CN104557921A - 吡咯喹啉醌的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了吡咯喹啉醌的合成方法，包括以下步骤：以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料碱处理得化合物1；化合物1以离子液体催化下甲酰化得化合物2；化合物2采用硼氢化钠还原得化合物3；化合物3经重氮化后与HBF4作用得化合物4；化合物4与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应的化合物5；化合物5用甲酸处理得化合物6；化合物6以离子液体催化酰胺交换得化合物7；化合物7与2-氧代戊烯二酸二甲酯反应得化合物8；化合物8在Cu(OAc)2·H2O作用下通入氯化氢得化合物9；化合物9碱性水解得化合物10。本发明原料便宜，易得，而且稳定；反应产率高，反应速度快，产物容易分离，催化剂可回收使用，绿色环保。

Description

吡咯喹啉醌的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及吡咯喹啉醌的合成方法。
背景技术
吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline quinone,PQQ)是20世纪70年代末发现的一种氧化还原酶的新辅酶，是继黄素核苷酸(FMN、FAD)和烟酰胺核苷酸(MAD、NADP)之后发现的第三种辅酶[1]。1979年Durin确定这个辅酶就是PQQ，随后Salisbury等测定了PQQ的分子结构[2]。PQQ作为一种具有多种生理功能的生物活性物质，在炎症、溶血性贫血、传输神经兴奋失调、肝病和骨质疏松症等疾病的治疗方面具有很大的潜力，目前PQQ已被归入B族维生素，是人体必需的一种营养因子[3]。
PQQ的分子结构如下：
[PQQ的化学合成]
自从1979年PQQ分子被确定以来，PQQ就成为了有机合成的热点分子之一。PQQ的首次全合成是Steven M.Weinreb小组在1981年完成的[4]。当时，这一全合成路线并不理想，总共经过12步反应，总收率仅有2％，但是为以后的PQQ全合成奠定了基础。1982年，E.J.Corey小组设计了另一条新的合成路线，仅用8步反应，以20％的总产率得到了高纯度的PQQ[5]，但是这一全合成路线只适合于实验室制备毫克量级的产品，大大限制了PQQ工业化应用。随后，JamesB.Hendrickson等人以光催化反应为关键步骤，通过13步反应合成了PQQ，总产率12％[6]。由于光催化反应对反应设备和反应控制的要求都比较苛刻，因此并不适合工业化的生产。1983年，Charles W.Rees研究小组通过12步反应全合成了PQQ，但是这一合成路线中涉及了不易得到的原料和中间体，因此也不是理想的工艺路线[7]。之后，George Buchi、Jaap A.Jongejan和Pierre Martin都通过不同的合成策略全合成了PQQ[8]。2005年，Kou Hiroya等以金属催化有机反应为关键步骤，全合成了PQQ，但总产率仅有4.7％[9]，而且金属催化剂毒性大、价格昂贵。因此，研发一条切实可行的全合成路线，并且适于工业化生产PQQ是非常必要的。
[PQQ的生物合成]
虽然PQQ已被发现30多年，但PQQ生物合成的途径至今并不明晰，但PQQ生物合成中所涉及的有关基因及其功能方面的研究已有一定进展。van Kleef等以C13标记的碳源培养PQQ产生菌，并利用核磁共振技术进行分析，对生丝微菌的PQQ合成过程进行研究，推测出PQQ的合成前体是谷氨酸和酪氨酸[10]。Houck等采用相同的方法对甲基扭脱杆菌和生丝微菌进行了研究，也得到了相似的结果[11]。从以上结果可以确定，谷氨酸和酪氨酸是PQQ生物合成的前体物，推测的PQQ生物合成中的骨架来源如下[12]：
之后，vanKleef和Duine[10]在推断谷氨酸和酪氨酸为PQQ合成前体物之后，对PQQ的生物合成途径进行了推测，van Kleef和Duine假设的PQQ的生物合成途径如下：
Houck[11]等则提出了另外一条假定的PQQ合成途径。这两条假定途径有相同之处,但在合成后期环合反应发生的位置及先后顺序有所不同，Houck等假设的PQQ的生物合成途径如下：
研究证实，PQQ合成过程中缺少PqqC会产生一种PQQ合成中间产物，由于这种产物不稳定且含量低，因而难于纯化，长期以来一直无法确定其结构。Magnusson等通过高效液相色谱分离到了上述PQQ合成中间产物,并采用二维核磁共振技术对该中间产物进行了结构分析，发现这一中间产物并不是附带有PqqA的多肽结构,而已是近似PQQ的小分子结构，然后再经过PqqC的作用在不同位置脱去8个氢而最终变成PQQ。因此，van Kleef及Houck提出的两条假定的PQQ合成途径都不正确，但是可以推测PQQ的生物合成是一个由5～6步酶促反应组成的多步过程[13]。
关于PQQ的生物合成研究已有20余年，但整个PQQ生物合成途径尚未阐明，有关PQQ生物合成调控机制的研究更为缺乏。PQQ作为一种具有多种生理功能的生物活性物质，在炎症、溶血性贫血、传输神经兴奋失调、肝病和骨质疏松症等疾病的治疗方面具有很大的潜力，同时在食品、农业方面亦具有广泛的应用前景，值得高度关注。目前PQQ的生产成本仍居高不下，而且PQQ市场一直处于供不应求的状况，因此PQQ合成工艺水平的提高将为PQQ应用的推广创造有利条件。PQQ的生物合成途径中有很多反应机理还不明确，并且反应条件苛刻，因此开发PQQ的化学合成才是当务之急。
主要参考文献：
[1]Ameyama M.,Matsushita.K.,Shinagawa.E.,et al.Vita and Horm.1991,46,229.
[2]Duine J.A.J Biosci Bioeng.1999,88,231.
[3]Rucker R.,Storms D.,Sheets A.Nature.2005,433,7025.
[4](a)Gainor J.A.,Weinreb S.M.J.Org.Chem.1981,46,4319.(b)Gainor J.A.,Weinreb S.M.J.Org.Chem.1982,47,2833.
[5]Corey E.J.,Tramontano A.JACS 1981,103,5599.
[6](a)Hendrickson J.B.,Vries J.G.J.Org.Chem.1982,47,1148.(b)Hendrickson J.B.,Vries J.G.J.Org.Chem.1985,50,1688.
[7](a)MacKenzie A.R.,Moody C.J.,Rees C.W.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1983,1372.(b)MacKenzie A.R.,Moody C.J.,Rees C.W.Tetrahedron Lett.1986,42,3259.
[8](a)Biichi G.,Botkin J.H.,Lee G.C.M.,Yakushijin K.J.Am.Chem.Soc.1985,107,5555.(b)Jongejan J.A.,Bexemer,R.P.,Duine J.A.Tetrahedron Lett.1988,29,3709.(c)Martin P.HeIv.Chim.Acta 1993,76,988.(d)Martin P.HelveticaChimica Acta 1996,79,658.
[9]Hiroya K.,Matsumoto S.,Ashikawa M.,Kidaa H.,Sakamoto T.Tetrahedron 2005,61,12330.
[10]van Kleef M.A.G.,Duine J.A.FEBS Lett,1988,237,91.
[11]Houck D.R.,Hanner J.L.,Unkefer C.J.Antonie Van Leeuwenhoek,1989,56,93.
[12]Houck D.R.,Hanner J.L.,Unkefer C.J.J.Am.Chem.Soc.1991,113,3162.
[13]Magnusson O.T,Toyama H.,Saeki M.,et al.J.Am.Chem.Soc.2004,126,5342.
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供了一种反应产率高，反应速度快，产物容易分离，催化剂可回收使用，绿色环保的吡咯喹啉醌的合成方法。
技术方案：为实现上述发明的目的，本发明采用的技术方案是：吡咯喹啉醌的合成方法，包括以下步骤：
1)以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料，水溶后碱处理，再用乙酸乙酯萃取得化合物1；
2)化合物1以甲酸为甲酰化试剂，杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下得到化合物2；
3)化合物2采用硼氢化钠化学还原剂催化氢化合成化合物3；
4)化合物3经重氮化后与HBF4作用得化合物4；
5)化合物4与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应的化合物5；
6)化合物5用甲酸处理得化合物6；
7)化合物6以杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下，通过酰胺交换反应得到化合物7；
8)化合物7与2-氧代戊烯二酸二甲酯反应得化合物8；
9)化合物8在Cu(OAc)2·H2O作用下通入氯化氢得化合物9；
10)化合物9碱性水解得化合物10。
其中，上述起始合成原料为2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐，该原料便宜，易得，而且稳定。
其中，化合物1合成化合物2的反应中，以杂多酸例子液体为催化剂，在微波条件下，通过酰胺交换反应得到产物，反应中化合物1与甲酸、催化剂的投料摩尔比为1：1-5：0.01-0.05；优选1：1.5：0.02。
所述步骤1中的具体反应步骤为：
所述杂多酸离子液体催化剂cat.的结构式为以下结构中的一种：
其中，化合物6合成化合物7的反应中，以杂多酸例子液体为催化剂，在微波条件下，通过与胺类化合物的酰胺交换反应得到产物，反应中化合物6与胺类化合物、催化剂的投料摩尔比为1：1-5：0.01-0.05，优选1：1.5：0.02。
有益效果：本发明2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐便宜，易得，而且稳定；化合物1合成化合物2的反应中，以甲酸为甲酰化试剂，杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下得到产物，反应产率高，反应速度快，产物容易分离，催化剂可回收使用，绿色环保；化合物2合成化合物3的反应中，催化氢化反应使用的比较多，本实验室采用硼氢化钠等化学还原剂合成，减少了氢气加压反应中的危险；化合物6合成化合物7的反应中，以杂多酸例子液体为催化剂，在微波条件下，通过酰胺交换反应得到产物。反应产率高，反应速度快，产物容易分离，催化剂可回收使用，绿色环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料，水溶后碱处理，再用乙酸乙酯萃取得化合物1
将20g的2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐(纯度84.3％)加入到500ml烧杯，加入200ml的水后搅拌，原料大部分溶解，加入NaOH调节水相pH至8。用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和NaCl萃取后加入无水NaSO4干燥，过滤后旋蒸干燥，得化合物1为橙红色固体11.6g，产率83.7％(TLC:PE/EA＝5:1)。
实施例2～10制备化合物1合成化合物2中使用的杂多酸离子液体
实施例2
在100ml烧瓶中加入1，3-丙磺酸内酯(0.05mol，6.1g)和50ml乙酸乙酯，在50℃油浴中搅拌保温30min。缓慢滴加N-甲基咪唑(0.055mol，4.5g，4.4ml)，滴加完后保温反应24小时。反应结束后，冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，真空干燥48h，得到白色固体1-(3-磺酸基)丙基-3-甲基咪唑盐(MIMPS)10.6g，产率95％。
实施例3
将实施例2制备的MIMPS(0.03mol，6g)和磷钼酸(0.01mol，18.3g)分别溶于50ml水中，再将两种溶液混合，室温搅拌反应24h，真空脱水后，真空干燥48h，得到固体[MIMPS]3PMo12O40，24.3g，产率99.9％。
实施例4
将实施例2制备的MIMPS(0.03mol，6g)和磷钨酸(0.01mol，28.8g)分别溶于50ml水中，再将两种溶液混合，室温搅拌反应24h，真空脱水后，真空干燥48h，得到固体[MIMPS]3PW12O40，34.8g，产率99.9％。
实施例5
在100ml烧瓶中加入1，3-丙磺酸内酯(0.05mol，6.1g)和50ml乙酸乙酯，在50℃油浴中搅拌保温30min。缓慢滴加吡啶(0.055mol，4.4g，4.5ml)，滴加完后保温反应24小时。反应结束后，冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，真空干燥48h，得到白色固体N-(3-磺酸基)丙基-吡啶盐(PyPS)10.6g，产率95％。
实施例6
将实施例5制备的PyPS(0.03mol，6g)和磷钼酸(0.01mol，18.3g)分别溶于50ml水中，再将两种溶液混合，室温搅拌反应24h，真空脱水后，真空干燥48h，得到固体[PyPS]3PMo12O40，24.3g，产率99.9％。
实施例7
将实施例5制备的PyPS(0.03mol，6g)和磷钨酸(0.01mol，28.8g)分别溶于50ml水中，再将两种溶液混合，室温搅拌反应24h，真空脱水后，真空干燥48h，得到固体[PyPS]3PW12O40，34.8g，产率99.9％。
实施例8
在100ml烧瓶中加入1，3-丙磺酸内酯(0.05mol，6.1g)和50ml乙酸乙酯，在50℃油浴中搅拌保温30min。缓慢滴加三乙胺(0.055mol，5.6g，7.6ml)，滴加完后保温反应24小时。反应结束后，冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，真空干燥48h，得到白色固体N-(3-磺酸基)丙基-吡啶盐(TEAPS)11.1g，产率95％。
实施例9
将实施例8制备的TEAPS(0.03mol，6.7g)和磷钼酸(0.01mol,18.3g)分别溶于50ml水中，再将两种溶液混合，室温搅拌反应24h，真空脱水后，真空干燥48h，得到固体[TEAPS]3PMo12O40，25.0g，产率99.9％。
实施例10
将实施例8制备的TEAPS(0.03mol，6.7g)和磷钨酸(0.01mol,28.8g)分别溶于50ml水中，再将两种溶液混合，室温搅拌反应24h，真空脱水后，真空干燥48h，得到固体[TEAPS]3PW12O40，35.5g，产率99.9％。
实施例11化合物1合成化合物2中使用的杂多酸离子液体的对比实验
实验分为六组，每组加入不同的杂多酸离子液体：
A组：[MIMPS]3PMo12O40
B组：[MIMPS]3PW12O40
C组：[PyPS]3PMo12O40
D组：[PyPS]3PW12O40
E组：[TEAPS]3PMo12O40
F组：[TEAPS]3PW12O40
具体实验方法如下：
在10ml烧瓶中加入化合物1(0.336g，2mmol)，甲酸(0.138g，0.113ml，3mmol)，分别A-F组的杂多酸离子液体(0.04mmol)。在微波加热70℃下反应5分钟，反应结束。在反应混合物中加入有乙酸乙酯20ml，充分搅拌30min。过滤后，滤液蒸干，重结晶后得到化合物2。
组别 离子液体催化剂 产物质量 产率
A组 [MIMPS]3PMo12O40 0.333g 85％
B组 [MIMPS]3PW12O40 0.345g 88％
C组 [PyPS]3PMo12O40 0.349g 89％
D组 [PyPS]3PW12O40 0.357g 91％
E组 [TEAPS]3PMo12O40 0.305g 78％
F组 [TEAPS]3PW12O40 0.321g 82％
实施例12化合物1合成化合物2中使用不同加入量的[PyPS]3PW12O40的对比实验。
实验分为五组，每组加入不同量的[PyPS]3PW12O40：
A组：1mol％，[PyPS]3PW12O40
B组：2mol％，[PyPS]3PW12O40
C组：3mol％，[PyPS]3PW12O40
D组：4mol％，[PyPS]3PW12O40
E组：5mol％，[PyPS]3PW12O40
具体实验方法如下：
在10ml烧瓶中加入化合物1(0.336g，2mmol)，甲酸(0.138g，0.113ml，3mmol)，分别A-E组的杂多酸离子液体。在微波加热70℃下反应5分钟，反应结束。在反应混合物中加入有乙酸乙酯20ml，充分搅拌30min。过滤后，滤液蒸干，重结晶后得到化合物2。
组别 离子液体催化剂 产物质量 产率
A组 1mol％，[PyPS]3PW12O40 0.333g 85％
B组 2mol％，[PyPS]3PW12O40 0.357g 91％
C组 3mol％，[PyPS]3PW12O40 0.349g 89％
D组 4mol％，[PyPS]3PW12O40 0.345g 88％
E组 5mol％，[PyPS]3PW12O40 0.345g 88％
实施例13化合物2采用硼氢化钠化学还原剂催化氢化合成化合物3
溶有20g(0.1mol)的化合物2的250mlDMF溶液分批加入到1L的反应釜中，然后再加入NaBH4(18.9g，0.5mol)反应温度为70℃下反应5d(通过TLC监测反应，原料与产物极性接近)。反应结束后，反应液倾倒在铺有硅藻土的布氏漏斗上，用DMF冲洗至滤液无色，将滤液减压蒸馏(温度不可高于70℃)，将蒸馏所得的粘稠物加入到25ml的冷甲醇中搅拌10min，吸滤后的滤饼用***洗涤至滤液无色，50℃下真空干燥，得化合物314.5g(0.11mol)，产率86％(TLC:PE/EA/甲醇＝16:12:1)。
实施例14化合物3经重氮化后与HBF4作用得化合物4以及化合物4与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应的化合物5
将装有15ml的32％的盐酸的三颈烧瓶置于乙醇冰浴中搅拌，缓慢加入8g(0.048mol)的化合物3(大约15min)，温度不能超过-20℃，溶液很快呈粘稠状，补加5ml乙醇搅拌30min。将4.9g的NaNO2溶于7.4ml水后(40％的亚硝酸钠溶液)形成溶液后，缓慢滴加入三颈瓶中，反应温度不超过-15℃，搅拌20min后，加入25ml冷乙醇搅拌30min。将温度升至-8℃，然后滴加入5.9ml 50％(0.062mol)的HBF4，温度不超过-3℃，加入20ml的乙醇，在-5℃下搅拌30min，然后将温度升至5℃，过滤金黄色的悬浮液，滤饼用10ml的冷乙醇洗涤，得到化合物4。随后将滤饼化合物4置于60ml的冷乙醇中搅拌，温度控制在-10℃，加入冷却的预先配制的混合料，混合料有6.8g(0.047mol)的2-甲基乙酰乙酸乙酯，13g(0.159mol)的NaOAc和40ml的水，滴加时温度不超过-5℃。滴加完混合液后黄色的悬浮液在室温下通氮气搅拌32h，至溶液的体积挥发一半时吸滤，滤饼用15ml的10％的乙醇和100ml的冰水依次洗涤，将滤饼加入到15ml的冰冷的乙醇中搅拌后吸滤，物料在70℃下真空干燥，得到7.45g(0.0267mol)的化合物5，产率55.6％(TLC:PE/EA＝1:2)。
实施例15化合物5用甲酸处理得化合物6
向圆底烧瓶中盛有20ml的甲酸，6g(0.0215mol)的化合物5，悬浮液在80℃下搅拌14h。冷却到室温后，加入15ml的乙醇，继续搅拌30min后，冷却到0℃。2h后吸滤，滤饼用冰冷的乙醇洗涤，物料在85℃下真空干燥，得3.54g(0.0128mol)化合物6，产率59.6％(TLC:PE/EA＝3:2)。
实施例16化合物6合成化合物7中使用杂多酸离子液体的对比实验
实验分为六组，每组加入不同的杂多酸例子液体：
A组：[MIMPS]3PMo12O40
B组：[MIMPS]3PW12O40
C组：[PyPS]3PMo12O40
D组：[PyPS]3PW12O40
E组：[TEAPS]3PMo12O40
F组：[TEAPS]3PW12O40
具体实验方法如下：
在10ml烧瓶中加入化合物6(0.524g，2mmol)，苄胺(0.321g，0.328ml，3mmol)，分别A-F组的杂多酸离子液体(0.04mmol)。在微波加热140℃下反应90分钟，反应结束。在反应混合物中加入有乙酸乙酯20ml，充分搅拌30min。过滤后，滤液蒸干，重结晶后得到化合物7。
组别 离子液体催化剂 产物质量 产率
A组 [MIMPS]3PMo12O40 0.379g 81％
B组 [MIMPS]3PW12O40 0.374g 80％
C组 [PyPS]3PMo12O40 0.398g 85％
D组 [PyPS]3PW12O40 0.412g 88％
E组 [TEAPS]3PMo12O40 0.281g 60％
F组 [TEAPS]3PW12O40 0.314g 67％
实施例17化合物7与2-氧代戊烯二酸二甲酯反应得化合物8
1.5g(6mmol)的产物7加入到盛有10ml的CH2Cl2的圆底烧瓶中，搅拌，在室温下滴加入10ml溶有1.15g(6.7mmol)的2-氧代戊烯二酸二甲酯的5ml的CH2Cl2，混合液很快变成黑色，搅拌12h。将溶液旋蒸至原体积的1/4，将淡棕色悬浮液冷却搅拌1h后，过滤用5：1的石油醚/CH2Cl2洗涤，在50℃真空干燥。得到1.83g(4.4mmol)中间产物5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2，7，9-三羧基-(2-乙基)(7，9-二甲基)酯，产率73.1％(TLC:PE/EA＝2:1)。然后，1.5g(3.6mmol)中间产物5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2，7，9-三羧基-(2-乙基)(7，9-二甲基)酯和60ml的CH2Cl2分别加入到50ml三颈烧瓶，室温搅拌状态下加入0.8g(4mmol)的Cu(OAc)2·H2O，将80ml浓硫酸滴加入含有80gNaCl的200ml的三颈烧瓶，产生的HCl通入反应液中。反应8h后，将反应液倒入20ml的饱和NaHCO3溶液，搅拌30min中，期间有绿色铜盐析出，过滤分离出铜盐，滤液用CH2Cl2萃取，有机相用无水MgSO4干燥，蒸发，得到的物料用冰冷的***洗涤，滤饼在50℃下真空干燥，得到化合物81.1g(2.75mmol)产物，产率76.3％(TLC:PE/EA＝3:2)。
实施例18化合物8在Cu(OAc)2·H2O作用下通入氯化氢得化合物9
1g(2.5mmol)化合物8加入到盛有50ml乙腈的100ml的圆底烧瓶中，将圆底烧瓶置于乙醇冷浴装置，待物料冷却到-5℃，搅拌下滴加入含有7g(12.6mmol)Ce(NH4)2(NO3)6的12ml水溶液，溶液由无色变成橙色，搅拌1h后，将溶液加入到30ml的冷水中，剧烈搅拌30min。吸滤，将分离出的滤液用CH2Cl2萃取三次，无水MgSO4干燥，蒸发，得到的红色固体加入到2ml的石油醚和1ml的乙酸乙酯混合液搅拌1h，过滤并用PE:EA＝3:1洗涤，得到的橙红色晶体溶于30ml的CH2Cl2中，并加入1g硅胶搅拌，将混合料通过装有硅藻土的滤斗吸滤，得到化合物90.582g(1.46mmol)橙红色的产物，产率58.2％(TLC:PE/EA＝1:1)。
实施例19化合物9碱性水解得化合物10
0.5g(0.14mmol)的化合物9和5ml的THF混合搅拌，滴加入溶有0.32g(0.7mmol)LiOH·H2O的1.5ml水溶液，温度不得超过10℃，将得到黑色的溶液在16℃下继续搅拌32h。将反应液置于冰水浴中，加入0.25ml浓盐酸，再加入2N的稀盐酸调节PH至5.3，在0℃下搅拌1h后吸滤，用冷水和3ml乙腈分别洗涤。将红色滤饼收集干燥，加入到6ml的浓硫酸中，搅拌2.5h，将红色的酸性溶液滴加到30g的冰屑上，得到红色的固体，将红色悬浮液在0℃下搅拌1h，吸滤，用冰水洗涤后在真空40℃下干燥。得到化合物100.008g(0.024mmol)，产率14.5％(TLC＝Methanol)。
实施例20实施例17中的2-氧代戊烯二酸二甲酯的制备
三颈烧瓶置于冷浴乙醇装置，温度控制在-5℃，将20g(0.137mol)的α-酮戊二酸和100ml甲醇分别加入三颈烧瓶中搅拌，将20ml的SOCl2(0.28mol)缓慢滴加到烧瓶中，，滴加完旋蒸得23.86g黄色油状溶液，将其溶于150ml的CH2Cl2，加入到250ml的三颈瓶中，将溶有8ml(0.31mol)Br2的50ml CH2Cl2缓慢滴加到三颈瓶中，溶液由橙色变成橙红色，加热回流3h，将旋蒸得到橙色油状的溴代α-酮戊二酸二甲酯溶于170ml的***中，缓慢滴加入19ml(0.136mol)的三乙胺，溶液颜色变淡，且黏度增大，期间出现白烟，搅拌0.5h后，将溶液通过铺有硅胶的布氏漏斗过滤，用***冲洗，滤液旋蒸得到亮黄色固体2-氧代戊烯二酸二甲酯18.3g(产率77.6％(TLC:PE/EA＝5:1)。

Claims (5)

1.吡咯喹啉醌的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料，水溶后碱处理，再用乙酸乙酯萃取得化合物1；
2)化合物1以甲酸为甲酰化试剂，杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下得到化合物2；
3)化合物2采用硼氢化钠化学还原剂催化氢化合成化合物3；
4)化合物3经重氮化后与HBF4作用得化合物4；
5)化合物4与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应的化合物5；
6)化合物5用甲酸处理得化合物6；
7)化合物6以杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下，通过酰胺交换反应得到化合物7；
8)化合物7与2-氧代戊烯二酸二甲酯反应得化合物8；
9)化合物8在Cu(OAc)2·H2O作用下通入氯化氢得化合物9；
10)化合物9碱性水解得化合物10；
其具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的吡咯喹啉醌的合成方法，其特征在于：化合物1合成化合物2的反应中，以杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下，通过酰胺交换反应得到产物，反应中化合物1与甲酸、催化剂的投料摩尔比为1：1-5：0.01-0.05；所述步骤1中的具体反应步骤为：
所述杂多酸离子液体催化剂cat.的结构式为以下结构中的一种：
3.根据权利要求1所述的吡咯喹啉醌的合成方法，其特征在于：化合物1合成化合物2的反应中，化合物1与甲酸、催化剂的投料摩尔比为1：1.5：0.02。
4.根据权利要求1所述的吡咯喹啉醌的合成方法，其特征在于：化合物6合成化合物7的反应中，以杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下，通过与胺类化合物的酰胺交换反应得到产物，反应中化合物6与胺类化合物、催化剂的投料摩尔比为1：1-5：0.01-0.05。
5.根据权利要求1所述的吡咯喹啉醌的合成方法，其特征在于：化合物6合成化合物7的反应中，以杂多酸离子液体为催化剂，在微波条件下，通过与胺类化合物的酰胺交换反应得到产物，反应中化合物6与胺类化合物、催化剂的投料摩尔比为1：1.5：0.02。
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