CN102391288B

CN102391288B - 头孢匹罗中间体及头孢匹罗的制备方法

Info

Publication number: CN102391288B
Application number: CN 201110396165
Authority: CN
Inventors: 王晓艳; 李凤侠; 王欣; 王勇进; 时米超; 翟长均; 徐畅言
Original assignee: QILU ANTIBIOTICS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: QILU ANTIBIOTICS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-12-03
Filing date: 2011-12-03
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2031-12-03
Also published as: CN102391288A

Abstract

本发明涉及一种头孢匹罗中间体及头孢匹罗的制备方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，经过硅烷化反应、碘代反应、与吡啶反应，所得到的产物加入氧化剂、盐酸或者加入到有机溶剂与水的混合溶剂中，制得头孢匹罗中间体(6R，7R)-7-氨基3-{(2，3-环戊烯-吡啶)甲基}头孢-3-烯-4-羧酸的氢卤酸盐。本发明还提供利用所得中间体氢卤酸盐制备头孢匹罗硫酸盐的方法。本方法制备的头孢匹罗中间体及头孢匹罗收率高，生产成本低，并且操作简单、三废排放少，易于处理回收，适合工业化生产。

Description

头孢匹罗中间体及头孢匹罗的制备方法

技术领域

本发明涉及头孢匹罗中间体高纯度氢卤酸盐及头孢匹罗的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌素培养液中提取的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是：抗菌谱广，对酸及各种细菌所产生的β-内酰胺酶较稳定。在已上市的几种头孢菌素中，鎓盐类头孢菌素化合物(头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗)占有举足轻重的地位。硫酸头孢匹罗属于***头孢菌素，具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β-内酰胺酶的稳定性高、用药耐受性好等优点，是一种很有前途的抗生素。

合成硫酸头孢匹罗的关键中间体是(6R，7R)-7-氨基3-{(2，3-环戊烯-吡啶)甲基}头孢-3-烯-4-羧酸，其氢卤酸盐的结构式如下，简称式1化合物：

式1中HX为HCl或HI。

关于于式1化合物的制备方法，现有技术中广泛应用的合成路线是：以7-氨基头孢烷酸(式2)为原料，经硅烷化试剂保护氨基和羧基得式3，与三甲基硅碘(TMSI)反应生成式4，式4与吡啶反应生成式5，之后脱除保护基经萃取、结晶得头孢匹罗中间体，合成路线如下：

关于式1化合物的结晶，有专利公开了式1的二盐酸盐与二氢碘酸盐，如中国专利CN1587267A(CN200410069514.9)中提到的头孢匹罗中间体(式1)二氢碘酸盐的制备，三甲基碘硅烷于乙腈中，加入2，3-环戊烯并吡啶和头孢噻肟，于5℃反应，然后加入碘化钾的盐酸溶液，产物洗涤、干燥得头孢匹罗二氢碘酸盐；此方法得到的二氢碘酸盐质量较差，需要经过繁琐的阴离子交换树脂柱来纯化并转化为二盐酸盐才能用于下一步反应，操作繁琐，收率低。

另外，传统方法的缺点还有：

1、生产中用到的碘最终以碘离子的形式分散存在于各步废液中，使得生产中的三废难于处理回收，价格昂贵的碘在中间体式1的生产成本中所占比重很大(15～20％)，如果含碘废液随意排放，不仅造成碘的大量浪费和成本的大大提高，还将造成环境的严重污染。

2、反应物在脱保护、溶解、萃取结晶等后处理操作较繁琐，并且经过了强酸等条件，造成了收率的损失，结晶时需使用大量的溶剂，生产成本高，因此，寻找一种更简单、更优化的结晶条件具有重要意义。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提出一种适合工业化生产的头孢匹罗中间体式1化合物的合成方法，并且提供利用该方法合成的头孢匹罗中间体制备头孢匹罗。

本发明所述头孢匹罗中间体是(6R，7R)-7-氨基3-{(2，3-环戊烯-吡啶)甲基}头孢-3-烯-4-羧酸的氢卤酸盐，结构式如式1所示。结晶形式优选包括(6R，7R)-7-氨基3-{(2，3-环戊烯-吡啶)甲基}头孢-3-烯-4-羧酸的单盐酸盐一水合物或氢碘酸盐一水合物。

发明的技术方案如下：

一种适合工业化生产的头孢匹罗中间体式1化合物的合成方法，

式1中HX为HCl或HI；

包括步骤如下：

(1)以7-氨基头孢烷酸为原料，溶于氯甲烷溶剂中，使用硅烷化试剂保护氨基和羧基得式3化合物，

式3

冰浴下加入缚酸剂和三甲基碘硅烷，式3化合物在缚酸剂存在下与三甲基碘硅烷(TMSI)室温下反应，得到碘代产物式4化合物，然后降温至0～5℃，加入环戊烯并吡啶，式4化合物与环戊烯并吡啶反应得到式5化合物，

式4 式5

(2)在步骤(1)制得的式5化合物的溶液中滴加甲醇，搅拌10～15分钟，加入氧化剂，氧化剂用量为步骤(1)中TMSI的0.8～5倍摩尔量，加入盐酸，进行萃取、结晶后处理，得到头孢匹罗中间体式1化合物，其中HX为HCl。或者，

(3)将步骤(1)制得的式5化合物的溶液投入有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌0.5～5hr，过滤、洗涤后处理，得到头孢吡肟中间体式1化合物，其中HX为HI。所述的有机溶剂包括：醇、酮、腈或酰胺，有机溶剂与水的体积比为1～10∶1。

所述的硅烷化试剂选自六甲基二硅氨烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷；所述的傅酸剂包括N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺、三丁胺、乙烯、环戊烯、环己烯、环氧丙烷等；所述的氧化剂选自硝酸、双氧水、重铬酸钾、次氯酸钠、高锰酸钾、过氧乙酸或三价铁离子等能将含碘离子氧化为碘单质的所有氧化物，其用量为反应中TMSI的0.8～5倍摩尔量。

根据本发明优选的，步骤(1)中所述硅烷化试剂选自六甲基二硅氨烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷；

根据本发明优选的，步骤(1)中所述傅酸剂选自N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺或环己烯；

根据本发明优选的，步骤(2)中所述氧化剂选自双氧水、三氯化铁或过氧乙酸等环保又无毒的氧化物，氧化剂用量优选为步骤(1)中TMSI用量的0.5～2倍摩尔量。其中，所述氧化剂进一步优选双氧水。双氧水的浓度特别优选为40～50wt％。

根据本发明优选的，步骤(2)中所述滴加甲醇的用量与步骤(1)原料7-氨基头孢烷酸用量的比为7-氨基头孢烷酸∶甲醇＝1∶1～1.5质量体积比，单位g/ml。

根据本发明优选的，步骤(2)中所用的盐酸为浓盐酸，质量分数为35～37％。

进一步优选的，步骤(3)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，混合溶剂中有机溶剂与水的体积比优选为(1～5)∶1。

利用本发明合成的头孢匹罗中间体式1化合物制备头孢匹罗，继续以下步骤：

(4)将所制备的头孢匹罗中间体式1化合物(HX为HCl或HI)加入N，N-二甲基甲酰胺和水的混合液中，加入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)乙酸活性酯(MAEM)降温至0～5℃，滴加三乙胺，保温搅拌3-4hr，加入二氯甲烷搅拌，静置分层，水相加入活性炭脱色，滤液用40wt％硫酸调pH＝1.2～1.5，常温下加入丙酮，降温至0～5℃搅拌1-1.5hr，过滤，丙酮洗涤滤饼，真空干燥得头孢匹罗硫酸盐。

根据本发明优选的方案，步骤如下：

(1)7-氨基头孢烷酸(式4)40～50g、二氯甲烷150～200ml、六甲基二硅氨烷45～50ml置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N，N-二乙基苯胺28～30ml、三甲基碘硅烷(TMSI)40～42g，室温反应3hr，降温至0～5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶24～26ml，控温5～10℃搅拌5hr，得到式5化合物的溶液；

(2)向步骤(1)制备的式5化合物的溶液滴加甲醇40～60ml，反应10mins，加入浓度40-50wt％的双氧水10～12ml、浓盐酸120～150ml、水120～150ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮550～600ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100～120ml丙酮洗涤，真空干燥得头孢匹罗中间体的单盐酸盐一水合物(式1，其中HX为HCl)。或者，

(3)将步骤(1)制备的式5化合物的溶液滴入甲醇120～150ml、水90～100ml中，加完后搅拌2hr，过滤，滤饼用甲醇150～170ml洗涤，真空干燥得头孢匹罗中间体氢碘酸盐一水合物(式1，其中HX为HI)。

本发明的技术特点及优良效果：

1、本发明头孢匹罗中间体式1化合物的合成方法，步骤(2)中选择环保又无毒的氧化物将各种形式的碘氧化为碘单质，使价格昂贵的碘集中存在于有机相中，这样既能一步得到高纯度的单盐酸盐一水合物，又能使含碘废液的处理回收明显简化，碘的有效回收既避免了对环境的污染，又大大节约了生产成本。

2、本发明头孢匹罗中间体式1化合物的合成方法，步骤(3)中得到式1化合物的方法去掉了传统工艺中加入甲醇脱保护，盐酸萃取，最后加入大量丙酮结晶的繁琐流程，而是采用脱保护与结晶同步走的方法，直接得到式1化合物的氢碘酸盐一水合物，此工艺不仅操作简单，还节省了大量结晶溶剂，减少了三废的排放，而且大大简化了工艺流程，有效提高了收率，同时避免了浓酸的使用，有利于生产设备的保护，整个工艺更适用于工业化生产。

3、本发明方法制备的头孢匹罗中间体式1化合物收率高，摩尔收率大于91％，纯度好(纯度＞98％)，不需要精制即可直接用于头孢匹罗的合成，大大节省了精制所需要的繁琐过程和原料的浪费，最终使成本明显降低。

4、利用本发明方法制备的头孢匹罗中间体制备的头孢匹罗纯度高、收率好，所得头孢匹罗的HPLC纯度＞99％，摩尔收率＞90％。

附图说明

图1是实施例1制备的头孢匹罗中间体单盐酸盐一水合物产品的高效液相色谱图；

图2是实施例3制备的头孢匹罗中间体氢碘酸盐一水合物产品的高效液相色谱图；

图1、图2中，纵坐标是强度(任意单位)，横坐标是时间(单位：min)。

图3是对照标准品头孢匹罗硫酸盐产品的红外光谱图；

图4是实施例2制备的头孢匹罗硫酸盐产品的红外光谱图；

图3、图4中，纵坐标是透过率(％)，横坐标是波数(单位：cm^-1)。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例中所用的浓盐酸质量分数为36％。

【实施例1】头孢匹罗中间体(式1，其中HX为HCl)一水合物的制备

(1)7-氨基头孢烷酸(式4)40g(0.147mol)、二氯甲烷150ml、六甲基二硅氨烷(HMDS)48ml(0.23mol)置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N，N-二乙基苯胺29ml(0.18mol)、TMSI(40.8g，0.204mol)，室温反应3hr，降温至0～5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶24ml(0.182mol)，控温5～10℃搅拌5hr，得到式5化合物的溶液；

(2)向以上制备的式5化合物的溶液滴加甲醇40ml，反应10mins，加入浓度50wt％的双氧水10ml(0.21mol)、浓盐酸120ml、水120ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮550ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得类白色固体52g(摩尔收率91％)，含量85.3％，KF：4.9％，氯离子含量9.2％，即头孢匹罗中间体(式1)的单盐酸盐一水合物。

【实施例2】头孢匹罗硫酸盐的制备

N，N-二甲基甲酰胺350ml(DMF)，水125ml，头孢匹罗中间体单盐酸盐一水合物40g(由实施例1制备)、AE-活性酯42g置于反应瓶中，降温至0～5℃，滴加三乙胺13.5ml，加完后保温搅拌4hr，加入二氯甲烷480ml，搅拌30mins，静置分层，水相加入活性炭10g脱色，过滤，滤液用浓度为40wt％的硫酸调pH1.2～1.5，常温下加入2500ml丙酮，降温至0～5℃搅拌1hr，过滤，200ml丙酮洗涤滤饼，真空干燥得白色固体56.6g，含量86.4％，HPLC纯度＞99％，即为头孢匹罗硫酸盐，摩尔收率92.5％。

【实施例3】头孢匹罗中间体(式1，其中HX为HI)一水合物的合成

步骤(1)如实施例1所述，所不同的是：向式5化合物的溶液滴入甲醇120ml、水80ml中，加完后搅拌2hr，过滤，滤饼用甲醇150ml洗涤，真空干燥得类白色产品64.9g(摩尔收率92.1％)，含量69.1％，纯度＞98％(HPLC)，KF：3.9％，碘离子含量：26.9％，即为头孢匹罗中间体氢碘酸盐一水合物。

【实施例4】头孢匹罗硫酸盐的合成

如实施例2所述，所不同的是反应中将头孢匹罗中间体单盐酸盐一水合物替换为实施例3制备的头孢匹罗中间体氢碘酸盐一水合物50g，其它条件不变。最终得白色固体56g，含量87.1％，HPLC纯度＞99％，即为头孢匹罗硫酸盐，摩尔收率91％。

【实施例5】头孢匹罗中间体(式1，其中HX为HCl)一水合物的制备

(1)7-氨基头孢烷酸(式4)45g(0.165mol)、二氯甲烷165ml、N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)106ml(0.43mol)置反应瓶中，室温搅拌3小时，冰浴下加入N，N-二甲基苯胺27.9ml(0.22mol)、TMSI(45.9g，0.23mol)，室温反应3hr，降温至0～5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶27ml(0.205mol)，控温5～10℃搅拌5hr，得到式5化合物的溶液；

(2)向以上制备的式5化合物的溶液滴加甲醇45ml，反应10mins，加入三氯化铁36g(0.22mol)、浓盐酸135ml、水135ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮620ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，120ml丙酮洗涤，真空干燥得类白色固体58g(摩尔收率90.2％)，含量85.1％，KF：4.8％，氯离子含量：9.4％，即头孢匹罗中间体(式1)的单盐酸盐一水合物。

【实施例6】头孢匹罗中间体(式1，其中HX为HI)一水合物的合成

步骤(1)如实施例5所述，所不同的是：向式5化合物的溶液滴入乙醇160ml、水80ml中，加完后搅拌2hr，过滤，滤饼用乙醇150ml洗涤，真空干燥得类白色产品72.1g(摩尔收率90.7％)，含量68.9％，纯度98％(HPLC)，KF：3.8％，碘离子含量：26.8％，即为头孢匹罗中间体氢碘酸盐一水合物。

Claims

1.一种头孢匹罗中间体式1化合物的一水合物的制备方法，

式1中HX为HCl；

包括步骤如下：

(1)以7-氨基头孢烷酸为原料，溶于二氯甲烷溶剂中，使用硅烷化试剂保护氨基和羧基得式3化合物，

冰浴下加入缚酸剂和三甲基碘硅烷，式3化合物在缚酸剂存在下与三甲基碘硅烷（TMSI）室温下反应，得到碘代产物式4化合物，然后降温至0～5℃，加入环戊烯并吡啶，式4化合物与环戊烯并吡啶反应得到式5化合物，

Figure 2011103961651100001DEST_PATH_IMAGE003

所述傅酸剂为N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺；

(2)在步骤(1)制得的式5化合物的溶液中加入甲醇，搅拌10～15分钟，加入氧化剂，氧化剂为三氯化铁或浓度40～50wt%双氧水，氧化剂用量为步骤(1)中TMSI的0.8～5倍摩尔量，加入盐酸，进行萃取、结晶后处理，得到头孢匹罗中间体式1化合物的一水合物，其中HX为HCl。

2.如权利要求1所述的头孢匹罗中间体式1化合物的一水合物制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述硅烷化试剂选自六甲基二硅氨烷、N,O-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷。

3.如权利要求1所述的头孢匹罗中间体式1化合物的一水合物的制备方法，其特征在于步骤（2）中氧化剂用量为步骤(1)中TMSI用量的0.9～2倍摩尔量。

4.如权利要求1所述的头孢匹罗中间体式1化合物的一水合物的制备方法，其特征在于步骤（2）所用的盐酸为质量分数35～37%的浓盐酸。

5.如权利要求1所述的头孢匹罗中间体式1化合物的一水合物的制备方法，其特征在于步骤如下：

（1）7-氨基头孢烷酸40～50g、二氯甲烷150～200ml、六甲基二硅氨烷40～50ml置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N,N-二乙基苯胺28～35ml、三甲基碘硅烷（TMSI）40～50g，室温反应3hr，降温至0～5℃，加入2,3-环戊烯并吡啶24～30ml，控温5～10℃搅拌5hr，得到式5化合物的溶液；

（2）向步骤（1）制备的式5化合物的溶液滴加甲醇40～50ml，反应10mins，加入浓度40～50wt%的双氧水10～13ml、浓盐酸120～150ml、水120～150ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮550～700ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100～120ml丙酮洗涤，真空干燥得头孢匹罗中间体的单盐酸盐一水合物，式1中HX为HCl。