CN102924473A - 一种2-氯-7-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种2-氯-7-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法，以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯、尿素、三氯氧磷、N-碘代丁二酰亚等为原料，在催化剂10wt％钯碳等的作用下，经过四步反应得到目的产物2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶。本发明操作简便、反应条件温和、环境友好，综合收率为75％以上，较现有35％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本，适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法。
背景技术
JAK(非受体型即细胞内激酶)在细胞功能调节中发挥重要作用，对蛋白质的活性、定位和功能影响巨大。JAK与基因突变或者调节紊乱与多种疾病相关，如：自身免疫性疾病、肿瘤、白血病和糖尿病等。2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶是JAK的一个重要中间体，原有的生产合成工艺收率仅有35％，操作复杂，工艺步骤长，反应难，收率低经济效益和环境影响都不佳。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法，具有操作简便、反应条件温和、收率高、环境友好、生产成本低等优点，适合工业化规模生产。
为实现上述目的，本发明的技术解决方案：
一种2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
1)将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯和尿素在0～190℃下搅拌至反应完成，趁热加入到饱和的氢氧化钠水溶液中，搅拌过夜，过滤，室温下，母液用盐酸调节pH至3～4，再过滤，滤饼经水洗、晾干得到中间体1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮。
2)将1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮加入到三氯氧磷中，加热回流反应过夜，之后蒸出大部分的三氯氧磷，趁热再慢慢加入到碎冰中，用二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶。
3)将2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶加入到反应溶剂中，再加入碳酸氢钠 和10wt％钯碳催化剂，通入氢气，室温下反应过夜，过滤，减压蒸馏掉反应溶剂，加入乙酸乙酯，加热回流，趁热过滤，减压蒸馏掉乙酸乙酯，得到2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶。
4)将2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶加入到冰醋酸中，再慢慢加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，80℃～加热回流下搅拌反应1～16h，加入到冰水中，用EA萃取，有机相分别用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水反洗、干燥，柱层析洗脱得到目的产物2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶。
其中，步骤1)中3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与尿素的物质的量比为1∶1～5，优选1∶5；3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与尿素的反应温度优选190℃。
步骤2)中1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮与三氯氧磷的物质的量比为1∶10～20，优选1∶20。
步骤3)中反应溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种。
所述反应溶剂优选为丙酮和甲醇的混合液，其中，丙酮和甲醇的体积比为1∶1～10，优选1∶10。
步骤3)中2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶与碳酸氢钠的物质的量比为1∶0.9～1.1，优选1∶1.1；2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶与10wt％的钯碳的质量比为10∶1。
进一步，步骤4)中2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶与NIS的物质的量比为1∶1～4，优选1∶4。
步骤4)中2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶与NIS的反应温度选择的优选为80℃，反应时间优选16h。
步骤4)中柱层析洗脱的洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，体积比。
本发明的技术思路如下列方程式所示：
本发明的有益效果：
1)本发明的综合收率为75％以上，较现有35％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。
2)本发明优化了制备工艺的反应条件，特别是反应溶剂和反应物的 选择，反应条件温和，并极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，大大降低了生产成本。
3)本发明中反应溶剂的用量较现有工艺大为减少，具体减少了至少50％(体积)，对减少环境污染和节能减排起到非常重要的提升作用，环境友好，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的制备方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
第一步1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮的合成：
将75g3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(0.48mol)和145g尿素(2.40mol)加入到500ml的干燥的三口瓶中，机械搅拌，加热到190℃，搅拌反应3h，TLC检测反应完成后，趁热加入到200ml冰的饱和的氢氧化钠水溶液中，再加入200ml的水，搅拌过夜，过滤，控制温度在室温下，滤液用盐酸调节pH至3～4，过滤，滤饼用水洗一次，晾干，得到60g1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮。
第二步2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶的合成：
将60g1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮(0.36mol)加入到600ml的三氯氧磷(7.2mol)中，加热回流反应过夜，TLC检测反应完成后，减压蒸馏掉大部分的三氯氧磷，趁热加入到碎冰中，用二氯甲烷萃取2次，加入饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到50g2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶。
第三步2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶的合成：
将25g2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶(0.12mol)加入到750ml98％的甲醇和75ml98％的丙酮中，向体系中加入11.5g的碳酸氢钠(0.13mol)和2.5g10wt％的钯碳，通入氢气，室温下反应过夜，TLC检测反应完成后，过滤，将滤液减压蒸馏，加入EA，加热回流，趁热过滤，将滤液旋干，得到20g2- 氯噻吩并[3，2-D]嘧啶。
第四步2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的合成：
将10g2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶(0.059mol)加入到200ml的冰醋酸中，慢慢加入52.8g的NIS(0.236mol)，避光，加热到80℃，搅拌反应16h，TLC检测反应完成后，冷却至室温，加入到冰水中，用EA萃取2次，加入饱和的硫代硫酸钠水溶液反洗2次，饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)]得到13g2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶，收率为75％，纯度为99％。
实施例2
第一步1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮的合成：
将75g3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(0.48mol)和29g尿素(0.48mol)加入到250ml的干燥的三口瓶中，机械搅拌，加热到190℃，搅拌反应3h，TLC检测反应完成后，趁热加入到40ml冰的饱和的氢氧化钠水溶液中，再加入40ml的水，搅拌过夜，过滤，控制温度在室温下，滤液用盐酸调节pH至3～4，过滤，滤饼用水洗一次，晾干，得到30g1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮。
第二步2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶的合成：
将60g1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮(0.36mol)加入到300ml的三氯氧磷(3.6mol)中，加热回流反应过夜，TLC检测反应完成后，减压蒸馏掉大部分的三氯氧磷，趁热加入到碎冰中，用二氯甲烷萃取2次，加入饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到40g2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶。
第三步2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶的合成：
将25g2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶(0.12mol)加入到1500ml98％的乙醇和150ml98％的丙酮中，向体系中加入9.24g的碳酸氢钠(0.11mol)和2.5g10wt％的钯碳，通入氢气，室温下反应过夜，TLC检测，过滤，硅层析洗脱，得到15g2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶。
第四步2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的合成：
将10g2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶(0.059mol)加入到200ml的冰醋酸中，慢慢加入13.2g的NIS(0.059mol)，避光，加热回流，搅拌反应16h，TLC检测反应完成后，冷却至室温，加入到冰水中，用EA萃取2次，加入饱和的硫代硫酸钠水溶液反洗2次，饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)]得到6.5g2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶，收率为37.5％，纯度为99％。
实施例3
第一步1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮的合成：
将75g3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(0.48mol)和72.5g尿素(1.2mol)加入到250ml的干燥的三口瓶中，机械搅拌，加热到190℃，搅拌反应3h，TLC检测反应完成后，趁热加入到100ml冰的饱和的氢氧化钠水溶液中，再加入100ml的水，搅拌过夜，过滤，控制温度在室温下，滤液用盐酸调节pH至3～4，过滤，滤饼用水洗一次，晾干，得到45g1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮。
第二步2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶的合成：
将60g1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮(0.36mol)加入到450ml的三氯氧磷(5.4mol)中，加热回流反应过夜，TLC检测反应完成后，减压蒸馏掉大部分的三氯氧磷，趁热加入到碎冰中，用二氯甲烷萃取2次，加入饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到48g2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶。
第三步2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶的合成：
将25g2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶(0.12mol)加入到1500ml98％的甲醇中，向体系中加入10.1g的碳酸氢钠(0.12mol)和2.5g10wt％的钯碳，通入氢气，室温下反应过夜，TLC检测反应完成后，过滤，硅层析洗脱，得到17g2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶。
第四步2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的合成：
将10g2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶(0.059mol)加入到200ml的冰醋酸中，慢慢加入26.9g的NIS(0.12mol)，避光，加热80℃，搅拌反应16h，TLC 检测反应完成后，冷却至室温，加入到冰水中，用EA萃取2次，加入饱和的硫代硫酸钠水溶液反洗2次，饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，硅层析洗脱[洗脱剂：(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到8.5g2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶，收率约为50％，纯度为99％。
总之，本发明的实施例公布的是其较佳的实施方式，但并不限于此。本领域的普通技术人员极易根据上述实施例，领会本发明的精神，并做出不同的引申和变化，但只要不脱离本发明的精神，都在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法，包括如下步骤，
1)将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯和尿素在0～190℃下搅拌至反应完成，趁热加入到饱和的氢氧化钠水溶液中，搅拌过夜，过滤，室温下，母液用盐酸调节pH至3～4，再过滤，滤饼经水洗、晾干得到中间体1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮；
2)将1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮加入到三氯氧磷中，加热回流反应过夜，之后蒸出大部分的三氯氧磷，趁热再慢慢加入到碎冰中，用二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶；
3)将2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶加入到反应溶剂中，再加入碳酸氢钠和10wt％钯碳催化剂，通入氢气，室温下反应过夜，过滤，减压蒸馏掉反应溶剂，加入乙酸乙酯，加热回流，趁热过滤，减压蒸馏掉乙酸乙酯，得到2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶；
4)将2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶加入到冰醋酸中，再慢慢加入N-碘代丁二酰亚胺，80℃～加热回流下搅拌反应1～16h，加入到冰水中，用EA萃取，有机相分别用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水反洗、干燥，柱层析洗脱得到目的产物2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶；
其中，步骤1)中3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与尿素的物质的量比为1∶1～5；
步骤2)中1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮与三氯氧磷的物质的量比为1∶10～20；
步骤3)中2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶与碳酸氢钠的物质的量比为1∶0.9～1.1，2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶与10wt％的钯碳的质量比为10∶1；
步骤4)中2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶与N-碘代丁二酰亚胺的物质的量比为1∶1～4。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与尿素的物质的量比优选1∶5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与尿素的反应温度优选190℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中1，3-二氢噻吩[3，2-D]嘧啶-2，4-二酮与三氯氧磷的物质的量比优选1∶20。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中反应溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种。
6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂优选甲醇和丙酮的混合液，其中，丙酮和甲醇的体积比为1∶1～10。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，2，4-二氯噻吩并[3，2-D]嘧啶与碳酸氢钠的物质的量比优选1∶1.1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中2-氯噻吩并[3，2-D]嘧啶与N-碘代丁二酰亚胺的物质的量比优选1∶4。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中柱层析洗脱的洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，体积比。
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Address after: 200433 Room 101, building 1, 128 Xiangyin Road, Yangpu District, Shanghai Patentee after: Shanghai bide Medical Technology Co.,Ltd. Address before: 200433 5th floor, building 12, 128 Xiangyin Road, Yangpu District, Shanghai Patentee before: BIDE PHARMATECH Ltd. |