KR20100032886A - 키나제 억제제로서의 5-헤테로아릴 치환된 인다졸 - Google Patents

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브라이언 디 웨이크필드
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비자야 제이 그라시아스
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Abstract

본 발명은 A, R1, R2, R3 및 m이 발명의 내용에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 키나제, 예를 들어, 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK-3), Rho 키나제(ROCK), Janus 키나제(JAK), AKT, PAK4, PLK, CK2, KDR, MK2, JNK1, 오로라, pim 1 및 nek 2를 억제하는데 유용한, 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

Description

키나제 억제제로서의 5-헤테로아릴 치환된 인다졸{5-Heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors}
본 발명은 5-치환된 인다졸 함유 화합물, 당해 화합물의 제조방법 및 키나제, 예를 들어, 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK-3), Rho 키나제(ROCK), Janus 키나제(JAK), AKT, PAK4, PLK, CK2, KDR, MK2, JNK1, 오로라(aurora), pim 1 및 nek 2를 억제하는데 유용한, 당해 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 ATP로부터 단백질 기질 위에 위치된 티로신, 세린, 트레오닌 또는 히스티딘 잔기로의 포스페이트 그룹의 이동을 촉매하는 효소 부류이다. 단백질 키나제는 명백하게 정상적 세포 성장에서 역할을 한다. 다수의 성장 인자 수용체 단백질은 단백질 키나제로서 작용하는 세포내 도메인을 갖고, 이는 이들이 신호화에 작용한다는 이 기능을 통해서이다. 성장 인자와 이들의 수용체와의 상호작용은 세포 성장의 정상적 조절에서 필수적인 사건이고, 기질 단백질의 인산화 상태는 흔히 세포 성장의 조절과 관련된다.
비정상 단백질 인산화가 특정 질환 상태에 직접 관련될 수 있거나 이러한 질환 개시의 기여 인자일 수 있다는 것이 널리 공지되었다. 결과적으로, 단백질 키나제는 새로운 약제학적 연구의 표적이 되었다(참조: Cohen, P. Nature Reviews Drug Discovery, 1:309-315, 2002). 각종 단백질 키나제 억제제는 다양한 종류의 질환, 예를 들어, 암, 만성 염증 질환, 당뇨병 및 뇌졸중의 치료에 임상적으로 사용되어 왔다.
단백질 키나제는 단백질 인산화를 촉매하고 세포간 신호화에서 중요한 역할을 하는 거대하고 다양한 효소 부류이다. 단백질 키나제는 이들의 표적 단백질에 따라 긍적적이거나 부정적인 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나제는 세포 기능, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 대사, 세포 주기 진행, 세포 유착, 혈관 기능, 아폽토시스 및 혈관 신생을 조절하는 특정 신호화 경로에 관련된다. 결과적으로, 세포 신호화의 기능부전은 다수의 질환에 관련되었고, 이의 가장 특성화된 것은 암 및 당뇨병을 포함한다. 사이토카인에 의한 신호 전달의 조절 및 신호 분자의 원종양 유전자 및 종양 억제 유전자와의 결합이 익히 증명되었다. 유사하게, 당뇨병, 바이러스 감염 및 이와 관련된 상태 사이의 관계는 또한 단백질 키나제의 조절과 연관되었다.
단백질 키나제가 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 과정을 조절하기 때문에, 이들은 각종 질환 상태의 치료학적 중재에 흥미로운 표적이다. 예를 들어, 단백질 키나제가 중추적 역할을 하는 세포 주기 조절 및 혈관 신생은 다수의 질환 상태, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 암, 염증성 질환, 비정상인 혈관신생 및 이에 관련된 질환, 아테롬성동맥경화증, 황반 변성, 당뇨병, 비만 및 통증과 관련된 세포 과정이다.
단백질 키나제 경로의 복잡함 및 각종 단백질 키나제와 키나제 경로 사이의 관련성 및 상호작용의 복잡함에 대한 설명은 다수의 키나제 또는 다수의 키나제 경로에 대한 유리한 활성을 갖는 단백질 키나제 조절제, 조정제 또는 억제제로서 작용할 수 있는 약제학적 제제의 개발 중요성을 강조한다.
따라서, 단백질 키나제 경로의 세포내 신호화 캐스캐이드의 복잡성 때문에, 다수의 경로에 동시에 작용하는 제제가 중요한 임상적 활성에 필요할 수 있다는 것이 제안되었다. 조합 효과를 제공하는 단일 제제가 흥미로운 견해라는 것이 제안되었지만, 특정 질환 셋팅에 임상적으로 효과적인 다수의 경로의 올바른 조합을 표적화하는 단일 제제를 확인하고 사용할 필요가 있다.
글리코겐 신타제 키나제-3(GSK-3)은 2개의 동형(isoform), 즉 분자량이 각각 51 및 47kDa인 GSK-3α 및 GSK-3β에 의해 암호화되는 세린/트레오닌 키나제이다. 이들은 키나제 촉매 도메인내에서 97% 서열 유사성을 공유한다. GSK-3α 동형은 연장된 글리신-풍부 N-말단 꼬리를 갖는다. GSK-3β의 마이너 스플라이스(minor splice) 변이체는 키나제 도메인내에 13개의 아미노산 삽입체를 갖는 것으로 확인되었다(전체의 약 15%로 발현됨). 당해 변이체는 tau에 대해 감소된 활성을 갖는다. GSK-3은 진화 과정에서 고도로 보존되어 있으며, 키나제 도메인에 있어서 고도의 상동성이 있는 것으로 지금까지 모든 포유동물에서 발견된다. 두 동형 모두는 뇌를 포함하는 포유동물 조직에서 편재적으로 발현된다. 약리학적 GSK-3 억제제는 동형 중 하나를 선택적으로 억제할 수 없다.
GSK-3β는 대사, 분화 및 생존의 조절에 있어 중요한 역할을 한다. 이는 글리코겐 신타제를 인산화시켜 억제할 수 있는 효소로서 처음에 확인되었다. 이후, GSK-3β는 알츠하이머병 및 몇몇 타우병증(tauopathy)에서 과인산화되는 것으로 또한 밝혀진 에피토프내 tau 단백질을 인산화하는 효소인 tau 단백질 키나제 1(TPK1)과 동일한 것으로 인지되었다.
흥미롭게도, GSK-3β의 단백질 키나제 B(AKT) 인산화는 키나제 활성의 손실을 가져오며, 이러한 억제는 신경영양인자들의 효과 중 일부를 매개할 수 있음이 제안되어 왔다. 또한, GSK-3β에 의한 β-카테닌(세포 생존에 관여하는 단백질)의 인산화는 유비퀴티닐화(ubiquitinilation) 의존성 프로테아좀 경로에 의해 이의 분해를 초래한다.
따라서, GSK-3β 활성의 억제는 신경영양 활성을 초래할 수 있는 것으로 여겨진다. GSK-3β의 비경쟁적 억제제인 리튬은 일부 모델에서 신경돌기생성(neuritogenesis)을 향상시키고, 또한 Bc1-2와 같은 생존 인자의 유도 및 P53 및 Bax와 같은 아폽토시스-촉진성(proapoptotic) 인자의 발현의 억제를 통해 신경세포 생존을 증가시킬 수 있다는 증거가 있다.
추가의 연구는 β-아밀로이드가 GSK-3β 활성 및 tau 단백질 인산화를 증가시킴을 밝혀냈다. 또한, β-아밀로이드의 이러한 과인산화 및 신경독성 효과는 염화리튬 및 GSK-3β 안티센스 mRNA에 의해 차단된다. 이러한 관찰은 함께, GSK-3β가 알츠하이머병에서 2가지 주요 병리학적 과정: 비정상적 APP(아밀로이드 전구체 단백질) 프로세싱과 tau 단백질 과인산화 사이의 연결일 수 있음을 제안하고 있다.
이러한 실험 관측은, GSK-3β가 신경병리학적 예후 및 알츠하이머병, 및 기타 급성 및 만성 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 및 주의력 결핍의 예방 및 치료에 적용될 수 있음을 나타낸다. 이에는 파킨슨병, 타우병증[예: 전방측두두정엽(frontotemporopariental) 치매, 피질기저핵(corticobsal) 변성, 픽 질환(Pick's disease), 진행성 핵상마비] 및 혈관 치매를 포함하는 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고(예: 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병; 망막병증 및 녹내장을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
GSK-3β는 또한 비-인슐린 의존성 당뇨병 및 비만; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 염증: 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스-유발된 종양과 같은 암과 같은 기타 질환의 치료에 유용할 수 있다.
기술되는 제1 Rho 작동자인 Rho 키나제(ROCK)는 세포 이동, 세포 증식 및 세포 생존의 기본적인 과정에서 중요한 세린/트레오닌 키나제이다. Rho/ROCK 경로의 비정상적 활성화가 각종 장애에서 관찰되었다. 본 발명의 화합물이 이들의 항혈관경련 활성에 기인하여 잠재적으로 유리한 치료 효과를 갖는 질환 상태의 예는 심혈관 질환, 예를 들어, 고혈압, 만성 및 울혈성 심부전, 심장비대, 재협착증, 만성 신부전, 거미막밑 출혈후 뇌 혈관 연축, 폐 고혈압 및 아테롬성동맥경화증을 포함한다. 근육 이완성은 또한 천식, 남성 발기 부전, 여성 성 기능장애 및 과활동성 방광 증후군을 치료하는데 또한 유리하다. 성인 척추동물 뇌 및 척수의 손상은 ROCK를 활성화시키고, 이에 의해 신경돌기 성장 및 발아를 억제한다. ROCK의 억제는 새로운 축삭 성장의 유도, CNS 내에서 병변을 교차하는 축삭 재배선(axonal rewiring), 포유동물에서 급성 신경세포 손상(척수 손상, 외상성 뇌 손상) 후 촉진된 재생 및 향상된 기능 회복을 초래한다. Rho/ROCK 경로의 억제는 또한 뇌졸중, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병과 같은 기타 신경퇴화 동물 모델 및 통증 치료에 효과적인 것으로 입증되었다. 따라서, Rho/ROCK 경로 억제제는 신경퇴화를 예방하고, 척수 손상, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증을 포함하는 각종 신경학적 장애에서 신경퇴화를 억제하고, 통증을 치료하는데 잠재성을 갖는다. ROCK 억제제는 소염성을 포함하는 것으로 제시되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 및 염증성 통증과 같은 신경염증 질환 및 기타 염증성 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 천식, 과민성 장 증후군, 크론병, 건선, 궤양성 대장염, 낭창 및 염증성 장 질환의 치료로서 사용될 수 있다. ROCK 억제제가 세포 증식 및 세포 이동을 감소시키기 때문에, 이들은 암 및 종양 전이를 치료하는데 유용할 수 있다. 추가로 더욱, ROCK 억제제가 바이러스 침입시 세포골격 재배열을 억제하고, 따라서 이들은 또한 항바이러스 및 항균성 적용에서 강력한 치료 가치를 갖는다는 것을 제시하는 증거가 있다. ROCK 억제제는 또한 인슐린 내성 및 당뇨병의 치료에 유용하다. 추가로, ROCK 억제제는 낭성 섬유증의 진행을 경감시키는 것으로 나타났다(참조: Abstract S02.3, 8th World Congress on Inflammation, Copenhagen, Denmark, June 16-20, 2007).
또한, Rho-관련 코일화-코일 형성 단백질 키나제(ROCK)-1 및 -2는 미오신 경쇄(MLC) 포스파타제를 억제할 뿐만 아니라 MLC를 인산화함으로써 MLC 인산화를 향상시키는 것으로 나타났다. 이는 액틴-미오신 수축 조절을 유도한다. 최근 보고는 ROCK의 억제가 천식 관련 폐 염증 모델에서 염증성 세포 화학 주성의 파괴 뿐만 아니라 평활근 수축의 억제를 유도한다는 것을 입증했다. 따라서, Rho/ROCK 경로의 억제제는 천식 치료에 유용해야 한다.
Janus 키나제(JAK)는 4개의 포유동물 구성원, JAKl, JAK2, JAK3 및 TYK2, 뿐만 아니라 닭, 물고기 및 초파리 중의 동족체를 갖는 세포내 단백질 티로신 키나제(PTK)의 중요한 부류이다. JAK는 사이토카인 신호화 중재에 중추적인 시조적 JAK/STAT 경로를 포함하는 다수의 중요한 세포내 신호화 경로에서 중요한 역할을 한다. 이는 특정 JAK 억제제가 사이토카인 활성이 질환을 야기하는 상황에서 치료학적으로 배치될 수 있다는 견해를 지지하는 사이토카인 신호화에서의 중추적 역할을 한다. 이의 중요한 예는 자가면역 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염 및 건선, 골수증식성 증후군, 예를 들어, 백혈병, 림프종 및 심혈관 질환을 포함한다.
단백질 티로신 키나제(PTK)의 Janus 키나제(JAK) 부류의 구성원인 JAK2는 사이토카인 신호화의 중요한 세포내 중재자이다. JAK2 유전자의 돌연변이는 혈액암과 관련되고, 비정상 JAK 활성은 또한 류마티스 관절염을 포함하는 다수의 면역 질환과 관련된다.
오로라 키나제는 신규 종양 유전자 부류로서 기능하는 다유전자 유사분열 세린-트레오닌 키나제의 부류이다. 이들 키나제는 오로라-A, 오로라-B 및 오로라-B 구성원을 포함한다. 이들은 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암 및 직장결장암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다수의 고형 종양에서 과활성화되고/되거나 과발현된다. 특히, 오로라-A는 중심체 키나제이고, 이의 편재는 세포 주기에 따르고, 세포 주기 진행 및 세포 증식에 중요한 역할을 한다. 오로라-A는 다수의 상이한 형태의 악성 종양, 예를 들어, 직장결장암, 유방암 및 방광암에서 흔히 증폭되는 20ql3 염색체 영역에 위치된다. 오로라 키나제 활성의 억제는 세포 증식, 종양 성장 및 잠재적으로 종양형성(tumorigenesis)을 감소시키는 것을 도울 수 있다.
따라서, 키나제 또는 키나제 경로의 특정 세트를 표적화할 수 있는 단일 제제 약물의 사용을 포함하는 방법을 개발할 필요가 있다. 특히, 이러한 방법은 다수의 표적의 올바른 조합에 영향을 미치고, 이에 의해 임상 효능을 달성한다.
발명의 요약
주요 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure pct00001
상기 화학식 1에서,
A는
Figure pct00002
이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, RaRbN-, RcRdN-C(O)- 또는 RcRdN-S(O)2-이고;
R2는 수소, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로사이클카보닐 또는 ReRfN-알킬-C(O)-이고;
R3은 알킬, 알콕시, 아릴, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 니트로 또는 RgRhN-이고;
R4는 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, RjRkN- 또는 RjRkN-알킬-이고;
R5는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6은 알킬, 알콕시알킬, RjRkN-알킬-, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
R7은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, R4-C(O)- 또는 R5-S(O)2-이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로아릴이고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, R6-C(O)- 또는 R7-S(O)2-이고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬카보닐이고;
Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;
Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii, Rviii, Rix, Rx, Rxi, Rxii, Rxiii, Rxiv, Rxv, Rxvi, Rxvii, Rxviii, Rxix, Rxx, Rxxi, Rxxii 및 Rxxiii는 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴(하이드록시)알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카보닐, 아릴티오알킬, 카복시, 카복시알킬, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카보닐, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 하이드록시알킬, 트리알킬실릴알킬, H2NC(O)-알킬, ZaZbN-, ZaZbN알킬, ZcZdNC(O)- 또는 ZcZdNS(O)2-이고, 여기서 Rxiv, Rxv, Rxvi 및 Rxvii는 식 (xiv), (xv), (xvi) 또는 (xvii)의 화합물 상의 임의의 개방 원자가(open valence)에서 발생할 수 있고;
Za 및 Zb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, H2NC(O)-, H2N알킬C(O)-, H2NC(O)-알킬, 디알킬NC(O)- 또는 디알킬NC(O)-알킬-이고;
Zc 및 Zd는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴(하이드록시)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 하이드록시알킬, H2NC(O)-알킬-, 디알킬NC(O)-알킬-, 디알킬N-알킬- 또는 CHZeZf이고;
Ze는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Zf는 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬 또는 Z1Z2N-알킬-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
a는 O 또는 l이고;
b는 O, 1 또는 2이고;
c는 0, 1, 2 또는 3이고;
d는 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 함께 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물도 또한 제공된다.
본 발명의 목적은 비정상적인 단백질 키나제 활성에 의해 유도되는 질환의 예방 또는 치료용으로 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 또한 상기 질환의 예방 또는 치료용으로 유용한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 유효한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체, 당의정, 애쥬번트 또는 기타 보조 물질의 존재 또는 부재하에 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭으로서 존재할 수 있는 화학식 1의 5-치환된 인다졸 화합물을 하나 이상 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 GSK-3, ROCK-1, ROCK-2, JAK2 및 기타 키나제에 대한 억제 활성을 갖고, 이러한 키나제의 억제용으로 유용하다. 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키나제에 대해 선택적이고, 이러한 키나제의 선택적 억제용으로 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비정상적인 GSK-3 활성에 의해 유도되는 질환, 보다 특히 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병의 예방적 및/또는 치료학적 치료를 가능하게 하는 조성물을 제조하기 위한 활성 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 타우병증[예: 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환, 진행성 핵상마비] 및 혈관 치매를 포함하는 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고(예: 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병; 망막병증 및 녹내장; 및 기타 질환, 예를 들어, 비인슐린 의존성 당뇨병(예: 제2형 당뇨병) 및 비만; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 암, 예를 들어, 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 다수의 바이러스 유도 종양의 예방적 및/또는 치료학적 치료용 조성물을 제조하기 위한 활성 성분으로서도 유용하다.
본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 화학식 1을 갖는다. 보다 특히, 화학식 1의 화합물은 A가 식 (ii), (iii), (iv), (vii), (x), (xiv), (xv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix), (xx), (xxi), (xxii) 또는 (xxiii)인 화합물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (ii)이고;
Figure pct00003
R1이 수소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, RaRbN- 또는 RcRdN-C(O)-이고; R2가 수소, 알콕시카보닐, 헤테로사이클카보닐, 알킬카보닐 또는 ReRfN-알킬-C(O)-이고; R4가 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, RjRkN- 또는 RjRkN-알킬-이고; R5가 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R4-C(0)- 또는 R5-S(O)2-이고; Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소 또는 헤테로아릴이고, Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rj 및 Rk가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고; Rii가 알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴(하이드록시)알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아릴티오알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카보닐, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 하이드록시알킬, 트리알킬실릴알킬, ZaZbN-, ZaZbN알킬- 또는 ZcZdNC(0)-이고; Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 H2N알킬C(O)-이고; Zc 및 Zd가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시알킬 또는 디알킬N-알킬-이고; m이 0이고; b가 0, 1 또는 2인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (iii)이고,
Figure pct00004
R1이 수소 또는 RaRbN-이고; R2가 수소이고; R4가 RjRkN-알킬-이고; Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 R4-C(O)-이고; Rj 및 Rk가 각각 알킬이고; Riii이 알콕시카보닐알킬, 알킬, 아릴알킬, 시아노알킬, 헤테로사이클알킬 또는 H2NC(O)-알킬-이고; c가 0, 1 또는 2이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (iv)이고,
Figure pct00005
R1이 수소 또는 RaRbN-이고; R2가 수소이고; Ra 및 Rb가 각각 수소이고; Riv가 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, ZaZbN알킬 또는 ZcZdNS(O)2-이고; Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; Zc 및 Zd가 각각 알킬이고; c가 0, 1 또는 2이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (vii)이고,
Figure pct00006
R1이 수소, 알킬 또는 RaRbN이고; R2가 수소이고; Ra 및 Rb가 각각 수소이고; Rvii가 알킬, 알콕시카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 하이드록시알킬 또는 ZcZdNC(O)-이고; Zc 및 Zd가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴(하이드록시)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 하이드록시알킬 또는 CHZeZf이고; Ze가 아릴 또는 헤테로아릴이고, Zf가 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬 또는 Z1Z2N-알킬-이고; b가 1이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (x)이고,
Figure pct00007
R1이 수소이고; R2가 수소이고; Rx가 알킬, 아릴 또는 ZaZbN-이고; Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고; b가 1 또는 2이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (xiv)이고,
Figure pct00008
R1이 수소이고; R2가 수소이고; Rxiv가 ZaZbN-이고; Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소 또는 사이클로알킬이고; c가 1이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (xv)이고,
Figure pct00009
R1이 수소 또는 RaRbN-이고; R2가 수소이고; Ra 및 Rb가 각각 수소이고; Rxv가 ZaZbN-이고; Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소, 알콕시카보닐알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이고; d가 0 또는 1이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (xvi)이고,
Figure pct00010
R1이 수소이고; R2가 수소이고; Rxvi가 ZaZbN-이고; Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소 또는 사이클로알킬이고; d가 1이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (xvii)이고,
Figure pct00011
R1이 수소이고; R2가 수소이고; Rxvii가 아릴 또는 ZaZbN-이고; Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 H2NC(O)-알킬-이고; d가 0 또는 1이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (xviii)이고,
Figure pct00012
R1이 RaRbN-이고; R2가 수소이고; Ra 및 Rb가 각각 수소이고; c가 0이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (xix)이고,
Figure pct00013
R1이 RaRbN-이고; R2가 수소이고; Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소이고; c가 0이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (xx)이고,
Figure pct00014
R1이 RaRbN-이고; R2가 수소이고; R4가 RjRkN-알킬-이고; Ra 및 Rb가 각각 수소 또는 R4-C(O)-이고; Rj 및 Rk가 독립적으로 알킬이고; Rxx가 ZaZbN- 또는 헤테로사이클이고; Za 및 Zb가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; c가 0 또는 1이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (xxi)이고,
Figure pct00015
R1이 RaRbN-이고; R2가 수소이고; Ra 및 Rb가 각각 수소이고; Rxxi가 알콕시이고; d가 1이고; m이 O인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (xxii)이고,
Figure pct00016
R1이 RaRbN-이고; R2가 수소이고; R4가 RjRkN-알킬-이고; Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 R4-C(O)-이고; Rj 및 Rk가 각각 알킬이고; c가 0이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, A가 식 (xxiii)이고,
Figure pct00017
R1이 RaRbN-이고; R2가 수소이고; Ra 및 Rb가 각각 수소이고; c가 0이고; m이 0인 화학식 1의 화합물이 기재된다.
본 발명의 일부로서 예상되는 특정 양태는 화학식 1의 화합물, 예를 들어, 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸과 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸;
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸;
5-[1-(2-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(3-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(4-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(3-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(3-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(3-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(4-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(2-브로모벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(2-니트로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(3-니트로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(4-니트로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
2-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조니트릴;
3-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조니트릴;
4-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조니트릴;
5-{1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
5-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
5-{1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
5-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
5-{1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
5-[1-(4-3급-부틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
메틸 3-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조에이트;
메틸 4-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조에이트;
5-[1-(2,4-디메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(3,5-디메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(2,3-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(2,4-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(2,5-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-(3,5-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-{1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
N-사이클로헥실-6-(1H-인다졸-5-일)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-아민;
N-사이클로헥실-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
N-사이클로헥실-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
5-[1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
N-{3-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]프로필}-N,N-디메틸아민;
N-사이클로헥실-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
2-(1H-인다졸-5-일)-N-이소프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
4-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐-1,3-티아졸-2-아민;
5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1H-인다졸;
N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-2-아민;
N-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-2-아민;
4-(1H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-2-아민;
4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-페닐에틸)-1,3-티아졸-2-아민;
N-벤질-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
N-부틸-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
N-(4-클로로페닐)-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
2-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
메틸 N-[2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]글리시네이트;
N-벤질-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
N-(4-클로로페닐)-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
2-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
3급-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3,5-비스(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸;
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-페닐-1H-인다졸;
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-1H-인다졸-3-아민;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-메톡시아세트아미드;
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드;
5-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
5-{4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1H-이미다졸-5-일}-1H-인다졸;
5-{4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-5-일}-1H-인다졸;
에틸 5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복실레이트;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸이속사졸-3-카복스아미드;
5-(3-벤질이속사졸-5-일)-1H-인다졸;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드;
5-(3-프로필이속사졸-5-일)-1H-인다졸;
N-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-5-페닐-1,3-티아졸-2-아민;
4-(1H-인다졸-5-일)-N,5-디페닐-1,3-티아졸-2-아민;
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸;
5-(1-벤질-4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸;
2-(1H-인다졸-5-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[3-(피페리딘-1-일카보닐)이속사졸-5-일]-1H-인다졸;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐이속사졸-3-카복스아미드;
N-사이클로헥실-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-[3-(피페리딘-1-일메틸)이속사졸-5-일]-1H-인다졸;
[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]메탄올;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸;
5-(4-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸;
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
5-(1-벤질-4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민;
5-(3-이소부틸이속사졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민;
5-(3-벤질이속사졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민;
N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]에틸}-N,N-디메틸아민;
5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
5-{4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-5-일}-1H-인다졸;
5-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
5-[1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
2-{4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
2-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]프로판-2-올;
5-[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸;
1-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1-페닐에탄올;
5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸;
1-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]프로판-2-올;
3-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]프로판-1-올;
1-{[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-1H-1,2,3-벤조트리아졸;
5-{4-[(페닐티오)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸;
5-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸;
5-[4-(2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸;
5-[4-(사이클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸;
5-(4-사이클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸;
1-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]사이클로헥산올;
5-[4-(페녹시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸;
5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸;
5-[4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸;
[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](페닐)메타논;
N,N-디에틸-N-{[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}아민;
에틸 N-[2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-β-알라닌에이트;
5-(1-벤질-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸;
5-(1-벤질-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
N3-[2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-β-알라닌아미드;
5-(1-벤질-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
N-{3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-이소프로폭시에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-[3-(모르폴린-4-일카보닐)이속사졸-5-일]-1H-인다졸;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
(3R)-1-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}피페리딘-3-올;
1-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}피페리딘-3-카복스아미드;
2-[2-(4-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}피페라진-1-일)에톡시]에탄올;
5-{3-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
N-(3-하이드록시프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]이속사졸-3-카복스아미드;
N-{2-[4-(아미노설포닐)페닐]에틸}-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](3-클로로페닐)메타논;
[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](사이클로프로필)메타논;
5-[5-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
N1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메틸}글리신아미드;
(4-플루오로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논;
(4-클로로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논;
(3-클로로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논;
(2-클로로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논;
사이클로펜틸[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논;
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산;
5-{5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민;
5-[1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](테트라하이드로-2H-피란-4-일)메타논;
5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-{1-벤질-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-4-올;
1-아세틸-5-[5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
N,1-디벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸이속사졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-벤질-N-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-메틸-1H-인다졸;
5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
2-{2-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
5-{4-[(2,4-디클로로페녹시)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸;
5-{4-[(2,6-디클로로페녹시)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸;
5-[5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
1-{[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-1H-인다졸;
5-[1-벤질-5-(피페리딘-1-일카보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[5-(2-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[5-(2-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
5-[1-벤질-5-(모르폴린-4-일카보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
5-[1-벤질-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
N-[(1S)-1-벤질-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[(1S,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-{3-[(3-페닐모르폴린-4-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
N-벤질-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
((1S)-2-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메탄올;
N-[(1R)-3-하이드록시-1-페닐프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-3-하이드록시-1-페닐프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐프로필)이속사졸-3-카복스아미드;
5-{1-벤질-5-[3-(디메틸아미노)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민;
5-{1-벤질-5-[4-(디메틸아미노)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민;
N-{3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐}아세트아미드;
N-{4-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐}아세트아미드;
5-{1-벤질-5-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민;
5-[1-벤질-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-N-페닐벤즈아미드;
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-N-벤질벤즈아미드;
5-[1-벤질-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
5-[1-벤질-5-(3-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
5-[1-벤질-5-(3-모르폴린-4-일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
5-[3-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일카보닐)이속사졸-5-일]-1H-인다졸;
5-{3-[(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-4-아민;
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드;
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤젠설폰아미드;
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(4-메톡시페닐)우레아;
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드;
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-메틸프로판아미드;
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]사이클로프로판카복스아미드;
N-[1-벤조일-5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로벤즈아미드;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드;
N-벤질-5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
N-[(1R)-1-벤질-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸;
N-[(1R)-3-하이드록시-1-페닐프로필]-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페놀;
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]벤즈아미드;
5-{1-벤질-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-클로로벤즈아미드;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-4-클로로벤즈아미드;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]에탄설폰아미드;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤젠설폰아미드;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-클로로벤젠설폰아미드;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-클로로벤젠설폰아미드;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-4-클로로벤젠설폰아미드;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2,5-디메틸푸란-3-설폰아미드;
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-클로로벤질)-1H-인다졸-3-아민;
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-3-아민;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-클로로벤즈아미드;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-푸르아미드;
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-에틸-1H-인다졸-3-아민;
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-3-아민;
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(3-푸릴메틸)-1H-인다졸-3-아민;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸릴]우레아;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-푸르아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-페닐프로필]이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-페닐프로필]이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-이소프로폭시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-N-사이클로펜틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-N-(사이클로펜틸메틸)-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-이소프로필-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-N-(4-클로로페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-N-(2-하이드록시에틸)-4-(1H-인다졸-5-일)-N-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
N,1-디벤질-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
N,1-디벤질-N-(2-하이드록시에틸)-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
(3R)-1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-3-올;
1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-4-카복스아미드;
5-{1-벤질-5-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)카보닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
5-{5-[(4-아세틸피페라진-1-일)카보닐]-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
5-{1-벤질-5-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
1-벤질-N-[(1R)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-N-[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
1-벤질-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-에틸우레아;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-페닐우레아;
N-벤질-N'-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]우레아;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(2-클로로페닐)우레아;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(4-클로로페닐)우레아;
N-[5-(1-벤질-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드;
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
메틸 3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로파노에이트;
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로판아미드;
[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴;
4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드;
5-피라진-2-일-1H-인다졸-3-아민;
5-티엔-2-일-1H-인다졸-3-아민;
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
5-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-아민;
5-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-1H-인다졸-3-아민;
N2,N2-디메틸-N1-[5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드;
5-(1H-피라졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민;
5-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민;
5-(1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(3-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드;
5-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
N1-{5-[1-(4-3급-부틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드;
N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드;
N1-(5-{1-[2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N1-(5-{1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드;
2-(4-{3-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판산;
에틸 (4-{3-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트;
N2,N2-디메틸-N1-(5-{1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-일)글리신아미드;
N1-[5-(3-푸릴)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N2,N2-디메틸-N1-[5-(1H-피라졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드;
N2,N2-디메틸-N1-(5-피리미딘-5-일-1H-인다졸-3-일)글리신아미드;
N1-[5-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N2,N2-디메틸-N1-[5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드;
N2,N2-디메틸-N1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드;
N1-[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N1-{5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-인다졸-3-일}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N2,N2-디메틸-N1-[5-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드;
N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드;
N1-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-메틸글리신아미드;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로펜틸글리신아미드;
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로프로필글리신아미드;
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-테트라하이드로-2H-피란-4-일글리신아미드;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아세트아미드;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드;
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N3,N3-디메틸-β-알라닌아미드;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드;
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-이소프로필글리신아미드;
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로헥실글리신아미드;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드;
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로부틸글리신아미드;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-프로필우레아;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]에탄설폰아미드;
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-아민;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-에틸우레아;
1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]피롤리딘-2-온;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-4-(디메틸아미노)부탄아미드;
N-3,4-디하이드로-1H-이소크로멘-4-일-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-(사이클로헥실메틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-(3-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-메톡시벤질)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(피리딘-2-일메틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(피리딘-3-일메틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(피리딘-4-일메틸)이속사졸-3-카복스아미드;
N-(2-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-2-피페리딘-1-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[2-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
3급-부틸 2-({[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}아미노)-2-페닐에틸카바메이트;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-나프틸메틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-페닐에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-피리딘-2-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-피리딘-3-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-피리딘-4-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-벤질-N-에틸-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(1-나프틸메틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2-페닐에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2-피리딘-2-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-페닐에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
N-[3-(디메틸아미노)-1-페닐프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일메틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일메틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]이속사졸-3-카복스아미드;
5-{3-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
5-{3-[(2-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
5-{3-[(2-페닐피페리딘-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-(4-메틸페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-(4-메틸페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
N-[(1R,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[(1R,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[(1R)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-(2-나프틸)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
N-[1-(4-에톡시페닐)-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[2-하이드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[1-(3,4-디메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[2-하이드록시-1-(2-메톡시페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[2-하이드록시-1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
5-(1H-인다졸-5-일)-N-{(1R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}이속사졸-3-카복스아미드;
N-[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
N-[1-(3,5-디클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
3급-부틸 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-[({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-2-일)카보닐]-1H-인다졸-3-아민;
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-[(디메틸아미노)아세틸]-1H-인다졸-3-아민;
3급-부틸 3-아미노-5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-피페리딘-1-일아세트아미드;
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-모르폴린-4-일아세트아미드; 및
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-1-메틸피페리딘-2-카복스아미드
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 참조 문헌은 전문이 본원에 참조로 인용된다. 불일치될 경우, 정의를 포함하여, 본 명세서가 우세하다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위 전반에 사용된 바와 같이, 다음 용어가 다음 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 2개의 수소의 제거로 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐의 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 또 다른 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시알콕시의 예는 3급-부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 및 메톡시메톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시알콕시알킬의 예는 3급-부톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, (2-메톡시에톡시)메틸 및 2-(2-메톡시에톡시)에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시알킬의 예는 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시카보닐의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시카보닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시카보닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시카보닐알킬의 예는 3-메톡시카보닐프로필, 4-에톡시카보닐부틸 및 2-3급-부톡시카보닐에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬카보닐의 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카보닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬카보닐알킬의 예는 2-옥소프로필, 3,3-디메틸-2-옥소프로필, 3-옥소부틸 및 3-옥소펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카보닐옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬카보닐옥시의 예는 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급-부틸카보닐옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬렌의 예는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌-NRg-"는 본원에서 정의된 바와 같은 -NRg- 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬설피닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 설피닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬설피닐의 예는 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬설피닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬설피닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬설피닐알킬의 예는 메틸설피닐메틸 및 에틸설피닐메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬설포닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬설포닐의 예는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬설포닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬설포닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬설포닐알킬의 예는 메틸설포닐메틸 및 에틸설포닐메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오, 3급-부틸티오 및 헥실티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬티오알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬티오 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬티오알킬의 예는 메틸티오메틸 및 2-(에틸티오)에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 대표적인 알키닐의 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 비사이클릭 아릴 또는 트리사이클릭 아릴을 의미한다. 비사이클릭 아릴은 나프틸, 사이클로알킬에 융합된 페닐 또는 사이클로알케닐에 융합된 페닐, 또는 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 환에 융합된 페닐, 또는 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 페닐이다. 본 발명의 비사이클릭 아릴은 페닐 환에 함유된 이용가능한 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합되어야 한다. 대표적인 비사이클릭 아릴의 예는 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일, 디하이드로인데닐, 인데닐, 인돌-4-일, 나프틸, 디하이드로나프탈레닐 및 테트라하이드로나프탈레닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 아릴은 안트라센 또는 펜안트렌, 또는 사이클로알킬에 융합된 비사이클릭 아릴, 또는 사이클로알케닐에 융합된 비사이클릭 아릴, 또는 페닐에 융합된 비사이클릭 아릴이다. 트리사이클릭 아릴은 트리사이클릭 아릴 내에 함유된 임의의 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 대표적인 트리사이클릭 아릴 환의 예는 아줄레닐, 디하이드로안트라세닐, 플루오레닐 및 테트라하이드로펜안트레닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 아릴*NC(O)-, 아릴*NHC(O)NH-, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 모르폴리노, 니트로, Z1Z2N- 및 (Z3Z4N)카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다. 아릴*은 알킬, 할로, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬카보닐로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴옥시의 예는 페녹시, 나프틸옥시, 3-브로모페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시 및 3,5-디메톡시페녹시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴옥시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴옥시 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴옥시알킬의 예는 2-페녹시에틸, 3-나프트-2-일옥시프로필 및 3-브로모페녹시메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴알킬의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴(하이드록시)알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나의 하이드록시 그룹을 포함하는 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴(하이드록시)알킬의 예는 2-페닐에탄올-2-일 및 2-하이드록시-2-페닐에타닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴카보닐의 예는 벤조일 및 나프토일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴티오의 예는 페닐티오 및 2-나프틸티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴티오알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴티오 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴티오알킬의 예는 페닐티오메틸, 2-나프트-2-일티오에틸 및 5-페닐티오메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아지도"는 -N3 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "아지도알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아지도 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "카복시"는 -CO2H 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "카복시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다. 대표적인 카복시알킬의 예는 카복시메틸, 2-카복시에틸 및 3-카복시프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "시아노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 시아노 그룹을 의미한다. 대표적인 시아노알킬의 예는 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 2개의 수소의 제거로 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 의미하다. 대표적인 모노사이클릭 환 시스템의 예는 2-사이클로헥센-1-일, 3-사이클로헥센-1-일, 2,4-사이클로헥사디엔-1-일 및 3-사이클로펜텐-1-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비사이클릭 환 시스템은 본원에서 정의된 바와 같은 또 하나의 모노사이클릭 사이클로알킬 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐 환 시스템, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 아릴 환, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴로 예시된다. 본 발명의 비사이클릭 환 시스템은 사이클로알케닐 환 내의 이용가능한 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합되어야 한다. 대표적인 비사이클릭 환 시스템의 예는 4,5-디하이드로-벤조[1,2,5]옥사디아졸, 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-인데닐, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-펜탈레닐, 1,2,3,4,4a,5,6,8a-옥타하이드로-펜탈레닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 스피로사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 환 시스템은 탄소수 3 내지 8의 포화된 사이클릭 탄화수소 그룹으로 예시된다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 본 발명의 비사이클릭 사이클로알킬 그룹은 또 하나의 모노사이클릭 사이클로알킬 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 환, 또는 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 환, 또는 페닐 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 환, 또는 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 환 또는 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 환으로 예시된다. 본 발명의 비사이클릭 사이클로알킬 환 시스템은 모노사이클로알킬 환 내의 이용가능한 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합되어야 한다.
본 발명의 사이클로알킬 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 옥소, Z1Z2N- 및 (Z3Z4N)카보닐로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬카보닐의 예는 사이클로프로필카보닐, 2-사이클로부틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "포르밀"은 -C(O)H 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "포르밀알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 포르밀 그룹을 의미한다. 대표적인 포르밀알킬의 예는 포르밀메틸 및 2-포르밀에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 대표적인 할로알콕시의 예는 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 대표적인 할로알킬의 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 환이다. 5원 환은 2개의 이중결합을 함유하고 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 6원 환은 3개의 이중결합을 함유하고, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 5 또는 6원 헤테로아릴은 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 대표적인 모노사이클릭 헤테로아릴의 예는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비사이클릭 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 아릴 환에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 환, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 환, 본원에서 정의된 바와 같은 또 하나의 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클 환으로 이루어진다. 본 발명의 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템은 헤테로아릴 환 내의 이용가능한 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합되어야 한다. 비사이클릭 헤테로아릴은 비사이클릭 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 대표적인 비사이클릭 헤테로아릴의 예는 벤조푸라닐, 벤족사디아졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 크로메닐, 신놀리닐, 푸로피리딘, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 옥사졸로피리딘, 퀴놀리닐, 티에노피리딘 및 티에노피리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 헤테로아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 벤질, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, Z1Z2N- 및 (Z3Z4N)카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다. 치환된 본 발명의 헤테로아릴 그룹은 토오토머로서 존재할 수 있다. 본 발명은 비방향족 토오토머를 포함하여 모든 토오토머를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6 또는 7원 환이다. 3 또는 4원 환은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5원 환은 0개 또는 1개의 이중결합과 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6 또는 7원 환은 0, 1 또는 2개의 이중결합과 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 대표적인 모노사이클릭 헤테로사이클의 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 이소인돌린-1,3-디온, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐 (티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 비사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹, 본원에서 정의된 바와 같은 또 하나의 모노사이클릭 헤테로사이클 그룹, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클의 하나의 탄소원자가 알킬렌 쇄의 두 말단에 의해 브릿징된 스피로사이클릭 환으로서 정의된다. 본 발명의 비사이클릭 헤테로사이클은 헤테로사이클릭 환 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 대표적인 비사이클릭 헤테로사이클의 예는 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디티올릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 3,4-디하이드로-1H-이소크로멘-4-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 석신미미딜 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 헤테로사이클은 페닐에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클, 또는 사이클로알킬에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클, 또는 사이클로알케닐에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 비사이클릭 헤테로사이클이다. 트리사이클릭 헤테로사이클은 트리사이클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 대표적인 트리사이클릭 헤테로사이클의 예는 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-카바졸릴, 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로디벤조[b,d]푸라닐 및 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로디벤조[b,d]티에닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 헤테로사이클은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 아릴, 벤질, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬카보닐, 하이드록시알콕시알킬, 머캅토, 옥소, Z1Z2N- 및 (Z3Z4N)카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 헤테로사이클 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 의미한다. 대표적인 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 하이드록시알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 예는 2-하이드록시아세틸 및 4-하이드록시부타노닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 하이드록시알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 하이드록시알콕시알킬의 예는 (2-하이드록시-에톡시)-에틸 및 (3-하이드록실-프로폭실)-에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "하이드록시-보호 그룹" 또는 "O-보호 그룹"은 합성 과정 동안 하이드록실 그룹을 바람직하지 않는 반응으로부터 보호하는 치환체를 의미한다. 하이드록시 보호 그룹의 예는 치환된 메틸 에테르, 예를 들어, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 벤질 및 트리페닐메틸; 테트라하이드로피라닐 에테르; 치환된 에틸 에테르, 예를 들어, 2,2,2-트리클로로에틸 및 3급-부틸; 실릴 에테르, 예를 들어, 트리메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴 및 3급-부틸디페닐실릴; 사이클릭 아세탈 및 케탈, 예를 들어, 메틸렌 아세탈, 아세토나이드 및 벤질리덴 아세탈; 사이클릭 오르토 에스테르, 예를 들어, 메톡시메틸렌; 사이클릭 카보네이트; 및 사이클릭 보로네이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 통상 사용되는 하이드록시 보호 그룹은 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응으로부터 아미노 그룹을 보호하고자 하는 그룹들을 의미한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 아세틸, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카보닐(Cbz), 포르밀, 페닐설포닐, 3급-부톡시카보닐(Boc), 3급-부틸아세틸, 트리플루오로아세틸 및 트리페닐메틸(트리틸)이다.
본원에서 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "트리알킬실릴"은 규소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 3개의 독립적으로 선택된 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 트리알킬실릴의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴 및 트리이소프로필실릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "트리알킬실릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 트리알킬실릴 그룹을 의미한다. 대표적인 트리알킬실릴알킬의 예는 트리메틸실릴메틸, 2-트리메틸실릴에틸 및 2-3급-부틸디메틸실릴에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "Z1Z2N"은 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 두 그룹 Z1 및 Z2를 의미한다. Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀이다. 본 발명의 특정한 예에서, Z1 및 Z2는 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 대표적인 Z1Z2N의 예는 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 아세틸메틸아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "Z3Z4N"은 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 두 그룹 Z3 및 Z4를 의미한다. Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬이다. 대표적인 Z3Z4N의 예는 아미노, 메틸아미노, 페닐아미노 및 벤질아미노를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "(Z3Z4N)카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 NZ3Z4 그룹을 의미한다. 대표적인 (Z3Z4N)카보닐의 예는 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 =O 잔기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "설피닐"은 -S(O)- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "설포닐"은 -SO2- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "설폰아미드"는 -SO2NH2 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "토오토머"는 화합물의 한 원자로부터 동일한 화합물의 다른 원자로의 양성자 이동을 의미하고, 여기서 두 개 이상의 구조적으로 별개의 화합물이 서로 평형 상태로 존재한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 입체이성체는 키랄 탄소원자 주위의 치환체의 배열에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의된 배열이다. 본 발명은 각종 입체이성체 및 이의 혼합물을 예상하고, 이들은 구체적으로 본 발명의 범위에 포함된다. 입체이성체는 거울상이성체 및 부분입체이성체, 및 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질로부터 또는 라세미 혼합물의 제조 후, 당해 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 분리에 의해 합성적으로 제조할 수 있다. 이들 분리 방법은 (1) 거울상이성체의 혼합물의 키랄 보조제로의 결합, 생성되는 부분입체이성체의 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리 및 광학적으로 순수한 생성물의 보조제로부터의 유리 또는 (2) 광학적 거울상이성체의 혼합물의 키랄성 크로마토그래피 컬럼 상에서의 직접 분리로 예시된다.
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예를 참조로 더 이해될 수 있고, 이는 예시로서 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 추가로, 본원에서 모든 인용문헌은 참조로 인용된다.
화합물 명칭은 ACD/Labs가 제공하는 명칭 Pro 명명화 소프트웨어(Name Pro naming software)를 사용하여 지정된다. 또는, 화합물 명칭은 AUTONOM 명명화 소프트웨어를 사용하여 지정되고, 이는 독일 프랑크푸르트의 MDL Information Systems GmbH(이전에는 Beilstein Informationssysteme으로 공지됨)에 의해 제공되고, CHEMDRAWR ULTRA v.6.0.2 소프트웨어 스위트 및 ISIS Draw v.2.5의 일부이다. 또한, 화합물 명칭은 Struct=Name 명명화 대수를 사용하여 지정하고, 이는 CHEMDRAWR ULTRA v. 9.0.7 소프트웨어 스위트의 일부이다.
약어
이하 반응식 및 실시예의 설명에서 사용된 약어는 다음과 같다:
DMF: N,N-디메틸포름아미드, DMSO: 디메틸 설폭사이드, EtOAc: 에틸 아세테이트, CHCl3: 클로로포름, CH2Cl2: 디클로로메탄, CH3CN: 아세토니트릴, THF: 테트라하이드로푸란, HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, EDC 또는 EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분광기, NH4OAc: 암모늄 아세테이트, NaBH(OAc)3: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, PBS: 소 혈청 알부민, PBS: 포스페이트 완충된 염수, TMS: 트리메틸실릴, MW: 마이크로파, DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘, dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, TFA: 트리플루오로아세트산, BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나필, TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드, Tween: 폴리옥소에틸렌소르비탄 모노라우레이트, HPLC: 고압 액체 크로마토그래피, DME: 1,2-디메톡시에탄, Boc: 3급-부톡시카보닐, BSA: 소 혈청 알부민, DTT: 디티오트레이톨, ATP: 아데노신 트리포스페이트, EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산, HPMC: 하이드록시프로필메틸셀룰로스, TMB: 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 및 HEPES: 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시하는 다음 합성 반응식 및 실시예와 관련하여 잘 이해될 것이다.
반응식 1
Figure pct00018
반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 2의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1 및 R2가 화학식 1에서 정의된 바와 같고, X1이 요오도, 브로모 또는 클로로이고, 통상의 공급원으로부터 수득될 수 있거나 문헌에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있는 화학식 1의 화합물은, 팔라듐 촉매의 존재하에 시약 A-M1로 처리시 화학식 2의 화합물을 제공하고, 여기서 A는 화학식 1에서 정의된 바와 같고, M1은 -Sn(Rz)3 또는 -B(ORy)2(여기서, Rz는 알킬 또는 아릴이고, Ry는 수소, 알킬, 아릴이거나 두 Ry 그룹은 이들이 결합된 붕소원자와 함께 1,3-디옥소보롤란을 형성한다)이다. 통상 스틸 커플링(Stille coupling)으로서 공지된 화학식 1의 화합물과 화학식 A-Sn(Rz)3의 화합물의 상기 반응은 약 25 내지 약 150℃의 온도에서 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 DMF 중의 리간드, 예를 들어, 트리(2-푸릴)포스핀 또는 트리페닐아르신의 존재 또는 부재하에 팔라듐 촉매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐 또는 팔라듐 디아세테이트를 사용한다. 또한, Li(I), Cu(I) 또는 Mn(II) 염을 반응성 또는 특이성을 향상시키기 위해 첨가할 수 있다. 통상 스즈키 커플링(Suzuki coupling)으로서 공지된 화학식 1의 화합물과 화학식 A-B(ORy)2의 화합물 사이의 반응은 팔라듐 촉매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐 또는 팔라듐 디아세테이트를 사용한다. 약 25 내지 약 150℃의 온도에서 팔라듐 리간드, 예를 들어, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐, 트리-3급-부틸포스핀 또는 트리스(2-푸릴)포스핀 및 용매, 예를 들어, 톨루엔, 디메톡시에탄, 디옥산, 물 또는 DMF 중의 염기, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 수성 K3PO4, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 Na2CO3를 첨가할 수 있다. 당해 반응은 마이크로파 반응기 오븐에서의 가열로 또한 달성될 수 있다.
많은 유기 스탄난(stannane)이 시판되거나 문헌에 기술되었지만, Pd(Ph3P)4의 존재하에 화학식 ((Rz)3Sn)2의 헥사-알킬디스탄난으로 처리하여 A-할라이드 또는 A-트리플레이트로부터 추가의 스탄난을 제조할 수도 있다. 유사하게, 시판되는 유기붕소 시약의 부재하에, A-B(ORy)2는 유기리튬을 사용하는 금속 교환에 이어, 알킬 보레이트의 첨가를 통해 상응하는 할라이드 또는 트리플레이트(A-할로 또는 A-트리플레이트)로부터 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00019
R1 및 R2가 화학식 1에서 정의된 바와 같고, A가 질소 원자를 통해 모 잔기에 결합된 헤테로아릴 환인 화학식 2의 화합물은 반응식 2에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 염기, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 나트륨 3급-부톡사이드 또는 탄산세슘 및 금속 촉매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 구리 금속, CuI 또는 팔라듐 디아세테이트의 존재하에, 임의로 리간드, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, BINAP 또는 트리-3급부틸포스핀을 사용하여 화학식 1의 화합물을 화학식 A-H의 시약(여기서, H는 헤테로아릴 환 A 내에 함유된 질소원자 상의 수소이다)으로 처리하여 화학식 2의 화합물을 제공한다.
반응식 3
Figure pct00020
반응식 1에서 이미 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 반응식 3에 기술된 바와 같이 스틸 커플링을 사용하여 합성할 수 있다. Rii가 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물은 가열 조건하에 톨루엔 중의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 (티오펜-2-카보닐옥시)구리의 존재하에 R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같고, P1이 질소 보호 그룹, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 3급-부틸옥시카보닐 또는 아세틸인 화학식 4의 화합물로 처리시 화학식 5의 화합물을 제공한다. 화학식 5의 화합물은 보호 그룹이 3급-부틸옥시카보닐 또는 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨일 경우 아세트산 또는 디옥산과 같은 용매, 보호 그룹이 아세틸일 경우 THF, 이소프로판올 또는 디옥산의 수성 혼합물 중의 보호 그룹, 예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산을 제거하기 위한 공지된 조건으로 처리시 A가 식 (ii)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 6의 화합물을 제공한다.
반응식 4
Figure pct00021
화학식 1의 화합물을 생성하기 위해 반응식 3에 사용된 화학식 3의 화합물은 반응식 4에 개요된 바와 같이 제조할 수 있다. 통상의 공급원으로부터 수득되거나 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 화학식 7의 화합물을 1,1,1-트리부틸-N,N-디메틸스탄아민 또는 메틸 에틸(트리부틸스타닐)카바메이트로 처리시 화학식 8의 화합물을 제공한다. 화학식 8의 알킨은 Rii가 화학식 1에서 정의된 바와 같고, N3이 아지드인 화학식 9의 화합물의 존재하에 가열할 경우, 화학식 3의 화합물을 제공한다.
반응식 5
Figure pct00022
반응식 5에 개요된 바와 같이, A가 식 (ii)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 12의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같고, X1이 요오도, 브로모, 클로로 또는 트리플레이트인 화학식 10의 화합물은 요오드화구리, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 트리에틸아민의 존재하에 TMS 아세틸렌으로 처리 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 수산화칼륨으로 처리시 화학식 11의 화합물을 제공한다. 당해 반응은 주위 온도에서 또는 가열 조건하에, 용매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, DMF 중에서 수행될 수 있다. 화학식 11의 화합물은 용매, 예를 들어, 디옥산 중에서 가열 조건하에 Rii-Cl, 나트륨 아지드, 황산구리 및 금속성 구리로 처리시 A가 식 (ii)인 화학식 1의 대표적 화합물인 화학식 12의 화합물을 제공한다.
반응식 6
Figure pct00023
또는, 화학식 13의 화합물은 요오드화구리, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 트리에틸아민의 존재하에 TMS-아세틸렌으로 처리 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 수산화칼륨으로 처리시 화학식 14의 화합물을 제공한다. 당해 반응은 주위 온도에서 또는 가열 조건하에 용매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, DMF 중에서 수행될 수 있다. 화학식 14의 화합물은 Rii가 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 9의 화합물, 또는 가열 조간하에 나트륨 아지드, 황산구리 및 금속성 구리로 처리시, 화학식 15의 화합물을 제공한다. 화학식 15의 화합물은 에탄올 중의 하이드라진의 존재하에 가열시, 화학식 16의 화합물을 제공한다. 화학식 16의 화합물은 용매, 예를 들어, THF 또는 아세토니트릴 중의 디-3급-부틸디카보네이트 및 촉매량의 DMAP로 처리시, 화학식 17의 화합물을 제공한다. 화학식 17의 화합물은 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중의 염기, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 피리딘의 존재하에 화학식 18의 화합물로 처리 후, 트리플루오로아세트산으로 처리시, 화학식 19의 화합물을 제공한다. 화학식 16의 화합물은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 카복실산-아민 커플링 조건을 사용하여 카복실산으로 처리시 화학식 19A의 화합물을 제공한다. 표준 카복실산 아민 커플링 조건은 커플링 시약, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), l,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOPCl), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 용매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 디클로로메탄 중의 보조 시약, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)의 존재 또는 부재하에 첨가함을 포함한다.
반응식 7
Figure pct00024
화학식 1의 대표적 화합물인 화학식 24의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. X1이 할로 또는 트리플레이트인 화학식 20의 화합물은 화학식 21의 화합물을, 아세트산 무수물 및 염기, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 칼륨 아세테이트로 가열 조간하에 처리시, 화학식 22의 화합물을 제공한다. 화학식 22의 화합물은 나트륨 아지드, 황산구리, 염기, 예를 들어, 탄산나트륨 및 Rⅱ가 화학식 1에서 정의된 바와 같고 통상의 공급원으로부터 시판되거나 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있는 화학식 23의 화합물로 처리시 화학식 24의 화합물을 제공한다.
반응식 8
Figure pct00025
반응식 8에 개요된 바와 같이, 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 29 및 30의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같고, X1이 할로 또는 트리플레이트인 화학식 25의 화합물은 주위 온도에서 또는 가열 조건하에 DMF 중에서 화학식 23의 화합물, 요오드화구리, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 트리에틸아민으로 처리시 화학식 27의 화합물을 제공한다. 화학식 27의 화합물은 가열 조건하에, 순수하거나 용매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 디옥산 중에서 화학식 9의 화합물로 처리시 화학식 29 및 30의 화합물을 제공한다.
반응식 9
Figure pct00026
A가 식 (vii)이고, R1 및 Rvii가 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 32의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. 통상적인 공급원으로부터 수득될 수 있는, Rvii가 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 31의 알데히드는 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 수성 수산화나트륨으로 처리시 옥심 중간체를 제공하고, 이는 클로르아민 T 삼수화물로 산화시킨 후, 황산구리 및 구리 와이어 및 화학식 11의 화합물로 처리시 화학식 32의 화합물을 제공한다.
반응식 10
Figure pct00027
A가 식 (x)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 38의 화합물이 따라서 제조된다. 통상적인 공급원으로부터 수득될 수 있거나 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있는, R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 33의 화합물은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 산 커플링 조건을 사용하여 N,O-디메틸하이드록실아민으로 처리시, 화학식 34의 화합물을 제공한다. 표준 카복실산 아민 커플링 조건은 커플링 시약, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), l,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOPCl), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 용매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 디클로로메탄 중의 보조 시약, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)의 존재 또는 부재하에 첨가함을 포함한다. 화학식 34의 화합물은 주위 온도 이하에서 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중의 그리냐드 시약, 예를 들어, 벤질마그네슘 브로마이드로 처리시 화학식 35의 화합물을 제공한다. 화학식 35의 화합물은 용매, 예를 들어, THF 또는 아세토니트릴 중의 보호 그룹 시약, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 디-3급-부틸디카보네이트 및 촉매량의 DMAP로 처리시 화학식 36의 화합물을 제공한다. 화학식 36의 화합물은 열을 사용하거나 사용하지 않고 용매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, THF 중의 피리디늄 트리브로마이드로 처리하여 화학식 36A의 화합물을 제공한다. 화학식 36A의 화합물은 열을 사용하거나 사용하지 않고 화학식 37의 화합물로 처리한 후 생성물을 질소 보호 그룹을 제거하는 조건으로 처리하면 화학식 38의 화합물을 제공한다. 통상 사용되는 질소-보호 그룹 및 이들을 제거하는 방법은 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다.
반응식 11
Figure pct00028
R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같고, P1이 질소 보호 그룹인 화학식 36의 화합물은 가열 조건하에 화학식 39의 화합물로 처리한 후, 생성물을 질소 보호 그룹을 제거하는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 조건으로 또는 문헌에 개요된 바와 같이 처리하여 A가 식 (xvii)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 40의 화합물을 제공한다.
반응식 12
Figure pct00029
반응식 12에 개요된 바와 같이, A가 식 (x)인 화학식 1이 대표적인 화합물인 화학식 47의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 41의 화합물은 용매, 예를 들어, THF 또는 아세토니트릴 중의 디-3급-부틸디카보네이트 및 촉매량의 DMAP로 처리시 화학식 42의 화합물을 제공한다. 화학식 42의 화합물을 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)으로 처리하여 화학식 44의 화합물을 제공한다. 화학식 44의 화합물은 THF 중의 피리디늄 트리브로마이드로 처리하면 화학식 45의 화합물을 제공한다. 화학식 45의 화합물은 용매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 에탄올 중의 Rx가 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 46의 화합물로 처리시 화학식 47의 화합물을 제공한다.
반응식 13
Figure pct00030
반응식 13에 제시된 바와 같이, A가 식 (iv)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 51의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같고, 통상의 공급원으로부터 입수가능하거나 문헌 절차에 따라 또는 본원에서 개요된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 48의 화합물은 모두가 시판되거나 문헌에 기술된 절차에 따라 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있는 화학식 49의 화합물 및 화학식 50의 화합물 둘 다의 존재하에 가열하면 화학식 51의 화합물을 제공한다.
반응식 14
Figure pct00031
반응식 14에 개요된 바와 같이, A가 식 (xiv), (xv), (xvi) 또는 (xvii)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 55의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 52의 화합물은 부틸리튬으로 처리한 후, DMF로 처리한 다음 산성 후처리하여, 화학식 48의 화합물을 제공한다. 화학식 48의 화합물을 X가 -CH-, -N- 또는 -S-이고, Y가 -CH-, -N- 또는 결합인 화학식 53의 화합물 및 스칸듐 트리(트리플레이트)로 처리한 다음, Za가 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 54의 화합물로 처리하여 화학식 55의 화합물을 제공한다.
반응식 15
Figure pct00032
반응식 15에 개요된 바와 같이, A가 식 (vii)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 56의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 11의 화합물을 염기, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 트리에틸아민과 함께 시약, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트로 처리시, 화학식 56의 화합물을 제공한다. 당해 반응은, 용매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 톨루엔 중에서 수행될 수 있고, 열의 사용을 필요로 할 수 있다.
반응식 16
Figure pct00033
반응식 16에 개요된 바와 같이, A가 식 (ii)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 29의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. 화학식 R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 27의 화합물을 화학식 9의 화합물, RiiC(O)Cl 또는 ICl, CuI, 및 용매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 테트라하이드로푸란 중의 트리에틸아민으로 처리하면 화학식 29의 화합물을 제공한다. 당해 반응은 주위 온도에서 또는 열을 사용하여 수행할 수 있다.
반응식 17
Figure pct00034
반응식 17에 개요된 바와 같이, A가 식 (vi)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 57의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 45의 화합물을 포름산 암모늄 및 포름산으로 처리하여 화학식 57의 화합물을 제공한다.
반응식 18
Figure pct00035
반응식 18에 개요된 바와 같이, A가 식 (vii)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 58의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 48의 화합물을 니트로메탄으로 처리시 화학식 58의 화합물을 제공한다(참조: Organic Preparations and Procedures International, 2001, 33, 381-386).
반응식 19
Figure pct00036
반응식 19에 개요된 바와 같이, A가 식 (vi)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 60의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 48의 화합물을 화학식 59의 1-(이소시아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠 및 용매, 예를 들어, 메탄올 또는 테트라하이드로푸란 중의 적합한 염기, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 탄산칼륨으로 처리한 다음, 적합한 산, 예를 들어, 염산으로 처리하여 화학식 60의 화합물을 제공한다.
반응식 20
Figure pct00037
반응식 20에 개요된 바와 같이, A가 식 (vi)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 63의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 33의 화합물을 적합한 염소화제, 예를 들어, 티오닐 클로라이드로 처리하여, 화학식 61의 화합물을 제공한다. 화학식 61의 화합물을 용매, 예를 들어, 설폴란 중의 화학식 62의 2-(트리메틸실릴)-2H-1,2,3-트리아졸로 처리하면 화학식 63의 화합물을 제공한다.
반응식 21
Figure pct00038
반응식 21에 개요된 바와 같이, A가 식 (ix)인 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 66의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. R1이 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 61의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중의 하이드라진으로 처리하여 화학식 64의 화합물을 제공한다. 화학식 64의 화합물을 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중의 촉매량의 p-톨루엔 설폰산의 존재하에 화학식 65의 트리메틸오르토포르메이트로 처리하면 화학식 66의 화합물을 제공한다.
반응식 22
Figure pct00039
반응식 22에 개요된 바와 같이, A가 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 69의 화합물이 따라서 제조될 수 있다. Ry가 수소, 알킬, 아릴이거나 두 개의 Ry 그룹이 이들이 결합된 붕소원자와 함께 1,3-디옥소보롤란을 형성하는 화학식 67의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 헤테로아릴 요오다이드(A-I)의 존재하에 반응식 1에 기술된 스즈키 반응 조건을 사용하여 화학식 68의 화합물을 제공한다. 화학식 68의 화합물은 반응식 6에 기술된 바와 같이 하이드라진으로 처리시 화학식 69의 화합물로 변형된다.
반응식 23
Figure pct00040
반응식 23에 개요된 바와 같이, Rii 및 R4가 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 74의 화합물은 X1이 요오도, 브로모 또는 클로로인 화학식 70의 화합물로 출발하여 제조된다. 화학식 70의 화합물을 먼저 하이드라진으로 처리한 다음, 반응식 6에 기술된 바와 같이 디-3급-부틸디카보네이트로 처리하여 화학식 71의 화합물을 제공한다. 화학식 71의 화합물은 주위 온도에서 2 내지 8시간 동안 테트라하이드로푸란 중의 염기, 예를 들어, 탄산칼륨의 존재하에 화학식 18의 산 클로라이드와의 반응시 화학식 72의 화합물을 제공한다. 또는, 화학식 72의 화합물은 반응식 6에 기술된 조건을 사용하여 화학식 71의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 72의 화합물을 반응식 5 및 6에 기술된 조건하에 (트리메틸실릴)아세틸렌과 반응시켜 화학식 73의 화합물을 수득한다. 화학식 74의 화합물은 40 내지 80℃에서 1 내지 6시간 동안 황산구리(II) 및 나트륨 (R)-2-((S)-1,2-디하이드록시에틸)-4-하이드록시-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-올레이트의 존재하에 수성 3급-부탄올 중의 Rii-N3으로 처리시 화학식 73의 화합물로부터 수득된다.
반응식 24
Figure pct00041
반응식 24에 개요된 바와 같이, A 및 R4가 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 76의 화합물은 화학식 75의 화합물로부터 수득된다. 화학식 75의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 반응식 1에 기술된 스즈키 반응 조건을 사용하여 A가 화학식 1에서 정의된 바와 같고, Ry가 수소, 알킬, 아릴이거나 두 개의 Ry 그룹이 이들이 결합된 붕소원자와 함께 1,3-디옥소보롤란을 형성하는 A-B(ORy)2로 처리하여 화학식 76의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 25
Figure pct00042
반응식 25에 개요된 바와 같이, Rii 및 R4가 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 80의 화합물이 따라서 제조된다. 화학식 77 및 78의 화합물을 반응식 3에 기술된 스틸 커플링 조건하에 반응시켜 화학식 79의 화합물을 제공한다. 화학식 79의 화합물을 반응식 6에 기술된 바와 같이 반응시키면 화학식 80의 화합물을 제공한다.
반응식 26
반응식 26에 개요된 바와 같이, A, R4, R5, Ra 및 Rj가 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 대표적인 화합물인 화학식 82, 83, 84 및 85의 화합물은 화학식 81의 화합물로부터 제조된다. 화학식 81의 화합물을 염기, 예를 들어, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서 화학식 18의 산 클로라이드로 처리하여 화학식 82의 화합물을 수득할 수 있다. 대안의 용매는 디클로로메탄이고, 대안의 염기는 피리딘이다. 산 클로라이드는 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드와 함께 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 카복실산으로부터 제조할 수 있다. 화학식 83의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 81의 화합물을 가열된 피리딘 중에서 RjNCO로 처리할 수 있다. 화학식 84의 화합물은 실온 또는 실온 부근에서 피리딘 중의 R5SO2Cl로 처리하여 화학식 81의 화합물로부터 제조된다. 화학식 85의 화합물은 또한 용매, 예를 들어, 1,2-디클로로에탄 중의 환원제, 예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 수소화시아노붕소나트륨 및 아세트산의 존재하에 실온 또는 실온 부근에서 RaCHO를 사용하는 환원성 아민화 반응에 이어, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하고 3급-부톡시카보닐 보호 그룹을 제거하여 화학식 81의 화합물로부터 제조된다.
반응식 27
Figure pct00044
반응식 27에 개요된 바와 같이, A, Rj 및 Rk가 화학식 1에 정의된 바와 같은 화학식 87의 화합물은 화학식 86의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 86의 화합물은 반응식 26에서 화학식 82의 화합물에 대해 기술된 바와 같이 제조된다. 이어서, 화학식 86의 화합물을 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중의 아민, HNRjRk 및 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하여 가열하여 화학식 87의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 헤테로사이클, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린이 아민을 대신할 수 있다.
반응식 28
Figure pct00045
반응식 28에 개요된 바와 같이, A, R1, R2, R3, m, Zc 및 Zd가 화학식 1에 대해 정의된 바와 같은 화학식 89의 화합물은 화학식 88의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 88의 화합물은 반응식 1 내지 4, 7 내지 9, 22, 24 및 26에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 88의 화합물의 제조 동안, A 상에 펜던트된 카복실산 잔기를 에스테르로서 보호한 다음, 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 가수분해시켜 카복실산을 노출시킬 수 있다. 화학식 88의 화합물을 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 카복실산-아민 커플링 조건을 사용하여 아민(HNZcZd)으로 처리하여 화학식 89의 화합물을 제공한다. 표준 카복실산 아민 커플링 조건은 커플링 시약, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), l,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOPCl), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 용매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중의 보조 시약, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)의 존재 또는 부재하에 임의로 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 첨가함을 포함한다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 다음 실시예를 참조함으로써 보다 잘 이해될 것이며, 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸과 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸 화합물
실시예 1A
3급-부틸 5-요오도-1H-인다졸-1-카복실레이트
클로로포름(250mL)의 중의 4-요오도-2-메틸아닐린(20g, 83.24mmol)의 빙욕 냉각 용액에 클로로포름(50mL) 중의 아세트산 무수물(21.2g, 208.11mmol)의 용액을 적가했다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 칼륨 아세테이트(2.5g, 24.97mmol) 및 이소아밀니트라이트(22.3mL, 166.48mmol)를 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 70℃에서 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 pH 7까지 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 고체를 메탄올로 세척하고, 테트라하이드로푸란(200mL)에 용해시키고, 물(200mL) 중의 KOH(60g)의 따뜻한 용액으로 처리했다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 6N HCl로 pH 1까지 처리했다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 고체를 디클로로메탄(500mL) 및 트리에틸아민(23mL, 166.48mmol)에 용해시키고, 디-3급-부틸디카보네이트(23.6g, 108.2mmol) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘(약 5mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득했다. MS(ESI+)m/z 344.9(M+H)+.
실시예 1B
3급-부틸 5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 1A의 화합물(10.81g, 31.4mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.1g, 1.57mmol) 및 요오드화구리(I)(365mg, 1.92mmol)를 트리에틸아민(70mL) 속에서 불활성 대기하에 배합했다. 트리메틸실릴 아세틸렌(5.0mL, 36.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 1N 염산으로 세척했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 215.0 (M-99)+.
실시예 1C
5-에티닐-1H-인다졸
실시예 1B의 화합물(7.93g, 25.2mmol)을 메탄올(150mL)에 용해시켰다. 1N 수산화칼륨(50mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동아 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성되는 슬러리를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00046

실시예 1D
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸과 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸 화합물
마이크로파 바이알에 실시예 1C의 화합물 100.0mg(0.70mmol) 및 벤질 아지드 94mg(0.70mmol)을 첨가했다. 혼합물을 160℃에서 마이크로파 조사(CEM-Discover, 100W, 1분 ramp 시간)를 사용하여 20분 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 헥산 중의 75% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00047

실시예 2
5-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸
마이크로파 바이알에 실시예 1C의 화합물 100.0mg(0.70mmol), 트리메틸실릴 아지드 81mg(0.7mmol), CuI(4mg) 및 디메틸포름아미드/메탄올(1mL, 9:1)을 첨가했다. 혼합물을 160℃에서 20분 동안 마이크로파 조사(CEM-Discover, 100W, 1분 ramp 시간)을 사용하여 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 물로 세척했다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00048

실시예 3
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
실시예 3A
3급-부틸 5-요오도-1H-인다졸-1-카복실레이트
클로로포름(250mL) 중의 4-요오도-2-메틸아닐린(20g, 83.24mmol)의 빙욕 냉각 용액에 클로로포름(50mL) 중의 아세트산 무수물(21.2g, 208.11mmol)의 용액을 부가 깔때기로 적가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 칼륨 아세테이트(2.5g, 24.97mmol) 및 이소아밀니트라이트(22.3mL, 166.48mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열했다. 이어서, 혼합물을 냉각시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시켜 pH 7로 하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 고체를 메탄올로 세척하고, 테트라하이드로푸란(200mL)에 용해시키고, 물(200mL) 중의 KOH(60g)의 따뜻한 용액으로 처리했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 6N HCl로 처리하여 pH 1로 하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄(500mL) 및 트리에틸아민(23mL, 166.48mmol)에 용해시키고, 디-3급-부틸디카보네이트(23.6g, 108.2mmol) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘(약 5mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 344.9 (M+H)+.
실시예 3B
3급-부틸 5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 3A의 화합물(10.81g, 31.4mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.1g, 1.57mmol) 및 요오드화구리(I)(365mg, 1.92mmol)를 트리에틸아민(70mL)에서 불활성 대기하에서 배합했다. 트리메틸실릴 아세틸렌(5.0mL, 36.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성되는 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 1N 염산으로 세척했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 215.0 (M-99)+.
실시예 3C
5-에티닐-1H-인다졸
실시예 3B의 화합물(7.93g, 25.2mmol)을 메탄올(150mL)에 용해시켰다. 1N 수산화칼륨(50mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성되는 슬러리를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00049

실시예 3D
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
실시예 3C의 화합물(40mg, 0.28mmol), 벤질 아지드(37mg, 0.28mmol), CuSO4(14mg, 0.056mmol) 및 Cu 와이어(14mg)를 3급-부탄올(0.5mL) 및 물(0.5mL)에서 배합하고, CEM-Discover 마이크로파로 10분 동안 125℃ 및 100W에서 가열했다. 혼합물에 1M HCl 및 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00050

실시예 4
5-[1-(2-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
테플론 피복된 마이크로플렉사 교반 바를 함유하는 5mL CEM 마이크로파 반응 튜브에 실시예 3C의 화합물 17.6mg(0.124mmol), 나트륨 아지드 7.80mg(0.118mmol)을 함유하는 300uL 수용액; 이어서 2-메틸-벤질 브로마이드(순수하게 첨가) 15.79uL(0.118mmol; 21.80mg, 0.95당량)를 첨가했다. 이어서, 현탁액에 3급-부탄올 300μL; 구리 와이어 25mg; 및 마지막으로 1N 황산구리 5수화물 수용액 50μL를 첨가했다. 이어서, 마이크로파 반응 용기를 덮고, 교반하면서 10분 동안 125℃에서 100W 전력에서 CEM-Discover 마이크로파 상에서 가열했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 0.25N 수성 HCl로 희석하고; 수성 현탁액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 증류수 및 포화 수성 NaCl로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 건조된 용액을 아세토니트릴로 희석시킨 다음, 가용성 유기 물질을, 추가의 무수 황산나트륨이 적재된 유리 울 플러그를 통해 여과했다. 이어서, 여액의 분취액을 후속 LC/MS 분석을 위해 제거했다. 이어서, 목적하는 트리아졸 생성물을 함유하는 용액을 진공하에 증발시킨 다음, 1:1 DMSO/메탄올 1.50mL에 재용해시켰다. 이어서, 조 트리아졸 생성물의 용액을 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00051

실시예 5
5-[1-(3-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸벤질브로마이드를 3-메틸-벤질 브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00052

실시예 6
5-[1-(4-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸벤질브로마이드를 4-메틸-벤질 브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00053

실시예 7
5-[1-(3-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 3-메톡실벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00054

실시예 8
5-[1-(2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 2-플루오로벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00055

실시예 9
5-[1-(3-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 3-플루오로벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00056

실시예 10
5-[1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 4-플루오로벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00057

실시예 11
5-[1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 2-클로로벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00058

실시예 12
5-[1-(3-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 3-클로로벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00059

실시예 13
5-[1-(4-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 4-클로로벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00060

실시예 14
5-[1-(2-브로모벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 2-브로모벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00061

실시예 15
5-[1-(2-니트로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 2-니트로벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00062

실시예 16
5-[1-(3-니트로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 3-니트로벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00063

실시예 17
5-[1-(4-니트로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 4-니트로벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00064

실시예 18
2-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조니트릴
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 2-시아노벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00065

실시예 19
3-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조니트릴
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 3-시아노벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00066

실시예 20
4-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조니트릴
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 4-시아노벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00067

실시예 21
5-{1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 2-트리플루오로메틸벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00068

실시예 22
5-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 3-트리플루오로메틸벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00069

실시예 23
5-{1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 4-트리플루오로메틸벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00070

실시예 24
5-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 3-트리플루오로메톡시벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00071

실시예 25
5-{1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 4-트리플루오로메톡시벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00072

실시예 26
5-[1-(4-3급-부틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 4-3급-부틸벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00073

실시예 27
메틸 3-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조에이트
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 3-카보메톡시벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00074

실시예 28
메틸 4-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조에이트
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 4-카보메톡시벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00075

실시예 29
5-[1-(2,4-디메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 2,4-디메틸벤질클로라이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00076

실시예 30
5-[1-(3,5-디메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 3,5-디메틸벤질브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00077

실시예 31
5-[1-(2,3-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 2,3-디클로로벤질클로라이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00078

실시예 32
5-[1-(2,4-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 2,4-디클로로벤질클로라이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00079

실시예 33
5-[1-(2,5-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 2,5-디클로로벤질클로라이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00080

실시예 34
5-[1-(3,5-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 3,5-디클로로벤질클로라이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00081

실시예 35
5-{1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 2-메틸-벤질 브로마이드를 2,4-비스(트리플루오로메틸)브로마이드로 치환하여 실시예 4에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00082

실시예 36
N-사이클로헥실-6-(1H-인다졸-5-일)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-아민
실시예 36A
1H-인다졸-5-카브알데히드
아르곤하에 -50℃에서 냉각된 테트라하이드로푸란(100mL) 중의 5-브로모인다졸 (5g, 25.38mmol)의 용액에 헥산(40mL, 63.44mmol) 중의 1.6M n-부틸리튬 용액을 적가했다. 디메틸포름아미드(3.9mL, 50.75mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 15분 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00083

실시예 36B
N-사이클로헥실-6-(1H-인다졸-5-일)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-아민
실시예 36A의 화합물(50mg, 0.34mmol) 및 2-아미노티아졸(28mg, 0.34mmol)을 4mL 바이알 속에서 무수 메탄올(1mL) 중의 스칸듐 트리플레이트(8mg, 0.017mmol)와 배합했다. 바이알을 밀봉하고, 주위 온도에서 30분 동안 진탕시켰다. 사이클로헥실 이소시아나이드(42mL, 0.34mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 실온에서 진탕시켰다. 혼합물을 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득했다.
Figure pct00084

실시예 37
N-사이클로헥실-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민
표제 화합물은 2-아미노티아졸을 2-아미노피리딘으로 치환하여 실시예 36B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00085

실시예 38
N-사이클로헥실-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민
표제 화합물은 2-아미노티아졸을 2-아미노피라진으로 치환하여 실시예 36B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00086

실시예 39
5-[1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸
20mL 섬광 바이알에 실시예 36A의 화합물 50.0mg(0.34mmol)을 첨가했다. 고체에 벤질아민 0.46mmol(49mg) 및 분말화 활성화된 4Å 분자체 50mg을 함유하는 디메틸포름아미드 용액 2.0mL를 첨가했다. 이어서, 바이알의 뚜껑을 덮고, 오비탈 진탕기에서 60℃에서 4시간 동안 가열했다. 바이알을 주위 온도로 냉각시키고, 뚜껑을 열었다. 현탁액에 무수 탄산칼륨 32mg(0.23mmol), 이어서 α-(p-톨루엔설포닐)-4-플루오로벤질이소니트릴 66mg(0.23mmol)을 첨가했다. 이어서, 바이알의 뚜껑을 덮고, 진탕기에서 밤새 60℃에서 가열했다. 바이알을 진탕기로부터 제거하고, 주위 온도로 냉각시키고, 생성되는 현탁액을 여과했다. 여액을 사반트 급속 농축기(Savant Speed Vac.)로 매질 가열 온도에서 감압하에 증발시켰다. 조 잔사를 1:1 DMSO/메탄올에 재용해시키고, 아세토니트릴/물 TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득했다.
Figure pct00087

실시예 40
N-{3-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]프로필}-N,N-디메틸아민
표제 화합물은 벤질아민을 N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 TFA 염으로서 제조했다.
Figure pct00088

실시예 41
N-사이클로헥실-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민
표제 화합물은 티아졸-2-아민을 피리미딘-2-아민으로 치환하여 실시예 36B에 개요된 절차에 따라 TFA 염으로서 제조했다.
Figure pct00089

실시예 42
5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 벤질아민을 1-페닐에탄아민으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00090

실시예 43
2-(1H-인다졸-5-일)-N-이소프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민
실시예 36A의 화합물(42mg, 0.287mmol) 및 2-아미노피리미딘(27mg, 0.284mmol)을 4mL 바이알 속에서 무수 메탄올(2mL) 중의 스칸듐 트리플레이트(7mg, 0.014mmol)와 배합했다. 바이알을 밀봉하고, 주위 온도에서 30분 동안 진탕시켰다. 이소프로필 이소시아나이드(27mL, 0.286mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 진탕시킨 다음, 40℃에서 2시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올 구배를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00091

실시예 44
4-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐-1,3-티아졸-2-아민
실시예 44A
3급-부틸 5-브로모-1H-인다졸-1-카복실레이트
5-브로모인다졸(4.40g, 22.3mmol) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘(약 50mg)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시켰다. 디-3급-부틸 디카보네이트(5.43g, 24.9mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 297.2 (M+H)+.
실시예 44B
3급-부틸 5-아세틸-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 44A의 화합물(5.12g, 17.2mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐) 주석(7.0mL, 20.7mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(672mg, 0.957mmol)를 톨루엔(85mL)에서 배합했다. 질소를 5분 동안 혼합물에 버블링하고, 혼합물을 밀봉관에서 밤새 100℃로 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 283.0 (M+Na)+.
실시예 44C
3급-부틸 5-(2-브로모아세틸)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 44B의 화합물(1.60g, 6.15mmol) 및 피리디늄 트리브로마이드(1.98g, 6.19mmol)를 테트라하이드로푸란에서 배합하고, 40℃로 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 360.9 (M+Na)+.
실시예 44D
4-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐-1,3-티아졸-2-아민
실시예 44C의 화합물(71mg, 0.208mmol) 및 1-페닐-2-티오우레아(33mg, 0.217mmol)를 4mL 바이알 속에서 에탄올(300mL)에서 배합했다. 바이알을 80℃에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 메탄올(0 내지 5%) 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00092

실시예 45
5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1H-인다졸
표제 화합물은 1-페닐-2-티오우레아를 티오아세트아미드로 치환하여 실시예 44D에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00093

실시예 46
N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-2-아민
표제 화합물은 1-페닐-2-티오우레아를 에틸티오우레아로 치환하여 실시예 44D에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00094

실시예 47
N-벤질-4-(1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-2-아민
표제 화합물은 1-페닐-2-티오우레아를 1-벤질-2-티오우레아로 치환하여 실시예 44D에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00095

실시예 48
4-(1H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-2-아민
표제 화합물은 1-페닐-2-티오우레아를 티오우레아로 치환하여 실시예 44D에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00096

실시예 49
4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-페닐에틸)-1,3-티아졸-2-아민
표제 화합물은 1-페닐-2-티오우레아를 1-펜에틸티오우레아로 치환하여 실시예 44D에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00097

실시예 50
N-벤질-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민
표제 화합물은 이소프로필 이소시아나이드를 벤질이소시아나이드로 치환하여 실시예 43에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00098

실시예 51
N-부틸-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민
표제 화합물은 이소프로필 이소시아나이드를 부틸이소시아나이드로 치환하여 실시예 43에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00099

실시예 52
N-(4-클로로페닐)-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민
표제 화합물은 이소프로필 이소시아나이드를 4-클로로페닐이소시아나이드로 치환하여 실시예 43에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00100

실시예 53
2-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민
표제 화합물은 이소프로필 이소시아나이드를 4-메톡시페닐이소시아나이드로 치환하여 실시예 43에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00101

실시예 54
2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘
표제 화합물은 1-페닐-2-티오우레아를 2-아미노피리미딘으로 치환하여 실시예 44D에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00102

실시예 55
메틸 N-[2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]글리시네이트
표제 화합물은 2-아미노티아졸을 2-아미노피리딘으로, 사이클로헥실 이소시아나이드를 메틸 2-이소시아노아세테이트로 치환하여 실시예 36B에 개요된 절차에 따라 TFA 염으로서 제조했다.
Figure pct00103

실시예 56
N-벤질-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민
표제 화합물은 2-아미노티아졸을 2-아미노피리딘으로, 사이클로헥실 이소시아나이드를 벤질 이소시아나이드로 치환하여 실시예 36B에 개요된 절차에 따라 제조했다. 최종 생성물을 용액으로부터 침전시키고, 여과 후 분리했다.
Figure pct00104

실시예 57
N-(4-클로로페닐)-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민
표제 화합물은 2-아미노티아졸을 2-아미노피리딘으로, 사이클로헥실 이소시아나이드를 1-클로로-4-이소시아노벤젠으로 치환하여 실시예 36B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00105

실시예 58
2-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민
표제 화합물은 2-아미노티아졸을 2-아미노피리딘으로, 사이클로헥실 이소시아나이드를 1-이소시아노-4-메톡시벤젠으로 치환하여 실시예 36B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00106

실시예 59
3급-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물은 벤질아민을 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00107

실시예 60
3,5-비스(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
실시예 6OA
3급-부틸 5-브로모-3-요오도-1H-인다졸-1-카복실레이트
디메틸포름아미드(100mL) 중의 5-브로모인다졸(10g, 50.75mmol)의 용액에 KOH(10g, 177.63mmol)를 첨가했다. 2시간 동안, 요오드(20g, 78.80mmol)를 첨가했다. 혼합물을 물(200ml) 중의 Na2S2O5(20g)의 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거했다. 고체를 디클로로메탄(350mL)에 용해시키고, 디-3급-부틸 디카보네이트(14.4g, 65.98mmol) 및 디메틸아미노피리딘(10mg, 0.08mmol)으로 처리했다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반시키고, 실리카 겔 베드를 직접 통과시켜 표제 화합물을 수득했다. MS (DCI/NH3) m/z 422.9 (M+H)+.
실시예 6OB
3급-부틸 5-브로모-3-페닐-1H-인다졸-1-카복실레이트 및 3급-부틸 5-브로모-3-요오도-1H-인다졸-1-카복실레이트
톨루엔(10ml) 중의 실시예 6OA(2.1g, 5mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(173mg, 0.15mmol), 물(5mL) 중의 Na2CO3(1.1g, 10mmol) 용액 및 메탄올(3mL) 중의 페닐 보론산(671mg, 5.5mmol) 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시키고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 혼합물로서 수득했다.
Figure pct00108

실시예 6OC
3급-부틸 3,5-비스((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트 및 3급-부틸 5-브로모-3-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 6OB(1g, 2.55mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(89mg, 0.13mmol), 트리에틸아민(1.78mL, 12.75mmol), 트리메틸실릴 아세틸렌(0.432mL, 3.06mmol) 및 CuI(24mg, 0.13mmol)를 디메틸포름아미드(10mL) 중에서 배합하고, 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00109

실시예 6OD
3급-부틸 3,5-디에티닐-1H-인다졸-1-카복실레이트 및 3급-부틸 5-브로모-3-에티닐-1H-인다졸-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 실시예 6OC(350mg, 0.85mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 TBAF 1M 용액(2mL, 2mmol)을 첨가했다. 10분 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 조 혼합물을 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00110

실시예 6OE
3,5-비스(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
표제 화합물을 실시예 3C를 실시예 60D로 치환하여 실시예 3D에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00111

실시예 61
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-페닐-1H-인다졸
실시예 61A
3급-부틸 3-페닐-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트 및 3급-부틸 5-브로모-3-페닐-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 6OB(1g, 2.55mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(89mg, 0.13mmol), 트리에틸아민(1.78mL, 12.75mmol), 트리메틸실릴 아세틸렌(0.432mL, 3.06mmol) 및 CuI(24mg, 0.13mmol)를 디메틸포름아미드(10mL) 중에서 배합하고, 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00112

실시예 61B
3급-부틸 5-에티닐-3-페닐-1H-인다졸-1-카복실레이트 및 3급-부틸 5-브로모-3-페닐-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 60C를 실시예 61A로 치환하여 실시예 60D에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00113

실시예 61C
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-페닐-1H-인다졸
표제 화합물은 실시예 3C를 실시예 61B로 치환하여 실시예 3D에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00114

실시예 62
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 62A
2-플루오로-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴
5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(5.01g, 25.0mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(652mg, 0.929mmol) 및 요오드화구리(I)(413mg, 2.17mmol)를 질소 대기하에 트리에틸아민(15mL) 중에서 배합했다. 트리메틸실릴 아세틸렌(4.2mL, 29.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열했다. 혼합물을 고체화시키고, LC/MS로 모니터링했다. 완료후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1N HCl로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 에틸 아세테이트(5 내지 45%)의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00115

실시예 62B
5-에티닐-2-플루오로벤조니트릴
테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액, 70mL)를 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 실시예 62A(5.05g, 23.2mmol)의 용액에 첨가하고, 20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00116

실시예 62C
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
실시예 62B(1.68g, 11.6mmol)를 3급-부탄올(14mL)에 용해시켰다. 벤질 아지드(2.14g, 15.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14개의 마이크로파 바이알에 옮겼다(각각 1.0mL). 물(0.5mL), 작은 조각의 구리 와이어 및 황산구리(II) 1M 용액(0.5mL)을 각 마이크로파 바이알에 첨가하고, 바이알을 125℃에서 각각 10분 동안 100W를 사용하여 CEM-Discover 마이크로파로 가열했다. 바이알을 재배합하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척했다. 유기 물질을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00117

실시예 62D
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
하이드라진 수화물(18mL)을 에탄올(10mL) 중의 실시예 62C(1.93g, 6.94mmol)에 첨가했다. 혼합물을 밤새 95℃로 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척했다. 생성물의 일부를 분별 깔때기에서 침전시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득했다. 에틸 아세테이트 층을 감압하에 농축시키고, 생성되는 고체를 메탄올로 연마하여 추가의 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00118

실시예 63
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-1H-인다졸-3-아민
실시예 62D(44mg, 0.152mmol), 1-메틸피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드(27mg, 0.150mmol) 및 HATU(61mg, 0.160mmol)를 테트라하이드로푸란(2mL)에서 합했다. 디이소프로필에틸아민(110mL, 0.631mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 90℃로 가열햇다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1N 수산화나트륨으로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 5 내지 15% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00119

실시예 64
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-메톡시아세트아미드
실시예 64A
3급-부틸 3-아미노-5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 62D(1.80g, 6.20mmol)를 촉매량의 디메틸아미노피리딘과 함께 메틸렌 클로라이드(100mL)에 현탁시켰다. 메틸렌 클로라이드(50mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(1.36g, 6.23mmol)의 용액을 1시간 동안 적가했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 391.1 (M+H)+.
실시예 64B
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-메톡시아세트아미드
실시예 64A(45mg, 0.115mmol)를 메틸렌 클로라이드(1.5mL) 및 피리딘(0.5mL)에 용해시켰다. 메톡시 아세틸 클로라이드(18uL, 0.197mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 따뜻한 질소 스트림을 사용하여 제거하고, 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 주입하고, 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)-1H-인다졸-1-카복실레이트(58mg)를 수득했다. 중간체를 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 혼합물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 10 내지 100% 아세토니트릴/물의 구배를 사용하여 C8 컬럼 상에서 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00120

실시예 65
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드
실시예 64A(81mg, 0.207mmol)를 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 피리딘(0.5mL)에 용해시켰다. 디메틸아미노아세틸클로라이드 하이드로클로라이드, 80%(120mg, 0.607mmol)를 2시간 동안 3개 분량으로 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1N 수산화나트륨으로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 5 내지 15%의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00121

실시예 66
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
실시예 64A(76mg, 0.195mmol)를 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 피리딘(0.2mL)에 용해시켰다. 부티릴 클로라이드(26uL, 0.250mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 1 내지 8% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00122

실시예 67
5-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 벤질아민을 피페리딘-4-아민으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00123

실시예 68
5-{4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1H-이미다졸-5-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 벤질아민을 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄아민으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00124
실시예 69
5-{4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-5-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 벤질아민을 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00125

실시예 70
에틸 5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복실레이트
실시예 3C(1.83g, 12.9mmol)를 톨루엔(60mL) 및 트리에틸아민(2.2mL)에 용해시키고, 90℃로 가온시켰다. 에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트(1.89g, 12.5mmol)를 톨루엔(15mL)에 용해시키고, 30분 동안 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 염산으로 세척했다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 메탄올로 연마하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00126

실시예 71
5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸이속사졸-3-카복스아미드
실시예 71A
5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복실산
실시예 70(1.50g, 5.83mmol)을 테트라하이드로푸란(100mL), 메탄올(10mL) 및 물(10mL)에 용해시켰다. 수산화칼륨(680mg, 12.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성되는 잔사를 1N 염산과 메탄올의 혼합물로 연마하여 고체를 제공하고, 이를 여과하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00127

실시예 71B
5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸이속사졸-3-카복스아미드
실시예 71A(46mg, 0.201mmol), HATU(88mg, 0.231mmol) 및 디이소프로필에틸아민(133uL, 0.764mmol)을 테트라하이드로푸란(2mL) 중에서 배합했다. 모노메틸아민(물 중의 40% 용액)(50uL)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1N 수산화나트륨, 1N 염산 및 염수로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00128

실시예 72
5-(3-벤질이속사졸-5-일)-1H-인다졸
페닐아세트알데히드(90+ %)(266mg, 2.38mmol)를 3급-부탄올(1mL) 및 물(1mL)에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(79mg, 1.14mmol)를 가한 다음, 수산화나트륨(19uL, 31.7mmol) 6N 용액을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 클로르아민-T 삼수화물(308mg, 1.09mmol)을 5분 동안 서서히 첨가한 다음, 황산구리(II) 및 작은 조각의 구리 와이어를 첨가했다. 실시예 3C(154mg, 1.08mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5O℃에서 2시간 동안, 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00129

실시예 73
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드
실시예 64A(72mg, 0.184mmol)를 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 피리딘(0.2mL)에 용해시켰다. 벤조일 클로라이드(36uL, 0.310mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 1 내지 8% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00130

실시예 74
5-(3-프로필이속사졸-5-일)-1H-인다졸
표제 화합물을 페닐아세트알데히드를 부티르알데히드로 치환하여 실시예 72에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00131

실시예 75
N-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-5-페닐-1,3-티아졸-2-아민
실시예 75A
1H-인다졸-5-카복실산
표제 화합물은 4-요오도-2-메틸아닐린을 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트로 치환하여 실시예 3A에 개요된 절차에 따라 제조했다. 최종 후처리 동안, pH 6이 될때까지 6N HCl을 첨가하여 고체를 형성하고, 이를 여과하고 물로 2회 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00132

실시예 75B
N-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-5-카복스아미드
디클로로메탄(40ml) 및 디메틸포름아미드(10ml) 중의 실시예 75A(1.6g, 10mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민(1.1g, 11mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.67mL, 12mmol) 및 EDC(2.1g, 11mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성되는 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 에틸 아세테이트 중의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 206.0 (M+H)+.
실시예 75C
1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐에타논
테트라하이드로푸란(10mL) 중의 실시예 75B(900mg, 4.39mmol)의 용액을 빙욕으로 아르곤하에 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 벤질 마그네슘 클로라이드 2M 용액(6.6mL, 13.16mmol)으로 처리했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고, 1당량 이상의 벤질 마그네슘 클로라이드를 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 9시간 동안 가열했다. 1당량 이상의 벤질마그네슘 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 추가로 90분 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 수성 포화된 염화암모늄을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 237.1 (M+H)+.
실시예 75D
3급-부틸 5-(2-페닐아세틸)-1H-인다졸-1-카복실레이트
디클로로메탄(2ml) 중의 실시예 75C(236mg, 1mmol)의 현탁액에 디-3급-부틸 디카보네이트(327mg, 1.5mmol) 및 약간의 디메틸아미노피리딘(약 2mg)을 첨가했다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 실리카 겔 베드를 통과시키고, 디클로르메탄으로 용출시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 337.0 (M+H)+.
실시예 75E
2-브로모-1-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐에타논
40℃에서 오일 욕으로 가열된 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 실시예 75D(336mg, 1mmol)의 용액에 적가 펀넬을 사용하여 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 피리디늄 트리브로마이드(352mg, 1.1mmol)의 용액을 10분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 추가의 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 여과하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI-) m/z 212.9 (M-H)-.
실시예 75F
N-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-5-페닐-1,3-티아졸-2-아민
에탄올(1mL) 중의 실시예 75E(50mg, 0.16mmol) 및 1-벤질티오우레아(26mg, 0.16mmol)를 함유하는 바이알을 뚜겅을 덮고, 히터 진탕기에서 80℃에서 2시간 동안 가열했다. 조 생성물 용액을 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득했다.
Figure pct00133

실시예 76
4-(1H-인다졸-5-일)-N,5-디페닐-1,3-티아졸-2-아민
표제 화합물은 1-벤질티오우레아를 1-페닐티오우레아로 치환하여 실시예 75F에 개요된 절차에 따라 TFA 염으로서 제조했다.
Figure pct00134

실시예 77
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
실시예 77A
3급-부틸 5-(사이클로프로필에티닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 44A(2.31g, 7.77mmol), 사이클로프로필 아세틸렌(620mg, 9.37mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(170mg, 0.242mmol) 및 요오드화구리(I)(92mg, 0.483mmol)를 질소의 불활성 대기하에 트리에틸아민(10mL)에서 배합했다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 4시간 동안 100℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1N 염산으로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 283.0 (M+H)+.
실시예 77B
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
실시예 77A(145mg, 0.51mmol) 및 벤질 아지드(82mg, 0.62mmol)를 150℃ 및 150W에서 10분 동안 CEM-Discover 마이크로파로 순수하게 가열했다. 조 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용출제로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
Figure pct00135

실시예 78
5-(1-벤질-4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸
표제 화합물은 실시예 77B에 개요된 절차에 따라 부산물로서 분리했다.
Figure pct00136

실시예 79
2-(1H-인다졸-5-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘
에탄올(1mL) 중의 실시예 75E(80mg, 0.25mmol) 및 피리미딘-2-아민(23mg, 0.25mmol)을 함유하는 바이알을 뚜껑을 덮고, 히터 진탕기에서 80℃에서 21시간 동안 가열했다. 조 생성물의 용액을 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00137

실시예 80
5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
실시예 8OA
4-(아지도메틸)테트라하이드로-2H-피란
4-(요오도메틸)테트라하이드로-2H-피란(4.76g, 21.1mmol)을 디메틸 설폭사이드(25mL)에 용해시켰다. 나트륨 아지드(2.70g, 41.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 생성되는 슬러리를 디에틸 에테르로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득했다. 생성물을 특성화하지 않고 다음 반응에 직접 사용했다.
실시예 80B
5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
실시예 8OA(122mg, 0.864mmol) 및 실시예 3C(150mg, 0.619mmol)를 3급-부탄올(1mL) 및 물(1mL)과 함께 마이크로파 바이알에서 배합했다. 작은 조각의 구리 와이어에 이어, 황산구리(II)(5mg, 0.02mmol)를 첨가하고, 바이알을 125℃ 및 100W에서 10분 동안 마이크로파(CEM-Discover)에서 교반시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1N 염산으로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00138

실시예 81
5-[3-(피페리딘-1-일카보닐)이속사졸-5-일]-1H-인다졸
실시예 81A
5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복실산
실시예 70(1.50g, 5.83mmol)을 테트라하이드로푸란(100mL), 메탄올(10mL) 및 물(10mL)에 용해시켰다. 수산화칼륨(680mg, 12.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성되는 잔사를 1N 염산과 메탄올의 혼합물로 연마하여 고체를 제공하고, 이를 여과하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00139

실시예 81B
5-[3-(피페리딘-1-일카보닐)이속사졸-5-일]-1H-인다졸
실시예 81A(110mg, 0.480mmol), 피페리딘(55uL, 0.556mmol) 및 HATU(101mg, 0.266mmol)를 디메틸포름아미드(2mL) 중에서 배합했다. 디이소프로필에틸아민(133uL, 0.764mmol)을 첨가하고, 반응물을 45℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 수산화나트륨, 1N 염산, 물(3회) 및 염수로 세척했다. 유기 층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올 중의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00140

실시예 82
5-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 아닐린으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00141

실시예 83
N-사이클로헥실-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
실시예 81A(53mg, 0.231mmol), 사이클로헥실아민(29uL, 0.253mmol) 및 HATU(101mg, 0.266mmol)를 디메틸 포름아미드(2mL) 중에서 배합했다. 디이소프로필에틸아민(133uL, 0.764mmol)을 첨가하고, 반응물을 45℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 수산화나트륨, 1N 염산, 물(3회) 및 염수로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00142

실시예 84
5-[3-(피페리딘-1-일메틸)이속사졸-5-일]-1H-인다졸
실시예 81B(22mg, 0.0742mmol)를 질소의 불활성 대기하에 테트라하이드로푸란(2.5mL)에 용해시켰다. 수소화리튬알루미늄(테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액)(250uL)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 70℃로 가열했다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 메탄올(0 내지 7%)의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00143

실시예 85
[5-(1H-이미다졸-5-일)이속사졸-3-일]메탄올
실시예 70(84mg, 0.366mmol)을 테트라하이드로푸란(8mL)에 용해시켰다. 수소화리튬알루미늄(테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액)(3.0mL)을 2시간 동안 1.0mL 분량으로 첨가했다. 최종 첨가 후, 혼합물을 추가의 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 20% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00144

실시예 86
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 2-메톡시에틸 아민으로 치환하여 실시예 81B에서 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00145

실시예 87
5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
실시예 87A
1-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)에타논
4-요오도-2-메틸아닐린(30.2g, 130mmol)을 클로로포름(300mL)에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 아세트산 무수물(35mL, 343mmol)을 적가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 칼륨 아세테이트(4.21g, 42.9mmol) 및 이소아밀니트라이트(37mL, 277mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃로 가열했다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성되는 잔사를 메탄올로 연마하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00146

실시예 87B
1-벤질-5-페닐-4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸
페닐에티닐트리-n-부틸틴(8.25g, 21.1mmol) 및 벤질 아지드(2.3mL, 18.4mmol)를 배합하고, 밤새 150℃로 가열했다. 혼합물을 헥산 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 526.3 (M+H)+.
실시예 87C
1-(5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)에타논
실시예 87A(139mg, 0.486mmol), 실시예 87B(284mg, 0.542mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(40mg, 0.057mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(167mg, 0.876mmol)를 질소의 불활성 대기하에 마이크로파 바이알에서 톨루엔(1.5mL) 중에서 배합했다. 바이알을 125W에서 20분 동안 마이크로파(CEM-Discover)에서 150℃로 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 394.1 (M+H)+.
실시예 87D
5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
실시예 87C(95mg, 0.242mmol)를 테트라하이드로푸란(2.0mL), 메탄올(1.0mL) 및 물(1.0mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(64mg, 1.14mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00147

실시예 88
5-(4-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸
실시예 87A(969mg, 3.39mmol), 3-페닐-1-프로핀(392mg, 3.37mmol), 나트륨 아지드(278mg, 4.28mmol), 나트륨 아스코르베이트(68mg, 3.43mmol), 탄산나트륨(75mg, 0.708mmol) 및 L-프롤린(78mg, 8.98mmol)을 디메틸 설폭사이드와 물(10mL)의 1:1 혼합물 중에서 배합했다. 황산구리(II) 오수화물(46mg, 0.184mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 6N 수산화나트륨(1mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켜 인다졸을 탈보호했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 염산으로 세척했다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 메탄올로 연마했다. 남아있는 고체를 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00148

실시예 89
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 89A
5-(사이클로프로필에티닐)-2-플루오로벤조니트릴
5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(3.06g, 15.3mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(478mg, 0.681mmol) 및 요오드화구리(I)(165mg, 0.866mmol)를 질소의 불활성 대기하에 트리에틸아민(15mL) 중에서 배합했다. 사이클로프로필아세틸렌(1.8mL)을 첨가하고, 혼합물을 검은색 고체로 변할 때까지 60℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1N 염산으로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 319.0 (M+H)+.
실시예 89B
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 89A(211mg, 1.14mmol) 및 벤질 아지드(143uL, 1.14mmol)를 마이크로파(CEM-Discover) 바이알에서 배합하고, 26분 동안 100W를 사용하여 160℃로 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 20 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 분리불가능한 트리아졸 레지오머의 혼합물을 수득했다. 레지오머의 혼합물을 하이드라진 수화물(3.0mL) 및 에탄올(3.0mL)로 처리하고, 90℃로 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기 층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 1 내지 6% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00149

실시예 90
5-(1-벤질-4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 실시예 89B에 개요된 절차에 따라 부산물로서 분리했다.
Figure pct00150

실시예 91
5-(3-이소부틸이속사졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 91A
2-플루오로-5-(3-이소부틸이속사졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물을 페닐아세트알데히드를 이소발레르알데히드로, 실시예 3C를 실시예 62B로 치환하여 실시예 72에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00151

실시예 91B
5-(3-이소부틸이속사졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 91A(75mg, 0.307mmol)에 에탄올(1.0mL) 중의 하이드라진 수화물(1.5mL)을 첨가했다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 밤새 70℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00152

실시예 92
5-(3-벤질이속사졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 92A
5-(3-벤질이속사졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 3C를 실시예 62B로 치환하여 실시예 72에 개요된 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 92B
5-(3-벤질이속사졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 92A(65mg, 0.234mmol)에 에탄올(1.0mL) 중의 하이드라진 수화물(1.5mL)을 첨가했다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 밤새 70℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 20% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00153

실시예 93
N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]에틸}-N,N-디메틸아민
표제 화합물은 벤질아민을 2-디메틸아미노에틸아민으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00154

실시예 94
5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 벤질아민을 3-모르폴리노프로필아민으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00155

실시예 95
5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 벤질아민을 3-피롤리디노프로필아민으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00156

실시예 96
5-{4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-5-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 벤질아민을 2-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄아민으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00157

실시예 97
5-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 벤질아민을 4-아미노-N-벤질피페리딘으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00158

실시예 98
5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 벤질아민을 2-모르폴리노에틸아민으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00159

실시예 99
5-[1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 벤질아민을 3-피롤리디노벤질아민으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00160

실시예 100
실시예 100은 제거되었고, 이는 본원의 일부가 아니다.
실시예 101
2-{4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올
표제 화합물은 벤질아민을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-하이드록시에타논으로 치환하여 실시예 39에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00161

실시예 102
5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 102A
5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
실시예 87B(415mg, 0.792mmol), 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(158mg, 0.790mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(52mg, 0.074mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(226mg, 1.19mmol)를 질소의 불활성 대기하에 마이크로파 바이알에서 톨루엔(2mL) 중에서 배합했다. 바이알을 125W에서 20분 동안 마이크로파(CEM-Discover)에서 150℃로 가열했다. 혼합물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(5 내지 40%)의 구배로 용출시켜 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 355.1 (M+H)+.
실시예 102B
5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 102A(120mg, 0.339mmol)를 에탄올(1.0mL) 중의 하이드라진 수화물(1.0mL)로 처리하고, 밤새 60℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00162

실시예 103
2-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]프로판-2-올
표제 화합물은 조 반응 혼합물을 2mL의 1N 수성 NaOH로 켄칭시키고, 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시키는 것 이외에는 3-페닐-1-프로핀을 2-메틸-3-부틴-2-올로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다. 이어서, 현탁액을 추출 전에 가열된 강제된 질소 기체 증발로 건조시켰다.
Figure pct00163

실시예 104
5-[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 메틸 프로파길 에테르로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00164

실시예 105
1-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1-페닐에탄올
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 2-페닐-3-부틴-2-올로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00165

실시예 106
5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 1-펜틴으로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00166

실시예 107
1-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]프로판-2-올
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 펜트-4-인-2-올로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00167

실시예 108
3-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]프로판-1-올
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 4-펜틴-1-올로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00168

실시예 109
1-{[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-1H-1,2,3-벤조트리아졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 1-프로파길-1H-벤조트리아졸로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00169

실시예 110
5-{4-[(페닐티오)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 페닐 프로파길 설파이드로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00170

실시예 111
5-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 사이클로프로필아세틸렌으로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.

실시예 112
5-[4-(2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 1-페닐-1-부틴으로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다. 생성물은 출발 물질과 표제 화합물의 1:1 혼합물이었다.
Figure pct00172

실시예 113
5-[4-(사이클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 3-사이클로헥실-1-프로핀으로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00173

실시예 114
5-(4-사이클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 사이클로펜틸아세틸렌으로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00174

실시예 115
1-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]사이클로헥산올
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 1-에티닐-1-사이클로헥산올로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00175

실시예 116
5-[4-(페녹시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 페닐 프로파길 에테르로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00176

실시예 117
5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 N-프로파길 티오모르폴린-설폰으로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00177

실시예 118
5-[4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 1-페닐-1-펜틴으로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00178

실시예 119
[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](페닐)메타논
실시예 119A
3급-부틸 5-에티닐-1H-인다졸-1-카복실레이트
디클로로메탄(10mL) 중의 실시예 3C(230mg, 1.62mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(459mg, 2.1mmol) 및 약간의 디메틸아미노피리딘(약 3mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 265.0 (M+Na)+.
실시예 119B
[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](페닐)메타논
실시예 119A(90mg, 0.37mmol), 벤질 아지드(0.047mL, 0.37mmol), 테트라하이드로푸란(3mL), 트리에틸아민(0.062mL, 0.44mmol), CuI(71mg, 0.37mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.059mL, 0.51mmol)를 함유하는 아르곤하의 바이알을 뚜껑을 덮고 16시간 동안 진탕시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 헥산 중의 5 내지 30% 에틸 아세테이트 중의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 조 물질을 디클로로메탄(1mL) 중의 TFA(0.5mL)로 처리하고, 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00179

실시예 120
N,N-디에틸-N-{[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}아민
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 1,1-디에틸프로파길아민으로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00180

실시예 121
에틸 N-[2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-β-알라닌에이트
표제 화합물은 이소프로필 이소시아나이드를 에틸 이소시아노프로피오네이트로 치환하여 실시예 43에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00181

실시예 122
5-(1-벤질-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
실시예 122A
1-벤질-5-메틸-4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸
트리부틸(1-프로피닐)주석(3.87g, 11.8mmol) 및 벤질 아지드(2.2mL, 17.6mmol)를 배합하고, 밤새 150℃로 가열했다. 혼합물을 헥산 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 464.2 (M+H)+.
실시예 122B
1-(5-(1-벤질-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)에타논
실시예 87A(235mg, 0.821mmol), 실시예 122A(380mg, 0.822mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(60mg, 0.085mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(325mg, 1.23mmol)를 질소의 불활성 대기하에 마이크로파 바이알에서 톨루엔(2.0mL) 중에서 배합했다. 바이알을 125W에서 20분 동안 마이크로파(CEM-Discover) 중에서 150℃로 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 332.2 (M+H)+.
실시예 122C
5-(1-벤질-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
실시예 122B(109mg, 0.329mmol)를 테트라하이드로푸란(3.0mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(53mg, 0.945mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00182

실시예 123
5-(1-벤질-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 123A
5-(1-벤질-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
실시예 122A(415mg, 0.792mmol), 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(158mg, 0.790mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(52mg, 0.074mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(226mg, 1.19mmol)를 질소의 불활성 대기하에 마이크로파 바이알에서 톨루엔(2mL) 중에서 배합했다. 바이알을 150℃ 및 125W에서 20분 동안 마이크로파(CEM-Discover)에서 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 293.0 (M+H)+.
실시예 123B
5-(1-벤질-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 123A(120mg, 0.339mmol)를 에탄올(1.0mL) 중의 하이드라진 수화물(1.0mL)로 처리하고, 밤새 60℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 메탄올(0 내지 5%)의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00183

실시예 124
N3-[2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-3-일]-β-알라닌아미드
실시예 121(42mg, 0.120mmol) 및 메탄올 중의 7N 암모니아의 용액(1.0mL)을 합하고, 밤새 60℃로 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 메탄올(1 내지 7%)의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00184

실시예 125
5-(1-벤질-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 125A
5-(1-벤질-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
아르곤하의 실시예 62B(200mg, 1.38mmol), 벤질 아지드(0.176mL, 1.38mmol), 테트라하이드로푸란(12mL), 트리에틸아민(0.230, 1.56mmol), CuI(263mg, 1.38mmol) 및 ICl(0.069mL, 1.38mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼에 직접 적하하고, 에틸 아세테이트/헥산(10 내지 20%)으로 용출시켜 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 404.9 (M+H)+.
실시예 125B
5-(1-벤질-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
에탄올(1mL) 중의 실시예 125A(50mg, 0.12mmol) 및 하이드라진 일수화물(1mL)을 95℃에서 2시간 동안 가열했다. 물을 첨가하고, 고체를 여과하여 수집하고, 추가로 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득했다.
Figure pct00185

실시예 126
N-{3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 126A
1-(3-(1-벤질-4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-3-m-톨릴우레아
실시예 125A(94mg, 0.23mmol), 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-m-톨릴우레아(국제공개공보 제WO2004/113304호에 기재된 절차에 따라 제조됨)(990mg, 0.26mmol), PdCl2dppf·디클로로메탄(19mg, 0.02mmol), 탄산칼륨(64mg, 0.46mmol), DME(2mL) 및 물(0.2mL)을 함유하는 아르곤하의 바이알을 뚜껑을 덮고, 80℃에서 90분 동안 히터 진탕기에서 가열했다. 용매를 증발시키고, 생성물을 메탄올/디클로로메탄으로 추출시켰다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 503.2 (M+H)+.
실시예 126B
N-{3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
에탄올(2mL) 중의 실시예 126A(25mg, 0.05mmol) 및 하이드라진 일수화물(0.5mL)을 80℃에서 1시간 동안 가열했다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 적하하고, 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용출시켜 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00186

실시예 127
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-이소프로폭시에틸)이속사졸-3-카복스아미드
20mL 바이알에 디메틸포름아미드(0.8mL)에 용해된 실시예 81A(37mg, 0.18mmol)의 용액을 첨가한 다음, 디메틸포름아미드(0.8mL)에 용해된 HATU(61mg, 0.18mmol)를 첨가했다. 이어서, 디메틸포름아미드(0.9mL)에 용해된 2-이소프로폭시에탄아민(20mg, 0.20mmol)의 용액을 첨가한 다음, 디메틸포름아미드(0.8mL)에 용해된 디이소프로필에틸아민(42mg, 0.36mmol)을 첨가했다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 진탕시켰다. 조 반응 혼합물을 메탄올을 사용하여 실리사이클 케미칼 디비젼(Silicycle Chemical Division)이 공급한 Si-카보네이트 카트리지(6mL, 2g)를 통해 여과하고, LC/MS로 체크하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 1:1 DMSO/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC(Agilent, 5% 내지 100% TFA/물 구배, 8분 작동)로 정제시켰다.
Figure pct00187

실시예 128
5-[3-(모르폴린-4-일카보닐)이속사졸-5-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 모르폴린으로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00188

실시예 129
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 3-모르폴리노프로판-1-아민으로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 TFA 염으로서 제조했다.
Figure pct00189

실시예 130
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 2-(1H-이미다졸-4-일)에탄아민으로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00190

실시예 131
(3R)-1-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}피페리딘-3-올
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 (R)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00191

실시예 132
1-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}피페리딘-3-카복스아미드
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 피페리딘-3-카복스아미드로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00192

실시예 133
2-[2-(4-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}피페라진-1-일)에톡시]에탄올
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)에탄올로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 TFA 염으로서 제조했다.
Figure pct00193

실시예 134
5-{3-[(4-메틸-l,4-디아제판-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 1-메틸-1,4-디아제판으로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 TFA 염으로서 제조했다.
Figure pct00194

실시예 135
N-(3-하이드록시프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 3-아미노프로판-1-올로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00195

실시예 136
N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 (R)-2-아미노-2-페닐에탄올로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00196

실시예 137
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00197

실시예 138
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00198

실시예 139
N-{2-[4-(아미노설포닐)페닐]에틸}-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 2-이소프로폭시에탄아민을 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드로 치환하여 실시예 127에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00199

실시예 140
[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](3-클로로페닐)메타논
표제 화합물은 벤조일 클로라이드를 3-클로로벤조일 클로라이드로 치환하여 실시예 119B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00200

실시예 141
[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](사이클로프로필)메타논
표제 화합물은 벤조일 클로라이드를 사이클로프로판카보닐 클로라이드로 치환하여 실시예 119B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00201

실시예 142
5-[5-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
실시예 142A
5-사이클로프로필-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸
사이클로프로필 아세틸렌(142mg, 2.15mmol)을 헥산(3.0mL) 중의 1,1,1-트리부틸-N,N-디메틸스탄난아민(716mg, 2.14mmol)에 첨가하고, 밀봉된 바이알에서 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 바이알을 10분 동안 비밀봉 교반시켰다. 실시예 8OA(455mg, 3.22mmol)를 첨가하고, 바이알을 재밀봉하고, 밤새 130℃로 가열했다. 혼합물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(5 내지 50%)의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 498.3 (M+H)+.
실시예 142B
1-(5-(5-사이클로프로필-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)에타논
실시예 142A(220mg, 0.444mmol), 실시예 87A(128mg, 0.447mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(33mg, 0.047mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(127mg, 0.666mmol)를 질소의 불활성 대기하에 4mL 바이알에서 톨루엔(2.0mL) 중에서 배합했다. 바이알을 밀봉시키고, 150℃에서 20분 동안 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 70% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 366.0 (M+H)+.
실시예 142C
5-[5-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
실시예 142B(46mg, 0.126mmol)를 테트라하이드로푸란(2.0mL) 및 물 (0.5mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(80mg, 1.43mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 8% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00202

실시예 143
N1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메틸}글리신아미드
실시예 143A
2-((1-벤질-4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
N-프로파길프탈이미드(2.35g mg, 12.7mmol)를 헥산(3.0mL) 중의 1,1,1-트리부틸-N,N-디메틸스탄난아민(4.23mg, 12.7mmol)에 첨가하고, 밀봉된 바이알에서 70℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 바이알을 10분 동안 비밀봉 교반했다. 벤질 아지드(2.0mL, 16.0mmol)를 첨가하고, 바이알을 재밀봉하고, 밤새 130℃로 가열했다. 혼합물을 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 609.3 (M+H)+.
실시예 143B
2-((4-(1-아세틸-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
실시예 143A(567mg, 0.934mmol), 실시예 87A(268mg, 0.934mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(67mg, 0.095mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(268mg, 1.41mmol)를 질소의 불활성 대기하에 마이크로파 바이알에서 톨루엔(2.5mL) 중에서 배합했다. 바이알을 125W에서 20분 동안 마이크로파(CEM-Discover)로 150℃로 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 477.2 (M+H)+.
실시예 143C
(1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄아민
실시예 143B(140mg, 0.294mmol)를 에탄올(0.7mL) 중의 하이드라진 수화물(0.7mL)로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 1 내지 6% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 305.0 (M+H)+.
실시예 143D
N'-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-l,2,3-트리아졸-5-일]메틸}글리신아미드
실시예 143C(66mg, 0.217mmol), N-(3급-부톡시카보닐)-글리신(39mg, 0.223mmol) 및 HATU(85mg, 0.224mmol)를 메틸렌 클로라이드(2.5mL) 중에서 배합했다. 디이소프로필에틸아민(150uL, 0.865mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 6% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 2-((1-벤질-4-(lΗ-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸아미노)-2-옥소에틸카바메이트를 수득했다. 이 카바메이트를 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 1N 염산의 0.5mL 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 디에틸 에테르를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 경사제거하고, 생성되는 잔사를 질소 스트림하에 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득했다.
Figure pct00203

실시예 144
(4-플루오로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논
표제 화합물은 벤조일 클로라이드를 4-플루오로벤조일 클로라이드로, 벤질 아지드를 실시예 80A로 치환하여 실시예 119B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00204

실시예 145
(4-클로로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논
표제 화합물은 벤조일 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드로, 벤질 아지드를 실시예 80A로 치환하여 실시예 119B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00205

실시예 146
(3-클로로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논
표제 화합물은 벤조일 클로라이드를 3-클로로벤조일 클로라이드로, 벤질 아지드를 실시예 80A로 치환하여 실시예 119B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00206

실시예 147
(2-클로로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논
표제 화합물은 벤조일 클로라이드를 2-클로로벤조일 클로라이드로, 벤질 아지드를 실시예 80A로 치환하여 실시예 119B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00207

실시예 148
사이클로펜틸[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논
표제 화합물은 벤조일 클로라이드를 사이클로펜탄카보닐 클로라이드로, 벤질 아지드를 실시예 80A로 치환하여 실시예 119B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00208

실시예 149
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산
실시예 149A
메틸 1-벤질-4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실레이트
메틸 프로피올레이트(5.75g, 68.4mmol)를 거대한 밀봉 튜브 중의 메틸 에틸(트리부틸스태닐)카바메이트(26.9g, 68.6mmol)에 첨가했다. 혼합물을 밤새 70℃로 가열했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 바이알을 10분 동안 비밀봉 교반했다. 벤질 아지드(10.2mL, 81.6mmol)를 첨가하고, 바이알을 재밀봉하고, 밤새 130℃로 가열했다. 혼합물을 헥산 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 508.3 (M+H)+.
실시예 149B
메틸 4-(1-아세틸-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실레이트
실시예 149A(7.17g, 14.1mmol), 실시예 87A(4.02g, 14.1mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.01mg, 1.44mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(4.07mg, 21.3mmol)를 거대한 밀봉 튜브에서 질소의 불활성 대기하에 톨루엔(55mL) 중에서 배합했다. 튜브를 밀봉시키고, 150℃에서 30분 동안 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 376.1 (M+H)+.
실시예 149C
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산
실시예 149B(3.40mg, 9.06mmol)를 테트라하이드로푸란(100mL), 메탄올 (10mL) 및 물(10mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(1.63g, 29.1mmol)을 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산으로 세척하고, 염수로 세척하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00209

실시예 150
5-{5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민
실시예 150A
1-(아지도메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠
나트륨 아지드(2.30g, 35.4mmol)를 디메틸 설폭사이드(15mL)에 용해된 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(4.26g, 17.8mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득했다. 조 생성물을 추가로 특성화하지 않고 다음 단계에 사용했다.
실시예 150B
5-(4-플루오로페닐)-4-(트리부틸스태닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸
4-플루오로페닐 아세틸렌(524mg, 4.36mmol)을 1,1,1-트리부틸-N,N-디메틸스탄난아민(1.46g, 4.37mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알에서 50℃에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 바이알을 10분 동안 비밀봉 교반시켰다. 실시예 150A(1.28g, 6.30mmol)를 첨가하고, 바이알을 재밀봉시키고, 밤새 130℃로 가열했다. 혼합물을 헥산 중의 5 내지 35% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 612.3 (M+H)+.
실시예 150C
2-플루오로-5-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴
실시예 150B(485mg, 0.795mmol), 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(143mg, 0.715mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(49mg, 0.070mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(205mg, 1.08mmol)를 질소의 불활성 대기하에 4mL 바이알에서 톨루엔(2.0mL) 중에서 배합했다. 바이알을 밀봉시키고, 150℃에서 30분 동안 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 441.2 (M+H)+.
실시예 150D
5-{5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민
실시예 150C를 에탄올(1.0mL) 중의 하이드라진 수화물(1.0mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 교반하고, 3시간 동안 65℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 6% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00210

실시예 151
5-[1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민
실시예 151A
1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸
4-플루오로페닐 아세틸렌(525mg, 4.37mmol)을 1,1,1-트리부틸-N,N-디메틸스탄난아민(1.46g, 4.37mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알에서 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 바이알을 10분 동안 비밀봉 교반했다. 벤질 아지드(850uL, 6.80mmol)를 첨가하고, 바이알을 재밀봉하고, 밤새 130℃로 가열했다. 혼합물을 헥산 중의 5 내지 35% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 544.4 (M+H)+.
실시예 151B
5-(1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
실시예 151A(361mg, 0.666mmol), 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(119mg, 0.595mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(45mg, 0.064mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(193mg, 1.01mmol)를 질소의 불활성 대기하에 4mL 바이알에서 톨루엔(2.0mL) 중에서 배합했다. 바이알을 밀봉시키고, 30분 동안 150℃로 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 373.0 (M+H)+.
실시예 151C
5-[1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민
실시예 151B(135mg, 0.363mmol)를 에탄올(1.0mL) 중의 하이드라진 수화물(1.0mL)로 처리하고, 교반하고, 3시간 동안 65℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 6% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00211

실시예 152
[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](테트라하이드로-2H-피란-4-일)메타논
표제 화합물을 벤질 아지드를 실시예 80A로, 벤조일 클로라이드를 테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐 클로라이드로 치환하여 실시예 119B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00212

실시예 153
5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
실시예 153A
1-벤질-5-o-톨릴-4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸
2-에티닐 톨루엔(456uL, 3.62mmol)을 l,l,1-트리부틸-N,N-디메틸스탄난아민(1.21g, 3.62mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알에서 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 바이알을 10분 동안 비밀봉 교반시켰다. 벤질 아지드(678uL, 5.42mmol)를 첨가하고, 바이알을 재밀봉시키고, 밤새 130℃로 가열했다. 혼합물을 헥산 중의 5 내지 45% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 539.8 (M+H)+.
실시예 153B
1-(5-(1-벤질-5-o-톨릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)에타논
실시예 153A(119mg, 0.221mmol), 실시예 87A(63mg, 0.221mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(16mg, 0.023mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(65mg, 0.341mmol)를 질소의 불활성 대기하에 4mL 바이알에서 톨루엔(2.0mL) 중에서 배합했다. 바이알을 밀봉시키고, 15O℃에서 20분 동안 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 45% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 408.7 (M+H)+.
실시예 153C
5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
실시예 153B(42mg, 0.103mmol)를 테트라하이드로푸란(2.0mL) 및 물 (0.3mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(48mg, 0.856mmol)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 1 내지 6% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00213

실시예 154
5-{1-벤질-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1H-l,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 실시예 81A를 실시예 149C로, 피페리딘을 1-메틸 피페라진으로, 디메틸포름아미드를 테트라하이드로푸란으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00214

실시예 155
1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-l,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-4-올
표제 화합물은 실시예 81A를 실시예 149C로, 피페리딘을 4-하이드록시 피페리딘으로, 디메틸포름아미드를 테트라하이드로푸란으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00215

실시예 156
1-아세틸-5-[5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
실시예 156A
5-(4-플루오로페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸
4-플루오로페닐 아세틸렌(440uL, 3.88mmol)을 1,1,1-트리부틸-N,N-디메틸스탄난아민(1.30g, 3.89mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알에서 50℃에서 40분 동안 교반시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 바이알을 10분 동안 비밀봉 교반시켰다. 실시예 80A(710uL, 5.68mmol)를 첨가하고, 바이알을 재밀봉시키고, 밤새 130℃로 가열했다. 혼합물을 헥산 중의 5 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 552.4 (M+H)+.
실시예 156B
1-아세틸-5-[5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
실시예 156A(433mg, 0.787mmol), 실시예 87A(205mg, 0.717mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(55mg, 0.078mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(224mg, 1.17mmol)를 질소의 불활성 대기하에 4mL 바이알에서 톨루엔(2.0mL) 중에서 배합했다. 바이알을 밀봉하고, 20분 동안 150℃로 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 45% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올로 연마하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00216

실시예 157
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 실시예 81A를 실시예 149A로, 피페리딘을 디메틸아민으로, 디메틸포름아미드를 테트라하이드로푸란으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00217

실시예 158
N,1-디벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 실시예 81A를 실시예 149C로, 피페리딘을 벤질 아민으로, 디메틸포름아미드를 테트라하이드로푸란으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00218

실시예 159
N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 DL-α-(메틸아미노메틸)벤질 알콜로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00219

실시예 160
N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00220

실시예 161
N-벤질-N-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 2-(벤질아미노)에탄올로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00221

실시예 162
5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-메틸-1H-인다졸
실시예 162A
1-(5-브로모-3-메틸-1H-인다졸-1-일)에타논
5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(838mg, 3.97mmol)을 메틸렌 클로라이드(15mL) 및 디이소프로필에틸아민(0.7mL)에 용해시켰다. 아세트산 무수물(500uL, 5.29mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 수산화나트륨에 이어, 1N 염산으로, 이후 염수로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 252.7 (M+H)+.
실시예 162B
1-(5-(1-벤질-5-o-톨릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-메틸-1H-인다졸-1-일)에타논
실시예 153A(436mg, 0.808mmol), 실시예 162A(205mg, 0.810mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(56mg, 0.080mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(239mg, 1.25mmol)를 질소의 불활성 대기하에 4mL 바이알에서 톨루엔(2.0mL) 중에서 배합했다. 바이아을 밀봉시키고, 30분 동안 150℃에서 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 422.6 (M+H)+.
실시예 162C
5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-메틸-1H-인다졸
실시예 162B(202mg, 0.548mmol)를 테트라하이드로푸란(5.0mL), 메탄올(0.5mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(133mg, 2.37mmol)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 30 내지 80% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00222

실시예 163
5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민
실시예 163A
5-(1-벤질-5-o-톨릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
실시예 153A(450mg, 0.834mmol), 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(167mg, 0.835mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(56mg, 0.080mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(242mg, 1.27mmol)를 질소의 불활성 대기하에 4mL 바이알에서 톨루엔(2.0mL) 중에서 배합했다. 바이알을 밀봉시키고, 150℃에서 30분 동안 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 369.2 (M+H)+.
실시예 163B
5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민
실시예 163A(202mg, 0.548mmol)를 에탄올(1.0mL) 중의 하이드라진 수화물(1.0mL)로 처리하고, 교반시키고, 밤새 60℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 35 내지 85% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00223

실시예 164
2-{2-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 2-(부트-3-이닐)이소인돌린-1,3-디온으로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 25% TFA/디클로로메탄에 적용하고, 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00224

실시예 165
5-{4-[(2,4-디클로로페녹시)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 2,4-디클로로-1-(프로프-2-이닐옥시)벤젠으로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 25% TFA/디클로로메탄에 적용하고, 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00225

실시예 166
5-{4-[(2,6-디클로로페녹시)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-1-프로핀을 1,3-디클로로-2-(프로프-2-이닐옥시)벤젠으로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 25% TFA/디클로로메탄에 적용하고, 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00226

실시예 167
5-[5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
실시예 156B(168mg, 0.401mmol)를 테트라하이드로푸란(5.0mL), 메탄올(0.5mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(138mg, 2.46mmol)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 7% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00227

실시예 168
1-{[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-1H-인다졸
실시예 168A
1-(프로프-2-이닐)-1H-인다졸
인다졸(530mg, 4.49mmol)을 디메틸포름아미드(4mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨(광유 중 60% 현탁액, 231mg, 5.78mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 프로파길 브로마이드(톨루엔 중의 80중량%, 5.0mL)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 과도하게 세척하고, 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 5 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 157.1 (M+H)+.
실시예 168B
1-{[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-1H-인다졸
표제 화합물은 3-페닐-프로핀을 실시예 168A로 치환하여 실시예 88에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00228

실시예 169
5-[1-벤질-5-(피페리딘-1-일카보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 실시예 81A를 실시예 149C로, 디메틸포름아미드를 테트라하이드로푸란으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00229

실시예 170
5-[5-(2-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
실시예 170A
1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-o-톨릴-4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸
2-에티닐 톨루엔(576mg, 4.57mmol)을 1,1,1-트리부틸-N,N-디메틸스탄난아민(1.53g, 4.58mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알에서 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 바이알을 10분 동안 비밀봉 교반시켰다. 실시예 80A(648mg, 4.59mmol)를 첨가하고, 바이알을 재밀봉시키고, 130℃로 밤새 가열했다. 혼합물을 헥산 중의 5 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 548.4 (M+H)+.
실시예 170B
1-(5-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-o-톨릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)에타논
실시예 170A(432mg, 0.791mmol), 실시예 87A(222mg, 0.776mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(58mg, 0.083mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(231mg, 1.21mmol)를 질소의 불활성 대기하에 4mL 바이알에서 톨루엔(2.0mL) 중에서 배합했다. 바이알을 밀봉시키고, 150℃에서 20분 동안 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 20 내지 70% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 416.2 (M+H)+.
실시예 170C
5-[5-(2-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
실시예 170B(184mg, 0.443mmol)를 테트라하이드로푸란(3.0mL), 메탄올(0.3mL) 및 물(0.3mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(140mg, 2.50mmol)을 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 35 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00230
실시예 171
5-[5-(2-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민
실시예 171A
2-플루오로-5-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-o-톨릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴
실시예 170A(411mg, 0.752mmol), 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(151mg, 0.755mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(52mg, 0.074mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실레이트(223mg, 1.17mmol)를 질소의 불활성 대기하에 4mL 바이알에서 톨루엔(2.0mL) 중에서 배합했다. 바이알을 밀봉시키고, 150℃에서 30분 동안 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 377.6 (M+H)+.
실시예 171B
5-[5-(2-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민
실시예 171A(175mg, 0.465mmol)를 에탄올(2.0mL) 중의 하이드라진 수화물(2.0mL)로 처리하고, 혼합물을 교반시키고, 2시간 동안 65℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 1 내지 8% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00231

실시예 172
5-[1-벤질-5-(모르폴린-4-일카보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 실시예 81A를 실시예 149C로, 피페리딘을 모르폴린으로, 디메틸포름아미드를 테트라하이드로푸란으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00232

실시예 173
5-[1-벤질-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민
DME(2mL) 및 물(0.2mL) 중의 실시예 125B(50mg, 0.12mmol), 4-메톡시페닐보론산(20mg, 0.13mmol), PdCl2(dppf)디클로로메탄(10mg, 0.01mmol) 및 탄산칼륨(33mg, 0.24mmol)을 함유하는 아르곤하의 바이알을 뚜껑을 덮고, 80℃에서 히터 진탕기에서 48시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성물을 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00233

실시예 174
N-[(1S)-1-벤질-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00234

실시예 175
N-[(lS,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 (lS,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00235

실시예 176
5-{3-[(3-페닐모르폴린-4-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 피페리딘을 3-페닐모르폴린 하이드로클로라이드로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00236

실시예 177
N-벤질-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 벤질아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00237

실시예 178
((1S)-2-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메탄올
표제 화합물은 피페리딘을 (S)-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메탄올로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다. MS (ESI+) m/z 435.1 (M+H)+.
실시예 179
N-[(1R)-3-하이드록시-1-페닐프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 (R)-3-아미노-3-페닐프로판올로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00238

실시예 180
N-[(1S)-3-하이드록시-1-페닐프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 (S)-3-아미노-3-페닐프로판올로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00239

실시예 181
N-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 1-아미노인단으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00240

실시예 182
N-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 2-아미노인단으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00241

실시예 183
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐프로필)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 α-에틸벤질아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00242

실시예 184
5-{1-벤질-5-[3-(디메틸아미노)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 3-(디메틸아미노)페닐보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 TFA 염으로서 제조했다.
Figure pct00243

실시예 185
5-{1-벤질-5-[4-(디메틸아미노)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 4-(디메틸아미노)페닐보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 TFA 염으로서 제조했다.
Figure pct00244

실시예 186
N-{3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐}아세트아미드
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 3-아세트아미도페닐보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00245

실시예 187
N-{4-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐}아세트아미드
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 4-아세트아미도페닐보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00246

실시예 188
5-{1-벤질-5-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 3-(1H-피라졸-1-일)페닐보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00247

실시예 189
5-[1-벤질-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 1-메틸-1H-피라졸-4-일보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00248

실시예 190
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-N-페닐벤즈아미드
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 3-(페닐카바모일)페닐보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00249

실시예 191
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-N-벤질벤즈아미드
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 3-(벤질카바모일)페닐보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00250

실시예 192
5-[1-벤질-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 1-메틸-1H-인돌-5-일보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 TFA 염으로서 제조했다.
Figure pct00251

실시예 193
5-[1-벤질-5-(3-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 3-메톡시페닐보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00252

실시예 194
5-[1-벤질-5-(3-모르폴린-4-일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민
DME(1mL) 및 물(0.1mL) 중의 실시예 125B(35mg, 0.09mmol), 3-모르폴리노페닐보론산(21mg, 0.09mmol), PdCl2(dppf)·디클로로메탄(7mg, 0.009mmol) 및 탄산칼륨(24mg, 0.18mmol)을 함유하는 아르곤하의 바이알을 뚜껑을 덮고, 히터 진탕기에서 80℃에서 3일 동안 가열했다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성물을 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득했다.
Figure pct00253

실시예 195
5-[3-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일카보닐)이속사졸-5-일]-1H-인다졸
표제 화합물은 피페리딘을 이소인돌린으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00254

실시예 196
5-{3-[(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 피페리딘을 1-메틸-3-페닐피페라진으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00255

실시예 197
1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-4-아민
실시예 197A
3급-부틸 1-(1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)피페리딘-4-일카바메이트
표제 화합물은 실시예 81B를 실시예 149C로, 피페리딘을 4-Boc-아미노피페리딘으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다. MS(ESI+) m/z 502.3 (M+H)+.
실시예 197B
1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-4-아민
실시예 197A(101mg, 0.201mmol)를 디옥산(4mL) 및 메탄올(1mL) 중의 4M 염산에 용해시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득했다.
Figure pct00256

실시예 198
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드
실시예 198A
3급-부틸 3-아미노-5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 102B(200mg, 0.55mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(5mg, 0.04mmol)을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하는 동안 5mL 메틸렌 클로라이드 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(120mg, 0.55mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시키고, 메틸렌 클로라이드(10mL)에 용해시키고, 묽은 HCl 수용액(1N, 10mL) 및 포화된 NaHCO3 수용액(10mL)으로 세척했다. 유기층을 농축시키고, 역상-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00257

실시예 198B
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드
실시예 198A(37.5mg, 0.08mmol) 및 피리딘(12.7mg, 0.16mmol)을 메틸렌 클로라이드(2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 벤조일 클로라이드(14mg, 0.1mmol)를 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 진공하에 농축시키고, 역상-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)로 정제하여 Boc-보호된 전구체를 수득했다. 전구체를 1시간 동안 1:1 TFA/디클로로메탄(2mL)으로 처리하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득했다.
Figure pct00258

실시예 199
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤젠설폰아미드
표제 화합물은 벤조일 클로라이드를 벤젠설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 198B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00259

실시예 200
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(4-메톡시페닐)우레아
실시예 198A(25mg, 0.54mmol)를 디옥산(2mL) 중에 용해시키고, 1-이소시아네이토-4-메톡시벤젠(24mg, 0.16mmol)을 당해 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 역상-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)로 정제하여 Boc-보호된 전구체를 수득했다. 전구체를 1:1 TFA/디클로로메탄(2mL)으로 1시간 동안 처리하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득했다.
Figure pct00260

실시예 201
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
표제 화합물은 벤조일 클로라이드를 부티릴 클로라이드로 치환하여 실시예 198B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00261

실시예 202
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-메틸프로판아미드
표제 화합물은 벤조일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드로 치환하여 실시예 198B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00262

실시예 203
N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]사이클로프로판카복스아미드
표제 화합물은 벤조일 클로라이드를 사이클로프로판카보닐 클로라이드로 치환하여 실시예 198B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00263

실시예 204
N-[1-벤조일-5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드
실시예 89B(33mg, 0.1mmol)를 CEM 마이크로파 튜브에서 테트라하이드로푸란(0.6mL)에 용해시켰다. 벤조일 클로라이드(28mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 CEM-Discover 마이크로파로 120℃에서 15분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 역상-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00264

실시예 205
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로벤즈아미드
실시예 205A
3급-부틸 3-아미노-5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 102A를 실시예 89B로 치환하여 실시예 198A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00265

실시예 205B
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로벤즈아미드
실시예 205A(25mg, 0.058mmol) 및 피리딘(9.2mg, 0.116mmol)을 메틸렌 클로라이드(1mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반시키고, 3-플루오로벤조일 클로라이드(11.1mg, 0.58mmol)를 당해 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시키고, 역상-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)로 정제하여 Boc-보호된 전구체를 수득했다. 전구체를 1:1 TFA/디클로로메탄(2mL)으로 1시간 동안 처리하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득했다.
Figure pct00266

실시예 206
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00267

실시예 207
N-벤질-5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
디메틸포름아미드(2mL) 중의 실시예 89B(18.3mg, 0.05mmol)의 용액에 아세트산(15mg, 0.25mmol) 및 벤즈알데히드(6.4mg, 0.06mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3, 32mg, 0.15mmol)를 당해 혼합물에 첨가했다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 역상-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00268

실시예 208
N-[(1R)-1-벤질-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올(37mg, 0.245mmol)로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00269

실시예 209
5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸
실시예 209A
1-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)에타논
4-브로모-2-메틸아닐린(25.0g, 134mmol)을 클로로포름(250mL)에 용해시키고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 아세트산 무수물(35mL, 343mmol)을 적가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 칼륨 아세테이트(3.97g, 40.4mmol) 및 이소아밀니트라이트(35mL, 262mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨으로 중화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 합한 유기층을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 메탄올로 연마하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00270

실시예 209B
5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸
실시예 209A(425mg, 1.78mmol), 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(508mg, 1.79mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(133mg, 0.189mmol) 및 탄산칼륨(742mg, 5.37mmol)을 질소의 불활성 대기하에 디옥산(10mL) 및 물(1mL)과 함께 밀봉된 바이알에서 배합하고, 혼합물을 밤새 110℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 45 내지 90% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00271

실시예 210
N-[(1R)-3-하이드록시-1-페닐프로필]-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
실시예 210A
3급-부틸 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트
5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(5.11g, 24.2mmol) 및 촉매적 디메틸아미노피리딘(약 30mg)을 메틸렌 클로라이드(100mL)에 용해시켰다. 디-3급-부틸 디카보네이트(5.9g, 27.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성되는 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 수산화나트륨(2회), 0.1N 염산 및 염수로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 210.8 (M-Boc)+.
실시예 210B
3급-부틸 3-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 210A(7.55g, 24.3mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(870mg, 1.24mmol) 및 요오드화구리(I)(250mg, 1.31mmol)를 질소의 불활성 대기하에 트리에틸아민(60mL) 중에서 배합했다. 트리메틸실릴 아세틸렌(4.0mL, 28.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 0.1M 염산으로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 228.9 (M-Boc)+.
실시예 210C
5-에티닐-3-메틸-1H-인다졸
실시예 210B(7.26g, 22.1mmol)를 메탄올(170mL)에 용해시켰다. 1N 수산화칼륨(45mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성되는 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 157.1 (M+H)+.
실시예 210D
에틸 5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복실레이트
실시예 210C(411mg, 2.63mmol)를 톨루엔(15mL) 및 트리에틸아민(478uL)에 용해시키고, 90℃로 가온했다. 톨루엔(15mL)에 용해된 에틸 클로로옥시미도아세테이트(480mg, 3.17mmol)를 30분 동안 서서히 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 염산으로 세척했다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 메탄올로 연마하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 271.9 (M+H)+.
실시예 210E
5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복실산
실시예 210D(325mg, 1.20mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL), 메탄올(1mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(150mg, 2.67mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 염산으로 세척했다. 생성물을 분별 깔때기에서 침전시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 243.9 (M+H)+.
실시예 210F
N-[(1R)-3-하이드록시-1-페닐프로필]-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 실시예 81A를 실시예 210E로, 피페리딘을 (R)-3-아미노-3-페닐프로판-1-올로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00272

실시예 211
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페놀
DME(1mL) 및 물(0.1mL) 중의 실시예 125B(35mg, 0.09mmol), 3-하이드록시페닐보론산(12mg, 0.09mmol), PdCl2(dppf)·디클로로메탄(7mg, 0.009mmol) 및 탄산칼륨(24mg, 0.18mmol)을 함유하는 아르곤하의 바이알을 뚜껑을 덮고, 히터 진탕기에서 80℃에서 3일 동안 가열했다. 용매를 증발시키고, 생성물을 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00273

실시예 212
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]벤즈아미드
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 3-카바모일페닐보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00274

실시예 213
5-{1-벤질-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 4-(메틸설포닐)페닐보론산으로 치환하여 실시예 173에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00275

실시예 214
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-클로로벤즈아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 2-클로로벤조일 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00276

실시예 215
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-4-클로로벤즈아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00277

실시예 216
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]에탄설폰아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00278

실시예 217
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤젠설폰아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 벤젠설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00279

실시예 218
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-클로로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 2-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00280

실시예 219
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-클로로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 HCl 염으로서 제조했다.
Figure pct00281

실시예 220
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-4-클로로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 4-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00282

실시예 221
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2,5-디메틸푸란-3-설폰아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 2,5-디메틸푸란-3-설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 HCl 염으로서 제조했다.
Figure pct00283

실시예 222
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-클로로벤질)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 벤즈알데히드를 2-클로로벤즈알데히드로 치환하여 실시예 207에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00284

실시예 223
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 벤즈알데히드를 3-클로로벤즈알데히드로 치환하여 실시예 207에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00285

실시예 224
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-클로로벤즈아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 3-클로로벤조일 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00286

실시예 225
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-푸르아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 푸란-2-카보닐 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00287

실시예 226
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-에틸-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 벤즈알데히드를 아세트알데히드로 치환하여 실시예 207에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00288

실시예 227
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 벤즈알데히드를 4-클로로벤즈알데히드로 치환하여 실시예 207에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00289

실시예 228
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(3-푸릴메틸)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 벤즈알데히드를 푸란-3-카브알데히드로 치환하여 실시예 207에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00290

실시예 229
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸릴]우레아
실시예 205A(30mg, 0.07mmol)를 디옥산(2mL)에 용해시키고, 3-이소시아네이토-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란(40mg, 0.21mmol)을 당해 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 역상-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)로 정제하여 Boc-보호된 전구체를 수득했다. 전구체를 메탄올에 용해시키고, 디옥산 중의 과량의 HCl(4M, 0.5mmol)로 처리했다. 반응물을 5시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득했다.
Figure pct00291

실시예 230
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-푸르아미드
표제 화합물은 3-플루오로벤조일 클로라이드를 푸란-3-카보닐 클로라이드로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 HCl 염으로서 제조했다.
Figure pct00292

실시예 231
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-페닐프로필]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 (S)-(-)-1-페닐프로필 아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00293

실시예 232
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-페닐프로필]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 (R)-(-)-1-페닐프로필 아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00294

실시예 233
5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 233A
5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(484mg, 2.42mmol), 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(736mg, 2.59mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(174mg, 0.248mmol) 및 탄산칼륨(1.36g, 9.84mmol)을 질소의 불활성 대기하에 디옥산(10mL) 및 물(1mL)과 함께 밀봉된 바이알에서 배합하고, 혼합물을 밤새 110℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ESI+) m/z 290.0 (M+H)+.
실시예 233B
5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 233A(591mg, 2.13mmol)를 에탄올(3.0mL) 중의 하이드라진 수화물(4.0mL)로 처리하고, 교반시키고 70℃로 밤새 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척했다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 메탄올로 연마하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00295

실시예 234
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
20mL의 바이알에, 디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해된 실시예 149C(51mg, 0.16mmol)의 용액을 첨가한 다음, 디메틸포름아미드(0.9mL)에 용해된 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민(18.2mg, 0.18mmol)을 첨가했다. 디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해된 HATU(68mg, 0.18mmol)의 용액을 첨가하고, 디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해된 디이소프로필에틸아민(0.087mL, 0.5mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응물을 실리사이클 케미칼 디비젼이 공급한 Si-카보네이트 카트리지(6mL-1g)를 통해 여과시키고, 여액을 20mL 바이알로 옮겼다. 반응을 LC/MS로 체크하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 1:1 DMSO/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC(Agilent, 5% 내지 100% TFA/물 구배, 8분 작동)로 정제했다.
Figure pct00296

실시예 235
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-이소프로폭시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 2-아미노에틸이소프로필 에테르로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00297

실시예 236
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 (R)-(-)-테트라하이드로푸르푸릴아민으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00298

실시예 237
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 3-아미노메틸테트라하이드로푸란으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00299

실시예 238
1-벤질-N-사이클로펜틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 사이클로펜틸아민으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00300

실시예 239
1-벤질-N-(사이클로펜틸메틸)-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 아미노메틸사이클로펜탄으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00301

실시예 240
1-벤질-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 N-메틸에틸아민 하이드로클로라이드로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00302

실시예 241
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-이소프로필-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 메틸이소프로필아민으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00303

실시예 242
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5- 카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 N-(2-메톡시에틸)메틸아민으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00304

실시예 243
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 아닐린으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00305

실시예 244
1-벤질-N-(4-클로로페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 4-클로로아닐린으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00306

실시예 245
1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 N-(3-아미노프로필)모르폴린으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00307

실시예 246
1-벤질-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 N,N,N-트리메틸에틸렌디아민으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00308

실시예 247
1-벤질-N-(2-하이드록시에틸)-4-(1H-인다졸-5-일)-N-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 2-(프로필아미노)에탄올로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00309

실시예 248
1-벤질-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 N,N,N-트리메틸-1,3-프로판디아민으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00310

실시예 249
1-벤질-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 N,N-디에틸-N-메틸에틸렌디아민으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 TFA의 염으로서 제조했다.
Figure pct00311

실시예 250
N,1-디벤질-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 N-에틸벤질아민으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00312

실시예 251
N,1-디벤질-N-(2-하이드록시에틸)-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 N-벤질에탄올아민으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다. MS(ESI+) m/z 453 (M+H)+.
실시예 252
(3R)-1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-3-올
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 (R)-(+)-3-하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00313

실시예 253
1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-4-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 이소니페코트아미드로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00314

실시예 254
5-{1-벤질-5-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)카보닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 2,6-디메틸모르폴린으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00315

실시예 255
5-{5-[(4-아세틸피페라진-1-일)카보닐]-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 1-아세틸피페라진으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00316

실시예 256
5-{1-벤질-5-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 1-페닐피페라진으로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00317

실시예 257
1-벤질-N-[(1R)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 (R)-(+)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00318

실시예 258
1-벤질-N-[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 (S)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00319

실시예 259
1-벤질-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-(+)-테트라하이드로푸르푸릴아민을 1-(3-아미노프로필)이미다졸로 치환하여 실시예 234에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00320

실시예 260
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-에틸우레아
표제 화합물은 3-이소시아네이토-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란을 이소시아네이토에탄으로 치환하여 실시예 229에 개요된 절차에 따라 염산 염으로서 제조했다.
Figure pct00321

실시예 261
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-페닐우레아
표제 화합물은 3-이소시아네이토-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란을 이소시아네이토벤젠으로 치환하여 실시예 229에 개요된 절차에 따라 염산 염으로서 제조했다.
Figure pct00322

실시예 262
N-벤질-N'-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]우레아
표제 화합물은 3-이소시아네이토-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란을 (이소시아네이토메틸)벤젠으로 치환하여 실시예 229에 개요된 절차에 따라 염산 염으로서 제조했다.
Figure pct00323

실시예 263
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(2-클로로페닐)우레아
표제 화합물은 3-이소시아네이토-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란을 1-클로로-2-이소시아네이토벤젠으로 치환하여 실시예 229에 개요된 절차에 따라 염산 염으로서 제조했다.
Figure pct00324

실시예 264
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(3-클로로페닐)우레아
표제 화합물은 3-이소시아네이토-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란을 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠으로 치환하여 실시예 229에 개요된 절차에 따라 염산 염으로서 제조했다.
Figure pct00325

실시예 265
N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(4-클로로페닐)우레아
표제 화합물은 3-이소시아네이토-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란을 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠으로 치환하여 실시예 229에 개요된 절차에 따라 염산 염으로서 제조했다.
Figure pct00326

실시예 266
N-[5-(1-벤질-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드
실시예 266A
3급-부틸 3-아미노-5-(1-벤질-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 102B를 실시예 125B로 치환하여 실시예 198A에 개요된 절차에 따라 제조했다. 생성물을 특성화하지 않고 다음 단계에 사용했다.
실시예 266B
N-[5-(1-벤질-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 205A를 실시예 266A로 치환하여 실시예 205B에 개요된 절차에 따라 TFA 염으로서 제조했다.
Figure pct00327

실시예 267
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
실시예 267A
3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
아세토니트릴(50mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(5.00g, 25.8mmol)의 용액에 아크릴로니트릴(3.4mL, 52mmol)에 이어, l,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.94mL, 12.9mmol)을 첨가했다. 약 2시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 헵탄 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00328

실시예 267B
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
마이크로파 바이알에 5-브로모-1H-인다졸-3-아민(0.14g, 0.66mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.076g, 0.066mmol) 및 탄산나트륨(0.147g, 1.39mmol)에 이어, 1,2-디메톡시에탄(2.50mL) 중의 실시예 267A(0.212g, 0.858mmol)의 용액에 이어, 물(1.25mL)을 첨가했다. 혼합물을 약 150℃에서 약 20분 동안 CEM 마이크로파로 가열한(275psi 최대 압력, 약 2분 ramp, 최대 200w) 다음, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 메탄올(20mL)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 약 1시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거했다. 여액을 감압하에 실리카 겔 상에서 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄((990:9:1 내지 985:13.5:1.5 내지 980:18:2)의 단계적 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 고체를 수득했다. 이 고체를 최소량의 뜨거운 아세토니트릴(약 2mL)에 용해시키고, 여과하여 최소량의 불용성 물질을 제거하면서 메탄올(< 0.5mL)로 세척하고, 주위 온도에서 정치시켰다. 밤새 형성된 생성되는 고체를 여과하여 수집하면서 추가의 아세토니트릴로 세척하고, 약 60℃에서 진공 오븐으로 약 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00329

실시예 268
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
실시예 268A
2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드
아세톤(60mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.00g, 10.3mmol), 2-브로모아세트아미드(2.14g, 15.5mmol) 및 탄산칼륨(2.14g, 15.5mmol)의 현탁액을 약 50℃에서 약 3.5일 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하면서 추가의 아세톤으로 세척한 다음, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 헵탄 중의 80 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00330

실시예 268B
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
표제 화합물은 실시예 267A를 실시예 268A로 치환하고 약 120℃에서 약 10분 동안 가열하여 실시예 267B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00331

실시예 269
메틸 3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로파노에이트
실시예 269A
메틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
표제 화합물은 아크릴로니트릴을 메틸 아크릴레이트로 치환하여 실시예 267A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00332

실시예 269B
메틸 3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로파노에이트
표제 화합물은 실시예 267A를 실시예 269A로 치환하고 약 120℃에서 약 20분 동안 가열하여 실시예 267B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00333

실시예 270
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로판아미드
실시예 270A
3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드
표제 화합물은 아크릴로니트릴을 아크릴아미드로 치환하여 실시예 267A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00334

실시예 270B
3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로판아미드
표제 화합물은 실시예 267A를 실시예 270A로 치환하고 약 120℃에서 약 15분 동안 가열하여 실시예 267B에 개요된 절차에 따라 제조했다(0.056g, 22%).
Figure pct00335

실시예 271
[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴
실시예 271A
2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴
표제 화합물은 2-브로모아세트아미드를 2-브로모아세토니트릴로 치환하여 실시예 268A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00336

실시예 271B
3급-부틸 3-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-5-브로모-1H-인다졸-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 5-브로모-1H-인다졸-3-아민(2.00g, 9.43mmol)에 4-(디메틸아미노)피리딘(0.230g, 1.886mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(6.18g, 28.3mmol)를 첨가했다. 반응물을 50℃에서 약 2시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르(100mL)에 용해시킨 다음, 1N 염산(2 x 25mL), 1N 수산화나트륨(2 x 25mL) 및 염수(25mL)로 순차적으로 세척했다. 이어서, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 약 60℃에서 진공 오븐으로 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00337

실시예 271C
3급-부틸 3-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-5-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
바이알에 실시예 271A(0.682g, 2.93mmol), 실시예 271B(1.25g, 2.44mmol), 탄산세슘(1.99g, 6.10mmol), 1,4-디옥산(12.5mL) 및 물(2.50mL)을 충전시켰다. 격벽(septa)을 통해 진공/질소 퍼징 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.112g, 0.122mmol) 및 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.085g, 0.29mmol)를 첨가하고, 질소로 플러싱후 바이알에 뚜껑을 덮었다. 주위 온도에서 약 6시간 후, 반응물을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄(각각 50ml)에 분배했다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 오일을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 헵탄 중의 20 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00338

실시예 271D
[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴
디클로로메탄(4.0mL) 중의 3급-부틸 3-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-5-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(0.30g, 0.557mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.0mL)을 첨가했다. 약 45분 후, 반응물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 서서히 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 디클로로메탄(3 x 25mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 고체를 수득했다. 초기 수성 층 및 염수 층 모두에 현탁된 백색 침전물을 여과하고, 조악한 고체에 첨가했다. 생성되는 고체를 디클로로메탄/메탄올(19:1)로 연마했다. 잔류하는 고체를 진공 여과로 수집하고, 약 70℃에서 진공 오븐으로 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00339

실시예 272
4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드
3-시아노-4-플루오로페닐보론산(0.083g, 0.503mmol), 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드(0.167g, 0.554mmol), 탄산나트륨(0.128g, 1.208mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.035g, 0.030mmol)을 디메톡시에탄(4mL) 및 물(1.5mL) 중에서 배합했다. 반응 혼합물을 약 150℃에서 약 25분 동안 마이크로파(CEM-Discover)로 가열했다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압하에 제거했다. 잔사에 에탄올(0.7mL) 및 하이드라진 일수화물(1mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 80℃에서 약 20분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물(5mL) 및 디클로로메탄(100mL)에 분배했다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴/물((0.05M 암모늄 아세테이트) 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00340

실시예 273
5-피라진-2-일-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드를 2-요오도피라진으로 치환하여 실시예 272에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00341

실시예 274
5-티엔-2-일-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드를 2-요오도티오펜으로 치환하여 실시예 272에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00342

실시예 275
5-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드를 5-요오도피리미딘-2-아민으로 치환하여 실시예 272에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00343

실시예 276
5-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드를 3-요오도-2-메톡시피리딘으로 치환하여 실시예 272에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00344

실시예 277
5-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드를 3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘으로 치환하여 실시예 272에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00345

실시예 278
N2,N2-디메틸-N1-[5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드
실시예 65(257mg, 0.685mmol)를 에탄올(15mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 약 80℃ 및 약 60psi에서 약 8시간 동안 탄소 상 수산화팔라듐(20%)으로 H-큐브 장치에서 수소화했다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴/물(0.05M 암모늄 아세테이트) 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00346

실시예 279
5-(1H-피라졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드를 5-요오도-1H-피라졸로 치환하여 실시예 272에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00347

실시예 280
5-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드를 5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸로 치환하여 실시예 272에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00348

실시예 281
5-(1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드를 4-요오도-1H-이미다졸로 치환하여 실시예 272에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00349

실시예 282
N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(3-메틸벤질))-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드
실시예 282A
5-브로모-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 실시예 62C를 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴로 치환하여 실시예 62D에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00350

실시예 282B
3급-부틸 3-아미노-5-브로모-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 62D를 실시예 282A로 치환하여 실시예 64A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00351

실시예 282C
3급-부틸 5-브로모-3-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 282B(24.43g, 78mmol), 탄산칼륨(81g, 587mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(43.3g, 274mmol)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(200mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 물(50mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(3 x 100mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중의 메탄올(5%)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00352

실시예 282D
3급-부틸 3-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 282C(2.56g, 6.44mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.225g, 0.321mmol) 및 요오드화구리(I)(0.073g, 0.383mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(20mL, 144mmol)에 이어 에티닐트리메틸실란(0.760g, 7.73mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 60℃에서 약 3시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100mL)으로 희석시키고, 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(10%)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00353

실시예 282E
2-(디메틸아미노)-N-(5-에티닐-1H-인다졸-3-일)아세트아미드
메탄올(5mL) 중의 실시예 282D(0.303g, 0.731mmol)에 수성 수산화칼륨(1.46mL, 1.46mmol, 1.0N 용액)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(80mL)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00354

실시예 282F
N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(3-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드
3급-부탄올(1.2mL) 중의 실시예 282E(0.16g, 0.660mmol)의 현탁액에 1-(아지도메틸)-3-메틸벤젠(0.098g, 0.667mmol)에 이어, 물(1.2mL)을 첨가했다. 나트륨 (R)-2-((S)-1,2-디하이드록시에틸)-4-하이드록시-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-올레트(0.057mL, 0.066mmol, 물 중의 1.6M)의 용액 및 황산구리(II) 5수화물(0.019mL, 6.6㎛ol, 0.34M) 수용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 60℃에서 약 2시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴/물(0.05M 암모늄 아세테이트) 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00355

실시예 283
5-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드를 1-벤질-4-요오도-1H-이미다졸로 치환하여 실시예 272에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00356

실시예 284
N1-{5-[1-(4-3급-부틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}-N2,N2-디메틸글리신아미드
표제 화합물은 1-(아지도메틸)-3-메틸벤젠을 1-(아지도메틸)-4-3급-부틸벤젠으로 실시예 282F에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00357

실시예 285
N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드
표제 화합물은 1-(아지도메틸)-3-메틸벤젠을 1-(2-아지도에틸)피페리딘으로 치환하여 실시예 282F에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00358

실시예 286
N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드
표제 화합물은 1-(아지도메틸)-3-메틸벤젠을 4-(2-아지도에틸)모르폴린으로 치환하여 실시예 282F에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00359

실시예 287
N1-(5-{1-[2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드
표제 화합물은 1-(아지도메틸)-3-메틸벤젠을 4-(2-아지도에틸)-3,5-디메틸이속사졸로 치환하여 실시예 282F에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00360

실시예 288
N1-(5-{1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드
표제 화합물은 1-(아지도메틸)-3-메틸벤젠을 4-(2-아지도에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸로 치환하여 실시예 282F에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00361

실시예 289
2-(4-{3-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판산
표제 화합물은 1-(아지도메틸)-3-메틸벤젠을 2-아지도-2-메틸프로판산으로 치환하여 실시예 282F에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00362

실시예 290
에틸 (4-{3-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트
표제 화합물은 1-(아지도메틸)-3-메틸벤젠을 에틸 2-아지도아세테이트로 치환하여 실시예 282F에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00363

실시예 291
N2,N2-디메틸-N1-(5-{1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-l,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-일)글리신아미드
표제 화합물은 1-(아지도메틸)-3-메틸벤젠을 (아지도메틸)트리메틸실란으로 치환하여 실시예 282F에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00364

실시예 292
N1-[5-(3-푸릴)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 실시예 282C로, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 푸란-3-일보론산으로 치환하여 실시예 233A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00365

실시예 293
N2,N2-디메틸-N1-[5-(1H-피라졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 실시예 282C로, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1H-피라졸-5-일보론산으로 치환하여 실시예 233A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00366

실시예 294
N2,N2-디메틸-N1-(5-피리미딘-5-일-1H-인다졸-3-일)글리신아미드
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 실시예 282C로, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 피리미딘-5-일보론산으로 치환하여 실시예 233A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00367

실시예 295
N1-[5-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 실시예 282C로, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일보론산으로 치환하여 실시예 233A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00368

실시예 296
N2,N2-디메틸-N1-[5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 실시예 282C로, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 치환하여 실시예 233A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00369

실시예 297
N2,N2-디메틸-N1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 실시예 282C로, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 치환하여 실시예 233A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00370

실시예 298
N1-[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 실시예 282C로, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 치환하여 실시예 233A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00371

실시예 299
N1-{5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-인다졸-3-일}-N2,N2-디메틸글리신아미드
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 실시예 282C로, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로 치환하여 실시예 233A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00372

실시예 300
N2,N2-디메틸-N1-[5-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 실시예 282C로, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린으로 치환하여 실시예 233A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00373

실시예 301
N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 실시예 282C로, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린으로 치환하여 실시예 233A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00374

실시예 302
N1-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드
실시예 302A
1-벤질-5-사이클로프로필-4-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸
표제 화합물은 헥산을 톨루엔으로, 실시예 80A를 (아지도메틸)벤젠으로 치환하여 실시예 142A에 개요된 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
실시예 302B
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 142A를 실시예 302A로, 실시예 87A를 2-플루오로-5-요오도벤조니트릴로 치환하여 실시예 142B에 개요된 절차에 따라 제조했다. MS(ESI+) m/z 319.2 (M+H)+.
실시예 302C
5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민
표제 화합물은 실시예 62C를 실시예 302B로 치환하여 실시예 62D에 개요된 절차에 따라 제조했다. MS(ESI-) m/z 299.2 (M-H)-.
실시예 302D
3급-부틸 3-아미노-5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 62D를 실시예 302C로 치환하여 실시예 64A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
실시예 302E
N1-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드
표제 화합물은 실시예 64A를 실시예 302D로, 메톡시 아세틸 클로라이드를 디메틸아미노아세틸클로라이드 하이드로클로라이드로 치환하여 실시예 64B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00375

실시예 303
N1-[5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드
실시예 303A
3-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 62D를 실시예 233B로 치환하여 실시예 64A에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00376

실시예 303B
N1-[5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드
디클로로메탄(5mL) 및 디메틸포름아미드(2방울) 중의 2-(디메틸아미노)아세트산(32mg, 0.308mmol) 및 옥살릴 클로라이드(0.31mL, 0.61mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 테트라하이드로푸란(3mL)에 현탁시키고, 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 실시예 303A(40mg, 0.103mmol) 및 탄산칼륨(43mg, 0.308mmol)의 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 30분 동안 교반한 다음, 트리플루오로아세트산(4mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 60℃에서 약 20분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄(20mL)으로 희석시키고, 15% 수산화나트륨 수용액(20mL)으로 세척했다. 유기 추출물을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 아세토니트릴/물(0.05M 암모늄 아세테이트) 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로서 수득했다.
Figure pct00377

실시예 304
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-메틸글리신아미드
표제 화합물은 2-(디메틸아미노)아세트산을 2-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)아세트산으로, 실시예 303A를 실시예 64A로 치환하여 실시예 303B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00378

실시예 305
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-피롤리딘-1-일아세트아미드
실시예 305A
3급-부틸 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(2-브로모아세트아미도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(12mL) 중의 실시예 64A(500mg, 1.28mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민(0.22mL, 1.28mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 15분 동안 교반한 다음, 2-브로모아세틸 클로라이드(0.11mL, 1.2mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반한 다음, 추가의 2-브로모아세틸 클로라이드(0.11mL, 1.2mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 추가의 15분 동안 교반시킨 다음, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공했다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용했다.
실시예 305B
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-피롤리딘-1-일아세트아미드
아세토니트릴(1mL) 중의 실시예 305A(44mg, 0.086mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.015mL, 0.086mmol)의 용액에 피롤리딘(0.021mL, 0.25mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 60℃에서 약 15분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 60℃에서 약 48시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄(20mL)으로 희석시키고, 15% 수산화나트륨 수용액(20mL)으로 세척했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 아세토니트릴/물(0.05M 암모늄 아세테이트) 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00379

실시예 306
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로펜틸글리신아미드
표제 화합물은 피롤리딘을 사이클로펜탄아민으로 치환하여 실시예 305B에 개요된 절차에 따라 제조했다(0.004g, 12%).
Figure pct00380

실시예 307
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로프로필글리신아미드
아세토니트릴(1mL) 중의 실시예 305A(100mg, 0.196mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.034mL, 0.19mmol)의 용액에 사이클로프로판아민(11mg, 0.19mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 60℃에서 약 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 염산(디옥산 중의 4N, 1mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 물질을 아세토니트릴/물(0.05M 암모늄 아세테이트) 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로서 수득했다.
Figure pct00381

실시예 308
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-테트라하이드로-2H-피란-4-일글리신아미드
표제 화합물은 사이클로프로판아민을 테트라하이드로-2H-피란-4-아민으로 치환하여 실시예 307에 개요된 절차에 따라 아세테이트 염으로서 제조했다.
Figure pct00382

실시예 309
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아세트아미드
표제 화합물은 사이클로프로판아민을 피롤리딘-3-올로 치환하여 실시예 307에 개요된 절차에 따라 디아세테이트 염으로서 제조했다.
Figure pct00383

실시예 310
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
표제 화합물은 사이클로프로판아민을 피페리딘-3-올로 치환하여 실시예 307에 개요된 절차에 따라 아세테이트 염으로서 제조했다.
Figure pct00384

실시예 311
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N3,N3-디메틸-β-알라닌아미드
표제 화합물은 사이클로프로판아민을 디메틸아민으로 치환하여 실시예 307에 개요된 절차에 따라 아세테이트 염으로서 제조했다.
Figure pct00385

실시예 312
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-모르폴린-4-일아세트아미드
표제 화합물은 사이클로프로판아민을 모르폴린으로 치환하여 실시예 307에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00386

실시예 313
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
표제 화합물은 사이클로프로판아민을 1-메틸피페라진으로 치환하여 실시예 307에 개요된 절차에 따라 디아세테이트 염으로서 제조했다.
Figure pct00387

실시예 314
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드
표제 화합물은 사이클로프로판아민을 피페라진-2-온으로 치환하여 실시예 307에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00388

실시예 315
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-이소프로필글리신아미드
표제 화합물은 사이클로프로판아민을 프로판-2-아민으로 치환하여 실시예 307에 개요된 절차에 따라 아세테이트 염으로서 제조했다.
Figure pct00389

실시예 316
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로헥실글리신아미드
표제 화합물은 사이클로프로판아민을 사이클로헥산아민으로 치환하여 실시예 307에 개요된 절차에 따라 아세테이트 염으로서 제조했다.
Figure pct00390

실시예 317
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드
테트라하이드로푸란(1.5mL) 중의 실시예 64A(20mg, 0.051mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.063mL, 0.35mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(0.013mL, 0.17mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 1.5시간 동안 교반했다. 염산(디옥산 중의 4N, 1.5mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 아세토니트릴/물(0.05M 암모늄 아세테이트) 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로서 수득했다.
Figure pct00391

실시예 318
N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로부틸글리신아미드
표제 화합물은 사이클로프로판아민을 사이클로부탄아민으로 치환하여 실시예 307에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00392

실시예 319
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-프로필우레아
피리딘(2mL) 중의 실시예 64A(75mg, 0.19mmol)의 용액에 1-이소시아네이토프로판(16mg, 0.19mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 3시간 동안 교반했다. 추가의 이소시아네이트(0.1mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 80℃에서 약 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(5mL)을 첨가했다. 생성되는 침전물을 여과하여 수집한 다음, 염산(디옥산 중의 4N 용액, 3mL)으로 처리하고, 실온에서 약 4.5시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르(5mL)를 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집했다. 조 물질을 아세토니트릴/물(0.05M 암모늄 아세테이트) 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로서 수득했다.
Figure pct00393

실시예 320
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]에탄설폰아미드
피리딘(2mL) 중의 실시예 64A(75mg, 0.19mmol)의 용액에 에탄설포닐 클로라이드(25mg, 0.19mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반했다. 추가의 설포닐 클로라이드(25mg, 0.19mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산(10mL)으로 세척했다. 유기 부분을 분리하고, 감압하에 건조시키고, 염산(디옥산 중의 4N, 5mL)으로 처리하고, 실온에서 약 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 물질을 아세토니트릴/물(0.05M 암모늄 아세테이트) 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로서 수득했다.
Figure pct00394

실시예 321
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-아민
1,2-디클로로에탄(5mL) 중의 실시예 64A(100mg, 0.256mmol), 사이클로프로판카브알데히드(0.057mL, 0.76mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(163mg, 0.76mmol) 및 아세트산(0.044mL, 0.76mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 약 2.5시간 동안 교반시켰다. 염산(디옥산 중의 4N, 4mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 16시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 에테르(10mL)로 세정했다. 고체를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.1mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 15% 수산화나트륨 수용액(약 15mL)을 첨가하여 중화시키고, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 아세토니트릴/물(0.05M 암모늄 아세테이트) 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로서 수득했다.
Figure pct00395

실시예 322
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-에틸우레아
표제 화합물은 1-이소시아네이토프로판을 이소시아네이토에탄으로 치환하여 실시예 319에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00396

실시예 323
1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]피롤리딘-2-온
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 실시예 64A(200mg, 0.51mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.089mL, 0.51mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 약 15분 동안 교반시킨 다음, 4-브로모부타노일 클로라이드(0.059mL, 0.51mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 약 16시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(0.089mL, 0.51mmol)으로 처리하고, 약 60℃에서 약 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 염산(디옥산 중의 4N, 5mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 물질을 아세토니트릴/물(0.05M 암모늄 아세테이트) 구배 용출 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로서 수득했다.
Figure pct00397

실시예 324
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-4-(디메틸아미노)부탄아미드
표제 화합물은 2-(디메틸아미노)아세트산을 4-(디메틸아미노)부탄산으로, 실시예 303A를 실시예 64A로 치환하여 실시예 303B에 개요된 절차에 따라 디아세테이트 염으로서 제조했다.
Figure pct00398

실시예 325
N-3,4-디하이드로-1H-이소크로멘-4-일-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 3,4-디하이드로-1H-이소크로멘-4-아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00399

실시예 326
N-(사이클로헥실메틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복실산(35mg, 0.15mmol, 실시예 71A)을 N,N-디메틸포름아미드(0.8mL)에 용해시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드(0.8mL)에 용해된 HATU(60mg, 0.15mmol)를 첨가했다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드(0.8mL)에 용해된 1-사이클로헥실메탄아민(17mg, 0.17mmol)의 용액을 첨가한 다음, N,N-디메틸포름아미드(0.8mL)에 용해된 디이소프로필에틸아민(56μL, 0.31mmol)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, LC/MS로 체크하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC(Phenomenex® Luna® C8(2) 5㎛ 1OOÅ AXIA™ 컬럼(30mm x 75mm), 50mL/min, 아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 10 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 제공했다.
Figure pct00400

실시예 327
N-(3-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1-(3-클로로페닐)메탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00401

실시예 328
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-메톡시벤질)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1-(2-메톡시페닐)메탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00402

실시예 329
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00403

실시예 330
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00404

실시예 331
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00405

실시예 332
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(피리딘-2-일메틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1-피리딘-2-일메탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00406

실시예 333
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(피리딘-3-일메틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1-피리딘-3-일메탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00407

실시예 334
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(피리딘-4-일메틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1-피리딘-4-일메탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00408

실시예 335
N-(2-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1-(2-클로로페닐)메탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00409

실시예 336
N-(4-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1-(4-클로로페닐)메탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00410

실시예 337
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-2-피페리딘-1-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 1-페닐-2-피페리딘-1-일에탄아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00411

실시예 338
N-[2-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 2-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐에탄아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00412

실시예 339
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 2-모르폴린-4-일-1-페닐에탄아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00413

실시예 340
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐에틸]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐에탄아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00414

실시예 341
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 1-페닐-2-피롤리딘-1-일에탄아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00415

실시예 342
3급-부틸 2-({[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}아미노)-2-페닐에틸카바메이트
표제 화합물은 피페리딘을 3급-부틸 2-아미노-2-페닐에탄카바메이트로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00416

실시예 343
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-나프틸메틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1-(1-나프틸)메탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00417

실시예 344
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-페닐에틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 2-페닐에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00418

실시예 345
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-피리딘-2-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 2-피리딘-2-일에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00419

실시예 346
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-피리딘-3-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 2-피리딘-3-일에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00420

실시예 347
5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-피리딘-4-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 2-피리딘-4-일에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00421

실시예 348
N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 2-(2-클로로페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00422

실시예 349
N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 2-(3-클로로페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00423

실시예 350
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 2-(4-클로로페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00424

실시예 351
N-벤질-N-에틸-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 N-벤질-N-에틸아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00425

실시예 352
5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(1-나프틸메틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 N-메틸-N-(1-나프틸메틸)아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00426

실시예 353
5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2-페닐에틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 N-메틸-N-(2-페닐에틸)아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00427

실시예 354
5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2-피리딘-2-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 N-메틸-N-(2-피리딘-2-일에틸)아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00428

실시예 355
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-페닐에틸]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 (1R)-1-페닐에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00429

실시예 356
5-(1H-인다졸-5-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 1-사이클로헥실메탄아민을 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 326에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00430

실시예 357
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 (1S)-1-(1-나프틸)에탄아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00431

실시예 358
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 (1R)-1-(1-나프틸)에탄아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00432

실시예 359
N-[3-(디메틸아미노)-1-페닐프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 N3,N3-디메틸-1-페닐프로판-1,3-디아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00433

실시예 360
N-(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-5-일메틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)메탄아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00434

실시예 361
N-(3,4-디하이드로-2H-l,5-벤조디옥세핀-6-일메틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 1-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일)메탄아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00435

실시예 362
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피페리딘을 (1-메틸-1H-인돌-4-일)메탄아민으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00436

실시예 363
5-{3-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 피페리딘을 3-페닐피롤리딘으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00437

실시예 364
5-{3-[(2-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 피페리딘을 2-페닐피롤리딘으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00438

실시예 365
5-{3-[(2-페닐피페리딘-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸
표제 화합물은 피페리딘을 2-페닐피페리딘으로 치환하여 실시예 81B에 개요된 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00439

실시예 366
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]이속사졸-3-카복스아미드
5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복실산(36mg, 0.16mmol, 실시예 71A)을 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL)에 용해시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해된 HATU(60mg, 0.16mmol)를 첨가했다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드(0.6mL)에 용해된 (S)-1-페닐에탄아민(22mg, 0.18mmol)의 용액을 첨가한 다음, N,N-디메틸포름아미드(0.2mL)에 용해된 디이소프로필에틸아민(56μL, 0.32mmol)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 여과시키고, LC/MS로 체크하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC(Phenomenex® Luna® C8(2) 5㎛ 1OOÅ AXIA™ 컬럼(30mm x 75mm), 50mL/min, 아세토니트릴/물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 10 내지 100%)로 정제하여 표제 생성물을 제공했다.
Figure pct00440

실시예 367
5-(1H-인다졸-5-일)-Ν-[(1R)-1-(4-메틸페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1R)-1-(4-메틸페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00441

실시예 368
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-(4-메틸페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1S)-1-(4-메틸페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00442

실시예 369
N-[(lR,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00443

실시예 370
N-[(1R,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1R,2R)-1-아미노인단-2-올로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00444

실시예 371
N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1R)-1-(4-브로모페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00445

실시예 372
N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00446

실시예 373
N-[(1R)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1R)-1-(4-클로로페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00447

실시예 374
N-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1S)-1-(4-클로로페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00448

실시예 375
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-(2-나프틸)에틸]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1S)-1-(2-나프틸)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00449

실시예 376
N-[1-(4-에톡시페닐)-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 2-아미노-2-(4-에톡시페닐)에탄올로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00450

실시예 377
N-[2-하이드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 2-아미노-2-(4-이소프로필페닐)에탄올로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00451

실시예 378
N-[1-(3,4-디메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 2-아미노-2-(3,4-디메틸페닐)에탄올로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00452

실시예 379
N-[2-하이드록시-1-(2-메톡시페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 2-아미노-2-(3-메톡시페닐)에탄올로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00453

실시예 380
N-[2-하이드록시-1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 2-아미노-2-(4-메톡시페닐)에탄올로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00454

실시예 381
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1R)-1-(2-메톡시페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00455

실시예 382
N-[(1S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00456

실시예 383
5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1R)-1-(3-메톡시페닐)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00457

실시예 384
5-(1H-인다졸-5-일)-N-{(1R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 (1R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00458

실시예 385
N-[1-(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에탄아민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00459

실시예 386
N-[1-(3,5-디클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 (S)-1-페닐에탄아민을 2-아미노-2-(3,5-디클로로페닐)에탄올로 치환하는 것 이외에는 실시예 366에 기술된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00460

실시예 387
3급-부틸 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-[({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
디클로로메탄 중의 트리포스겐의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄(2mL) 중의 트리에틸아민(0.426mL, 3.07mmol) 및 실시예 64A(150mg, 0.384mmol)의 혼합물을 서서히 적가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(62.3mg, 0.384mmol)을 첨가한 다음 실온에서 밤새 교반했다. 침전물을 여과하여 제거하고, 디클로로메탄 및 물로 세척했다. 생성물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 제공했다. MS m/z 579.3 (M+H)+.
실시예 388
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-2-일)카보닐]-1H-인다졸-3-아민
1-메틸피페리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드를 질소하에 디메틸포름아미드와 디클로로메탄의 혼합물과 배합하고, 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 카보닐디이미다졸을 적가했다. 생성되는 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 실시예 62를 첨가한 다음, 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 염수를 첨가했다. 차가운 용액을 경사 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에서 취하고, 물(2X)로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 휘발물을 감압하에 제거했다. 경사제거된 용액을 에틸 아세테이트(3X)로 추출시켰다. 합한 유기층을 염수(2X)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 소량의 아세톤에서 취한 다음, 증류수에 적하했다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공했다. MS m/z 579.3 (M+H)+.
실시예 389
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-[(디메틸아미노)아세틸]-1H-인다졸-3-아민
2-(디메틸아미노)아세트산을 질소하에 실온에서 15분 동안 디메틸포름아미드 및 피리딘에 용해시켰다. 카보닐디이미다졸을 분획으로 적가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 실시예 62를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 빙수에 첨가했다. 염화나트륨을 첨가하고, 짙은 오일이 차가운 용액으로부터 생겼다. 용액을 경사제거했다. 잔사를 물(3X)로 세척한 다음, 건조시켰다. 경사제거된 용액으로부터, 침전물이 밤새 물/디메틸포름아미드 혼합물로부터 생성되었다. 이는 여과하여 제거되고 경사제거된 출발 물질임을 입증한다. 생성물 잔사를 디클로로메탄에서 결정화하고, 여과하여 수집하고, 소량의 디클로로메탄 및 에테르로 세정했다. 생성물을 건조시켜 표제 화합물을 제공했다. MS m/z 376.3 (M+H)+.
실시예 390
3급-부틸 3-아미노-5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 62를 촉매량의 디메틸아미노피리딘과 함께 디클로로메탄에 현탁시켰다. 디클로로메탄(160mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트의 용액을 1시간 동안 첨가했다. 반응 혼합물을 약 40시간 동안 교반했다. 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 이 실리카 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 당해 물질을 먼저 디클롤로메탄으로 용출시킨 다음, 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키고, 최종적으로 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공했다. MS m/z 391.3 (M+H)+.
실시예 391
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-피페리딘-1-일아세트아미드
2-(피페리딘-1-일)아세트산을 디메틸포름아미드 및 피리딘과 배합했다. 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 다음, 카보닐디이미다졸을 분획으로 적가했다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 실시예 64A를 첨가하고, 이어서 24시간 동안 계속 교반했다. 반응 혼합물을 14시간 동안 60℃로 가온시켰다. 소량의 표제 화합물을 수득했다. MS m/z 416.3 (M+H)+.
실시예 392
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-모르폴린-4-일아세트아미드
2-모르폴리노아세트산을 디메틸포름아미드 및 피리딘과 배합했다. 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 다음, 카보닐디이미다졸을 분획으로 적가했다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 실시예 64A를 첨가하고, 이어서 28시간 동안 계속 교반했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가온시킨 다음, 실온에서 밤새 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 7시간 동안 60℃로 가온시켰다. 소량의 표제 화합물을 수득했다. MS m/z 418.3 (M+H)+.
실시예 393
N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-1-메틸피페리딘-2-카복스아미드
1-메틸피페리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드를 디메틸포름아미드 및 피리딘과 배합했다. 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 다음, 카보닐디이미다졸을 분획으로 적가했다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 실시예 64A를 첨가하고, 이어서 28시간 동안 계속 교반했다. 반응 혼합물을 4.25시간 동안 60℃로 가온시킨 다음, 실온에서 밤새 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 7시간 동안 60℃로 가온시켰다. 소량의 표제 화합물을 수득했다. MS m/z 416.3 (M+H)+.
생물학적 데이터
ROCK-2 억제 검정
화학식 1의 화합물을 Sf21 세포(Upstate)에서 바쿨로바이러스에 의해 발현된 N-말단 His6-표지된 재조합 사람 ROCK-2 잔기 11-552를 억제하는 이들의 능력에 대해 시험했다. 384-웰 v-기저 폴리프로필렌 플레이트(Axygen)에서, Sf21 세포(Upstate)에서 바쿨로바이러스에 의해 발현된 10ul의 재조합 N-말단 His6-표지된 재조합 사람 ROCK-2 잔기 11-552 중의 1nM(최종 농도)을 10ul의 비오틴화(biotinylated) 펩타이드 기질(비오틴-Aha-KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK(서열 번호: 1))(Genemed) 중의 2μM(최종 농도) 및 반응 완충제(25mM HEPES, pH 7.5, 0.5mM DTT, 10mM MgCl2, 100uM Na3VO4, 0.075mg/ml Triton X-100) 중의 각종 농도의 억제제(2% DMSO 최종)와 혼합하고, 반응은 0.01uCi [33P]-ATP(Perkin Elmer)를 함유하는 5uM의 비표지된 ATP를 첨가하여 개시했다. 반응물을 50ul의 정지 완충제(50mM EDTA, 2M NaCl 최종 농도)를 첨가하여 1시간 후에 켄칭시켰다. 80uL의 정지된 반응물을 384-웰 스트렙타비딘 피복된 플래시플레이트(FlashPlates)(Perkin Elmer)에 옮기고, 실온에서 10분 동안 배양시키고, ELX-405 자동화 플레이트 워셔(BioTek)를 사용하여 0.05% Tween-20/PBS로 3회 세척하고, 탑카운트 섬광 플래이트 판독기(TopCount Scintillation Plate Reader)(Packard) 상에서 계수했다.
ROCK-1 억제 검정
화학식 1의 화합물을 Sf21 세포(Upstate)에서 바쿨로바이러스에 의해 발현된 N-말단 His6-표지된 재조합 사람 ROCK-1 아미노산 17-535를 억제하는 이들의 능력에 대해 시험했다. 384-웰 v-기저 폴리프로필렌 플레이트(Axygen)에서, 반응 완충제 중의 Sf21 세포(Upstate)에서 바쿨로바이러스에 의해 발현된 10ul의 재조합 N-말단 His6-표지된 재조합 사람 ROCK-1 아미노산 17-535 중의 2nM(최종 농도)을 2uM(최종 농도)의 비오틴화 펩타이드 기질(비오틴-Aha-VRRLRRLTAREAA(서열 번호: 2))(Genemed) 및 10㎕의 반응 완충제(25mM HEPES, pH 7.5, 0.5mM DTT, 10mM MgCl2, 100uM Na3VO4, 0.075mg/ml Triton X-100) 중의 각종 농도의 억제제(2% DMSO 최종)와 혼합하고, 반응을 0.01uCi [33P]-ATP(Perkin Elmer)를 함유하는 5uM의 비표지된 ATP를 첨가하여 개시했다. 반응물을 50ul의 정지 완충제(50mM EDTA, 2M NaCl 최종 농도)를 첨가하여 1시간 후에 켄칭시켰다. 80uL의 정지된 반응물을 384-웰 스트렙타비딘 피복된 플래시플레이트(Perkin Elmer)에 옮기고, 실온에서 10분 동안 배양시키고, ELX-405 자동화 플레이트 워셔(BioTek)를 사용하여 0.05% Tween-20/PBS로 3회 세척하고, 탑카운트 섬광 플래이트 판독기(Packard) 상에서 계수했다.
GSK 억제 검정
화학식 1의 화합물을 Sf21 세포(Upstate)에서 바쿨로바이러스에 의해 발현된 N-말단 His6-표지된 GSK-3을 억제하는 이들의 능력에 대해 시험했다. 384-웰 v-기저 폴리프로필렌 플레이트(Axygen)에서, Sf21 세포(Upstate)에서 바쿨로바이러스에 의해 발현된 10ul의 재조합 N-말단 His6-표지된 GSK3을 10ul의 비오틴화 펩타이드 기질(비오틴-ahx-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(서열 번호: 3)), 2uM 최종 농도(Genemed) 및 반응 완충제(25mM HEPES, pH 7.5, 0.5mM DTT, 10mM MgCl2, 100uM Na3VO4, 0.075mg/ml Triton X-100) 중의 각종 농도의 억제제(2% DMSO 최종)와 혼합하고, 반응을 20㎕[33P]-ATP, 5uM 최종 농도, 2mCi/㎛ol(Perkin Elmer)을 첨가하여 개시했다. 반응물을 50ul의 정지 완충제(50mM EDTA, 2M NaCl 최종 농도)를 첨가하여 1시간 후에 켄칭시켰다. 80uL의 정지된 반응물을 384-웰 스트렙타비딘 피복된 플래시플레이트(Perkin Elmer)에 옮기고, 실온에서 10분 동안 배양시키고, ELX-405 자동화 플레이트 워셔(BioTek)를 사용하여 0.05% Tween-20/PBS로 3회 세척하고, 탑카운트 섬광 플래이트 판독기(Packard) 상에서 계수했다.
사람 GSK-3β 억제 검정
화합물을 사람 글리코겐 신타제 키나제-3 베타(hGSK-3β)를 억제하여 비오틴-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE를 인산화하는 이들의 능력에 대해 시험했다. 화합물을 0.5μCi 33P-ATP, 10μM ATP, 0.0125U hGSK-3β(Upstate 세포 신호화 용액) 및 50mM HEPES, 10mM MgCl2, 100uM Na3VO4, 1mM DTT, 0.0075% Triton, 2% DMSO(총 용적 50μL) 중의 lμM 기질(비오틴-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE(서열 번호: 3))과 함께 실온에서 30분 동안 배양시켰다. 동일 용적의 100mM EDTA, 4M NaCl2를 첨가하여 배양을 정지시켰다. 80μL의 이 혼합물을 스트렙타비딘 피복된 플래시플레이트(PerkinElmer)에 첨가했다. 세척 단계에 이어, 33P 도입을 Microβ 마이크로플레이트 액체 섬광 계수기(PerkinElmer) 상에서 정량했다. IC50은 시그모이달 투여량-반응 곡선을 GraphPad Prism에서 상이한 농도에서 수득된 카운트로 피팅하여 측정했다.
사람 GSK-3α 억제 검정
화합물을 사람 글리코겐 신타제 키나제-3 알파(hGSK-3α) 0.5nM 최종 농도를 억제하여 비오틴-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE(서열 번호: 3)를 인산화하는 이들의 능력에 대해 시험했다. 화합물을 0.5μCi 33P-ATP, 10M ATP, 0.0125U hGSK-3(Upstate 세포 신호화 용액) 및 50mM HEPES, 10mM MgCl2, 100uM Na3VO4, 1mM DTT, 0.0075% Triton, 2% DMSO(총 용적 50μL) 중의 2μM 기질(비오틴-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE)과 함께 실온에서 30분 동안 배양시켰다. 동일 용적의 100mM EDTA, 4M NaCl2를 첨가하여 배양을 정지시켰다. 80μL의 이 혼합물을 스트렙타비딘 피복된 플래시플레이트(PerkinElmer)에 첨가했다. 세척 단계에 이어, 33P 도입을 MicroBeta 마이크로플레이트 액체 섬광 계수기(PerkinElmer) 상에서 정량했다. IC50은 시그모이달 투여량-반응 곡선을 GraphPad Prism에서 상이한 농도에서 수득된 카운트로 피팅하여 측정했다.
JAK2 억제 검정
Jak2 키나제 활성을 동질 시간-분해 형광법(homogenous time-resolved fluorescence; HTRF) 시험관내 키나제 검정으로 검정했다(참조: Mathis, G., HTRF(R) Technology. J Biomol Screen, 1999. 4(6): p.309-314). 구체적으로, Sf21 세포(Upstate) 중의 바쿨로바이러스로 발현된 10μL의 C-말단 His6-표지된 재조합 사람 JAK2, 아미노산 808-말단을 반응 완충제(50mM HEPES, pH 7.5, 10mM MgCl2, 2mM MnCl2, 0.1% BSA 및 1mM DTT, 40μL 최종 용적) 중의 10ul 억제제(각종 농도, 2% 최종 DMSO) 및 10ul의 ATP(5㎛ 최종 농도)와 혼합했다. 반응은 블랙 384-웰 플래이트(Packad) 중의 10ul의 Bio-PDK 펩타이드(비오틴-Ahx-KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(서열 번호: 4), 0.5㎛ 최종 농도)를 첨가하여 개시했다. 실온에서 60분 배양 후, 반응물을 60μL 정지/폭로 완충제를 첨가하여 켄칭시켜 30mM EDTA, 1μg/ml 스트렙타비딘-APC(Prozyme), 50ng/ml 항-포스포티로신 mAb PT66-K 유로피움 크립테이트, 30mM HEPES, pH 7.5, 120mM BKF, 0.005% Tween-20, 0.05% BSA)를 수득했다. 켄칭된 반응물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨 다음, 시간-분해 형광 검출기(Envision, Perkin Elmer)로 615nm 및 665nm에서 동시에 판독했다. 신호 615nm 및 665nm 사이의 비를 IC50의 계산에 사용했다.
방법- β-카테닌 수송체-유전자 검정
화합물을 LEF/TCF(T-세포 인자) 수송체 유전자 검정에서 β-카테닌 조절된 유전자 전사를 조절하는 이들의 능력에 대해 시험했다. SY-SY5Y 사람 신경아세포종 세포를 티미딘 키나제 최소 촉진제 및 반디불이 루시퍼라제 개방 판독 프레임의 TCF 결합 부위 업스트림의 3개의 복사본 2세트를 함유하는 80ng/웰 TOPFLASH 플라스미드(Upstate 세포 신호화 용액) 또는 티미딘 키나제 최소 촉진제 및 반디불이 루시퍼라제 개방 판독 프레임의 돌연변이된 TCF 결합 부위 업스트림의 3개의 복사본을 함유하는 80ng/웰 FOPFLASH 플라스미드(Upstate 세포 신호 용액)로 일시적으로 세포 감염시켰다. 또한, 모든 세포를 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나제 촉진제를 함유하는 20ng/웰 pR1-TK 플라스미드(Promega)로 일시적으로 세포감염시켜 낮은 수준 내지 완만한 수준의 레닐라 루시퍼라제(Renilla Liciferase) 발현을 제공했다. 트랜스펙션 배지를 시험 물질을 함유하는 혈청 부재 배지로 바꾸고, 37℃에서 24시간 동안 배양했다. 배양을 중지하고, Pherastar 판독기(BMG) 상에서 지시되고 정량화된 바와 같이 듀얼 글로 루시퍼라제 검정기(Dual Glo Luciferase Assay)(Promega)을 사용하여 정량화했다.
반딧불이 루시퍼라제 활성은 웰당 레닐라 루시퍼라제 활성에 대해 표준화했다. 이어서, 표준화 TOPFLASH 반응을 표준화 FOPFLASH 반응과 비교하여 LEF/TCF 특이적 신호를 수득했다. 최대 반응은 표준화된 TOPFLASH 및 FOPFLASH 신호 사이의 최대 비이다. 시그모이달 투여량-반응 곡선을 Graphpad Prism을 사용하여 피팅했다.
급성 천식의 생쥐 천식 모델
암컷 Balb/c 마우스를 타코닉(Taconic)으로부터 구입하고 아보트 바이오리서치 센터(Abbott Bioresearch Center)에 수용했다. 동물들은 8 내지 12주령에 사용했다. 모든 프로토콜은 기관 동물 관리 및 사용위원회(IACUC)에 의해 승인받았다. 덱사메타손(Dex) 및 난백 알부민(OVA)을 Sigma로부터 구입했다. 내독소는 제조업자 프로토콜에 따라 데톡시겔(Pierce) 및 0.1EU 미만/1mg 단백질을 함유하는 최종 물질을 사용하여 난백 알부민으로부터 제거했다. 알룸 임제트(Alum Imject)를 Pierce로부터 구입했다.
동물을 0일 및 7일에 2mg의 알룸 중의 8㎍의 OVA를 복강내 주입하면서 OVA에 민감하게 하였다. 14일 및 16일에, 동물은 50㎕의 멸균 PBS 중의 0.3㎍의 OVA의 비내 접종을 수용하였다. 동물에게 화학식 1의 대표적인 화합물(0.5% HMPC, 물 중의 0.02% Tween 80으로 용해됨)을 13일 오후부터 시작하여 하루에 두번 3, 10, 및 30mg/kg/투여량의 용량으로 복강내 투여했다. 최종 화합물 투여량은 기도 과민성(airway hyperresponsiveness; AHR) 측정 30분 전에 투여했다. 덱사메타손을 13 내지 17일에 하루에 한번 3mg/kg의 용량으로 경구 투여했다. 모든 종말점을 17일에 제2 OVA 접종 24시간 후 분석했다. AHR은 무의식적 절제된 전신 체적변동기록기(unconscious restrained whole body plethysmography)을 사용하여 평가했다. 간단하게, 수술면의 마취는 케타민과 크실라진의 복강내 주입으로 유도했다. 기관 캐뉼러를 제3 및 제4 기관 연골고리 사이에 외과적으로 삽입했다. 판큐로늄 브로마이드의 정맥내(i.v.) 경정맥 주입으로 자발 호흡을 억제했다. 동물을 전신 체적변동기록기(Buxco)에 위치시키고, 용적 조절된 인공호흡기(Harvard Apparatus)로 분당 150회 호흡으로 0.2ml 실내 공기를 사용하여 기계적으로 산소를 공급했다. 폐압 및 체적변동기록기 내의 유동을 트랜스듀서를 사용하여 측정했고, 폐 저항은 바이오시스템 Xa 소프트웨어를 사용하여 압력/유동으로서 계산했다. 기준 저항 및 인라인 초음파 분무기(ultra-nebulizer)로 전달되는 메타콜린(3, 10 또는 30mg/ml)을 사용한 접종에 따른 저항을 측정했다. 폐 기능 시험 완료시, 폐를 0.5ml 멸균 PBS로 4회 세척했다. 세척액을 IL-13, AMCase, Muc5ac 및 세포상 침윤물에 대해 분석했다. 시험 화합물의 효능을 3, 10 및 30mg/kg b.i.d(6, 20, 60mg/kg/일)의 용량에서 시험했다. OVA의 접종은 PBS로 접종된 동물에서의 4.65cm H2O/ml/sec에 대해 6.90cm H2O/ml/sec로 폐 저항을 증가시켰다. 시험 화합물로 마우스를 처리하면 1 내지 100mg/kg 범위의 투여량에서 메타콜린 유도 기도 저항 하향을 4.55cm H20/ml/sec 및 4.77cm H20/ml/sec로 상당히 억제했다(p<0.001). 바람직한 화합물은 상기한 반응을 나타내기 위해 50mg/kg 미만의 투여량을 필요로 한다. 가장 바람직한 화합물은 상기한 반응을 나타내기 위해 30mg/kg 미만의 투여량을 필요로 한다. 이 억제율은 PBS 접종된 그룹에서 취해진 측정치(4.65cm H2O/ml/sec) 및 3mg/kg 덱사메타손의 측정치(4.76cm H2O/ml/sec)와 대등했다.
IL-13 측정: 기관지 폐포 세척액(BAL) 중의 IL-13 농도를 제조업자 지침에 따라 ELISA(R & D Systems)에 의해 측정했다. BAL 유체 내의 IL-13 농도는 PBS 접종된 그룹에서의 검출 이하 수준에 비해 OVA 접종된 마우스에서 102.5pg/ml로 상당히 유도되었다. 이 유도는 30mg/kg 투여량에서 시험 화합물 투여 후 60%까지 상당히 억제되었다(p<0.05). 3mg/kg 또는 10mg/kg 투여량 그룹에서 상당한 억제가 없었다.
AMCase 측정: 산성 포유류 키티나아제(AMCase) 활성을 80uM의 4-메틸움벨리페릴 β-D-N,N'-디아세틸키토바이오사이드의 존재하에 0.01% BSA, 30mM 나트륨 시트레이트, 60mM 인산나트륨, pH 5.2를 사용하는 BAL 유체의 1:10 희석액으로 측정했다. 반응물을 실온에서 15분 동안 배양하고, 100uL의 1M 글리신/NaOH pH 10.6을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성물 형성은 플루오로스칸 아센트 형광계(Fluoroskan Ascent fluorometer) 상에서 385nm에서의 여기를 사용하여 460nm에서의 형광 방출에 의해 측정했다. AMCase 활성은 PBS 접종된 동물에서의 2.17U에 비해 OVA 접종된 동물에서 28.5U로 유도되었다. 이 유도는 30mg/kg 그룹에서 시험 화합물 투여 후 35%까지 상당히 억제되었다(p<0.01).
MUC5AC 측정: 뮤신 유전자 MUC5AC의 농도를 ELISA 포맷으로 정량화했다. 간단하게, BAL 샘플을 완충제(PBS 중의 2% BSA)에서 1:2로 희석하고, 고 단백질 결합 96-웰 플레이트(Costar) 상에 플레이팅하고 건조시켰다. 한 시리즈의 세척 후, 비오틴화 MUC5AC 항체(클론 45M, Lab Vision)의 1:100 희석액을 1시간 동안 첨가했다. 플레이트를 세척하고, 15분 동안 플레이트에 스트렙타비딘-HRP(Southern Biotech)의 1:3000 희석액을 첨가했다. 이어서, 플레이트는 TMB 기질(Sigma)을 사용하여 30분 동안 전개시켰다. 반응물을 1M H2SO4를 사용하여 정지시킨 다음, OD 450nm에서 분광광도계로 판독했다. MUC5AC의 수준은 시험 화합물 투여 후 50%보다 훨씬 더 감소되었다.
항통각 효과 측정: 신경병증성 통증 모델
신경병증성 통증의 척추 신경(L5/L6) 결찰 모델.
김 앤 정(참조: Kim S.H.; Chung J.M. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992, 50, 355-363)에 의해 앞서 상세히 기술된 바와 같이, 1.5cm 절개를 등에서 요천수 신경얼기까지 수행했다. 마취된 래트에서, 척추 측방 근육(좌측)을 가시돌기로부터 분리하였고, L5 및 L6 척추 신경을 분리하고, 3 내지 0 실크 트레드로 긴밀하게 결찰시켰다. 지혈 후, 상처를 봉합하고 항생제 연고로 피복시켰다. 래트를 회복시킨 다음, 기계적 이질통증에 대한 거동 시험 전 14일 동안 연질 베딩(soft bedding)으로 케이지에 위치시켰다.
신경병증 통증의 좌골 신경 결찰 모델. Bennett 및 Xie(참조: Bennett G. J.; Xie Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988, 33, 87-107)가 앞서 상세히 기술한 바와 같이, 마취된 래트에서, 1.5cm 절개를 골반 0.5cm 이하에 수행하고, 대퇴이두근과 얕은 둔부근(gluteous superficialis)(우측)을 분리했다. 좌골 신경을 노출시키고, 분리하고, 1mm 간격의 4개의 느슨한 결찰(5 내지 0 크롬 장선)을 이 주위에 위치시켰다. 래트를 회복시킨 다음, 상기한 바와 같은 기계적 이질통증에 대한 거동 시험 전 14일 동안 연질 베딩으로 케이지에 위치시켰다. 또한, 동물을 또한 이들의 뒷다리를 냉수욕(4.5℃)에 침지시키고 발 움츠림 잠복기(paw withdrawal latency)를 측정하여 차가운 이질통증에 대해 시험했다.
복강내 또는 비경구 투여된 화학식 1의 화합물의 선택된 유사체는 1 내지 150mg/kg 범위의 투여량에서 본원에서 기술된 신경병증성 통증의 정 앤드 베넷 모델(Chung and Bennett model)에서 촉각 이질통증의 30% 초과 억제를 입증하였다.
요약하면, 급성 천식의 마우스 모델에서 화학식 1의 대표적인 화합물은 1 내지 100mg/kg의 투여량 범위에서 기도 내성을 억제하는데 효과적이었다. 고투여량(30mg/kg) 처리는 또한 IL-13 유도 뿐만 아니라 BAL 유체 중의 AMCase 활성 및 MUC5AC 수준을 억제했다.
신경병증성 통증의 래트 모델에서 화학식 1의 대표적인 화합물은 1 내지 150mg/kg 범위의 투여량에서 촉각 이질통증의 30% 초과 억제로 입증된 바와 같이 효과적이었다.
약 1.0μM 내지 약 10μM, 바람직하게는 약 100nM 내지 약 1.0μM의 IC50을 나타내는 화학식 1의 화합물은 사람 ROCK-2, N-말단 His-표지된 GSK-3β, 사람 GSK-3β, His6-표지된 재조합 사람 JAK2 및 반딧불이 루시퍼라제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 보다 바람직하게는, 약 10nM 내지 약 100nM, 가장 바람직하게는 10nM 미만의 IC50을 나타내는 화학식 1의 화합물은 사람 ROCK-2, N-말단 His-표지된 GSK-3β, 사람 GSK-3β, His6-표지된 재조합 사람 JAK2 및 반딧불이 루시퍼라제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 화학식 1의 특정 화합물은 한 패널의 50개의 키나제 표적물에 대해 10배 초과의 선택도로 사람 ROCK-2의 억제를 나타냈다. 화학식 1의 특정 화합물은 한 패널의 50개의 키나제 표적물에 대해 10배 초과의 선택도로 사람 GSK-3β의 억제를 나타냈다. 화학식 1의 특정 화합물은 한 패널의 50개의 키나제 표적물에 대해 10배 초과의 선택도로 His6-표지된 재조합 사람 JAK2의 억제를 나타냈다.
투여 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 다른 포유동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 국소(예: 산제, 연고제 또는 점적제로서), 협측내로 투여되거나, 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 종류의 무독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 부재 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액 뿐만 아니라 기타 무독성의 적합한 윤활제, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트이고, 제형업자의 판단에 따라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제가 조성물에 존재할 수도 있다.
비경구 주사용의 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예: 올리브유), 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트) 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 코팅제, 예를 들어, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용으로 유지시킬 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 활동 억제는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장할 수 있다. 등장성 제제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 연장 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 유도될 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 작용을 연장하기 위해서, 피하 또는 근육 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이것은 수용성이 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 또한 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있는 이의 용해 속도에 좌우된다. 또는, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 데포 제형은 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 제어할 수가 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
주사용 제형은 세균 보유 필터를 통해 여과시키거나 멸균제를 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균성 고체 조성물 형태로 도입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 예를 들어, 나트륨 시트레이트, 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토; 및 i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 상기한 담체, 예를 들어, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 제형은 코팅제 및 쉘, 예를 들어, 장용피 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기타 코팅제를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있고, 또한 이들이 활성 성분(들)만을 방출시키거나, 우선적으로 장관의 특정 부분에, 임의로 지연 방식으로 방출시키는 조성물 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 매립(embedding) 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 적절한 경우에 상기한 담체 중의 하나 이상과 함께 미세 캡슐화 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 제형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 제형은 당해 기술 분야에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 투여 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 적합한 비자극성 담체 또는 담체들, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 형태로 투여될 수도 있다. 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산되어 있는 단층 또는 다층 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 무독성의 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 별도로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포솜을 형성하기 위한 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다(참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 et seq).
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 제형은 산제, 스프레이, 연고제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다. 안과용 제형, 눈 연고제, 산제 및 용액도 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준을 변경하여 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 유효한 활성 화합물(들)의 양을 수득할 수 있다. 투여량 수준의 선택은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료할 상태의 중증도 및 치료할 환자의 상태 및 이전 병력에 의해 좌우된다.
상기 또는 다른 치료에 사용될 경우, 본 발명의 화합물 중의 하나의 치료학적 유효량은 순수한 형태로 사용될 수 있거나, 이러한 형태가 존재하는 경우에는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이란 구절은 모든 의학적 치료에 적용가능한 타당한 이익/위험 비로 장애를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해된다. 임의의 특정 환자에 대해 구체적인 치료학적으로 유효한 투여 수준은 치료할 장애 및 그 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합 또는 동시 사용되는 약물; 및 의학 분야에 익히 공지된 유사 인자를 포함하는 각종 인자에 의해 정해진다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염을 의미한다. 염은 화학식 1의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조되거나 화학식 1의 화합물의 유리 염기를 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트, (L) 타르트레이트, (D) 타르트레이트, (DL) 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은 타당한 의학적 판단 범위내에서, 과도의 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 의미한다. 본 발명의 프로드럭은, 예를 들어, 혈액 중에서의 가수분해에 의해 화학식 1의 화합물로 신속하게 생체내 변환될 수 있다.
본 발명은 합성 수단에 의해 형성되거나 생체내 생체변환에 의해 형성되는 화학식 1의 화합물이 고려된다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태, 및 수화된 형태, 예를 들어, 반-수화물을 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 다른 것들 중에서도 물 및 에탄올로 용매화된 형태는 본 발명의 목적상 비용매화 형태와 등가이다.
사람 또는 하등동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 약 0.003 내지 약 30mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경구 투여 목적으로, 보다 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경우에 따라, 유효한 1일 투여량을 투여 목적에 따라 다수 투여량으로 분할할 수 있고, 결과적으로, 단일 투여 조성물은 1일 투여량을 구성하는 상기 양 또는 이의 약수를 함유할 수 있다.
단백질 키나제는 이들이 표적화하는 아미노산(들)(세린/트레오닌, 티로신, 리신 및 히스티딘)의 속성에 근거하여 광범위한 그룹으로 분류할 수 있다. 예를 들면, 티로신 키나제는 수용체 티로신 키나제(RTK)(예: 성장 인자) 및 비수용체 티로신 키나제(예: src 키나제 부류)를 포함한다. 또한, 티로신 및 세린/트레오닌을 둘 다 표적화하는 이중 특이적 단백질 키나제, 예를 들어, 사이클린 의존성 키나제(CDK) 및 마이토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK)도 있다.
단백질 티로신 키나제(PTK)는 성장, 분화, 부착, 운동 및 사멸에 관여하는 세포 대 세포 신호을 조절하는 키나제의 대부류를 구성한다[참조: Pearson, M. et al., In Protein Tyrosine Kinases; Fabbro, D., McCormick, F., Eds.; Humana Press Inc., 2006; pp 1-29]. 티로신 키나제의 구성원에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, Yes, BMX, Syk, EphA1, FGFR3, RYK, MUSK, JAK1 및 EGFR이 포함된다. 티로신 키나제는 2개 부류, 즉 수용체형 및 비수용체형 티로신 키나제로 구별된다. 흥미롭게도, 티로신 키나제의 전체 부류는 총 30개 이상의 하위부류를 포함하는 58개 이상의 수용체형과 32개 이상의 비수용체형 키나제를 갖는 90개 이상의 특성화된 키나제로 이루어진다. 티로신 키나제는 당뇨병 및 암을 포함하는 다수의 사람 질환에 연루되어 있다[참조: Pearson, M. et al., In Protein Tyrosine Kinases; Fabbro, D., McCormick, F., Eds.; Humana Press Inc., 2006; pp 1-29]. 티로신 키나제는 종종 대부분 형태의 사람 악성종양에 관련되고, 다양한 선천적 증후군에 결부되었다[참조: Robertson et al., Trends Genet. 16: 265-271, 2000].
비수용체 티로신 키나제는 세포외 및 막통과 서열이 결여된 세포내 효소 그룹을 나타낸다. 현재, 32개 이상의 비수용체 티로신 키나제 부류가 확인되었다[참조: Robinson et al., Oncogene 19, 5548-5557, 2000]. 대표적인 예는 Sre, Btk, Csk, ZAP70 및 Kak 부류를 포함한다. 특히, 비수용체 티로신 키나제 부류의 Src 부류는 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk 단백질 티로신 키나제로 이루어진 가장 큰 부류이다. Src 키나제 부류는 종양발생, 세포 증식 및 종양 진행과 관련되어 있다. 다수의 단백질 티로신 키나제는, 이로써 한정되지는 않지만, 암 및 과증식성 장애 및 면역 장애를 포함하는 다수의 병리학적 상태에 수반된 세포 신호화 경로에 관여하는 것으로 밝혀졌다.
사이클린 의존성 키나제 CDK는 세포 주기를 통해 진행을 조절하고 세포 증식에서 실질적으로 역활을 담당하는 세포내 효소 그룹을 나타낸다[참조: Cohen, P. Nature Reviews Drug Discovery 1, 309-315, 2002]. CDK의 대표적인 예에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 사이클린 의존성 키나제 2(CDK2), 사이클린 의존성 키나제 7(CDK7), 사이클린 의존성 키나제 6(CDK6) 및 세포 분화 조절 2 단백질(CDC2)이 포함된다. CDK는 세포 주기의 상이한 상 사이의 이행 조절, 예를 들면, G1의 정지상(체세포분열과 세포 분화의 새로운 주기를 위한 DNA 복제의 개시 사이의 갭)으로부터 S상(활성 DNA 합성의 기간)으로의 진행, 또는 G2 상으로부터 M 상으로의 진행에 연루되고, 여기서 활성 체세포분열과 세포 분화가 발생한다[참조: Rowell et al. Critical Reviews in Immunology 26(3), 189-212, 2006]. CDK 복합체는 조절 사이클린 서브유닛(예: 사이클린 A, B1, B2, D1, D2, D3 및 E) 및 촉매적 키나제 서브유닛(예: cdc2(CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 및 CDK6)의 결합을 통해 형성된다. CDK는 이들의 표적 기질을 인산화하기 위해 사이클린 서브유닛에 대한 절대적 의존성을 나타내고, 세포 주기의 특이적 부분을 통한 진행을 조절하는 상이한 키나제/사이클린 쌍 기능을 나타낸다. 추가로, CDK는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 암 표현형을 나타내는 것들을 포함하는 다양한 질환 상태, 다양한 신생물 장애 및 신경학적 장애에 관여한다[참조: Pallas et al. Current Medicinal Chemistry: Central Nervous System Agents 5(2), 101-109, 2005].
마이토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제는 세포외 자극에 반응하여 세포 핵의 신호 전달에 관여한다. MAP 키나제의 대표적인 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 마이토겐 활성화 단백질 키나제 3(MAPK3), 마이토겐 활성화 단백질 키나제 1(ERK2), 마이토겐 활성화 단백질 키나제 7(MAPK7), 마이토겐 활성화 단백질 키나제 8(JNK1), 마이토겐 활성화 단백질 키나제 14(p38 α), 마이토겐 활성화 단백질 키나제 10(MAPK 10), JNK3 α 단백질 키나제, 스트레스 활성화 단백질 키나제 JNK2 및 마이토겐 활성화 단백질 키나제 14(MAPK14)를 포함한다. MAP 키나제는 세포외 수용체 또는 히스 충격, 또는 UV 조사로부터 신호 전달을 매개하는 프롤린 유도된 세린/트레오닌 키나제 부류이다[참조: Barr et al., Trends in Pharmacological Sciences 27(10), 525-530, 2006]. MAP 키나제는 성장 인자 등의 티로신 키나제를 포함하여 이중 특이성 단백질 키나제에 의한 트레오닌 및 티로신의 인산화를 통해 활성화된다. 세포 증식 및 분화는 다중 MAP 키나제 캐스케이드의 조절성 제어하에 있는 것으로 밝혀졌다[참조: Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17: 11 1345-1353, 2000]. 이와 같이, MAP 키나제 경로는 다수의 질환 상태에서 중요한 역활을 담당하고, 예를 들면, MAP 키나제 활성의 결손은 이상 세포 증식 및 발암을 유도하는 것으로 밝혀졌다[참조: Qi et al., Journal of Cell Science 118(16), 3569-3572, 2005]. 더욱이, MAP 키나제 활성은 제2형 당뇨병과 관련된 인슐린 내성에 연관되었다[참조: Fujishiro et al. Recent Research Developments in Physiology 1(Pt. 2), 801-812, 2003].
p90 리보솜 S6 키나제(Rsk)는 마이토겐 활성화 세포 성장 및 증식, 분화 및 세포 생존에서 작용하는 세린/트레오닌 키나제이다. Rsk 키나제 부류의 구성원의 예에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 리보솜 단백질 S6 키나제, 90kDa, 폴리펩타이드 2(Rsk3), 리보솜 단백질 S6 키나제, 90kDa, 폴리펩타이드 6(Rsk4), 리보솜 단백질 S6 키나제, 90kDa, 폴리펩타이드 3(Rsk2) 및 리보솜 단백질 S6 키나제, 90 kDa, 폴리펩타이드 1(Rsk1/p90Rsk)이 포함된다. Rsk 부류 구성원은 세포외 신호 관련 키나제 및 포스포이노시타이드 의존성 단백질 키나제 1에 의해 활성화된다[참조: Frodin and Gammeltoft, Mol. Cell. Endocrinol. 151, 65-77, 1999]. 기저 조건하에, RSK 키나제는 세포의 세포질에 국지화되고, 마이토겐으로 자극시키면, 활성화된(세포외 관련 키나제에 의한 인산화된) RSK는 이들이 완전히 활성화되는 플라즈마 막으로 일시적으로 전위된다. 완전히 활성화된 RSK는 세포 성장, 증식, 분화 및 세포 생존에 관여하는 기질을 인산화한다[참조: Clark et al. Cancer Research 65, 3108-3116, 2005]. RSK 신호화 경로는 세포 주기의 조절에 관련된다[참조: Gross et al., J. Biol. Chem. 276, 46099-46103, 2001]. 현재 데이타는 Rsk를 억제하는 소분자가 암 및 염증 질환의 치료와 예방에 유용한 치료제일 수 있음을 시사한다.
체크포인트(checkpoint) 단백질 키나제 부류(CHK)의 구성원은 세포 주기 진행에서 중요한 역활을 담당하는 세린/트레오닌 키나제이다. 체크포인트 부류의 구성원 예에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, CHK1 및 CHK2가 포함된다. 체크포인트 키나제는 사이클린 의존성 키나제의 형성, 활성화 및 후속적 불활성화에 영향을 미침으로써 세포 주기 진행에 협조하는 조절 시스템이다. 체크포인트 키나제는 부적절한 시점에서 세포 주기 진행을 방해하고, 세포의 대사적 균형을 유지하면서 세포를 포획하고, 몇몇 경우에는 체크포인트 요건에 부합하지 않을 때에 아폽토시스(프로그램된 세포 사멸)을 유도할 수 있다[참조: Nurse, Cell, 91, 865-867, 1997; Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828, 1994]. 체크포인트 키나제 부류의 구성원은 세포 증식성 장애, 암 표현형 및 DNA 손상 및 수복에 관련된 기타 질환에 연관되어 있다[참조: Kumagai and Dunphy Cell Cycle, 5, 1265-1268 (2006); Xiao et al., Molecular Cancer Therapeutics 5, 1935-1943, 2006].
오로라 키나제는 신규 종양유전자 부류로서 작용하는 다중유전자 유사분열 세린-트레오닌 키나제 부류이다. 이들 키나제는 오로라-A 및 오로라-B 구성원을 포함한다. 오로라 키나제는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암 및 직장결장암을 포함하는 몇몇 고형 종양에서 과활성화되고/되거나 과발현된다. 특히, 오로라-A는 세포 주기 진행 및 세포 증식에서 중요한 역활을 담당하는 중심체 키나제이다. 오로라-A는 직장결장암, 유방암 및 방광암 등의 몇몇 상이한 악성 종양 유형에서 빈번히 증폭되는 20q13 염색체 영역에 위치되어 있다. 또한, 오로라-A와 높은 조직-예후 등급(histo-prognostic grade)의 이수배수체 사이에는 높은 상관관계가 있으며, 이는 키나제를 잠재적 예후 비히클이 되게 한다. 오로라 키나제 활성의 억제는 세포 증식, 종양 성장 및 잠재적으로 종양생성을 감소시킬 수 있다. 오로라 키나제 기능의 상세한 설명은 문헌[참조: Journal of Cell Science, 119, 3664-3675, 2006]에 검토되어 있다.
Rho-결합된 코일화 코일 함유 단백질 세린/트레오닌 키나제 ROCK-1 및 ROCK-2는 사이토킨- 및 성장 인자-활성화된 작은 GTPase의 RHo/Rac 부류의 하류 효능기로서 작용함으로써 세포골격 동력학에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. ROCK는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 마이오신 경쇄 포스파타제, 마이오신 경쇄, 에즈린-라딕신-모에신 단백질 및 LIM((Linl1, Is11 및 Mec3의 경우) 키나제를 포함하는 다양한 기질을 인산화한다. ROCK는 또한 액틴 스트레스 섬유의 형성 및 다양한 세포 유형에서의 국소 부착을 매개한다. ROCK는 세포 수축을 증강시킴으로써 세포 이동에 중요한 역활을 담당하고, 단핵구 및 암 세포의 꼬리 퇴축(tail retraction)에 요구된다. ROCK 억제제는 또한 생체내에서 종양 세포 전염을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 최근의 연구는, 다양한 생리학적 및 병리학적 상태에 기여할 수 있는, 중심체 위치화 및 세포 크기 조절을 포함하는, 세포에서의 ROCK의 새로운 작용을 정의하였다[참조: Mueller et al, Nature Reviews Drug Discovery 4, 387-398, 2005]. ROCK 부류의 구성원은 암 및 심혈관 질환을 포함하는 다양한 병리학에 대한 매력적인 중재 표적이다. ROCK 억제제는 고혈압, 협심증 및 천식에 유용한 치료제일 수 있다. 추가로, Rho는 말초 순환 장애, 동맥경화증, 염증 및 자가면역 질환에서 중요한 역활을 담당하고, 자체로서 치료에 유용한 표적인 것으로 고려된다[참조: Shimokawa et al, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 25, 1767-1775, 2005].
척수 손상에서 약물치료 방법의 제한적 성공은 사람 척수의 백색질에서 손상된 신경 섬유가 이들의 단절 파트너 뉴런과의 시냅스 연결을 재성장시키고 재확립하지 못하는 데에 대부분 기초한다. 흉터 조직에서 및 CNS 미엘린 상에, 병변 부위에서 다양한 분자 신경돌기-성장 억제제의 존재를 특징으로 하는 적대적 미세 환경은 신경돌기 성장의 불가피한 억제에 관여한다. 조직 배양에서, 신경돌기 성장의 이러한 억제제는 종종 신경돌기의 형성 및 위축의 붕괴를 포함하는 매우 현저한 반응을 유도한다. 사람 뇌 및 척수에서 흉터 조직은 임의의 재생 뉴라이트 성장을 위한 강력하고 지속적인 장벽이고 ROCK 억제제는 손상된 섬유가 이러한 재생 억제 조직을 넘어서 성장하거나 발아하는 것을 도울 수 있다. 다양한 증거는 뇌 및 척수의 손상이 강력하게 활성화된 RhoA-ROCK 경로를 발생시킴을 나타낸다. 병변 부위에서 또는 주변에서 및 CNS 미엘린에서 신경돌기 성장 억제제의 지속적 존재에 기인하여, 이러한 활성화가 장시간 동안 잠재적으로 지속함으로써 ROCK 억제를 급성 및 아급성 치료 뿐만 아니라 척수 손상의 만성 치료에 매력적인 목표로 되게 할 수 있다. 2개의 상이한 소분자 ROCK 억제제(Y-27632 및 fasudil)의 억제는, 단일 용량으로서 손상 직후에 또는 수주에 걸쳐 국소 또는 전신 제공되는 경우, 상이한 마우스 및 래트 척수 손상 모델에서 기능적 회복을 자극하거나 촉진시켰다[참조: Dergham, P. et al. "Rho 신호화 경로를 표적화하여 척수 수복을 촉진시킨다". J. Neurosci. 22, 6570-6577, 2002; Hara, M. et al. "fasudil 하이드로클로라이드에 의한 단백질 키나제 억제는 래트에서 척수 손상 후의 신경학적 회복을 촉진시킨다". J. Neurosurg. Spine 93, 94-101, 2000.; Fournier, A. E. et al. "ROCK 억제는 손상된 CNS에서 축삭 재생을 향상시킨다". J. Neurosci. 23, 1416-1423, 2003; Sung, J. K. et al. "래트의 실험실 척수 손상에 있어서 RhoA/Rho-키나제의 가능한 역활". Brain Res. 959, 29-38, 2003; Tanaka, H. et al. "세포질 p21(Cipl/WAFl)은 래트에서 척수 손상 후에 축삭 재생 및 기능 회복을 향상시킨다". Neuroscience 127, 155-164, 2004]. 이들 연구에 있어서, ROCK 억제는 병변 부위를 넘어 신경 섬유 성장을 향상시킬 뿐만 아니라 신경 보호성이고 조직 손상 및 강 형성을 감소시켰다. 이들 설치류 연구에 기초하여, 신경 보호성 및 신경재생(neuroregeneration)-자극 활성을 보유하는 ROCK 억제제는 척수 손상된 환자에서 현저한 이점을 제공할 수 있다. 또한, 이들은 이들의 혈관활장 효과에 기인하여 척수 혈류를 정상화시킴으로써 조직 보호를 추가로 향상시킬 수 있다.
병리학적으로, 알츠하이머병은 세포내 신경섬유 매듭 및 세포외 아밀로이드 응집체에 의해 현미경 수준에서 특성화된다. 신경섬유 매듭은 비정상적으로 인산화된 tau 단백질, 미세관 결합된 단백질 및 ROCK용 기질을 함유하는 반면, 아밀로이드 응집체는 독성 42-아미노산 장쇄 아밀로이드-β(Aβ) 펩타이드에 의해 주로 형성된다. Aβ42를 분비하는 세포 및 대량의 Aβ42를 생산하는 유전자이식 PDAPP 마우스에서 일부 NSAID는 RhoA-ROCK 경로를 억제함으로써 Aβ42를 저하시키는 것으로 최근 밝혀졌다[참조: Zhou, Y. et al. "비스테로이드 소염제 약물은 Rho를 억제하여 아밀로이드 침착성(amyloidogenic) Aβ42를 저하시킬 수 있다". Science 302, 1215-1217, 2003]. ROCK 억제제 Y-27632는 뇌실내(intra-cerebroventricular) 주입 후에 세포 배양 및 PDAPP 유전자이식 마우스 둘 다에서 Aβ42 수준을 저하시키는데 효과적이다. Rho의 막 부착에 요구되는 지질인 제라닐제라닐피로포스페이트에 의한 Rho의 활성화는 Aβ42 수준을 증가시켰고, 이러한 증가는 Y-27632에 의해 완전히 방지되었다. 동물 알츠하이머병 모델에 사용된 ROCK 억제제 Y-27632는 독성 Aβ42 수준의 양을 저하시키는 데 효과적이지만 전체 Aβ 수준에 대한 효과는 없으며, Rho 또는 ROCK 억제제의 이러한 효과는 NSAID가 Aβ42 수준을 감소시키는 하나 이상의 메카니즘이다. 다수의 기타 치료학적 중재 이외에, 이들 억제제는 신경염의 재생 성장을 자극하는 익히 보고된 이점을 가지며, 따라서 이러한 경로의 억제에 의해 아밀로이드 손상된 뉴런 순환을 회복시키는 것이 가능하다.
질병 발병기전에서 가장 중요한 것은 뇌 내피의 백혈구가 이들 세포에 의해 자극된 CNS 및 염증 캐스케이드로 이동하여, 결국 CNS 섬유관의 탈수초 및 신경돌기 손상 및 손실을 유발하는 것이다. 백혈구는, 이들의 내피간 이동이 ROCK 억제제 Y-2763294에 의해 방지되기 때문에, 뇌 내피로의 이들의 항해를 위해 활성 RhoA 및 ROCK를 필요로 한다.
ROCK 억제제 fasudil 및 하이드록시-fasudil의 신경보호 활성은 척수 손상 모델로 한정되지 않고, 또한 게르빌스 및 래트에서 뇌 다발경색 모델에서 보고되었다[참조: Toshima Y, Satoh S, Ikegaki I, Asano T. "래트에서 뇌 미소혈전증의 신규 모델 및 Rho-키나제 억제제의 신경보호 효과". Stroke 31, 2245-2250, 2000; Satoh, S. et al. "허혈성 뇌 손상에서 선택적 ROCK 억제제로서 하이드록시 fasudil의 약학적 프로파일". Life Sci. 69, 1441-1453, 2001; Kitaoka, Y. et al. "래트 망막의 NMDA 유도된 신경독성에 있어서 RhoA의 관련성 및 ROCK 억제제인 fasudil의 가능한 신경보호 효과". Brain Res.l018, 111-118, 2004]. 설치류 뇌졸중 모델에서, ROCK 활성화 NgR1 복합체 및 이의 리간드 중의 하나인 NOGO-A 등의 몇몇 재생 억제제는 뇌 뇌졸중의 유도 후에 24시간 또는 심지어 1주 내에 중화되었고, 개선된 기능적 회복이 보고되었다[참조: Lee, J. K., Kim, J. E., Sivula, M. & Strittmatter, S. M. "Nogo 수용체 길항작용은 축삭 형성성을 향상시킴으로써 뇌졸중 회복을 촉진시킨다". J. Neurosci. 24, 6209-6217, 2004; Wiessner, C. et al. "실험실 뇌졸중 24시간 후에 항-Nogo-A 항체 주입은 정상압 및 자발적 고혈압 래트에서 행태학적 결과 및 피질척수 형성성을 개선시켰다". J. Cereb. Blood FlowMetab. 23, 154-165, 2003]. 따라서, ROCK의 차단은 적절한 신경재생 전략이고, 추가로, 이러한 전략은 이들 억제제를 사용하는 치료학적 치료 범위가 혈전성 또는 신경보호 뇌졸중 치료 선택사항에 대한 것보다 더욱 넓을 수 있다는 이점을 갖는다.
사람의 말초 신경계 또는 CNS에서 뉴런 손상은 신경병증 통증으로 공지된 만성 통증 상태를 유도할 수 있다. 손상에 반응하여 생성되는 리소포스파티드산(LPA) 등의 염증 매개체는 말초 신경 손상의 마우스 모델에서 신경병증 통증의 개시에 관여하는 것으로 밝혀졌다[참조: Inoue, M. et al. "신경병증 통증의 개시는 리오포스파티드산 수용체 신호화를 필요로 한다". Nature Med. 10, 712-718, 2004]. LPA는 PNS 및 CNS의 병변 부위에 존재하고, RhoA-ROCK 경로의 활성화를 발생시키는 G-단백질 결합된 LPA 수용체에 결합함으로써 이의 기능을 나타낸다. ROCK 억제제 Y-27632는 신경 손상 또는 LPA 주사 후에 신경병증 통증의 개시를 방지하는 한편, 또 다른 ROCK 억제제인 H-1152는 L5 척수-신경 횡절단 모델에서 신경병증 통증을 이완시킨다[참조: Tatsumi, S. et al. "미리스토일화 알라닌 풍부 C-키나제 기질(MARCKS)의 인산화를 통한 염증 및 신경병증 통증에서 Rho-키나제의 관련성". Neuroscience 131, 491-498, 2005]. 이들 연구 결과는 ROCK가 지속적 통증 상태의 유도 및 또한 유지에 관여하는 잠재적 약물 표적임을 나타낸다.
더욱이, 슐러 등(Schueller et al.)의 문헌[참조: Abstract 1216, 8th World Congress on Inflammation, Copenhagen, Denmark, June 16-20, 2007]은 경구 생체 이용가능한, ROCK 2의 강력하고 고도의 선택적 억제제인 SLx-2119가 8 ApoE 녹아웃 마우스의 그룹에서 현저히 상승한 지질 수준의 존재하에 아테롬경화발생을 감소시키는 것을 증명하였고, 이는 ROCK 2의 억제가 아테롬성동맥경화증을 억제하는 효능을 가짐을 나타낸다.
70 kDa 리보솜 S6 키나제(p70S6K)는 다수의 마이토겐, 성장 인자 및 호르몬에 의해 활성화된다. 활성화된 키나제의 다수의 부위 및 주요 표적에서 인산화를 통해 발생하는 p70S6K의 활성화는, 포유동물 세포에서 단백질 합성에 관여하는 기작의 주요 성분인, 40S 리보솜 단백질 S6이다. 또한, p70S6K 활성화는 세포 주기 조절, 뉴런 세포 분화, 세포 운동의 조절 및, 종양 전이, 면역성 및 조직 수복에 중요한 세포 반응에 관련된다. p70S6 키나제 활성의 조절은 또한 암, 염증 및 다양한 신경병증 등의 장애에 치료학적 영향을 가질 것이다. p70S6K 키나제의 상세한 논의는 문헌[참조: Prog. Cell Cycle Res., 1, 21-32, 1995, and Immunol. Cell Biol. 78, 447-51, 2000]에서 발견할 수있다.
글리코겐 신타제 키나제 3(GSK-3)은, 세포 기질을 인산화시키고 이에 의해 다양한 세포 기능을 조절하는 독특하게 발현된 구조적 활성 세린/트레오닌 키나제이고, 이들 기능에는 발달, 대사, 유전자 전사, 단백질 해독, 세포골격 구성, 세포 주기 조절 및 아폽토시스가 포함된다. GSK-3은 초기에 글리코겐 대사에 관여하는 주요 효소로서 기재되었으나, 현재는 세포 기능의 다양한 배열을 조절하는 것으로 공지되어 있다. 2가지 형태의 효소, 즉 GSK-3+f 및 GSK-3+f는 이전에 확인되었다. GSK-3+f의 활성은 단백질 키나제 B/Akt 및 Wnt 신호화 경로에 의해 네가티브하게 조절된다. 따라서, GSK-3의 소분자 억제제는 신경퇴화 질환의 치료 및 예방 및 다양한 신경학적 장애[참조: Gartner et al. J. Cell Science, 2006, 119, 3927-3934. Zhou et al. Neuron, 2004, 42, 897-912], 제2형 당뇨병, 이극성 장애, 뇌졸중, 암, 골관절염, 골다공증, 류마티스 관절염[참조: Cuzzocrea et al. Clinical Immunology, 2006, 120, 57-67] 및 만성 염증 질환에서 신경생성의 자극을 포함하는 몇몇 치료 용도를 갖는다[참조: General review: Kockeritz et al., Current Drug Targets, 7, 1377-1388, 2006. Review of neurological applications: Current Drug Targets, 7(11), 1389-1397 and 1399-1409, 2006].
단백질 키나제는 암의 치료를 위한 매력적인 표적이 되었다[참조: Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98, 2002]. 사람 악성종양의 발달에서 단백질 키나제의 관련성은 (1) 게놈 재배열(예: 만성 골수성 백혈병에서의 BCR-ABL), (2) 구조적으로 활성 키나제 활성을 유도하는 돌연변이, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 및 위장 종양, (3) 예를 들면, 종원유전성 RAS를 갖는 암에서, 종양유전자의 활성화에 의한 키나제 활성의 탈조절 또는 종양 억제제 기능의 소실, (4) EGFR에와 같이 과발현에 의한 키나제 활성의 탈조절 및 (5) 종양성 표현형의 발달 및 유지에 기여할 수 있는 성장 인자의 이소(ectopic) 발현에 의해 발생할 수 있는 것으로 제안되었다[참조: Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98, 2002].
특정한 암은 혈관형성과 관련된다. 혈관형성은 기존의 혈관계로부터 새로운 모세관 혈관이 성장하는 것이다[참조: Risau, W., Nature 386:671-674, 1997]. 단백질 키나제는 신생혈관 표현형의 발달 및 유지에 기여할 수 있는 것으로 밝혀졌다[참조: Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98, 2002]. 예를 들면, VEGF A-D 및 이들의 4개 수용체는 신생혈관화 및 향상된 혈관 투과성을 수반하는 표현형, 예를 들면, 종양 신생혈관 및 임파구 신생혈관과 관련된다[참조: Matter, A., Drug Discov. Today 6:1005-1023, 2001].
하나의 키나제 또는 하나의 키나제 경로를 특이적으로 표적화하는 단일 제제 방법은 몇가지 이유로 질환 및 장애, 특히 암을 치료하는 데 부적절할 수 있는 것으로 인식되어 있다. 모델은 정상 세포가 악성 세포로 진행하는 데에 5 내지 7개 돌연변이가 필요함을 제안하였다. 추가로, 암은 다중 경로, 특히 세포 성장, 증식, 아폽토시스, 운동 또는 침범 등의 과정과 관련되는 단백질 키나제 경로에서의 변이 결과인 것으로 널리 인식되어 있다. 대다수 암에 있어서, 일반적 특징은 다양한 단백질 키나제, 예를 들면, 수용체 및 비수용체 키나제, 세린/트레오닌 키나제, PI3 키나제 및 세포 주기 관련된 키나제의 동시 과발현 및/또는 과활성화이다. 사실, 이들 키나제 중의 몇가지는 단독으로 또는 다른 키나제와 함께 세포 생존, 증식, 성장 및 악성 형질전환, 이동 및 침범에 중요한 다수의 과정에 관련되어, 전이 및 혈관형성 또는 염증, 및 이와 관련된 질환, 장애 및 상태를 유도한다.
따라서, 하나의 표적 키나제의 차단은 상태, 질환 또는 장애의 진행에 영향을 주는 다중 표적 키나제가 존재하기 때문에 임상적으로 불충분할 수 있다. 또한, 하나의 표적 키나제의 차단은 풍부한 키나제 매개된 경로 및 대안적인 종양유전자 또는 염증 기작이 차단된 표적 키나제를 보상할 수 있기 때문에 임상적으로 불충분할 수 있다. 더욱이, 단일 제제의 사용은 또한 당해 제제에 대한 내성이 발달할 기회를 증가시킬 수 있다.
심혈관 질환은 세계의 연간 총 사망자의 대략 1/4을 점유한다. 아테롬성동맥경화증 및 재협착증 등의 혈관 질환은 혈관 벽의 이상조절된 성장 및 생명 기관으로의 혈류의 제한으로부터 발생한다. 다양한 키나제 경로, 예를 들면, JNK는 아테롬발생성 자극인자에 의해 활성화되고, 혈관 세포에서 국소 사이토킨 및 성장 인자 생성을 통해 조절된다[참조: Yang et al, Immunity 9:575, 1998]. 허혈증 및, 심장, 신장 또는 뇌에서 재관류와 결합된 허혈증은 세포 사멸 및 흉터 형성을 발생시키고, 이는 궁극적으로 울혈성 심부전, 신부전 또는 뇌 기능장애를 유도할 수 있다. 기관 이식에서, 이전의 허혈성 공여체 기관의 재관류는 급성 백혈구 매개된 조직 손상 및 이식 기능의 지연을 발생시킨다. 허혈증 및 재관류 경로는 다양한 키나제에 의해 매개된다. 예를 들면, JNK 경로는 백혈구 매개된 조직 손상과 연관되어 있다[참조: Li et al., Mol. Cell. Biol. 16:5947-5954, 1996]. 마지막으로, 심장 조직에서 향상된 아폽토시스는 또한 키나제 활성과 연관되어 있다[참조: Pombo et al., J. Biol. Chem. 269:26546-26551, 1994].

Claims (156)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure pct00461

    A는
    Figure pct00462
    이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, RaRbN-, RcRdN-C(O)- 또는 RcRdN-S(O)2-이고;
    R2는 수소, 알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로사이클카보닐 또는 ReRfN-알킬-C(O)-이고;
    R3은 알킬, 알콕시, 아릴, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 니트로 또는 RgRhN-이고;
    R4는 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, RjRkN- 또는 RjRkN-알킬-이고;
    R5는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R6은 알킬, 알콕시알킬, RjRkN-알킬-, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    R7은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, R4-C(O)- 또는 R5-S(O)2-이고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로아릴이고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, R6-C(O)- 또는 R7-S(O)2-이고;
    Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬카보닐이고;
    Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;
    Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii, Rviii, Rix, Rx, Rxi, Rxii, Rxiii, Rxiv, Rxv, Rxvi, Rxvii, Rxviii, Rxix, Rxx, Rxxi, Rxxii 및 Rxxiii는 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴(하이드록시)알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카보닐, 아릴티오알킬, 카복시, 카복시알킬, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카보닐, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 하이드록시알킬, 트리알킬실릴알킬, H2NC(O)-알킬, ZaZbN-, ZaZbN알킬, ZcZdNC(O)- 또는 ZcZdNS(O)2-이고, 여기서 Rxiv, Rxv, Rxvi 및 Rxvii는 식 (xiv), (xv), (xvi) 또는 (xvii)의 화합물 상의 임의의 개방 원자가(open valence)에서 발생할 수 있고;
    Za 및 Zb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, H2NC(O)-, H2N알킬C(O)-, H2NC(O)-알킬, 디알킬NC(O)- 또는 디알킬NC(O)-알킬-이고;
    Zc 및 Zd는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴(하이드록시)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 하이드록시알킬, H2NC(O)-알킬-, 디알킬NC(O)-알킬-, 디알킬N-알킬- 또는 CHZeZf이고;
    Ze는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Zf는 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬 또는 Z1Z2N-알킬-이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    a는 O 또는 l이고;
    b는 O, 1 또는 2이고;
    c는 0, 1, 2 또는 3이고;
    d는 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 식 (ii), (iii), (iv), (vii), (x), (xiv), (xv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix), (xx), (xxi), (xxii) 또는 (xxiii)인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    A가 식 (ii)이고;
    Figure pct00463

    R1이 수소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, RaRbN- 또는 RcRdN-C(O)-이고;
    R2가 수소, 알콕시카보닐, 헤테로사이클카보닐, 알킬카보닐 또는 ReRfN-알킬-C(O)-이고;
    R4가 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, RjRkN- 또는 RjRkN-알킬-이고;
    R5가 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R4-C(0)- 또는 R5-S(O)2-이고;
    Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소 또는 헤테로아릴이고;
    Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    Rj 및 Rk가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;
    Rii가 알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴(하이드록시)알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아릴티오알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카보닐, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 하이드록시알킬, 트리알킬실릴알킬, ZaZbN-, ZaZbN알킬- 또는 ZcZdNC(0)-이고;
    Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 H2N알킬C(O)-이고;
    Zc 및 Zd가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 하이드록시알킬 또는 디알킬N-알킬-이고;
    m이 0이고;
    b가 0, 1 또는 2인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 수소, 헤테로사이클, RaRbN- 또는 RcRdN-C(O)-이고;
    R2가 수소, 알콕시카보닐 또는 ReRfN-알킬-C(O)-이고;
    R4가 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, RjRkN- 또는 RjRkN-알킬-이고;
    R5가 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R4-C(0)- 또는 R5-S(O)2-이고;
    Rj 및 Rk가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;
    Rii가 알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카보닐, 아릴티오알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카보닐, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 하이드록시알킬, 트리알킬실릴알킬, ZaZbN알킬- 또는 ZcZdNC(0)-이고;
    Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    Zc 및 Zd가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    m이 0이고;
    b가 0, 1 또는 2인 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    R1이 수소 또는 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    R4가 알킬, 알콕시알킬 또는 아릴이고;
    R5가 알킬 또는 아릴이고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, 아릴알킬, R4-C(0)- 또는 R5-S(O)2-이고;
    Rii가 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 할로겐이고;
    b가 1 또는 2이고;
    m이 0인, 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    R1이 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 RaRbN-이고, 여기서 헤테로아릴은 아릴알킬로 치환된 트리아졸이고;
    R4가 알콕시알킬, 알킬, 아릴 또는 RjRkN-이고;
    R5가 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, 아릴알킬, R4-C(0)- 또는 R5-S(O)2-이고;
    Rj 및 Rk가 알킬이고;
    Rii가 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴(하이드록시)알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카보닐, 아릴티오알킬, 카복시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카보닐, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 하이드록시알킬, ZaZbN알킬 또는 ZcZdNC(0)-이고;
    Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소 또는 H2N알킬-C(O)-이고;
    Zc 및 Zd가 각각 독립적으로 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    b가 1 또는 2이고;
    m이 0인, 방법.
  7. 제2항에 있어서,
    A가 식 (iii)이고,
    Figure pct00464

    R1이 수소 또는 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소이고;
    Riii가 아릴알킬이고;
    m이 0이고;
    c가 1인 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
    A가 식 (iii)이고,
    Figure pct00465

    R1이 수소 또는 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    R4가 RjRkN-알킬-이고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 R4-C(O)-이고;
    Rj 및 Rk가 알킬이고;
    Riii가 알콕시카보닐알킬, 알킬, 아릴알킬, 시아노알킬, 헤테로사이클알킬 또는 H2NC(O)-알킬-이고;
    c가 0, 1 또는 2이고;
    m이 0인 화합물.
  9. 제2항에 있어서,
    A가 식 (iv)이고;
    Figure pct00466

    R1이 수소 또는 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소이고;
    Riv가 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, ZaZbN알킬 또는 ZcZdNS(O)2-이고;
    Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    Zc 및 Zd가 각각 알킬이고;
    c가 0 또는 1이고;
    m이 0인 화합물.
  10. 제2항에 있어서,
    A가 식 (vii)이고,
    Figure pct00467

    R1이 수소, -NRaRb 또는 알킬이고;
    R2가 수소이고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소이고;
    Rvii가 알킬, 알콕시카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 하이드록시알킬 또는 ZcZdNC(O)-이고;
    Zc 및 Zd가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴(하이드록시)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 하이드록시알킬 또는 CHZeZf이고;
    Ze가 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Zf가 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬 또는 Z1Z2N-알킬-이고;
    b가 1이고;
    m이 0인 화합물.
  11. 제2항에 있어서,
    A가 식 (vii)이고,
    Figure pct00468

    R1이 수소, 알킬 또는 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소이고;
    Rvii가 알킬, 알콕시카보닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 하이드록시알킬 또는 ZcZdNC(O)-이고;
    Zc 및 Zd가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴(하이드록시)알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    b가 1이고;
    m이 0인 화합물.
  12. 제2항에 있어서,
    A가 식 (vii)이고,
    Figure pct00469

    R1이 수소 또는 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    Ra 및 Rb가 수소이고;
    Rvii가 알킬 또는 아릴알킬이고;
    b가 1이고;
    m이 0인, 방법.
  13. 제2항에 있어서,
    A가 식 (x)이고,
    Figure pct00470

    R1이 수소이고;
    R2가 수소이고;
    Rx가 알킬, 아릴 또는 ZaZbN-이고;
    Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    b가 1 또는 2이고;
    m이 0인 화합물.
  14. 제2항에 있어서,
    A가 식 (xiv)이고,
    Figure pct00471

    R1이 수소이고;
    R2가 수소이고;
    Rxiv가 ZaZbN-이고;
    Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소 또는 사이클로알킬이고;
    c가 1이고;
    m이 0인 화합물.
  15. 제2항에 있어서,
    A가 식 (xv)이고,
    Figure pct00472

    R1이 수소 또는 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    Ra 및 Rb가 수소이고;
    Rxv가 ZaZbN-이고;
    Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소, 알콕시카보닐알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이고;
    d가 0 또는 1이고;
    m이 0인 화합물.
  16. 제2항에 있어서,
    A가 식 (xvi)이고;
    Figure pct00473

    R1이 수소이고;
    R2가 수소이고;
    Rxvi가 ZaZbN-이고;
    Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소 또는 사이클로알킬이고;
    d가 1이고;
    m이 0인 화합물.
  17. 제2항에 있어서,
    A가 식 (xvii)이고;
    Figure pct00474

    R1이 수소이고;
    R2가 수소이고;
    Rxvii가 ZaZbN- 또는 아릴이고;
    Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 H2NC(O)-알킬-이고;
    d가 0 또는 1이고;
    m이 0인 화합물.
  18. 제2항에 있어서,
    A가 식 (xviii)이고;
    Figure pct00475

    R1이 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소이고;
    c가 0이고;
    m이 0인 화합물.
  19. 제2항 있어서,
    A가 식 (xix)이고;
    Figure pct00476

    R1이 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소이고;
    c가 0이고;
    m이 0인 화합물.
  20. 제2항에 있어서,
    A가 식 (xx)이고;
    Figure pct00477

    R1이 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    R4가 RjRkN-알킬-이고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 R4-C(O)-이고;
    Rj 및 Rk가 독립적으로 알킬이고;
    Rxx가 ZaZbN- 또는 헤테로사이클이고;
    Za 및 Zb가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    c가 0 또는 1이고;
    m이 0인 화합물.
  21. 제2항에 있어서,
    A가 식 (xxi)이고;
    Figure pct00478

    R1이 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소이고;
    Rxxi가 알콕시이고;
    d가 1이고;
    m이 O인 화합물.
  22. 제2항에 있어서,
    A가 식 (xxii)이고;
    Figure pct00479

    R1이 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    R4가 RjRkN-알킬-이고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 R4-C(O)-이고;
    Rj 및 Rk가 각각 독립적으로 알킬이고;
    c가 0이고;
    m이 0인 화합물.
  23. 제2항에 있어서,
    A가 식 (xxiii)이고;
    Figure pct00480

    R1이 RaRbN-이고;
    R2가 수소이고;
    Ra 및 Rb가 각각 수소이고;
    c가 0이고;
    m이 0인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸과 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸;
    5-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸;
    5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸;
    5-[1-(2-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(3-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(4-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(3-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(3-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(3-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(4-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(2-브로모벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(2-니트로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(3-니트로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(4-니트로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    2-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조니트릴;
    3-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조니트릴;
    4-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조니트릴;
    5-{1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
    5-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
    5-{1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
    5-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
    5-{1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
    5-[1-(4-3급-부틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    메틸 3-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조에이트;
    메틸 4-{[4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}벤조에이트;
    5-[1-(2,4-디메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(3,5-디메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(2,3-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(2,4-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(2,5-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(3,5-디클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-{1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
    N-사이클로헥실-6-(1H-인다졸-5-일)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-아민;
    N-사이클로헥실-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
    N-사이클로헥실-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
    5-[1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
    N-{3-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]프로필}-N,N-디메틸아민;
    N-사이클로헥실-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
    5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
    2-(1H-인다졸-5-일)-N-이소프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
    4-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐-1,3-티아졸-2-아민;
    5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1H-인다졸;
    N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-2-아민;
    N-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-2-아민;
    4-(1H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-2-아민;
    4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-페닐에틸)-1,3-티아졸-2-아민;
    N-벤질-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
    N-부틸-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
    N-(4-클로로페닐)-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
    2-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민;
    2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    메틸 N-[2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]글리시네이트;
    N-벤질-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
    N-(4-클로로페닐)-2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
    2-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민;
    3급-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    3,5-비스(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸;
    5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-페닐-1H-인다졸;
    5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
    5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-1H-인다졸-3-아민;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-메톡시아세트아미드;
    N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드;
    5-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
    5-{4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1H-이미다졸-5-일}-1H-인다졸;
    5-{4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-5-일}-1H-인다졸;
    에틸 5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복실레이트;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(3-벤질이속사졸-5-일)-1H-인다졸;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드;
    5-(3-프로필이속사졸-5-일)-1H-인다졸;
    N-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-5-페닐-1,3-티아졸-2-아민;
    4-(1H-인다졸-5-일)-N,5-디페닐-1,3-티아졸-2-아민;
    5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸;
    5-(1-벤질-4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸;
    2-(1H-인다졸-5-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
    5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[3-(피페리딘-1-일카보닐)이속사졸-5-일]-1H-인다졸;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐이속사졸-3-카복스아미드;
    N-사이클로헥실-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-[3-(피페리딘-1-일메틸)이속사졸-5-일]-1H-인다졸;
    [5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]메탄올;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸;
    5-(4-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸;
    5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
    5-(1-벤질-4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민;
    5-(3-이소부틸이속사졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민;
    5-(3-벤질이속사졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민;
    N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]에틸}-N,N-디메틸아민;
    5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
    5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
    5-{4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-5-일}-1H-인다졸;
    5-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
    5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
    5-[1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-1H-인다졸;
    2-{4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄올;
    5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
    2-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]프로판-2-올;
    5-[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸;
    1-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1-페닐에탄올;
    5-(4-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸;
    1-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]프로판-2-올;
    3-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]프로판-1-올;
    1-{[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-1H-1,2,3-벤조트리아졸;
    5-{4-[(페닐티오)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸;
    5-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸;
    5-[4-(2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸;
    5-[4-(사이클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸;
    5-(4-사이클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인다졸;
    1-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]사이클로헥산올;
    5-[4-(페녹시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸;
    5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸;
    5-[4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1H-인다졸;
    [1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](페닐)메타논;
    N,N-디에틸-N-{[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}아민;
    에틸 N-[2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-β-알라닌에이트;
    5-(1-벤질-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸;
    5-(1-벤질-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
    N3-[2-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-β-알라닌아미드;
    5-(1-벤질-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
    N-{3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-이소프로폭시에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-[3-(모르폴린-4-일카보닐)이속사졸-5-일]-1H-인다졸;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    (3R)-1-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}피페리딘-3-올;
    1-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}피페리딘-3-카복스아미드;
    2-[2-(4-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}피페라진-1-일)에톡시]에탄올;
    5-{3-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
    N-(3-하이드록시프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]이속사졸-3-카복스아미드;
    N-{2-[4-(아미노설포닐)페닐]에틸}-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    [1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](3-클로로페닐)메타논;
    [1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](사이클로프로필)메타논;
    5-[5-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    N1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메틸}글리신아미드;
    (4-플루오로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논;
    (4-클로로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논;
    (3-클로로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논;
    (2-클로로페닐)[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논;
    사이클로펜틸[4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메타논;
    1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산;
    5-{5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민;
    5-[1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
    [4-(1H-인다졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일](테트라하이드로-2H-피란-4-일)메타논;
    5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-{1-벤질-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
    1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-4-올;
    1-아세틸-5-[5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    N,1-디벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-벤질-N-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-메틸-1H-인다졸;
    5-[1-벤질-5-(2-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
    2-{2-[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    5-{4-[(2,4-디클로로페녹시)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸;
    5-{4-[(2,6-디클로로페녹시)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인다졸;
    5-[5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    1-{[1-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-1H-인다졸;
    5-[1-벤질-5-(피페리딘-1-일카보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[5-(2-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[5-(2-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
    5-[1-벤질-5-(모르폴린-4-일카보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸;
    5-[1-벤질-5-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
    N-[(1S)-1-벤질-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[(1S,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-{3-[(3-페닐모르폴린-4-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
    N-벤질-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    ((1S)-2-{[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메탄올;
    N-[(1R)-3-하이드록시-1-페닐프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[(1S)-3-하이드록시-1-페닐프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐프로필)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-{1-벤질-5-[3-(디메틸아미노)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민;
    5-{1-벤질-5-[4-(디메틸아미노)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민;
    N-{3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐}아세트아미드;
    N-{4-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐}아세트아미드;
    5-{1-벤질-5-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민;
    5-[1-벤질-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
    3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-N-페닐벤즈아미드;
    3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]-N-벤질벤즈아미드;
    5-[1-벤질-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
    5-[1-벤질-5-(3-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
    5-[1-벤질-5-(3-모르폴린-4-일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-아민;
    5-[3-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일카보닐)이속사졸-5-일]-1H-인다졸;
    5-{3-[(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
    1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-4-아민;
    N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤젠설폰아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(4-메톡시페닐)우레아;
    N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-메틸프로판아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]사이클로프로판카복스아미드;
    N-[1-벤조일-5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로벤즈아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드;
    N-벤질-5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
    N-[(1R)-1-벤질-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸;
    N-[(1R)-3-하이드록시-1-페닐프로필]-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페놀;
    3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]벤즈아미드;
    5-{1-벤질-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-아민;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-클로로벤즈아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-4-클로로벤즈아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]에탄설폰아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤젠설폰아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-클로로벤젠설폰아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-클로로벤젠설폰아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-4-클로로벤젠설폰아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2,5-디메틸푸란-3-설폰아미드;
    5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-클로로벤질)-1H-인다졸-3-아민;
    5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-3-아민;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-클로로벤즈아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-푸르아미드;
    5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-에틸-1H-인다졸-3-아민;
    5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-3-아민;
    5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(3-푸릴메틸)-1H-인다졸-3-아민;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸릴]우레아;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-푸르아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-페닐프로필]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-페닐프로필]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
    1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-이소프로폭시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-N-사이클로펜틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-N-(사이클로펜틸메틸)-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-이소프로필-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-N-(4-클로로페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-N-(2-하이드록시에틸)-4-(1H-인다졸-5-일)-N-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    N,1-디벤질-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    N,1-디벤질-N-(2-하이드록시에틸)-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    (3R)-1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-3-올;
    1-{[1-벤질-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]카보닐}피페리딘-4-카복스아미드;
    5-{1-벤질-5-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)카보닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
    5-{5-[(4-아세틸피페라진-1-일)카보닐]-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
    5-{1-벤질-5-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸;
    1-벤질-N-[(1R)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-N-[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    1-벤질-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복스아미드;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-에틸우레아;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-페닐우레아;
    N-벤질-N'-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]우레아;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(2-클로로페닐)우레아;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-(4-클로로페닐)우레아;
    N-[5-(1-벤질-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드;
    3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;
    2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    메틸 3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로파노에이트;
    3-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]프로판아미드;
    [4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]아세토니트릴;
    4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드;
    5-피라진-2-일-1H-인다졸-3-아민;
    5-티엔-2-일-1H-인다졸-3-아민;
    5-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
    5-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-아민;
    5-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-1H-인다졸-3-아민;
    N2,N2-디메틸-N1-[5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드;
    5-(1H-피라졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민;
    5-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민;
    5-(1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
    N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(3-메틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드;
    5-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민;
    N1-{5-[1-(4-3급-부틸벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드;
    N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드;
    N1-(5-{1-[2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-(5-{1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    2-(4-{3-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판산;
    에틸 (4-{3-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트;
    N2,N2-디메틸-N1-(5-{1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-3-일)글리신아미드;
    N1-[5-(3-푸릴)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N2,N2-디메틸-N1-[5-(1H-피라졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드;
    N2,N2-디메틸-N1-(5-피리미딘-5-일-1H-인다졸-3-일)글리신아미드;
    N1-[5-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N2,N2-디메틸-N1-[5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드;
    N2,N2-디메틸-N1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드;
    N1-[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-{5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-인다졸-3-일}-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N2,N2-디메틸-N1-[5-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-일]글리신아미드;
    N2,N2-디메틸-N1-{5-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-일}글리신아미드;
    N1-[5-(1-벤질-5-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2,N2-디메틸글리신아미드;
    N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-메틸글리신아미드;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
    N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로펜틸글리신아미드;
    N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로프로필글리신아미드;
    N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-테트라하이드로-2H-피란-4-일글리신아미드;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아세트아미드;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드;
    N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N3,N3-디메틸-β-알라닌아미드;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드;
    N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-이소프로필글리신아미드;
    N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로헥실글리신아미드;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드;
    N1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N2-사이클로부틸글리신아미드;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-프로필우레아;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]에탄설폰아미드;
    5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-아민;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-N'-에틸우레아;
    1-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]피롤리딘-2-온;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-4-(디메틸아미노)부탄아미드;
    N-3,4-디하이드로-1H-이소크로멘-4-일-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-(사이클로헥실메틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-(3-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-메톡시벤질)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(피리딘-2-일메틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(피리딘-3-일메틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(피리딘-4-일메틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-(2-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-2-피페리딘-1-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[2-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-2-피롤리딘-1-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    3급-부틸 2-({[5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-일]카보닐}아미노)-2-페닐에틸카바메이트;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-나프틸메틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-페닐에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-피리딘-2-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-피리딘-3-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-피리딘-4-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-벤질-N-에틸-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(1-나프틸메틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2-페닐에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2-피리딘-2-일에틸)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-페닐에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[3-(디메틸아미노)-1-페닐프로필]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일메틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일메틸)-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-{3-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
    5-{3-[(2-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
    5-{3-[(2-페닐피페리딘-1-일)카보닐]이속사졸-5-일}-1H-인다졸;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-(4-메틸페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-(4-메틸페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[(1R,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[(1R,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[(1R)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1S)-1-(2-나프틸)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[1-(4-에톡시페닐)-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[2-하이드록시-1-(4-이소프로필페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[1-(3,4-디메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[2-하이드록시-1-(2-메톡시페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[2-하이드록시-1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[(1S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]이속사졸-3-카복스아미드;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-{(1R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    N-[1-(3,5-디클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-5-(1H-인다졸-5-일)이속사졸-3-카복스아미드;
    3급-부틸 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-[({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-2-일)카보닐]-1H-인다졸-3-아민;
    5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-[(디메틸아미노)아세틸]-1H-인다졸-3-아민;
    3급-부틸 3-아미노-5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-피페리딘-1-일아세트아미드;
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-모르폴린-4-일아세트아미드; 또는
    N-[5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-1-메틸피페리딘-2-카복스아미드인, 화합물.
  25. 제1항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제1항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK-3), Rho 키나제(ROCK), Janus 키나제(JAK), AKT, PAK4, PLK, CK2, KDR, MK2, JNKl, 오로라(aurora), pim 1 및 nek 2의 억제 방법.
  27. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제4항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  28. 제27항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생(neuroregeneration)의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  29. 제28항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증(tauopathy)인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽(frontotemporopariental) 치매, 피질기저핵(corticobasal) 변성, 픽 질환(Pick's disease) 및 진행성 핵상마비인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  33. 제27항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  34. 제33항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  35. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제8항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  36. 제35항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  37. 제36항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  39. 제36항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  40. 제36항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  41. 제35항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  42. 제41항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  43. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제9항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  44. 제43항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  45. 제44항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  47. 제44항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  48. 제44항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  49. 제43항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  50. 제49항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  51. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제11항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  52. 제51항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  53. 제52항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  55. 제52항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  56. 제52항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  57. 제51항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  58. 제57항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  59. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제14항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  60. 제59항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  61. 제60항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  63. 제60항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  65. 제59항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  66. 제65항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  67. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제15항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  68. 제67항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  69. 제68항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  71. 제68항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  72. 제68항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  73. 제67항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  74. 제73항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  75. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제16항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  76. 제75항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  77. 제76항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  78. 제77항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  79. 제76항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  80. 제76항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  81. 제75항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  82. 제81항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  83. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제17항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  84. 제83항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  85. 제84항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  86. 제85항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  87. 제84항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  88. 제84항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  89. 제83항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  90. 제89항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  91. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제18항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  92. 제91항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  93. 제92항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  94. 제93항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  95. 제92항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  96. 제92항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  97. 제91항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  98. 제97항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  99. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제19항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  100. 제99항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  101. 제100항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  102. 제101항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  103. 제100항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  104. 제100항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  105. 제99항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  106. 제105항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  107. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제20항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  108. 제107항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  109. 제108항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  110. 제109항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  111. 제108항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  112. 제108항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  113. 제107항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  114. 제113항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  115. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제21항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  116. 제115항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  117. 제116항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  118. 제117항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  119. 제116항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  120. 제116항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  121. 제115항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  122. 제121항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  123. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제22항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  124. 제123항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  125. 제124항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  126. 제125항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  127. 제124항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  128. 제124항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  129. 제123항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  130. 제129항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  131. GSK-3 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 GSK-3 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제23항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 GSK-3 키나제의 억제 방법.
  132. 제131항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 신경재생의 자극 및 신경퇴행성 질환, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성 경화증, 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환, 치매, 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 및 척수 손상, 말초 신경병증, 망막증 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 방법.
  133. 제132항에 있어서, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환이 파킨슨병 및 타우병증인 방법.
  134. 제133항에 있어서, 타우병증이 전방측두두정엽 치매, 피질기저핵 변성, 픽 질환 및 진행성 핵상마비인 방법.
  135. 제132항에 있어서, 치매가 혈관성 치매인 방법.
  136. 제132항에 있어서, 뇌혈관 사고가 연령 관련 황반 변성인 방법.
  137. 제131항에 있어서, GSK-3 키나제의 억제가 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암, 골관절염, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료에 유용한 방법.
  138. 제137항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암종, 갑상선 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스 유도 종양인 방법.
  139. JAK 키나제의 억제가 이를 필요로 하는 사람에게서 JAK 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 제1항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 JAK 키나제의 억제 방법.
  140. 제139항에 있어서, 제5항에 따르는 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 유기체에 투여함을 포함하는, JAK 키나제의 억제가 JAK 키나제의 비정상적 활성과 관련된 자가면역 질환, 골수증식성 증후군 및 심혈관 질환의 치료에 유용한 방법.
  141. 제140항에 있어서, 골수증식성 증후군이 백혈병, 림프종 또는 암인 방법.
  142. 제141항에 있어서, 암이 혈액암인 방법.
  143. 제140항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스 관절염 및 건선인 방법.
  144. 제139항에 있어서, 제8항에 따르는 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 유기체에 투여함을 포함하는, JAK 키나제의 억제가 JAK 키나제의 비정상적 활성과 관련된 자가면역 질환, 골수증식성 증후군 및 심혈관 질환의 치료에 유용한 방법.
  145. 제144항에 있어서, 골수증식성 증후군이 백혈병, 림프종 또는 암인 방법.
  146. 제145항에 있어서, 암이 혈액암인 방법.
  147. 제144항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스 관절염 및 건선인 방법.
  148. 제139항에 있어서, 제12항에 따르는 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 유기체에 투여함을 포함하는, JAK 키나제의 억제가 JAK 키나제의 비정상적 활성과 관련된 자가면역 질환, 골수증식성 증후군 및 심혈관 질환의 치료에 유용한 방법.
  149. 제148항에 있어서, 골수증식성 증후군이 백혈병, 림프종 또는 암인 방법.
  150. 제149항에 있어서, 암이 혈액암인 방법.
  151. 제148항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스 관절염 및 건선인 방법.
  152. ROCK 키나제의 억제가 신경퇴행성, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 천식과 관련된 폐 염증, 천식의 치료, 척수 손상 후 촉진된 재생 및 향상된 기능 회복, 다발성 경화증, 통증, 고혈압, 만성 및 울혈성 심부전, 심장비대, 재협착증, 만성 신부전, 거미막밑 출혈후 뇌 혈관 연축, 폐 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 남성 발기 부전, 여성 성 기능장애, 과활동성 방광 증후군, 새로운 축삭 성장의 유도, CNS 내에서 병변을 교차하는 축삭 재배선(axonal rewiring), 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 골관절염, 과민성 장 증후군, 크론병, 건선, 궤양성 대장염, 낭창, 암 및 종양 전이, 항바이러스성 및 항균성 적용, 인슐린 내성, 당뇨병, 낭성 섬유증, 협심증 및 동맥경화증에 유용한, 제3항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 ROCK 키나제의 억제 방법.
  153. ROCK 키나제의 억제가 신경퇴행성, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 천식과 관련된 폐 염증, 천식의 치료, 척수 손상 후 촉진된 재생 및 향상된 기능 회복, 다발성 경화증, 통증, 고혈압, 만성 및 울혈성 심부전, 심장비대, 재협착증, 만성 신부전, 거미막밑 출혈후 뇌 혈관 연축, 폐 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 남성 발기 부전, 여성 성 기능장애, 과활동성 방광 증후군, 새로운 축삭 성장의 유도, CNS 내에서 병변을 교차하는 축삭 재배선, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 골관절염, 과민성 장 증후군, 크론병, 건선, 궤양성 대장염, 낭창, 암 및 종양 전이, 항바이러스성 및 항균성 적용, 인슐린 내성, 당뇨병, 낭성 섬유증, 협심증 및 동맥경화증에 유용한, 제6항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 ROCK 키나제의 억제 방법.
  154. ROCK 키나제의 억제가 신경퇴행성, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 천식과 관련된 폐 염증, 천식의 치료, 척수 손상 후 촉진된 재생 및 향상된 기능 회복, 다발성 경화증, 통증, 고혈압, 만성 및 울혈성 심부전, 심장비대, 재협착증, 만성 신부전, 거미막밑 출혈후 뇌 혈관 연축, 폐 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 남성 발기 부전, 여성 성 기능장애, 과활동성 방광 증후군, 새로운 축삭 성장의 유도, CNS 내에서 병변을 교차하는 축삭 재배선, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 골관절염, 과민성 장 증후군, 크론병, 건선, 궤양성 대장염, 낭창, 암 및 종양 전이, 항바이러스성 및 항균성 적용, 인슐린 내성, 당뇨병, 낭성 섬유증, 협심증 및 동맥경화증에 유용한, 제7항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 ROCK 키나제의 억제 방법.
  155. ROCK 키나제의 억제가 신경퇴행성, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 천식과 관련된 폐 염증, 천식의 치료, 척수 손상 후 촉진된 재생 및 향상된 기능 회복, 다발성 경화증, 통증, 고혈압, 만성 및 울혈성 심부전, 심장비대, 재협착증, 만성 신부전, 거미막밑 출혈후 뇌 혈관 연축, 폐 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 남성 발기 부전, 여성 성 기능장애, 과활동성 방광 증후군, 새로운 축삭 성장의 유도, CNS 내에서 병변을 교차하는 축삭 재배선, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 골관절염, 과민성 장 증후군, 크론병, 건선, 궤양성 대장염, 낭창, 암 및 종양 전이, 항바이러스성 및 항균성 적용, 인슐린 내성, 당뇨병, 낭성 섬유증, 협심증 및 동맥경화증에 유용한, 제10항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 ROCK 키나제의 억제 방법.
  156. ROCK 키나제의 억제가 신경퇴행성, 염증성 및 탈수초성 질환, 알츠하이머병, 뇌졸중, 천식과 관련된 폐 염증, 천식의 치료, 척수 손상 후 촉진된 재생 및 향상된 기능 회복, 다발성 경화증, 통증, 고혈압, 만성 및 울혈성 심부전, 심장비대, 재협착증, 만성 신부전, 거미막밑 출혈후 뇌 혈관 연축, 폐 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 남성 발기 부전, 여성 성 기능장애, 과활동성 방광 증후군, 새로운 축삭 성장의 유도, CNS 내에서 병변을 교차하는 축삭 재배선, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 골관절염, 과민성 장 증후군, 크론병, 건선, 궤양성 대장염, 낭창, 암 및 종양 전이, 항바이러스성 및 항균성 적용, 인슐린 내성, 당뇨병, 낭성 섬유증, 협심증 및 동맥경화증에 유용한, 제13항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는 ROCK 키나제의 억제 방법.
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