CN105051018B - 用于治疗病毒性感染的杂环的经取代的2-氨基-喹唑啉衍生物 - Google Patents

用于治疗病毒性感染的杂环的经取代的2-氨基-喹唑啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及杂环的经取代的2‑氨基‑喹唑啉衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。

Description

用于治疗病毒性感染的杂环的经取代的2-氨基-喹唑啉衍 生物
本发明涉及杂环的经取代的2-氨基-喹唑啉衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。
本发明涉及杂环的经取代的2-氨基-喹唑啉衍生物在治疗病毒感染、免疫或炎性失调中的用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫***可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体的识别活化了细胞因子的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。
估计到大部分哺乳动物种类具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(即TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12以及TLR13，它们均不存在于人类中。其他的哺乳动物可以表达尚未在人类中发现的TLR。其他的非哺乳动物物种可以具有与哺乳动物不同的TLR，如TLR14(其在东方飩(Takifugu pufferfish)中发现)所证实的。这可以使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。
对于toll样受体的综述参见以下期刊文章。霍夫曼·J.A.(Hoffmann,J.A.)，《自然》(Nature)，426，第33-38页，2003；阿基拉S.(Akira,S.)，田K.(Takeda,K.)，和贝少T.(Kaisho,T.)，《免疫学年鉴》(Annual Rev.Immunology)，21，第335-376页，2003；尤勒维奇R.J.(Ulevitch,R.J.)，《自然综述：免疫学》(Nature Reviews:Immunology)4，第512-520页，2004。
先前已经描述了指示对Toll样受体有活性的化合物，如WO 2006/117670中的嘌呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的嘧啶。
然而，存在一种强烈的对于新颖Toll样受体调节物的需要，这些调节物与现有技术的化合物相比具有优选的选择性、更高的效力、更高的新陈代谢稳定性以及改进的安全性。
根据本发明提供了一种具有化学式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物，其中
R1是以下结构中任一项
或
R2是氢、-O-(C1-3)-烷基、卤素、(C1-3)-烷基、-O-(C1-3)-烷基-O-(C1-3)-烷基或CH2OH；
R3是氢、-O-(C1-3)-烷基、卤素、(C1-3)-烷基或–C(＝O)-R7，其中R7是-O-(C1-3)-烷基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)(C1-3)-烷基、N((C1-3)-烷基)2或吡咯烷；
R4是氢或氟；
R5是(C1-3)-烷基、(C1-3)-氟-烷基、或CH2OH；
R6是NH2、NH(CH3)或N(CH3)2、任选地被一个或多个R8、R9、R10R11或R12取代的(杂)-苯胺、或任选地被一个或多个R8、R9、R10R11或R12取代的(杂)-苄胺，
相同或不同的R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、(C1-3)-烷基、-O-(C1-3)-烷基或卤素
并且
R13是氢、(C1-3)-烷基或(C1-3)-氟-烷基。
根据本发明的优选化合物是如在表II中描述的具有编号12和29的化合物。
具有化学式(I)的化合物以及它们的药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物具有作为药物(特别是作为Toll样受体的调节物)的活性(尤其是TLR7和/或TLR8活性)。
在一个另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
此外，根据本发明的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物，或者包括所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物的药物组合物可以用作药剂。
本发明的另一个方面是：具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物，或者包括所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物的所述药物组合物可以相应地用于治疗涉及TLR7和/或TLR8的调节的失调。
术语“(C1-3)-烷基”是指包含指定数目碳原子的直链、支链或环状饱和脂肪族烃。
术语“(C1-3)-氟-烷基”是指包含指定数目碳原子的直链、支链或环状饱和脂肪族烃，其中一个或多个氢原子被一个氟原子取代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选地是指氟和氯。
术语“苯胺”是指一种具有化学式C6H5NR13-(由附接至一个氨基基团的一个苯基基团组成)的化合物；具有“(杂)-苯胺”意指在芳香族环中存在1-3个氮原子，优选1个氮原子。
术语“苄胺”意指一种具有化学式C6H5CH2NR13(由附接至一个胺官能团的一个苄基基团、C6H5CH2组成)的化合物；“(杂)-苄胺”意指在芳香族环中存在1-3个氮原子，优选1个氮原子。
如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的、本发明的化合物的所有立体异构体。
对映异构体为彼此非重迭的镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
非对映体(或非对映异构体)为非对映体的立体异构体，即它们并非为镜像关系。如果化合物包含一个双键，这些取代基可以处于E或Z构型。如果化合物包含至少二取代的非芳香族环基，这些取代基可以处于顺式或反式构型。
因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体、消旋物、E异构体、Z异构体、顺异构体、反异构体及其混合物，只要是化学上可能的。
所有那些术语的含义，例如对映异构体、非对映异构体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物对于本领域普通技术人员是已知的。
绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)***来指定。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的、已拆分的对映异构体可以被指定为(+)或(-)，取决于它们使平面偏振光旋转的方向。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体实质上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、具体地少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被称为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该该化合物基本上不含反式异构体。
具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此使用以描述包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物以多于一种的形式或晶体结构存在的能力。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产物给予。可以通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得呈固体塞、粉剂或膜的这些化合物。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品而给予。术语“赋形剂”在此使用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择大体上取决于例如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
本发明的化合物或其任何亚群可制成各种给药目的药物制剂。作为合适的组合物可以引用所有通常用于全身给药的组合物。为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物，任选为加成盐形式与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，其载体根据给药需要的剂型可以采用各种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或对于粉剂、丸剂、胶嚢和片剂，用固体载体如淀粉、糖、白陶土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制品。在适用于经皮给药的组合物中，该载体可任选地包括穿透提髙剂和/或合适的润湿剂，任选地以较小比例结合任何性质的合适添加剂，所述添加剂不会对皮肤引入显著的有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/或可有助于制备期望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入法借助于在本域中采用的用于经由此方式给予的方法和配制品来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化合物能以溶液、悬浮液或干燥粉剂的形式而被给予至肺部。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离的多个。
在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。通常认为有效日用量为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可适合地将所需剂量在1天中以合适的时间间隔分2个、3个、4个或更多个子剂量形式给予。所述子剂量可以被配制成单位剂型，例如每一单位剂型包含1至l000mg、且特别是5至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于使用的具有化学式(I)的具体化合物、正在被治疗的具体病症、正在被治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体健康状况、连同个体可能服用的其他药物。此外，显然该有效量可以降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的这些化合物开处方的医师的评估。因此以上所提及的有效量的范围仅仅是指导而不是旨在以任何程度限制本发明的范围或用途。
具有化学式(I)的化合物的制备
根据方案1制备具有化学式(I)的化合物。根据在文献(欧哈拉(O'Hara)等人JOC(1991)56，p776)中描述的方法使用一种醇溶剂(例如乙醇)或二甘醇二甲醚，在酸性条件下在过量氨腈存在下将经取代的邻氨基苯甲酯或酸(II)进行加热。随后2-氨基-4-羟基喹唑啉(III)的胺取代可以经由偶合剂(诸如BOP或PyBOP)在DBU和胺的存在下在极性非质子溶剂(例如DMF)中进行。
方案1：
实验部分.
制备2-氨基-4-羟基喹唑啉的通用程序
向配备有磁力搅拌棒的500mL压力管中放置2-氨基-6-甲氧基苯甲酸(25g，149.6mmol)、乙醇(200mL)、氨腈(9.43g，224mmol)、以及浓HCl(6mL)。允许将该混合物在100℃下搅拌16h。允许该反应混合物冷却至室温，并且将固体经由过滤分离并用乙醇和DIPE洗涤。在50℃下,将粗产物在真空下干燥以获得一种灰白色固体。
LC-MS m/z＝192(M+H)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.88(s,3H),6.96(dd,J＝8.2,3.1Hz,2H),7.69(t,J＝8.3Hz,1H),8.28(br.s.,2H),12.67(br.s.,1H)
表I：具有化学式(III)的化合物。根据制备III-1的方法来制备以下中间体。
制备化合物IV的通用程序
将化合物III(1.5mmol)和DBU(3.75mmol)溶解在30mL玻璃小瓶中的5mL DMF中。5分钟后，添加BOP(1.5mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟，并且然后添加胺(2.25mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。将粗制反应混合物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，250g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)，将所希望的部分进行收集、蒸发、溶解在MeOH中并且再次蒸发以获得呈一种固体的产物。
制备化合物22、23、24、26、27和28的通用程序
将具有化学式(I)的化合物8(见表II)(2.1g，6.5mmol)分配在THF(50mL)中，添加LiOH(409mg，9.74mmol)，随后添加MeOH(5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发直至仅仅剩余水为止。添加10mL 1M HCl并且将该化合物用2-甲基四氢呋喃(2X 25mL)萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥并且将这些溶剂在减压下去除以获得呈一种白色固体的2-氨基-4-[1-(2-吡啶基)乙基氨基]喹唑啉-7-羧酸。
将2-氨基-4-[1-(2-吡啶基)乙基氨基]喹唑啉-7-羧酸(200mg，0.65mmol)和PyBOP(421mg，0.81mmol)溶解在30mL玻璃小瓶中的DMF(5mL)中。5分钟后，添加胡宁氏碱(Hunig'sbase)(0.557mL，3.23mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟，并且然后添加胺。将该反应混合物搅拌过夜。将粗制反应混合物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，250g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)，将所希望的部分进行收集、蒸发、溶解在MeOH中并且再次蒸发以获得呈一种固体的产物。
制备化合物29的程序
将具有化学式(I)的化合物12(见表II)(1500mg，4.78mmol)和吡啶盐酸盐(3.32g，28.7mmol)溶解在吡啶(20mL)中并且加热至120℃持续16h。将吡啶在减压下去除。将残余的部分用NaHCO3(饱和水性)溶液淬灭。将沉淀过滤出，用水洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供一种棕色固体，将该固体通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)纯化，将所希望的部分进行收集、蒸发、溶解在MeOH中并且再次蒸发以获得呈一种固体的2-氨基-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基氨基]喹唑啉-5-醇(100mg)。
将2-氨基-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基氨基]喹唑啉-5-醇(40mg，0.15mmol)和Cs2CO3(144mg，0.44mmol)溶解在DMF(7.5mL)中并且在室温下搅拌30分钟。添加2-溴乙基甲醚(0.018mL，0.18mmol)，并且将该整个混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除并且将粗残余物用1MHCl中和并且通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，250g，5cm)上纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)，将所希望的部分进行收集、蒸发、溶解在MeOH中并且再次蒸发以获得呈一种固体的化合物29。
制备化合物30的程序
在N2氛下将一个75-mL不锈钢高压釜用2-氨基-5-溴-喹唑啉-4-醇(3g，12.5mmol)、Pd(OAc)2(56mg，0.25mmol)、1,3双(二苯基膦)丙烷(206mg，0.5mmol)、乙酸钾(2.45g，25mmol)、甲醇(25mL)、以及THF(30mL)填充。将该高压釜关闭并加压至50bar CO气体并且将该反应在100℃下进行16小时。将形成的沉淀通过过滤去除，从而产生2-氨基-4-羟基-喹唑啉-5-羧酸甲酯(2.35g)。
将在THF(10mL)中的2-氨基-4-羟基-喹唑啉-5-羧酸甲酯(2.35g)冷却至0℃。然后添加LiAlH4。允许该混合物达到室温并且搅拌16小时。在0℃下逐滴添加EtOAc(5mL)，然后添加3gNa2SO4.10H2O并且将整个混合物搅拌30分钟。将沉淀过滤出，并且将滤液用MgSO4干燥、过滤、并且蒸发至干，以获得呈一种黄色固体的2-氨基-5-(羟基甲基)喹唑啉-4-醇(750mg)。
将2-氨基-5-(羟基甲基)喹唑啉-4-醇(300mg，1,57mmol)悬浮在具有DBU(0.586mL，3.92mmol)的THF(20mL)中，5分钟后，添加BOP(833mg，1.88mmol)。15分钟后，添加(5-甲基-3-异噁唑)甲胺(0.320mL，3.14mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除并且将粗产物通过制备型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，250g，5cm)上纯化。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)，将所希望的部分进行收集、蒸发、溶解在MeOH中并且再次蒸发以获得呈一种固体的化合物30(119mg)。
制备化合物31的程序
将新鲜制备的NaOMe溶液(1.25mL，6.25mmol)在N2气氛下添加至2-氨基-5-溴-8-氟-喹唑啉-4-醇(500mg，1.94mmol)、溴化铜(I)(39mg，0.27mmol)、EtOAc(0.076mL，0.78mmol)于MeOH(5mL)中的混合物里。将该混合物在压力管中加热至回流持续16小时。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)纯化，将所希望的部分进行收集、蒸发、溶解在MeOH中并且再次蒸发，以获得呈一种固体的2-氨基-8-氟-5-甲氧基-喹唑啉-4-醇(150mg)。
将2-氨基-8-氟-5-甲氧基-喹唑啉-4-醇(150mg，0.72mmol)分配在DMF(10mL)中，添加DBU(0.536mL，3.59mmol)并且然后添加BOP试剂(396mg，0.90mmol)。将该反应混合物进行搅拌并且当其是均质时，添加(5-甲基-3-异噁唑基)甲胺(0.115mL，1.08mmol)。将反应混合物搅拌16小时。将该反应在减压下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(固定相：RP VydacDenali C18-10μm，200g，5cm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)纯化，将所希望的部分进行收集、蒸发、溶解在MeOH中并且再次蒸发，以获得呈一种固体的化合物31(64mg)。
制备化合物32的程序
将化合物31(52.5mg，0.173mmol)和吡啶盐酸盐(0.12g，1.039mmol)在1mL吡啶中加热至120℃持续16小时。将这些挥发物在减压下去除。将残余物用NaHCO3(饱和水性)溶液淬灭。将沉淀过滤出，用水洗涤并且在真空下在50℃下干燥，以提供呈一种棕色固体的2-氨基-8-氟-4-[(5-甲基异噁唑-3-甲基)甲基氨基]喹唑啉-5-醇(10mg)。
将在DMF(5mL)中的2-氨基-8-氟-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基氨基]喹唑啉-5-醇(10mg，0.035mmol)和Cs2CO3(33.8mg，0.104mmol)在室温下搅拌30分钟。添加2-氯乙基甲醚(4.1mg，0.043mmol)，并且将整个混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除。将残余物降解在MeOH中，并且将沉淀(盐)通过过滤去除。将滤液在减压下浓缩并且将粗制残余物通过制备型HPLC(固定相：RP SunFire Prep C18OBD-10μm，30x 150mm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)纯化，将所希望的部分进行收集、蒸发、溶解在MeOH中并且再次蒸发，以获得呈一种固体的化合物32(2mg)。
表II：具有化学式(I)的化合物。根据以上描述的方法之一来合成以下化合物。
SFC纯化方法。
通用程序
超临界流体层析(SFC)分离是用超临界CO2和如在表中指定的改性剂使用如在表中指定的柱来进行。
表III：具有化学式(I)的化合物。以下化合物是通过SFC分离来分离。
# 柱 改性剂
1 Chiralpak Diacel AS 20x 250mm 具有0.2％iPrNH2的iPrOH
2 Chiralpak Diacel AS 20x 250mm 具有0.2％iPrNH2的MeOH
3 Chiralpak Diacel AS 20x 250mm 具有0.2％iPrNH2的iPrOH
4 Chiralpak Diacel AD 30x 250mm 具有0.2％iPrNH2的iPrOH
5 Chiralpak Diacel AS 20x 250mm 具有0.4％iPrNH2的iPrOH
6 Chiralpak Diacel AS 20x 250mm 具有0.2％iPrNH2的EtOH
7 Chiralpak Diacel AS 20x 250mm 具有0.2％iPrNH2的iPrOH
8 Chiralpak Diacel AS 20x 250mm 具有0.2％iPrNH2的iPrOH
9 Chiralpak Diacel AD 30x 250mm 具有0.2％iPrNH2的EtOH
10 Chiralpak Diacel AS 20x 250mm 具有0.4％iPrNH2的EtOH
16 Chiralpak Diacel AD 30x 250mm 具有0.2％iPrNH2的EtOH
18 Chiralpak Diacel AS 20x 250mm 具有0.2％iPrNH2的iPrOH
20 Chiralpak Diacel AS 20x 250mm 具有0.2％iPrNH2的EtOH
21 Chiralpak Diacel AD 30x 250mm 具有0.2％iPrNH2的EtOH
25 Chiralpak Diacel AD 30x 250mm 具有0.4％iPrNH2的MeOH
26 Chiralpak Diacel AD 30x 250mm 具有0.2％iPrNH2的EtOH
# 柱 改性剂
27 Chiralpak Diacel AD 30x 250mm 具有0.4％iPrNH2的MeOH
28 Chiralpak Diacel AD 30x 250mm 具有0.4％iPrNH2的EtOH
对于所有化合物，将首次洗脱的化合物指定为*R。
*R意指一种对映异构体纯的构型，其绝对立体化学是未知的。
分析方法。
通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定该加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报告的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅。
表IV：LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
表V：具有化学式(I)的化合物。根据以上描述的方法之一来表征以下化合物。
具有化学式(I)的化合物的生物活性
生物测定说明
TLR7和TLR8活性的评估
在细胞报告基因测定中使用瞬时转染了TLR7或TLR8表达载体以及NFκB-luc报告基因构建体的HEK293细胞对这些化合物活化人TLR7和/或TLR8的能力进行评估。
简而言之，使HEK293细胞生长在培养基(补充有10％FCS和2mM谷氨酰胺的DMEM)中。对于在15cm培养皿中的细胞的转染，用胰蛋白酶-EDTA将细胞分散，用CMV-TLR7或TLR8质粒(1700ng)、NFκB-luc质粒(850ng)和转染试剂的混合物对细胞进行转染，并且在37℃下在湿润的5％CO2气氛下孵育48h。然后将转染的细胞在PBS中洗涤，用Trypsin-EDTA分离并且在培养基中重悬至1.25x105个细胞/mL的密度。然后将四十微升的细胞分配至384-孔板中的每一个孔中，在孔中已经存在200nL的化合物(在100％DMSO中)。在37℃、5％CO2下孵育6小时后，通过向每个孔中添加15μL的Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)上进行读出来确定荧光素酶活性。从按一式四份进行的测量值生成剂量反应曲线。对每个化合物的最低有效浓度(LEC)值进行确定，该最低有效浓度值被定义为引发超出测定的标准偏差至少两倍的效应的浓度。
在384-孔板中，使用化合物的类似稀释系列和每孔40μL的单独用CMV-TLR7构建体转染的细胞(1.25x 105个细胞/mL)对化合物毒性进行平行确定。在37℃、5％CO2下孵育6小时后，通过每孔中添加15μl的ATP lite(珀金埃尔默公司)并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)上读数来测量细胞活力。数据以CC50进行报告。
平行地，使用一种相似稀释系列的化合物(在100％DMSO中的200nL的化合物)和每孔40μL的单独用NFκB-luc报告基因构建体转染的细胞(1.25x 105个细胞/mL)。在37℃、5％CO2下孵育后6小时，通过向每个孔中添加15μl的Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司)并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)上进行读出来确定荧光素酶活性。将计数器屏数据报告为LEC。
ISRE启动子元件的活化
还通过测量由来自PBMC的条件培养基造成的干扰素刺激应答元件(ISRE)的活化而对这些化合物诱导IFN-I的潜力进行了评估。具有序列GAAACTGAAACT的ISRE元件高度响应于STAT1-STAT2-IRF9转录因子，在IFN-I结合至它们的受体IFNAR(Clontech，PT3372-5W)时被活化。来自Clontech(参考号631913)的质粒pISRE-Luc包含5个这种ISRE元件拷贝，随后是萤火虫荧光素酶ORF。建立一种稳定转染pISRE-Luc(HEK-ISREluc)的HEK293细胞系来分析PBMC条件细胞培养基。
简言之，从至少两个供体的血沉棕黄层使用标准的聚蔗糖(Ficoll)离心方案来制备PBMC。将分离的PBMC重悬于补充有10％人AB血清的RPMI培养基中，并且将2x 105个细胞/孔分配至含有化合物(70μL总体积)的384-孔板中。孵育过夜后，将10μL的上清液转移至包含5x 103HEK-ISREluc细胞/孔(30μL)(前一天铺板)的384-孔板。经24小时孵育后，通过测定荧光素酶活性(使用40μL/孔SteadyLitePlus底物(珀金埃尔默公司)，并且用ViewLuxultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)测量)而对ISRE元件的活化进行测量。每个化合物对HEK-ISREluc细胞的刺激活性被报告为LEC值，该LEC值定义为施用至PBMC导致荧光素酶活性至少超出测定标准偏差两倍的化合物浓度。LEC进而指示在转移定义量的PBMC培养基时ISRE活化的程度。将重组干扰素α-2a(罗扰素-A)用作标准对照化合物。
表VI：生物活性。
NA＝不可得。高达最高测试浓度下，所有化合物显示出无毒性。在以上描述的HEK293 NF-kB计数器屏测定中，所有化合物均显示无活性(LEC>25μM)。

Claims (4)

1.一种具有化学式 (I) 的化合物
或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式，其中
R1是以下结构中任一项
、、、
、、
或；
R2是氢、-O-(C1-3)-烷基、卤素、(C1-3)-烷基、-O-(C1-3)-烷基-O-(C1-3)-烷基或CH2OH；
R3是氢、-O-(C1-3)-烷基、卤素、(C1-3)-烷基或–C(=O)-R7，其中R7是-O-(C1-3)-烷基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)(C1-3)-烷基、N((C1-3)-烷基)2或吡咯烷；
R4是氢或氟；
R5是(C1-3)-烷基、(C1-3)-氟-烷基、或CH2OH；
R6是NH2、NH(CH3)或N(CH3)2、任选地被一个或多个R8、R9、R10 R11或R12取代的杂苯胺、或任选地被一个或多个R8、R9、R10 R11或R12取代的杂苄胺，其中所述杂苯胺指在芳香族环中存在1-3个氮原子，以及杂苄胺指在芳香族环中存在1-3个氮原子，
相同或不同的R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、(C1-3)-烷基、-O-(C1-3)-烷基或卤素，
并且
R13是氢、(C1-3)-烷基或(C1-3)-氟-烷基。
2.一种药物组合物，包括一种根据权利要求1所述的具有化学式 (I) 的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
3. 根据权利要求1所述的具有化学式 (I) 的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、或根据权利要求2所述的药物组合物在制备药剂中的用途。
4. 根据权利要求1所述的具有化学式 (I) 的化合物或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、或根据权利要求2所述的药物组合物在制备用于在治疗其中涉及TLR7和/或TLR8调节的失调中的药剂中的用途。
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