ES2590491T3 - Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton - Google Patents
Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton Download PDFInfo
- Publication number
- ES2590491T3 ES2590491T3 ES12721812.1T ES12721812T ES2590491T3 ES 2590491 T3 ES2590491 T3 ES 2590491T3 ES 12721812 T ES12721812 T ES 12721812T ES 2590491 T3 ES2590491 T3 ES 2590491T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- heterocycloalkyl
- compound
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en la que: ---- es un doble enlace; A es pirazol sustituido con uno o más A'; A' es -NHR o R4; R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o -R2-R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo fusionado con un heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R1' o R1''; cada R1' es independientemente halo, nitro, ciano, alquil sulfonamido C1-6, -S(O)2 u oxo; cada R1'' es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi C1-6, amino o amido, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R1'''; cada R1''' es independientemente hidroxi, halo, amino, alquilamino, dialquilamino o heterocicloalquilo; R2 es -C(>=O), -C(>=O)O, -C(>=O)NR2', -NHC(>=O)O, -C(R2')2, -O, -C(>=NH)NR2' o -S(>=O)2; cada R2' es independientemente H o alquilo C1-6; R3 es H o R4; R4 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, halo, alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, guanidino, hidroxilamino, carboxi, carbamoílo, carbamato, haloalcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6, en el que dos grupos alquilo C1-6 juntos pueden formar un anillo; Q es CH o N; X es N; Y0 es H, halógeno o alquilo C1-6; Y1 es Y1b; Y1b es terc-butilo o iso-propilo; Y2 es H, halógeno o alquilo C1-6; Y3 es H o F; e Y4 es H, alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
1H-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-acetil-fenilamino)-1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-1H-pirazol-4
5 carboxílico; amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico; amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(5-dimetilaminometil-piridin-2ilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico; y
10 amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico.
La solicitud proporciona el compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de una afección inflamatoria y/o autoinmune.
15 La solicitud proporciona el compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de una afección inflamatoria.
La solicitud proporciona el compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de la artritis reumatoide o el asma.
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, mezclado con al 20 menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona un uso del compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
25 La invención proporciona un uso del compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmune.
La invención proporciona un uso del compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o autoinmune.
30 La invención proporciona un uso del compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide o el asma.
Compuestos y Preparación
35 En la siguiente Tabla se proporcionan ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y las preparaciones que siguen se proporcionan para permitir a los expertos en la materia entender más claramente y practicar la presente invención.
40 En general, la nomenclatura usada en la presente Solicitud se basada en AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgiera una discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a la misma, entonces deberá darse prioridad a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura no se indica, por ejemplo con líneas de trazo continuo o discontinuo, entonces la estructura o porción de la estructura deberá
45 interpretarse que abarca a todos los estereoisómeros de la misma.
La TABLA I representa ejemplos de compuestos de piridazinona de acuerdo con la fórmula I genérica.
9
10
14
15
19
20
24
25
29
30
2010/0222325), para dar el compuesto deseado (4).
5 La carboxamida heterocíclica de 5 miembros puede fusionarse con un anillo aromático para formar una carboxamida heteroaromática bicíclica como se muestra en el esquema 3. Los derivados de indol o aza-indol (7) pueden condensarse con un ácido aril-borónico (8) en condiciones de condensación catalizada con paladio para proporcionar un indol o aza-indol (9) sustituido con arilo en condiciones similares a las descritas en la bibliografía (Tetrahedron Letters 2009, 50, 15-18). La preparación del ácido aril-borónico (8) se describe en el esquema 9. En la
10 estructura (7), X puede ser CH o nitrógeno e Y puede ser alquilo, alquilo sustituido con heteroátomos o heterociclos. En la estructura (8), R puede estar mono-o di-sustituido. El sustituyente puede ser flúor, cloro, restos alquilo, alquilo sustituido o alquilo cíclico. En la estructura (8), Z puede ser nitrógeno o CH. La hidrólisis del grupo ciano del compuesto (9) puede realizarse en condiciones neutras, en presencia de un catalizador de platino (Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 2327-2331), para dar la carboxamida correspondiente (10).
15
Como alternativa, la carboxamida (10) puede prepararse de acuerdo con el esquema 4. En la estructura (7), X puede ser CH o nitrógeno e Y puede ser alquilo, alquilo sustituido con heteroátomos o heterociclos. En condiciones 20 básicas, tales como terc-butóxido potásico, el compuesto (7) puede reaccionar con fluoruro de arilo (11) a través de una reacción de sustitución nucleófila aromática para dar el compuesto (12), donde el halógeno del compuesto (11) puede ser un átomo de bromo o yodo. El tratamiento del compuesto (12) con el (13) en presencia de yoduro cuproso (documento US 2010/0222325) puede obtenerse el compuesto (14). La preparación del compuesto (13) se ha descrito en la bibliografía (documento US 2010/0222325), en el que R puede estar mono-o disustituido. La
25 sustitución puede ser flúor, cloro, grupos alquilo, alquilo sustituido o alquilo cíclico. En la estructura (13), Z puede ser nitrógeno o CH. El grupo aldehído del compuesto (14) puede reducirse a alcohol usando un reactivo reductor, tal como borhidruro sódico. La hidrólisis del grupo ciano del compuesto (14) puede lograrse en condiciones neutras en presencia de catálisis de platino (Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 2327-2331), para dar la carboxamida correspondiente (10).
30
33
En la conversión de (29) en (30) en el esquema 7, el regioisómero deseado del producto de N-arilación puede obtenerse por purificación de la mezcla de regioisómeros. 5 Como alternativa, el derivado aminopirazol deseado puede prepararse de acuerdo con el esquema 8. El compuesto
(32) puede obtenerse tratando el 2,6-dibromobenceno sustituido con R1 con el compuesto (13) en presencia de yoduro cuproso. La N-arilación de la hidrazona (33) disponible en el mercado con el compuesto (32) catalizada con paladio y posterior hidrólisis en medio ácido permite obtener la hidrazina deseada (34). El tratamiento del compuesto
10 (34) con el compuesto (35) disponible en el mercado puede lograrse por un procedimiento similar al descrito en la bibliografía (Journal of Organic Chemistry 2005 70, 9222), para dar el aminopirazol deseado (36). El compuesto (36) puede N-arilarse con haluro de arilo del modo descrito en la obtención del compuesto (18) en el esquema 5. Por hidrólisis del nitrilo del compuesto (30) permite obtener la carboxamida deseada (31).
La preparación del borato de arilo (2), ácido aril-borónico (8) y el intermedio (6) requeridos se describe en el esquema 9. El compuesto (37) puede sustituirse con el compuesto (13) en presencia de yoduro cuproso para dar el producto de N-arilación (38). La hidrólisis de (38) en condición ligeramente básica puede dar el derivado hidroxilo (6)
20 deseado. La transformación de (38) en (2) puede realizarse usando el bis(pinacolato)borano en condiciones de catálisis de paladio. La hidrólisis del borato (2) puede dar lugar al ácido borónico (8).
37
metanol del 0 al 12 % en diclorometano, para dar la 5-(2-azetidin-1-il-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-ilamina deseada (10,59 g) en forma de aceite semi-viscoso marrón oscuro (y una fracción menos pura que se purificó de nuevo en las mismas condiciones, para dar otros 4,01 g de producto). CL-EM calculado para el C12H19N3O (m/e) = 221,3, observado = 222 (M+H, ES+).
5 Etapas 3 y 4: Se convierte la 5-(2-azetidin-1-il-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-ilamina, obtenida en el anterior etapa 2, en el producto deseado usando un protocolo similar al descrito en el ejemplo 16-C, etapas 5 y 6, formándose un producto bruto. Se purificó este material por cromatografía de capa fina preparativa (2 placas, eluyendo primero con metanol al 14 % en cloruro de metileno y eluyendo dos veces más con metanol al 12 % en cloruro de metileno), para
10 dar la amida del ácido 3-[5-(2-azetidin-1-il-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-ilamino]-1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1Hftalacin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico deseada en forma de polvo ligeramente marrón (27 mg). CL-EM calculado para el C35H39FN8O4 (m/e) = 654,73, observado = 655 (M+H, ES+).
La Tabla I* representa análogos adicionales preparados usando procedimientos similares a aquellos descritos en los 15 anteriores ejemplos.
TABLA I*
- N.º de Ejemplo
- Nombre del compuesto Caracterización [M+H]+ o [M-H]
- I-25
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5a]pirazin2-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 586, hallado: 586
- I-26
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(piridin-2-il-amino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 528, hallado: 528
- I-27
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(4-metano-sulfonil-fenilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 606, hallado: 606
- I-28
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 531, hallado: 531
- I-29
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(pirazin-2-il-amino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 529, hallado: 529
- I-30
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 546, hallado: 546
- I-31
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(1,5-di-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 545, hallado: 545
- I-32
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(5-trifluoroetil-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 596, hallado: 596
- I-33
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(5-metil-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 542, hallado: 542
- I-34
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 527, hallado: 527
- I-35
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 528, hallado: 528
- I-36
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(pirazin-2-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 511, hallado: 511
- I-37
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(5-metil-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 524, hallado: 524
- I-38
- amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(5-metano-sulfonil-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol4-carboxílico 606
69
Tabla II
- Compuesto
- FRET BTK IC50 (µM) Ramos IC50 (µM) CD69 sangre total humana IC50 (µM)
- I-1
- 0,05 11,15
- I-2
- 0,28083 1,595
- I-3
- 0,02702 >5
- I-4
- 0,01157 3,603
- I
- 4,373
- I-6
- 1,255 >5
- I-7
- 0,1299 >5
- I-8
- 0,01823 1,913
- I-9
- 0,00251 1,261
- I
- 0,8325 >5
- I-11
- 0,05135 >0,5
- I-12
- 0,6955 >0,5
- I-13
- 0,03935
- I-14
- 0,02673 4,737
- I
- 0,0032 0,04 0,759
- I-16
- 0,02 0,27 1,43
- I-17
- 0,0041 2,66
- I-18
- 10,68
- I-19
- 0,048
- I
- 0,01
- I-21
- 0,26
- I-22
- 0,09154
- I-23
- 0,00029
- I-24
- 0,00018
- I
- 0,00009
- I-26
- 0,00036
- I-27
- 0,00009
- I-28
- 0,00022
- I-29
- 0,00043
- I
- 0,00024
- I-31
- 0,00029
- I-32
- 0,00057
- I-33
- 0,00024
- I-34
- 0,00051
- I
- 0,00056
- I-36
- 0,00083
- I-37
- 0,00113
- I-38
- 0,00017
- I-39
- 0,00018
- I
- 0,33306
- I-41
- 0,26774
- I-42
- 0,00732
- I-43
- 0,00283
- I-44
- 0,01028
- I
- 0,01104
- I-46
- 0,01428
- I-47
- 0,02835
- I-48
- 0,00774
- I-49
- 0,01391
- I
- 0,01274
- I-51
- 3,56218
- I-52
- 1,07
- I-53
- 0,00012
- I-54
- 0,00095
- I
- 0,00039
- I-56
- 3,7
Inhibición de la activación de los linfocitos B -ensayo FLIPR de linfocitos B en células de Ramos los Compuestos I-1 a 1-18 y 1-42 a 1-52 son compuestos de referencia.
88
Claims (1)
-
imagen1 imagen2
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161486809P | 2011-05-17 | 2011-05-17 | |
US201161486809P | 2011-05-17 | ||
US201261635470P | 2012-04-19 | 2012-04-19 | |
US201261635470P | 2012-04-19 | ||
PCT/EP2012/058845 WO2012156334A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-05-14 | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2590491T3 true ES2590491T3 (es) | 2016-11-22 |
Family
ID=46124327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES12721812.1T Active ES2590491T3 (es) | 2011-05-17 | 2012-05-14 | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8729078B2 (es) |
EP (1) | EP2709997B1 (es) |
JP (1) | JP5859640B2 (es) |
KR (1) | KR101585753B1 (es) |
CN (1) | CN103582637B (es) |
AR (1) | AR086403A1 (es) |
AU (1) | AU2012257802A1 (es) |
BR (1) | BR112013029620A2 (es) |
CA (1) | CA2834077A1 (es) |
CO (1) | CO6852067A2 (es) |
EC (1) | ECSP13013025A (es) |
ES (1) | ES2590491T3 (es) |
HK (1) | HK1194381A1 (es) |
IL (1) | IL229197A0 (es) |
MA (1) | MA35112B1 (es) |
MX (1) | MX345170B (es) |
SG (1) | SG194728A1 (es) |
TW (1) | TW201300374A (es) |
WO (1) | WO2012156334A1 (es) |
ZA (1) | ZA201308397B (es) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR082590A1 (es) * | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
BR112014010391A2 (pt) | 2011-11-03 | 2017-04-18 | Hoffmann La Roche | composto, composição farmacêutica, processo de produção de uma composição farmacêutica, método de tratamento, kit e uso de uma composição farmacêutica |
EP2773632B1 (en) | 2011-11-03 | 2017-04-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | 8-fluorophthalazin-1(2h)-one compounds as inhibitors of btk activity |
UA111756C2 (uk) | 2011-11-03 | 2016-06-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона |
EA027561B1 (ru) | 2011-11-03 | 2017-08-31 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Алкилированные соединения пиперазина в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона |
AU2013293087B2 (en) | 2012-07-24 | 2017-08-31 | Pharmacyclics Llc | Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK) |
AU2013299557B2 (en) | 2012-08-10 | 2017-06-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaromatic compounds as Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors |
US9458105B2 (en) * | 2012-11-16 | 2016-10-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
CA2891634A1 (en) * | 2012-11-30 | 2014-06-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
DK2989106T3 (en) | 2013-04-25 | 2017-03-20 | Beigene Ltd | CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS |
CN104211703B (zh) * | 2013-05-30 | 2018-04-03 | 南京勇山生物科技有限公司 | 一类作为布鲁顿激酶抑制剂的稠杂环化合物 |
US9714234B2 (en) | 2013-06-25 | 2017-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbazole carboxamide compounds |
TWI648272B (zh) | 2013-06-25 | 2019-01-21 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 經取代之四氫咔唑及咔唑甲醯胺化合物 |
EP3016943B1 (en) | 2013-07-03 | 2019-08-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds |
HUE060420T2 (hu) | 2013-09-13 | 2023-02-28 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antitestek, valamint terapeutikumként és diagnosztikumként történõ alkalmazásuk |
KR101813830B1 (ko) | 2013-12-05 | 2017-12-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 친전자성 작용기를 갖는 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 |
BR112016013540B1 (pt) | 2013-12-13 | 2021-03-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | inibidores de tirosina quinase de bruton |
CA2942204A1 (en) | 2014-03-12 | 2015-09-17 | Novartis Ag | Combination comprising a btk inhibitor and an akt inhibitor |
EP3160505A4 (en) | 2014-07-03 | 2018-01-24 | BeiGene, Ltd. | Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
CN106922146B (zh) * | 2014-10-02 | 2020-05-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(btk)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物 |
CA2965517C (en) | 2014-10-24 | 2023-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors |
EA032361B1 (ru) | 2014-10-24 | 2019-05-31 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Трициклические соединения |
SG11201703186RA (en) | 2014-10-24 | 2017-05-30 | Bristol Myers Squibb Co | Tricyclic atropisomer compounds |
EP3402789B1 (en) * | 2016-01-13 | 2020-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Isoquinolones as btk inhibitors |
JPWO2017169503A1 (ja) * | 2016-04-01 | 2019-02-14 | 国立大学法人千葉大学 | 含窒素芳香族アミドの製造方法、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法、及び化合物 |
JP6993056B2 (ja) | 2016-07-05 | 2022-02-15 | ベイジーン リミテッド | 癌治療のためのpd-1アンタゴニスト及びraf阻害剤の組合せ |
CN116478166A (zh) | 2016-08-16 | 2023-07-25 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
AU2017313085A1 (en) | 2016-08-19 | 2019-03-14 | Beigene Switzerland Gmbh | Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers |
MA46285A (fr) | 2016-09-19 | 2019-07-31 | Mei Pharma Inc | Polythérapie |
EP3573989A4 (en) | 2017-01-25 | 2020-11-18 | Beigene, Ltd. | CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF |
WO2018149284A1 (zh) * | 2017-02-16 | 2018-08-23 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 激酶抑制剂及其制备方法和用途 |
US11597768B2 (en) | 2017-06-26 | 2023-03-07 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
US11377449B2 (en) | 2017-08-12 | 2022-07-05 | Beigene, Ltd. | BTK inhibitors with improved dual selectivity |
CN111801334B (zh) | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤 |
US20240100172A1 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-28 | Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited | Methods and compounds for targeted autophagy |
WO2023198199A1 (zh) * | 2022-04-15 | 2023-10-19 | 先声再明医药有限公司 | 膜缔合酪氨酸和苏氨酸激酶抑制剂 |
US11786531B1 (en) | 2022-06-08 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of treating B-cell proliferative disorder |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050032869A1 (en) | 2003-07-08 | 2005-02-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
RU2505538C2 (ru) * | 2008-02-05 | 2014-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые пиридиноны и пиридазиноны |
WO2010006970A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-01-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel phenylimidazopyrazines |
KR20110098827A (ko) * | 2008-12-19 | 2011-09-01 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물 |
US8299077B2 (en) | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
-
2012
- 2012-05-14 MX MX2013013267A patent/MX345170B/es active IP Right Grant
- 2012-05-14 BR BR112013029620A patent/BR112013029620A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-14 SG SG2013080924A patent/SG194728A1/en unknown
- 2012-05-14 CA CA2834077A patent/CA2834077A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-14 ES ES12721812.1T patent/ES2590491T3/es active Active
- 2012-05-14 WO PCT/EP2012/058845 patent/WO2012156334A1/en active Application Filing
- 2012-05-14 JP JP2014510756A patent/JP5859640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-14 AU AU2012257802A patent/AU2012257802A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-14 KR KR1020137033391A patent/KR101585753B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-05-14 EP EP12721812.1A patent/EP2709997B1/en not_active Not-in-force
- 2012-05-14 CN CN201280023444.6A patent/CN103582637B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-15 AR ARP120101712A patent/AR086403A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-16 TW TW101117458A patent/TW201300374A/zh unknown
- 2012-05-16 US US13/472,541 patent/US8729078B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-10-29 CO CO13256661A patent/CO6852067A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-31 IL IL229197A patent/IL229197A0/en unknown
- 2013-11-07 ZA ZA2013/08397A patent/ZA201308397B/en unknown
- 2013-11-11 MA MA36412A patent/MA35112B1/fr unknown
- 2013-11-15 EC ECSP13013025 patent/ECSP13013025A/es unknown
-
2014
- 2014-08-04 HK HK14107956.1A patent/HK1194381A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG194728A1 (en) | 2013-12-30 |
CN103582637B (zh) | 2015-08-12 |
KR20140025519A (ko) | 2014-03-04 |
CA2834077A1 (en) | 2012-11-22 |
US20120295885A1 (en) | 2012-11-22 |
BR112013029620A2 (pt) | 2016-09-06 |
US8729078B2 (en) | 2014-05-20 |
TW201300374A (zh) | 2013-01-01 |
JP5859640B2 (ja) | 2016-02-10 |
MA35112B1 (fr) | 2014-05-02 |
MX345170B (es) | 2017-01-19 |
JP2014520079A (ja) | 2014-08-21 |
ECSP13013025A (es) | 2014-01-31 |
CN103582637A (zh) | 2014-02-12 |
KR101585753B1 (ko) | 2016-01-14 |
AU2012257802A1 (en) | 2013-10-31 |
EP2709997A1 (en) | 2014-03-26 |
WO2012156334A1 (en) | 2012-11-22 |
IL229197A0 (en) | 2014-01-30 |
MX2013013267A (es) | 2014-06-23 |
HK1194381A1 (en) | 2014-10-17 |
AR086403A1 (es) | 2013-12-11 |
CO6852067A2 (es) | 2014-01-30 |
ZA201308397B (en) | 2014-07-30 |
EP2709997B1 (en) | 2016-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2590491T3 (es) | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton | |
KR102096349B1 (ko) | Magl 억제제로서의 1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 카르바메이트 유도체 및 1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일 카르바메이트 유도체 | |
AU2018212593B2 (en) | Tyrosine amide derivatives as Rho- kinase inhibitors | |
KR102030305B1 (ko) | 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물 | |
KR101792837B1 (ko) | 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진 | |
JP2022081606A (ja) | Ehmt1およびehmt2阻害剤としてのアミン置換アリールまたはヘテロアリール化合物 | |
EP3036231B1 (en) | Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof | |
CA2856505C (fr) | Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JP2020196726A (ja) | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 | |
CA2890876A1 (en) | N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors | |
JP6268276B2 (ja) | PERK阻害剤としての新規なN(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4−キナゾリンアミン誘導体およびN−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−4−キナゾリンアミン誘導体 | |
TW201028421A (en) | Novel benzenesulfonamides as calcium channel blockers | |
JP2014524414A (ja) | フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル−メタノン及び薬物としてのこれらの使用 | |
CA3075985A1 (en) | Coumarin derivatives, processes for their preparation and uses thereof for the treatment of cancer | |
EP4198034A1 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation method therefor and medical use thereof | |
WO2023224894A1 (en) | Macrocycles as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
TW202320787A (zh) | 一種周期蛋白依賴性激酶抑制劑 | |
JP2020518555A (ja) | 複素環p2x7アンタゴニスト | |
ES2378861T3 (es) | Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina | |
CA3151039A1 (en) | Substituted benzimidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders | |
WO2023244817A1 (en) | Substituted piperidines as ck1a degraders | |
EP3575287A1 (en) | Inhibitors of n-acylphosphatidylethanolamine phospholipase d (nape-pld) | |
CN116496283A (zh) | 五氮杂苊类化合物、制备方法、药物组合物和应用 | |
OA20205A (en) | Novel macrocyclic derivatives, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same. | |
NZ731946B2 (en) | Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors |