CN105294885A - 一种新来源亚硝酸降解低分子肝素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新来源亚硝酸降解低分子肝素的制备方法。步骤如下：(i)将原料完全溶解于水中，加入亚硝酸钠，制得反应液A；(ii)加入硼氢化钠，反应，制得反应液B；(iii)加入醇溶液，固液分离，干燥，制得固体A，然后将固体A溶于水中，制得反应液C；(iv)通过阳离子交换树脂将钠离子置换为钙离子，制得反应液D；(v)向反应液D中加入醇溶液，充分混合后，固液分离，经纯化，干燥，制得低分子肝素。本发明可以从根本上促进低分子肝素的物种来源多样化，拓展肝素类药物原料的供应，达到更高程度地稳定肝素类与低分子肝素类药物市场的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种新来源亚硝酸降解低分子肝素的制备方法，特别涉及一种利用牛来源(牛肺、牛肠)和羊来源(羊肠)肝素通过亚硝酸降解制备低分子肝素的方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
肝素属于一种抗凝血临床药物，可从各种哺乳动物的粘膜组织提取，1916年首先发现于狗的肝脏中，后来为得到高产量又将来源主要转向牛和猪。但由于上世纪末欧洲爆发的“疯牛病”和“羊瘙痒病”由牛与羊传染给人类而致死，进而牛和羊来源肝素被禁用，导致目前肝素类药物原料仅限于猪来源。低分子肝素主要经肝素降解制备而成，具有比肝素生物活性更高，半衰期更长和副作用更少的临床治疗优势，属于一种高效抗血栓药物，而且每年有超过60％的肝素用于制备低分子肝素。目前欧洲药典收录至少五种低分子肝素，但这些低分子肝素均限制为猪来源肝素为原料制备，这样形成了低分子肝素原料来源单一的产业链。这种原料来源单一的市场结构已潜在地威胁肝素类药物市场的稳定。目前“疯牛病”和“羊瘙痒病”已得到有效控制，其来源的肝素经现有的各种纯化技术可保证安全。
根据***粮农组织数据显示全球范围内牛和羊的饲养量一直高于猪的饲养量，而猪来源肝素也将无法满足目前老龄化时代的医疗需求。牛和羊将被发展为低分子肝素类药物新的物种来源已是必然。
发明内容
本发明针对亚硝酸降解类低分子肝素药物物种来源单一性的问题，利用新物种来源的肝素通过亚硝酸降解制备低分子肝素。
发明概述
本发明利用从牛、羊体内提取的肝素经亚硝酸降解方法制备两类低分子肝素：那曲肝素钙与达肝素钠，并通过分别与EP标准品进行结构与抗凝活性的比较，从而初步确定以上低分子肝素类药物的临床应用价值。
发明详述
本发明技术方案如下：
那曲肝素钙的制备方法，步骤如下：
(i)将由原料牛肺、牛肠和/或羊肠制备的肝素钠完全溶解于水中，加入亚硝酸钠，肝素钠为亚硝酸钠质量的10～30倍，调pH为2～5，反应80～120分钟，然后调pH至9～12，制得反应液A；
(ii)向步骤(i)制得的反应液A中，加入硼氢化钠，硼氢化钠为肝素钠质量的1～3％，反应4～8小时，盐酸调pH至2～5，混合均匀，再用氢氧化钠调至中性，制得反应液B；
(iii)向步骤(ii)制得的反应液B中，加入3～5倍体积的醇，固液分离，干燥，制得固体A，然后将固体A溶于水中，固体A与水的质量体积比为1：(5～10)，单位g/mL，制得反应液C；
(iv)将步骤(iii)制得的反应液C，通过阳离子交换树脂将钠离子置换为钙离子，制得反应液D；
(v)向步骤(iv)制得的反应液D中加入3～5倍体积的醇，充分混合后，固液分离，经纯化，干燥，制得低分子肝素。
根据本发明优选的，所述步骤(i)中，调pH的酸性pH调节剂为盐酸，碱性pH调节剂为氢氧化钠。
根据本发明优选的，所述步骤(iii)、(v)中的醇为甲醇或乙醇。
根据本发明优选的，所述步骤(iii)、(v)中，固液分离为过滤或离心。
根据本发明优选的，所述步骤(v)中的纯化为透析膜透析或醇沉；根据本发明优选的，所述步骤(v)中，干燥为-50～-60℃冻干。
达肝素钠的制备方法，步骤如下：
(1)将由原料牛肺、牛肠和/或羊肠制备的肝素钠完全溶解于水中，加入亚硝酸钠，肝素钠为亚硝酸钠质量的30～60倍，调pH为2～5，反应50～120分钟，然后调pH至9～12，制得反应液a；
(2)向步骤(1)制得的反应液a中，加入硼氢化钠，硼氢化钠为肝素钠质量的1～2％，反应6～12小时，氢氧化钠调至中性，制得反应液b；
(3)向步骤(2)制得的反应液b中，加入3～5倍体积的醇，固液分离，干燥，制得固体a，然后将固体a溶于水中，固体a与水的质量体积比为1：(5～10)，单位g/mL，制得反应液c；
(4)将步骤(3)制得的反应液c，加入体积百分比为0.8～1.5％的双氧水，经25～30℃氧化10～20小时，制得反应液d；
(5)向步骤(4)制得的反应液d中加入3～5倍体积的醇，充分混合后，固液分离，经纯化，干燥，制得低分子肝素。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中，调pH的酸性pH调节剂为盐酸，碱性pH调节剂为氢氧化钠。
根据本发明优选的，所述步骤(3)、(5)的醇溶液为甲醇或乙醇。
根据本发明优选的，所述步骤(3)、(5)中，固液分离为过滤或离心。
根据本发明优选的，所述步骤(5)中的纯化选择透析膜分别为分子量截留值3000和8000的超滤膜进行超滤纯化。
根据本发明优选的，所述步骤(5)中，干燥为-50～-60℃冻干。
有益效果
1、本发明利用新物种来源肝素通过亚硝酸降解法制备低分子肝素，通过分析新物种来源的低分子肝素与市场上低分子肝素的结构与活性差异初步确定牛、羊来源低分子肝素的临床药用价值。本发明可以从根本上促进低分子肝素的物种来源多样化，拓展肝素类药物原料的供应，达到更高程度地稳定肝素类与低分子肝素类药物市场的目的。
2、本发明采用牛肺、牛肠和/或羊肠作为原料能够制备分子量更小的低分子肝素，因而生物活性更高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步描述，但本发明所保护范围不限于此。
实施例和对比例中所述的原料牛肺，牛肠，羊肠制备的肝素钠按现有技术纯化制备，可参见王庆元的《肝素钠工艺研究》(《中国医药工业杂志》1991年05期)中描述方法，制得肝素钠。
实施例1
牛肺来源肝素钠制备那曲肝素钙样品，步骤如下：
(i)将牛肺来源肝素钠完全溶解于水中，加入亚硝酸钠，肝素钠为亚硝酸钠质量的30倍，调pH为2.5，反应80分钟，然后调pH至10，制得反应液A；
(ii)向步骤(i)制得的反应液A中，加入硼氢化钠，硼氢化钠与肝素钠的质量百分比为1％，反应6小时，盐酸调pH至3，混合均匀，再用氢氧化钠调至中性，制得反应液B；
(iii)向步骤(ii)制得的反应液B中，加入4倍体积的乙醇，固液分离，干燥，制得固体A，然后将固体A溶于水中，固体A与水的质量体积比为1：10，单位g/mL，制得反应液C；
(iv)将步骤(iii)制得的反应液C，通过阳离子交换树脂将钠盐样品置换为钙盐样品并保留收集液，制得反应液D；
(v)向步骤(iv)制得的反应液D中加入5倍体积的乙醇，充分混合后，固液分离，将醇沉样品用透析膜透析或超滤10分钟或经二次醇沉得那曲肝素钙精品溶液。-60℃冻干，制得牛肺那曲肝素钙。
实施例2
牛肠来源肝素钠制备那曲肝素钙样品，步骤如下：
(i)将牛肠来源肝素钠完全溶解于水中，加入亚硝酸钠，肝素钠为亚硝酸钠质量的15倍，调pH为3，反应110分钟，然后调pH至10，制得反应液A；
(ii)向步骤(i)制得的反应液A中，加入硼氢化钠，硼氢化钠与肝素钠的质量百分比为3％，反应4小时，盐酸调pH至3，混合均匀，再用氢氧化钠调至中性，制得反应液B；
(iii)向步骤(ii)制得的反应液B中，加入4倍体积的乙醇，固液分离，干燥，制得固体A，然后将固体A溶于水中，固体A与水的质量体积比为1：8，单位g/mL，制得反应液C；
(iv)将步骤(iii)制得的反应液C，通过阳离子交换树脂将钠盐样品置换为钙盐样品并保留收集液，制得反应液D；
(v)向步骤(iv)制得的反应液D中加入3倍体积的乙醇，充分混合后，固液分离，将醇沉样品用透析膜透析或超滤10分钟或经二次醇沉得那曲肝素钙精品溶液。-60℃冻干，制得牛肠那曲肝素钙。
实施例3
羊肠来源肝素钠制备那曲肝素钙样品，步骤如下：
(i)将羊肠来源肝素钠完全溶解于水中，加入亚硝酸钠，肝素钠为亚硝酸钠质量的10倍，调pH为4，反应100分钟，然后调pH至10，制得反应液A；
(ii)向步骤(i)制得的反应液A中，加入硼氢化钠，硼氢化钠与肝素钠的质量百分比为2％，反应5小时，盐酸调pH至4，混合均匀，再用氢氧化钠调至中性，制得反应液B；
(iii)向步骤(ii)制得的反应液B中，加入3倍体积的乙醇，固液分离，干燥，制得固体A，然后将固体A溶于水中，固体A与水的质量体积比为1：6，单位g/mL，制得反应液C；
(iv)将步骤(iii)制得的反应液C，通过阳离子交换树脂将钠盐样品置换为钙盐样品并保留收集液，制得反应液D；
(v)向步骤(iv)制得的反应液D中加入4倍体积的乙醇，充分混合后，固液分离，将醇沉样品用透析膜透析或超滤10分钟或经二次醇沉得那曲肝素钙精品溶液。-60℃冻干，制得羊肠那曲肝素钙。
实验例
1.分子量分布检测
将实施例1-3制备的三种来源那曲肝素钙和那曲肝素钙EP标准品通过GPC方法与相应软件计算分子量分布并对比。
流动相：0.1M醋酸铵
色谱柱：预柱TSKgelguardcolumnSWXL(6mm×40mm)
TSK4000SWXL，7.8mm×300mm
TSK3000SWXL，7.8mm×300mm
检测器：示差检测器
流速：0.6mL/min
样品浓度:20μg/μL
进样量：10μL
2.活性检测：(方法参照EP)
将三种来源那曲肝素钙通过抗IIa/Xa活性检测，并与那曲肝素钙EP标准品比较。
那曲肝素钙检测检测结果如下：
结果分析：
以上不同种属来源肝素经不同工艺参数制得满足EP达肝素钠的质量标准的样品。其中，猪肺那曲肝素钙差异较大。因为牛肺肝素具有比其他来源的肝素更低的分子量，进而导致牛肺来源的达肝素钠的分子量与活性偏低，但牛肺那曲肝素钙与牛肺肝素钠活性相对比值却高于标准品(猪肠来源)的相对比值。牛肺和羊肠肝素硫酸化程度比较高，所以进而结合更多的钙离子。
实施例4
牛肺来源肝素钠制备达肝素钠，步骤如下：
(1)将牛肺来源肝素钠完全溶解于水中，加入亚硝酸钠，肝素钠为亚硝酸钠质量的40倍，调pH为2.5，反应100分钟，然后调pH至10，制得反应液A；
(2)向步骤(1)制得的反应液A中，加入硼氢化钠，硼氢化钠为肝素钠质量的2％，反应6小时，盐酸调pH至3，混合均匀，再用氢氧化钠调至中性，制得反应液B；
(3)向步骤(2)制得的反应液B中，加入4倍体积的乙醇，固液分离，干燥，制得固体A，然后将固体A溶于水中，固体A与水的质量体积比为1：5，单位g/mL，制得反应液C；
(4)将步骤(3)制得的反应液C，加入体积百分比为1.5％的双氧水，经25℃氧化10小时，制得反应液D；
(5)向步骤(4)制得的反应液D中加入3倍体积的乙醇，充分混合后，固液分离，将醇沉样品用透析膜为分子量截留值3000和8000的超滤膜纯化，-60℃冻干，制得牛肺达肝素钠。
实施例5
牛肠来源肝素钠制备达肝素钠，步骤如下：
(1)将牛肠来源肝素钠完全溶解于水中，加入亚硝酸钠，肝素钠为亚硝酸钠质量的50倍，调pH为2.5，反应80分钟，然后调pH至10，制得反应液A；
(2)向步骤(1)制得的反应液A中，加入硼氢化钠，硼氢化钠为肝素钠质量的1％，反应11小时，盐酸调pH至3，混合均匀，再用氢氧化钠调至中性，制得反应液B；
(3)向步骤(2)制得的反应液B中，加入4倍体积的乙醇，固液分离，干燥，制得固体A，然后将固体A溶于水中，固体A与水的质量体积比为1：10，单位g/mL，制得反应液C；
(4)将步骤(3)制得的反应液C，加入体积百分比为0.8％的双氧水，经28℃氧化15小时，制得反应液D；
(5)向步骤(4)制得的反应液D中加入4倍体积的乙醇，充分混合后，固液分离，将醇沉样品用透析膜为分子量截留值3000和8000的超滤膜纯化，-60℃冻干，制得牛肠达肝素钠。
实施例6
羊肠来源肝素钠制备达肝素钠，步骤如下：
(1)将羊肠来源肝素钠完全溶解于水中，加入亚硝酸钠，肝素钠为亚硝酸钠质量的60倍，调pH为2.5，反应50分钟，然后调pH至10，制得反应液A；
(2)向步骤(1)制得的反应液A中，加入硼氢化钠，硼氢化钠为肝素钠质量的1.5％，反应9小时，盐酸调pH至3，混合均匀，再用氢氧化钠调至中性，制得反应液B；
(3)向步骤(2)制得的反应液B中，加入3倍体积的乙醇，固液分离，干燥，制得固体A，然后将固体A溶于水中，固体A与水的质量体积比为1：10，单位g/mL，制得反应液C；
(4)将步骤(3)制得的反应液C，加入体积百分比为1％的双氧水，经30℃氧化12小时，制得反应液D；
(5)向步骤(4)制得的反应液D中加入2～5倍体积的乙醇，充分混合后，固液分离，将醇沉样品用透析膜为分子量截留值3000和8000的超滤膜纯化，-60℃冻干，制得羊肠达肝素钠。
实验例:
1.分子量分布检测
将实施例4-6制得的三种来源的达肝素钠与达肝素钠EP标准品通过GPC-MALLS分析，并计算对比各达肝素的分子量。
检测器：WyattDAWNHELEOSII多角度激光散射仪
WyattOptilabrEX示差检测器
流动相：0.2MNaNO3，0.2g/LNaN3
样品浓度：20μg/μL
进样量：100μL
流速：0.5mL/min
色谱柱：ShodexOHpakSB-803HQ(6μm,8×300mm2)
检测波长：658nm
2.活性检测：(方法参照EP)
将将三种来源达肝素钠通过抗IIa/Xa活性检测，并与达肝素钠EP标准品比较。
达肝素钠检测结果如下：
结果分析:
以上不同来源肝素工艺差异由各自的起始原料决定，不同的肝素来源具有不同的分子量分布和活性。各来源肝素在不同工艺参数下均能得到满足EP达肝素钠的分子量与活性的质量范围。
Claims (10)
1.一种那曲肝素钙的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(i)将由原料牛肺、牛肠和/或羊肠制备的肝素钠完全溶解于水中，加入亚硝酸钠，肝素钠为亚硝酸钠质量的10～30倍，调pH为2～5，反应80～120分钟，然后调pH至9～12，制得反应液A；
(ii)向步骤(i)制得的反应液A中，加入硼氢化钠，硼氢化钠为肝素钠质量的1～3％，反应4～8小时，盐酸调pH至2～5，混合均匀，再用氢氧化钠调至中性，制得反应液B；
(iii)向步骤(ii)制得的反应液B中，加入3～5倍体积的醇溶液，固液分离，干燥，制得固体A，然后将固体A溶于水中，固体A与水的质量体积比为1：(5～10)，单位g/mL，制得反应液C；
(iv)将步骤(iii)制得的反应液C，通过阳离子交换树脂将钠离子置换为钙离子，制得反应液D；
(v)向步骤(iv)制得的反应液D中加入3～5倍体积的醇溶液，充分混合后，固液分离，经纯化，干燥，制得低分子肝素。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中，调pH的酸性pH调节剂为盐酸，碱性pH调节剂为氢氧化钠。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(iii)、(v)中的醇溶液为甲醇或乙醇。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(iii)、(v)中，固液分离为过滤或离心。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(v)中的纯化为透析膜透析或醇沉；根据本发明优选的，所述步骤(v)中，干燥为-50～-60℃冻干。
6.一种达肝素钠的制备方法，步骤如下：
(1)将由原料牛肺、牛肠和/或羊肠制备的肝素钠完全溶解于水中，加入亚硝酸钠，肝素钠为亚硝酸钠质量的30～60倍，调pH为2～5，反应50～120分钟，然后调pH至9～12，制得反应液a；
(2)向步骤(1)制得的反应液a中，加入硼氢化钠，硼氢化钠为肝素钠质量的1～2％，反应6～12小时，氢氧化钠调至中性，制得反应液b；
(3)向步骤(2)制得的反应液b中，加入3～5倍体积的醇溶液，固液分离，干燥，制得固体a，然后将固体a溶于水中，固体a与水的质量体积比为1：(5～10)，单位g/mL，制得反应液c；
(4)将步骤(3)制得的反应液c，加入体积百分比为0.8～1.5％的双氧水，经25～30℃氧化10～20小时，制得反应液d；
(5)向步骤(4)制得的反应液d中加入3～5倍体积的醇溶液，充分混合后，固液分离，经纯化，干燥，制得低分子肝素。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，调pH的酸性pH调节剂为盐酸，碱性pH调节剂为氢氧化钠。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)、(5)的醇溶液为甲醇或乙醇。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)、(5)中，固液分离为过滤或离心。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中的纯化选择透析膜分别为分子量截留值3000和8000的超滤膜进行超滤纯化；根据本发明优选的，所述步骤(5)中，干燥为-50～-60℃冻干。
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|---|---|
| CN (1) | CN105294885A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018032502A1 (zh) * | 2016-08-19 | 2018-02-22 | 苏州融析生物科技有限公司 | 羊来源的低分子肝素及其制备方法与应用 |
| CN107759712A (zh) * | 2016-08-19 | 2018-03-06 | 苏州融析生物科技有限公司 | 羊来源的低分子肝素及其制备方法与应用 |
| CN110885386A (zh) * | 2019-12-23 | 2020-03-17 | 天津生物化学制药有限公司 | 一种利用那屈肝素钙废料提取超低分子量肝素钠的方法 |
| CN111019014A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-04-17 | 苏州二叶制药有限公司 | 一种那曲肝素钙的制备工艺 |
| CN112005110A (zh) * | 2018-07-24 | 2020-11-27 | 深圳市海普瑞药业集团股份有限公司 | 一种达肝素钠亚硝酸降解产物的分析方法及其应用 |
| RU2753678C1 (ru) * | 2020-09-25 | 2021-08-19 | Алексей Георгиевич Александров | Способ получения надропарина кальция |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1096034A (zh) * | 1993-05-07 | 1994-12-07 | 乔伊公司 | 纯化的肝素裂分，其制备方法和含有它们的药物组合物 |
| CN102558393A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-11 | 河北常山生化药业股份有限公司 | 一种达肝素钠制备工艺 |
| CN103382232A (zh) * | 2012-05-04 | 2013-11-06 | 常州泰康制药有限公司 | 那曲肝素钙的制备及纯化工艺 |
| CN104086673A (zh) * | 2014-07-28 | 2014-10-08 | 常州千红生化制药股份有限公司 | 一种那屈肝素钙的制备工艺 |
| CN104098716A (zh) * | 2014-07-16 | 2014-10-15 | 南京健友生化制药股份有限公司 | 一种达肝素钠精品的生产方法 |
-
2015
- 2015-11-23 CN CN201510819541.1A patent/CN105294885A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1096034A (zh) * | 1993-05-07 | 1994-12-07 | 乔伊公司 | 纯化的肝素裂分，其制备方法和含有它们的药物组合物 |
| CN102558393A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-11 | 河北常山生化药业股份有限公司 | 一种达肝素钠制备工艺 |
| CN103382232A (zh) * | 2012-05-04 | 2013-11-06 | 常州泰康制药有限公司 | 那曲肝素钙的制备及纯化工艺 |
| CN104098716A (zh) * | 2014-07-16 | 2014-10-15 | 南京健友生化制药股份有限公司 | 一种达肝素钠精品的生产方法 |
| CN104086673A (zh) * | 2014-07-28 | 2014-10-08 | 常州千红生化制药股份有限公司 | 一种那屈肝素钙的制备工艺 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 傅宏义: "《新编医院药物大全》", 31 July 1999, 中国医药科技出版社 * |
| 王凤山: "《生物药物研究》", 31 December 1997, 人民卫生出版社 * |
| 高松: "《辽宁中药志 动物、矿物、海洋类》", 31 July 2015, 辽宁科学技术出版社 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018032502A1 (zh) * | 2016-08-19 | 2018-02-22 | 苏州融析生物科技有限公司 | 羊来源的低分子肝素及其制备方法与应用 |
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