CN101139348A - 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2－氨基－6－氯嘌呤(1)的合成方法，依次包括如下步骤：先将三氯氧磷在低温下滴入N，N－二甲基甲酰胺配成混合溶液，然后滴入鸟嘌呤(2)的1，2－二氯甲烷中反应得2－二甲氨基甲烯亚胺基－6－氯嘌呤(3)；该反应产物(3)滴入水中，分出有机相回收套用，水相用碱金属氢氧化物溶液调pH为3～5，加热反应得2－甲酰氨基－6－氯嘌呤(4)湿品；上述反应产物(4)湿品再在碱金属氢氧化物溶液中进行水解反应，然后用盐酸调节pH值，得2－氨基－6－氯嘌呤(1)粗品，最后纯化得目标产物(1)精品。
Description
技术领域
本发明涉及2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，2-氨基-6-氯嘌呤是合成抗病毒药物“泛昔洛韦”(Famciclovir)的重要中间体，并且还可用于抗癌、消炎和降血压等药物的合成。
背景技术
“泛昔洛韦”的英文名称为Famciclovir，其化学名称为2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙二醇-二乙酯，是一种高效低毒的抗疱疹病毒药，主要用于带状疱疹以及生殖器疱疹的治疗。其结构式如下：
而2-氨基-6-氯嘌呤是合成“泛昔洛韦”的一种很重要的医药中间体。2-氨基-6-氯嘌呤的合成路线很多，现将已公开的合成路线列举如下：
一、鸟嘌呤直接氯化法
专利WO93/15075公开报道，采用鸟嘌呤与三氯氧磷在相转移催化剂四甲基氯化铵下直接氯化再水解制得2-氨基-6-氯嘌呤，该路线因鸟嘌呤低溶解性使得产物收率很低，约为30％～42％，并且要使用大量的昂贵相转移催化剂，不宜工业化生产。
二、以嘧啶衍生物为原料的合成路线
专利WO94/07892报道，采用2，4，5-三氨-6-氯嘧啶与原甲酸三乙酯反应制备2-氨基-6-氯嘌呤，收率为60％70％，工艺简单，但合成时间较长，并且制备2，4，5-三氨基-6-氯嘧啶非常困难。
三、鸟嘌呤先经氨基保护再氯化
专利WO93/15075和EP0684243A1报道，以鸟嘌呤与乙酐在冰醋酸存在下酰化制得2，9-二乙酰基鸟嘌呤，水洗干燥后与磷酰氯在相转移催化剂下反应，再水解脱酰基制得2-氨基-6-氯嘌呤，此合成路线的收率可以达到55％～75％，但要使用昂贵的相转移催化剂。
专利EP0543095A2报道，由鸟嘌呤与N，N-二甲基甲酰胺在氯化剂作用下得2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤，再经醋酸水解得2-甲酰氨基-6-氯嘌呤，然后碱性水解、氨水重结晶精制得2-氨基-6-氯嘌呤。该合成方法的全部反应过程如下：
该合成方法与前述几种合成方法相比，虽然工艺相对比较合理，产物收率相对较高，可达60％～70％，但仍然存在一些不足，如在由鸟嘌呤与N，N-二甲基甲酰胺在氯化剂作用下生成2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤的该步反应中，由于采用所有原料一起加入的方式，一方面不利于N，N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷先反应生成正碳离子的活性中间体，然后参与下面与鸟嘌呤的反应，另一方面还容易引发鸟嘌呤与氯化剂之间发生副反应，从而使得该步反应的产物收率不高，并最终影响到目标产物2-氨基-6-氯嘌呤的收率和纯度；而且在该步反应结束后，为了将中间产物2-二甲氨基甲烯亚氨基-6-氯嘌呤(3)从反应液中分离，需要对该步反应的反应液进行pH值调节和抽滤等后处理操作，工艺比较繁锁；并且由于物料粘稠，抽滤也很困难。因此该合成方法仍有改进的空间。
发明内容
本发明针对上述EP0543095A2专利所存在的不足，提供一种工艺更加简便合理、更适合于工业化生产的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法。采用该合成方法所获得的2-氨基-6-氯嘌呤可用作合成抗病毒药物“泛昔洛韦”的中间体。
实现本发明目的的技术方案是：一种2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法，依次包括如下步骤：
a)将鸟嘌呤(2)加入到1，2-二氯甲烷中，于20℃～30℃下滴加三氯氧磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液进行反应，反应生成2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)，该中间产物(3)无需从反应液中分离出来；
b)将上述含2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的反应液滴入不高于10℃的水中以分解过量的三氯氧磷，然后分离出1，2-二氯甲烷有机相，水相用碱金属氢氧化物溶液调节pH值为3～5，加热反应，得2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品；
c)将上述2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品先在碱金属氢氧化物溶液中进行水解反应，然后用盐酸调节pH值到中性，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品。
d)将上述2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品进行纯化，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品。
所述2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法在步骤a)中，三氯氧磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液是预先由三氯氧磷优选在0℃～15℃的温度下溶于N，N-二甲基甲酰胺而制得。
所述2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法在步骤a)中，三氯氧磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液是预先由三氯氧磷特别优选在0℃～10℃的温度下溶于N，N-二甲基甲酰胺而制得。
所述2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法在步骤b)和步骤c)中，所述碱金属氢氧化物溶液优选为5％～15％的氢氧化钠溶液。
所述2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法在步骤b)和步骤c)中，所述碱金属氢氧化物溶液更优选为10％的氢氧化钠溶液。
所述2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法在步骤c)中，所述2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品先在18℃～22℃的碱金属氢氧化物溶液中进行水解反应，然后用盐酸调节pH值到中性，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品。
优选所述2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法在步骤c)中，所述2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品先在18℃～22℃的碱金属氢氧化物溶液中进行水解反应，然后在不高于22℃的条件下用盐酸调节pH值到中性，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品。
更优选所述2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法在步骤c)中，所述2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品先在18℃～℃的碱金属氢氧化物溶液中进行水解反应，然后在不高于10℃的条件下用盐酸调节pH值到中性，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品。
优选所述2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法在步骤d)中，所述2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品采用N，N-二甲基甲酰胺作溶剂进行重结晶纯化，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品。
在上述2-氨基-6-氯嘌呤(1)合成方法的步骤a)中，所述三氯氧磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液预先由三氯氧磷溶于N，N-二甲基甲酰胺而制得，这样有利于N，N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷先反应生成正碳离子的活性中间体，然后再与鸟嘌呤进行下一步的反应；优选预先由三氯氧磷在0℃～15℃的温度下溶于N，N-二甲基甲酰胺而制得；特别优选预先由三氯氧磷在0℃～10℃的温度下溶于N，N-二甲基甲酰胺而制得；因为在此低温下配制，更有利于N，N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷先反应生成正碳离子的活性中间体，然后再与鸟嘌呤进行下一步的反应，反之，配制温度高，不利于正碳离子的活性中间体的生成，因而也不利于下一步与鸟嘌呤进行反应。
在上述2-氨基-6-氯嘌呤(1)合成方法的步骤b)中，用碱金属氢氧化物溶液将水相的pH值调节到3～5这样一个比较合理的pH值范围是该步反应中非常关键的合成工艺参数。因为2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)中的2-二甲氨基甲烯亚胺基只有在酸性条件下才能水解生成2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)；酸性越大，水解越容易；如果酸性过弱，则2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)中的2-二甲氨基甲烯亚胺基不能水解：但若酸性过强，2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)中的6-位氯也要被破坏，将会有副产物生成；因此，该步反应的pH值选择与调节非常重要。
在上述2-氨基-6-氯嘌呤(1)合成方法的步骤b)和步骤c)中，所述碱金属氢氧化物溶液优选采用5％～15％的氢氧化钠溶液；更优选采用10％的氢氧化钠溶液。水相用价廉易得的氢氧化钠溶液中和，可进一步降低成本，更适合于工业化生产。当然，在步骤b)和步骤c)中，所述碱金属氢氧化物溶液也可以采用氢氧化钾溶液，只不过成本要稍高一些。
在上述2-氨基-6-氯嘌呤(1)合成方法的步骤c)中，所述2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品先在碱金属氢氧化物溶液中进行水解反应，水解反应温度优选在18℃～22℃。在强碱水溶液中温度高，虽然有利于2-甲酰氨基--6-氯嘌呤(4)中的2-甲酰氨基水解，但同时其中的6-位氯也要水解，结果水解过度而产生大量的鸟嘌呤，对产品的粗品纯度影响很大，所以对水解反应温度要进行合理控制。水解反应完毕，用盐酸调节pH值时的温度可以比水解反应温度相对低一些，不高于22℃即可，优选不高于10℃，而且该温度越低，越有利于避免6-位氯的水解。
在上述2-氨基-6-氯嘌呤(1)合成方法的步骤d)中，所述2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品优选采用N，N-二甲基甲酰胺作溶剂进行重结晶纯化。由于鸟嘌呤不溶于N，N-二甲基甲酰胺，用N，N-二甲基甲酰胺作溶剂进行重结晶，能得到纯度高的精品，可以保证每一批得到的精品的纯度都可以达到99％以上。当然，也可以采用现有技术中已公开的纯化方法，如氨水重结晶纯化或氢氧化钠联合活性炭进行纯化等，但采用氨水重结晶对2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品进行纯化处理，一方面由于重结晶液中氨不可能完全排出，导致2-氨基-6-氯嘌呤(1)不能完全从氨水中析出，从而会影响到收率；另一方面还存在环境污染大、对设备要求高的不足；而采用氢氧化钠联合活性炭进行纯化，由于粗品中的鸟嘌呤易溶于碱中，则不易除去粗品中的鸟嘌呤，所以无法保证每一批得到的精品的纯度都可以达到99％以上。
本发明的全部反应式如下：
本发明的技术效果
由于本发明在由鸟嘌呤(2)与N，N-二甲基甲酰胺制备2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的反应中，所采用的起始的投料方式与一次性投入所有原料的EP0543095A2专利有很大的不同；本发明是预先配制三氯氧磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后将此溶液滴加到鸟嘌呤(2)的1，2-二氯乙烷溶液中反应；经这样改进后，一方面有利于N，N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷先反应生成正碳离子的活性中间体，然后再与鸟嘌呤进行反应，另一方面还避免了因直接将三氯氧磷滴入反应混合液中、容易与鸟嘌呤产生副反应的缺点，从而使该步反应具有更高的收率。
并且在该步反应结束后，无需分离中间产物2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)，就可以“一锅法”直接进入下一步制备2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品的反应。即反应液直接滴入不高于10℃的水中分解三氯氧磷；有机相分离回收利用，含有中间产物(3)的水相采用碱金属氢氧化物溶液直接一步将pH值调节到3～5这样一个合理的范围，经加热反应就可直接制得2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品。这样改进后的好处具体体现在：
(1)由于无需分离中间产物；省去了反应步骤a)中为分离中间产物(3)而必须对反应液先进行pH值调节使其结晶、然后再抽滤等繁琐的后处理操作；
(2)由于将b)步中含有中间产物(3)的水相采用碱金属氢氧化物溶液直接一步调节到3～5这样一个合适的pH值范围，既有利于2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)中2-二甲氨基甲烯亚胺基在酸性条件下的充分水解又可保证其中的6-位氯不被破坏；且直接升温后进行反应就可制得中间产物(4)。因此，该步反应的合成工艺更加合理、简便又易于操作，而且与步骤a)紧凑地结合在一起，从而达到了无需分离中间产物2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)、“一锅法”制得2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品的良好效果。
所以与现有技术相比，该合成方法不仅收率高，而且更合理、简便又易于操作；因而更适合于工业化生产。
此外，该合成方法若优选采用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂对2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品进行重结晶纯化，还具有纯度高且批次质量稳定的优点；因为鸟嘌呤不溶于N，N-二甲基甲酰胺，因而可以保证每一批得到的精品的纯度都可以达到99％以上。而若采用氢氧化钠联合活性炭进行纯化，由于粗品中的鸟嘌呤易溶于碱中，则不易除去粗品中的鸟嘌呤，所以无法保证每一批得到的精品的纯度都可以达到99％以上。
与采用氨水重结晶对目标产物2-氨基-6-氯嘌呤进行纯化处理的EP0543095A2专利相比，还具有环境污染小、设备要求低、不会影响收率的优点。EP0543095A2专利采用氨水重结晶对目标产物2-氨基-6-氯嘌呤进行纯化处理的缺点之一是由于重结晶液中氨不可能完全排出，2-氨基-6-氯嘌呤不能完全从氨水中析出，因而会使收率降低；其次是环境污染大，另外由于需要脱氨和氨气的回收设备，对设备要求高。
综上所述表明，本发明的合成方法具有收率高、工艺简便合理又易于操作、设备要求低、质量佳等优点，最终产品的纯度可达到99％，含量大于等于99％；环境污染小，更适合和有利于工业化生产。
具体实施方式
在下面实施例中，鸟嘌呤为工业级，由常州康瑞化工有限公司生产，其余化学物品或试剂均为化学纯，且均可从正常的商业途径获得，N，N-二甲基甲酰胺在下面的实施例中简称为DMF。
实施例一2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成
2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法依次包括以下步骤：
a)2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的制备
先在干燥的反应瓶中，加入40mL的N，N-二甲基甲酰胺，于0℃～10℃条件下滴加35mL POCl3，配制成POCl3的N，N-二甲基甲酰胺溶液，备用；然后在另一干燥的反应瓶中，加入200mL的1，2-二氯乙烷及20g鸟嘌呤(2)，于20℃～30℃下，滴加上述已配制好的三氯氧磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液。滴完保温搅拌1小时，然后升温回流5～8小时反应完毕，冷却，制得2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)，该中间产物(3)无需从反应液中分离出来，含有该中间产物(3)的反应液备用；
b)2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品的制备
将上述步骤a)中制得的含有中间产物2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的反应液滴入不高于10℃的300mL水中分解过量的POCl3，然后分离出1，2-二氯乙烷有机相，其中的1，2-二氯乙烷可脱水回收利用，水相用10％的NaOH溶液调节pH值为3～5，升温至70℃～75℃下保温反应5小时；反应完冷却至室温，抽滤，得2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品，备用，该湿品不必烘干；
c)2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品的制备
将上述步骤b)中制得的2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品加到150mL10％的NaOH溶液中，于18℃～22℃的温度下水解反应3小时，反应完保持在不高于10℃的条件下，用1∶1盐酸调pH值为6.4～7.5，静置、过滤、水洗，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品，备用；
d)2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品的制备
将上述步骤c)中制得的2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品用DMF重结晶，过滤、水洗、烘干，得17.5g 2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品。
该合成方法以鸟嘌呤计，收率为78％，纯度为99％，熔点mp为300℃(分解)。
实施例二2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成
2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法包括以下步骤：
a)2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的制备
先在干燥的反应瓶中，加入40mL的N，N-二甲基甲酰胺，于0℃～10℃条件下滴加35mL POCl3，配制成POCl3的N，N-二甲基甲酰胺溶液，备用；然后在另一干燥的反应瓶中，加入200mL的1，2-二氯乙烷及20g鸟嘌呤(2)，于20℃～30℃下，滴加上述已配制好的三氯氧磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液。滴完保温搅拌1小时，然后升温回流5～8小时反应完毕，冷却，制得2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)，该中间产物(3)无需从反应液中分离出来，含有该中间产物(3)的反应液备用；
b)2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品的制备
将上述步骤a)中制得的含有中间产物2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的反应液滴入不高于10℃的300mL水中分解过量的POCl3，然后分离出1，2-二氯乙烷有机相，其中的1，2-二氯乙烷可脱水回收利用，水相用10％的NaOH溶液调节pH值为3～5，升温至70℃～75℃下保温反应5小时；反应完冷却至室温，抽滤，得2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品，备用，该湿品不必烘干；
c)2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品的制备
将上述步骤b)中制得的2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品加到150mL 10％的NaOH溶液中，于18℃～22℃的温度下水解反应3小时，反应完保持在20℃以下，用1∶1盐酸调pH值为5～7.5，静置、过滤、水洗，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品，备用；
d)2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品的制备
将上述步骤c)中制得的2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品用氨水重结晶，过滤、水洗、烘干，得17.5g 2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品。氨水重结晶的方法如下：将2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品室温溶解在氨水中，过滤除去不溶物，然后，在30℃以下，减压脱出氨气，随着氨气的脱出，重结晶液中氨的浓度的降低，2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品不断析出；但由于重结晶液中氨不可能完全脱出，因而收率会因此而降低。
该合成方法以鸟嘌呤计，收率为65％，纯度为97％，熔点mp为300℃(分解)。
实施例三2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成
2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法依次包括以下步骤：
a)2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的制备
先在干燥的反应瓶中，加入40mL的N，N-二甲基甲酰胺，于0～10℃条件下滴加35mL POCl3，配制成POCl3的N，N-二甲基甲酰胺溶液，备用；然后在另一干燥的反应瓶中，加入200mL的1，2-二氯乙烷及20g鸟嘌呤(2)，于20℃～30℃下，滴加上述已配制好的三氯氧磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液。滴完保温搅拌1小时，然后升温回流5～8小时反应完毕，冷却，制得2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)，该中间产物(3)无需从反应液中分离出来，含有该中间产物(3)的反应液备用；
b)2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品的制备
将上述步骤a)中制得的含有中间产物2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的反应液滴入不高于10℃的300mL水中分解过量的POCl3，然后分离出1，2-二氯乙烷有机相，其中的1，2-二氯乙烷可脱水回收利用，水相用10％的NaOH溶液调节pH值为3～5，升温至70℃～75℃下保温反应5小时；反应完冷却至室温，抽滤，得2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品，备用，该湿品不必烘干；
c)2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品的制备
将上述步骤b)中制得的2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品加到150mL 10％的NaOH溶液中，于18℃～22℃的温度下水解反应3小时，反应完保持在20℃以下，用1∶1盐酸调pH值为6.5～7.5，静置、过滤、水洗，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品，备用；
d)2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品的制备
将上述步骤c)中制得的2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品溶于130mL5％的NaOH溶液中，加活性碳脱色0.5h，过滤。滤液加水至1000mL，用5％盐酸调到中性，过滤水洗烘干得2-氨基-6-氯嘌呤18g。
该合成方法以鸟嘌呤计，收率为80％，纯度为95％，熔点mp为300℃(分解)。
实施例四2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙二醇-二乙酯的制备
以实施例1制得的2-氨基-6-氯嘌呤(1)为原料与3-溴丙烷-1，1，1-三甲酸三乙酯缩合得2-氨基-6-氯-9-(2，2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤。再经用乙醇钠溶液脱羧、用NaBH4作还原剂还原、醋酐酰化、氢化脱氯得2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙二醇-二乙酯，即“泛昔洛韦”。具体制备方法可参见陈文华在《化学试剂》2006，28(28)：185-186.上公开发表的文章《泛昔洛韦的合成》。
对比例12-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成
具体合成方法依次包括以下步骤：
a)2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的制备
在干燥的反应瓶中，加入200mL 1，2-二氯乙烷、40mLDMF、20g鸟嘌呤，然后于20℃～30℃下，滴加35mL POCl3，滴完保温搅拌1小时，然后升温回流5h，反应完冷却，制得2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)，该中间产物(3)无需从反应液中分离出来，含有该中间产物2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)反应液备用；
b)2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品的制备
将上述含有中间产物2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的反应液滴入不高于10℃的300mL水中分解过量的POCl3，然后分离出1，2-二氯乙烷有机相，其中的1，2-二氯乙烷可脱水回收利用，水相用10％NaOH溶液调节pH为3～5，升温至70℃～75℃下保温反应5小时；反应完冷却至室温，抽滤，得2-甲酰基-6-氯嘌呤(4)湿品，备用，该湿品不必烘干；
c)2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品的制备
将上述2-甲酰基-6-氯嘌呤(4)湿品加到150mL 10％NaOH溶液中于18℃～22℃水解反应3小时，反应完保持在不高于10℃的条件下，用1∶1盐酸调pH为7.5，静置过滤水洗得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品，备用；
d)2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品的制备
将上述2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品用DMF重结晶，过滤、水洗、烘干，得15.7g 2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品。
该合成方法以鸟嘌呤计，收率为70％，纯度为99％，含量大于等于99％，熔点mp为300℃(分解)。
对比例22-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成
具体合成方法依次包括以下步骤：
a)2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的制备
在干燥的反应瓶中，加入200mL 1，2-二氯乙烷、40mLDMF、20g鸟嘌呤，然后于20～30℃下，滴加35mL POCl3，滴完保温搅拌1小时，然后升温回流5h，反应完冷却，反应液滴入不高于10℃的300mL水中，分出有机相回收套用，水相用10％NaOH调pH为7～8。然后抽滤得2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)，湿品不必烘干。
b)2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品的制备
将上述2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)湿品与100mL12％的醋酸溶液混合于70℃下反应1h，反应过程中现象是先溶解后析出。反应完冷却至室温，抽滤，得2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品，湿品不必烘干。
c)2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品的制备
将上述2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)粗品加到150mL10％NaOH溶液中于20℃下水解反应3h，反应完在20℃下用1∶1盐酸调pH为7.5，静止、过滤、水洗得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品。
d)2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品的制备
在20℃下，上述2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品溶于130mL5％的NaOH溶液中，加活性碳脱色0.5h，过滤。滤液加水至1000mL，用5％盐酸调到中性，过滤、水洗、烘干得2-氨基-6-氯嘌呤16g。
该合成方法以鸟嘌呤计，收率为71％，纯度为99％，熔点mp为300℃(分解)。
实施例1与对比例1相比，由于步骤a)中投料方式的改变，提高了最终的收率；实施例3与对比例2相比，由于对步骤a)和步骤b)进行了更合理的改进和简化，即改变投料方式和不分离中间产物2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)，而是“一锅法”直接进入下一步制备2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品的反应，所以不仅获得了更高的收率，而且工艺简便合理又易于操作，更适合和有利于工业化生产。
Claims (9)
1.一种2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法，依次包括如下步骤：
a)将鸟嘌呤(2)加入到1，2-二氯甲烷中，于20℃～30℃下滴加三氯氧磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液进行反应，反应生成2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)，该中间产物(3)无需从反应液中分离出来；
b)将上述含2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤(3)的反应液滴入不高于10℃的水中以分解过量的三氯氧磷，然后分离出1，2-二氯甲烷有机相，水相用碱金属氢氧化物溶液调节pH值为3～5，加热反应，得2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品；
c)将上述2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品先在碱金属氢氧化物溶液中进行水解反应，然后用盐酸调节pH值到中性，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品。
d)将上述2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品进行纯化，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法，其特征在于：在步骤a)中，三氯氧磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液是预先由三氯氧磷在0℃～15℃的温度下溶于N，N-二甲基甲酰胺而制得。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法，其特征在于：在步骤a)中，三氯氧磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液是预先由三氯氧磷在0℃～10℃的温度下溶于N，N-二甲基甲酰胺而制得。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法，其特征在于：在步骤b)和步骤c)中，所述碱金属氢氧化物溶液为5％～15％的氢氧化钠溶液。
5.根据权利要求4所述的2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法，其特征在于：在步骤b)和步骤c)中，所述碱金属氢氧化物溶液为10％的氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法，其特征在于：在步骤c)中，所述2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品先在18℃～22℃的碱金属氢氧化物溶液中进行水解反应，然后用盐酸调节pH值到中性，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品。
7.根据权利要求6所述的2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法，其特征在于：在步骤c)中，所述2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品先在18℃～22℃的碱金属氢氧化物溶液中进行水解反应，然后在不高于22℃的条件下用盐酸调节pH值到中性，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品。
8.根据权利要求7所述的2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法，其特征在于：在步骤c)中，所述2-甲酰氨基-6-氯嘌呤(4)湿品先在18℃～22℃的碱金属氢氧化物溶液中进行水解反应，然后在不高于10℃的条件下用盐酸调节pH值到中性，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品。
9.根据权利要求1～8任何一项所述的2-氨基-6-氯嘌呤(1)的合成方法，其特征在于：在步骤d)中，所述2-氨基-6-氯嘌呤(1)粗品采用N，N-二甲基甲酰胺作溶剂进行重结晶纯化，得2-氨基-6-氯嘌呤(1)精品。
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