CN104245695B - 用于治疗病毒性感染的哌啶基‑嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

Description

用于治疗病毒性感染的哌啶基-嘧啶衍生物
本发明涉及哌啶基-嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。
本发明涉及哌啶基-嘧啶衍生物在治疗病毒性感染、免疫或炎性障碍中的用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫***可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体的识别活化了细胞因子的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。
估计大部分哺乳动物种类具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(即TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12以及TLR13，它们均不存在于人类中。其他的哺乳动物可以表达尚未在人类中发现的TLR。其他的非哺乳动物物种可以具有与哺乳动物不同的TLR，如TLR14(其在东方鲀(Takifugu pufferfish)中发现)所证实的。这可以使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。
对于toll样受体的详细综述参见以下杂志论文。Hoffmann,J.A(霍夫曼，J.A)Nature(《自然》)426，p33-38，2003；Akira,S.(阿基拉，S)、Takeda,K.(竹田，K)和Kaisho,T.(贝少，T)AnnualRev.Immunology(《免疫学年鉴》)，21,p335-376,2003；Ulevitch,R.J.(尤勒维奇，R.J.)NatureReviews:Immunology(《自然综述：免疫学》)4,p512-520,2004。
先前已经描述了对Toll样受体显示有活性的化合物，如WO 2006/117670中的嘌呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的嘧啶。
然而，对于新颖的Toll样受体调节物存在一种强烈需要，这些调节物与现有技术的化合物相比具有优选的选择性、更高的效力、更高的新陈代谢稳定性以及改进的安全性状况(例如减小的CVS风险)。
根据本发明提供了一种具有化学式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、溶剂化物或多晶型物，其中
A选自下组，该组由以下各项组成：处于任何立体化学构型的CH2、NCOR2、CHR3以及CR3R3，
B选自下组，该组由以下各项组成：处于任何立体化学构型的CH2、NCOR4、CHR3以及CR3R3，
其条件是当A是NCOR2时，则B不是NCOR4并且其条件是A和B不都选自CH2、CHR3或CR3R3，
X选自处于任何立体化学构型的CH2或CHR5，
R1选自可任选地被以下各项中的一者或多者取代的C1-8烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、羟烷基、氨基、腈、烷氧基、烷氧基(C1-4)烷基、羧酸、羧酸酯、氨基甲酸酯或砜，
R2选自取代的以及未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环、芳基、杂芳基、杂芳烷基，每者可任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、二-(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或腈的取代基取代，
R3选自氢、取代的以及未取代的C1-6烷基、烷氧基、烷氧基-(C1-4)烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环、芳香族、二环的杂环、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，每者可任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、二-(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或腈的取代基取代，
R4选自取代的或未取代的C1-7烷基、烷氧基、烷氧基-(C1--4)烷基、芳基或C3-7环烷基，每者可任选地被杂环、腈、杂芳烷基或杂芳基取代并且其中
R5选自芳香族、二环的杂环、芳基、杂芳基，每者可任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、二-(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或腈的取代基取代。
在一个第一实施例中，本发明提供了具有化学式(I)的化合物，其中R1是丁基并且其中A、B和X是如以上所指定的。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物，其中R1是被羟基取代的C4-8烷基，并且其中A、B和X是如以上所指定的。
另一个实施例涉及具有化学式I的化合物，其中R1(是被羟基取代的C4-8烷基)是以下之一
此外，本发明还提供了具有化学式(I)的化合物，其中X是CH2并且其中A和B是如以上所指定的。
在另一个实施例中，本发明提供了具有化学式(I)的化合物，其中X是CH2并且其中A是CH2并且B是如以上所指定的。
此外，本发明涉及具有化学式(I)的化合物，其中R2是可以进一步被C1-3烷基、羟基、烷氧基、腈、杂环、羧酸酯或羧酸酰胺取代的以下实例之一：
优选的化合物是分别具有以下化学结构的化合物编号3和1：
根据本发明的其他优选的化合物是具有以下化学结构的化合物：
以及
具有化学式(I)的化合物以及它们的药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、溶剂化物或多晶型物具有作为药物的活性，特别是作为Toll样受体(尤其是TLR7和/或TLR8)调节物的活性。
在一个另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
此外，根据本发明的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或者包括所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的药物组合物可以用作药剂。
本发明的另一个方面是：具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或者包括所述的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的所述药物组合物可以相应地用于治疗涉及TLR7和/或TLR8的调节的障碍。
术语“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烯基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如以上定义的烷基。
术语“炔基”是指由至少两个碳原子以及至少一个碳-碳三键组成的如以上定义的烷基。
术语“环烷基”是指包含指定数目碳原子的碳环。
术语“杂芳基”意指如针对包括至少1个选自N、O和S(特别是选自N和O)的杂原子的术语“芳基”所定义的芳香族环结构。
术语“芳基”意指可任选地包括一个或两个选自N、O和S(特别是选自N和O)的杂原子的芳香族环结构。所述芳族环结构可以具有4、5、6或7个环原子。特别地，所述芳香族环结构可以具有5或6个环原子。
术语“二环杂环”是指一种芳香族环结构，如针对由两个稠合芳香族环构成的术语“芳基”所定义的。每个环可任选地包括选自N、O和S(特别是选自N和O)的杂原子。
术语“芳烷基”意指如针对可任选地被烷基基团取代的术语“芳基”所定义的一种芳香族环结构。
术语“杂芳烷基”是指如针对可任选地被烷基基团取代的术语“杂芳基”所定义的芳香族环结构。
术语“烷氧基”是指单键连接至氧的烷基(碳和氢链)，例如像甲氧基基团或乙氧基基团。
杂环是指以下这样的分子，它们是饱和的或部分饱和的，并且包括***、四氢呋喃、二噁烷或其他环醚。包含氮的杂环包括例如氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、以及类似物。其他的杂环包括例如硫代吗啉、间二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)以及环砜。
杂芳基基团是本质上为芳香族的杂环基团。这些是包含一个或多个选自N、O或S的杂原子的单环、二环或多环。杂芳基基团可以是例如咪唑基、异噁唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡啶酮基、吡啶基、哒嗪基、或吡嗪基。
具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是由形成无毒盐的碱形成。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物以多于一种的形式或晶体结构存在的能力。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产物给予。可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得呈固体塞(solid plug)、粉剂或膜的这些化合物。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品而给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
可以将本发明的化合物或其任何亚组配制为用于给予目的的不同药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将一种有效量的特定化合物(任选地呈加成盐形式)作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给药的所希望的制剂的形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以采用任何通常的药物介质，例如像在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆、酏剂、乳剂以及溶液)的情况中的水、乙二醇、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂以及片剂的情况中的固体载体，如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。由于片剂和胶囊剂易于给予，它们代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下明显采用固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转化为液体形式的固体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入法借助于在本域中采用的用于经由此方式给药的方法和配制品来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化合物能以溶液、悬浮液或干燥粉剂的形式而被给予至肺部。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给予和使剂量均一。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离的多个。
在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。大体上，应考虑到日有效量将是从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可能适当的是将所要求的剂量在全天中以适当间隔给予为两个、三个、四个或更多个亚剂量。可以将所述亚剂量配制为单位剂型，例如每个单位剂型包含1mg至1000mg、并且具体是5mg至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给药的精确剂量和频率取决于所使用的具有化学式(I)的具体化合物、正在被治疗的具体病症、正在被治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况、以及个体可以服用的其他药物。此外，显然该有效量可以降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的化合物开处方的医师的评估。因此以上所提及的有效量的范围仅仅是指导而不是旨在以任何程度限制本发明的范围或用途。
通用合成方法
方案1
根据方案1制备具有化学式(I)的化合物，其中B是NCOR4。在III的制备中，发现碳酸胍可以与或不与一种碱(例如乙醇钠)在一种醇溶剂(如乙醇)中使用。可以用作为一种溶剂的与其他溶剂(即二氯甲烷)一起或与一种碱(例如N,N-二甲基苯胺)组合的氯化剂(如POCl3)完成羟基嘧啶环(III)的氯化以给出氯嘧啶IV。可以在高温下，在一种极性溶剂(例如乙腈或DMF)中，用或不用一种碱(例如DIPEA)，用过量胺(NH2-R1)完成氯的替代以给出中间体V。可以在一种非极性溶剂(如二氯甲烷或THF)中，使用催化剂N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)进行V的Boc保护以给出中间体VI。可以经由催化加氢完成N-苄基(Bn)基团的除去。可以通过使VII与以下任一进行反应来形成具有化学式I的酰胺产物：与过量碱(例如三乙胺)组合的酰基氯；与一种偶联剂(例如HBTU)和一种碱(例如三乙胺)组合的羧酸。
实例。
具有化学式I的化合物的制备。
方案2。
B的制备
在120℃下，将在乙醇(170mL)中的A(19.5g，68.7mmol)和碳酸胍(19.5g，41.23mmol)的悬浮液加热16小时。在减压下除去溶剂，在乙腈中复原，在此沉淀粗品并且通过过滤分离。将该固体按照这样用于下一步骤中而无需进一步纯化。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.35-2.46(m,2H),2.57-2.65(m,2H),3.04(s,2H),3.60(s,2H),6.28(br.s.,2H),7.27(dt,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.31-7.36(m,4H),10.74(br.s.,1H)
MSm/z:257[M+H+]
C的制备
在100℃下，将在三氯氧磷(POCl3)(90mL)中的B(8.2g，32mmol)的溶液加热16小时。冷却后，在减压下除去溶剂并且将残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中，并且用饱和的水性NaHCO3(3x100mL)洗涤。合并有机层，用硫酸镁干燥，通过过滤除去固体，并且在减压下除去滤液的溶剂。将该固体用于下一步骤中而无需进一步纯化。
MSm/z:275[M+H+]
D的制备
在120℃下，将在二噁烷(25mL)和正丁胺(1.5mL，15.2mmol)中的C(2.78g，10.12mmol)的溶液加热16小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂并且经由硅胶柱层析使用二氯甲烷至二氯甲烷中的5％甲醇梯度纯化粗品。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm0.90-1.01(m,3H),1.28-1.46(m,2H),1.49-1.64(m,2H),2.70-2.81(m,4H),3.21(s,2H),3.44(td,J＝7.1,5.7Hz,2H),3.74(s,2H),4.47(br.s.,1H),5.21-5.46(m,2H),7.30-7.40(m,5H)
MSm/z:312[M+H+]
E的制备
将在THF(60mL)中的D(3g，9.63mmol)、二碳酸二叔丁酯(12.6g，57.8mmol)和4-N,N-二甲氨基吡啶(0.118g，0.1mmol)的溶液加热至80℃，持续4小时。将该反应冷却至室温并且在减压下除去溶剂。将粗品经由硅胶柱层析使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。
MSm/z:612[M+H+]
F的制备
向在乙醇(6mL)中的E(0.711g，1.16mmol)的溶液中添加0.2w/w当量的Pd/C(10％，湿的)(71mg)。将该烧瓶密封；通过真空除去空气。该烧瓶配备有填充氢气的气囊。将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物用压紧的硅藻土过滤并且在减压下除去滤液的溶剂。将粗品经由硅胶柱层析使用二氯甲烷至在二氯甲烷中5％甲醇梯度进行纯化。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm0.90(t,J＝7.4Hz,3H),1.19-1.36(m,2H),1.41-1.50(m,27H),1.51-1.58(m,2H),1.64(s,2H),2.91-3.02(m,2H),3.26(t,J＝6.1Hz,2H),3.71-3.82(m,2H),3.86(s,1H)
MSm/z:523[M+H+]
化合物1的制备
在0℃下，向在二氯甲烷(2mL)中的F(100mg，0.191mmol)、DMAP(2mg，0.0.19mmol)和Et3N(0.081mL，0.576mmol)的混合物中添加环丁烷羰基氯(25mg，0.21mmol)。允许该混合物达到室温并且搅拌16小时。添加HCl(1N，1mL)并且将该反应再搅拌30分钟，然后添加NaHCO3(饱和的水性的，10mL)。将该混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取并且将合并的有机层用MgSO4干燥，经由过滤除去固体并且在减压下除去滤液的溶剂。将粗品经由二氧化硅柱层析使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。将最好的部分合并，并且在减压下除去溶剂以给出化合物1。
MSm/z:304[M+H+]
实例。
根据方案3制备具有化学式(I)的化合物，其中A是NCOR2。
方案3。
H的制备
将在乙醇(5mL)中的G(0.5g，1.76mmol)和碳酸胍(190mg，1.06mmol)的悬浮液加热至回流，持续16小时。在减压下除去溶剂，在乙腈中沉淀粗品并且经由过滤分离。将该固体按照这样用于下一步骤中而无需进一步纯化。
MSm/z:257[M+H+]
I的制备
在100℃下，将在三氯氧磷(POCl3)(65mL)中的H(6g，23.4mmol)的溶液加热3小时。冷却后，在减压下除去溶剂并且将残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用饱和的水性NaHCO3(3x100mL)洗涤。合并有机层，用硫酸镁干燥，通过过滤除去固体，并且在减压下除去滤液的溶剂。将粗固体经由硅胶柱层析使用二氯甲烷(在5％甲醇中)梯度进行纯化。
MSm/z:275[M+H+]
J的制备
在120℃下，将在DMA(25mL)和正丁胺(1.5mL，15.2mmol)中的I(2.78g，10.12mmol)的溶液加热16小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂并且经由硅胶柱层析使用二氯甲烷至二氯甲烷中的3％甲醇梯度纯化粗品。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm0.76-0.87(m,3H),1.16-1.35(m,2H),1.38-1.71(m,2H),2.00(quin,J＝6.9Hz,2H),2.64(td,J＝7.4,2.4Hz,2H),3.46(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),3.52(dd,J＝5.1,2.2Hz,1H),3.72(s,2H),3.84(td,J＝6.3,1.8Hz,1H),4.06(d,J＝2.7Hz,1H),4.48(br.s.,2H),4.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.72-6.80(m,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(s,1H)
MSm/z:312[M+H+]
K的制备
将在THF(50mL)中的J(3g，9.63mmol)、二碳酸二叔丁酯(12.6g，57.8mmol)和4-N,N-二甲氨基吡啶(0.118g，0.1mmol)的溶液加热至80℃，持续4小时。将该反应冷却至室温并且在减压下除去溶剂。将粗品经由硅胶柱层析使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。
MSm/z:612[M+H+]
L的制备
向在乙醇(6mL)中的K(0.711g，1.16mmol)的溶液中添加0.2w/w当量的Pd/C(10％，湿的)(0.071g)并且在氢气氛(气囊)下搅拌16小时。将该混合物用压紧的硅藻土过滤并且在减压下除去滤液的溶剂。将粗品经由硅胶柱层析使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。
MSm/z:523[M+H+]
化合物2的制备
向L(100mg，0.191mmol)的溶液中添加Et3N(58mg，0.58mmol)、二氯甲烷(3mL)中的苯甲酰氯(30mg，0.211mmol)、以及DMAP(2mg，0.019mmol)，然后在室温下搅拌16小时。向其中添加NaHCO3(饱和的水性的，10mL)并且将该混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，经由过滤除去固体，并且在减压下除去滤液的溶剂。将粗品经由二氧化硅柱层析使用二氯甲烷至在二氯甲烷中5％甲醇梯度进行纯化。通过添加在异丙醇中的HCl将纯化的boc-保护的产物脱保护。
化合物3的制备
向在DMF(3mL)中的L(90mg，0.173mmol)的溶液中添加DIPEA(33mg，0.26mmol)、HBTU(72mg，0.19mmol)和1-甲基-2-吡咯羧酸(23mg，0.18mmol)，然后在室温下搅拌16小时。向其中添加NaHCO3(饱和的水性的，10mL)并且将该混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，通过过滤除去固体，并且在减压下除去滤液的溶剂。将粗品经由二氧化硅柱层析使用二氯甲烷至在二氯甲烷中3％甲醇梯度进行纯化。通过添加在异丙醇中的HCl将纯化的boc-保护的产物脱保护。
化合物4的制备
向在二氯甲烷(2mL)中的L(110mg，0.2mmol)的搅拌溶液中添加三乙胺(60mg，0.6mmol)、DMAP(6mg，0.05mmol)以及环丙烷甲酰氯(24mg，0.23mmol)并且将该混合物在室温下搅拌16小时。向其中添加NaHCO3(饱和的水性的，50mL)并且将该混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，通过过滤除去固体，并且在减压下除去滤液的溶剂。将粗品经由二氧化硅柱层析使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。通过添加在异丙醇中的HCl将纯化的boc-保护的产物脱保护。
表1：具有化学式(I)的化合物。
通过以上描述的方法之一制备产物。
表IA表示其中A＝NCOR2的化合物，而表IB表示其中B＝NCOR4的
化合物并且表IC对应地包含两种区域异构化合物。
表IA
表IB
表IC
分析方法。
所有的化合物均通过LC-MS表征。使用以下LC-MS方法：
所有的分析使用连接至安捷伦(Agilent)1100系列液相色谱(LC)***的安捷伦1100系列LC/MSD四极子来进行，该液相色谱***由一个具有除气器的二元泵、自动进样器、恒温柱箱以及二极管阵列检测器组成。质谱仪(MS)使用大气压电喷雾电离(API-ES)源以正离子模式来操作。将毛细管电压设为3000V，碰撞电压设为70V，并且将四极子温度维持在100℃。干燥气流速和温度值分别是12.0L/min和350℃。在35psig的压力下使用氮气作为雾化器气体。使用安捷伦Chemstation软件进行数据采集。
在35℃下，在YMCpackODS-AQC18柱(50mmx4.6mm；3μm颗粒)上以2.6mL/min的流速进行分析。在4.80分钟内从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈进行梯度洗脱，随后将最终流动相组成另外保持1.00分钟。标准注射体积是2μL。对于UV-PDA检测器，将采集范围设为190-400nm，而对于MS检测器，将采集范围设为100-1400m/z。
使用具有300MHz超屏蔽磁体的BRUKER Avance III分光计进行NMR分析。
生物测定说明
TLR7和TLR8活性的评估
在细胞报告子测定中使用用TLR7或TLR8表达载体以及NFκB-luc报告子构建体瞬时转染了的HEK293细胞对这些化合物活化人TLR7和/或TLR8的能力进行评估。在一种情况中，TLR表达构建体分别表达野生型序列或突变型序列，该突变型序列在TLR的第二富含亮氨酸重复序列中包括一个缺失。先前已经显示出此类突变型TLR蛋白质更易受激动剂活化的影响(US7498409)。
简而言之，使HEK293细胞生长在培养基(补充有10％FCS和2mM谷氨酰胺的DMEM)中。对于在10cm平皿中的细胞的转染，用胰蛋白酶-EDTA将细胞分散，用CMV-TLR7或TLR8质粒(750ng)、NFκB-luc质粒(375ng)和转染试剂的混合物对细胞进行转染，并且在37℃下在湿润的5％CO2气氛下孵育过夜。然后将转染的细胞用胰蛋白酶-EDTA分散，在PBS中洗涤并且在培养基中重悬至1.67x105个细胞/mL的密度。然后将三十微升的细胞分配至384-孔板中的每一个孔中，在孔中已经存在10μL的化合物(在4％DMSO中)。在37℃、5％CO2下孵育6小时后，通过向每个孔中添加15μl的Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(microplate imager)(珀金埃尔默公司)上进行读出来确定荧光素酶活性。从按一式四份进行的测量值生成剂量反应曲线。对每个化合物的最低有效浓度(LEC)值进行确定，该最低有效浓度值被定义为引发超出测定的标准偏差至少两倍的效应的浓度。
在384-孔板中，使用化合物的类似稀释系列和每孔30μL的用CMV-TLR7构建体单独转染的细胞(1.67x105细胞/mL)对化合物毒性进行平行确定。在37℃、5％CO2下孵育6小时后，通过每孔中添加15μl的ATPlite(珀金埃尔默公司)并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)上读数来测量细胞活力。数据以CC50进行报告。
具有化学式(I)的化合物的生物活性。在以上描述的HEK293TOX测定中，所有化合物显示CC50>24uM。
表2.具有化学式(I)的化合物的生物活性。
表IIA表示其中A＝NCOR2的化合物，而表IIB表示其中B＝NCOR4的化合物并且表IIC对应地包含两种区域异构化合物。
表IIA
表IIB
表IIC

Claims (9)

1.一种具有化学式 (I) 的化合物
(I)
或其药学上可接受的盐，其中
A选自下组，该组由以下各项组成：处于任何立体化学构型的CH2和NCOR2，
B选自下组，该组由以下各项组成：处于任何立体化学构型的CH2和NCOR4，
其条件是当A是NCOR2时，则B不是NCOR4，
X选自处于任何立体化学构型的CH2，
R1选自可任选地被羟基取代的C4-8烷基：
R2选自取代的以及未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基，每者可任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基或甲腈的取代基取代，并且R2还选自进一步被羟基、C1-6烷氧基或杂环基取代的以下实例：
，
R4选自取代的或未取代的C1-7烷基、C1-6烷氧基-(C1-4)烷基、芳基或C3-7环烷基，每者可任选地被甲腈取代并且其中
所述芳基意指苯基，
所述杂芳基是噻唑基、噻二唑基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡啶酮基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，
所述杂环基是四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。
2.根据权利要求1所述的具有化学式 (I) 的化合物，其中R1是丁基并且其中A、B和X是如权利要求1所指定的。
3.根据权利要求1所述的具有化学式 (I) 的化合物，其中R1是被羟基取代的C4-8烷基，并且其中A、B和X是如权利要求1所指定的。
4.根据权利要求3所述的具有化学式 (I) 的化合物，其中当R1是被羟基取代的C4-8烷基时，其是以下之一
。
5.根据权利要求1所述的具有化学式 (I) 的化合物，其中X是CH2并且其中A是CH2并且B是如权利要求1所指定的。
6.一种药物组合物，包括根据权利要求1-5之一所述的具有化学式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐连同一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述赋形剂是稀释剂。
8.权利要求1-5之一所述的具有化学式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6或7所述的药物组合物在制备用于在治疗其中涉及TOLL样受体的调节的障碍中使用的药剂中的用途。
9.权利要求1-5之一所述的具有化学式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6或7所述的药物组合物在制备用于在治疗其中涉及TLR7和/或TLR8的调节的障碍中使用的药剂中的用途。
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