CN104803957A - 苄基化糖苷衍生物及其用法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT具有抑制效果的化合物。本发明还提供了药物组合物，制备化合物的方法，合成中间体，和使用单独和或与其它治疗剂组合的化合物来治疗受SGLT抑制的影响的疾病和病况的方法。

Description

苄基化糖苷衍生物及其用法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求被并入本文作为参考的2007年4月2日提交的美国临时专利申请No.60/909,672的优先权。
关于在由联邦政府地资助的研究与开发下进行的发明权力的声明不适用
发明背景
根据世界卫生组织统计，在全世界有约15000万人罹患糖尿病。糖尿病的两种主要形式是其中胰腺不能产生胰岛素的1型糖尿病和其中身体不能对所产生的胰岛素适当应答的2型糖尿病。2型糖尿病在所有糖尿病病例中占约90％，2型糖尿病到目前为止是最常见的。在两种类型的糖尿病中，胰岛素作用的缺乏或对胰岛素的适当应答的缺乏导致血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。
1型糖尿病个体目前需要胰岛素疗法。尽管在很多情况下2型糖尿病可采用饮食和锻炼进行应对，但也经常需要药物干涉。除了约三分之一的2型糖尿病患者需要胰岛素之外，目前的抗糖尿病治疗包括双胍类(其降低在肝中的葡萄糖产生并增加对胰岛素的敏感性)，磺酰脲类和格列奈类(其刺激胰岛素产生)，α-葡糖苷酶抑制剂(其减缓淀粉吸收和葡萄糖产生)和噻唑烷二酮类(其增加胰岛素敏感性)。这些医药通常被组合使用，并且尽管这样也可能不提供足够的血糖控制或可能产生不希望的副作用。这些副作用包括乳酸性酸中毒(双胍类)，低血糖症(磺酰脲类)以及浮肿和体重增加(噻唑烷二酮类)。因此，非常需要新的抗糖尿病药剂，其提供改善的血糖控制并缺乏这些副作用。
在糖尿病和相关病症中用于治疗干预的一个有前途的靶标是肾的葡萄糖转运***。细胞葡萄糖转运通过协助扩散(“被动”)葡萄糖转运蛋白(GLUT)或钠依赖性(“主动”)葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)进行。SGLT1主要在肠的纹状缘中被发现，而SGLT2集中在肾的近球小管中并且据报道负责由肾进行的大多数葡萄糖的再摄取。最近的研究暗示了肾SGLT的抑制可能是用于通过增加尿中葡萄糖的***量来治疗高血糖症的一种有用的手段(Arakawa K等人，Br J Pharmacol 132：578-86，2001；OkuA等人，Diabetes 48：1794-1800，1999)。这种治疗手段的可能性进一步得到了以下发现的支持：在家族性肾性糖尿病理中发生SGLT2基因突变，家族性肾性糖尿是一种表观良性综合征，其特征在于在存在正常血清葡萄糖水平并缺乏一般性的肾功能障碍或其它疾病条件下的尿葡萄糖***(Santer R等人，J Am Soc Nephrol 14：2873-82，2003)。因此，抑制SGLT、特别是SGLT2的化合物是有前途的用作抗糖尿病药的候选物。先前被描述可用于抑制SGLT的化合物包括C-糖苷衍生物(诸如在US6414126、US6936590、US20050209166、US20050233988、WO2005085237、US7094763、US20060122126和WO2006108842中描述的那些)，O-糖苷衍生物(诸如在US6683056、US20050187168、US20060166899、US20060234954和US20060247179中描述的那些)，环己烷衍生物(诸如在WO2006011469中描述的那些)和硫-吡喃葡萄糖苷衍生物(诸如在US20050209309和WO2006073197中描述的那些)。
发明概述
本发明提供了对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT具有抑制效果的化合物。本发明还提供了药物组合物，制备化合物的方法，合成中间体，和使用单独的或与其它治疗剂组合的化合物来治疗受SGLT抑制的影响的疾病和病况的方法。
附图说明
图1-8提供了本发明化合物的一般合成反应路线。
图9-15提供了在以下实施例中的化合物的更具体的合成反应路线。
发明详述
定义
本文使用的术语“卤代”是指选自氟代、氯代、溴代和碘代的单价卤素基团或原子。优选的卤代基团是氟代、氯代和溴代。
本文使用的术语“适当的取代基”是指化学可接受的和药学可接受的基团，即，不显著妨碍本发明化合物的制备或取消本发明化合物的效力的部分。这种适当的取代基可由本领域技术人员常规性选择。适当的取代基可选自：卤代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6炔基，C3-C8环烯基，(C3-C8环烷基)C1-C6烷基，(C3-C8环烷基)C2-C6烯基，(C3-C8环烷基)C1-C6烷氧基，C3-C7杂环烷基，(C3-C7杂环烷基)C1-C6烷基，(C3-C7杂环烷基)C2-C6烯基，(C3-C7杂环烷基)C1-C6烷氧基，羟基，羧基，氧代，硫烷基，C1-C6烷基硫烷基，芳基，杂芳基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基，杂芳烷基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，硝基，氰基，氨基，C1-C6烷基氨基，二-(C1-C6烷基)氨基，氨基甲酰基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，二-(C1-C6烷基)氨基羰基，芳基羰基，芳基氧基羰基，(C1-C6烷基)磺酰基和芳基磺酰基。上面所列的作为适当的取代基的基团的定义如下文所述，除了适当的取代基可能不进一步被任选取代之外。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“烷基”，其单独或组合使用，是指含所述数目的碳原子的单价的饱和脂族烃基。该基团可为直链或支链，并且当具体说明时，任选地被1-3个如上所定义的适当的取代基取代。烷基的示例性的实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，异丙基，异丁基，异戊基，戊基，仲丁基，叔丁基，叔戊基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十二烷基，正十四烷基，正十六烷基，正十八烷基，正二十烷基等等。优选的烷基包括甲基，乙基，正丙基和异丙基。优选的适当的取代基包括卤代，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“烯基”，其单独或组合使用，是指含所述数目的碳原子和至少一个碳-碳双键的单价的脂族烃基。该基团可为直链或支链，为E型或Z型，并且当具体说明时，任选地被1-3个如上所定义的适当的取代基取代。烯基的示例性的实例包括但不限于：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1，3-戊二烯基，2，4-戊二烯基，1，3-丁二烯基等。优选的烯基包括乙烯基，1-丙烯基和2-丙烯基。优选的适当的取代基包括卤代，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“炔基”，其单独或组合使用，是指含所述数目的碳原子和至少一个碳-碳三键的单价的脂族烃基。该基团可为直链或支链，并且当具体说明时，任选地被1-3个如上所定义的适当的取代基取代。炔基的示例性的实例包括但不限于：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-戊炔基，3-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基等等。优选的炔基包括乙炔基，1-丙炔基和2-丙炔基。优选的适当的取代基包括卤代，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“环烷基”，其单独或组合使用，是指具有3个或更多个形成碳环的碳的单价的脂环饱和烃基，并且当具体说明时，任选地被1-3个如上所定义的适当的取代基取代。环烷基的示例性的实例包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基等等。优选的适当的取代基包括卤代，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“环烯基”，其单独或组合使用，是指具有3个或更多个形成碳环的碳和至少一个碳-碳双键的单价的脂环烃基，并且当具体说明时，任选地被1-3个如上所定义的适当的取代基取代。环烯基的示例性的实例包括但不限于：环戊烯基，环己烯基等等。优选的适当的取代基包括卤代，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“亚烷基”，“亚烯基”，“亚炔基”，“亚环烷基”和“亚环烯基”是指通过分别从如上所定义的术语烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基中除去氢原子所形成的二价烃基。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“芳基”，其单独或组合使用，是指具有6-10个形成碳环的碳原子的单价的芳族烃基，并且当具体说明时，任选地被1-3个如上所定义的适当的取代基取代。芳基示例性的实例包括但不限于：苯基，萘基，四氢萘基，二氢茚基等等。优选的芳基是苯基和萘基，任选地被相同的或不同的选自以下的适当的取代基进行一取代或二取代：卤代，氰基，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，二氟甲基，三氟甲基，C1-C3烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“杂环烷基”，其单独或组合使用，是指如上所定义的环烷基，其中环中的一个或多个碳被选自N、S和O的杂原子替代。杂环烷基的示例性的实例包括但不限于：吡咯烷基，四氢呋喃基，哌嗪基，四氢吡喃基等等。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“杂芳基”，其单独或组合使用，是指具有2-9个碳和1-4个选自N、S和O的杂原子以形成5-10元的单环或稠合双环的单价的芳族杂环基，并且当具体说明时，任选地被1-3个如上所定义的适当的取代基取代。杂芳基的示例性的实例包括但不限于：吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并三嗪基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并***基，苯并异唑基，异苯并呋喃基，异氮茚基，中氮茚基，噻吩并吡啶基，噻吩并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，咪唑并吡啶基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，异噻唑基，吡唑基，吲唑基，咪唑基，***基，四唑基，唑基，异唑基，二唑基，噻二唑基，吡咯基，噻唑基，呋喃基，噻吩基等等。5元或6元单环芳基环包括：吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，异噻唑基，吡唑基，咪唑基，***基，四唑基，唑基，异唑基，二唑基，噻二唑基，吡咯基，噻唑基，呋喃基，噻吩基等等。含1-4个杂原子的8-10元双环杂芳基环包括：喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并三嗪基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并***基，苯并异唑基，异苯并呋喃基，异氮茚基，中氮茚基，噻吩并吡啶基，噻吩并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，咪唑并吡啶基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，吲唑基等等。优选的适当的取代包括选自以下的1或2个相同或不同的取代基：卤代，氰基，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，二氟甲基，三氟甲基，C1-C3烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“烷氧基”和“烷基氧基”，其单独或组合使用，是指为烷基-O-形式的脂族基，其中烷基如上所定义。烷氧基的示例性的实例包括但不限于：甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，己氧基，异己氧基，庚氧基，辛氧基等等。优选的烷氧基包括甲氧基和乙氧基。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如上所述的烷基。卤代烷基的示例性的实例包括但不限于：氯甲基，二氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氯乙基等等。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的如上所述的烷氧基。卤代烷氧基的示例性的实例包括但不限于：三氟甲氧基，二氟甲氧基等等。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“氨基甲酰基”是指为-C(O)NH(R)形式的单价基，其中R为氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C6环烷基或芳基，这些术语如上所定义。
除非另有陈述，否则本文使用的术语“二-(C1-C3烷基)氨基”和“二-(C1-C6烷基)氨基”，其单独或组合使用，分别是指被两个独立地选自C1-C3烷基或C1-C6烷基的取代基取代的氨基。
本文使用的术语“治疗”是指该术语被应用的疾病或病况或该疾病或病况的一个或多个症状的发病被延迟、其进展被阻止或反转、或被缓解或预防。
本文使用使用的术语“给药”是指口服给药，作为栓剂、局部接触，静脉内，腹膜内，肌肉内，病灶内，鼻内或皮下给药的给药，或对受试者移植缓释装置例如微型渗透泵。给药通过包括非肠道给药和经粘膜(例如经口、经鼻、经***、经直肠或透皮)给药在内的任何途径进行。非肠道给药包括例如静脉内、肌肉内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内给药。其它的递送方式包括但不限于使用脂质体制剂，静脉内输注剂，透皮贴剂等等。
本文使用的术语“前体药物”是指前体化合物，其在给药后在体内通过一些化学过程或生理过程释放生物活性化合物(例如，前体药物在达到生理pH时或通过酶作用被转化为生物活性化合物)。前体药物自身可能缺乏或具有所需的生物活性。
本文使用的术语“化合物”是指通过包括但不限于体外合成或原地生成或体内生成的任何途径被生成的分子。
术语“受控释放”、“持续释放”、“延长释放”和“按时释放”可互换地是指任何包含药物的制剂，其中药物的释放不是立即进行的，即，使用“受控释放”制剂时，口服给药不导致药物被立即释放进入吸收池中。该术语可与“非立即释放”互换使用，所述的定义参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21stEd.，Gennaro，Ed.，Lippencott Williams&Wilkins(2003)。如该文献中所讨论的，立即释放和非立即释放可参考以下方程进行动力学定义：
“吸收池”代表在特定吸收部位被给予的药物溶液，kr、ka和ke是分别用于(1)药物从制剂释放、(2)吸收和(3)消除的一阶速率常数。对于立即释放剂型，用于药物释放的速率常数kr远大于吸收速率常数ka。对于受控释放制剂，情况相反，即，kr＜＜ka，从而使得药物从剂型释放的速率是将药物递送到目标区域中的限速步骤。
术语“持续释放”和“延长释放”以其常规意义被使用，是指这样的药物制剂，其在延长时段内，例如在12小时或更长时间内，提供药物的逐渐释放，并且优选地，尽管并非一定地，导致在延长时段内的恒定的血药浓度。
本文使用的术语“延迟释放”是指完整无损地通过胃并在小肠中溶出的药物制剂。
概述
本发明提供了对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT、优选SGLT2具有抑制效果的化合物。本发明的一些化合物还对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT1具有抑制效果。由于本发明化合物具有抑制SGLT的能力，因此它们适合治疗和/或预防任何的和所有的受SGLT活性的抑制的影响、特别是受SGLT2活性的抑制的影响的病况和疾病。因此，本发明的化合物适合预防和治疗疾病和病况，特别是代谢病症，包括但不限于1型和2型糖尿病，高血糖症，糖尿病并发症(诸如视网膜病，肾病[例如渐进性肾病]，神经病变，溃疡，微血管病和大血管病，和糖尿病足病)，胰岛素抵抗，新陈代谢综合征(综合征X)，高胰岛素血症，高血压，高尿酸血症，肥胖症，浮肿，脂质异常血症，慢性心力衰竭，动脉粥样硬化和相关疾病。
本发明还提供了本发明化合物的药学可接受的盐和前体药物。
本发明还提供了在药学可接受的载体中包含有效量的本发明的化合物或本发明化合物的混合物或其药学可接受的盐或前体药物的药物组合物。
本发明还提供了用于制备本发明化合物的合成中间体和方法。
本发明还提供了使用单独的或与其它治疗剂组合的本发明的化合物来治疗可受SGLT抑制的影响的疾病和病况的方法。
本发明还提供了使用本发明的化合物来制备用于治疗可受SGLT抑制的影响的疾病和病况的药物的方法。
详细的实施方案
化合物和制备方法
在一个方面，本发明提供了式I的化合物：
其中
A表示氧；硫；SO；SO2；任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的亚甲基：卤代，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基和C3-C6环烷基氧基；任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的C3-C51，1-亚环烷基：卤代，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基和C3-C6环烷基氧基；或NRa；
V表示氧；硫；SO；SO2；或单键；
W表示C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，C3-C10亚环烷基或C5-C10亚环烯基；
其中亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚环烷基和亚环烯基任选地可为部分氟化或完全氟化的并且可被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基氧基，C5-C10环烯基或C5-C10环烯基氧基，和
在亚环烷基和亚环烯基中，1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，并且1或2个次甲基任选地被N替代；
X表示氧；硫；SO；或SO2；
Y表示C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，C5-C10环烯基，(C5-C10环烯基)C1-C3烷基，(C3-C10环烷基)C2-C4烯基，C3-C6亚环烷基甲基，(C5-C10环烯基)C2-C4烯基，(C1-C4烷基氧基)C1-C3烷基，(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基，(C3-C10环烷基氧基)C1-C3烷基，(C5-C10环烯基氧基)C1-C3烷基，(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基，二-(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基，(C1-C6烷基)羰基(C1-C3)烷基，(C2-C6烯基)羰基(C1-C3)烷基，(C2-C6炔基)羰基(C1-C3)烷基，(芳基羰基)C1-C3烷基，(杂芳基羰基)C1-C3烷基，(C1-C6烷基磺酰基)C1-C3烷基，(C2-C6烯基磺酰基)C1-C3烷基，(C2-C6炔基磺酰基)C1-C3烷基，(芳基磺酰基)C1-C3烷基，(杂芳基磺酰基)C1-C3烷基，(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基，(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基，(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基，(芳基氨基羰基)C1-C3烷基，(杂芳基氨基羰基)C1-C3烷基，(C1-C6烷基)羰基，(C2-C6烯基)羰基，(C2-C6炔基)羰基，芳基羰基或杂芳基羰基；
其中烷基，烯基，炔基，环烷基和环烯基任选地可为部分氟化的或完全氟化的并且可被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基氧基，C5-C10环烯基，C5-C10环烯基氧基和NRbRc，和
在环烷基和环烯基中，1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，并且1或2个次甲基任选地被N替代，其中通过所述任选的替代形成的杂环不是杂芳基，和
其中当V表示氧、硫或单键和W表示C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基时，Y不是C1-C6烷基；
或者X表示NRa和Y表示C1-C6烷基磺酰基，C2-C6烯基磺酰基，C2-C6炔基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，C1-C6烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，(C1-C6烷基)羰基，(C2-C6烯基)羰基，(C2-C6炔基)羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，(C2-C6烯基)氨基羰基，(C2-C6炔基)氨基羰基，芳基氨基羰基，杂芳基氨基羰基，(C1-C6烷基磺酰基)C1-C3烷基，(C2-C6烯基磺酰基)C1-C3烷基，(C2-C6炔基磺酰基)C1-C3烷基，(芳基磺酰基)C1-C3烷基，(杂芳基磺酰基)C1-C3烷基，(C1-C6烷基亚磺酰基)C1-C3烷基，(芳基亚磺酰基)C1-C3烷基，(杂芳基亚磺酰基)C1-C3烷基，(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基，(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基，(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基，(芳基氨基羰基)C1-C3烷基或(杂芳基氨基羰基)C1-C3烷基；
其中烷基，烯基和炔基可为部分氟化的或完全氟化的，和
当Ra表示H或(C1-C4烷基)羰基时，Y不是(C1-C6烷基)羰基或芳基羰基；
Z表示氧；硫；SO；SO2；1，1-亚环丙基；羰基；或任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的亚甲基：卤代，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基和C3-C6环烷基氧基；
R1表示氢，卤代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，(C3-C10)环烷基-(C1-C3)烷基，(C2-C4烯基)C1-C3烷基氧基，(C2-C4炔基)C1-C3烷基氧基，(C3-C10环烷基)C2-C4烯基，C3-C6亚环烷基甲基，(C3-C10环烷基氧基)C1-C3烷基，C5-C10环烯基，(C5-C10)环烯基-(C1-C3)烷基，(C1-C4烷基氧基)C1-C3烷基，(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基，二-(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基，芳基，杂芳基，(C1-C4烷基)羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(C1-C4烷基)氨基羰基，二-(C1-C3烷基)氨基羰基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，吗啉-4-基羰基，哌嗪-1-基羰基，4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基羰基，(C1-C4烷基氧基)羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，二-(C1-C3烷基)氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基，(C1-C4烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，C1-C4烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基羰基氨基，C1-C6烷基氧基，C3-C10环烷基氧基，C5-C7环烯基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(芳基)C1-C3烷基氧基，(杂芳基)C1-C3烷基氧基，C1-C4烷基硫烷基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，C3-C10环烷基硫烷基，C3-C10环烷基亚磺酰基，C3-C10环烷基磺酰基，C5-C10环烯基硫烷基，C5-C10环烯基亚磺酰基，C5-C10环烯基磺酰基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，羟基，氰基或硝基；
其中烷基，烯基，炔基，环烷基和环烯基任选地可为部分氟化的或完全氟化的并且可被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷氧基和C1-C3烷基，和
在环烷基和环烯基中，1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO、SO或SO2替代，和
在N-杂环烷基中，亚甲基任选地可被CO或SO2替代；
R2表示氢，卤代，羟基，C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，C5-C10环烯基，C1-C4烷基氧基，C3-C10环烷基氧基，氰基或硝基，其中烷基和环烷基任选地可被氟一取代或多取代，或
如果R1和R2与苯基环的两个相邻的C原子结合，则R1和R2可连接在一起从而R1和R2一起形成C3-C5亚烷基，C3-C5亚烯基或亚丁二烯基桥(butadienylene)，其可为部分氟化的或完全氟化的并且可被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷氧基和C1-C3烷基并且其中1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，并且其中1或2个次甲基任选地可被N替代；
R3表示氢，卤代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，(C3-C10)环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C10环烯基，(C5-C10)环烯基-(C1-C3)烷基，(C1-C4烷基氧基)C1-C3烷基，(C3-C10环烷基氧基)C1-C3烷基，(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基，二-(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基，(C3-C10环烷基)C2-C4烯基，C3-C6亚环烷基甲基，芳基，杂芳基，(C1-C4烷基)羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，氨基羰基，(C1-C4烷基)氨基羰基，二-(C1-C3烷基)氨基羰基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，吗啉-4-基羰基，哌嗪-1-基羰基，4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基羰基，羟基羰基，(C1-C4烷基氧基)羰基，C1-C4烷基氨基，二-(C1-C3烷基)氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基，(C1-C4烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基-羰基氨基，C1-C4烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-C6烷基氧基，C3-C10环烷基氧基，C5-C7环烯基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(C2-C4烯基)C1-C3烷基氧基，(C2-C4炔基)C1-C3烷基氧基，(芳基)C1-C3烷基氧基，(杂芳基)C1-C3烷基氧基，C1-C4烷基硫烷基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，C3-C10环烷基硫烷基，C3-C10环烷基亚磺酰基，C3-C10环烷基磺酰基，C5-C10环烯基硫烷基，C5-C10环烯基亚磺酰基，C5-C10环烯基磺酰基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，氨基，羟基，氰基或硝基，
其中烷基，烯基，炔基，环烷基和环烯基任选地可为部分氟化的或完全氟化的并且可被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷氧基和C1-C3烷基，和
在环烷基和环烯基中，1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO、SO或SO2替代，和
在N-杂环烷基中，亚甲基任选地可被CO或SO2替代；
R4独立地表示氢，卤代，氰基，硝基，羟基，C1-C3烷基，C3-C10环烷基，C1-C3烷基氧基或C3-C10环烷基氧基，其中烷基和环烷基任选地可被氟一取代或多取代，或
如果R3和R4与苯基环的两个相邻的C原子结合，则R3和R4任选地可连接在一起从而R3和R4一起形成C3-C5亚烷基，C3-C5亚烯基或亚丁二烯基桥，其可为部分氟化的或完全氟化的并且可被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷氧基和C1-C3烷基并且其中1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，并且其中1或2个次甲基任选地可被N替代；
R5独立地表示氢，卤代，氰基，硝基，羟基，C1-C3烷基，C3-C10环烷基或C1-C3烷基氧基，其中烷基和环烷基任选地可被氟一取代或多取代；和
R6，R7，R8和R9各自独立地表示羟基，(C1-C18烷基)羰基氧基，(C1-C18烷基)氧基羰基氧基，芳基羰基氧基，芳基-(C1-C3烷基)羰基氧基，(C3-C10环烷基)羰基氧基，氢，卤代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C3-C10)环烷基-(C1-C3)烷基，(C5-C7)环烯基-(C1-C3)烷基，芳基-(C1-C3)烷基，杂芳基-(C1-C3)烷基，C1-C6烷基氧基，C2-C6烯基氧基，C2-C6炔基氧基，C3-C7环烷基氧基，C5-C7环烯基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(C3-C7)环烷基-(C1-C3)烷基氧基，(C5-C7)环烯基-(C1-C3)烷基氧基，芳基-(C1-C3)烷基氧基，杂芳基-(C1-C3)烷基氧基，氨基羰基，羟基羰基，(C1-C4烷基)氨基羰基，二-(C1-C3烷基)氨基羰基，(C1-C4烷基氧基)羰基，氨基羰基-(C1-C3)烷基，(C1-C4烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基，二-(C1-C3烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基，羟基羰基-(C1-C3)烷基，(C1-C4烷基氧基)羰基-(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基氧基-(C1-C3)烷基，(C5-C7)环烯基氧基-(C1-C3)烷基，芳基氧基-(C1-C3)烷基，杂芳基氧基-(C1-C3)烷基，C1-C4烷基磺酰基氧基，芳基磺酰基氧基，芳基-(C1-C3)烷基-磺酰基氧基，三甲基甲硅烷基氧基，叔丁基二甲基甲硅烷基氧基或氰基；
其中烷基，烯基，炔基，环烷基和环烯基任选地可为部分氟化的或完全氟化的并且可被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷氧基和C1-C3烷基，和
在环烷基和环烯基中，1或2个亚甲基任选地彼此独立地被NRb、O、S、CO、SO或SO2替代；
Ra独立地表示H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基和环烷基任选地可为部分氟化的或完全氟化的；
Rb独立地表示H，C1-C4烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基任选地可为部分氟化的或完全氟化的；
Rc独立地表示H，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，CHRdRe，SO2Rd，C(O)ORd或C(O)NRdRe，其中烷基和环烷基任选地可为部分氟化的或完全氟化的；和
Rd和Re各自独立地表示H或C1-C6烷基，其中烷基任选地可为部分氟化的或完全氟化的。
在上文和下文中使用的其中苯基上取代基的结合被显示终止于苯基环中心附近的形式中，除非另有说明，否则表示该取代基可结合于苯基的带有氢原子的任何游离位置上。
本发明包括式I化合物的所有的互变异构体和立体异构体，其为混合物形式或为纯的实质上纯的形式。本发明的化合物可在碳原子处具有不对称中心，因此式I的化合物可以非对映体形式或对映体形式或其混合物的形式存在。所有的构象异构体(例如顺反异构体)和所有的光学异构体例如对映体和非对映体)，这些异构体的外消旋物，非对映混合物和其它混合物，以及溶剂合物、水合物、同晶型物、多晶型物和互变异构体都处在本发明范围内。本发明的化合物可采用非对映体、对映体或外消旋混合物作为起始材料被制备。另外，非对映体和对映体产物可通过色谱法、分步结晶法和本领域技术人员已知的其它方法被分离。
本发明还提供了式I的化合物的前体药物。本发明化合物的前体药物包括但不限于羧酸酯，碳酸酯，半酯，磷酯，硝基酯，硫酸酯，亚砜，酰胺，氨基甲酸酯，偶氮化合物，磷酰胺，糖苷，醚，缩醛和缩酮。前体药物酯和碳酸酯可例如通过式I的化合物的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化试剂采用本领域技术人员已知的方法反应以制备碳酸甲酯、乙酸甲酯、苯甲酸甲酯、新戊酸甲酯等等来形成。本发明化合物的前体药物酯的示例性的实例包括但不限于具有羧基部分的式I的化合物，其中游离氢被以下基团置换：C1-C4烷基，C1-C7烷酰基氧基甲基，1-((C1-C5)烷酰基氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C5)烷酰基氧基)-乙基，C1-C5烷氧基羰基氧基甲基，1-((C1-C5)烷氧基羰基氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C5)烷氧基羰基氧基)乙基，N-((C1-C5)烷氧基羰基)氨基甲基，1-(N-((C1-C5)烷氧基羰基)氨基)乙基，3-酞叉基(phthalidyl)，4-葫芦巴内酯基(crotonolactonyl)，γ-丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如，β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和1-哌啶基-，1-吡咯烷基-或4-吗啉基(C2-C3)烷基。寡肽变体和可生物降解的聚合物衍生物(例如在Int.J.Pharm.115，61-67，1995中描述)处于本发明范围内。选择和制备适当的前体药物的方法例如在以下文献中被提供：T.Higuchi and V.Stella，“Prodrugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14，ACS Symposium Series，1975；H.Bundgaard，“Design of Prodrugs，”Elsevier，1985；和“Bioreversible Carriers in Drug Design，”ed.EdwardRoche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
本发明还提供了式I的化合物及其前体药物的药学可接受盐。可用作制备本发明的碱性化合物的药学可接受的酸加成盐的试剂的酸是形成无毒的酸加成盐即包含药理学可接受的阴离子的盐(诸如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，重洒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐1，1′-亚甲基-二-2-羟基-3-萘甲酸盐盐)盐)的那些酸。可用作制备本发明的酸性化合物的药学可接受的碱盐的试剂的碱是与这些化合物形成无毒的碱的那些，包括但不限于得自药理学可接受的阳离子的那些，诸如碱金属阳离子(例如，钾，锂和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙和镁)，铵或水溶性胺加成盐诸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，和药学可接受的有机胺的低级烷醇铵和其它的碱盐(例如，甲胺，乙胺，丙胺，二甲胺，三乙醇胺，二乙胺，叔丁胺，叔辛胺，三甲胺，三乙胺，乙二胺，羟基乙胺，吗啉，哌嗪，脱氢枞胺，赖氨酸和胍)。
本发明还包括同位素标记的式I的化合物，其中一个或多个原子被一个或多个具有特定的原子质量或质量数的原子替代。可被并入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl)。同位素标记的式I的化合物及其前体药物以及同位素标记的式I的化合物及其前体药物的药学可接受的盐处于本发明范围内。同位素标记的本发明的化合物可用于化合物及其前体药物和代谢物的组织分布的研究中；优选的用于所述研究的同位素包括3H和14C。另外，在用重同位素诸如氘(2H)替换的某些条件下，可提供增加的代谢稳定性，其提供了诸如体内半衰期增加和剂量需求降低的治疗优点。同位素标记的本发明的化合物及其前体药物一般可根据本文所述的方法用同位素标记试剂置换未用同位素标记的试剂来制备。
在优选的实施方案中，A表示氧或硫。在特别优选的实施方案中，A表示氧。
在优选的实施方案中，V表示氧、硫或单键。在特别优选的实施方案中，V表示氧或单键。
在某些优选的实施方案中，W表示C1-C6亚烷基或C3-C10亚环烷基；
其中亚烷基和亚环烷基可为部分氟化的或完全氟化的并且可被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，和
在亚环烷基中，1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb取代。
在特别优选的实施方案中，W表示C1-C6亚烷基。
在某些优选的实施方案中，X表示氧或硫。
在某些优选的实施方案中，Y表示C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，C5-C10环烯基，(C1-C4烷基氧基)C1-C3烷基，(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基或(C3-C10环烷基氧基)C1-C3烷基；
其中烷基，烯基，炔基环烷基和环烯基任选地可为部分氟化的或完全氟化的并且可被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，和
在环烷基和环烯基中，1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，并且1或2个次甲基任选地被N替代，其中由所述任选的替代形成的杂环不是杂芳基。
在优选的实施方案中，Z表示氧，硫或任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代的亚甲基：卤代，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基和C3-C6环烷基氧基。在特别优选的实施方案中，Z表示亚甲基。
在某些优选的实施方案中，R1表示氢，卤代，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，(C3-C10环烷基)C1-C3烷基，(C3-C10环烷基氧基)C1-C3烷基，(C1-C4烷基氧基)C1-C3烷基，(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基，二-(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基，C1-C6烷基氧基，C3-C10环烷基氧基，羟基，氰基或硝基，其中烷基和环烷基可为部分氟化的或完全氟化的。在特别优选的实施方案中，R1表示氢，卤代或C1-C6烷基。
在某些优选的实施方案中，R2表示氢，羟基，卤代，C1-C4烷基或C1-C4烷基氧基。在特别优选的实施方案中，R2表示氢或卤代。
在优选的实施方案中，R3表示氢，卤代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，(C3-C10环烷基)C1-C3烷基，(C3-C10环烷基氧基)C1-C3烷基，(C1-C4烷基氧基)C1-C3烷基，(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基，二-(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基，C1-C6烷基氧基，C3-C10环烷基氧基，羟基，氰基或硝基，其中烷基和环烷基任选地可为部分氟化的或完全氟化的，并且在环烷基中，1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO、SO或SO2取代。在特别优选的实施方案中，R3表示氢，卤代，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基或C3-C10环烷基氧基，其中烷基和环烷基任选地可为部分氟化的或完全氟化的，并且在环烷基中，亚甲基任选地被O、S、CO、SO或SO2取代。
在优选的实施方案中，R4和R5独立地表示氢，卤代，羟基，氰基，硝基，C1-C3烷基，C3-C10环烷基或C1-C3烷氧基。在特别优选的实施方案中，R4和R5独立地表示氢，羟基或卤代。
在优选的实施方案中，R6，R7，R8和R9各自独立地表示羟基，卤代，(C1-C6烷基)羰基氧基，(C1-C6烷基)氧基羰基氧基，芳基羰基氧基，芳基-(C1-C3烷基)羰基氧基，(C3-C10环烷基)羰基氧基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，(C3-C7)环烷基氧基，芳基氧基或(C3-C7)环烷基-(C1-C3)烷基氧基，其中烷基和环烷基可为部分氟化的或完全氟化的。在特别优选的实施方案中，R6，R7，R8和R9各自表示羟基。
如上所述，其它仍然优选的实施方案由式IA表示：
其中，当V表示氧或单键；
W表示C1-C6亚烷基；
X表示氧或硫；
Y表示C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，C5-C10环烯基，(C1-C4烷基氧基)C1-C3烷基，(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基或(C3-C10环烷基氧基)C1-C3烷基；
其中烷基，烯基，炔基环烷基和环烯基任选地可为部分氟化的或完全氟化的并且可被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，和
在环烷基和环烯基中，1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，并且1或2个次甲基任选地被N替代，其中由所述任选的替代形成的杂环不是杂芳基；
R1表示氢，卤代，C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
R3表示氢，卤代，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷基氧基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基或C3-C10环烷基氧基，其中烷基和环烷基任选地可为部分氟化的或完全氟化的，并且在环烷基中，亚甲基任选地被O、S、CO、SO或SO2取代。
如上所述，其它仍然特别优选的实施方案由式IB表示：
其中，当V表示氧或单键；
W表示C1-C6亚烷基；
X表示氧或硫；
Y表示C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，(C1-C4烷基氧基)C1-C3烷基，(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基或(C3-C10环烷基氧基)C1-C3烷基；
其中烷基，烯基，炔基和环烯基任选地可为部分氟化的或完全氟化的并且可被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，和
在环烷基中，1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO或NRb取代；
R3表示乙基，乙烯基，乙炔基或乙氧基。
在另一个方面，本发明包括式I的化合物及其药学可接受的盐、前体药物和/或同位素标记化合物，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基任选地被1-3个如上所定义的适当的取代基取代。
在其它方面，本发明提供了可用于制备以下的中间体以及式I的化合物及其药学可接受的盐和前体药物的中间体和方法。
这些方法在下文的反应路线I-VIII(图1-8)中所示的一般制备方法中被阐述，在下文的描述实施例的实验部分中提供了更详细的具体实施例。根据下文所讨论的一般制备方法或采用变体或备选方法，可通过使用本领域技术人员已知的化学反应和过程容易地制备本发明的化合物。除非另作说明，否则表示以下所述的一般方法中的基团的变量(例如R基)具有与上文所述相同的含义。
本领域技术人员承认，具有每个所述官能团的本发明的化合物一般采用以下所列的一般方法的微小变体方法来制备。在每种方法的范围内，使用适于所述反应条件的官能团。当必要时，可能干涉某些反应的官能团以被保护的形式存在，并且这些保护基的除去在适当的阶段通过本领域技术人员公知的方法来实现。
在某些情况下，本发明的化合物可从本发明的其它化合物通过对存在的官能团进行精心加工、转化、交换等来制备。这些精细加工包括但不限于水解、还原、氧化、烷基化、酰基化、酯化、酰胺化和脱水。这些转化在有些情况下可以要求根据如下所公开的方法来使用保护基：T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis；Wiley：New York，(1999)，其作为参考被并入本文。这些方法在合成所需化合物之后或者在合成路线中对于本领域技术人员是显而易见的其它位置开始进行。
在另一个方面，本发明提供了根据以下所讨论的一般制备方法和本领域技术人员已知的其它方法可用于制备式I的化合物及其药学可接受的盐和前体药物的合成中间体。
当贯穿本公开使用以下的缩写和首字母缩写词时，它们具有以下含义：18-冠-6，1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷；ADDP，1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶；9-BBN，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；BF3·Et2O，三氟化硼二***化物；Bu3P，三正丁基磷；n-BuLi，正丁基锂；t-BuLi，叔丁基锂；t-BuOK，叔丁醇钾；calc.，计算值；CD3OD，甲醇-d4；CDCl3，氯仿-d；CH2Cl2，二氯甲烷；CH3CN，乙腈；(COCl)2，草酰二氯；cone.，浓；CrO3，三氧化铬；DAST，(二乙基氨基)三氟化硫；DMAP，4-二甲基氨基吡啶；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；Et，乙基；Et3N，三乙胺；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；h，小时；H2，氢气；HCl，盐酸；1H-NMR，质子核磁共振；HPLC，高效液相色谱法；H2SO4，硫酸；HWE，Horner-Wadswoth-Emmons；K2CrO4，铬酸钾；KMnO4，高锰酸钾；KOH，氢氧化钾；LC-MS，液相色谱-质谱；LDA，二异丙基氨基锂；Me，甲基；MeOH，甲醇；MeSO3H，甲磺酸；min，分钟；MS ESI，使用电喷射离子化的质谱；NaH，氢化钠；NaHCO3，碳酸氢钠；NaOH，氢氧化钠；Na2SO4，硫酸钠；NBS，N-溴代琥珀酰亚胺；NH3，氨；NIS，N-碘代琥珀酰亚胺；PCC，氯铬酸吡啶Pd/C，炭载钯；PDC，重铬酸吡啶PE，石油醚；Rf，保留因子；satd，饱和的；SOCl2，二氯亚砜；TBAI，四丁基碘化铵；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱；TMS-Cl，三甲基甲硅烷基氯化物(氯化三甲基硅烷)。
反应路线I的一般合成方法
式16所示的本发明的化合物可方便地根据反应路线I(图1)所示的反应顺序来制备。
如反应路线I所示，内消选-氨基苯甲酸1被NBS或NIS或其它试剂卤化得到中间体2，中间体2然后使用标准的酯化过程诸如与H2SO4/MeOH或SOCl2/MeOH回流被转化为其相应的酯3。使用Sandmeyer反应条件，将酯3转化为化合物4。酯4用CrO3、K2CrO4或KMnO4氧化生成苯甲酸5。在用酰基化试剂诸如(COCl)2或SOCl2处理后，酸5与被取代的芳环6在路易斯酸诸如FeCl3或AlCl3存在的条件下反应得到二苯基酮7。化合物7上的酮被还原剂诸如Et3SiH在酸诸如TFA或BF3·Et2O催化下进行还原，得到酯8。酯8进一步还原得到醇9。游离的醇9然后用烷基甲硅烷基或醚保护并用活化剂诸如n-BuLi或t-BuOK处理，然后与被保护的内酯11缩合，得到加成物12，加成物12用烷基硅烷或其它还原剂在酸诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O存在的条件下被还原。所得中间体13的脱保护得到苯甲醇14。苯甲醇14的烷基化和所得产物15的脱保护得到式16所示的本发明的化合物。
在反应路线I和以下的其它反应路线中，符号P和P1表示保护基(典型地为形成酯或醚的基团等)。另外，反应路线I和以下的其它反应路线中的最后一步表示脱保护步骤。该步骤可被引用于在分子中的官能团上存在的任何保护基中(例如，在R1，R2，R3等中)。
反应路线II的一般合成方法
式19所示的本发明的化合物可方便地根据反应路线II(图2)所示的反应顺序来制备。
苯甲醇9用试剂诸如烯丙基溴或乙炔甲基溴化物进行烷基化形成中间体17，中间体17在用活化剂诸如n-BuLi或t-BuOK处理后与酮11缩合。所得加成物18然后被烷基硅烷或其它的还原剂在酸诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O存在的条件下被还原，得到式19所示的本发明的化合物。
反应路线III的一般合成方法
如反应路线III(图3)所示，式27所示的本发明的化合物还可采用备选路线被制备。
苯甲醇9使用PCC、Dess-Martin试剂或Swern反应被氧化成相应的醛20。在Wittig或HWE反应条件下进行烯化时，醛20被转化为相应的苯乙烯21，然后苯乙烯21在用活化剂诸如n-BuLi或t-BuOK处理后与酮11反应，得到加成物22。化合物22用烷基硅烷或其它还原剂在酸诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O存在的条件下被还原形成中间体23。苯乙烯23然后通过二羟基化、然后用NaIO4氧化或进行臭氧解处理被转化为相应的醛24。醛24用NaBH4或其它还原剂的还原得到苯甲醇25，苯甲醇25用试剂诸如烯丙基溴或乙炔甲基溴化物进行烷基化形成中间体26。中间体26的脱保护和衍生化得到式27所示的本发明的化合物。
反应路线IV的一般合成方法
如反应路线IV(图4)所示，式30所示的本发明的化合物还可根据以下反应顺序被制备。
醛24通过还原胺化被转化为相应的氨基衍生物28。中间体28的烷基化或酰基化得到化合物29，化合物29经历脱保护形成式30所示的本发明的化合物。
反应路线V的一般合成方法
如反应路线V(图5)所示，式34所示的本发明的化合物可根据以下反应顺序被合成。
烯烃21通过采用Brown氏硼-羟基化方法或闭环易位(RCM)方法在Grubb催化剂存在的条件下、然后进行氢化，得到相应的醇31。醇31经历烷基化或酰基化得到中间体32，中间体32用n-BuLi或t-BuOK脱溴并与酮11缩合。加成物33使用烷基硅烷或其它还原剂在酸诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O存在的条件下进行脱水，形成式34所述的本发明的化合物。
反应路线VI的一般合成方法
如反应路线VI(图6)所示，式43所示的本发明的化合物可根据以下反应顺序被合成。
内消选-氨基苯甲酸35用NBS或NIS或其它试剂卤化得到中间体36。使用Sandmeyer反应，将化合物36的氨基转化为卤素以形成中间体37，中间体37用酰基化试剂诸如(COCl)2或SOCl2处理、然后与被取代的芳环6在路易斯酸诸如FeCl3或AlCl3存在的条件下反应，得到酮39。作为替代，酮39还可通过Sandmeyer反应从中间体38合成，中间体38通过用酰基化试剂处理氨基苯甲酸36、然后使所得苯酰氯与被取代的芳环6缩合而被合成。酮39然后与亲核试剂诸如醇或CuCN反应，得到中间体40，中间体40用烷基硅烷在布朗斯台德酸或路易斯酸诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O存在的条件下被还原。所得中间体41用n-BuLi或t-BuOK进行脱溴并使原地产物与酮11缩合，得到加成物42，化合物42用烷基硅烷或其它还原剂在酸诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O存在的条件下进行去羟基化，形成式43所示的本发明的化合物。
反应路线VII的一般合成方法
如反应路线VII(图7)所示，式54所示的本发明的化合物可采用以下反应顺序被合成。
被取代的苯甲酸45用酰基化试剂诸如(COCl)2或SOCl2处理、然后与被保护的酚环44在路易斯酸诸如FeCl3或AlCl3存在的条件下反应，得到酮46，酮46用烷基硅烷或其它还原剂在路易斯酸诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O催化下被还原。所得的二苯甲烷47然后用NBS、NIS或其它试剂进行卤化，得到中间体50。化合物50的脱保护和所得酚51的烷基化得到中间体52，中间体52然后用活化剂诸如n-BuLi或t-BuOK处理、然后与被保护的内酯11缩合，得到加成物53。中间体53用烷基硅烷或其它还原剂在酸诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O存在的条件下进行去羟基化，并且除去保护基，形成式54所示的本发明的化合物。通过用烷基硅烷在酸诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O存在的条件下进行还原，还可从酮49开始合成中间体50，酮49是被保护的酚48与被取代的苯甲酸45通过付-克反应在路易斯酸诸如FeCl3或AlCl3催化下得到的缩合产物。中间体48和49都可分别从化合物44和46开始使用卤化试剂诸如NBS或NIS被制备。
反应路线VIII的一般合成方法
如反应路线VIII(图8)所示，式61所示的本发明的化合物可采用以下反应顺序被合成。
醛20用有机金属试剂诸如MeMgI处理，生成苄基化醇55，苄基化醇55使用Swern反应或Dess-Martin反应过程被氧化形成相应的酮56。酮56然后被转化为其烯醇盐57。在中间体57上的烯烃的丙烷化或环加成得到三环化合物58。除去中间体58的醇上的保护基以及所得游离醇的烷基化得到中间体59。卤代苯基化合物59用活化剂诸如n-BuLi或t-BuOK处理、然后与被保护的内酯11缩合，得到加成物60。化合物60用烷基硅烷或其它还原剂在酸诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O存在的条件下进行去羟基化，生成式61所示的本发明的化合物。
药物组合物和用法
本发明还提供了在药学可接受的载体中包含有效量的本发明的式I的化合物或本发明式I的化合物的混合物或其药学可接受的盐或前体药物的药物组合物。
本发明的化合物可被并入到各种用于治疗给药的制剂中。更特别地说，本发明的化合物可被一起或分开地与适当的药学可接受的载体或稀释剂进行配制而被配制在药物组合物中，并且可被配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂中，诸如片剂，胶囊，丸剂，粉剂，粒剂，糖衣丸，凝胶剂，浆料，膏剂，溶液剂，栓剂，注射剂，吸入剂和气雾剂。因此，本发明化合物的可通过多种方式来完成，所述方法包括经口，经颊，非肠道，静脉内，皮内(例如，皮下，肌肉内)，透皮等等。另外，化合物可以局部而非***方式被给予，例如在储库型或持续释放制剂中被给予。
可用于本发明的适当的制剂参见Remington：The Science andPractice of Pharmacy，21stEd.，Gennaro，Ed.，Lippencott Williams&Wilkins(2003)，其作为参考被并入本文。本文所述的药物组合物可以本领域技术人员已知的方式被制造，即，借助于常规的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨光、乳化、装囊、截获或冻干方法。以下的方法和赋形剂仅仅是示例性的而非限制性的。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物经过制备用于以持续释放、受控释放、延长释放、按时释放或延迟释放制剂形式被递送，例如，在包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质中。已经确立了多种类型的持续释放材料并且其是本领域技术人员公知的。目前的延长释放制剂包括薄膜包衣片剂，多粒子或小球体系，使用亲水性或亲脂性材料的基质技术以及使用成孔赋形剂的蜡基片剂(例如，参见，Huang等人Drug Dev.Ind.Pharm.29：79(2003)；Pearnchob等人DrugDev.Ind.Pharm.29：925(2003)；Maggi等人Eur.J.Pharm.Biopharm.55：99(2003)；Khanvilkar等人，Drug Dev.Ind.Pharm.228：601(2002)；和Schmidt等人，Int.J.Pharm.216：9(2001))。持续释放递送***根据其设计而异可在数小时或数天内例如在4、6、8、10、12、16、20、24小时或更长时间内释放化合物。通常，持续释放制剂可采用例如以下的天然聚合物或合成聚合物制备：聚合物乙烯基吡咯烷酮，诸如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；羧基乙烯基亲水性聚合物；疏水性和/或亲水性水胶体，诸如甲基纤维素，以及纤维素，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；和羧基聚亚甲基。
持续释放制剂或延长释放制剂还可采用天然成分诸如包括二氧化钛、二氧化硅、氧化锌和粘土在内的矿物质被制备(参见，美国专利6,638,521，其作为参考被并入本文)。可用于递送本发明化合物的示例性的延长释放制剂包括描述于以下文献中的那些：美国专利6,635,680；6,624,200；6,613,361；6,613,358，6,596,308；6,589,563；6,562,375；6,548,084；6,541,020；6,537,579；6,528,080和6,524,621，其各自作为参考被并入本文。特别感兴趣的受控释放制剂包括在以下文献中描述的那些：美国专利6,607,751；6,599,529；6,569,463；6,565,883；6,482,440；6,403,597；6,319,919；6,150,354；6,080,736；5,672,356；5,472,704；5,445,829；5,312,817和5,296,483，其各自作为参考被并入本文。本领域技术人员可容易地理解其它合适的持续释放制剂。
对于口服给药，本发明的化合物可容易地通过与本领域公知的药学可接受的载体组合进行配制。这些载体使得能够将化合物配制成片剂，丸剂，糖衣丸，胶囊，乳剂，亲脂性和亲水性悬浮剂，液体，凝胶剂，糖浆剂，浆料，悬浮剂等，用于被待治疗的患者经口摄取。用于口服应用的药物制剂可通过将化合物与固体赋形剂混合、任选地研磨所得混合物并将混合物加工为颗粒，如果需要的话，在加入适当的赋形剂后，获得片剂或糖衣核心而被获得。适当的赋形剂特别是填料诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果所需，可加入崩解剂，诸如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐诸如藻酸钠。
可经口使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合型胶囊以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合型胶囊可包含与填料诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可被溶解或悬浮在适当的液体诸如脂油、液状石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。所有的用于口服给药的制剂应当出处在适于这种给药的剂量下。
糖衣丸核心被提供了适当的包衣。为了这一目的，可使用浓的糖溶液，其可任选地包含***树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡巴浦尔凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或颜料以识别或区别活性化合物剂量的不同组合。
化合物可被配制用于通过注射例如快速浓注或连续输注进行的非肠道给药。对于注射，化合物可通过将其溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂诸如植物油或其它类似的油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇中而被配制在制剂中；并且如果需要，使用常规的添加剂诸如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。优选地，本发明的化合物可被配制在水性溶液中，优选在生理学配伍的缓冲液诸如Hanks溶液、林格氏液或生理盐水缓冲液中。注射用制剂可存在于单位剂型中，例如存在于安瓿或多剂量容器中，并添加有防腐剂。组合物可采取诸如在油性媒介物或水性媒介物中的悬浮剂、溶液或乳剂的形似，并且可包含配制助剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于非肠道给药的药物制剂包含水溶性形式的活性化合物的含水溶液。另外，视情况而定可将活性化合物的悬浮液配制成油性注射悬浮剂。适当的亲脂性溶剂或媒介物包括脂油诸如芝麻油或合成脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮剂可包含增加悬浮液粘度的物质诸如羧基甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，悬浮剂还可包含增加化合物的溶解度以制备高浓缩液的适当的稳定剂或试剂。作为替代，活性成分可为用于在使用前与适当的媒介物例如无菌无热原的水进行重构的粉末形式。
***给药还可通过经粘膜或透皮途径进行。对于经粘膜或透皮给药，在制剂中使用适合于待渗透的阻挡层的渗透剂。对于局部给药，将试剂配制成膏剂、霜剂、油膏剂、粉剂和凝胶剂。在一个实施方案中，透皮递送剂可为DMSO。透皮递送***可包括例如贴剂。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合待渗透障碍物的渗透剂。这些渗透剂一般是本领域已知的。可用于本发明的示例性的透皮递送制剂包括在以下文献中描述的那些：美国专利Nos.6,589,549；6,544,548；6,517,864；6,512,010；6,465,006；6,379,696；6,312,717和6,310,177，其各自作为参考被并入本文。
对于经颊给药，组合物可为以常规形式配制的片剂或菱形剂的形式。
除了先前所述的制剂之外，本发明的化合物还可被配制成储库型制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌内注射被给予。因此，例如，化合物可与适当的聚合物材料或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或作为微溶衍生物例如作为微溶盐进行配制。
药物组合物还可包含适当的固相或凝胶相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物诸如聚乙二醇。
适用于本发明的药物组合物包括其中活性成分以治疗有效量被包含在内的组合物。本发明还涵盖了包含与有效量的其它的作为组合配对物的治疗剂混合的式I的化合物的药物组合物，所述其它治疗剂特别是用于治疗可受SGLT抑制的影响的疾病和病况的那些，诸如抗糖尿病药，降脂药/脂肪调节药，糖尿病并发症治疗药，抗肥胖症药，抗高血压药，抗高尿酸血症药和用于治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关疾病的药剂。当然，化合物和/或组合配对物的有效量根据被治疗的受试者、病害的严重程度和给药方式的不同而异。有效量的确定很好地处在本领域技术人员的能力范围内，特别根据本文所提供的详细公开。一般地，化合物的有效量如下确定：首先给予低量或少量、然后逐渐增加被给予的剂量，直到在被治疗的受试者中观察到所需的治疗效果并具有最小的或无有毒的副作用为止。用于确定用于本发明给药的适当的剂量和剂量给药方案的合适的方法例如在以下文献中被描述：Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，11thEd.，Brunton，Lazo and Parker，Eds.，McGraw-Hill(2006)，and inRemington：The Science and Practice of Pharmacy，21stEd.，Gennaro，Ed.，Lippencott Williams&Wilkins(2003)，二者各自都作为参考被并入本文。
本发明还提过提供了使用式I的化合物来预防和治疗疾病的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗1型和2型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症(诸如视网膜病、肾病、神经病变、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足病)、胰岛素抵抗、代谢综合征(综合征X)、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、浮肿、脂质异常血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和相关疾病的方法，该方法包括对有需要的受试者给予有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或前体药物或其混合物。在另一个实施方案中，本发明提供了使用式I的化合物或其药学可接受的盐或前体药物或其混合物来制备用于治疗1型和2型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症、胰岛素抵抗、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、浮肿、脂质异常血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和相关疾病的药物的方法。
本发明还涵盖了联合使用式I的化合物或其药学可接受的盐或前体药物和其它治疗剂，特别是用于治疗以上所述的疾病和病况的那些治疗剂诸如抗糖尿病药、降脂药/脂肪调节药、糖尿病并发症治疗药、抗肥胖症药、抗高血压药、抗高尿酸血症药和用于治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关病症的药剂。本领域技术人员可承认，以下所讨论的其它的治疗剂可具有数种治疗用途并且在一个特定类别中所列的药剂不应以任何方式限制其在与本发明化合物的联合治疗中的可用性。
适合与本发明化合物联合使用的抗糖尿病药的实例包括胰岛素和胰岛素模拟无，磺酰脲类(诸如醋酸己脲，氨磺丁脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列波脲，格列齐特，格列美脲，格列吡嗪，格列喹酮，格列派特，格列本脲，格列吡脲，妥拉磺脲，甲磺环己脲，甲苯磺丁脲等)，胰岛素分泌增强剂(诸如JTT-608，格列丁唑等)，双胍类(诸如二甲双胍，丁福明，苯乙双胍等)，磺酰脲/双胍组合(诸如格列本脲/二甲双胍等)，格列奈类(诸如瑞格列奈，那格列奈，米格列奈等)，噻唑烷二酮类(诸如罗格列酮，吡格列酮，伊沙格列酮，萘格列酮，利弗列酮，巴格列酮，达格列酮，CLX-0921等)，噻唑烷二酮/双胍组合(诸如吡格列酮/二甲双胍等)，二唑烷二酮类(诸如YM440等)，过氧物酶体增殖剂-激活受体(PPAR)-γ激动剂(诸如法格列扎，metaglidasen，MBX-2044，GI 262570，GW1929，GW7845等)，PPAR-α/γ双重激动剂(诸如莫格列扎，纳格列扎，替格列扎，派格列扎JTT-501，GW-409544，GW-501516等)，PPAR-α/γ/δ泛激动剂(诸如PLX204，GlaxoSmithKline 625019，GlaxoSmithKline 677954等)，维A酸类受体激动剂(诸如ALRT-268，AGN-4204，MX-6054，AGN-194204，LG-100754，蓓萨罗丁等)，α-葡糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖，米格列醇等)，胰岛素受体酪氨酸激酶***(诸如TER-17411，L-783281，KRX-613等)，三肽基肽酶II抑制剂(诸如UCL-1397等)，二肽基肽酶IV抑制剂(诸如西他列汀，维格列汀，旦格列汀，沙克列汀，NVP-DPP728，P93/01，P32/98，FE 99901，TS-021，TSL-225，GRC8200，在美国专利中所述的化合物6,869,947；6,727,261；6,710,040；6,432,969；6,172,081；6,011,155等)，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂(诸如KR61639，IDD-3，PTP-3848，PTP-112，OC-86839，PNU-177496，在Vats，R.K.等人，Current Science，Vol.88，No.2，25January 2005，pp.241-249中所述的化合物等)，糖原磷酸化酶抑制剂(诸如NN-4201，CP-368296等)，葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂，果糖1，6-二磷酸酶抑制剂(诸如CS-917，MB05032等)，丙酮酸脱氢酶抑制剂(诸如AZD-7545等)，咪唑啉衍生物(诸如BL11282等)，肝糖异生抑制剂(诸如FR-225659等)，D-手性肌醇，糖原合酶激酶-3抑制剂(诸如在Vats，R.K.等人，Current Science，Vol.88，No.2，25January 2005，pp.241-249中所述的化合物等)，肠胰岛素类似物(诸如艾塞那肽等)，高血糖素受体拮抗剂(诸如BAY-27-9955，NN-2501，NNC-92-1687等)，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，GLP-1类似物(诸如利拉鲁肽，CJC-1131，AVE-0100等)，GLP-1受体激动剂(诸如AZM-134，LY-315902，GlaxoSmithKline716155等)，胰淀素、胰淀素类似物或激动剂(诸如普兰林肽等)，脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂(诸如在美国专利6,984,645；6,919,323；6,670,380；6,649,622；6,548,529中所述的化合物等)，β-3肾上腺素能受体激动剂(诸如索拉贝龙(solabegron)CL-316243，L-771047，FR-149175等)，和其它的胰岛素敏感性增强剂(诸如来格力新(reglixane)，ONO-5816，MBX-102，CRE-1625，FK-614，CLX-0901，CRE-1633，NN-2344，BM-13125，BM-501050，HQL-975，CLX-0900，MBX-668，MBX-675，S-15261，GW-544，AZ-242，LY-510929，AR-H049020，GW-501516等)。
适合与本发明化合物联合使用的糖尿病并发症治疗药的实例包括醛糖还原酶抑制剂(诸如依帕司他，咪瑞司他，托瑞司他，明纳司他，泊那司他，唑泊司他，法地司他，抗坏血酸加莫酯，ADN-138，BAL-ARI8，ZD-5522，ADN-311，GP-1447，IDD-598，类沙司他，折那司他，甲索比尼尔，AL-1567，M-16209，TAT，AD-5467，AS-3201，NZ-314，SG-210，JTT-811，林多司他，索比尼尔等)，晚期糖化终产物(AGE)形成抑制剂(诸如吡多胺，OPB-9195，ALT-946，ALT-711，匹马吉定等)，AGE阻断剂(诸如ALT-711等)，舒洛地特，5-羟基-1-甲基乙内酰脲，***-I，血小板衍生生长因子，血小板衍生生长因子类似物，表皮生长因子，神经生长因子，尿嘧啶核苷，蛋白激酶C抑制剂(诸如卢西妥林，米哚妥林等)，钠通道拮抗剂(诸如美西律，奥卡西平等)，核因子-kB(NF-kB)抑制剂(诸如得利普坦等)，脂肪过氧化物酶抑制剂(诸如梯利拉扎甲磺酸酯等)，N-乙酰化-(-连接的-酸-二肽酶抑制剂(诸如GPI-5232，GPI-5693等)，和卡尼汀衍生物(诸如卡尼汀，levacecamine，左卡尼汀，ST-261等)。
适合与本发明化合物联合使用得抗高尿酸血症药的实例包括尿酸合成抑制剂(诸如别嘌醇，奥昔嘌醇等)，促尿酸***药(诸如丙磺舒，磺吡酮，苯溴马隆等)和尿碱化剂(诸如碳酸氢钠，枸橼酸钾，枸橼酸钠等)。
适合与本发明化合物联合使用的降脂药/脂肪调节药的实例包括羟基甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂(诸如阿昔替酯，阿托伐他汀，柏伐他汀，卡伐他汀，西立伐他汀，考来酮，克伐他汀，达伐他汀，氟伐他汀，格仑伐地汀，洛伐他汀，美伐他汀，尼伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，利托那韦，瑞舒伐他汀，沙奎那韦，辛伐他汀，维沙他汀，SC-45355，SQ-33600，CP-83101，BB-476，L-669262，S-2468，DMP-565，U-20685，BMS-180431，BMY-21950，在美国专利5,753,675；5,691,322；5,506,219；4,686,237；4,647,576；4,613,610；4,499,289中所述的化合物等)，苯氧酸衍生物(诸如吉非贝齐，非诺贝特，苯扎贝特，苄氯贝特，比尼贝特，环丙贝特，克利贝特，氯贝丁酯，依托贝特，尼可贝特，吡贝特，氯烟贝特，双贝特，羟乙茶碱安妥明，AHL-157等)，PPAR-α激动剂(诸如GlaxoSmithKline 590735等)，PPAR-δ激动剂(诸如GlaxoSmithKline 501516等)，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂(诸如阿伐麦布，埃弗麦布，依达西米贝，来西贝特，NTE-122，MCC-147，PD-132301-2，C1-1011，DUP-129，U-73482，U-76807，TS-962，RP-70676，P-06139，CP-113818，RP-73163，FR-129169，FY-038，EAB-309，KY-455，LS-3115，FR-145237，T-2591，J-104127，R-755，FCE-27677，FCE-28654，YIC-C8-434，CI-976，RP-64477，F-1394，CS-505，CL-283546，YM-17E，447C88，YM-750，E-5324，KW-3033，HL-004等)，普罗布考，甲状腺激素受体激动剂(诸如碘塞罗宁，左甲状腺素，KB-2611，GC-1等)，胆固醇吸收抑制剂(诸如依泽替米贝，SCH48461等)，脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂(诸如瑞拉帕地，达拉帕地等)，微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(诸如CP-346086，BMS-201038，在美国专利5,595,872；5,739,135；5,712,279；5,760,246；5,827,875；5,885,983；5,962,440；6,197,798；6,617,325；6,821,967；6,878,707中所述的化合物等)，低密度脂蛋白受体活化剂(诸如LY295427，MD-700等)，脂氧合酶抑制剂(诸如在WO 97/12615，WO 97/12613，WO 96/38144中所述的化合物等)，卡尼汀棕榈酰转移酶抑制剂(诸如乙莫克舍等)，鲨烯合酶抑制剂(诸如YM-53601，TAK-475，SDZ-268-198，BMS-188494，A-87049，RPR-101821，ZD-9720，RPR-107393，ER-27856，在美国专利5,712,396；4,924,024；4,871,721中所述的化合物等)，尼克酸衍生物(诸如阿昔莫司，尼克酸，烟酰胺，尼可莫尔，戊四烟酯，尼可地尔等)，胆汁酸螯合剂(诸如考来替泊，考来烯胺，考来替兰，考来维仑，GT-102-279等)，钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂(诸如264W94，S-8921，SD-5613等)，和胆固醇酯转移蛋白抑制剂(诸如托彻普，JTT-705，PNU-107368E，SC-795，CP-529414等)。
适合与本发明化合物联合使用的抗肥胖症药的实例包括5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(诸如***，米那普仑，米氮平，文拉法辛，度洛西汀，去甲文拉法辛等)，去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(诸如拉达法新，安非他酮，氨奈普汀等)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(诸如西酞普兰，依地普仑，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林等)，选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(诸如瑞波西汀，阿托西汀等)，去甲肾上腺素释放***(诸如咯利普兰，YM-992等)，减食欲药(诸如安非他明，甲基***，右旋苯异丙胺，芬特明，苄非他明，苯甲曲秦，芬美曲秦，二乙胺苯丙酮，马吲哚，芬氟拉明，右芬氟拉明，苯丙醇胺等)，多巴胺激动剂(诸如ER-230，多普新(doprexin)，溴隐亭甲磺酸酯等)，H3-组胺拮抗剂(诸如，伊喷他明(impentamine)，thioperamide，西普西芬(ciproxifan)，clobenpropit，GT-2331，GT-2394，A-331440等)，5-HT2c受体激动剂(诸如1-(邻-氯苯基)哌嗪(m-CPP)，米氮平，APD-356(lorcaserin)，SCA-136(vabicaserin)，ORG-12962，ORG-37684，ORG-36262，ORG-8484，Ro-60-175，Ro-60-0332，VER-3323，VER-5593，VER-5384，VER-8775，LY-448100，WAY-161503，WAY-470，WAY-163909，BVT.933，YM-348，IL-639，IK-264，ATH-88651，ATHX-105等(例如，参见Nilsson BM，J.Med.Chem.2006，49：4023-4034))，β-3肾上腺素能受体激动剂(诸如L-796568，CGP 12177，BRL-28410，SR-58611A，ICI-198157，ZD-2079，BMS-194449，BRL-37344，CP-331679，CP-331648，CP-114271，L-750355，BMS-187413，SR-59062A，BMS-210285，LY-377604，SWR-0342SA，AZ-40140，SB-226552，D-7114，BRL-35135，FR-149175，BRL-26830A，CL-316243，AJ-9677，GW-427353，N-5984，GW-2696等)，缩胆囊肽激动剂(诸如SR-146131，SSR-125180，BP-3.200，A-71623，FPL-15849，GI-248573，GW-7178，GI-181771，GW-7854，A-71378等)，抗抑郁药/乙酰胆碱酯酶抑制剂组合(诸如文拉法辛/利凡斯的明，舍曲林/雪花胺等)，脂肪酶抑制剂(诸如奥利司他，ATL-962等)，抗癫痫药(诸如托吡酯，唑尼沙胺等)，瘦素、瘦素类似物和瘦素受体激动剂(诸如LY-355101等)，神经肽Y(NPY)受体拮抗剂和调节剂(诸如SR-120819-A，PD-160170，NGD-95-1，BIBP-3226，1229-U-91，CGP-71683，BIBO-3304，CP-671906-01，J-115814等)，睫状神经营养因子(诸如爱索新(axokine)等)，甲状腺激素受体-β激动剂(诸如KB-141，GC-1，GC-24，GB98/284425等)，***素CB1受体拮抗剂(诸如利莫那班，SR147778，SLV 319等等(例如，参见Antel J等人，J.Med.Chem.2006，49：4008-4016))，黑色素-浓集激素受体拮抗剂(包括GlaxoSmithKline803430X，GlaxoSmithKline 856464，SNAP-7941，T-226296等(例如，参见，Handlon AL and Zhou小时，J.Med.Chem.2006，49：4017-4022))，黑素皮质素-4受体激动剂(包括PT-15，Ro27-3225，THIQ，NBI 55886，NBI 56297，NBI 56453，NBI 58702，NBI 58704，MB243等(例如，参见，Nargund RP等人，J.Med.Chem.2006，49：4035-4043))，选择性毒蕈碱受体M1拮抗剂(诸如替仑西平，哌仑西平等)，及其组合。
适合与本发明化合物联合使用的抗高血压药和用于治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关疾病的药剂的实例包括bimoclomol，血管紧张素转化酶抑制剂(诸如卡托普利，依那普利，福辛普利，赖诺普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利等)，中性肽链内切酶抑制剂(诸如thiorphan，omapatrilat，MDL-100240，法西多曲，山帕曲拉，GW-660511，mixanpril，SA-7060，E-4030，SLV-306，依卡曲尔等)，血管紧张素II受体拮抗剂(诸如坎地沙坦西酯，依普罗沙坦，厄贝沙坦，氯沙坦，奥美沙坦酯，替米沙坦，缬沙坦，他索沙坦，enoltasosartan等)，内皮肽转化酶抑制剂(诸如CGS 35066，CGS 26303，CGS-31447，SM-19712等)，内皮肽受体拮抗剂(诸如tracleer，塞塔生坦，安贝生坦，L-749805，TBC-3214，BMS-182874，BQ-610，TA-0201，SB-215355，PD-180988，BMS-193884，达卢生坦，TBC-3711，波生坦，替唑生坦，J-104132，YM-598，S-0139，SB-234551，RPR-118031A，ATZ-1993，RO-61-1790，ABT-546，英拉生坦，BMS-207940等)，利尿药(诸如氢***，苄氟噻嗪，三***，吲达帕胺，美托拉宗，呋塞米，布美他尼，托拉塞米，氯噻酮，美托拉宗，环戊噻嗪，氢氟噻嗪，曲帕胺，美夫西特，苯基氢***，戊氟噻嗪，甲***，阿佐寒米，依他尼酸，托拉塞米，吡咯他尼，美替克仑，坎利酸钾，螺内酯，氨苯蝶啶，氨基叶绿素，西氯他宁，LLU-(，PNU-80873A，异山梨醇，D-甘露醇，D-山梨糖醇，果糖，甘油，乙酰唑胺，醋甲唑胺，FR-179544，OPC-31260，lixivaptan，考尼伐坦等)，钙通道拮抗剂(诸如氨氯地平，苄普地尔，地尔硫卓，非洛地平，伊拉地平，尼卡地平，尼莫地平，维拉帕米，S-维拉帕米，阿雷地平，依福地平，巴尼地平，贝尼地平，马尼地平，西尼地平，尼索地平，尼群地平，硝苯地平，尼伐地平，非洛地平，普拉地平，乐卡地平，伊拉地平，依高地平，阿折地平，拉西地平，伐尼地平，来米地平，地尔硫卓，克伦硫卓，法舒地尔，苄普地尔，戈洛帕米等)，血管舒张抗高血压药(诸如吲达帕胺，托屈嗪，肼屈嗪，卡屈嗪，布屈嗪等)，β阻断剂(诸如醋丁洛尔，比索洛尔，艾司洛尔，萘异丙促胺，阿替洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，美托洛尔等)，交感神经阻断剂(诸如氨磺洛尔，特拉唑嗪，布那唑嗪，哌唑嗪，多沙唑嗪，***，阿替洛尔，美托洛尔，卡维地洛，尼普地洛，塞利洛尔，奈必洛尔，倍他洛尔，吲哚洛尔，特他洛尔，贝凡洛尔，噻吗洛尔，卡替洛尔，比索洛尔，波吲洛尔，尼普地洛，喷布洛尔，醋丁洛尔，替利洛尔，纳多洛尔，乌拉地尔，吲哚哌胺等)，α-2-肾上腺素能受体激动剂(诸如可乐定，甲基多巴，CHF-1035，胍那苄乙酸酯，胍法辛，莫索尼定，洛非西定，他利克索等)，在中枢起作用的抗高血压药(诸如利舍平等)，血小板聚集抑制剂(诸如华法林，双杀鼠灵，苯丙香豆素，醋硝香豆素，茴茚二酮，苯茚二酮，希美加曲等)，和抗血小板药(诸如阿司匹林，氯吡格雷，噻氯匹定，双嘧达莫，西洛他唑，廿六烷五烯酸乙酯，沙格雷酯，地拉齐普，曲匹地尔，贝前列素等)。
另外，在另一个方面，本发明提供了在药学可接受的载体中包含有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或前体药物或其混合物和至少一种选自上面所列的作为组合配对物的治疗剂中的成员的药物组合物。
本发明的治疗可以预防性被给予以预防或延迟疾病或病况(诸如高血糖症)的发病或进展，或治疗性被给予以实现所需效果(诸如所需的血清葡萄糖水平)达持续的时段。
本发明的化合物，单独地或与组合配对物一起，以其药学可接受的盐或前体药物的形式或者以其中化合物和/或组合配对物与适当的载体或赋形剂混合的药物组合物的形式，以治疗有效量，被给予到受试者，例如，人患者，家畜诸如猫或狗。因此，式I的化合物或其药学可接受的盐或前体药物或混合物以及要与其联合使用的另外的活性剂可以存在于单一制剂中，例如，胶囊或片剂中，或者存在于两个分开的制剂中，该两个制剂可相同或不同，例如，为包含每种药剂的被选择的剂量数的药包的形式。
化合物的适当的剂量可根据选择的给药途径和组合物制剂以及诸如患者应答的因素的不同而异。剂量可随着时间被增加或降低，根据单独患者的需要进行。患者最初可被给予小剂量，然后将该剂量增加到可被患者耐受的有效剂量。典型地，对于成人而言，当通过口服途径被给予时，可用剂量可为1到2000毫克，优选1到200毫克，当通过静脉内途径被给予时，可用剂量可为0.1到100毫克，优选1到30毫克，在每种情况下，每天给予1-4次。当本发明的化合物与另一种治疗剂联合被给予时，组合配对物的可用剂量可为正常推荐剂量的20％到100％。
剂量的量和间隔可单独进行调节以提供可足以保持治疗效果的活性化合物的血浆水平。优选地，治疗有效血清水平通过给予单一的日剂量来实现，但是有效的多个日剂量方案被包含在本发明中。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可与血浆浓度无关。本领域技术人员无需进行过度的试验就能够确定最佳的治疗有效局部剂量。
本说明书中所引用的所有的出版物和专利申请以每个单独的出版物或专利申请被特别地和单独地指明作为参考被并入的程度作为参考被并入本文。尽管上文的发明已经相当详细地举例描述用于清楚理解的目的，但是本领域普通技术人员显然可根据本发明的教导对其进行某种改变和更改而不脱离权利要求书的精神和范围。通过具体实施例来更详细地描述本发明。
实施例
处于示例性目的提供了以下的实施例，其并非用在以任何方式限制本发明。本领域技术人员可容易地认识到各种非关键性的参数可被改变或更改以获得基本上相同的结果。
以下实施例中的化合物名称来自使用在ChemDraw Ultra版本10.0下进行的CambridgeSoft Struct＝Name算法显示的结果。除非另作说明，否则在以下实施例中合成的化合物的结果使用以下过程来确认：
(1)气相色谱法-使用电喷射离子化的质谱(MS ESI)采用装备有带有HP-5MS柱(0.25μm涂层；30m×0.25mm)的Agilent 6890气相色谱仪的Agilent 5973N质谱仪获得。离子源保持在230℃下并且在25-500amu范围内在3.09秒进行每次图谱扫描。
(2)高压液相色谱法质谱(LC-MS)使用装备有四级泵、设定在254nm的可变波长监测器、XB-C18柱(4.6×50mm，5μm)的FinniganSurveyor HPLC和具有电喷射离子化的Finnigan LCQ离子阱质谱仪获得。使用可变离子时间根据来源中离子的数目在80-2000amu范围内扫描图谱。洗脱液是B：乙腈和D：水。在8分钟内以1.0mL/min的流速从10％B向90％梯度洗脱，最后保持在90％B洗脱7分钟。总运行时间为15分钟。
(3)常规的一维核磁共振谱学在400MHz或300MHz的VarianMercury-Plus分光计上进行。将样品溶于从Qingdao Tenglong WeiboTechnology Co.Ltd.获得的氘化溶剂中并转移到5mm的ID NMR管中。在293K处获得图谱。以ppm规格记录化学位移并且参考适当的溶剂信号，诸如在1H谱图中，DMSO-d6为2.49ppm，CD3CN为1.93ppm，CD3OD为3.30ppm，CD2Cl2为5.32ppm，和CDCl3为7.26ppm。
实施例1
本实施例说明了根据图9中所提供的方法制备化合物I。该一般方法适用于本发明的其它化合物。
制备5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸(中间体A)
向3-氨基-4-甲基苯甲酸(412.2g，2.72摩尔)在DMF(2.2L)中的冷却的溶液(5℃)中分小份加入N-溴代琥珀酰亚胺(495.1g，2.78摩尔)，加入速率使得反应混合物温度保持低于15℃。在搅拌1小时后，在搅拌下将反应混合物倾入到冰水(1.2L)上，过滤形成的固体，并将滤饼用冰水洗涤(3×2L)，然后在60℃干燥，得到粉红色固体。收率：546g(87％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.20(s，1H)，7.04(s，1H)，2.05(s，3H)。
制备5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸甲基酯(中间体B)
向5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸(100.0g，0.434mmol)在无水甲醇(1.6L)中的冷却的溶液(5℃)中滴加亚硫酰氯(112.4g)。将反应混合物回流并通过TLC监控。回流6小时后，反应完全。将反应溶液减压浓缩。将残余物用冰水(1.2L)稀释并用5％NaHCO3中和到pH 7.5。水层用EtOAc提取(3×600mL)，将合并的有机层用盐水洗涤(2×500mL)，用无水Na2SO4干燥。减压浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体。收率：99％.1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.25(s，1H)，7.14(s，1H)，3.30(s，3H)，2.15(s，3H)；MS ESI(m/z)244[M+1]+，calc.243。
制备2-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸甲基酯(中间体C)
向5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸甲基酯(122g，0.5mol)在1，4-二氧杂环己烷(633mL)中的冷却的溶液(15℃)中加入浓盐酸(550mL)。将混合物冷却5℃后，滴加在83mL的H2O中的亚硝酸钠(35.53g，0.515mol)溶液，滴加速率使得反应温度保持低于0℃。在0℃搅拌2小时后，将反应混合物慢慢地加入到包含氯化铜(I)(59.4g，0.6mol)和浓盐酸(275mL)的烧瓶中。将其搅拌40分钟，此时TLC证明反应完全。将反应混合物倾入到冰水(2L)上，然后过滤。将滤饼溶于EtOAc(1.5L)中。有机层用盐水洗涤(3×500mL)，然后用无水Na2SO4干燥。减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色晶体。收率：120g(92.6％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.82(s，1H)，7.54(s，1H)，3.92(s，3H)，2.38(s，3H)；MS ESI(m/z)262(M)+，calc.262.
制备5-溴-2-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(中间体D)
在机械搅拌下将2-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸甲基酯(39.53g，0.15mol)、18-冠-6(3.95g)、叔丁醇(350mL)和水(750mL)的混合物合并在一起。将反应混合物加热回流并通过TLC监控。在回流过夜后，将反应冷却到55℃并过滤。滤饼用热水洗涤(2×100mL，50℃)。滤液用18％盐酸中和到pH1并在冰箱中保存(0～5℃)3小时。将其过滤，然后用冰水(2×50mL)和石油醚(2×50mL)洗涤。将滤饼真空干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体。收率：32.1g(73％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.10(s，1H)，7.89(s，1H)，3.86(s，3H).
制备2-溴-5-氯-4-(4-乙基苯甲酰基)苯甲酸甲基酯(中间体E)
向5-溴-2-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.21g，4.15mmol)在无水二氯甲烷(22.5mL)中的溶液中滴加草酰氯(0.43mL，4.96mmol)，然后滴加N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。在室温搅拌2小时后，将反应混合物蒸发并在氩气下将残余物溶于室温下的无水二氯甲烷(20mL)。在冷却到-5℃后加入乙基苯(0.46g，4.35mmol)，然后分份加入AlCl3(1.72g，12.8mmol)并保持反应温度为-5℃到0℃。在相同温度下搅拌2小时后，将反应混合物倾入到冰水上并用二氯甲烷提取(100mL)。合并的有机层用1M HCl(60mL)，水(30mL)和盐水(60mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到标题化合物，为黄色固体。收率：1.37g(87％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.89(s，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.33(s，1H)，7.30(s，1H)，3.98(s，3H)，2.70(q，J＝7.8Hz，2H)，1.27(t，J＝7.8Hz，3H).
制备(2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯基)甲醇(中间体F)
在氩气气氛下向2-溴-5-氯-4-(4-乙基苯甲酰基)苯甲酸甲基酯(7.64g，20mmol)在2，2，2-三氟乙酸(38mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(5.88mL，40mmol)。将其在室温下搅拌10分钟后，加入三氟甲磺酸(0.1mL)。将反应温度从26℃升高到回流。在搅拌2小时后，TLC(PE∶EtOAc＝6∶1，Rf＝0.7)显示反应完全。将反应混合物蒸发并将残余物溶于EtOAc(150mL)。有机层用H2O洗涤2次，用NaHCO3洗涤2次，和用盐水洗涤2次，然后用无水Na2SO4干燥。减压浓缩得到标题化合物，为白色固体。收率：7.2g(100％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.44(s，1H)，7.17(s，1H)，7.14(s，1H)，7.10(s，H)，7.07(s，1H)，4.05(s，2H)，3.92(s，3H)，2.63(q，J＝7.8Hz，2H)，1.24(t，J＝7.8Hz，3H).
制备1-(烯丙基氧基甲基)-2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯(中间体G)
在-5℃向(2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯基)甲醇(3.4g，10mmol)在DMF(50mL)中的溶液中分份加入NaH(0.8g，20mmol，60％，在矿物油中)，在相同温度搅拌1小时后，将反应混合物冷却到-10℃，加入TBAI(0.37g，1mmol)和烯丙基溴(1.45g，12mmol)在DMF(10mL)中的溶液，将反应混合物搅拌另外的1小时，然后用冰水进行淬灭，并用EtOAc提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法进行纯化(用PE∶EtOAc＝10∶1洗脱)，得到标题化合物(3.22g，收率84.8％)。
制备(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体H)
在氩气气氛下向1-(烯丙基氧基甲基)-2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯在无水THF∶甲苯(1∶2，2.4mL)中的溶液中滴加n-BuLi(0.3mL，2.5M，在己烷中)，将其搅拌1小时后，将(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢吡喃-2-酮在无水甲苯(1.8mL)中的冷却的溶液(-70℃)滴加到反应混合物中，在搅拌3小时后，通过加入冰水将反应淬灭，并用EtOAc提取。合并的有机层用水洗涤2次，用盐水洗涤2次，然后用Na2SO4干燥。浓缩得到黄色油状物，将其溶于20mL的甲醇，并加入在5mL的甲醇中的甲磺酸。在氩气气氛下将反应混合物搅拌50小时，然后通过加入饱和NaHCO3到pH7.5将反应淬灭。浓缩得到残余物，将其通过制备性TLC进行纯化，得到14mg的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.48(s，1H)，7.36(s，1H)，7.03(s，4H)，5.93-5.87(m，1H)，5.24(dd，J＝17.2Hz，1.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝1.6Hz，10.4Hz，1H)，4.70(m，3H)，4.06-3.89(m，4H)，3.82(dd，J＝2.4Hz，12.4Hz，1H)，3.71-3.62(m，2H)，3.50-3.46(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，3.00(s，3H)，2.78-2.74(m，1H)，1.12(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS(m/z)493[(M+1)+].
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物I)
在氩气气氛下向(3R，4S，5S，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇在1∶1的CH2Cl2∶CH3CN中的冷却(-15℃)的溶液中加入三乙基硅烷，然后加入BF3·Et2O，加入速率使得温度保持在-15℃到-10℃。将反应混合物搅拌4小时，然后用饱和NaHCO3淬灭。将其蒸发，将残余物在EtOAc和水之间分配，有机层被分离，用盐水洗涤2次，并用Na2SO4干燥。浓缩得到残余物，将其通过制备性TLC进行纯化(EtOAc∶MeOH＝20∶1，Rf＝0.6)，得到58mg的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.46(s，1H)，7.35(s，1H)，7.04(s，4H)，5.92-5.86(m，1H)，5.25(dd，J＝17.2Hz，1.6Hz，1H)，5.09(dd，J＝10.4Hz，1.6Hz，1H)，4.68(m，3H)，4.48(d，J＝9.2Hz，1H)，4.05-3.86(m，4H)，3.83(dd，J＝12.4Hz，2.4Hz，1H)，3.71-3.62(m，2H)，3.50-3.46(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.78-2.74(m，1H)，1.13(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS(m/z)463[(M+1)+].
I通过以下步骤纯化化合物。
制备(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(中间体J)
向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(1.2g，2.6mmol)在无水二氯甲烷(18mL)中的溶液中加入吡啶(2.1mL，26mmol)，然后加入乙酸酐(2.7mL，28.6mmol)。在将其搅拌20分钟后，加入DMAP(31.7mg)，并在氩气气氛下将反应混合物搅拌过夜。通过加入10mL的水将反应淬灭，并用CH2Cl2提取2次。合并的有机层用1M HCl洗涤2次，用盐水洗涤2次，然后用Na2SO4干燥。浓缩得到残余物，将其通过制备性TLC进行纯化(PE∶EtOAc＝3∶1，Rf＝0.6)，得到1.1g的标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)631[(M+1)+]，675[(M+45)-].
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物I)
向在THF∶MeOH∶H2O(2∶3∶1，6mL)中的(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(246mg，0.39mmol)中加入LiOH·H2O(16.4mg，0.47mmol)。在室温搅拌12小时后，将反应混合物浓缩，并将残余物溶于20mL的EtOAc中。有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩得到残余物，将其通过制备性TLC进行纯化(PE∶EtOAc∶MeOH＝8∶80∶1，Rf＝0.5)，得到132mg的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，4H)，5.93-5.87(m，1H)，5.24(dd，J＝17.2Hz，1.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝1.6Hz，10.4Hz，1H)，4.85(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62(d，J＝12.0Hz，1H)，4.51(d，J＝9.2Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.05(d，J＝14.8Hz，1H)，3.88(d，J＝12.4Hz，1H)，3.71-3.67(m，1H)，3.52-3.41(m，4H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS(m/z)463[(M+1)+]，507[(M+45)-].
实施例2
制备1-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)丙烷-2-酮(化合物K)
向(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-氧基丙氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(36.8g，0.057mmol)(从中间体J制备，根据下文用于制备中间体T-1所述的Wacker氧化)在THF∶MeOH∶H2O(2∶3∶1，1.2mL)中的搅拌的溶液中加入氢氧化锂(3.71mg)。将反应在20℃搅拌过夜。除去挥发物，并将残余物溶于EtOAc(20mL)，用盐水洗涤1次。用含2mL的5％KHSO4水溶液的盐水洗涤1次，用Na2SO4干燥。浓缩得到16mg的纯产物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.47(s，1H)，7.44(s，1H)，7.08(s，4H)，4.80(d，J＝12.3Hz，1H)，4.55(d，J＝9.6Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.05(d，J＝14.8Hz，1H)，3.85(dd，J＝11.7Hz，2.1Hz，1H)，387-3.83(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.50-3.36(m，4H)，2.58(q，J＝7.8Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.19(t，J＝7.8Hz，3H)；LC-MS(m/z)479[(M+1)+]，523[(M+45)-].
实施例3
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-2-((2，3-二羟基丙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物L)
向(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-2-((2，3-二羟基丙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(50mg，0.076mmol)(从中间体J制备，使用Sharpless二羟基化)在THF∶MeOH∶H2O(2∶3∶1，1.2mL)中的搅拌的溶液中加入氢氧化锂(3.71mg)。将反应在20℃搅拌过夜。除去挥发物，并将残余物溶于EtOAc(20mL)，用盐水洗涤1次，用含2mL的5％KHSO4水溶液的盐水洗涤1次，并用Na2SO4干燥。浓缩得到3.5mg的纯产物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.45(s，1H)，7.43(s，1H)，7.08(s，4H)，4.75-4.70(m，2H)，4.60-4.45(m，2H)，4.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.05(d，J＝14.8Hz，1H)，3.93-3.83(m，2H)，3.87-3.77(m，2H)，3.66-3.36(m，7H)，2.60(q，J＝7.8Hz，2H)，1.21(t，J＝7.8Hz，3H)，1.15(d，J＝7.8Hz，3H)；LC-MS(m/z)497[(M+1)+]，541[(M+45)-].
实施例4
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-羟基丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物M)
在搅拌下在氩气气氛下在室温向1-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)丙烷-2-酮(化合物K)(3.7mg，0.0077mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液中加入NaBH4(1.76mg，0.0045mmol)。将混合物搅拌20分钟后，滴加无水甲醇，并将所得的混合物在20℃搅拌2小时，然后通过加入饱和NH4Cl进行淬灭。混合物用EtOAc提取，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到粗产物，将其通过制备性TLC进行纯化，得到2.5mg的产物。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.45(s，1H)，7.43(s，1H)，7.08(s，4H)，4.75-4.56(m，1H)，4.47(dd，J＝9.3Hz，3.3Hz，1H)，4.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.05(d，J＝14.8Hz，1H)，3.93-3.83(m，2H)，3.68-3.66(m，1H)，3.47-3.37(m，6H)，2.60(q，J＝7.8Hz，2H)，1.21(t，J＝7.8Hz，3H)，1.15(d，J＝7.8Hz，3H)；LC-MS(m/z)481[(M+1)+]，525[(M+45)-].
实施例5
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((丙-2-炔基氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物N)
向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-2-((2，3-二溴丙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(53.3mg，0.086mmol)(通过化合物I的溴化被制备)在无水乙醇(1.0mL)中的溶液中加入氢氧化钾(10.6mg)。将反应混合物回流，并通过LC-MS进行监控。在6小时后，LC-MS显示反应完全。将反应混合物浓缩，并将残余物在EtOAc和水之间分配，有机层被分离，用1N HCl洗涤2次，盐水洗涤3次，并用Na2SO4干燥。浓缩得到粗产物，将其通过制备性HPLC进行纯化，得到21mg的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，4H)，4.85(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62(d，J＝12.0Hz，1H)，4.51(d，J＝9.2Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.05(d，J＝14.8Hz，1H)，3.88(d，J＝12.4Hz，1H)，3.71-3.67(m，1H)，3.52-3.41(m，4H)，2.94(s，1H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS(m/z)461[(M+1)+]，515[(M+45)-].
实施例6
本实施例说明了根据图10中所提供的方式制备化合物O。该一般方式适用于本发明的其它化合物。
制备(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃(中间体O-1)
在氩气气氛下将n-BuLi(3.7mL，9.4mmol，2.5M，在己烷中)加入到在-78℃的1-(烯丙基氧基甲基)-2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯(中间体G)(3.22g，8.5mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中，并在相同温度下搅拌2小时。在氩气气氛下将-78℃的(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(6.87g，2.8mmol)在无水THF(20mL)中的溶液慢慢滴加在-78℃下的反应混合物中，并继续搅拌另外2小时。通过加入饱和NH4Cl(10mL)将反应混合物淬灭，用乙酸乙酯提取(100mL×3)，合并的提取物然后用Na2SO4干燥。经过干燥的提取物被过滤并蒸发至干。无需进一步纯化，向在-40℃下的残余物在CH3CN(30mL)的溶液中加入BF3·Et2O(1.81g，12.8mmol)和Et3SiH(1.48g，12.8mmol)，并将混合物搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干。将水倾入到残余物，并将含水混合物用乙酸乙酯提取(100mL×3)，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱PE∶EtOAc＝40∶1)，得到(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃(中间体O-1)(1.96g，2.4mmol，收率28.2％).
制备2-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)乙醛(中间体O-2)
将O3鼓泡通入-78℃的(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃(中间体O-1)(200mg，0.24mmol)在无水CH2Cl2中的溶液中历时5分钟，然后将氩气鼓泡通入反应溶液历时另外30分钟，加入PPh3(191mg，0.72mmol)在CH2Cl2中的溶液，将混合物回温到室温，搅拌另外30分钟，并蒸发至干。将残余物通过制备性TLC进行纯化，这得到2-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)乙醛(中间体O-2)(152mg，0.18mmol，收率75％)。1H-NMR(CDCl3，300Hz)δ1.759(t，J＝7.5Hz，3H)，2.561(dd，J＝7.5Hz，2H)，3.709(m，2H)，3.774(m，5H)，3.955(m，5H)，4.046(dd，J＝18，15Hz，2H)，4.433(m，5H)，4.518(m，1H)，4.873(m，4H)，6.841(m，2H)，7.044(m，4H)，7.215(m，6H)，7.287(m，13H)，9.568(s，1H).
制备2-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)乙醇(中间体O-3)
将NaBH4(13mg，0.34mmol)加入到2-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)乙醛(中间体O-2)(140mg，0.17mmol)在THF(10mL)中的溶液中并搅拌1.5小时。通过MeOH(2mL)将反应混合物淬灭，然后蒸发至干。将残余物通过制备性TLC进行纯化，这得到2-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)乙醇(中间体O-3)(135mg，0.169mmol，收率96.2％)。
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物O)
向2-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)乙醇(中间体O-3)(50mg，0.06mmol)在THF∶CH3OH＝2∶1(3mL)中的溶液中加入1，2-二氯苯(17.4mg，0.12mmol)和Pd/C(50mg，10％Pd/C)，在氢气气氛下室温(约25℃)将混合物搅拌3小时。将反应通过LC-MS进行监控以确认完成，将混合物过滤，并将滤液蒸发至干。将残余物通过制备性HPLC进行纯化，得到化合物O(20mg，0.043mmol，收率71.5％)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.180(t，J＝7.5Hz，3H)，2.572(dd，J＝7.5Hz，2H)，3.419(m，4H)，3.631(m，5H)，3.853(d，J＝11.4Hz，1H)，4.046(dd，J＝18，15Hz，2H)，4.469(d，J＝9Hz，1H)，4.597(d，J＝12.3Hz，1H)，4.737(d，J＝12Hz，1H)，7.074(s，4H)，7.447(s，1H)，7.458(s，1H)。MS ESI m/z(％)467(M+H)+，933(2M+H)+，511(M+HCOOH-H)-，977(2M+HCOOH-H)-.
实施例7
制备(2S，3R，4R，5S，6S)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)-6-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物P)
使用对于本领域技术人员是显而易见的与上述方法类似的方法制备化合物P。MS ESI m/z(％)471(M+H)+，488(M+NH4)+，515(M+HCOOH-H)-，940(2M-H)-，987(2M+HCOOH-H)-.1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.188(t，J＝7.5Hz，3H)，2.595(dd，J＝7.5Hz，2H)，3.451(m，3H)，3.609(m，1H)，3.691(m，1H)，3.790(m，1H)，4.053(dd，J＝18，15Hz，2H)，4.479(m，3H)，4.613(m，3H)，4.805(d，J＝12.6Hz，1H)，7.084(s，4H)，7.382(s，1H)，7.429(s，1H).
实施例8
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((环氧乙烷-2-基甲氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物Q-1和Q-2)
向0℃的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(463mg，1mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入mCPBA(350mg，2mmol)。将混合物加热到40℃并在该温度保持过夜。当被冷却到室温时，加入10mL的CH2Cl2以稀释溶液。然后用NaHCO3水溶液和盐水洗涤溶液，然后用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并将所得的混合物用制备性TLC进行纯化，得到具有未确定的绝对构型的两个异构体。
异构体Q-1：1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ1.185(3H，t，J＝7.5Hz)，2.577(2H，dd，J＝7.5Hz)，3.418(4H，m)，3.619(4H，m)，3.854(2H，m)，4.053(2H，dd，J＝18，15Hz)，4.596(4H，m)，7.081(4H，m)，，7.419(1H，s)，7.458(1H，s).
异构体Q-2：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.58(2H，q，J＝7.8Hz)2.62-2.64(1H，m)，2.78(1H，t，J＝6.6Hz)，3..16-3.21(1H，m)，3.33-3.43(1H，m)，3.57-3.68(1H，m)，3.60(2H，dd，J＝6.3Hz)，3.76-3.86(2H，m)，3.91-3.96(1H，m)，4.00(1H，s)，4.04(2H，d，J＝3.9Hz)，4.12(1H，dd，J＝3.3Hz)，4.27(1H，dd，J＝3Hz)，4.49-4.63(2H，m)，7.06-7.07(4H，m)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(1H，s).
实施例9
本实施例说明了根据图11中所提供的方法制备化合物R。
制备(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-2-((2，2-二氟乙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体R-1)
在氩气气氛下将DAST(29mg，18mmol)滴加到-78℃的2-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)乙醛(中间体O-2)(50mg，0.06mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中，并将混合物搅拌过夜同时将温度回温到室温。通过MeOH(1mL)将反应混合物淬灭并蒸发至干。将残余物通过制备性TLC进行纯化，这得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-2-((2，2-二氟乙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体R-1)(51mg，0.06mmol，收率100％)。
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-2-((2，2-二氟乙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物R)
从(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-2-((2，2-二氟乙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体R-1)，使用与上面实施例6所述方法类似的去苄基化方法制备化合物R。MS ESI m/z(％)504(M+NH4)+，973(2M+H)+，531(M+HCOOH-H)-，971(2M-H)-.1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.186(t，J＝7.5Hz，3H)，2.580(dd，J＝7.5Hz，2H)，3.415(m，4H)，3.694(m，3H)，3.855(d，J＝11.7Hz，1H)，4.056(dd，J＝18，15Hz，2H)，4.438(d，J＝8.7Hz，1H)，4.649(d，J＝12.6Hz，1H)，4.864(d，J＝12.3Hz，1H)，4.787(tt，J＝55.2，3.9Hz，1H)，7.068(s，4H)，7.416(s，1H)，7.460(s，1H).
实施例10
制备(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体S-1)
将NaH(2mg，0.087mmol)加入到0℃的2-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)乙醇(中间体O-3)(60mg，0.073mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中，并搅拌1小时，然后在相同温度下将TBAI(2.6mg，0.007mmol)和CH3I(1.5mg，0.11mmol)加入到反应混合物中并搅拌过夜。然后将混合物用水洗涤(10mL×3)，然后用盐水洗涤，有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。残余物(中间体S-1)直接用于后面的步骤，无需进一步纯化。
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物S)
使用与上面实施例6所述方法类似的去苄基化方法从中间体S-1制备化合物S。MS ESI m/z(％)481(M+H)+，498(M+NH4)+，961(2M+1)+，525(M+HCOOH-H)-.1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.186(t，J＝7.5Hz，3H)，2.577(dd，J＝7.5Hz，2H)，3.404(m，7H)，3.601(m，5H)，3.844(d，J＝11.1Hz，1H)，4.049(dd，J＝18，15Hz，2H)，4.459(d，J＝9.3Hz，1H)，4.537(d，J＝12Hz，1H)，4.743(d，J＝12Hz，1H)，7.073(s，4H)，7.415(s，1H)，7.459(s，1H).
实施例11
本实施例说明了根据图12中所提供的方法制备化合物T。
制备1-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)丙烷-2-酮(中间体T-1)
在室温将氯化钯(159mg，0.053mmol)和氯化酮(267mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌2.5小时。将(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃(中间体O-1)(300mg，0.36mmol)加入到混合物并在氧气下搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液倾入到水并用乙酸乙酯提取(20mL×3)。合并的提取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过制备性TLC进行纯化，这得到1-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)丙烷-2-酮(中间体T-1)(178mg，0.33mmol，收率58.2％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.062(t，J＝8.1Hz，3H)，1.988(s，3H)，2.452(dd，J＝8.1Hz，2H)，3.603(m，6H)，3.793(m，2H)，3.997(s，2H)，4.125(s，2H)，4.491(m，7H)，4.744(m，4H)，6.789(m，2H)，7.015(m，4H)，7.169(m，5H)，7.288(m，13H)，7.457(s，2H).
制备1-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)丙烷-2-醇(中间体T-2)
将NaBH4(4.5mg，0.12mmol)加入到1-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)丙烷-2-酮(中间体T-1)(50mg，0.06mmol)在THF(5mL)中的溶液中并在室温搅拌1小时。通过加入饱和NH4Cl(2mL)将反应淬灭，混合物然后用乙酸乙酯提取(10mL×3)。合并的提取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过制备性TLC进行纯化，这得到1-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)丙烷-2-醇(中间体T-2)(49mg，0.058mmol，收率97.8％).
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-氟丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物T)
使用DAST试剂从从中间体T2制备中间体T3，和使用与实施例9所述方法类似的方法通过去苄基化从中间体T3制备化合物T。MS ESI m/z(％)482(M+H)+，500(M+NH4)+，527(M+HCOOH-H)-.1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.186(t，J＝7.5Hz，3H)，1.306(ddd，J＝23.4，6.5，0.6Hz，3H)，2.578(dd，J＝7.5Hz，2H)，3.409(m，4H)，3.553(d，J＝4.8Hz，1H)，3.646(m，2H)，3.850(d，J＝12Hz，1H)，1H，4.050(dd，J＝18，15Hz，2H)，4.462(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，4.595(d，J＝12.3Hz，1H)，4.799(d，J＝12.6Hz，1H)，7.076(s，4H)，7.411(s，1H)，7.457(s，1H).
实施例12
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-甲氧基丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物U)
使用与上面实施例10所述方法类似的方式从中间体T-2制备化合物U。MS ESI m/z(％)495(M+H)+，512(M+NH4)+，989(2M+H)+，539(M+HCOOH-H)-.1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.145(dd，J＝6.3，1.2Hz，3H)，1.185(t，J＝7.5Hz，3H)，2.578(dd，J＝7.5Hz，2H)，3.440(m，11H)，3.856(d，J＝11.4Hz，1H)，4.049(dd，J＝18，15Hz，2H)，4.462(d，J＝9.3Hz，1H)，4.561(dd，J＝12.3，1.8Hz，1H)，4.748(dd，J＝12.3，1.8Hz，1H)，7.075(s，4H)，7.049(s，1H)，7.456(s，1H).
实施例13
制备(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)甲醇(中间体V-1)
将PdCl2(23.7mg，0.133mmol，2.2eq)和NaOAc(76mg，0.285mmol，4eq)加入到(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃(中间体O-1)(50mg，0.061mmol)在HOAc∶H2O(9∶1)(1mL)中的溶液中，并将混合物在70℃搅拌1小时。然后将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯提取，并且合并的有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩并通过制备性TLC进行纯化，得到30mg的中间体V-1。
制备(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体V-2)
在室温向(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)甲醇(0.783g，1mmol)(V-1)在甲苯(2mL)中的溶液中加入ADDP(2mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后加入Bu3P(2mmol)。在搅拌1小时后，涓埃如CF3CH2OH(1.0g，10mmol)。将混合物搅拌过夜。在减压除去挥发物后，残余物通过制备性LC-MS进行纯化，得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体V-2)。
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物V)
使用与上面实施例6所述方法类似的去苄基化方法从中间体V-2制备化合物V。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.18(3H，t，J＝7.8Hz)，2.58(2H，q，J＝7.5Hz)，3.36-3.46(4H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.85(1H，d，J＝1.2Hz)，3.98(2H，t，J＝8.7Hz)，4.064(2H，d，J＝6.6Hz)，4.42(1H，d，J＝9.3Hz)，4.71(1H，d，J＝12.0Hz)，4.94，(1H，d，J＝12.0Hz)，7.084(4H，s)，7.47(1H，s)，7.41(1H，s).
实施例14
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-羟基-3-甲氧基丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物W)
使用本领域技术人员显而易见的方法从化合物Q-1和Q-2的混合物制备化合物W。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，3.23(3H，s)，3.25-3.91(11H，m)，4.02(2H，s)，3.40-3.57(3H，m)，7.60(4H，m)，7.27(1H，s)，7.37(1H，d，J＝4.2Hz).
实施例15
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-(甲基氨基)丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物X)
在0℃向1-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)丙烷-2-酮(化合物K)(0.478g，1mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入CH3NH2/乙醇(10mmol)。加入AcOH(催化用)，并将混合物在0℃搅拌1小时。加入NaBH3CN(3mmol)，并将反应通过LC-MS进行监控。在反应完全后，加入乙酸乙酯和水。有机层被分离并用无水NaSO4干燥，用盐水洗涤和浓缩。残余物通过制备性LC-MS进行纯化，得到化合物X。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.16(3H，1.16，J＝7.5Hz)，1.27(3H，d，J＝6.9Hz)，2.52-2.63(6H，m)3.33-3.71(9H，m)，3.86(1H，d，J＝11.7Hz)，4.04(2H，s)，4.46(1H，d，J＝8.7Hz)，4.58(1H，dd，J＝5.7Hz)，7.03-7.09(4H，m)，7.41(1H，s)，7.45(1H，s).
实施例16
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-羟基-3-(甲基氨基)丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物Y)
使用本领域技术人员显而易见的方法从化合物Q-1和Q-2的混合物制备化合物Y。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.58(2H，q，J＝7.2Hz)，2.67(3H，s)2.96-3.15(2H，m)，3.35-3.66(6H，m)，3.88(1H，d，J＝12Hz)，3.96-4.01(1H，m)，4.05(2H，s)，4.48(1H，d，J＝9Hz)，4.57(1H，dd，J＝7.2Hz)，4.77(2H，t，J＝12.3Hz)，7.05-7.11(4H，m)，7.41(1H，s)7.47(1H，s).
实施例17
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-2-((3-(di乙基氨基)-2-羟基丙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物Z)
使用本领域技术人员显而易见的方法从化合物Q-1和Q-2的混合物制备化合物Z。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28(6H，t，J＝7.2Hz)，2.58(2H，q，J＝7.2Hz)，3.12-3.25(6H，m)，3.53-3.66(5H，m)，4.02(2H，m)，4.09-4.17(1H，m)，4.26(1H，dd，J＝3Hz)，2.45-2.65(2H，m)，4.8(1H，t，J＝12.3Hz)，7.05-7.12(4H，m)，7.41(1H，s)，7.47(1H，d，J＝2.4Hz).
实施例18
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-羟基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AA)
使用本领域技术人员显而易见的方法从化合物Q-1和Q-2的混合物制备化合物AA。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.190(3H，m，7.5Hz)，2.58(2H，q，J＝7.8Hz)，3.37-4.13(14H，m)，4.27(1H，d，J＝3Hz)，4.49(1H，dd，J＝8.4Hz)，4.58(1H，dd，J＝4.8Hz)，4.75(1H，dd，J＝6.9Hz)，7.08-7.11(4H，m)，7.42(1H，s)，7.46(1H，s).
实施例19
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-4-吗啉基丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AB)
使用与上面实施例15所述方法类似的方法制备化合物AB(使用吗啉代替甲胺)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.18(3H，t，J＝7.8Hz)，1.32(3H，dd，J＝3.6Hz)，2.58(2H，q，J＝7.8Hz)，3.03-3.11(4H，m)，3.34-3.39(2H，m)，3.43-3.45(2H，m)，3.58-3.67(2H，m)，3.72-3.89(6H，m)，4.06(2H，s)，4.46-4.50(1H，m)，4.56(1H，dd，J＝3.9Hz)，4.81(2H，dd，J＝6.3Hz)，7.05-7.12(4H，m)，7.43(1H，s)，7.49(1H，s).
实施例20
制备2-(2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯基)乙醇(中间体AC)
在30分钟内向烯烃(453mg，1.35mmol)在THF(5mL)中的冷却(0℃)的溶液中滴加9-BBN(3.24mL，1.62mmol，0.5M，在THF中)。在加料完成后，除去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物冷却到0℃并通过滴加MeOH(2.2mL)被淬灭。将NaOH水溶液(2M，5.6mL)和30％H2O2(1.2mL)加入到搅拌的混合物中。在搅拌3小时后，混合物用EtOAc提取3次。合并的有机提取物用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩得到粗产物，其通过急骤色谱进行纯化(使用100％石油醚到5∶1PE∶EtOAc作为洗脱液)，得到336mg的标题产物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34(s，1H)，7.30(s，1H)，7.13(q，4H)，4.00(s，2H)，3.87(t，J＝6.6Hz，2H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H).
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-(2-(烯丙基氧基)乙基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AD)
使用中间体AC和与上面实施例1所述方法类似的方法制备化合物AD。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.39(s，1H)，7.26(s，1H)，7.08(s，4H)，5.97-5.84(m，1H)，5.29-5.12(m，2H)，4.44(d，J＝9.0Hz，1H)，4.03-3.97(m，4H)，3.85(d，J＝11.1Hz，1H)，3.70-3.62(m，3H)，3.48-3.37(m，4H)，3.12-3.03(m，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)；MS ESI(m/z)477(M+1)+，calc.476.
实施例21
制备(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2-氧代乙氧基)乙基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(中间体AE)
将O3鼓泡通入(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(2-(烯丙基氧基)乙基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(104mg，0.16mmol)在CH2Cl2(8mL)中的冷却(-78℃)的溶液中直到颜色变蓝色。然后将氩气鼓泡通入反应溶液直到溶液变无色。将Me2S(0.12mL，1.6mmol)加入到反应溶液中，然后将反应溶液回温到室温并搅拌30分钟。将溶液浓缩并将残余物通过制备性TLC进行纯化，得到63mg的标题化合物。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ9.69(s，1H)，7.23(s，1H)，7.22(s，1H)，7.13-7.06(m，4H)，5.36-5.12(m，3H)，4.72(d，J＝9.3Hz，1H)，4.26-4.07(m，4H)，4.01(s，2H)，3.88-3.64(m，3H)，3.16-3.06(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，2.04(s，6H)，2.00(s，3H)，1.71(s，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H).
制备(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(中间体AF)
向(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2-氧代乙氧基)乙基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(25mg，0.039mmol)和NaBH4(5.5mg，0.145mmol)在THF(0.8mL)中的冷却(0℃)的溶液中滴加MeOH(0.03mL)。在相同温度下搅拌1小时后，通过加入饱和NH4Cl将反应淬灭。混合物用EtOAc提取3次。合并的有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩得到定量收率的纯产物。MS ESI(m/z)649(M+1)+，calc.648。
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AG)
向(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(31mg，0.048mmol)在THF∶MeOH∶H2O(2∶3∶1，0.6mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(2.8mg，0.067mmol)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物浓缩。将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤1次，用包含1％NaHSO4的盐水洗涤1次，用盐水洗涤1次，然后用Na2SO4干燥。浓缩得到22mg的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.38(s，1H)，7.27(s，1H)，7.07(s，4H)，4.47(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.85(d，J＝12.3Hz，1H)，3.71-3.62(m，5H)，3.53-3.46(m，4H)，3.39-3.37(m，2H)，3.13-3.03(m，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)；MSESI(m/z)481(M+1)+，calc.480.
实施例22
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2-氟乙氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AH)
向(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(28.7mg，0.044mmol)在CH2Cl2(1mL)中的冷却(-78℃)的溶液中滴加DAST(0.04mL，0.3mmol)。在相同温度下搅拌2.5小时后，通过加入饱和Na2CO3将反应淬灭。混合物用CH2Cl2提取3次，并且将合并的有机层用盐水洗涤1次，并用Na2SO4干燥。浓缩得到粗产物，其用于下面的步骤而无需进一步纯化。向粗产物在THF∶MeOH∶H2O(2∶3∶1，0.8mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(3.7mg，0.088mmol)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物浓缩。将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤1次，用含1％NaHSO4的盐水洗涤1次，和用盐水洗涤1次，然后用Na2SO4干燥。浓缩得到粗产物，将其通过制备性HPLC进行纯化，得到5.7mg的标题化合物。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.38(s，1H)，7.26(s，1H)，7.08(s，4H)，4.59-4.56(m，1H)，4.46-4.40(m，2H)，4.05(d，J＝15.1Hz，1H)，3.99(d，J＝15.1Hz，1H)，3.84(d，J＝12.0Hz，1H)，3.75-3.61(m，5H)，3.48-3.36(m，4H)，3.13-3.03(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)；MS ESI(m/z)483(M+1)+，calc.482.
实施例23
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-2-(2-(2，2-二氟乙氧基)乙基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AI)
使用与上面实施例22所述方法类似的方法从中间体AE制备化合物AI。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.38(s，1H)，7.26(s，1H)，7.08(s，4H)，6.10-5.70(m，1H)，4.45-4.42(m，1H)，4.05(d，J＝15.1Hz，1H)，3.99(d，J＝15.1Hz，1H)，3.85(d，J＝12.0Hz，1H)，3.80-3.59(m，5H)，3.48-3.36(m，4H)，3.13-3.03(m，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)；MS ESI(m/z)501(M+1)+，calc.500.
实施例24
制备(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体AJ)
5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯乙基甲磺酸酯(58mg，0.066mmol)在含0.8mL的1.5M CF3CH2ONa的CF3CH2OH中的溶液在60℃在氩气气氛下搅拌。在将其搅拌约9小时后，加入另外的0.6mL的含1.5M CF3CH2ONa的CF3CH2OH，并将混合物在60℃搅拌另外的15小时。在真空旋转蒸发除去挥发物后，将残余物在水和EtOAC之间分配。有机层被分离，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩得到粗产物，将其通过制备性TLC进行纯化，得到30mg的标题化合物。MSESI(m/z)896(M+NH4)+，calc.878。
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AK)
将(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)苯基)四氢-2H-吡喃(30mg，0.034mmol)和10％Pd/C(30mg)在6mL的MeOH∶THF(1∶1)中的混合物在氢气气氛下(1atm)搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物，其通过HPLC进行纯化，得到9mg的标题化合物。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.40(s，1H)，7.27(s，1H)，7.10(s，4H)，4.44-4.41(m，1H)，4.06(d，J＝15.3Hz，1H)，4.00(d，J＝15.3Hz，1H)，3.95-3.79(m，5H)，3.67-3.61(m，1H)，3.48-3.46(m，2H)，3.39-3.36(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.98-2.91(m，1H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)；MS ESI(m/z)519(M+1)+，calc.518.
实施例25
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((3-羟基丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AL)
使用本领域技术人员显而易见的与上述方法类似的方法从化合物I制备化合物AL。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.46(s，1H)，7.40(s，1H)，7.08(s，4H)，4.73(d，J＝12.2Hz，1H)，4.53(d，J＝12.2Hz，1H)，4.45(d，J＝9.0Hz，1H)，4.08(d，J＝15.0Hz，1H)，4.02(d，J＝15.0Hz，1H)，3.86(d，J＝12.0Hz，1H)，3.68-3.60(m，4H)，3.44-3.29(m，5H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)；MS ESI(m/z)481(M+1)+，calc.480.
实施例26
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AM)
使用与上面实施例5所述方法类似的方法从化合物AD制备化合物AM。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.38(s，1H)，7.26(s，1H)，7.10(s，4H)，4.45-4.42(m，1H)，4.15(d，J＝2.4Hz，2H)，4.05(d，J＝15.6Hz，1H)，3.99(d，J＝15.6Hz，1H)，3.85(dd，J＝12.3，1.5Hz，1H)，3.74(t，J＝7.1Hz，2H)，3.67-3.62(m，1H)，3.48-3.45(m，2H)，3.40-3.37(m，2H)，3.13-3.04(m，1H)，2.96-2.89(m，1H)，2.83(t，J＝2.4Hz，1H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)；MS ESI(m/z)475(M+1)+，calc.474.
实施例27
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-(2-(丁-2-炔基氧基)乙基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AN)
使用与上面实施例20所述方法类似的方法制备化合物AN。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.39(s，1H)，7.27(s，1H)，7.08(s，4H)，4.45-4.42(m，1H)，4.10(q，J＝2.4Hz，2H)，4.06(d，J＝15.6Hz，1H)，4.00(d，J＝15.6Hz，1H)，3.86(d，J＝11.1Hz，1H)，3.74-3.62(m，3H)，3.49-3.47(m，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.12-3.02(m，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，1.82(t，J＝2.4Hz，3H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)；MS ESI(m/z)489(M+1)+，calc.488.
实施例28
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AO)
使用与上面实施例5所述方法类似的方法制备化合物AO。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.37(s，1H)，7.26(s，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.45-4.42(m，1H)，4.15(d，J＝2.1Hz，2H)，4.01-3.94(m，4H)，3.85(d，J＝12.3Hz，1H)，3.74(t，J＝7.1Hz，2H)，3.68-3.62(m，1H)，3.48-3.45(m，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.13-3.04(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.83(t，J＝2.1Hz，1H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)；MSESI(m/z)491(M+1)+，calc.490.
实施例29
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AP)
使用与上面实施例20和实施例21所述方法类似的方法制备化合物AP。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.37(s，1H)，7.27(s，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.49-4.46(m，1H)，4.01-3.94(m，4H)，3.85(dd，J＝12.3，1.5Hz，1H)，3.72-3.62(m，5H)，3.54-3.46(m，4H)，3.41-3.37(m，2H)，3.12-3.03(m，1H)，2.97-2.87(m，1H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)；MS ESI(m/z)497(M+1)+，calc.496.
实施例30
本实施例说明了根据图13中所提供的方法制备化合物AW。该一般方法适用于本发明的其它化合物。
制备(5-溴-2-氯-4-甲氧基苯基)(4-乙基苯基)甲酮(中间体AR)
向4-乙基苯甲酸(AQ)(0.50g，3.33mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加草酰氯(0.32mL，3.68mmol)，然后滴加N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)。在室温搅拌2小时，将反应混合物蒸发并在室温在氩气下将残余物溶于无水二氯甲烷(20mL)。在冷却到-5℃后，加入1-溴-4-氯-2-甲氧基苯(0.6g，2.78mmol)。然后分份加入AlCl3(0.43g，3.33mmol)并保持反应温度为-5℃到0℃。在室温搅拌4小时后，将反应混合物倾入到冰水上并用二氯甲烷提取(80mL)。合并的有机层用1M HCl(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥.减压浓缩，得到AR，为白色固体。收率：0.5g(52.3％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(s，1H)，3.99(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H).
制备1-溴-4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-甲氧基苯(中间体AS)
在氩气气氛下向(5-溴-2-氯-4-甲氧基苯基)(4-乙基苯基)甲酮(AR)(7.08g，20mmol)在2，2，2-三氟乙酸(50mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(4.65g，40mmol)，在室温搅拌10分钟后，加入三氟甲烷-磺酸(0.1mL)。将反应温度升高至回流。在搅拌2小时后，TLC显示反应完全。将反应混合物蒸发并将残余物溶于EtOAc(150mL)。有机层用H2O、NaHCO3和盐水洗涤。在用无水Na2SO4干燥后，将其过滤和浓缩，得到AS，为黄色油状物(6.18g，收率91％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.33(s，1H)，7.13(m，4H)，6.92(s，1H)，3.99(s，2H)，3.87(s，3H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H).
制备2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯酚(中间体AT)
在-5℃向1-溴-4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-甲氧基苯(AS)(5.1g，15mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中滴加BBr3在CH2Cl2(1M，20mL)中的溶液。在加入BBr3后，使反应混合物回温到室温并搅拌2小时，之后，TLC显示反应完全，使用饱和NaHCO3将反应淬灭。有机相被分离并用水和盐水洗涤，在用无水Na2SO4干燥后，有机部分经过过滤和浓缩，得到AT，为油状物(4.49g，收率92％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.22(s，1H)，7.13(m，4H)，7.07(s，1H)，5.42(s，1H)，3.99(s，2H)，2.54(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H).
制备2-(2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯氧基)乙醇(中间体AU)
向2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯酚(AT)(3.26g，10mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中分份加入NaH(0.72g，30mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后滴加2-溴乙醇(3.75g，30mmol)，并将反应混合物加热到45℃过夜。TLC显示反应完全。用饱和NH4Cl将反应淬灭，混合物用EtOAc提取，然后用水和盐水洗涤。在用无水Na2SO4干燥后，有机部分经过过滤和浓缩。残余物通过急骤色谱法进行纯化，得到AU，为油状物(3.00g，收率81％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(s，1H)，7.13(m，4H)，6.94(s，1H)，4.11(m，2H)，3.57～3.99(m，4H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H).\
制备1-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯(中间体AV)
向2-(2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯氧基)乙醇(AU)(1.85g，5mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中分份加入NaH(0.36g，15mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。然后滴加烯丙基溴(1.82g，15mmol)，并将混合物加热到45℃过夜。使用饱和NH4Cl将反应淬灭并将混合物用EtOAc提取，然后用水和盐水洗涤。在用无水Na2SO4干燥后，有机部分经过过滤和浓缩。残余物通过急骤色谱法进行纯化，得到AV，为油状物(1.74g，收率85％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.31(s，1H)，7.13(m，4H)，6.94(s，1H)，5.94(m，1H)，5.26(m，2H)，4.14(m，4H)，3.96(s，2H)，3.84(m，2H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H).
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AW)
向-78℃的1-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯(AV)(1.74g，4.25mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.9M，1.76mL)并在-78℃继续搅拌1小时。将混合物转移到-78℃的(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢吡喃-2-酮(2.18g，4.68mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中，并在-78℃继续搅拌2小时，直到起始材料消耗。在用甲磺酸(1g，在10mL MeOH中)淬灭后，将混合物回温到室温并搅拌过夜。加入H2O(20mL)，并将有机相分离。水相用EtOAc提取。合并的有机相用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残余物通过急骤色谱法进行纯化，得到粗产物(0.8g，Rf＝0.1-0.2，EtOAc∶PE＝2∶1)。将粗产物溶于无水CH3CN(10mL)，加入Et3SiH(1mL)，将混合物冷却到-5℃，并滴加BF3·Et2O(0.6mL)。使反应回温到20℃并搅拌过夜。在反应完全后，用饱和NaHCO3水溶液将其淬灭。减压除去溶剂，并将残余物用EtOAc提取，和用水和盐水洗涤。然后将残余物用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到固体，将其通过制备性HPLC进行纯化和冻干，得到最终产物AW，为白色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34(s，1H)，7.07(s，4H)，7.04(s，1H)，5.96(m，1H)，5.28～5.35(m，1H)，5.17～5.22(m，1H)，4.54(d，J＝9.0Hz，1H)，4.03～4.15(m，4H)，3.97(d，J＝2.1Hz，2H)，3.79～3.87(m，2H)，3.62～3.72(m，1H)，3.45～3.51(m，2H)，3.35～3.44(m，2H)，3.29～3.31(m，4H)，2.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例31
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-((丁-2-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AX)
使用与上面实施例1所述方法类似的方法制备化合物AX。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.47(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，4H)，4.84(d，J＝11.6Hz，1H)，4.59(d，J＝11.6Hz，1H)，4.51(d，J＝9.2Hz，1H)，4.18(d，J＝2.4Hz，2H)，4.10(d，J＝15.2Hz，1H)，4.05(d，J＝15.2Hz，1H)，3.88(d，J＝12.4Hz，1H)，3.71-3.67(m，1H)，3.52-3.41(m，4H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，1.90(t，J＝2.4Hz，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS(m/z)475[(M+1)+]，492[(M+18)+]，519[(M+45)-].
实施例32
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-((丁-2-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AY)
使用与上面实施例1所述方法类似的方法制备化合物AY。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.80(d，J＝12.0Hz，1H)，4.56(d，J＝12.0Hz，1H)，4.48(d，J＝9.2Hz，1H)，4.15-4.16(m，2H)，4.00(dd，J＝14.8Hz，20.8Hz，2H)，3.96(q，J＝6.8Hz，2H)，3.86(d，J＝11.6Hz，1H)，3.64-4.69(m，1H)，3.39-3.48(m，4H)，1.87(t，J＝2.0Hz，3H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS(m/z)491[(M+1)+]，535[(M+45)-].
实施例33
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AZ)
使用与上面实施例1所述方法类似的方法制备化合物AZ。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，4H)，5.93-5.87(m，1H)，5.24(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝1.6，10.4Hz，1H)，4.85(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62(d，J＝12.0Hz，1H)，4.51(d，J＝9.2Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.05(d，J＝14.8Hz，1H)，3.96(q，J＝6.8Hz，2H)，3.88(d，J＝12.4Hz，1H)，3.71-3.67(m，1H)，3.52-3.41(m，4H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS(m/z)479[(M+1)+]，523[(M+45)-].
实施例34
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-((丁-2-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-甲氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BA)
使用与上面实施例1所述方法类似的方法制备化合物BA。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.80(d，J＝12.0Hz，1H)，4.56(d，J＝12.0Hz，1H)，4.48(d，J＝9.2Hz，1H)，4.15-4.16(m，2H)，4.00(dd，J＝14.8，20.8Hz，2H)，3.86(d，J＝11.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.64-4.69(m，1H)，3.39-3.48(m，4H)，1.87(t，J＝2.0Hz，3H)；LC-MS(m/z)477[(M+1)+]，521[(M+45)-].
实施例35
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(5-(4-(烯丙基氧基)苄基)-2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BB)
使用与上面实施例1所述方法类似的方法制备化合物BB。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，4H)，5.93-5.87(m，2H)，5.24(m，4H)，4.85(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62(d，J＝12.0Hz，1H)，4.60(d，J＝14.8Hz，1H)，4.55(d，J＝14.8Hz，1H)，4.51(d，J＝9.2Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.05(d，J＝14.8Hz，1H)，3.88(d，J＝12.4Hz，1H)，3.71-3.67(m，1H)，3.52-3.41(m，4H)；LC-MS(m/z)491[(M+1)+]，535[(M+45)-].
实施例36
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-((丁-2-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-羟基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BC)
使用与上面实施例1所述方法类似的方法制备化合物BC。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.80(d，J＝12.0Hz，1H)，4.56(d，J＝12.0Hz，1H)，4.48(d，J＝9.2Hz，1H)，4.15-4.16(m，2H)，4.00(dd，J＝14.8Hz，20.8Hz，2H)，3.86(d，J＝11.6Hz，1H)，3.64-4.69(m，1H)，3.39-3.48(m，4H)，1.87(t，J＝2.0Hz，3H)；LC-MS(m/z)463[(M+1)+]，507[(M+45)-].
实施例37
制备((2R，3S，4R，5R，6S)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((丙-2-炔基氧基)甲基)苯基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(化合物BD)
使用本领域技术人员显而易见的与上述方法类似的方法制备化合物BD。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，4H)，4.85(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62(d，J＝12.0Hz，1H)，4.51(d，J＝9.2Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.05(d，J＝14.8Hz，1H)，3.88(d，J＝12.4Hz，1H)，3.71-3.67(m，1H)，3.52-3.41(m，4H)，2.94(s，1H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS(m/z)503[(M+1)+]，547[(M+45)-].
实施例38
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BE)
使用与上面实施例30所述方法类似的方法制备化合物BE。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.10(s，4H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，5.51(d，J＝6.0Hz，1H)，4.21(m，1H)，4.08(m，1H)，4.01(m，2H)，3.84～3.96(m，3H)，3.68(m，1H)，3.39～3.54(m，4H)，3.33(m，3H)，2.61(dd，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS(m/z)491[(M+1)+]，535[(M+45)-].
实施例39
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-(2-(丁-2-炔基氧基)乙氧基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BF)
使用与上面实施例30所述方法类似的方法制备化合物BF。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.35(s，1H)，7.10(s，4H)，7.04(s，1H)，4.63(m，1H)，4.23(m，2H)，4.13(m，2H)，4.00(m，2H)，3.84～3.89(m，3H)，3.67(m，1H)，3.48～3.50(m，2H)，3.40(m，2H)，2.59(dd，J＝7.6Hz，2H)，1.85(t，J＝2.4Hz，3H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS(m/z)505[(M+1)+]，522[(M+18)+]，549[(M+45)-].
实施例40
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-2-(2-(环戊基氧基)乙氧基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BG)
使用与上面实施例30所述方法类似的方法制备化合物BG。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.35(s，1H)，7.09(s，4H)，7.06(s，1H)，4.64(m，1H)，4.11(m，2H)，4.08(m，1H)，4.01(d，J＝3.2Hz，2H)，3.84～3.87(m，1H)，3.78(m，2H)，3.65～3.69(m，1H)，3.48(m，2H)，3.39(m，2H)，2.60(dd，J＝7.6Hz，2H)，1.72～1.81(m，6H)，1.57～1.59(m，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS(m/z)521[(M+1)+]，565[(M+45)-].
实施例41
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-(2-(2-氟乙氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BH)
使用与上面实施例9和实施例20所述方法类似的方法制备化合物BH。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.38(s，1H)，7.26(s，1H)，7.08(d，J＝6.9Hz，2H)，6.78(d，J＝6.9Hz，2H)，4.58(m，1H)，4.43(m，2H)，3.98(m，4H)，3.85(m，1H)，3.68(m，5H)，3.47(m，4H)，3.07(m，1H)，2.93(m，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，MS ESI+(m/z)499(M+1)+，516(M+18)+；ESI-(m/z)543(M+45)-.
实施例42
本实施例说明了根据图14中所提供的方法制备化合物BO。该一般方法适用于本发明的其它化合物。
制备(2-溴-5-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基)甲醇(中间体BI)
使用与上面实施例1所述方法类似的方法，通过在制备中间体F期间用乙氧基苯代替乙基苯，来制备中间体BI。
制备1-溴-2-(溴甲基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯(中间体BJ)
向中间体BI(3.12g，8.776mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌的0℃的溶液中加入PBr3(0.91mL，9.654mmol)。在加料后，将混合物加热到100℃并搅拌4.5小时。加入另外的0.2mL的PBr3并将溶液在100℃继续搅拌4小时，将混合物冷却到室温并通过加入20mL的水进行淬灭。得到的溶液用乙酸乙酯提取(30mL×3)，并且合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在除去挥发物后，将残余物通过柱色谱法进行纯化(用EtOAc∶PE＝1∶30洗脱)，得到2.8g的中间体BJ。
制备3-(2-溴-5-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基)丙酸(中间体BK)
将NaOEt的溶液(从0.84g Na和10mL的乙醇新制备的)加入到含丙二酸二乙酯(5.53mL，0.036mol)的10mL的乙醇中，在室温搅拌1小时后，将得到的溶液加入到1-溴-2-(溴甲基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯(BJ)(2.8g，0.0067mol)在10mL的乙醇中的悬浮液中并加热到80℃过夜。蒸馏除去乙醇。将剩余的溶液冷却到0℃，用水稀释，并用浓HCl酸化到pH2。含水溶液用乙酸乙酯提取，有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物聚集在40mL的乙醇和50mL的NaOH水溶液中。将混合物加热回流4小时，然后蒸馏除去乙醇。将溶液冷却到0℃，用50mL的浓HCl酸化，然后加热至回流过夜。将溶液碱化到pH12并用乙酸乙酯提取。将含水溶液酸化到pH2并收集沉淀物。滤饼用水洗涤并真空干燥，得到1.07g的中间体BK。
制备3-(2-溴-5-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基)丙烷-1-醇(中间体BL)
向3-(2-溴-5-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基)丙酸(BK)(0.5g，1.26mmol)在8mL的THF中的搅拌的0℃的溶液中加入含BH3的Me2S(2M，3.15mL，6.29mmol)。在0℃搅拌30分钟后，将混合物回温到室温并搅拌过夜。滴加水将反应溶液慢慢淬灭直到不再放出气体。将反应混合物聚集在20mL的乙酸乙酯中，用饱和Na2CO3、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到0.268g的粗中间体BL，其直接用于后面的步骤，无需进一步纯化。
制备1-溴-2-(3-(丁-2-炔基氧基)丙基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯(中间体BM)
向3-(2-溴-5-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基)丙烷-1-醇(BL)(0.268g，0.70mmol)在5mL的THF中的搅拌的溶液中加入NaH(0.034g，0.84mmol，60％)并搅拌40分钟。加入1-溴-2-丁炔(0.094mL，1.05mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。用水将反应淬灭并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过制备性TLC进行纯化(用EtOAc∶PE＝1∶10洗脱)，得到0.2g的中间体BM。
制备(3R，4S，5S，6R)-2-(2-(3-(丁-2-炔基氧基)丙基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体BN)
在氩气气氛下向1-溴-2-(3-(丁-2-炔基氧基)丙基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯(BM)(0.2g，0.459mmol)在3mL的1∶2无水THF∶甲苯中的搅拌的-78℃的溶液中滴加0.22mL的含2.5M n-BuLi的己烷(预冷到-78℃)以确保温度保持低于-70℃。在搅拌40分钟后，通过套管将溶液转移到(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢吡喃-2-酮(0.279g，0.597mmol)在2.5mL的甲苯中的搅拌的-78℃的溶液中，转移速率使得反应温度低于-70℃。将混合物在-78℃搅拌3小时，然后在保持反应低于-75℃的条件下加入含MeSO3H(0.093g，0.964mmol)的2.5mL的甲醇。在加料完成后，将反应溶液逐渐回温到室温并搅拌过夜。在用饱和NaHCO3水溶液进行淬灭后，水层用EtOAc提取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在浓缩后，将残余物通过制备性TLC进行纯化(用洗脱EtOAc∶PE＝1∶5)，得到0.11g的中间体BN。
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-(3-(丁-2-炔基氧基)丙基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BO)
向中间体BN(0.11g)在3mL的1∶1无水CH3CN∶CH2Cl2中的-20℃的溶液中加入Et3SiH(0.13mL，0.802mmol)。然后滴加BF3·Et2O(0.076mL，0.601mmol)。在加料后，将混合物在-15℃搅拌3.5小时，然后用饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭。减压除去挥发物，并将残余物用EtOAc提取。合并的有机部分用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备性LC-MS进行纯化，得到化合物BO(0.045g)。1H-NMR(CD3OD)：δ7.38(s，1H)，7.22(s，2H)，7.11～7.08(d，J＝11.6Hz，2H)，6.81～6.78(d，J＝11.6Hz，1H)，4.44(d，J＝9.2Hz，2H)，4.10(q，J＝4.8，2Hz，2H)，4.01～3.96(m，4H)，3.87～3.84(m，1H)，3.68～3.64(m，1H)，3.52～3.48(m，4H)，3.41～3.39(m，2H)，2.89～2.84(dt，1H)，2.74～2.69(dt，1H)，1.90～1.82(m，5H)，1.37～1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；MS ESI(m/z)：519(M+H)+.
实施例43
在实施例43和实施例44中，合成的化合物的结构采用以下过程进行确认：1H-NMR数据在Varian Mercury 300分光计上在300MHz被获得，化学位移使用TMS作内标。液相色谱电喷射离子化质谱(LC-ESI-MS)分析在由Shimadzu LC-10AD vp series HPLC泵和双重波长UV检波器、Gilson 215自动进样器、Sedex 75c蒸发光散射(ELS)检测器和PE/Sciex API 150EX质谱仪组成的仪器上进行。ELS检测器被设置在40℃的温度，增益设置为7，并且N2压力为3.3个大气压。在API 150上采用Turbo IonSpray来源，离子喷射电压为5kV，温度为300℃，喷孔电压和环电压分别为5V和175V。在Q1中从160到650m/z范围之间扫描正离子。对于每个样品将5.0μL注射到PhenomenexGemini 5μm C18柱上。流动相由在HPLC级水(A)和HPLC级乙腈(B)二者中的0.05％甲酸组成，使用以下梯度，流速为2mL/min：0.00分钟，95％A，5％B；4.00分钟，0％A，100％B；5.80分钟，0％A，100％B；6.00分钟，95％A，5％B；7.00分钟，95％A，5％B。
制备1-溴-4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(三氟甲氧基)-乙氧基)苯(中间体BP)
向2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯酚(AT)(0.12g，0.38mmol)在无水CH3CN(4mL)中的溶液中加入叔丁醇钾[1.0M的叔丁醇溶液](380μL，0.38mmol)，然后加入2-(三氟甲氧基)乙基三氟甲磺酸酯(0.10g，0.38mmol)[如Journal of Organic Chemistry，2001，66，1061-1063所述制备]。将反应混合物在室温搅拌15小时，之后，加入饱和NH4Cl并将混合物在EtOAc和盐水之间分配。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残余物通过制备性TLC进行纯化，得到中间体BP(0.06g，36％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.31(s，1H)，7.10(m，4H)，6.89(s，1H)，4.31(m，2H)，4.20(m，2H)，3.96(s，2H)，2.61(q，J＝7.5Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)。
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BQ)
在-78℃在5分钟内向1-溴-4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(三氟甲氧基)-乙氧基)苯(BP)(60mg，0.14mmol)和(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢吡喃-2-酮(0.19g，0.41mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，0.11mL)。将得到的溶液在-78℃搅拌1小时。加入甲磺酸(20μL，在0.5mL MeOH中)并将混合物回温到室温并搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残余物通过制备性TLC进行纯化，用5％MeOH在CH2Cl2中洗脱，以收集粗产物。向0℃的粗产物(10mg，0.018mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入Et3SiH(6.3mg，0.05mmol)和BF3·Et2O(3.7mg，0.05mmol)。在将所得的混合物在0℃搅拌1小时后，将其在水和EtOAc之间分配。有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物通过制备性HPLC进行纯化，得到化合物BQ。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.21(s，1H)，7.07(m，4H)，6.89(s，1H)，4.29(d，J＝3.9Hz，1H)，4.17(m，2H)，4.01(m，2H)，3.81(m，2H)，3.76(m，1H)，3.74-3.49(m，6H)，2.61(m，3H)，1.20(m，3H).
实施例44
制备1-溴-4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)苯(中间体BR)
向2-(2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苯氧基)乙醇(AU)(0.53g，1.4mmol)在无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入2，2，2-三氟乙醇(0.43g，4.3mmol)和三苯膦聚苯乙烯树脂(0.57g，2.2mmol)。将所得的混合物在室温搅拌过夜，之后，将其在45℃加热2小时。将混合物吸附到硅藻土(Celite)上并使用硅胶柱色谱法进行纯化，用含EtOAc的己烷梯度洗脱，得到中间体BR。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.36(s，1H)，7.14(m，4H)，6.94(s，1H)，4.17-4.01(m，8H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H).
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BS)
在-78℃在15分钟内向1-溴-4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)苯(BR)(96mg，0.21mmol)和(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢吡喃-2-酮(0.20g，0.43mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.40mL)。将得到的溶液在-78℃搅拌30分钟。在用甲磺酸(61μL，在1.0mL MeOH中)淬灭后，将混合物回温到室温并搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅胶并通过制备性TLC进行纯化，用含7％MeOH的CH2Cl2进行洗脱以收集粗产物。向粗产物在1∶1CH3CN∶CH2Cl2(4mL)的混合物中的溶液中加入Et3SiH(200μL)，然后冷却到-40℃。向冷却的混合物中加入BF3·Et2O(40μL)，并将其在2小时内回温到0℃。然后加入三乙胺(100μL)，蒸发混合物，并将残余物通过制备性HPLC进行纯化，得到化合物BS。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.32(s，1H)，7.04(m，5H)，4.59(d，J＝9.3Hz，1H)，416-3.96(m，8H)，3.66-3.30(m，7H)，2.57(q，J＝7.5，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)；MS ESI m/z 532.8(M-1).
实施例45
本实施例说明了根据图15中所提供的方法制备化合物BX。该一般方法适用于本发明的其它化合物。
制备1-溴-2-((丁-3-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯(中间体BT)
向1-溴-2-(溴甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯(200mg，0.497mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中相继地加入NaOH(60mg，1.5mmol)、丁-3-炔-1-醇(53mg，1.17mmol)和TBAI(8.5mg，0.023mmol)。在70℃搅拌过夜后，溶液用水洗涤。将溶液用乙酸乙酯提取。并将提取液用饱和NH4Cl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶液浓缩并将得到的残余物通过制备性TLC进行纯化，得到96mg的标题产物。
制备(4-(2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苄基氧基)丁-1-炔基)三甲基硅烷(中间体BU)
向1-溴-2-((丁-3-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯(BT)(96mg，0.245mmol)的冷却(-78℃)的溶液中加入LDA(2M，在THF中，0.18mL，0.36mmol)。在搅拌20分钟后，加入TMS-Cl(50μL，0.393mmol)。在搅拌另外的2.5小时后，加入另外的TMS-Cl(30μL，0.236mmol)。将反应溶液在-78℃搅拌70分钟，然后在搅拌下回温到室温历时1.5小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯提取，并将提取液用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶液浓缩并将得到的残余物通过制备性TLC进行纯化，得到72mg的标题产物。
制备(3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体BV)
使用与上面实施例1所述的用于制备中间体H的方法类似的方法，使(4-(2-溴-5-氯-4-(4-乙基苄基)苄基氧基)丁-1-炔基)三甲基硅烷(BU)(72mg)与(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢吡喃-2-酮缩合。从该过程获得94mg的粗标题产物。LC-MS(m/z)：621[M+HCO2]-.
制备(3R，4S，5S，6R)-2-(2-((丁-3-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体BW)
向得自上述步骤(BV)的粗产物在MeOH(1mL)中的溶液中加入K2CO3(33mg，0.239mmol)。将混合物搅拌过夜，然后除去挥发物，将得到的残余物聚集在水中，溶液用乙酸乙酯提取，并将提取液用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶液浓缩并将得到的残余物通过制备性HPLC进行纯化，得到12mg的标题产物。LC-MS(m/z)：549[M+HCO2]-.
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(2-((丁-3-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BX)
向(3R，4S，5S，6R)-2-(2-((丁-3-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(BW)(12mg，0.0238mmol)在0.5mL的1∶1CH2Cl2∶CH3CN中的冷却(-30℃)的溶液中加入Et3SiH(16μL，0.1mmol)，然后加入BF3·OEt2(10μL，0.0789mmol)。在搅拌约4小时后，用饱和NaHCO3溶液将反应淬灭。溶液用乙酸乙酯提取，并将提取液用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶液浓缩并将得到的残余物通过制备性HPLC进行纯化，得到3.5mg的标题产物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(s，4H)，4.80(d，J＝12.4Hz，1H)，4.61(d，J＝12.4Hz，1H)，4.49(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(d，J＝15.0Hz，1H)，4.05(d，J＝15.0Hz，1H)，3.88(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，3.70-3.64(m，3H)，3.50(t，J＝8.4Hz，1H)，3.46-3.40(m，3H)，2.60(q，J＝7.4Hz，2H)，2.53-2.49(m，2H)，2.30(t，J＝2.6Hz，1H)，1.21(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MS(m/z)：475[M+H]+，519[M+HCO2]-.
实施例46
制备(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体BY)
向-78℃的2-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)乙醇(中间体O-3)(60mg，0.07mmol)在5mL的CH2Cl2中的溶液中滴加DAST(17mg，0.011mmol)。将得到的溶液缓慢回温到室温并搅拌3小时。通过加入MeOH(2mL)将反应淬灭，将溶液蒸发至干，并将残余物通过制备性TLC进行纯化，得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体BY)(30mg，0.07mmol，收率49.9％)。
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BZ)
使用与上面实施例6所述方法类似的方法通过去苄基化从中间体BY制备化合物BZ。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.45(s，1H)，7.43(s，1H)，7.06(s，4H)，4.81(m，1H)，4.65(m，2H)，4.48(m，2H)，4.05(m，2H)，3.82(m，2H)，3.70(m，2H)，3.96(m，4H)，2.58(dd，J＝7.8Hz，2H)，1.19(t，J＝7.8Hz，3H)；MS(m/z)(ESI+)469[M+1]+，486[M+18]+，(ESI)-513[M+45]-.
实施例47
制备(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-2-((2，2-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体CA)
向-78℃的1-(5-氯-4-(4-乙基苄基)-2-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基氧基)丙烷-2-酮(中间体T-1)(60mg，0.07mmol)在6mL的CH2Cl2中的溶液中滴加DAST(1.22mL，0.18mmol)。将得到的溶液缓慢回温到室温并搅拌3小时。通过加入MeOH(2mL)将反应淬灭，将溶液蒸发至干，并将残余物通过制备性TLC进行纯化，得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄基氧基)-2-(苄基氧基甲基)-6-(4-氯-2-((2，2-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体CA)(42mg，0.048mmol，收率68.1％)。
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-2-((2，2-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CB)
使用与上面实施例6所述方法类似的方法通过去苄基化从中间体CA制备化合物CB。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，7.08(s，4H)，4.80(s，1H)，4.62(m，2H)，4.45(m，1H)，4.06(m，2H)，3.83(s，1H)，3.67(t，J＝12.3Hz，2H)，3.40(m，4H)，2.58(dd，J＝7.8Hz，2H)，1.64(t，J＝18.4Hz，3H)，1.18(t，J＝7.8Hz，3H)；MS(m/z)(ESI)+518[M+18]+，(ESI)-545[M+45]-.
实施例48
制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-((丙-2-炔基氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CC)
向15℃的(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-((丙-2-炔基氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(使用与上面实施例1和实施例5所述方法类似的方法制得，251mg，0.39mmol)在THF∶MeOH∶H2O(2∶3∶1，6.0mL)中的搅拌的溶液中加入LiOH·H2O(19.7mg，0.47mmol)。在室温搅拌12小时后，HPLC显示反应完全，将反应混合物浓缩，并将残余物溶于20mL的乙酸乙酯。有机层用盐水(20mL)、含5％KHSO4的盐水(20mL)洗涤，用无水干燥硫酸钠，蒸发，并将残余物通过制备性TLC进行纯化(PE∶EtOAc∶MeOH＝8∶80∶1，Rf＝0.45)，得到156mg的标题化合物，为白色固体(收率84％；纯度99.2％，通过HPLC测定)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，4H)，4.86(d，J＝12.4Hz，1H)，4.60(d，J＝12.4Hz，1H)，4.52(d，J＝9.2Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.12(d，J＝14.8Hz，1H)，4.06(d，J＝14.8Hz，1H)，3.98(q，J＝6.8Hz，2H)，3.86(d，J＝12.4Hz，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.52-3.41(m，4H)，2.63(s，1H)，1.36(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS(m/z)477[(M+1)+]，521[(M+45)-].
实施例49
制备((2R，3S，4R，5R，6S)-6-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-((丙-2-炔基氧基)甲基)苯基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(化合物CD)
向15℃的(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-((丙-2-炔基氧基)甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(使用与上面实施例1和实施例5所述方法类似的方法制得，251mg，0.39mmol)在THF∶MeOH∶H2O(2∶3∶1，6.0mL)中的搅拌的溶液中加入LiOH.H2O(16.4mg，0.39mmol)。在室温搅拌5小时后，HPLC显示反应完全。将反应混合物浓缩，并将残余物溶于20mL的乙酸乙酯。有机层用盐水(20mL)含5％KHSO4的盐水(20mL)洗涤，用无水干燥硫酸钠，蒸发，并将残余物通过制备性TLC进行纯化(PE∶EtOAc∶MeOH＝8∶80∶1，Rf＝0.45)，得到160mg的标题化合物，为白色固体(收率79.2％；纯度99.1％，通过HPLC测定)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.48(s，1H)，7.40(s，1H)，7.12(s，4H)，4.85(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62(d，J＝12.0Hz，1H)，4.51(d，J＝9.2Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.05(d，J＝14.8Hz，1H)，3.96(q，J＝6.8Hz，2H)，3.88(d，J＝12.4Hz，1H)，3.71-3.67(m，1H)，3.52-3.41(m，4H)，2.94(s，1H)，2.15(s，3H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS(m/z)519[(M+1)+]，563[(M+45)-].
实施例50
本发明化合物的SGLT抑制效果通过以下过程进行阐述。
制备人SGLT2表达载体
将表达人SGLT2A的全长cDNA克隆(GenScript Corporation)亚克隆到pEAK15表达载体的Hind III和Not I位中。携带cDNA***物的克隆通过限制性内切酶酶切分析进行鉴别。
制备稳定表达人SGLT2的细胞系
将包含人SGLT2的质粒用Nsi I线性化并采用琼脂糖凝胶电泳进行纯化。使用Lipofectamine 2000转染试剂(Invitrogen Corporation)将DNA转染进入HEK293.ETN细胞中并在包含10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco氏改进的Eagle培养基(DMEM)中在37℃和5％的CO2中培养24小时。在补充有嘌罗霉素(Invitrogen Corporation)的相同的生长培养基中选择转染子历时2周。耐嘌罗霉素的细胞被回收并被接种到新鲜的96孔板(单个细胞/孔)并在嘌罗霉素存在的条件下培养直到细胞汇合。在如下所述的甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷摄取试验中评价耐嘌罗霉素克隆的SGLT2活性。显示了最高的信号-背景比率的克隆用于甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷摄取试验。
制备人的SGLT1表达细胞
从GenScript Corporation获得在pDream2.1表达载体上的全长人SGLT1cDNA并使用包含氨苄西林的Luria-Bertani(LB)培养基在大肠埃希氏杆菌株DH5α中繁殖。使用QIAGEN Plasmid Midi试剂盒(QIAGENInc.)分离质粒DNA。使用Lipofectamine 2000转染试剂根据厂商建议的规程将人SGLT1表达质粒DNA转染到COS-7细胞中(American TypeCulture Collection)。将被转染的细胞在含10％二甲基亚砜(DMSO)的DMEM中在-80℃下保存。
甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷摄取试验
将表达SGLT1或SGLT2的细胞接种在96孔ScintiPlate闪烁板中(PerkinElmer，Inc.)，在包含10％FBS的DMEM中(1×105个细胞/孔，在100μL培养基中)在37℃和5％CO2中培养48小时，然后进行试验。将细胞用150μL的含钠缓冲液洗涤两次(137mM NaCl，5.4mM KCl，2.8mM CaCl2，1.2mM MgCl2，10mM三(羟基甲基)氨基甲烷/N-2-羟基乙基哌嗪-N′-乙磺酸[Tris/Hepes]，pH 7.2)或无钠的缓冲液洗涤两次(137mM N-甲基-葡糖胺，5.4mM KCl，2.8mM CaCl2，1.2mM MgCl2，10mM Tris/Hepes，pH 7.2)。将含供试化合物的各自为50μL的含钠缓冲液或无钠缓冲液，其含40μCi/mL甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷(Amersham Biosciences/GE Healthcare)，与含有(有括号的符号)或不含(没有括号的符号)25％人血清，加入到96孔板的每个孔中，并在振摇下在37℃培养2小时(SGLT1试验)或1.5小时(SGLT2试验)。将细胞用150μL的洗涤缓冲液(137mM N-甲基葡糖胺，10mM Tris/Hepes，pH 7.2)洗涤两次，并使用TopCount闪烁计数器(PerkinElmer，Inc.)定量表示甲基-(-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷摄取。通过从使用含钠缓冲液获得的值中减去从使用无钠缓冲液中获得的值测量钠依赖性吡喃葡萄糖苷摄取(一式三份测定结果的平均数)。
表1

Claims (5)

1.由下式表示的化合物，
其中
V 是氧或单键；W是C1-C6亚烷基；X是氧或硫；Y是选自以下的成员：C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，(C1-C4烷基氧基)C1-C3烷基，(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基和(C3-C10环烷基氧基)C1-C3烷基；其中Y的烷基，烯基，炔基和环烷基任选地为部分氟化的或完全氟化的并且任选地被相同的或不同的选自以下的取代基一取代或二取代：氯，羟基，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基并且在Y的环烷基中，1或2个亚甲基任选地彼此独立地被O、S、CO或NRb替代；
每个Rb是独立地选自以下的成员：H，C1-C4烷基和(C1-C4烷基)羰基，其中Rb的烷基任选地为部分氟化的或完全氟化的；以及
R3选自：乙基，乙烯基，乙炔基和乙氧基。
2.权利要求1的化合物，其选自：
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(烯丙基氧基)乙基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2-氟乙氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(丁-2-炔基氧基)乙基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(3-(丁-2-炔基氧基)丙基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；和
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
或其药学可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其选自：
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-2-((2,3-二羟基丙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-羟基丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((丙-2-炔基氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-2-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-氟丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-羟基-3-甲氧基丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(烯丙基氧基)乙基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2-氟乙氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-2-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((3-羟基丙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(丁-2-炔基氧基)乙基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((丁-2-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((丁-2-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙基氧基甲基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(丁-2-炔基氧基)乙氧基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-2-(2-(环戊基氧基)乙氧基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-(2-(2-氟乙氧基)乙基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(3-(丁-2-炔基氧基)丙基)-4-氯-5-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((丁-3-炔基氧基)甲基)-4-氯-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苄基)-2-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-2-((2,2-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-乙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；和
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-((丙-2-炔基氧基)甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
或其药学可接受的盐。
4.药物组合物，其包含药学可接受的赋形剂和权利要求1-3中任一项的化合物。
5.权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于治疗1型或2型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症、胰岛素抵抗、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血、肥胖症、浮肿、脂质异常血症、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化的药物中的应用。
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