TWI589295B - 苄基苯ｓｇｌｔ２抑制劑之結晶型 - Google Patents

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Description

苄基苯SGLT2抑制劑之結晶型 相關申請案之參考
本申請案主張2010年6月12日申請之PCT/CN2010/073865之優先權，出於各種目的，將其全文併入本文。
包括SGLT1(主要出現在腸紋緣中)及SGLT2(位於腎近端小管)之鈉依賴性(「活性」)葡萄糖協同轉運蛋白(SGLTs)已經過顯著評估。特定言之，已經發現SGLT2負責腎的大多數葡萄糖再攝取。現將藉由增加尿中***葡萄糖數量來抑制腎SGLT認為是一種有用的治療高血糖的方法。(Arakawa K等人之Br J Pharmacol 132:578-86,2001;Oku A等人之Diabetes 48:1794-1800,1999)。該療法的潛力進一步受到最新發現佐證：SGLT2基因突變發生在腎性葡萄糖尿家族性病例中，其係一種在正常血清葡萄糖濃度且並無一般的腎功能障礙或其他疾病下出現尿中葡萄糖***特徵的表面上良性的症候群。(Santer R等人之J Am Soc Nephrol 14:2873-82,2003)。所以，抑制SGLT(特別是SGLT2)之化合物有希望成為抗糖尿病藥之候選物(reviewed in Washburn WN,Expert Opin Ther Patents 19:1485-99,2009)。另外，因為癌細胞比其他正常細胞顯示增加的葡萄糖吸收量，已提出SGLT抑制作用作為一種藉由使癌細胞「挨餓」來治療癌症的方法。例如，研究顯示，SGLT2在肺癌轉移性病變中，影響葡萄糖吸收性。(Ishikawa N等人之Jpn J Cancer Res 92:874-9,2001)。因此，SGLT2抑制劑亦可用作抗癌劑。
除藥物活性之外，成功研製藥物時之進一步考量因素係與活性物質本身物理性質有關之參數。其中有些參數為活性物質在不同環境條件下之穩定性、活性物質在醫藥調配物製造期間之穩定性、及活性物質在最終藥物組合物中之穩定性。為了提供必要的穩定性，用於藥物中之醫藥活性物質將應盡可能純，使其在不同環境條件下於長期保存中保持穩定。
另一個考慮因素為調配物中活性物質之均勻分佈，尤其當投與低劑量之活性物質時。為了確保均勻分佈，活性物質的粒度可經過例如研磨，縮減至適當程度。然而，必須避免醫藥活性物質因研磨(或微粉化)之副作用造成分解。因此，鑒於該過程期間所需之嚴格條件，活性物質在研磨過程期間必須穩定。而且，如果在研磨過程期間活性物質不穩定，則不可能以可重複的方式獲得具有規定量活性物質的均質醫藥調配物。
與製備所需醫藥調配物之研磨過程有關的另一個考慮為該過程所引起的能量輸入及在晶體表面上造成的壓力。此點可能在某些環境中導致多晶型的改變、非晶體化或在晶格的變化。因為醫藥調配物之醫藥品質要求活性物質應該總是具有相同結晶形態，從此觀點看，也要嚴格要求晶體活性物質之穩定性及性質。
對醫藥活性物質的另一個考慮為其在調配物中之穩定性，其又可因此延長該特定藥物的貨架壽命。在這一情況下，貨架壽命為可以投與藥物而且沒有活性物質降解之任何風險的時間期。因此，上述醫藥組合物之藥物在不同儲藏條件下之高穩定性對於患者及製造廠家都是一個額外的優勢。
此外，確立完整之結晶型的可用性使該藥物得以藉由再結晶法純化。
除如上所述要求以外，一般應該記住，任何能夠改良醫藥組合物之固態之物理與化學穩定性的改變可以比相同藥物之不穩定形態產生更顯著的優勢。
本發明化合物已經依據2008年8月22日申請之美國公開案號2009/0118201、2009年8月21日申請之美國申請案號12/545,400及PCT/US2009/054585(現為WO2010/022313)之方法製備。本發明之目的在於提供一種滿足如上所述針對醫藥活性物質的重點要求的穩定結晶型化合物。
本發明提供對鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)具有抑制效果之結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。本發明還提供醫藥組合物、製備該結晶型的化合物的方法，及獨立地或與其他治療劑結合使用該化合物以治療受SGLT2抑制影響之疾病及病症的方法。
 I.　定義
本文使用之術語「治療」表示延遲發病、減慢或逆轉進展、或減輕或預防應用該術語之疾病或病症，或該疾病或病症之一或多種症狀。
本文使用之術語「投與」表示給對象口服、呈栓劑投與、局部接觸、經靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與，或植入緩釋裝置、例如小滲透泵。可經任何途徑投與，包括非經腸式及經黏膜(例如經口、鼻、***、直腸或經皮)。非經腸式投藥法包括例如經靜脈內、肌肉內、動脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內及顱內。其他釋放方式包括但不限於使用微脂體調配物、靜脈內輸注、穿皮式貼片等。
本文使用之術語「前藥」表示投與後，於活體內透過一些化學或生理過程釋放生物活性化合物的前體化合物(例如，在達到生理pH下或透過酶作用下，前藥可轉化為生物活性化合物)。前藥本身可能缺乏或具有要求生物活性。
本文使用之術語「化合物」表示透過任何途徑(包括但不限於活體外合成或於原位或活體內產生)生成的分子。
術語「控制釋放」、「持續釋放」、「延長釋放」及「定時釋放」可以交換使用，表示非立即釋放藥物的任何包含藥物之調配物，例如，對於「控釋」調配物，口服時不會導致立即釋放藥物至吸收池內。該術語可與如Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第21版，Gennaro編輯，Lippencott Williams & Wilkins(2003))所定義之「非立即釋放」交換使用。如其中所論述，可以參考下列公式，在動力學上定義立即及非立即釋放：
「吸收池」表示在特定吸收位置下投與的藥物溶液，及kr、ka及ke分別為(1)從調配物釋放藥物、(2)吸收及(3)消除的一級速率常數。對於立即釋放劑型，用於藥物釋放之速率常數kr遠大於吸收速率常數ka。對於控制釋放調配物，情形則相反，即kr<<ka，使得從劑型釋放藥物之速率成為藥物傳送至目標區域的限速步驟。
術語「持續釋放」及「延長釋放」在其一般意義中係指藥物調配物在長時間期(例如，12小時或以上)逐漸釋放藥物，且較佳(但不一定必要)可在延長時間內產生實質上恆定的血藥濃度。
本文使用之術語「延遲釋放」表示完整經過胃並溶於小腸中之藥物製劑。
本文使用之術語「醫藥可接受的賦形劑」表示有助於向對象投與活性劑及其吸收的物質。本發明使用之醫藥賦形劑包括但不限於結合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、增甜劑、調味劑及著色劑。擅長該項技術者咸了解仍有其他醫藥賦形劑可用於本發明。
本文使用之術語「對象」表示動物，如：哺乳動物，包括但不限於靈長類動物(例如人)、牛、羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在某些實施例中，對象為人。
本文使用之術語「治療有效量或劑量」或「充份治療量或劑量」或「有效或充份之用量或劑量」表示可以產生治療效果的投藥劑量。精確劑量取決於治療目的，且可由擅長該項技術者使用已知技術可以確定之(參照，例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols. 1-3,1992);Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999);Pickar,Dosage Calculations(1999)；及Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003年,Gennaro編輯,Lippincott,Williams & Wilkins)。
II.　結晶型
本發明提供對鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白SGLT(較佳為SGLT2)具有抑制效果之結晶型化合物。因此，本發明之結晶型化合物適於預防及治療疾病與病症，特定言之代謝失調，包括但不限於限於1型及2型糖尿病、高血糖、糖尿病併發症(比如視網膜病變、腎病，例如漸進式腎病、神經病、潰瘍、微血管病及大血管病變，及糖尿病足部疾病)、胰島素抗性、新陳代謝症候群(X症候群)、高胰島素血症、高血壓、高尿酸血症、肥胖、水腫、異常血脂症、慢性心臟衰竭、動脈粥樣硬化及有關疾病。
本發明還提供醫藥組合物及根據本發明結晶型之前藥。
本發明進一步提供製備本發明結晶型化合物之合成法。
本發明還提供使用根據本發明之結晶型化合物，獨立使用或與其他治療劑組合使用，以治療可能受SGLT抑制影響之疾病及病症的方法。
本發明還提供使用根據本發明化合物於製備可治療可能受SGLT抑制影響之疾病及病症的藥物的方法。
在一方面，本發明提供結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。化學結構顯示如下：
本發明之結晶型化合物可採用X-射線粉末繞射法(XRPD)、拉曼光譜、差示掃描量熱法(DSC)吸熱量、顯示分解溫度之熱解重量分析法(TGA)，及單位晶胞之晶體結構分析特徵。
在一些實施例中，本發明提供特徵在於實質上與圖1一致之XRPD及實質上與圖2一致之峰值的晶型化合物。本發明之結晶型化合物可以具有實質上與圖2一致的任何峰值的組合。而且，圖2中所列各峰值可具有±0.2度2θ誤差範圍，較佳言之±0.1度2θ。
在其他實施例中，結晶型化合物之特徵在於包括出現在5.4、11.2、11.3、11.9、12.9、15.5、16.3、17.8、19.1、20.0、20.6、20.7、21.2、22.8、23.0、23.4、23.6、23.9、24.7、25.4、25.8、27.8及28.2度2θ(±0.1度2θ)之一或多個峰值之X-射線粉末繞射圖，其中利用CuKα1輻射製作出該XRPD。在另一個實施例中，結晶型化合物之特徵在於包括出現在5.4、11.2、11.3、11.9、12.9、15.5、16.3、17.8、19.1、20.0、20.6、20.7、21.2、22.8、23.0、23.4、23.6、23.9、24.7、25.4、25.8、27.8及28.2度2θ(±0.1度2θ)之兩個或更多、三個或更多、四個或更多或五個或更多峰值之XRPD。在一些其他實施例中，結晶型化合物之特徵在於包括出現在12.9、19.1及20.7度2θ(±0.1度2θ)之峰值的XRPD。在其他實施例中，結晶型化合物之特徵在於包括出現在11.2、12.9、15.5、17.8、19.1、20.0及20.7度2θ(±0.1度2θ)之峰值的XRPD。在其他實施例中，結晶型化合物之特徵在於包括出現在5.4、11.2、11.9、12.9、15.5、16.3、17.8及19.1度2θ(±0.1度2θ)之峰值的XRPD。在其他實施例中，結晶型化合物之特徵在於包括出現在5.4、11.2、11.9及12.9度2θ(±0.1度2θ)之峰值的XRPD。在另一個實施例中，結晶型化合物之特徵在於包括出現在11.2及12.9度2θ(±0.1度2θ)之峰值的XRPD。在其他實施例中，結晶型化合物之特徵在於實質上與圖2一致之XRPD峰值。
本發明之結晶型化合物之特徵亦在於實質上與圖3一致的拉曼光譜及實質上與圖4一致的峰值。在一些實施例中，結晶型化合物之特徵在於包括出現在大約353、688、825、1178、1205、1212、1608、2945、3010及3063 cm-1之一或多個峰值的拉曼光譜。在另一個實施例中，結晶型化合物之特徵在於包括兩個或更多、三個或更多、四個或更多，或五個或更多峰值的拉曼光譜。在其他實施例中，結晶型化合物之特徵在於包括出現在大約353、688及825 cm-1包括峰值的拉曼光譜。在一些其他實施例中，結晶型化合物之特徵在於實質上與圖4一致之拉曼峰值。
本發明之結晶型化合物之特徵亦在於差示掃描量熱法(DSC)吸熱量。在一些實施例中，結晶型化合物之特徵在於出現在大約136℃之DSC吸熱量。
本發明之結晶型化合物之特徵亦在於實質上與圖7一致的單位晶胞數據。熱解重量分析(TGA)亦可用來分析本發明結晶型化合物之特徵。例如：代表性TGA實質上與圖5中所示的一致，證實該結晶型化合物高於200℃之熱穩定性。
在一些實施例中，結晶型化合物之特徵在於如下至少一項：如上所述之至少一個XRPD峰值、如上所述之至少一個拉曼峰值、如上所述之DSC吸熱量、如上所述之有關熱穩定性之TGA數據，及如上及在圖7所述之單位晶胞數據。在其他實施例中，結晶型化合物之特徵在於如下至少兩項：如上所述之至少一個XRPD峰值、如上所述之至少一個拉曼峰值、如上所述之DSC吸熱量、如上所述之有關熱穩定性之TGA數據，及如上及在圖7所述之單位晶胞數據。例如：結晶型化合物之特徵可為至少一個XRPD峰值及至少一個拉曼峰值，或至少一個XRPD峰值及DSC吸熱量、或至少一個拉曼峰值及DSC吸熱量，或至少一個XRPD峰值及單位晶胞數據、或至少一個拉曼峰值及單位晶胞數據等。
在一些實施例中，本發明之結晶型化合物之特徵為包括出現在5.4、11.2、11.3、11.9、12.9、15.5、16.3、17.8、19.1、20.0、20.6、20.7、21.2、22.8、23.0、23.4、23.6、23.9、24.7、25.4、25.8、27.8及28.2度2θ(±0.1度2θ)之一或多個峰值的X-射線粉末繞射(XRPD)圖，其中利用CuKα1輻射製作出該XRPD，及包括出現在大約353、688、825、1178、1205、1212、1608、2945、3010及3063 cm-1之一或多個峰值的拉曼光譜。在其他實施例中，本發明之結晶型化合物之特徵為包括出現在11.2、12.9、15.5、17.8、19.1、20.0、20.6、20.7、21.2及22.8及28.2度2θ(±0.1度2θ)之一或多個峰值的X-射線粉末繞射(XRPD)圖，其中利用CuKα1輻射製作出該XRPD，及包括出現在大約353、688及825 cm-1之一或多個峰值的拉曼光譜。在一些其他實施例中，本發明之結晶型化合物之特徵為包括出現在11.2及12.9度2θ(±0.1度2θ)之一或多個峰值的X-射線粉末繞射(XRPD)圖，其中利用CuKα1輻射製作出該XRPD，及包括出現在大約353、688及825 cm-1之一或多個峰值的拉曼光譜。
在其他實施例中，本發明提供結晶型化合物(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
本發明亦包括同位素標記形式之(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇，其中一或多個原子被一或多個具有特定原子量或質量數的原子取代。可以併入本發明化合物中之同位素實例包括(但不限於)氫、碳、氮、氧、氟、硫及氯之同位素(如：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S及36Cl)。同位素標記化合物及其前藥，以及同位素標記的醫藥可接受的鹽及其前藥均在本發明範圍內。本發明之同位素標記化合物適用於測定化合物及其前藥與代謝產物的組織分佈；用於此類測定法的較佳同位素包括3H及14C。另外，在某些以較重同位素(如：氘(2H))取代的情形中，可以提高新陳代謝穩定性，從而提供治療的優勢，如：延長活體內半衰期或減少劑量要求。本發明之同位素標記化合物及其前藥通常可以根據本文描述方法，以非同位素標記試劑取代同位素標記試劑而製備。
III.　結晶型之製法
本發明之結晶型可依圖8所概括之各種方法獲得。例如，結晶型化合物8可以直接從L-脯胺酸絡合物7製備。或者可以移除L-脯胺酸絡合物7之L-脯胺酸，產生非晶型8，然後結晶，得到結晶型8。結晶型8還可以直接從粗化合物6製備，先經過分離，然後使非晶型8結晶，獲得結晶型8，或直接從粗產物6製備。
擅長該項技術者知曉製備結晶型8的其他方法。而且，可以重複各結晶過程，以除去額外的雜質。在一些實施例中，可採用一個以上不同結晶過程來製備本發明結晶型化合物。
在一些實施例中，結晶型8可依實例中之說明，由(2S,3R,4R,5S,6R)-2-4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之雙L-脯胺酸共晶體製備。簡言之，由共晶體起始原料溶於適當溶劑(例如甲醇或乙醇)中，獲得溶液，及添加沉澱作用溶劑(例如水)，以達到所需化合物之結晶。
因此，本發明進一步提供一種製備結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇的方法，該方法包括(a)在混合下，組合(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)絡合物及適當溶劑，形成溶液；(b)添加沉澱作用溶劑至溶液中，得到混合物；及(c)從步驟(b)之混合物中分離結晶型。
在一些實施例中，本發明提供一種製備結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇的方法，該方法包括(a)在混合下，組合(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇及適當溶劑，形成溶液；(b)添加沉澱作用溶劑至溶液中，得到混合物；及(c)從步驟(b)之混合物分離結晶型。
在其他實施例中，本發明提供一種製備結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇的方法，該方法包括(a)在混合下，組合非晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇與適當溶劑，形成溶液；(b)添加沉澱作用溶劑至溶液中，得到混合物；及(c)從步驟(b)之混合物分離結晶型。
在上述方法之步驟中(a)，溶劑可以為適合形成溶液並且可與步驟(b)所使用之沉澱作用溶劑混溶的任何溶劑。一般而言，步驟(a)中之溶劑為極性溶劑，其在一些實施例中為質子溶劑。適當溶劑包括C1-C4醇、乙二醇及聚乙二醇(如：PEG400)、烷酸酯類(如：乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯，及乙酸丁酯)、乙腈、烷酮類(如：丙酮、丁酮、甲基乙基酮及甲基丙基甲酮)，及其中兩種或更多種溶劑之混合物。更佳溶劑為選自下列各物所組成群中之溶劑包括選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮及其中兩種或更多種溶劑之混合物。其他較佳者為甲醇及乙醇。其中一項所選實施例中，用於步驟(a)中之溶劑為甲醇。
上述方法之步驟(a)可在一般從約0℃至溶劑之回流溫度(例如，甲醇之65℃)的溫度下進行。較佳溫度範圍在約35℃及100℃之間，更佳在約45℃至80℃。一旦獲得溶液，便添加沉澱作用溶劑。沉澱作用溶劑為其對產物之溶解度低於初始溶液溶劑對產物之溶解度之溶劑。適當沉澱作用溶劑包括水、醚類、環狀醚類、烷類、環烷類、苯類及其混合物，特定言之C4-C6-脂族醚、C6-C8-烷類、C6-C8-環烷類、苯類(如：苯、甲苯及二甲苯)，及其混合物。沉澱作用溶劑之實例為二異丙基醚、第三丁基甲醚(TBME)、環己烷、甲基環己烷、己烷、庚烷、辛烷及其混合物。其中一項所選實施例中，該沉澱作用溶劑為水。
溶劑與初始物質之精確比率對本發明較不關鍵，但最佳比率可產生較大產率及更一致的結晶產物。上述方法之溶劑比率可以為從約1:1到約1:9的任何適當比率，包括約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7及約1:8。溶劑比率範圍較佳為約1:1至約1:9，更佳係約1:2至約1:7，尤其更佳係約1:2至約1:5。在一組實施例中，當使用甲醇作為溶劑及使用水作為沉澱作用溶劑時，步驟(b)中混合物之甲醇與水的比率按體積計為約1:1至約1:9，更佳為按體積計之約1:5。
絡合物與溶劑(如：甲醇)及水混合物的比率可為任何促進結晶的適當比率。例如，絡合物與溶劑的比率為約1:5(重量/體積，或w/v)至約1:50(w/v)，包括約1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40及約1:45(w/v)。絡合物與溶劑的比率較佳為約1:10至約1:25(w/v)，更佳為約1:10至約1:15(w/v)。在另一組實施例中，步驟(b)之混合物中之絡合物與溶劑及沉澱作用溶劑的比率為約1:10至約1:25(w/v)。在其他實施例中，步驟(b)之混合物中之絡合物與甲醇及水的比率為約1:10至約1:25(w/v)。在一些其他實施例中，步驟(b)之混合物中絡合物與甲醇及水的比率為約1:2:7(w/v/v)至約1:3:10(w/v/v)，較佳係約1:2:10(w/v/v)。
使結晶型8結晶之混合物中還可以包含各種其他組分，如：酸類、鹼類及鹽類。適用於本發明之酸類包括但不限於乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸，及其他弱酸類及強酸類。適用於本發明之鹼類包括但不限於氨、氫氧化鈉等。適用於本發明之鹽類包括但不限於氯化鈉、氯化鉀、碳酸鉀等。在一些實施例中，上述方法中步驟(b)之混合物包括氫氧化鈉。在其他實施例中，上述方法中步驟(b)之混合物包括氯化鈉。
在添加沉澱作用溶劑之後，混合物一般保存於室溫下或冷卻達足夠長的時間，以讓產物完成結晶形成過程。在步驟(b)中，混合物的溫度較佳為約步驟(a)中的相同溫度或更低。在儲存期間，包含產物之溶液的溫度較佳係降至-10℃至25℃之溫度範圍內，尤其更佳係在-5℃至15℃之範圍內。可在有或者沒有攪拌下進行步驟(b)。如上所述，步驟(b)之條件可以影響所得晶體的尺寸、形狀及品質。
結晶過程可以藉由技術中已知的方法，例如藉由機械法(如：以如玻璃棒劃過或摩擦反應容器的接觸面)進行。視需要可在飽和或過飽和溶液中接種晶種。使結晶型8結晶之混合物還可以包含結晶型化合物8的晶種。在一些實施例中，以上方法之溶液或混合物包括本發明結晶型化合物的晶種。
所需結晶型的分離法可以藉由從排除晶體之溶劑及沉澱作用溶劑而完成。一般而言，其可以藉由已知方法進行，例如過濾、抽吸過濾、傾析或離心。可以藉由擅長該項技術者所知曉的方法排除結晶型中任何過量溶劑，完成進一步分離，例如抽真空，及/或加熱達20℃以上，較佳係在低於80℃之溫度範圍內，尤其更佳係低於50℃。
在其他實施例中，本發明提供一種製備結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇的方法，該方法包括(a)在混合下，組合(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇及適當溶劑，形成溶液；及(b)從溶液中分離結晶型。在其他實施例中，該方法還包括添加沉澱作用溶劑至溶液中。在上述方法之步驟(a)中，溶劑可以為適合形成溶液的任何溶劑。適當溶劑包括烷酸酯類(如：乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯，及乙酸丁酯)、醚類(如：***、甲基第三丁基醚)及其中兩種或更多種溶劑的混合物。更佳溶劑係選自下列各物所組成群中之溶劑：乙酸乙酯、***、甲基第三丁基醚及其中兩種或更多種溶劑之混合物。亦較佳者為乙酸乙酯及甲基第三丁基醚。(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇可以具有任何適當形式，包括非晶型、結晶型或其組合。而且，(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇可具有任何合適之純度，例如純化或未純化。
在一些實施例中，(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇為非晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。非晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(非晶型化合物8)可以透過技術中已知的各種方法製備。例如，非晶型化合物8可以利用已知分離方法，從粗混合物6中分離。或者，非晶型化合物8可以利用技術中已知的方法，藉由排除絡合物7之L-脯胺酸而製得。在一些實施例中，非晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇係從(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)製備，其係在混合下組合(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)絡合物與適當溶劑混合物而形成溶液，並從溶液中分離非晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。適當溶劑及溶劑混合物為如上所述。
IV.　醫藥組合物
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其係於醫藥可接受的賦形劑中包括有效量之結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
本發明提供之結晶型可以併入各種用於治療投與的調配物中。更特定言之，本發明之結晶型可以藉由與適當醫藥可接受的賦形劑或稀釋劑調配而製成醫藥組合物，並可以調配成固體、半固體、液體或氣體形式的製劑，如：藥錠、膠囊、藥丸、粉末、顆粒、糖衣丸、凝膠劑、漿液、油膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑及氣霧劑。如此，可依各種方式投與本發明之結晶型，包括經口、頰、非經腸式、靜脈內、皮內(例如皮下、肌肉內)、穿皮式等投藥法。而且，結晶型可依局部而非全身方式投藥，例如以貯存或持續釋放調配物來投與。
用於本發明之適當調配物可參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第21版,Gennaro編輯,Lippencott Williams & Wilkins(2003))，其已透過引用之方式併入本文中。本文描述之醫藥組合物可依擅長該項技術者所知之技術製備，例如採用傳統混合、溶解、粒化、糖衣丸製備、研磨、乳化、囊封、包埋或凍乾過程。下列方法及賦形劑僅為示範性，絕無限制性。
在一個較佳實施例中，所製備之本發明結晶型係在持續釋放、控制釋放、延長釋放、定時釋放或延遲釋放調配物中傳送，例如含在包含治療劑之固體疏水性聚合體的半滲透基質中。各類持續釋放物質已經確定並為擅長該項技術者熟知。當前延長釋放調配物包括包膜衣錠劑、多顆粒或丸劑體系、利用親水性或親脂性物質的基質技術及使用成孔賦形劑的蠟基藥錠(參照例如Huang等人之Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79(2003);Pearnchob等人之Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925(2003);Maggi等人之Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99(2003);Khanvilkar等人之Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601(2002)；及Schmidt等人之Int. J. Pharm. 216:9(2001))。持續釋放系統取決於其設計，可以在數小時或數天期間，例如在4、6、8、10、12、16、20、24小時或更久時間內釋放化合物。通常，持續釋放調配物可以利用自然生成或合成聚合體製備，例如聚合之乙烯基吡咯烷酮類，如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；羧基乙烯基親水性聚合物；疏水性及/或親水性水膠體，如：甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，及羥丙基甲基纖維素；及羧基聚亞甲基。
持續或延長釋放調配物還可以利用自然成分製備，如：礦物，包括二氧化鈦、二氧化矽、氧化鋅，及黏土(參照美國專利6,638,521，其已透過引用之方式併入本文)。可用於傳送本發明化合物的示例性延長釋放調配物包括彼等描述於如下者：美國專利案案號6,635,680；6,624,200；6,613,361；6,613,358；6,596,308；6,589,563；6,562,375；6,548,084；6,541,020；6,537,579；6,528,080及6,524,621，其分別透過引用之方式併入本文。尤其相關之控釋調配物包括描述於如下之彼等：美國專利案案號6,607,751；6,599,529；6,569,463；6,565,883；6,482,440；6,403,597；6,319,919；6,150,354；6,080,736；5,672,356；5,472,704；5,445,829；5,312,817及5,296,483，其分別透過引用之方式併入本文。擅長該項技術者很容易辨別其他適用的持續釋放調配物。
用於口服之本發明結晶型很容易藉由與相關技術中已知的醫藥可接受的賦形劑組合而配製。此類賦形劑使化合物能配製成藥錠、藥丸、糖衣丸、膠囊、乳劑、親脂性及親水性懸浮液、液體、凝膠劑、糖漿、漿液、懸浮液等，以便所治療患者經口攝入。口服藥物製劑製法可為將化合物與固體賦形劑混合，視需要研磨所得混合物，及加工顆粒之混合物，視需要添加適當助劑後，獲得藥錠糖衣丸核心。特定言之，適當賦形劑為填充劑如：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑如：玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，及/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。視需要可以添加崩解劑，如：交聯聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂，或藻酸或其鹽如：藻酸鈉。
可以經口使用之藥物製劑包括由明膠製成之推合式膠囊，及由明膠與增塑劑(如：甘油或山梨糖醇)製成之軟式密封膠囊。推合式膠囊可以包含與填充劑(如：乳糖)、黏合劑(如：澱粉)及/或潤滑劑(如：滑石或硬脂酸鎂)及視需要選用之穩定劑混合之活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適當液體中，如：脂肪油、液體石蠟，或液體聚乙二醇。另外，可以添加穩定劑。所有用於口服的調配物應該為適合該投藥法的劑量。
糖衣丸核心係具有適當包衣層。基於此目的，可使用濃縮糖液，其可以視需要包含***樹膠、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇，及/或二氧化鈦、漆溶液，及適當有機溶劑或溶劑混合物。可以添加染料或顏料至藥錠或糖衣丸包衣層，從而識別或表徵不同活性化合物劑量的組合。
本文描述之結晶型還可以調配供非經腸式注射法投與，例如經快速濃注或連續輸注。用於注射之化合物可以如下配製成製劑：取該等化合物溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑中，如：植物或其他類似油類、合成性脂族酸甘油酯、高碳脂族酸之酯類或丙二醇；及視需要時可選用傳統添加劑如：增溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑。在一些實施例中，本發明結晶型可以在水溶液中，較佳在生理相容緩衝液(如：漢克氏(Hank)溶液、林格氏(Ringer)溶液或生理鹽水緩衝液)中配製。注射用調配物可呈單位劑型存在，例如在安瓿或在多劑量容器中，並添加防腐劑。該類組合物可呈含於油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳劑形式，並且可以包含調配劑如：懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。
用於非經腸式投與之醫藥調配物包括水溶性形式之活性化合物的水溶液。另外，活性化合物之懸浮液可以製成適當油性注射懸浮液。適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油類(如：芝麻油)，或合成性脂肪酸酯(如：油酸乙酯或三酸甘油酯)，或脂質體。水性注射懸浮液可以包含會增加懸浮液黏性的物質，如：羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視需要，該懸浮液還可以包含適當穩定劑或增加化合物溶解性的製劑，以製備高濃度溶液。或者，活性成分在使用以前可以呈粉末狀，以便與適當媒劑(例如無菌無熱原水)組合。
全身性投藥法還可以採用經黏膜或穿皮式。對於經黏膜或穿皮式投與，調配物中使用適合滲透障壁之滲透劑。對於局部投與，該製劑係配製成油膏、乳霜、軟膏劑、粉末及凝膠劑。在一個實施例中，穿皮式傳送劑可以為二甲亞碸。穿皮式傳送系統可以包括例如貼片。對於經黏膜投與，調配物中使用適合滲透障壁之滲透劑。一般在技術中已知該類滲透劑。可用於本發明之示例性穿皮式傳送調配物包括彼等描述於下列文獻者：美國專利案案號6,589,549；6,544,548；6,517,864；6,512,010；6,465,006；6,379,696；6,312,717及6,310,177,其分別透過引用之方式併入本文。
對於經頰投與，組合物可以呈傳統方式配製之藥錠或***錠的形式。
除先前描述之調配物外，本發明結晶型還可以配製成貯存製劑。此類長效調配物可以藉由植入法(例如皮下或肌內)或經肌肉內注射法投與。如此，例如，該類化合物可以與適當聚合性或疏水性物質(例如在可接受油中形成之乳劑)或離子交換樹脂配製，或配製成難溶性衍生物，例如難溶性鹽。
醫藥組合物還可以包含適當固體或膠體相載體或賦形劑。此類載體或賦形劑之實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、澱粉、纖維素衍生物、明膠，及聚合物如：聚乙二醇。
適用於本發明之醫藥組合物包括包含治療有效量活性成分之組合物。本發明還計畫包括包含本發明結晶型與作為組合夥伴的其他有效量的治療劑混合的醫藥組合物，尤其指彼等治療可能受SGLT抑制影響之疾病及病症之治療劑，如：抗糖尿病藥、降脂質藥/調控脂質藥、治療糖尿病併發症藥、抗肥胖藥、抗高血壓藥、抗高尿酸血症藥，及治療慢性心臟衰竭、動脈粥樣硬化或有關疾病的藥劑。該化合物及/或組合夥伴之有效量當然取決於治療對象、患病程度及投藥方式。擅長該項技術者很容易即能確定有效量，尤其按照本文提供之詳細揭示內容。一般而言，化合物之有效量之決定法係先投與低劑量或少量，然後逐漸增加投藥劑量，直到所治療對象觀察到所需治療效果且出現之毒性副作用最小或沒有。決定本發明投與之適當劑量及投藥方案的適用方法敘述於例如Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第11版,Brunton,Lazo與Parker編輯,McGraw-Hill(2006))，及Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第21版,Gennaro編輯,Lippencott Williams & Wilkins(2003))中，兩者均透過引用之方式併入本文。
V.　使用方法
本發明進一步提供一種使用結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇於預防及治療疾病之方法。在一個實施例中，本發明提供一種治療受抑制SGLT2影響之疾病或病症的方法，該方法包括對有此需要之對象投與治療有效量之包括本發明結晶型化合物的組合物。受抑制SGLT2影響之疾病包括但不限於1型及2型糖尿病、高血糖、糖尿病併發症(如：視網膜病變、腎病、神經病、潰瘍、微血管病及大血管病、痛風及糖尿病性足部疾病)、胰島素抗性、代謝症候群(X症候群)、高胰島素血症、高血壓、高尿酸血症、肥胖、水腫、異常血脂症、慢性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、癌症及相關疾病，其包括對有此需要之對象投與有效量之(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。在另一個實施例中，本發明提供一種使用結晶型化合物於製備治療1型及2型糖尿病、高血糖、糖尿病併發症、胰島素抗性、代謝症候群、高胰島素血症、高血壓、高尿酸血症、肥胖、水腫、異常血脂症、慢性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、癌症及相關疾病之藥物的方法。在其他實施例中，本發明提供一種治療1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖尿病併發症、胰島素抗性、代謝症候群、高胰島素血症、高血壓、高尿酸血症、肥胖、水腫、異常血脂症、慢性心臟衰竭、動脈粥樣硬化及癌之方法。
在其他實施例中，本發明提供一種治療糖尿病的方法，該方法包括對有此需要之對象投與治療有效量之包括本發明結晶型化合物的組合物。糖尿病可能為任何適當形式之糖尿病，包括但不限於1型糖尿病、2型糖尿病，及糖尿病併發症。在一些實施例中，糖尿病為1型糖尿病。在一些其他實施例中，糖尿病為2型糖尿病。
本發明還計畫包括以結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇，與其他治療劑組合之用法，該其他治療劑特定言之指彼等用來治療以上疾病與病症之藥劑，如：抗糖尿病藥、降脂質藥/調脂質藥、治療糖尿病併發症藥、減肥藥、抗高血壓藥、抗高尿酸血症藥，及治療慢性心臟衰竭、動脈粥樣硬化或相關疾病的藥劑。擅長該項技術者應理解，下文所述之其他治療劑可具有多種治療用途，而且列在某一特別分類中的藥劑不應以任何方式限制其於與本發明之化合物的組合療法中之適用性。
適於與本發明結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇組合使用之抗糖尿病藥的實例包括胰島素及胰島素擬似物、磺醯脲類(如：醋磺環已脲(acetohexamide)、磺胺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、優降糖(glibenclamide)、格列波脲(glibornuride)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列甲嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、優降糖(glyburide)、格列吡脲(glyclopyramide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)、甲磺環己脲(tolcyclamide)、1-丁基-3-對甲苯磺醯基脲(tolbutamide)等等)、胰島素分泌促進劑(如：JTT-608、磺丁噻二唑(glybuzole)等等)、雙胍類(如：二甲雙胍(metformin)、丁雙胍(buformin)、苯乙基二胍(phenformin)等等)、磺醯脲類/雙胍類組合(如：優降糖/二甲雙胍等等)、米格酸類(meglitinides)(如：瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)等等)、噻唑烷二酮類(如：羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、巴格列酮(balaglitazone)、達格列酮(darglitazone)、CLX-0921等等)、噻唑烷二酮/雙胍組合(如：吡格列酮/二甲雙胍等等)、噁二唑烷二酮類(如：YM440等等)、過氧物酶體增殖劑活化受體(PPAR)-γ激動劑(如：法格列紮(farglitazar)、胰島素增敏劑(metaglidasen)、MBX-2044、GI 262570、GW1929、GW7845等等)、PPAR-α/γ雙重激動劑(如：莫格列紮(muraglitazar)、那格列紮(naveglitazar)、替格列紮(tesaglitazar)、培格列紮(peliglitazar)、JTT-501、GW-409544、GW-501516等等)、PPAR-α/γ/δ泛激動劑(如：PLX204、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)625019、葛蘭素史克677954等等)、類視黃醇-x受體(RXR)激動劑(如：ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754、蓓薩羅丁(bexarotene)等等)、α葡糖苷酶抑制劑(如：阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)等等)、胰島素受體酪胺酸激酶刺激劑(如：TER-17411、L-783281、KRX-613等等)、三肽基肽酶II抑制劑(如：UCL-1397等等)、二肽基肽酶IV抑制劑(如：西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、地那列汀(denagliptin)、沙克列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、NVP-DPP728、P93/01、P32/98、FE 99901、TS-021、TSL-225、GRC8200、描述於美國專利案案號6,869,947；6,727,261；6,710,040；6,432,969；6,172,081；6,011,155等中之化合物)、葡糖激酶活化劑(如：ARRY-403、比格列汀(piragliatin)(RO4389620)、RO0281675、MK-0941、TTP355、GKA50、GKA60、GKM-001、PSN010、PSN-GK1、述於Sarabu,R.等人之Expert Opinion on Therapeutic Patents,Vol. 21,No. 1,2011,pp. 13-33中之化合物)、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B抑制劑(KR61639、IDD-3、PTP-3848、PTP-112、OC-86839、PNU-177496、述於Vats,R.K.等人之Current Science,Vol. 88,No. 2,25 January 2005,pp. 241-249中之化合物)、糖原磷酸化酶抑制劑(如：NN-4201、CP-368296等等)、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、果糖1,6-雙磷酸酶抑制劑(如：CS-917、MB05032等等)、丙酮酸脫氫酶抑制劑(如：AZD-7545等等)、咪唑啉衍生物(如：BL11282等等)、肝葡萄糖生成作用抑制劑(如：FR-225659等等)、D-右旋肌醇(D-chiroinositol)、糖原合酶激酶-3抑制劑(如：述於Vats,R.K.等人之Current Science,Vol. 88,No. 2,25 January 2005,pp. 241-249,等中之化合物)、11β-羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑(如：氫琥珀酸甘草次酸(carbenoxolone)、INCB13739等等)、胰高血糖素受體拮抗體(如：BAY-27-9955、NN-2501、NNC-92-1687等等)、胰高血糖素類縮氨酸(GLP-1)、GLP-1受體激動劑(如：艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、CJC-1131、AVE-0100、AZM-134、LY-315902、葛蘭素史克716155等等)、糊精、糊精類似物及激動劑(如：普蘭林肽(pramlintide)等等)、脂肪酸結合蛋白(aP2)抑制劑(如：描述在美國專利案案號6,984,645；6,919,323；6,670,380；6,649,622；6,548,529等中之化合物)、β-3腎上腺素能受體激動劑(如：索那葛倫(solabegron)、CL-316243、L-771047、FR-149175等等)，及其他胰島素敏感性改進劑(如：理格利新(reglixane)、ONO-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020、GW-501516等)。
適用於與本發明結晶型化合物組合治療糖尿病併發症之藥物的實例包括醛糖還原酶抑制劑(如：依帕司他(epalrestat)、咪瑞司他(imirestat)、托瑞司他(tolrestat)、米拉司他(minalrestat)、泊那司他(ponalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非達司他(fidarestat)、抗壞血酸基加莫樂雷(ascorbyl gamolenate)、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、利沙司他(risarestat)、折那司他(zenarestat)、索比尼爾(methosorbinil)、AL-1567、M-16209、TAT、AD-5467、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、林哚司他(lindolrestat)、索比尼爾(sorbinil)等等)、高級糖化終產物(AGE)結構抑制劑(如：吡哆胺、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、匹馬吉定(pimagedine)等等)、AGE解聚劑(如：ALT-711等等)、舒洛地特(sulodexide)、5-羥基-1-甲基乙內醯尿、類胰島素生長因子I、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子類似物、表皮生長因子、神經生長因子、尿嘧啶核苷、蛋白激酶C抑制劑(如：魯伯斯塔(ruboxistaurin)、哚妥林(midostaurin)等等)、鈉通道拮抗劑拮抗劑(如：脈律定(mexiletine)、奧凱西平(oxcarbazepine)等等)、核因子-κB(NF-kappaB)抑制劑(如：德西博坦(dexlipotam)等等)、脂質過氧化物酶抑制劑(如：替拉紮特甲磺酸鹽(tirilazad mesylate)等等)、N-乙醯化-α-連接-酸-二肽酶抑制劑(如：GPI-5232、GPI-5693等等)，及肉鹼衍生物(如：肉鹼、利瓦卡明(levacecamine)、利卡利汀(levocarnitine)、ST-261等等)。
適用於與本發明結晶型化合物組合之抗高尿酸血症藥物實例包括尿酸合成抑制劑(如：別嘌呤醇(allopurinol)、昔嘌醇(oxypurinol)等等)、促尿酸***藥(如：丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、苯溴馬隆(benzbromarone)等等)及尿鹼化劑(如：碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉等等)。
適用於與本發明結晶型化合物組合之降脂質/調脂質藥物的實例包括羥甲基戊二醯基輔酶A還原酶抑制劑(如：阿昔替酯(acitemate)、阿托伐他汀(atorvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、卡瓦他汀(carvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、考來酮(colestolone)、克伐他汀(crilvastatin)、達伐他汀(dalvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、格侖伐地汀(glenvastatin)、洛弗斯特丁(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、利托(ritonavir)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、沙奎那韋(saquinavir)、辛伐他汀(simvastatin)、維沙他汀(visastatin)、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BMS-180431、BMY-21950、描述在美國專利案案號5,753,675；5,691,322；5,506,219；4,686,237；4,647,576；4,613,610；4,499,289等中之化合物)、纖維酸衍生物(如：二甲苯氧庚酸(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、苄氯貝特(beclobrate)、比尼貝特(binifibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、安妥明(clofibrate)、依託貝特(etofibrate)、降酯吡醇(nicofibrate)、皮日貝特(pirifibrate)、羅尼貝特(ronifibrate)、安妥明丙二醇酯(simfibrate)、則非貝特(theofibrate)、AHL-157等等)、PPAR-α激動劑(如：葛蘭素史克590735等等)、PPAR-δ激動劑(如：葛蘭素史克501516等等)、醯基-輔酶A：膽固醇醯基轉移酶抑制劑(如：阿伐麥布(avasimibe)、依魯麥布(eflucimibe)、依達麥布(eldacimibe)、來西貝特(lecimibide)、NTE-122、M CC-147、PD-132301-2、C1-1011、DUP-129、U-73482、U-76807、TS-962、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-27677、FCE-28654、YIC-C8-434、CI-976、RP-64477、F-1394、CS-505、CL-283546、YM-17E、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004等等)、普羅布考(probucol)、甲狀腺激素受體激動劑(如：碘塞羅甯(liothyronine)、左旋甲狀腺素、KB-2611、GC-1等等)、膽固醇吸收抑制劑(如：依澤替米貝(ezetimibe)、SCH48461等等)、脂蛋白結合磷脂酶A2抑制劑(如：瑞拉帕地(rilapladib)、達拉地貝(darapladib)等等)、微粒體三酸甘油酯轉蛋白質抑制劑(如：CP-346086、BMS-201038，描述在美國專利案案號5,595,872；5,739,135；5,712,279；5,760,246；5,827,875；5,885,983；5,962,440；6,197,798；6,617,325；6,821,967；6,878,707等中之化合物)、低密度脂蛋白受體活化劑(如：LY295427、MD-700等等)、脂肪氧合酶抑制劑(如：描述在WO 97/12615、WO 97/126/3、WO 96/38144等中之化合物)、肉鹼棕櫚醯轉移酶抑制劑(如：乙莫克舍(etomoxir)等等)、鯊烯合成酶抑制劑(如：YM-53601、TAK-475、SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856、描述在美國專利案案號5,712,396；4,924,024；4,871,721等中之化合物)、菸酸衍生物(如：阿西莫司(acipimox)、菸酸、菸鹼醯氨(nicotinamide)、菸酸環己醇酯(nicomol)、菸酸戊四醇酯(niceritrol)、尼可地爾(nicorandil)等等)、膽汁酸螯合劑(如：降脂樹脂Ⅱ號(colestipol)、消膽胺(cholestyramine)、考來替蘭(colestilan)、考來維侖(colesevelam)、GT-102-279等等)、鈉/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑(如：264W94、S-8921、SD-5613等等)，及膽固醇酯轉蛋白質抑制劑(如：JTT-705、PNU-107368E、SC-795、CP-529414等等)。
適用於與本發明結晶型化合物組合之減肥藥的實例包括5-羥色胺-降腎上腺素再吸收抑制劑(如：***(sibutramine)、米那普侖(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)、文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)等等)、去甲基腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(如：拉達法辛(radafaxine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、安咪奈丁(amineptine)等等)、羥色胺-去甲基腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(如：泰色芬新(tesofensine)等等)、選擇性羥色胺再吸收抑制劑(如：西酞普蘭(citalopram)、依地普侖(escitalopram)、費洛克汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)等等)、選擇性去甲基腎上腺素再吸收抑制劑(如：瑞波西汀(reboxetine)、托莫西汀(atomoxetine)等等)、去甲基腎上腺素釋放刺激劑(如：咯利普蘭(rolipram)、YM-992等等)、減食慾藥(如：安非他明(amphetamine)、去氧麻黃鹼(methamphetamine)、右旋***(dextroamphetamine)、苯丁胺(phentermine)、甲基苯異丙基苄胺(benzphetamine)、苯基雙五甲烯四氮嗪(phendimetrazine)、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、氯苯咪吲哚(mazindol)、苯氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)等等)、多巴胺激動劑(如：ER-230、多普利新(doprexin)、溴麥角環肽甲磺酸鹽(bromocriptine mesylate)等等)、H3-組胺拮抗劑(如：衣彭太明(impentamine)、噻普醯胺(thioperamide)、西普羅凡(ciproxifan)、克羅本特(clobenpropit)、GT-2331、GT-2394、A-331440等等)、5-HT2c受體激動劑(如：1-(m-氯苯基)呱嗪(m-CPP)、米氮平(mirtazapine)、APD-356(氯卡色林(lorcaserin))、SCA-136(戊卡色林(vabicaserin))、ORG-12962、ORG-37684、ORG-36262、ORG-8484、Ro-60-175、Ro-60-0332、VER-3323、VER-5593、VER-5384、VER-8775、LY-448100、WAY-161503、WAY-470、WAY-163909、MK-212、BVT.933、YM-348、IL-639、IK-264、ATH-88651、ATHX-105等等(參照例如Nilsson BM,J. Med. Chem. 2006,49:4023-4034))、β-3腎上腺素激導性激動劑(如：L-796568、CGP 12177、BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-331648、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696等等)、縮膽囊肽激動劑(如：SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、A-71378、FPL-15849、G1-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、GW-5823等等)、抗抑鬱藥/乙醯膽鹼酯酶抑制劑組合(如：文拉法辛(venlafaxine)/利斯的明(rivastigmine)、舍曲林/雪花胺(galanthamine)等等)、脂肪酶抑制劑(如：奧利司他(orlistat)、ATL-962等等)、抗癲癇藥物(如：托吡酯(topiramate)、唑尼沙胺(zonisamide)等等)、瘦素、瘦素類似物及瘦素受體激動劑(如：LY-355101等等)、神經肽Y(NPY)受體拮抗體及調節劑(如：SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814等等)、纖毛狀神經營養性因子(如：阿索開(Axokine)等等)、甲狀腺激素受體-β激動劑(如：KB-141、GC-1、GC-24、GB98/284425等等)、***素CB1受體拮抗體(如：利莫那班(rimonabant)、SR147778、SLV 319等等(參照例如Antel J等人之J. Med. Chem. 2006,49:4008-4016))、黑色素集中激素受體拮抗劑(如：葛蘭素史克803430X、葛蘭素史克856464、SNAP-7941、T-226296等等(參照例如Handlon AL and Zhou H,J. Med. Chem. 2006,49:4017-4022))、黑皮質素受體-4激動劑(包括PT-15、Ro27-3225、THIQ、NBI 55886、NBI 56297、NBI 56453、NBI 58702、NBI 58704、MB243等(參照例如Nargund RP等人之J. Med. Chem. 2006,49:4035-4043))、選擇性毒蕈鹼受體M1拮抗劑(如：替侖西平(telenzepine)、呱侖西平(pirenzepine)等等)、鴉片樣物質受體拮抗體(如：納曲酮(naltrexone)、甲基納曲酮(methylnaltrexone)、納美芬(nalmefene)、納洛酮(naloxone)、愛維莫潘(alvimopan)、Nor-BNI、納洛芬(nalorphine)等等)，及其組合。
治療慢性心臟衰竭、動脈粥樣硬化或有關疾病並適用於與本發明結晶型化合物組合之降高血壓藥的實例包括氯吡哌醇(bimoclomol)、血管緊張素轉換酶抑制劑(如：甲巰丙脯酸(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)等等)、中性肽鏈內切酶抑制劑(如：噻凡(thiorphan)、奧馬屈拉(omapatrilat)、MDL-100240、法西多曲(fasidotril)、山帕曲拉(sampatrilat)、GW-660511、米三普利(mixanpril)、SA-7060、E-4030、SL V-306、依卡曲爾(ecadotril)等等)、血管緊張素II受體拮抗體(如：坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、依普沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、他索沙坦(tasosartan)、英諾沙坦(enoltasosartan)等等)、內皮素轉換酶抑制劑(如：CGS 35066、CGS 26303、CGS-31447、SM-19712等等)、內皮素受體拮抗體(如：全可利(tracleer)、司他生坦(sitaxsentan)、安貝生坦(ambrisentan)、L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、BMS-193884、達盧生坦(bosentan)、TBC-3711、替唑生坦(tezosentan)、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、英拉生坦(enlasentan)、BMS-207940等等)、利尿劑(如：雙氫克尿塞(hydrochlorothiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)、吲達帕胺(indapamide)、甲苯喹唑磺胺(metolazone)、腹安酸(furosemide)、丁苯氧酸(bumetanide)、托拉塞米(torsemide)、氯噻酮(chlorthalidone)、甲苯喹唑磺胺(metolazone)、環戊甲噻嗪(cyclopenthiazide)、氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、曲帕胺(tripamide)、強速尿靈(mefruside)、苄基氫***(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻嗪(penflutizide)、甲***(methyclothiazide)、阿佐醯胺(azosemide)、依他尼酸(etacrynic acid)、托拉塞米(torasemide)、吡咯他尼(piretanide)、美替克侖(meticrane)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)、螺甾內酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)、氨茶鹼(aminophylline)、西氯他寧(cicletanine)、LLU-α、PNU-80873A、異山梨醇、D-甘露醇、D-山梨糖醇、果糖、甘油、乙醯唑胺(acetazolamide)、甲醋唑胺(methazolamide)、FR-179544、OPC-31260、利伐普坦(lixivaptan)、考尼伐坦(conivaptan)等等)、鈣離子通道拮抗劑(如：氨氯地平(amlodipine)、苄普地爾(bepridil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipen)、尼莫地平(nimodipine)、異搏定(verapamil)、S-異搏定(S-verapamil)、阿雷地平(aranidipine)、依福地平(efonidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、馬尼地平(manidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、非洛地平(felodipine)、普拉地平(pranidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、伊拉地平(isradipine)、依高地平(elgodipine)、阿折地平(azelnidipine)、拉西地平(lacidipine)、伐尼地平(vatanidipine)、來米地平(lemildipine)、地爾硫卓(diltiazem)、克侖硫卓(clentiazem)、法舒地爾(fasudil)、苄普地爾(bepridil)、戈洛帕米(gallopamil)等等)、血管舒張型抗高血壓藥(如：吲達帕胺(indapamide)、托拉齊(todralazine)、肼苯噠嗪(hydralazine)、卡屈嗪(cadralazine)、布酞嗪(budralazine)等等)、β阻斷劑(如：醋丁洛爾(acebutolol)、比索洛爾(bisoprolol)、艾司洛爾(esmolol)、心得安(propanolol)、氨醯心安(atenolol)、柳胺苄心定(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、甲氧乙心安(metoprolol)等等)、交感神經阻斷劑(如：氨磺洛爾(amosulalol)、特拉唑嗪(terazosin)、布那唑嗪(bunazosin)、派唑嗪(prazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、心得安(propranolol)、氨醯心安(atenolol)、甲氧乙心安(metoprolol)、卡維地洛(carvedilol)、尼普地洛(nipradilol)、塞利洛爾(celiprolol)、奈必洛爾(nebivolol)、倍他索洛爾(betaxolol)、心得靜(pindolol)、特他洛爾(tertatolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、噻嗎洛爾(timolol)、卡替洛爾(carteolol)、比索洛爾(bisoprolol)、波吲洛爾(bopindolol)、尼普地洛(nipradilol)、噴布洛爾(penbutolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、替利洛爾(tilisolol)、萘羥心安(nadolol)、呱胺甲尿啶(urapidil)、吲哚呱胺(indoramin)等等)、α-2-腎上腺素激導性受體激動劑(如：可樂寧(clonidine)、愛道美(methyldopa)、CHF-1035、胍那苄醋酸鹽(guanabenz acetate)、胍法新(guanfacine)、莫索尼定(moxonidine)、洛非西定(lofexidine)、他利克索(talipexole)等等)、中樞作用性抗高血壓藥(如：利血平(reserpine)等等)、血小板凝集抑制劑(如：殺鼠靈(warfarin)、雙殺鼠靈(dicumarol)、苯丙香豆醇(phenprocoumon)、新抗凝(acenocoumarol)、茴茚二酮(anisindione)、苯茚二酮(phenindione)、希美加群(ximelagatran)等等)，及抗血小板藥物(如：阿斯匹靈、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、潘生丁(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、廿六烷五烯酸乙酯、沙格雷酯(sarpogrelate)、地拉齊普(dilazep)、曲匹地爾(trapidil)、貝前列素(beraprost)等等)。
此外，在另一個方面，本發明提供一種於醫藥可接受的賦形劑中包含有效量結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇及至少一種選自上列作為組合夥伴之治療劑之組中的藥物之醫藥組合物。
本發明結晶型化合物還可用於治療血糖異常。在一些實施例中，本發明提供一種為有此需要之對象降低血糖的方法，該方法包括對該對象投與有效量之包括本發明結晶型化合物的組合物。在其他實施例中，本發明提供一種為有此需要之對象降低糖化血色素(HbA1c)之血漿濃度的方法，該方法包括對該對象投與有效量之包括本發明結晶型化合物的組合物。在其他實施例中，本發明提供一種為有此需要之對象促進***尿中葡萄糖的方法，該方法包括對該對象投與有效量之包括本發明結晶型化合物的組合物。
本發明之治療可預防性投藥，以預防或延遲疾病或病症之發作或進展(如：高血糖)，或治療性投藥，以在持續時段達到預期效果(如：所需血清葡萄糖濃度)。
結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇可單獨使用或與組合夥伴一起使用，並呈其醫藥可接受鹽或前藥的形式，或呈醫藥組合物的形式(其中該等化合物及/或組合夥伴係依治療有效量與適當載體或賦形劑混合)，投給例如人類患者、家畜如：貓或狗之對象。因此，結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇及計畫組合使用之另一活性劑可呈單一調配物，例如膠囊或藥錠，或呈兩種分離之調配物存在，這兩種調配物可相同或不同，例如，呈包含各藥物所選定劑量數之套組形式。
化合物的適當劑量將依據所選擇投藥途徑及組合物之調配法，其他因素如：患者反應而變化。應個體患者要求，該劑量可隨時間增加或減少。最初可給與患者低劑量，然後增加至患者可容忍的有效劑量。一般而言，當經口投與時，對成人的適用劑量可為1至2000 mg，較佳係1至200 mg，當經靜脈內投與時，可為0.1至100 mg，較佳係1至30 mg，各情形下每日投與1至4次。當本發明化合物與另一治療劑組合投與時，該組合夥伴之適用劑量可為通常建議劑量之20%至100%。
可個別調節劑量和間隔，以提供足夠維持治療效果之活性化合物的血漿濃度。較佳而言，治療有效之血清濃度將藉由投與單一每日劑量而達到，但有效之多重每日劑量方案亦在本發明範圍內。在局部投與或選擇吸收的情形下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。擅長該項技術者不需要過度實驗即可採用最優之治療有效局部劑量。
本專利中引用之所有公開案及專利申請案係透過引用之方式併入本文，就如各公開案或專利申請案明確地及分別地指出透過引用之方式併入般。文中所引用的任何參考與本專利教示之間的任何衝突應以有利於後者而解決。同樣而言，在技術中認可的對某一單詞或短語的定義與本專利提供的該單詞或短語定義之間的任何衝突應以有利於後者而解決。儘管為了清晰理解經由說明及實例來較詳細地敘述了上述發明，一般技術者咸了解，按照本發明之揭示，可以做出某些改變及修改而不脫離附加請求項之精神或範圍。藉由具體實例將更詳細地敘述本發明。
VI.　實例
提供之下列實例為說明之目的，而無意以任何方式限制本發明。擅長該項技術者容易辨識各種可能改變或修改以產生本質上相同結果的非關鍵參數。
下列實例中顯示之化合物的名稱來源於利用ChemDraw Ultra版本10.0執行之CambridgeSoft Struct=Name algorithm所示的結構。除非另有陳述，否則下列實例中合成之化合物的結構係利用以下程序證實：
(1)　具有電噴灑電離化之氣相層析法-質譜(MS ESI)獲自裝配HP-5 MS管柱(0.25 μm包覆層；30 m×0.25 mm)之Agilent 6890氣相層析儀的Agilent 5973N質譜儀。離子源保持在230℃及自25-500 amu以每次掃描3.09秒掃描波譜。
(2)　高壓液相層析法質譜(LC-MS)係利用裝有四元泵、設定在254 nm的可變波長檢測器、XB-C18管柱(4.6×50 mm，5 μm)及具有電噴灑電離化之Finnigan LCQ離子阱質譜儀之Finnigan Surveyor HPLC而獲得。按照離子源中離子數量，利用可變的離子時間，從80-2000 amu掃描波譜。洗提劑為B：乙腈及D：水。使用流速1.0 mL/min，於8分鐘內，從10%至90% B之梯度洗提，最後在90% B維持7分鐘。總操作時間為15分鐘。
(3)　在400 MHz或300 MHz Varian Mercury-Plus光譜儀進行常規一維核磁共振光譜。樣本溶入獲自Qingdao Tenglong Weibo Technology Co.,Ltd.的氘化溶劑中，並轉移至5 mm ID NMR管中。在293 K獲得波譜。化學位移係以ppm規度記錄，並參考適當溶劑信號，如：於1H光譜中，DMSO-d6為2.49 ppm，CD3CN為1.93 ppm，CD3OD為3.30 ppm，CD2Cl2為5.32 ppm及CDCl3為7.26 ppm。
當本專利案全文使用下面的縮寫及簡稱時，其具有以下意義：ACN：乙腈；Ac2O：乙酸酐；AcOEt：乙酸乙酯；AcOH：乙酸；AlBr3：溴化鋁；AlCl3：氯化鋁；BBr3：三溴化硼；BF3‧Et2O：醚合三氟化硼；n-BuLi：正丁基鋰；s-BuLi：第二丁基鋰；t-BuLi：第三丁基鋰；t-BuOK：第三丁醇鉀；CaCl2：氯化鈣；calc.：計算值；CD3OD：甲醇-d4；CDCl3：氯仿-d；CF3SO3H：三氟甲磺酸；CH2Cl2：二氯甲烷；CH2I2：二碘甲烷；CH3CN：乙腈；(COCl)2：草醯氯；DAST：(二乙基胺基)硫三氟化物；DCM：二氯甲烷；DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DMEM：杜氏改良伊格式培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DMP：戴斯-馬丁過碘烷氧化劑(Dess-Martin periodinane)；DMSO：二甲亞碸；EA：乙酸乙酯；eq：當量；ESI：電噴灑電離化；Et：乙基；Et3SiH：三乙基矽烷；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；FBS：胎牛血清；h：小時；H2：氫氣；H2SO4：硫酸；Hepes：4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸；1H NMR：質子核磁共振；HPLC：高效液相層析法；IPA：異丙醇(2-丙醇)；IPC：過程中控制；K2CO3：碳酸鉀；K2CrO7：重鉻酸鉀；KOH：氫氧化鉀；LC-ESI-MS：液相層析電噴灑電離化質譜分析法；LC-MS：液相層析-質譜；Me：甲基；MeOH：甲醇；MeSO3H：甲磺酸；Mg：鎂；MgCl2：氯化鎂；min：分鐘；MS：質譜；MsOH：甲磺酸；NaH：氫化鈉；NaHCO3：碳酸氫鈉；NaOAc：醋酸鈉；NaOH：氫氧化鈉；Na2SO4：硫酸鈉；NH4Cl：氯化銨；Pd/C：碳載鈀；PE：石油醚；Ph：苯基；POCl3：磷醯氯；PPh3：三苯基膦；Rf：滯留係數；rt：室溫；SOCl2：亞硫醯氯；TBAI：碘化四丁銨；TFA：三氟乙酸；THF：四氫呋喃；TLC：薄層層析法；TMS：三甲基矽烷基；Tris：參羥甲基胺基甲烷(或2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇)。
實例1.(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2 H -吡喃-3,4,5-三醇，雙(L-脯胺酸)絡合物之製備
實例1A 2-環丙氧基乙醇(1)之製備
向含Mg粉末(86.7 g，3.6 mol)及碘(cat)之無水四氫呋喃(0.7 L)懸浮液中緩慢添加含1,2-二溴乙烷(460 g，2.4 mol)之無水四氫呋喃(2 L)溶液，其以緩慢添加之速率以保持內部溫度在40-55℃之間。添加後，滴加含2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(100g，0.56 mol)之無水四氫呋喃(750 mL)溶液。在40-55℃保持反應混合物達16h及添加氯化銨水溶液中止反應。混合物利用二氯甲烷提取。有機層經硫酸鈉乾燥，並且濃縮，產生呈黃色油之標題產物(27 g)，其可以直接使用而無需進一步純化。
實例1B 4-甲基苯磺酸2-環丙氧基乙基酯(2)之製備
在-5至0℃，向攪拌下之氫氧化鈉(32 g，0.8 mol)之水(180 mL)與四氫呋喃(180 mL)溶液中添加實例1a(27 g，0.26 mol)。此後，滴加對甲苯磺醯氯(52 g，0.27 mol)之四氫呋喃(360 mL)溶液。在-5至0℃保持反應混合物達16 h。然後，在室溫下保持反應混合物達30分鐘。分離有機層，利用乙酸乙酯(2×1.0 L)提取水層。結合有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，獲得呈黃色油(53.3 g)之粗產物。其可以直接使用而無需進一步純化。
實例1C 4-(5-溴-2-氯苄基)酚(3)之製備
在-78℃下，向攪拌下之含4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(747 g，2.31 mol)之二氯甲烷溶液中添加三溴化硼(1.15 kg，4.62 mol)。允許反應混合物升至室溫。當以TLC測定反應完成時，加水中止反應。以二氯甲烷提取混合物。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。殘質於石油醚中再結晶，產生呈白色固體之標題化合物(460 g，產率68%)。1H NMR(CDCl3,400MHz): δ 7.23~7.29(m,3H),7.08(d,J=8.8 Hz,2H),6.79(d,J=8.8 Hz,2H),5.01(s,1H),4.00(s,2H)。
實例1D 4-溴-1-氯-2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯(4)之製備
在室溫下，攪拌含實例1C(56.7 g，210 mmol)及Cs2CO3(135 g，420 mmol)之DMF(350 mL)混合物0.5 h。添加實例1B(53.3 g，210 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物一夜。用水稀釋(3 L)及利用EtOAc提取。有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。殘質經矽膠快速管柱層析法，使用石油醚：乙酸乙酯(10:1)洗提純化，產生呈液體之標題化合物(51 g，產率64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz): δ 7.22~7.29(m,3H),7.08(d,J=8.8 Hz,2H),6.88(d,J=8.8 Hz,2H),4.10(t,J=4.8 Hz,2H),3.86(t,J=4.8 Hz,2H),3.38-3.32(m,1H),0.62-0.66(m,2H),0.49-0.52(m,2H)。
實例1E (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2 H -吡喃-3,4,5-三醇(5)之製備
在-60±5℃下，於氬氣下向攪拌之含實例1D(213 g)之無水四氫呋喃/甲苯(1:2(v/v)，1.7 L)溶液中滴加n-BuLi(2.5 M己烷，245.9 mL)。在-60±5℃下，攪拌混合物達30分鐘，然後轉入攪拌下之2,3,4,6-四-O-三甲基矽烷基-β-D-葡萄糖酸內酯(310.5 g)之甲苯(1.6 L)溶液。在-60±5℃下，連續攪拌反應混合物達1 h，然後，以飽和氯化銨水溶液(1.5 L)中止反應。可將混合物升溫至室溫並攪拌達1 h。分離有機層並乙酸乙酯(3×500 mL)提取水層。組合之有機層用鹽水(1 L)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將殘質溶於甲醇(450 mL)中並在0℃下添加甲磺酸(9.2 mL)。將溶液升溫至室溫並攪拌達20 h。其用碳酸氫鈉(50 g)之水(500 mL)水溶液中止反應，並另外添加水(900 mL)。以乙酸乙酯(3×1.0 L)提取混合物。組合之有機層利用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，且無需純化即可在下一步直接使用。
實例1F (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2 H -吡喃-3,4,5-三醇，雙( L -脯胺酸)絡合物(7)之製備
在-5℃下，向攪拌下之含實例1E之CH2Cl2/CH3CN(650 ml:650 mL)溶液中添加三乙基矽烷(28.2 mL，563 mmol)，繼之添加BF3．Et2O(52.3 mL，418.9 mmol)。攪拌反應達16 h，同時溫度逐漸升至室溫。反應以飽和碳酸氫鈉水溶液加至pH 8.0中止反應。在真空下除去有機揮發物。殘質在乙酸乙酯(2.25 L)及水(2.25 L)之間分溶。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥及濃縮，產生粗產物6(230 g，純度82.3%)。在80℃下，攪拌溶於EtOH/H2O(15:1 v/v，2.09 L)中之該產物與L-脯胺酸(113.7 g)達1 h，此時其為清液。將己烷(3.0 L)在50分鐘內滴加至上述熱溶液中，溫度保持在約60℃。在室溫下，整夜攪拌反應混合物。過濾固體及用EtOH/H2O(15:1(v/v)，2×300 mL)、己烷(2×900 mL)洗滌，並且在45℃，於真空下乾燥達10 h，產生呈白色固體之純標題化合物7(209 g)。純度(HPLC)99.2%(UV)。1H NMR(CD3OD,400 MHz): δ 7.25~7.34(m,3H),7.11(d,J=8.8 Hz,2H),6.84(d,J=8.8 Hz,2H),4.03-4.11(m,5H),3.96-4.00(m,2H),3.83-3.90(m,3H),3.68-3.72(m,1H),3.36-3.46(m,6H),3.21-3.30(m,3H),2.26-2.34(m,2H),2.08-2.17(m,2H),1.94-2.02(m,4H),0.56-0.57(m,2H),0.52-0.53(m,2H)。
實例2.　直接自絡合物7製備結晶型化合物8
該實例說明結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之製備。
向5.0 L配有機械攪拌器之四頸燒瓶添加共晶體起始物(150.0 g)及甲醇(300 mL)。在機械攪拌(錨式攪拌器，2層式攪拌葉9 cm)下，於室溫下攪拌混合物，直到形成混濁溶液/懸浮液，向其中以~12.5 mL/min速率滴加蒸餾水(1500 mL)。由於加水至甲醇而致混合物放熱升溫，在添加約1/5至1/3水後，混合物變得澄清。添加完成後，以80 rpm連續再攪拌反應達5h。反應混合物在中速濾紙過濾及濾餅用蒸餾水(先450 mL，然後，300 mL)洗滌及在45℃下，利用油泵(~6mm Hg)於真空下乾燥達48小時，產生呈白色結晶固體之目標產物(94.2 g,93.9%產率，純度(HPLC): 99.3%)。
實例3.　直接自絡合物7製備結晶型化合物8
該實例說明製備結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之替代性條件
程序A：
向250 mL四頸燒瓶添加起始絡合物(10.0 g)及甲醇(33.5 mL)。機械攪拌下，回流達20分鐘後，形成澄清溶液。在20分鐘內，緩慢滴加水(67.0 mL)。反應混合物在油浴中緩慢冷卻至室溫(25℃)並於室溫下再攪拌3 h。反應混合物以濾紙過濾及濾餅用水(2×20 mL)洗滌，在65℃於真空下乾燥達8 h，產生白色結晶固體。產量：6.0 g(89.6%)
程序B：
向250 mL四頸燒瓶添加起始絡合物(10.0 g)及甲醇(33.5 mL)。在機械攪拌下，攪拌20分鐘後，固體並未完全溶解。在20分鐘內緩慢滴加水(67.0 mL)。起初，所有剩餘固體溶解，然後，開始形成新結晶。在室溫下，再攪拌反應混合物達3 h。反應混合物在濾紙上過濾及濾餅用水(2×20 mL)洗滌，在65℃於真空下乾燥達8 h，產生白色結晶固體。產量：6.0 g(89.6%)。
程序A及B概括於下表中，並有自絡合物7直接製備結晶型8的其他條件。
實例4.　直接自絡合物7製備結晶型化合物8
該實例說明結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之製備。
取化合物7(14.0 kg)溶於甲醇(36.2 kg)及去離子(DI)水(11.2 kg)中，然後過濾。另添加DI水(41.3 kg)，然後在35±5℃下，添加晶種，使化合物8從溶液中結晶。再添加DI水(41.3 kg)以完成沉澱。過濾所得漿液，並在過濾器上以DI水清洗產物固體，轉入托盤，並且在~65℃於真空下乾燥，得到8.75 kg化合物8。
實例5.　間接自絡合物7製備結晶型化合物8
向200 L裝有雙層槳式攪拌器及玻璃冷凝器之玻璃襯反應器中，順序添加絡合物7(7.33 kg)、乙酸乙酯(67.5 kg)及純水(74.0 kg)。混合物受熱至回流及在回流下攪拌達30分鐘。反應混合物冷卻至約50℃及分離有機層及利用乙酸乙酯(34.0 kg)提取水層。組合之有機層使用純水(3×74.0 kg)洗滌(IPC試驗顯示，在用水洗滌三次之後，符合L-脯胺酸殘質之IPC標準)。混合物在40℃於真空(~15 mmHg)下濃縮3 h，直到液面降到低於下層攪拌器輪葉。排放混合物(18 kg)並轉入20升旋轉蒸發器中。混合物在真空(40℃，~5 mmHg)下濃縮至最小體積。在40℃於真空下，利用甲醇(10 kg)共沸除去剩餘微量之乙酸乙酯。利用油泵(~6 mmHg)在40℃於真空下乾燥殘質10 h，產生呈白色非晶固體之8(4.67 kg，純度(HPLC)：99.2%)，其無需進一步純化即可用於下一步。
再結晶法係經過下列步驟完成。向100 L裝有雙層槳式攪拌器及玻璃冷凝器之玻璃襯反應器中添加上述非晶型8(4.67 kg)及甲醇(18.0 kg)。混合物在70℃下回流30分鐘直到形成澄清溶液，向其中於2小時內添加純水(45.0 kg)。添加完成後(反應溫度為41℃)，反應混合物冷卻至室溫，並在室溫下攪拌達15小時。過濾反應混合物及用純水(2×15 kg)洗滌濕濾餅及在55~60℃於真空下乾燥達12小時，產生呈灰白色結晶固體之目標產物(3.93 kg，產率：兩步驟為84%；純度(HPLC): 99.7%)。
實例6.　直接自非晶型8製備結晶型化合物8
向5 L四頸燒瓶加入8(非晶型)(116 g)及甲醇(580 mL)。在機械攪拌下，加熱反應混合物至60℃及該溶液變得澄清。在50℃下，以40 mL/min向反應溶液滴加水(2320 mL)。在室溫下攪拌反應混合物整夜。過濾反應混合物及濾餅用水(2×200 mL)洗滌，在55℃於真空下乾燥達12小時，得到白色結晶型8。產量為112.8 g(97.2%)。
實例7.　直接自粗產物6製備結晶型化合物8(使用晶種)
該實例說明結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之製備。
向250 mL四頸燒瓶加入6(12.0 g，HPLC純度：88.3%)及甲醇(48 mL)。在磁力攪拌(120 RPM)下回流30分鐘後，於20分鐘內向上述溶液滴加水(72 mL)。再回流30分鐘以後，混合物緩慢冷卻至40至45℃，並添加晶種(10毫克)。在35至40℃下，再攪拌2小時，混合物緩慢冷卻至20至25℃及再攪拌16小時。過濾混合物及濾餅用水(2×24 mL)洗滌，在60至65℃於真空下乾燥12小時，得到灰白色結晶型8。產量為10.6 g(88.3%)。HPLC純度：91.8%。
實例8.　直接自粗產物6製備結晶型化合物8(不使用晶種)
該實例說明結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之製備。
向100 mL三頸燒瓶加入6(5.0 g，HPLC純度：90.7%)及甲醇(20 mL)。在磁力攪拌(120 RPM)下回流30分鐘後，於20分鐘內向上述溶液滴加水(30 mL)。再回流30分鐘以後，混合物於3小時內緩慢冷卻至20至25℃。在20至25℃下，再攪拌60小時，過濾混合物及濾餅用水(2×10 mL)洗滌，在60至65℃於真空下乾燥12小時，得到灰白色結晶型8。產量為4.3 g(86%)。HPLC純度：92.6%。
實例9.　使用單一溶劑製備結晶型化合物8
該實例說明結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之製備。
向40 mL玻璃瓶中加入(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(300 mg，HPLC純度：99.6%)及乙醇(10 mL)。在20至25℃下振盪15分鐘後，固體完全溶解。溶液保持靜止，但是讓溶劑緩慢蒸發。2周後，僅剩下約2 mL乙醇，及形成許多針形結晶。過濾混合物，在60至65℃於真空下乾燥達12小時，得到白色結晶型8。產量為246 mg(82%)。HPLC純度：99.7%。
實例10.化合物8之再結晶法
在大約60℃下，取約100毫克結晶型化合物8溶解於最小量溶劑中。過濾溶液並分成兩部分，一部份冰浴冷卻及攪動(快速)，及另一部份經暴露於大氣壓及溫度下自然冷卻(緩慢)。固體收集於濾器上，乾燥及經XRPD分析。下表概括再結晶之溶劑及結果。所有形成之晶體與XRPD之初始物質一致。
實例11.　結晶型化合物8之低吸濕性
在25℃下，於75%及92.5%相對濕度下測試呈粉末形式之結晶型化合物8之吸濕性趨向達10天。試劑包括：(1)水：自備，MilliQ，18.2 MΩ；(2) NaCl：AR級；(3)KNO3：AR級；(4)25℃/75% RH控制下，含有額外NaCl固體之飽和NaCl溶液；及(5)25℃/75% RH控制下，含有額外KNO3固體之飽和KNO3溶液。使用之設備儀器包括(1)乾燥器，240 mm ID；及(2)具有瓶蓋之稱量瓶：50 mm ID×30 mm高度。
將飽和鹽溶液及固體轉入個別乾燥器中，並且在25℃下平衡至少整夜，以達到要求之相對濕度讀數。四個稱量瓶置於各乾燥器中並平衡整夜。稱量空稱量瓶，及記錄空瓶重(W1)。取0.5 g結晶型化合物8添加至每個乾燥器中之三個稱量瓶，形成具有1-2 mm厚度的薄層。記錄每個瓶子中的樣本重量(W2)。使用其中一個空稱量瓶作為對照標準。在各乾燥器中，瓶子瓶蓋保持打開。蓋上瓶蓋及各瓶子在第1、5及10天精確稱重(W3)。在稱量之後，立即將瓶子送回個別乾燥器中，並打開瓶蓋。
下面公式用來計算增加之重量：
WB=空稱量瓶增加之重量。
結晶型化合物8於粉末樣本中在75%及92.5%相對濕度、25℃下10天中之重量增加低於0.26%。因而，粉末形式之結晶型化合物8在研究條件下顯示出低的吸濕性。
實例12.　包含結晶型化合物8之膠囊的製備
為了製備包含結晶型化合物8之膠囊，由該化合物與矽化微晶纖維素(Prosolv HD90)摻合，然後通過#_30篩網過篩至聚乙烯袋中。移除一部份結晶型化合物8/Prosolv HD90摻合物。取硬脂酸鎂通過#_30篩網過篩至該部分中，及摻合混合物。取含三組份之部份移回至較大量化合物8/Prosolv HD90摻合物中，進一步摻合混合物。最終摻合物放入聚乙烯袋中。稱量空膠囊殼(2號膠囊)，以確定平均膠囊重量。取聚乙烯袋中最終摻合物加入MG2 Planeta封裝機上，每個膠囊填充大約100 mg最終摻合物。約每5至10分鐘，自已填充之膠囊中取樣測定可接受的填充重量。其作法係取10個已填充之膠囊樣本，稱量各填充膠囊，並由該結果與膠囊的理論平均重量加上填充目標重量100 mg摻合物之結果比較而完成。再目視檢查另外10個膠囊之裂縫、碎片、凹痕、不期望出現之裂痕標記，及封閉性。如需要，可以調整囊封及摻合填充過程，以維持裝入膠囊中之適當目標重量。可接受的膠囊置於雙層聚乙烯袋中，以進一步加工。已填充之膠囊按重量進行電子分類，排除較低及較高填充重量之膠囊，及讓可接受填充重量之膠囊進行進一步加工。對可接受重量之經過檢視之膠囊進行最後拋光及放入雙層聚乙烯袋中。
儘管已經透過說明及實例之方式詳細敘述上述發明，已供清晰理解之目的，但擅長該項技術者應理解，可在附錄請求項範圍內進行某些改變及修飾。另外，本文提供之各參考文獻係透過引用之方式全文併入，其程度如同各參考分別通過引用之方式併入般。當在本專利與本文提供之參考之間存在衝突時，應以本專利案為主。
圖1提供結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之X-射線粉末繞射(XRPD)光譜。
圖2提供圖1中XRPD光譜之XRPD數據表。
圖3提供結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之拉曼光譜。
圖4提供圖3中拉曼光譜之拉曼峰值列表。
圖5提供結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之熱解重量分析法(TGA)。
圖6提供結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之差示掃描量熱法(DSC)光譜。
圖7提供結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之單位晶胞數據表。
圖8提供結晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇之製備反應圖。
(無元件符號說明)

Claims (30)

  1. 一種如下化學式之化合物之結晶型態， 其特徵在於該化合物具有：(a)包含出現在11.2、12.9、15.5、17.8、19.1、20.0及20.7度2θ(±0.1度2θ)之峰值之X-射線粉末繞射(XRPD)圖，其中利用CuKα1輻射製作出該XRPD；或(b)包括出現在大約353、688及825cm-1之峰值之拉曼光譜。
  2. 如請求項1之化合物之結晶型態，其特徵在於其XRPD圖包括出現在5.4、11.2、11.3、11.9、12.9、15.5、16.3、17.8、19.1、20.0、20.6、20.7、21.2、22.8、23.0、23.4、23.6、23.9、24.7、25.4、25.8、27.8及28.2度2θ(±0.1度2θ)之峰值之X-射線粉末繞射(XRPD)圖，其中利用CuKα1輻射製作出該XRPD。
  3. 如請求項1之化合物之結晶型態，其特徵在於XRPD圖包括出現在11.2、12.9、15.5、17.8、19.1、20.0、20.6、20.7、21.2及22.8度2θ(±0.1度2θ)之峰值，其中利用CuKα1輻射製作出該XRPD。
  4. 如請求項1之化合物之結晶型態，其特徵在於XRPD圖包括出現在5.4、11.2、11.9、12.9、15.5、16.3、17.8、 19.1、20.0及20.7度2θ(±0.1度2θ)之峰值，其中利用CuKα1輻射製作出該XRPD。
  5. 如請求項1之化合物之結晶型態，其特徵在於該XRPD峰值實質上與圖2中之彼等一致。
  6. 如請求項1之化合物之結晶型態，其特徵在於包括出現在大約353、688、825、1178、1205、1212、1608、2945、3010及3063cm-1之峰值之拉曼光譜。
  7. 如請求項1之化合物之結晶型態，其特徵在於該拉曼峰值實質上與圖4中之彼等一致。
  8. 如請求項1之化合物之結晶型態，其特徵在於XRPD圖包括出現在5.4、11.2、11.3、11.9、12.9、15.5、16.3、17.8、19.1、20.0、20.6、20.7、21.2、22.8、23.0、23.4、23.6、23.9、24.7、25.4、25.8、27.8及28.2度2θ(±0.1度2θ)之峰值，其中利用CuKα1輻射製作出該XRPD；及包括出現在大約353、688、825、1178、1205、1212、1608、2945、3010及3063cm-1之峰值之拉曼光譜。
  9. 如請求項1之化合物之結晶型態，其特徵在於XRPD圖包括出現在11.2、12.9、15.5、17.8、19.1、20.0、20.6、20.7、21.2、22.8及28.2度2θ(±0.1度2θ)之峰值，其中利用CuKα1輻射製作出該XRPD；及包括出現在大約353、688及825cm-1之峰值之拉曼光譜。
  10. 如請求項1之化合物之結晶型態，其特徵在於出現在大約136℃之差示掃描量熱法吸熱。
  11. 如請求項1之化合物之結晶型態，其特徵在於單位晶胞數據實質上與圖7一致。
  12. 一種固體醫藥組合物，其包括醫藥可接受的賦形劑及如請求項1之(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇化合物之結晶型態。
  13. 如請求項1之化合物之結晶型態，其被同位素標記。
  14. 一種製備如請求項1之化合物之結晶型態的方法，該方法包括步驟：(a)在混合下，由(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)絡合物及選自包括甲醇及乙醇之群之適當溶劑組合，以形成溶液；(b)添加水至該溶液，以得到混合物；及(c)自該混合物分離該化合物之結晶型態。
  15. 如請求項14之方法，其中步驟(a)之溶劑為甲醇。
  16. 如請求項15之方法，其中步驟(b)之混合物中甲醇與水的比率按體積計算為約1：1至約1：9。
  17. 如請求項15之方法，其中步驟(b)之混合物中甲醇與水的比率按體積計算為約1：5。
  18. 如請求項14之方法，其中步驟(b)之混合物中之絡合物對溶劑及沉澱作用溶劑的比率為約1：10至約1：25(w/v)。
  19. 如請求項14之方法，其中步驟(b)之混合物進一步包括鹼。
  20. 如請求項14之方法，其中步驟(b)之混合物進一步包括鹽。
  21. 如請求項14之方法，其中步驟(b)之混合物進一步包括如請求項1之化合物之結晶型態的晶種。
  22. 一種製備如請求項1之化合物之結晶型態的方法，該方法包括步驟：(a)在混合下，由(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇及選自包括甲醇及乙醇之群之適當溶劑組合，以形成溶液；及(b)添加水以形成混合物；及(c)自該混合物中分離該化合物之結晶型態。
  23. 如請求項22之方法，其中步驟(a)之溶劑為甲醇。
  24. 如請求項23之方法，其中步驟(b)之混合物中甲醇與水的比率按體積計算為約1：1至約1：9。
  25. 如請求項23之方法，其中步驟(b)之混合物中甲醇與水的比率按體積計算為約1：5。
  26. 如請求項22之方法，其中該溶液進一步包括如請求項1之化合物的晶種。
  27. 如請求項22之方法，其中該(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇為非晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2- 環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
  28. 如請求項27之方法，其中該非晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇係從(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)，藉由下列所製備：(a2)在混合下，由(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)絡合物、乙酸乙酯及水組合，以形成溶液；及(a3)自該步驟(a2)之溶液分離非晶型(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
  29. 一種如請求項1之化合物之結晶型態之用途，其係用於製備治療受抑制SGLT2影響之疾病或病症之藥劑，其中該類疾病或病症選自由1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖尿病併發症、胰島素抗性、代謝症候群、高胰島素血症、高血壓、高尿酸血症、肥胖、水腫、異常血脂症、慢性心臟衰竭、動脈粥樣硬化及癌所組成的群。
  30. 一種如請求項1之化合物之結晶型態之用途，其係用於製備治療受抑制SGLT2影響之疾病或病症之藥劑。
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