B2 (en) 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-imidazo[4,5-C]pyridine and therapeutic uses thereof
US10202377B2 (en) 3-(1H-benzo[D]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridine and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
KR102048107B1 (ko) Wnt 신호 경로의 인다졸 저해제들 및 이의 치료요법적 용도
CA2942687A1 (en) 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
NZ622483B2 (en) Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors