CN105646733A - 一种电子束辐照制备低分子透明质酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种辐射法制备低分子透明质酸的新方法。以普通分子量的透明质酸为原料,经过工业高能电子加速器电子束辐照降解,降解后产物经溶解超滤,干燥后得到低分子透明质酸产品。本方法操作简单,产率高,分子量易于控制,性能稳定,污染少。所得产品在体内具有保水、调节渗透压、创伤愈合、阻止肿瘤入侵和调节细胞功能等诸多方面具有重要的生理功能。
Description
技术领域
本发明涉及使用电子束辐照方法制备低分子透明质酸的新方法。
背景技术
透明质酸,又名玻尿酸、玻璃酸,缩写(HA)。低分子量的HA则具有常规分子量的HA无法替代的生物活性优势,及高渗透性和易吸收性等特点,具有良好的应用开发价值。随着人们对透明质酸的结构、理化性能和生理功能的了解不断深入,制备提取技术的不断成熟,目前已研究开发生产了多种不同用途的HA产品。其主要应用领域包括药品、化妆品、保健品,以及眼科、骨科、皮肤科的临床医疗品。以动物组织为原料提取的HA,平均分子量(Mr)一般在10万-250万Da,通过微生物发酵培养的HA其平均分子量一般在100万-400万Da。一般将具有10万-400万平均分子量范围的HA,称作常规分子量的HA。低分子量HA(LMWHA)有抗肿瘤、促进创伤愈合、促进骨和血管生成、免疫调节等作用,具有潜在的医学应用前景。一般情况下,HA的平均分子量Mr愈大,其保水性和粘弹性愈好;Mr愈小,对水的通透性、在组织间的渗透性、被机体吸收的生物活性愈强。随着HA的应用领域不断扩展,常规分子量的HA性能已不能满足需求,促使研究者向获取、开发具有更高分子量和更低分子量HA的方向发展。低分子量的HA则具有常规分子量的HA无法替代的生物活性优势,及高渗透性和易吸收性等特点,具有良好的应用开发价值。
目前低分子透明质酸或其盐的制备技术:有化学降解法、酶解法、物理降解法,例如以下专利。
①纳米小分子透明质酸及其制备方法(公布号CN101507733B),其由大分子降解为小分子的工艺过程包括酸降解、酶降解。
②一种低分子透明质酸钠的制备方法(公开号CN101429255A),其由大分子降解为小分子的工艺过程中主要添加盐酸、氢氧化钠、乙醇。
③一种低分子透明质酸盐、其制备方法及用途(公布号CN103255187B),其由大分子降解为小分子的工艺过程包括:配制水溶液——透明质酸酶降解——加入无机盐并过滤——加乙醇或酮使透明质酸析出——有机溶剂脱水——真空干燥。
化学降解法主要缺点是:包括酸水解、碱水解,以及采用次氯酸钠、过氧化氢等化学试剂,反应过程复杂,给产品的纯化带来困难,会影响透明质酸品质,且不可避免的工业废水排放、环境污染问题。
酶解法的缺点包括:不易控制分子量的降解程度;酶的获取成本高;酶制剂产品的功能活性不稳定,导致后续工艺条件(温度、pH值等)需要反复调试,增加了生产难度;反应后的酶还要进行灭活处理和分离处理;产品批次之间理化性能不稳定。
物理降解法:包括加热、机械剪切力、紫外线、超声波等,产品稳定性普遍较低,分子量范围分布过大,获取平均分子量低于10000Da的产品非常困难。。
发明内容
本发明是一种辐射法制备低分子透明质酸的新方法。以普通分子量的透明质酸为原料,经过工业高能电子加速器电子束辐照降解,降解后产物经溶解超滤,干燥后得到低分子透明质酸。本方法操作简单,产率高,分子量易于控制,性能稳定,污染少。所得产品在体内具有保水、调节渗透压、创伤愈合、阻止肿瘤入侵和调节细胞功能等诸多方面具有重要的生理功能。
附图1给出了本方法的工艺流程,简述如下:
从市场选择普通分子量的透明质酸产品作为粗料,分子量10万~400万Da。使用工业高能电子加速器电子束辐照降解,射线能量5.0~10.0MeV,吸收剂量50~350KGy。该步骤使其平均分子量降至10000Da以下,包括符合本发明原理的其他辐照源如γ射线或X射线,然后进入后处理步骤,辐照降解后进行后处理的时间优选10天以内。
超滤:将获取的降解产物配制成5%-20%浓度的水溶液,使用低于平均分子量2000Da截留分子量的超滤膜进行提纯及浓缩处理,包括配制成其他浓度的水溶液。
制成干粉:把浓缩后的液体通过喷雾干燥机提取出低分子透明质酸干粉制剂。喷雾干燥机入口温度90至120摄氏度,出口温度50至60摄氏度。辐照降解后进行后处理的时间优选10天以内。
采用电子束辐照这一种纯物理手段,达到使透明质酸大分子降解,从而获得低分子透明质酸产品。与现有技术酶解法、化学降解法都需要添加多种酶制剂、化学试剂,经过多个复杂步骤,必然存在产品中酶制剂、化学制剂残留、化工废液排放问题。目前的其它物理降解方法产品稳定性普遍较低,分子量范围分布过大。本方法步骤简捷,产品纯度高,质量一致性好,完全不存在酶制剂、化学制剂残留与排放。
超滤:通过不同截留分子量的超滤膜进行提纯及浓缩,使用物理手段进一步减少杂质。
从溶液中把低分子透明质酸产品提取出来,与现有技术使用大量酒精进行沉淀,然后烘干、研磨成粉末相比。本方法使用喷雾干燥机一次性完成,避免了大量酒精损耗,节省了后续工艺环节。步骤的减少使得所需设备少了、中间环节损耗少了、产品收率高了,能达到90%以上。
附图说明
图1透明质酸辐照降解流程图。
图2粘度法测量平均分子量。
其中:1、工业电子加速机2、配置水溶液3、超滤4、喷雾干燥机
具体实施方式
下列实施例进一步说明本发明,但发明并不限于此。
实施例1采用的透明质酸干粉原料50克,粘度法测量平均相对分子量(Mr)为1.5×106Da,23℃室温下,用工业高能电子加速器1产生的电子束进行辐照处理。电子束的能量为10MeV,透明质酸原料的辐照剂量为100KGy。辐照后68小时后,将样品配置成10%水溶液2,通过截留8000Da的超滤膜3除去小分子杂质并浓缩,将该纯化浓缩液采用喷雾干燥机4制粉,进口温度100℃,出口温度50℃。共收集透明质酸干粉产品45.7克,产品得率91.4%。采用粘度法测量,产品的平均相对分子量(Mr)为2.1×104。
实施例2:采用的透明质酸干粉原料40克,粘度法测量平均相对分子量(Mr)为1.3×106Da。18℃室温下,用工业高能电子加速器1产生的电子束进行辐照处理。电子束的能量为10MeV,透明质酸原料的辐照剂量为300KGy。辐照后105小时后,将样品配置成10%水溶液2,通过截留3000Da的超滤膜3除去小分子杂质并浓缩,将该纯化浓缩液采用喷雾干燥机4制粉,进口温度110℃,出口温度55℃。共收集透明质酸干粉产品37.1克,产品得率92.8%。采用粘度法测量,产品的平均相对分子量(Mr)为5.0×103Da。
Claims (8)
1.一种电子束辐照制备低分子透明质酸的方法,主要有辐射降解制备和后处理两个步骤:
⑴、透明质酸分子量分子量10万~400万Da,使用高能电子加速器产生的电子束进行辐照降解,射线能量5.0~10.0MeV,吸收剂量50~350KGy,即得低分子透明质酸;
⑵、①、将获取的降解产物配制成水溶液,通过不同截留分子量的超滤膜进行提纯及浓缩处理;
②、把浓缩后的水溶液通过喷雾干燥机提取出低分子透明质酸干粉制剂。
2.如权利要求1所述的一种电子束辐照制备低分子透明质酸的方法,电子束辐照包括其他辐照源如γ射线或X射线。
3.如权利要求1所述的一种电子束辐照制备低分子透明质酸的方法,获得透明质酸平均分子量降至10000Da以下。
4.如权利要求1所述的一种电子束辐照制备低分子透明质酸的方法,降解产物配置水溶液浓度为5%-20%。
5.如权利要求4所述的降解产物配置浓度为5%-20%水溶液,使用低于平均分子量2000Da截留分子量的超滤膜进行提纯及浓缩处理。
6.如权利要求1所述的一种电子束辐照制备低分子透明质酸的方法,降解产物配置水溶液通过截留分子量的超滤膜优选为3000DA和8000DA。
7.如权利要求1所述的一种电子束辐照制备低分子透明质酸的方法,喷雾干燥机入口温度90至120℃,出口温度50至60℃。
8.如权利要求1所述的一种电子束辐照制备低分子透明质酸的方法,辐照降解后进行后处理的时间优选10天以内。
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