RU2641905C2 - Кристаллические формы комплексов, полезные в качестве ингибиторов sglt2, и способы их получения - Google Patents

Кристаллические формы комплексов, полезные в качестве ингибиторов sglt2, и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2641905C2
RU2641905C2 RU2014110510A RU2014110510A RU2641905C2 RU 2641905 C2 RU2641905 C2 RU 2641905C2 RU 2014110510 A RU2014110510 A RU 2014110510A RU 2014110510 A RU2014110510 A RU 2014110510A RU 2641905 C2 RU2641905 C2 RU 2641905C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
compounds
compound
mol
mixture
Prior art date
Application number
RU2014110510A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014110510A (ru
Inventor
Джейсон ЛИУ
Юэлин У
Шенбинь ЛИ
Гэ СЮЙ
Original Assignee
Теракос Саб,ЛЛК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Теракос Саб,ЛЛК. filed Critical Теракос Саб,ЛЛК.
Publication of RU2014110510A publication Critical patent/RU2014110510A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2641905C2 publication Critical patent/RU2641905C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Abstract

Изобретение относится к кристаллической форме комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-иклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин), характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 17,19 и 21,12 градусов 2θ (±0.05 градусов 2θ), где указанный паттерн дифракции рентгеновских лучей на порошке получают с применением излучения CuKα1. Предоставленный комплекс обладает ингибиторным действием на зависимый от натрия транспортер SGLT. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил., 7 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение касается кристаллических форм комплексов, обладающих ингибиторным действием на зависимый от натрия транспортер SGLT2, и способов их получения.
Уровень техники
Согласно Всемирной организации здравоохранения примерно 150 миллионов человек во всем мире имеют сахарный диабет. Существуют две принципиальные формы диабета: диабет типа 1, при котором поджелудочная железа перестает продуцировать инсулин, и диабет типа 2, при котором организм перестает отвечать соответствующим образом на продуцируемый инсулин (устойчивость к инсулину). Составляя примерно 90% всех случаев диабета, диабет типа 2 на настоящее время является наиболее распространенным. В обоих случаях диабета отсутствие действия инсулина или правильного ответа на инсулин приводит к повышенным уровням глюкозы в плазме (гипергликемия). Серьезные осложнения, связанные с диабетом, включают ретинопатию (ведущую к нарушению зрения или слепоте), сердечно-сосудистые заболевания, нефропатию, нейропатию, язвы и диабетическое заболевание ног.
Индивидуумы с диабетом типа 1 постоянно нуждаются в инсулиновой терапии. Хотя во многих случаях с диабетом типа 2 можно справиться с помощью диеты и упражнений, лекарственное вмешательство также часто оказывается необходимым. Помимо инсулина, который необходим примерно одной трети пациентов с диабетом типа 2, современная противодиабетическая терапия включает бигуаниды (которые приводят к уменьшению продукции глюкозы в печени и повышению чувствительности к инсулину), сульфонилмочевины и меглитиниды (которые стимулируют продукцию инсулина), ингибиторы α-глюкозидазы (которые замедляют абсорбцию крахмала и продукцию глюкозы) и тиазолидиндионы (которые повышают чувствительность к инсулину). Эти лекарства часто применяются в комбинации и даже тогда они не могут обеспечить адекватный гликемический контроль или могут приводить к нежелательным побочным эффектам. Такие побочные эффекты включают ацидоз молочной кислоты (бигуаниды), гипогликемию (сульфонилмочевины) и эдему и повышение веса (тиазолидиндионы). Поэтому имеется большая потребность в новых антидиабетических агентах, предоставляющих улучшенный гликемический контроль и не вызывающих эти отрицательные эффекты.
Соединения, ингибирующие SGLT, конкретно SGLT2, в настоящее время проходят клиническую оценку для применения в качестве лекарств от диабета. Соединения, описанные ранее как применимые для ингибирования SGLT, включают производные С-гликозида (например, описанные в патентах и заявках US №6414126, US 20040138439, US 20050209166, US 20050233988, WO 2005085237, US 7094763, US 20060009400, US 20060019948, US 20060035841, US 20060122126, US 20060234953, WO 2006108842, US 20070049537 и WO 2007136116), производные О-гликозида (например, описанные в патентах US №6683056, US 20050187168, US 20060166899, US 20060234954, US 20060247179 и US 20070185197), производные спирокетальгликозида (описанные в WO 2006080421), производные циклогексана (например, описанные в WO 2006011469) и производные тиоглюкопиранозида (например, как описано, в US 20050209309 и WO 2006073197). В дополнение к этим агентам, описанным в указанных ссылках, необходимы новые способы их синтеза, которые могут дать улучшенные выходы и предоставить соединения в кристаллической форме. Неожиданно, настоящее изобретение обращается к этим потребностям.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение предоставляет способы получения соединений, обладающих ингибиторным действием на зависимый от натрия переносчик глюкозы SGLT. Изобретение также предоставляет кристаллические формы соединений и дополнительно описывает фармацевтические композиции, интермедиаты синтеза и способы применения соединений независимо или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения заболеваний и состояний, на которые оказывает действие ингибирование SGLT.
Краткое описание фигур
Фигура 1 представляет основной способ синтеза по схеме I для получения соединений согласно изобретению.
Фигура 2 представляет образец дифракции рентгеновских лучей на порошке для комплекса по примеру 5F изобретения.
Фигура 3 представляет спектр, полученный с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии для комплекса из примера 6 изобретения.
Осуществление изобретения
Определения
Как применяется здесь, термин «гало» означает одновалентный радикал галогена или атом, выбранный из фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительные галогруппы представляют собой фтор, хлор и бром.
Как применяется здесь, термин «соответствующий заместитель» означает химически или фармацевтически приемлемую группу, т.е. звено, которое не мешает заметным образом получению или не оказывает негативного действия на эффективность соединения согласно изобретению. Такие соответствующие заместители могут быть выбраны специалистом в данной области техники рутинным образом. Соответствующие заместители обычно можно выбирать из групп, включающих гало, С1-С6алкил, С1-С6алкенил, C1-С6галоалкил, C1-С6алкокси, С1-С6галоалкокси, С1-С6алкинил, С3-C8циклоалкенил, (С3-C8циклоалкил)С1-С6алкил, (С3-C8циклоалкил)С2-С6алкенил, (С3-C8циклоалкил)С1-С6алкокси, С3-С7гетероциклоалкил, (С3-С7гетероциклоалкил)С1-С6алкил, (С3-С7гетероциклоалкил)С2-С6алкенил, (С3-С7гетероциклоалкил)С1-Салкокси, гидрокси, карбокси, оксо, сульфанил, C1-С6алкилсульфанил, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкил, гетероаралкил, аралкокси, гетероаралкокси, нитро, циано, амино, C1-С6алкиламино, ди-(С1-С6алкил)амино, карбамоил, (C1-С6алкил)карбонил, (С1-С6алкокси)карбонил, (C1-С6алкил)аминокарбонил, ди-(С1-С6алкил)аминокарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил, (C1-С6алкил)сульфонил и арилсульфонил. Группы, перечисленные выше как соответствующие заместители, являются, как определено здесь и далее, за исключением того, что соответствующий заместитель не может быть дополнительно замещен при необходимости.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «алкил» сам по себе или в сочетании означает одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал с указанным числом атомов углерода. Радикал может быть линейным или разветвленным и, когда указано, при необходимости замещенным 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, изопентил, амил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-эйкозил и т.п. Предпочтительные группы алкила включают метил, этил, н-пропил и изопропил. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метокси, этокси, циано, нитро и амино.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «алкенил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алифатическому углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода и по меньшей мере одной двойной связью между атомами углерода. Радикал может быть линейным или разветвленным, в форме Е или Z, и, когда указано, при необходимости замещенным 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп алкенила включают, не ограничиваясь этим, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1,3-пентадиенил, 2,4-пентадиенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Предпочтительные группы алкенила включают винил, 1-пропенил и 2-пропенил. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метокси, этокси, циано, нитро и амино.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «алкинил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алифатическому углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода и по меньшей мере одной тройной связью между атомами углерода. Радикал может быть линейным или разветвленным и, когда указано, при необходимости замещенным 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп алкинила включают, не ограничиваясь этим, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п. Предпочтительные группы алкинила включают этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метокси, этокси, циано, нитро и амино.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «циклоалкил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алициклическому насыщенному углеводородному радикалу, включающему три или более атома углерода, образующие углеводородное кольцо, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп циклоалкила включают, не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и т.п. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метил, этил, метокси, этокси, циано, нитро и амино.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «циклоалкенил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алициклическому углеводородному радикалу, включающему три или более атома углерода, образующие углеводородное кольцо, и по меньшей мере одну двойную связь меду атомами углерода, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп циклоалкенила включают, не ограничиваясь этим, циклопентенил, циклогексенил и т.п. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метил, этил, метокси, этокси, циано, нитро и амино.
Как применяется здесь, если не указано другое, термины «алкилен», «алкенилен», «циклоалкилен» и «циклоалкенилен» относятся к двухвалентному углеводородному радикалу, образованному путем удаления атома водорода из радикала алкила, алкенила, циклоалкила или циклоалкенила, соответственно, согласно вышеприведенному определению этих терминов.
Как применяется здесь, термин «(С3-С10циклоалкилен)(С1-С6алкилен)» относится к двухвалентному углеводородному радикалу, образованному путем образования связи между радикалом С3-С10циклоалкилена и радикалом C1-С6алкилена, согласно вышеприведенному определению этих терминов.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «арил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, включающему от 6 до 10 атомов углерода, образующих карбоциклическое кольцо, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп арила включают, не ограничиваясь этим, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и т.п. Предпочтительные группы арила представляют собой фенил и нафтил, при необходимости замещенные одним или двумя одинаковыми или разными соответствующими заместителями, выбранными из гало, циано, C1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, дифторметила, трифторметила, С1-С3алкокси, дифторметокси и трифторметокси.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероциклоалкил» сам по себе или в сочетании относится к группе циклоалкила, как определено выше, в которой один или более атом углерода в кольце заменен гетероатомом, выбранным из N, S и О. Иллюстративные примеры групп гетероциклоалкила включают, не ограничиваясь этим, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперазинил, тетрагидропиранил, и т.п.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероарил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному ароматическому гетероциклическому радикалу, включающему от 2 до 9 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, образующему 5-10-членное моноциклическое или конденсированное бициклическое кольцо, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп гетероарила включают, не ограничиваясь этим, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хоноксалинил, хиназолинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. 5-6-членные моноциклические гетероарильные кольца включают: пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. 8-10-членные бициклические кольца гетероарила, включающие от 1 до 4 гетероатомов, включают: хинолинил, изохинолинил, хоноксалинил, хиназолинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, и т.п. Предпочтительные возможные соответствующие замещения включают один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из гало, циано, С1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, дифторметила, трифторметила, С1-С3алкокси, дифторметокси и трифторметокси.
Как применяется здесь, если не указано другое, термины «алкокси» и «алкилокси» сами по себе или в сочетании относятся к алифатическому радикалу вида алкил-O-, где алкил, как определено выше. Иллюстративные примеры групп алкокси включают, не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичный пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси, октокси и т.п. Предпочтительные группы алкокси включают метокси и этокси.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «галоалкил» относится к радикалу алкила, как описано выше, замещенному одним или более галогенами. Иллюстративные примеры групп галоалкила включают, не ограничиваясь этим, хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «галоалкокси» относится к радикалу алкокси, как описано выше, замещенному одним или более галогенами. Иллюстративные примеры групп галоалкокси включают, не ограничиваясь этим, трифторметокси, дифторметокси и т.п.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «аралкил» относится к радикалу алкила, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой арила, как описано выше.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероаралкил» относится к радикалу алкила, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой гетероарила, как описано выше.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «аралкокси» относится к радикалу алкокси, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой арила, как описано выше.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероаралкокси» относится к радикалу алкокси, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой гетероарила, как описано выше.
Как применяется здесь, если не указано другое, термин «карбамоил» относится к одновалентному радикалу вида -C(O)NH(R), где R представляет собой водород, С2-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6циклоалкил или арил согласно вышеприведенному определению этих терминов.
Как применяется здесь, если не указано другое, термины «ди-(С1-С3алкил)амино» и «ди-(С1-С6алкил)амино» сами по себе или в сочетании означают группу амино, замещенную двумя группами, независимо выбранными из C1-С3алкила или C1-С6алкила, соответственно.
Как применяется здесь, термин «лечение» относится к задержке наступления, замедлению или обращению прогресса, или облегчению или предотвращению заболевания или состояния, к которому термин приложим, или одного или более симптома такого заболевания или состояния.
Как применяется здесь, термин «введение» означает оральное (пероральное) введение, введение в виде суппозитория, топикальный контакт, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрираневое, интраназальное или подкожное введение субъекту, или имплантацию приспособления для замедленного высвобождения, например, миниосмотического насоса. Введение может осуществляться любым путем, включая парентеральное и трансмукозальное (например, оральное, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериолярное, внутрикожное, подкожное, интраперитонеальное, интравентрикулярное и внутричерепное. Другие способы доставки включают, не ограничиваясь этим, применение липосомальных составов, внутривенную инфузию, трансдермальные пластыри (накладки) и т.п.
Как применяется здесь, термин «пролекарство» относится к соединению предшественника, которое после введения высвобождает биологически активное соединение in vivo с участием определенных химических или физиологических процессов, например, пролекарство по достижении физиологического рН или ферментативным путем превращается в биологически активное соединение. Пролекарство само по себе может как обладать, так и не обладать необходимой биологической активностью.
Как применяется здесь, термин «соединение» относится к молекуле, полученной любым способом, включая, не ограничиваясь этим, синтез in vitro или образование in situ или in vivo.
Термины «контролируемое высвобождение», «продолжительное высвобождение», «длительное высвобождение» и «рассчитанное по времени высвобождение» предназначены для взаимозаменяемого употребления в отношении любого содержащего лекарство состава, в котором высвобождение лекарства не происходит немедленно, т.е. при «контролируемом высвобождении» оральное введение состава не приводит к немедленному высвобождению лекарства в пул абсорбции. Термины применяются взаимозаменяемо с термином «не немедленное высвобождение» по определению Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Как обсуждается здесь, немедленное и не немедленное высвобождение можно определить кинетически с помощью следующего уравнения:
Figure 00000001
«Пул абсорбции» представляет раствор лекарства, введенного в конкретный участок абсорбции, и kr, ka и ke представляют собой константы первого порядка для (1) высвобождения лекарства из состава, (2) абсорбции и (3) разрушения, соответственно. В случае лекарственной формы с немедленным высвобождением константа скорости высвобождения лекарства kr значительно больше константы скорости абсорбции ka. Для составов с контролируемым высвобождением верно обратное, т.е. kr<<ka, так что скорость высвобождения лекарства из лекарственной формы является лимитирующей стадией доставки лекарства к области мишени.
Термины «продолжительное высвобождение» и «длительное высвобождение» применяются в своем общепринятом значении в отношении лекарственных составов, предоставляющий постепенное высвобождение лекарства в течение продолжительного периода времени, например 12 часов или более, и предпочтительно, хотя не обязательно, приводящих к практически постоянному уровню лекарства в крови в течение длительного периода времени.
Как применяется здесь, термин «отложенное высвобождение» относится к фармацевтическому препарату, который минует желудок в неизменном виде и растворяется в малом кишечнике.
Основное
Настоящее изобретение предоставляет способы получения промежуточных комплексов, которые легко превращаются в соединения, обладающие ингибирующим действием на зависимый от натрия переносчик глюкозы SGLT, предпочтительно SGLT2. В отдельных случаях сами комплексы активны как ингибиторы SGLT2. Отдельные соединения согласно настоящему изобретению также обладают ингибирующим действием на зависимый от натрия переносчик глюкозы SGLT1. Благодаря своей способности ингибировать SGLT соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения и/или предотвращения любого и всех состояний и заболеваний, на которые действует ингибирование активности SGLT2. Поэтому промежуточные комплексы и соединения, полученные по данным способам, подходят для предотвращения и лечения заболеваний и состояний, конкретно, метаболических нарушений, включая, но не ограничиваясь этим, сахарный диабет типа 1 и типа 2, гипергликемию, осложнения при диабете (например, ретинопатию, нефропатию (например, прогрессирующую болезнь почек), нейропатию, язвы, микро- и макроангиопатии и диабетическую болезнь ног), инсулиновую устойчивость, метаболический синдром (синдром X), гиперинсулинемию, гипертензию, гиперурицемию, ожирение, отек, дислипидемию, хроническую сердечную недостаточность, атеросклероз и родственные заболевания.
Способы согласно настоящему изобретению особенно полезны, поскольку они представляют эффективный процесс получения ингибиторов SGLT2. В противоположность способам, описанным в US 2004/0138439, способы согласно настоящему изобретению включают восстановление интермедиата с последующим образованием комплекса с аминокислотой, где комплекс представляет собой твердое, обычно кристаллическое вещество и может быть получен в большом количестве без промежуточных стадий введения и снятия защиты групп. В результате удаления стадий введения и снятия защиты конечный продукт можно получать с более высоким выходом и в отсутствие примесей растворителя (например, пиридина), которые трудно удалять известными способами. Дополнительно, отсутствуют примеси, образующиеся при неполном снятии защиты (например, моноацетилированный интермедиат), которые бывает сложно удалять или избегать. В общем, настоящие способы предоставляют преимущества в виде повышенного выхода, скорости и пониженной себестоимости (благодаря уменьшению числа стадий) и пониженного потребления растворителей и дополнительно сводят к минимуму загрязнения от захваченного растворителя и интермедиатов. Дополнительно, получение комплекса формулы I можно проводить без очистки соединения формулы II.
Настоящее изобретение также предоставляет кристаллические формы комплексов с аминокислотой исходных ингибиторов SGLT2.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет фармацевтические композиции, включающие эффективное количество соединения или смеси соединений согласно настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет интермедиаты синтеза и способы получения соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также предоставляет способы применения соединений согласно настоящему изобретению, независимо или в комбинации с другими терапевтическими агентами, для лечения заболеваний и состояний, на которые может действовать ингибирование SGLT.
Настоящее изобретение также предоставляет способы применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, на которые может действовать ингибирование SGLT.
Соединения и препаративные способы
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способы получения комплекса формулы I:
Figure 00000002
где n представляет собой 1 или 2;
каждое из колец, обозначенных A или B, независимо представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо или систему конденсированных колец, выбранные из группы, состоящей из бензола, нафталина, пиразола, оксазола, оксадиазола, имидазола, тиазола, тиадиазола, триазола, тиофена, фурана, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, бензотриазола, бензимидазола, индола, индазола, триазолопиридина, триазолопиримидина, пурина, хинолина, изохинолина, циннолина, фталазина, хиназолина, хиноксалина, 1,5-нафтиридина, 1,6-нафтиридина, бензотиофена, бензофурана и бензотиазола;
R1, R2 и R3 каждый независимо представляют собой члены, выбранные из группы, состоящей из водорода, гало, гидрокси, C1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С10циклоалкила, С5-С10циклоалкенила, C1-С6алкилокси, С3-С10циклоалкилокси, циано и нитро, где группы алкила и циклоалкила или их части при необходимости замещены одной или несколькими группами фтора, или когда R1 и R2 связаны с двумя смежными атомами углерода, то R1 и R2 при необходимости соединены вместе с образованием мостика С3-С5алкилена, С3-С5алкенилена или бутадиенилена, который при необходимости частично или полностью фторирован и который при необходимости замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, С1-С3алкокси и С1-С3алкила, и где одна или две метиленовые группы при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO2 или NRb, и где одна или две группы метина при необходимости заменены на N; или при необходимости один или более из R1, R2 и R3 отсутствует;
R4, R5 и R6 каждый независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из водорода, гало, циано, нитро, гидрокси, C1-С6алкила, С3-С1-С10циклоалкила, С1-С3алкилокси и С3-С10циклоалкилокси, где группы алкила и циклоалкила или их части при необходимости замещены одной или несколькими группами фтора, или когда R4 и R5 связаны с двумя смежными атомами углерода, R4 и R5 при необходимости соединены вместе с образованием мостика С3-С5алкилена, С3-С5алкенилена или бутадиенилена, который при необходимости частично или полностью фторирован и который при необходимости замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, С1-С3алкокси и С1-С3алкила, и где одна или две метиленовые группы при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO2 или NRb, и где одна или две группы метина при необходимости заменены на N; или при необходимости один или более из R4, R5 и R6 отсутствует;
при необходимости, один из R и R представляет собой -V-W-X-Y,
где V выбран из группы, состоящей из кислорода, серы, SO, SO2 и одинарной связи;
W выбран из группы, состоящей из C1-С6 алкилена, С2-С6 алкенилена, С2-С6алкинилена, С3-С10циклоалкилена, С5-С10циклоалкенилена и (С3-С10циклоалкилен)(С1-С6алкилена), где С3-С10циклоалкилен связан с V и C1-С6 алкилен связан с X, и где группы или части алкилена, алкенилена, алкинилена, циклоалкилена и циклоалкенилена при необходимости частично или полностью фторированы и при необходимости замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, гидрокси, С1-С3алкил, С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилокси, С5-С10циклоалкенил и С5-С10циклоалкенилокси, и в группах или частях циклоалкилена и циклоалкенилена одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO2 или NRb, и одна или две группы метина при необходимости заменены на N;
X выбран из группы, состоящей из одинарной связи, кислорода, серы, NRa, SO и SO2;
Y выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, C1-С6галоалкила, С1-С6гидроксиалкила, С1-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С10циклоалкила, С5-С10циклоалкенила, (С3-С10циклоалкил)С1-С4алкила, (С5-С10циклоалкенил)С1-С3алкила, (С3-С10циклоалкил)С2-С4алкенила, С3-С6циклоалкилиденметила, (С5-С10циклоалкенил)С2-С4алкенила, (С1-С4алкилокси)С1-С3алкила, (С2-С4алкенилокси)С1С3алкила, (С3-С10циклоалкилокси)С1-С3алкила, (С5-С10циклоалкенилокси)С1-С3алкила, (амино)С1-С3алкила, (С1-С4алкиламино)С1-С3 алкила, ди-(С1-С3 алкиламино)С1-С3алкила, (C1-С6алкил)карбонил(С1-С3)алкила, (С2-С6алкенил)карбонил(С1-С3)алкила, (С2-С6алкинил)карбонил(С1-С3)алкила, (арилкарбонил)С1-С3алкила, (гетероарилкарбонил)С1-С3алкила, (C1-С6алкилсульфонил)С1-С3алкила, (С2-С6алкенилсульфонил)С1-С3алкила, (С2-С6 алкинилсульфонил)С1-С3алкила, (арилсульфонил)С1-С3алкила, (гетероарилсульфонил)С1-С3алкила, (C1-С6алкил)аминокарбонил(C1-С3)алкила, (С2-С6алкениламинокарбонил(С1-C3)алкила, (С2-С6алкиниламинокарбонил(С1-С3)алкила, (ариламинокарбонил)С1-С3алкила, (гетероариламинокарбонил)С1-С3 алкила, (С1-С6 алкил)карбонила, (С2-С6 алкенил)карбонила, (С2-С6алкинил)карбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, (C1-С6алкил)сульфонила, (С2-С6алкенил)сульфонила, (С2-С6алкинил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, C1-С6алкилсульфинила, арилсульфинила, гетероарилсульфинила, (C1-С6алкил)аминокарбонила, (С2-С6алкенил)аминокарбонила, (С2-С6алкинил)аминокарбонила, ариламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, (C1-С6алкилсульфинил)С1С3алкила, (арилсульфинил)С1-С3алкила, (гетероарилсульфинил)С1-С3алкила, где группы или части алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и циклоалкенила при необходимости частично или полностью фторированы и при необходимости замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, гидрокси, С1-С3алкил, С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилокси, С5-С10циклоалкенил, С5-С10циклоалкенилокси, и NRbRC, и в группах или частях циклоалкила и циклоалкенила одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO2 или NRb, и одна или две группы метина при необходимости заменены на N, где гетероцикл, образованный путем указанных возможных замен, отличен от гетероарила;
Z выбран из группы, состоящей из кислорода; серы; SO; SO2; 1,1-циклопропилена; карбонила; и метилен при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гало, гидрокси, C1-С6алкила, C1-С6алкокси, С3-С6циклоалкила и С3-С6циклоалкилокси;
Ra независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила и (С1-С4алкил)карбонила, где группы или части алкила и циклоалкила при необходимости частично или полностью фторированы;
каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4алкила и (С1-С4алкил)карбонила, где группы или части алкила при необходимости частично или полностью фторированы;
каждый Rc независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4алкила, С3-С6циклоалкила, CHRdRe, SO2Rd, C(O)ORd и C(O)NRdRe, где группы алкила и циклоалкила при необходимости частично или полностью фторированы; и
Rd и Re каждый независимо представляет Н или C1-С6алкил, где группы алкила при необходимости частично или полностью фторированы;
и их фармацевтически приемлемые соли;
включающий:
(а) реакцию соединения формулы II
Figure 00000003
с восстанавливающим агентом в присутствии активирующей группы с образованием соединения формулы III
Figure 00000004
и
(б) контактирование указанного соединения формулы III с аминокислотой с образованием указанного комплекса формулы I;
где этапы (а) и (б) проводят без очистки указанного соединения формулы III и где этапы (а) и (б) проводят последовательно без промежуточных этапов введения и снятия защиты.
Примененный выше и далее стиль изображения, при котором связь заместителя у фенильной группы показана черной, заканчивающейся вблизи центра фенильного кольца, означает, если не оговорено другое, что этот заместитель может быть связан по любому положению фенильной группы, несущему атом водорода.
Настоящее изобретение включает все таутомеры и стереоизомеры соединений формулы I, II и III в смеси или в чистом или практически чистом виде. Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь центры асимметрии у атомов углерода, и поэтому соединения формулы I могут существовать в виде диастереомеров или энантиомеров, или их смеси. Все конформационные изомеры (например, цис и трансизомеры) и все оптические изомеры (например, энантиомеры и диастереомеры), рацемические смеси, смеси диастереомеров и другие смеси таких изомеров, а также сольваты, гидраты, изоформы, полиморфы и таутомеры охвачены областью притязаний настоящего изобретения. Соединения, полученные согласно настоящему изобретению, можно получать с применением диастереомеров, энантиомеров или рацемических смесей в качестве исходных материалов. Дополнительно, диастереомерные и энантиомерные продукты можно разделять хроматографически, путем дробной кристаллизации или другими способами, известными специалисту в данной области техники.
Настоящее изобретение также предоставляет способы получения пролекарств соединений формулы I. Пролекарства соединений согласно изобретению включают, не ограничиваясь этим, карбоксилатные сложные эфиры, карбонатные сложные эфиры, семисложные эфиры, фосфорные сложные эфиры, нитро-эфиры, сульфатные сложные эфиры, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азо-соединения, фосфамиды, гликозиды, эфиры, ацетали и кетали. Сложные эфиры и карбонаты пролекарств можно получать, например, путем реакции одной или более гидроксильной группы соединения формулы I с ацилирующими реагентами, замещенными алкилом, алкокси или арилом, по способам, известным специалистам в данной области техники, для получения метилкарбонатов, ацетатов, бензоатов, пивалатов и т.п. Иллюстративные примеры сложных эфиров пролекарств соединений согласно настоящему изобретению включают, не ограничиваясь этим, соединения формулы I, имеющие звено карбоксила, где свободный водород заменен на С1-С4алкил, С1-С7алканоилоксиметил, 1-((С1-С5)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1-С5)алканоилокси)-этил, С1-С5алкоксикарбонилоксиметил, 1-((C1-С5)алкоксикарбонилокси)этил, 1-метил-1-((C1-С5)алкоксикарбонилокси)этил, N-((С1-С5)алкоксикарбонил)аминометил, 1-(N-((С1-С5)алкоксикарбонил)амино)этил, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, γ-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-[(С1-С2)алкиламино(С2-С3)алкил (например, β-диметиламиноэтил), карбамоил-(С1-С2)алкил, N,N-ди(C1-С2)алкилкарбамоил-(С1-С2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2-С3)алкил. Олигопептидные модификации и биодеградируемые полимерные производные (как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67, 1995) охвачены областью притязаний изобретения. Способы выбора и получения соответствующих пролекарств предоставлены, например, в следующих источниках: Т. Higuchi and V. Stella, «Prodrugs as Novel Delivery Systems», Vol.14, ACS Symposium Series, 1975; H. Bundgaard, «Design of Progdrugs», Elsevier, 1985; and «Bioreversible Carriers in Drug Design», ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Способ согласно настоящему изобретению основан на неожиданном открытии, что аминокислотные комплексы формулы I можно получать и выделять, обычно, в виде кристаллического твердого вещества без стадий введения и удаления защиты после восстановления соединения формулы II до соединения формулы III. Дополнительно, способ можно применять для неочищенных реакционных смесей, где соединения формулы III обрабатывают аминокислотой с образованием необходимого комплекса без очистки соединения формулы III.
Согласно способам изобретения, соединения формулы II могут служить в качестве исходного материала и могут быть получены по способам, известным специалистам в данной области техники (см, например, US 2008/0004336, WO 2008/002824, US 2006/0258749, US 2005/0209166, US 2004/0138439, US 2003/0064935, US №12/060767 и US 2009/0118201), и как описано в примерах ниже. Предпочтительно, соединения формулы II предоставляются в виде твердых веществ, хотя маслянистые вещества и растворы соединений также пригодны.
На этапе (а), соединения формулы II реагируют с восстановительным агентом в присутствии активирующей группы с образованием соединений формулы III. Обычно, восстановительный агент представляет собой силановый восстановительный агент, более конкретно, алкилсилилгидрид, например триэтилсилан или триизопропилсилан. Реакцию обычно проводят в присутствии активирующего агента, например кислоты Льюиса, где BF3⋅Et2O (этерат трифторбора) предпочтителен.
Специалист в данной области техники поймет, что можно применять разные условия для восстановления соединений формулы II до соединений формулы III. Обычно, реакции проводят в совместимых апротонных растворителях, таких как дихлорметан, ацетонитрил, дихлорэтан, хлороформ и толуол, а также в смесях растворителей. В отдельных предпочтительных осуществлениях исходный материал (соединения формулы II) в растворителе охлаждают до 0°C или ниже и к исходному материалу постепенно добавляют восстановительный агент и активирующий агент. Восстановительный агент и активирующий агент добавляют в избытке (от 1,1 эквивалента до примерно 6 эквивалентов относительно количества соединения формулы II), обычно, избыток составляет 20%, 40%, 80%, 100%, 200%, 300% или 400% или более. Реакционную смесь можно перемешивать при охлаждении или можно постепенно нагревать (обычно, до комнатной температуры) и проводить мониторинг, пока не перестанет наблюдаться уменьшение исходного вещества.
Когда реакция практически завершена, избыток восстанавливающего агента устраняют (гасят) путем осторожного добавления, например, бикарбоната натрия. Агент для гашения можно добавлять в виде твердого вещества, хотя обычно применяют водные растворы агента (бикарбоната натрия). Обычные способы (выпаривание растворителя, экстракция/фракционирование органическими растворителями, промывка, сушка) обычно применяют для получения неочищенного продукта формулы III, который можно превратить в комплекс формулы I без дополнительных способов очистки (например, хроматографии, перекристаллизации).
Затем на стадии (б) соединение формулы III приводят в контакт с аминокислотой в количестве, достаточном для образования комплекса формулы I. Согласно настоящему изобретению применимы различные аминокислоты, включая, например, природные аминокислоты, предпочтительно, хиральные формы природных аминокислот. В отдельных осуществлениях, аминокислоту выбирают из D-пролина, L-пролина, D-фенилаланина, L-фенилаланина, D-аспартамина и L-аспартамина. Количество аминокислоты, применяемое для образования комплекса, зависит от соотношения аминокислоты и соединения в искомом комплексе. Обычно, применяют небольшой избыток аминокислоты. Например, для получения комплексов формулы I, где n равно 2, применяют примерно от 2,0 до 3,0 эквивалентов аминокислоты (относительно соединения формулы III). Предпочтительно, применяют примерно от 2,0 до 2,5 эквивалентов аминокислоты. Стадию (б) обычно проводят в растворителе или в смеси растворителей. Одна из соответствующих смесей растворителей включает этанол и воду с добавлением гексана или гептана.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I и их пролекарства. Кислоты, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых солей дополнительных кислот основных соединений согласно изобретению, представляют собой те, которые образуют нетоксичные соли дополнительных кислот, например соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы (такие соли, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (1,1'-метилен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат)). Основания, которые можно применять в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей кислых соединений согласно настоящему изобретению, представляют собой те, которые образуют нетоксичные основные соли соединений, включая, но не ограничиваясь этим, полученные из фармакологически приемлемых катионов, таких как катионы щелочных металлов (например, калия, лития и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), дополнительные соли аммония или водорастворимых аминов, например N-метилглюкамина (меглюмина) и низшего алканоламмония, и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов (таких как метиламин, этиламин, пропиламин, диметиламин, триэтаноламин, диэтиламин, трет-бутиламин, трет-октиламин, триметиламин, триэтиламин, этилендиамин, гидроксиэтиламин, морфолин, пиперазин, дегидроабиэтиламин, лизин и гуанидин).
Настоящее изобретение также включает соединения формулы I, меченые изотопами, где один или более атом заменен одним или более атомом с определенной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения согласно изобретению, включают, не ограничиваясь этим, изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, серы и хлора (например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S и 36Cl). Меченые изотопами соединения формулы I и их пролекарства, а также меченые изотопами фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I и их пролекарств охвачены областью притязаний настоящего изобретения. Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению применимы в анализе распределения в тканях соединений и их пролекарств и метаболитов; предпочтительные изотопы для такого анализа включают 3Н и 14С. Дополнительно, при определенных обстоятельствах замены более тяжелыми изотопами, например дейтерием (2Н), могут придать повышенную метаболическую стабильность, что предоставляет терапевтические преимущества, такие как увеличение времени жизни in vivo или снижение необходимых дозировок. Меченые изотопами соединения согласно изобретению и их пролекарства можно, в основном, получать по способам, описанным здесь, применяя меченые изотопами реагенты вместо реагентов без изотопной метки.
В предпочтительных осуществлениях один из R3 и R6 представляет собой -V-W-X-Y, где V представляет кислород, серу или одинарную связь. В особенно предпочтительных осуществлениях один из R и R представляет собой -V-W-X-Y, где V представляет кислород или одинарную связь.
В предпочтительных осуществлениях один из R3 и R6 представляет собой -V-W-X-Y, где W представляет C1-С6алкилен, С2-С6алкенилен, С2-С6алкинилен, С3-С10 циклоалкилен, или (С3-С10циклоалкилен)(С1-С6алкилен). В особенно предпочтительных осуществлениях один из R3 и R6 представляет собой -V-W-X-Y, где W представляет C1-С6алкилен, С2-С6алкенилен, С2-С6алкинилен или С3-С10циклоалкилен. В каждой из этих групп осуществлений группы или части алкилена, алкенилена, алкинилена, циклоалкилена и циклоалкенилена при необходимости могут быть частично или полностью фторированы и при необходимости замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, гидрокси, С1-С3алкил, С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилокси, С5-С10циклоалкенил и С5-С10циклоалкенилокси, и в группах или частях циклоалкилена и циклоалкенилена одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на O, S, СО, SO, SO2 или NRb, и одна или две группы метина при необходимости заменены на N.
В предпочтительных осуществлениях один из R3 и R6 представляет собой -V- W-X-Y, где X представляет кислород, серу, одинарную связь или NRa.
В предпочтительных осуществлениях один из R3 и R6 представляет собой -V-W-X-Y, где Y представляет водород, C1-C6алкил, C1-C6галоалкил, C1-C6гидроксиалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С10циклоалкил, (С3-С10циклоалкил)С1-С4алкил, (С1-С4алкилокси)С1-С3алкил, (С3-С10циклоалкилокси)С1-С3алкил, (амино)С1-С3алкил, (С1-С4алкиламино)С1-С3алкил, (С1-С6алкил)карбонил, (С2-С6алкенил)карбонил, (С2-С6алкинил)карбонил, (C1-C6алкил)сульфонил, (СrС6алкенил)сульфонил или (С2-С6алкинил)сульфонил, где группы или части алкила, алкенила, алкинил и циклоалкила при необходимости могут быть частично или полностью фторированы и замещены одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, независимо выбранными из хлора, гидрокси, С1-С3алкила, С1-С3алкокси и С3-С6циклоалкила, и в группах или частях циклоалкила одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO2 или NRb, и одна или две группы метина при необходимости заменены на N. В особенно предпочтительных осуществлениях один из R3 и R6 представляет собой -V-W-X-Y, где Y представляет водород, С1-С6алкил, С1-С6галоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С10циклоалкил или (С1-С4алкилокси)С1-С3алкил.
В предпочтительных осуществлениях один из R3 и R6 представляет собой -V-W-X-Y, и Z представляет кислород, серу или метилен, при необходимости замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гало, гидрокси, C1-С6алкила, C1-С6алкокси, С3-С6циклоалкила и С3-С6циклоалкилокси. В особенно предпочтительных осуществлениях Z представляет метилен.
В предпочтительных осуществлениях R1, R2 и R3 каждый независимо представляет водород, гало, гидрокси, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С10циклоалкил, C1-С6алкилокси или циано. В особенно предпочтительных осуществлениях R1, R2 и R3 каждый независимо представляет водород, гало или С1-С6 алкил. В наиболее предпочтительных осуществлениях, R1 представляет водород, гало или C1-С6 алкил и оба R2 и R3 представляют водород.
В предпочтительных осуществлениях R4 и R5 каждый независимо представляет водород, гало, гидрокси, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С10циклоалкил, C1-С6алкилокси или циано. В особенно предпочтительных осуществлениях R4 и R5 каждый независимо представляет водород, гало или С1-С6алкил. В наиболее предпочтительных осуществлениях, оба R4 и R5 представляют водород.
Формула IA представляет другие предпочтительные осуществления:
Figure 00000005
где R1 представляет водород, гало или C1-С6алкил; V представляет кислород или одинарную связь; W представляет C1-С6алкилен, C2-C6алкенилен, С2-С6алкинилен, С3-С10циклоалкилен или (С3-С10циклоалкилен)(С1-С6алкилен); X представляет кислород, одинарную связь или NRa; и Y представляет водород, С1-С6алкил, С1-С6галоалкил, C1-C6гидроксиалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С10циклоалкил, (С3-С10циклоалкил)С1-С4алкил, (С1-С4алкилокси)С1-С3алкил, (С3-С10циклоалкилокси)С1-С3алкил, (амино)С1-С3алкил, (С1-С4алкиламино)С1-С3алкил, (C1-C6алкил)карбонил, (С2-С6алкенил)карбонил, (С2-С6алкинил)карбонил, (C1-C6алкил)сульфонил, (С2-С6алкенил)сульфонил или (С2-С6алкинил)сульфонил, где группы или части алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила при необходимости могут быть частично или полностью фторированы и могут быть замещены одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, C1-C3алкила, С1-С3алкокси и С3-С6циклоалкила, и в группах или частях циклоалкила одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO2 или NRb и одна или две группы метина при необходимости заменены на N.
В другом аспекте, настоящее изобретение включает соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и/или меченые изотопами соединения, где группы или части алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила при необходимости замещен 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше.
В дополнение к вышеописанным процессам и способам далее в экспериментальном разделе, описывающем рабочие примеры, приведены более детальные конкретные примеры. Специалист в данной области техники может легко получить соединения формулы I со следующим основным способам получения или с применением модификаций.
Специалисты в данной области техники поймут, что соединения согласно изобретению с каждой описанной функциональной группой обычно получают с применением небольших изменений нижеперечисленных основных способов. В рамках области притязаний каждого способа применяют функциональные группы, соответствующие условиям реакции. Функциональные группы, которые могут мешать протеканию отдельных реакций, при необходимости присутствуют в защищенной форме и удаление защитных групп проводится на соответствующих стадиях по способам, хорошо известным специалистам в данной области техники.
В отдельных случаях соединения согласно изобретению можно получать из других соединений согласно изобретению путем усложнения, трансформации, обмена и т.п. имеющихся функциональных групп. Такое усложнение включает, не ограничиваясь этим, гидролиз, восстановление, окисление, алкилирование, ацилирование, эстерификацию, амидирование и дегидрирование. Такие трансформации могут в отдельных случаях нуждаться в применении защитных групп по способам, раскрытым в Т.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganiCSynthesis; Wiley: New York, (1999), включенном сюда посредством ссылки. Такие реакции можно проводить после синтеза необходимого соединения или в другой момент на пути синтеза, что понятно специалисту в данной области техники.
В другом аспекте, настоящее изобретение предоставляет интермедиты синтеза, применимые для получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств согласно основным способам получения, описанным ниже, и другим способам, известным специалисту в данной области техники.
Когда следующие сокращения и акронимы применяются в данном раскрытии, они имеют следующие значения: АС2О, уксусный ангидрид; AcOEt, этилацетат; АсОН, уксусная кислота; AIBN, азобис(изобутиронитрил); AlBr3, бромид алюминия; AlCl3, хлорид алюминия; BBr3, трибромид бора; BF3⋅Et2O, этерат трифторида бора; ВТЕАС, хлорид бензилтриэтиламмония; n-BuLi, н-бутиллитий; s-BuLi, s-бутиллитий; t-BuLi, t-бутиллитий; t-BuOK, трет-бутоксид калия; CaCl2, хлорид кальция; calc, расчетный; CCl4, четыреххлористый углерод; CD3OD, метанол-d4; CDCl3, хлороформ-d; CF3SO3H, трифторметансульфоновая кислота; CH2Cl2, метиленхлорид; CH2I2, метилениодид; CH3CN, ацетонитрил; (COCl)2, оксалилхлорид; Cs2CO3, карбонат цезия; DAST, трифторид (диэтил амино) серы; DCM, дихлорметан; DMAP, 4-диметиламинопиридин; DMEM, Dulbecco's Modified Eagle Medium; DMF, N,N-диметилформамид; DMP, периодинан Десс-Мартина; DMSO, диметилсульфоксид; ЕА, этилацетат; EDCI, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; например, эквиваленты; Et, этил; Et3N, триэтиламин; Et3⋅SiH, триэтилсилан; Et3SiO, триэтилсилилокси; EtOAc, этилацетат; EtOH, этанол; FBS, сыворотка теленка; FSO2CF2CO2H, 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусная кислота; час, часы; Н2, газ водород; H2SO4, серная кислота; Hepes, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота; 1Н NMR, протонный ядерный магнитный резонанс; HOBt, 1-гидроксибензотриазол; HPLC, жидкостная хроматография высокого разрешения; K2CO3, карбонат калия; K2CrO7, бихромат калия; KN(TMS)2, бис(триметилсилил)амид калия; KОН, гидроокись калия; LC-ESI-MS, жидкостная хроматография и масс-спектрометрия с ионизацией в электроспрее; LC-MS, жидкостная хроматография-масс-спектрометрия; Lg, отходящая группа; LiOH.H2O, моногидрат гидроокиси лития; Me, метил; MeCN, ацетонитрил; МеОН, метанол; MeSO3Н, метансульфоновая кислота; Mg, магний; MgCl2, хлорид магния; мин, минута; MS ESI, масс-спектрометрия с ионизацией в электроспрее; MsOH, метансульфоновая кислота; NaBH3CN, цианоборгидрид натрия; NaH, гидрид натрия; NaHCO3, бикарбонат натрия; NaHSO3, бисульфит натрия; NaOAc, ацетат натрия; NaOH, гидроокись натрия; Na2SO4, сульфат натрия; NBS, N-бромсукцинимид; NCS, N-хлорсукцинимид; NH4Cl, хлорид аммония; NIS, N-йодсукцинимид; O3, озон; Pd/C, палладий на углероде; PdCl2, хлорид палладия(II); РЕ, петролейный эфир; Ph, фенил; Ph3PCH3I (или Ph3PMeI), иодид метилтрифенилфосфония; POCl3, оксихлорид фосфора; PPh3, трифенилфосфин; Rf, фактор (коэффициент) удержания; SnBu3, трибутилолово; SOCl2, тионилхлорид; TBAI, иодид тетрабутиламмония; TFA, трифторуксусная кислота; THF, тетрагидрофуран; TLC, тонкослойная хроматография; TMS, триметилсилил; TMSCN, триметилсилилцианид; Tris, трисгидроксиметиламинометан (или 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол); TsCl, толуолсульфонилхлорид; TsOH, толуолсульфоновая кислота; ZnEt2, диэтилцинк.
Элемент дейтерий представлен буквой «D» в химических структурах и формулах и показан прописной «d» в химических названиях согласно системе Ботона (Boughton).
Основной способ синтеза по схеме I
Соединения согласно изобретению формулы 12 можно просто получать по последовательности реакций, как показано на схеме I (фигура 1). Кислоту 1, которую можно купить или получить по обычным способам, известным специалистам в данной области техники, превращают в хлорид кислоты 2 с помощью такого агента, как оксалилхлорид, SOCl2, POCl3 или т.п. Интермедиат 2 приводят в реакцию с алкоксибензолом 3 при содействии кислоты Льюиса, например AlCl3 или AlBr3, для получения кетона 4. Кето-группу интермедиата 4 восстанавливают до метилена с помощью восстановительного агента, например Et3SiH в присутствии кислоты Льюиса, например BF3, Et2O или TFA, и обработки кислотой Льюиса, например BBr3 для получения фенола 5. Интермедиат 6 можно получать путем конденсации с электрофильным реагентом, например Lg-W-X-Y, где Lg означает соответствующую отходящую группу, в присутствии основания, например K2CO3, CS2CO3, NaOH или т.п.
Альтернативно, кислоту 1 можно превращать в амид Вейнреба 7 или другие эквивалентные амиды путем конденсации с NHMe(OMe) или другими эквивалентными аминами. Интермедиат 4 можно затем получать путем обработки полученного амида 7 интермедиатом 8, несущим сопряженный с металлом реагент, например реагент Гриньяра.
Альтернативно, интермедиат 6 можно также получать путем конденсации амида 7 с реактивом Гриньяра 9 с последующим восстановлением группы кетона продукта 10 с помощью Et3SiH в присутствии кислоты Льюиса, например BF3.Et2О или TFA.
Интермедиат 6 конденсируют с кетоном 11 (где R6, R7, R8 и R9 представляют собой -OTMS) после обработки активирующим реагентом, например n-BuLi или t-BuOK, для получения соединения общей формулы II, которое можно затем восстановить с помощью алкилсилана или другого восстановителя в присутствии кислоты, например TFA, MeSO3H или BF3.Et2O, с образованием соединения формулы III (e.g. 12, где R6, R7, R8 и R9 представляют собой -OH).
Фармацевтические композиции и способы применения
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения или смесь соединений формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединение согласно настоящему изобретению можно включать в различные составы для терапевтического введения. Более конкретно, соединение согласно настоящему изобретению можно включать в фармацевтические композиции вместе или отдельно путем объединения с соответствующими фармацевтически приемлемыми носителями или разжижителями и можно получать в виде препаратов в твердой, полужидкой, жидкой или газообразной форме, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, драже, гели, густые составы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, составы для ингаляции и аэрозоли. По существу, введение соединения согласно настоящему изобретению можно проводить различными путями, включая оральное, буккальное, парентеральное, внутривенное, интрадермальное (например, подкожное, внутримышечное), трансдермальное etc., введение. Дополнительно соединение можно вводить локальным, а не системным способом, например, в виде депо или состава с продолжительным высвобождением.
Соответствующие составы для применения согласно настоящему изобретению приведены в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003), включенном в описание посредством ссылки. Фармацевтические композиции, описанные здесь, можно получать по способам, известным специалистам в данной области техники, например, с помощью обычного смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, заключения в капсулы, заключения в оболочку и лиофилизации. Следующие способы и вспомогательные вещества приведены просто для примера, а не с целью ограничения.
В одном предпочтительном осуществлении, соединение согласно настоящему изобретению получают в составе для доставки с замедленным высвобождением, контролируемым высвобождением, продолжительным высвобождением, рассчитанным по времени высвобождением и отложенным высвобождением, например, в полупроницаемых матрицах из твердого гидрофобного полимера, содержащих терапевтический агент. Имеются различные типы материалов для замедленного высвобождения, что хорошо известно специалисту в данной области техники. Современные составы для продолжительного высвобождения включают таблетки, покрытые пленкой, системы из большого числа частиц или осадочные, матрицы с применением гидрофильных или липофильных материалов и таблетки на основе воска с порообразующими вспомогательными веществами (см., например, Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); and Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). Система для замедленно высвобождения может в зависимости от дизайна высвобождать соединения в течение часов или дней, например в течение 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 часов или более. Обычно составы для продолжительного высвобождения можно получать с применением природных или синтетических полимеров, например полимерных винилпирролидонов, таких как поливинилпирролидон (PVP); карбоксивинильных гидрофильных полимеров, гидрофобных и/или гидрофильных гидроколлоидов, таких как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, и карбоксиполиметилена.
Составы с отложенным или продолженным высвобождением можно также получать с применением природных ингредиентов, таких как минералы, включая двуокись титана, двуокись кремния, окись цинка и глинозем (см. US Pat. No.6,638,521, включенный сюда посредством ссылки). Иллюстративные составы для длительного высвобождения, которые можно применять для доставки соединения согласно настоящему изобретению, включают описанные в патентах US №№6635680, 6624200, 6613361, 6613358, 6596308, 6589563, 6562375, 6548084, 6541020, 6537579, 6528080 и 6524621, каждый из которых таким образом включен в описание посредством ссылки. Особенно предпочтительные составы с контролируемым высвобождением включают описанные в патентах US №№6607751, 6599529, 6569463, 6565883, 6482440, 6403597, 6319919, 6150354, 6080736, 5672356, 5472704, 5445829, 5312817 и 5296483, каждый из которых таким образом включен в описание посредством ссылки. Специалисты в данной области техники легко найдут соответствующие/применимые составы с продолжительным высвобождением.
Для орального введения соединение согласно настоящему изобретению можно включать в составы путем комбинирования с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Такие носители позволяют включать соединения в таблетки, пилюли, драже, капсулы, эмульсии, липофильные и гидрофильные суспензии, жидкости, гели, сиропы, густые составы, суспензии и т.п., для орального приема пациентом, которого следует лечить. Фармацевтические препараты для орального применения можно получать путем смешивания соединений с твердыми вспомогательными веществами, при необходимости растирания полученной смеси и получения гранул из смеси после добавления соответствующих дополнительных веществ при необходимости для получения сердцевины таблеток или драже. Соответствующие вспомогательные вещества представляют собой, конкретно, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая смола, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон (PVP). При необходимости можно добавлять дезинтегрирующие агенты, такие как поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или алгиновая кислота или ее соль, например алгинат натрия.
Фармацевтические препараты, которые можно применять орально, включают составные капсулы из желатина, а также мягкие запаянные капсулы из желатина с пластификатором, таким как глицерин или сорбит. Капсулы из двух половинок могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим веществом, таким как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния и при необходимости стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения можно растворять или суспендировать в соответствующей жидкости, такой как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Дополнительно можно добавлять стабилизаторы. Все составы для орального введения должны быть в лекарственной форме, соответствующей такому введению.
Сердцевина (ядро) драже окружена соответствующим покрытием. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые при необходимости могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана, глазури и соответствующие органические растворители или смеси растворителей. В оболочки таблеток или драже можно добавлять красители или пигменты для идентификации или для характеристики разных комбинаций доз активного соединения.
Соединения можно включать в составы для парентерального введения путем инъекции, например путем болюсной инъекции или продолжительной инфузии. Для инъекции соединение можно включать в состав препаратов путем растворения, суспендирования или эмульгирования в водном или неводном растворителе, таком как растительные или сходные с ними масла, синтетические глицериды алифатических кислот, сложные эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоль; и при необходимости с известными вспомогательными веществами, такими как солюбилизаторы, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, стабилизаторы и консерванты. Предпочтительно, соединение согласно изобретению можно включать в водные растворы, предпочтительно вместе с физиологически совместимыми буферными растворами, такими как раствор Хэнкса, раствор Рингенра или физиологический солевой раствор. Составы для инъекций можно получать в единичной лекарственной форме, такой как ампулы, или в контейнерах на несколько доз с добавлением консерванта. Композиции могут также принимать форму суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать дополнительные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активного соединения в водорастворимой форме. Дополнительно, суспензии активных соединений можно получать в виде соответствующих масляных суспензий для инъекции. Соответствующие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекции могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. При необходимости суспензия может также содержать соответствующие стабилизаторы или агенты, повышающие растворимость соединений для получения высококонцентрированных растворов. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для смешивания перед употреблением с соответствующим носителем, например стерильной апирогенной водой.
Системное введение может также быть трансмукозальным или трансдермальным. Для трансмукозального или трансдермального введения в состав вводят вещества, способные проникать через барьер проницаемости. Для топивального введения агенты вводят в состав мазей, кремов, притираний, порошков и гелей. В одном осуществлении агентом для трансдермальной доставки может быть DMSO. Системы для трансдермальной доставки могут включать, например, пластыри. Для трансмукозального введения в состав вводят вещества, способные проникать через барьер проницаемости. Такие проникающие вещества известны в данной области техники. Иллюстративные примеры составов для трансдермальной доставки, применимых для настоящего изобретения, включают описанные в патентах US №№6589549, 6544548, 6517864, 6512010, 6465006, 6379696, 6312717 и 6310177, каждый из которых таким образом включен в описание посредством ссылки.
Для буккального введения композиции могут быть в форме таблеток или пастилок, полученных обычным способом.
В дополнение к составам, описанным выше, соединение согласно настоящему изобретению также может быть в составе депонированных препаратов. Такие составы долгого действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно), или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения можно готовить в составе с соответствующими полимерными гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде малорастворимых производных, например в виде малорастворимой соли.
Фармацевтические композиции также включают соответствующие носители или наполнители для твердой или гелевой фазы. Примеры таких носителей или вспомогательных веществ включают, не ограничиваясь этим, карбонат кальция, фосфат кальция, разные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, например полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции, соответствующие применению согласно настоящему изобретению, включают композиции, где активные ингредиенты содержатся в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I в смеси с эффективным количеством других терапевтических агентов в качестве комбинационных партнеров, конкретно тех, которые применяются для лечения заболеваний или состояний, на которые может оказывать воздействие ингибирование SGLT, таких как агенты против диабета, агенты, понижающие/модулирующие липиды, агенты для лечения осложнений при диабете, агенты против ожирения, антигипертензивные агенты, антигиперурицемические агенты и агенты для лечения хронической сердечной недостаточности, атеросклероза или родственных нарушений. Эффективное количество соединения и/или комбинационного партнера, конечно, будет зависеть от субъекта, которого лечат, серьезности состояния и способа введения. Определение эффективного количества находится в пределах компетенции специалистов в данной области техники, особенно в свете детального раскрытия, приведенного здесь. Обычно эффективное количество соединения определяют путем введения вначале низкой дозы или небольшого количества и постепенного увеличения вводимой дозы или доз до появления необходимого терапевтического эффекта у субъекта на излечении при минимальных или при отсутствии токсических побочных эффектов. Применимые способы определения необходимой дозы и режима введения доз для введения согласно настоящему изобретению описаны, например, в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., Brunton, Laзо and Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), и в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003), оба из которых включены в описание посредством ссылки.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способы применения соединений формулы I для предотвращения и лечения заболевания. В одном осуществлении изобретение предоставляет способ лечения сахарного диабета типа 1 и типа 2, гипергликемии, осложнений при диабете (таких как ретинопатия, нефропатия, нейропатия, язвы, микро- и макроангиопатии, подагра и диабетическая болезнь ног), инсулиновой устойчивости, метаболического синдрома (синдром X), гиперинсулинемии, гипертензии, гиперурицемии, ожирения, отека, дислипидемии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и родственных заболеваний, который включает введение эффективного количества соединения или смеси соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств субъекту, который в этом нуждается. В другом осуществлении изобретение предоставляет способ применения соединения или смеси соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета типа 1 и типа 2, гипергликемии, осложнений при диабете, инсулиновой устойчивости, метаболического синдрома, гиперинсулинемии, гипертензии, гиперурицемии, ожирения, отека, дислипидемии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и родственных заболеваний.
Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств в комбинации с другими терапевтическими агентами, конкретно такими, которые применяют для лечения вышеуказанных состояний и заболеваний, такими как агенты против диабета, агенты, понижающие/модулирующие липиды, агенты для лечения осложнений при диабете, агенты против ожирения, антигипертензивные агенты, антигиперурицемические агенты и агенты для лечения хронической сердечной недостаточности, атеросклероза или родственных нарушений. Специалисты в данной области техники поймут, что другие терапевтические агенты, описанные ниже, могут иметь множественное терапевтическое применение и перечисление агента в какой-либо конкретной категории не следует понимать в плане ограничения его применения в комбинационной терапии с соединениями согласно настоящему изобретению.
Примеры агентов против диабета, соответствующих применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают инсулин и миметики инсулина, сульфонилмочевины (например, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глибенкламид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизад, глюхидон, глизоксепид, глибурид, глюкопирамид, толазамид, толцикламид, толбутамид и т.п.), усилители секреции инсулина (например, JTT -608, глибузол и т.п.), бигуаниды (например, метформин, буформин, фенформин и т.п.), комбинации сульфонилмочевины/бигуанида (например, глибурид/метформин и т.п.), меглитиниды (например, репаглинид, натеглинид, митиглинид и т.п.), тиазолидинедионы (например, розиглитазон, пиоглитазон, изаглитазон, нетоглитазон, ривоглитазон, балаглитазон, дарглитазон, CLX-0921 и т.п.), комбинации тиазолидинедион/бигуанид (например, пиоглитазон/метформин и т.п.), оксадиазолидинедионы (например, YM440 и т.п.), агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR)-γ (например, фарглитазар, метаглидазен, МВХ-2044, GI 262570, GW1929, GW7845 и т.п.), двойные агонисты PPAR-a/y (например, мураглитазар, навеглитазар, тезаглитазар, пелиглитазар, JTT-501, GW-409544, GW-501516 и т.п.), пан-агонисты PPAR-α/γ/5 (например, PLX204, GlaxoSmithKline 625019, GlaxoSmithKline 677954 и т.п.), агонисты ретиноидного рецептора X (например, ALRT-268, AGN-4204, МХ-6054, AGN-194204, LG-100754, бексаротен и т.п.), ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоз, миглитол и т.п.), стимуляторы тирозин киназы рецептора инсулина (например, TER-17411, L-783281, KRX-613 и т.п.), ингибиторы трипептидилпептидазы II (например, UCL-1397 и т.п.), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, денаглиптин, саксаглиптин, NVP-DPP728, Р93/01, Р32/98, FE 99901, TS-021, TSL-225, GRC8200, соединения, описанные в US №№6869947, 6727261, 6710040, 6432969, 6172081, 6011155 и т.п.), белки ингибиторы тирозинфосфатазы-1В (например, KR61639, IDD-3, РТР-3848, РТР-112, ОС-86839, PNU-177496, соединения, описанные в Vats, R.K., et al., Current Science, Vol.88, No.2, 25 Jan. 2005, pp. 241-249, и т.п.), ингибиторы гликогенфосфорилазы (например, N,N-4201, СР-368296 и т.п.), ингибиторы глкюкозо-6-фосфатазы, фруктозо-1,6-дифосфатазы (например, CS-917, МВ05032 и т.п.), ингибиторы пируватдегидрогеназы (например, AZD-7545 и т.п.), производные имидазолина (например, BL11282 и т.п.), ингибиторы глюконеогенеза в печени (например, FR-225659 и т.п.), D-хироинозит, ингибиторы киназы-3 гликогенсинтазы (например, соединения, описанные в Vats, R.K., et al., Current Science, Vol.88, No.2, 25 Jan. 2005, pp. 241-249, и т.п.), миметики инкретина (например, экзенатид и т.п.), антагонисты рецептора глюкагона (например, BAY-27-9955, N,N-2501, NNC-92-1687 и т.п.), глюкагоноподобный пептид-1(GLP-1), аналоги GLP (например, лираглютид, CJC-1131, AVE-0100 и т.п.), агонисты рецептора GLP-1 (например, AZM-134, LY-315902, Glaxo SmithKline 716155 и т.п.), амилин, аналоги и агонисты амилина (например, прамлинтид и т.п.), ингибиторы белка, связывающего жирные кислоты (аР2) (например, соединения по US №№6984645, 6919323, 6670380, 6649622, 6548529 и т.п.), агонисты β-3 адренергического рецептора (например, солабегрон, CL-316243, L-771047, FR-149175 и т.п.), и другие усилители чувствительности к инсулину (например, регликсан, ONO-5816, МВХ-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, N,N-2344, ВМ-13125, ВМ-501050, HQL-975, CLX-0900, МВХ-668, МВХ-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-Н049020, GW-501516 и т.п.).
Примеры агентов для лечения осложнений при диабете, соответствующие применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, эпалрестат, имирестат, толрестат, миналрестат, поналрестат, зополрестат, фидарестат, аскорбилгаломенат, ADN-138, BAL-AR18, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, ризарестат, зенарестат, метосорбинил, AL-1567, М-16209, TAT, AD-5467, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, линдолрестат, сорбинил и т.п.), ингибиторы образования конечных продуктов гликозилирования (AGE) (например, пиридоксамин, ОРВ-9195, ALT-946, ALT-711, пимадегин и т.п.), разрушители AGE (например, ALT-711 и т.п.), сулодексид, 5-гидрокси-1-метилгидантоин, инсулиноподобный ростовой фактор-I, тромбоцитарный ростовой фактор, аналоги тромбоцитарного ростового фактора, эпидермальный ростовой фактор, фактор роста нервной ткани, уридин, ингибиторы протеинкиназы C (например, рубоксистаурин, мидостаурин и т.п.), агонисты натриевого канала (например, мексилетин, окскарбазепин и т.п.), ингибиторы ядерного фактора-κВ (NF-κВ) (например, декслипотам и т.п.), ингибиторы пероксидазы липидов (например, тириазад месилат и т.п.), ингибиторы N-ацетилированной-α-связанной-ацидодипептидазы (например, GPI-5232, GPI-5693 и т.п.) и производные карнитина (например, карнитин, левацекамин, левокарнитин, ST-261 и т.п.).
Примеры противогиперурицемических агентов, соответствующих применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают ингибиторы синтеза мочевой кислоты (например, аллопуринол, оксипуринол и т.п.), урикозурические агенты (например, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон и т.п.) и защелачиватели мочи (например, карбонат натрия однозамещенный, цитрат калия, цитрат натрия и т.п.).
Примеры агентов, понижающих/модулирующих уровень липидов, соответствующих применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (например, ацитемат, аторвастатин, бервастатин, карвастатин, церивастатин, колестолон, крилвастатин, далвастатин, флувастатин, гленвастатин, ловастатин, мевастатин, нисвастатин, питавастатин, правастатин, ритонавир, розувастатин, саквинавир, симвастатин, висастатин, SC-45355, SQ-33600, СР-83101, ВВ-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BMS-180431, BMY-21950, соединения по US Ms 5753675, 5691322, 5506219, 4686237, 4647576, 4613610, 4499289 и т.п.), производные фибриновой кислоты (например, гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат, беклобрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, этофибрат, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат, AHL-157 и т.п.), агонисты PPAR-a (например, GlaxoSmithKline 590735 и т.п.), агонисты PPAR-5 (например, GlaxoSmithKline 501516 и т.п.), ингибиторы ацил-КоА:холестеролацилтрансферазы (например, авасимиб, эфлусимиб, эфлусимиб, лецимибид, NTE-122, МСС-147, PD-132301-2, СI-1011, DUP-129, U-73482, U-76807, TS-962, RP-70676, Р-06139, СР-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, ЕАВ-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, Т-2591, J-104127, R-755, FCE-27677, FCE-28654, YIC-C8 -434, CI-976, RP-64477, F-1394, CS-505, CL-283546, YM-17E, 447С88, YM-750, Е-5324, KW-3033, HL-004 и т.п.), пробукол, агонисты рецептора тиреоидного гормона (например, лиотиронин, левотироксин, КВ-2611, GC-1 и т.п.), ингибиторы абсорбции холестерина (например, эзетимиб, SCH48461 и т.п.), ингибиторы связанной с липопретеином фосфолипазы А2 (например, рилапладиб, дарапладиб и т.п.), ингибиторы микросомального переноса триглицеридов (СР-346086, BMS-201038, соединения по US №№5595872; 5739135; 5712279; 5760246; 5827875; 5885983; 5962440; 6197798; 6617325; 6821967; 6878707 и т.п.), активаторы рецептора липидов низкой плотности (например, LY295427, MD-700 и т.п.), ингибиторы липоксигеназы (например, соединения по WO 97/12615, WO 97/12613, WO 96/38144 и т.п.), ингибиторы карнитин/пальмитоилтрансферазы (например, этомоксир и т.п.), ингибиторы синтазы сквалена (например, YM-53601, ТАК-475, SDZ-268-198, BMS-188494, А-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, соединения по US №№5712396; 4924024; 4871721 и т.п.), производные никотиновой кислоты (например, аципимокс, никотиновая кислота, рикотинамид, никомол, ницеритрол, никорандил и т.п.), секвестранты желчных кислот, например колестипол, холестирамин, колестилан, колесевелам, GT-102-279 и т.п.), ингибиторы ко-транспортера натрий/желчная кислота (например, 264W94, S-8921, SD-5613 и т.п.) и ингибиторы переносчика эфира холестерина (например, торцетрапиб, JTT-705, PNU-107368E, SC-795, СР-529414 и т.п.).
Примеры агентов против ожирения, соответствующих применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают ингибиторы поглощения серотонина-норэпинефрина (например, сибутрамин, милнаципран, миртазапин, венлафаксин, дулоксетин, десвенлафазин и т.п.), ингибиторы поглощения норэпинефрина-допамина (например, радафаксин, бупропион, аминптин и т.п.), избирательные ингибиторы поглощения серотонина (например, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и т.п.), избирательные ингибиторы поглощения норэпинефрина (например, ребоксетин, атомоксетин и т.п.), стимуляторы высвобождения норэпинефрина (например, ролипрам, YM-992 и т.п.), анорексанты (например, амфетамин, метамфетамин, декстроамфетамин, фентермин, бензфетамин, фендиметразин, фенметразин, диэтилпропион, мазиндол, фенфлурамин, дескфенфлурамин, фенилпропаноламин и т.п.), агонисты допамина (например, ER-230, допрексин, бромкриптин месилат и т.п.), агонисты Н3-гистамина (например, импентамин, тиоперамид, ципроксифан, клобенпропит, GT-2331, GT-2394, А-331440, и т.п.), агонисты рецептора 5-НТ2С (например, 1-(m-хлорфенил)пиперазин (m-СРР), миртазапин, APD-356 (лоркасерин), SCA-136 (вабикасерин), ORG-12962, ORG-37684, ORG-36262, ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60-0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER-8775, LY-448100, WAY-161503, WAY-470, WAY-163909, MK-212, BVT.933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651, ATHX-105 и т.п. (см., например, Nilsson В.M., J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034)), агонисты β3-адренергического рецептора (например, L-796568, CGP 12177, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, СР-331679, СР-331648, СР-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 и т.п.), агонисты холецистокинина (например, SR-146131, SSR-125180, ВР-3.200, А-71623, А-71378, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, GW-5823, и т.п.), комбинации антидепрессант/ингибитор ацетилхолинэстеразы (например, венлафаксин/ривастигмин, сертралин/галантамин и т.п.), ингибиторы липазы (например, орлистат, ATL-962 и т.п.), противоэпилептические агенты (например, топирамат, зонисамид и т.п.), лептин, аналоги лептина и агонисты рецептора лептина (например, LY-355101 и т.п.), антагонисты и модуляторы рецептора нейропептида Y (NPY) (например, SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, СР-671906-01, J-115814 и т.п.), цилиарный нейротрофический фактор (например, аксокин и т.п.), агонисты β-рецептора тиреоидного гормона (например, КВ-141, GC-1, GC-24, GB98/284425 и т.п.), антагонисты каннабиноидного рецептора СВ1 (например, римонабант и т.п.), антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (например, GlaxoSmithKline 856464, SNAP-7941, Т-226296 и т.п.) и избирательные антагонисты мускаринового рецептора М1 (например, телензепин, пирензепин и т.п.).
Примеры антигипертензивных агентов и агентов для лечения хронической сердечной недостаточности, атеросклероза или родственных заболеваний, соответствующих применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают бимокломол, ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин (например, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамипри и т.п.), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (например, тиорфан, омаратрилат, MDL-100240, фасидотрил, сампатрилат, GW-660511, миксанприл, SA-7060, Е-4030, SLV-306, экадотрил и т.п.), антагонисты рецептора ангиотензина II (например, кандесартанцилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан медоксомил, телмисартан, валсартан, тазосартан, энолтазосартан и т.п.), ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (например, CGS 35066, CGS 26303, CGS-31447, SM-19712 и т.п.), антагонисты рецептора эндотелина (например, траклеер, ситакссентан, амбрисентан, L-749805, ТВС-3214, BMS-182874, BQ-610, ТА-0201, SB-215355, PD-180988, BMS-193884, дарусентан, ТВС-3711, босентан, тезосентан, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031А, ATZ-1993, Ro-61-1790, АВТ-546, энласентан, BMS-207940 и т.п.), диуретические агенты (например, гидрохлортиазид, бендрофлуметиазид, трихлорметиазид, индапамид, метолазон, фуросемид, буметанид, торсемид, хлорталидон, метолазон, циклопентиазид, гидрофлуметиазид, трипамид, мефрусид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, метиклотиазид, азосемид, этакриновая кислота, торасемид, пиретанид, метикран, канреноат калия, спиронолактон, триамтерен, аминофиллин, циклетанин, LLU-альфа, PNU-80873A, изосорбид, D-маннит, D-сорбит, фруктоза, глицерин, ацетазоламид, метазоламид, FR-179544, ОРС-31260, ликсиваптан, кониваптан и т.п.), антагонисты кальциевого канала (например, амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипен, нимодипин, верапамил, S-верапамил, аранидипин, эфонидипин, барнидипин, бенидипин, манидипин, цилнидипин, низолдипин, нитрендипин, нифедипин, нилвадипин, фелодипин, пранидипин, лерканидипин, исрадипин, элгодипин, азелнидипин, лацидипин, ватанидипин, лемилдипин, дилтиазем, клентиазем, фазудил, бепридил, галлопамил и т.п.), антигипертензивные вазодилятаторы (например, индапамид, тодралазин, гидралазин, кадралазин, будралазин и т.п.), β-блокаторы (например, ацетобутолол, бизопролол, эсмолол, пропанолол, атенолол, лабеталол, карведилол, метопролол и т.п.), симпатические блокаторы (например, амосулалол, теразонин, буназонин, празонин, доксазонин, пропранолол, атенолол, метопролол, карведиол, нипрадилол, целипролол, небиволол, бетаксолол, пиндолол, тертатолол, бенавтолол, тимолол, картеолол, бизопролол, бопиндолол, нипрадилол, пенбутолол, ацебутолол, тилизолол, надолол, урапидил, индорамин и т.п.), агонисты α-2-адренорецептора (например, клонидин, метилдопа, CHF-1035, гуанабенз ацетат, гуанфасин, моксонидин, лофексидин, талипексол и т.п.), антигипертензивные агенты центрального действия (например, резерпин и т.п.), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, вафранин, дикумарол, фенпрокумон, аценокумарол, анизиндион, фениндион, ксимелагатран и т.п.), и противотромбоцитарные агенты (например, аспирин, клопидогрель, тиклодипин, дипиридамол, цилостазол, этиликозапента, сарпогрелат, дилазеп, трапидил, берапрост и т.п.).
Дополнительно, в другом аспекте, изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую эффективные количества соединения или смеси соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, и по меньшей мере один член, выбранный из группы терапевтических агентов, перечисленных выше, в качестве комбинационного партнера и фармацевтически приемлемый носитель.
Лечение согласно настоящему изобретению можно проводить профилактически для предотвращения или задержки наступления болезни или состояния (например, гипергликемии), или терапевтически для достижения необходимого действия (например, необходимого уровня глюкозы в крови) в течение продолжительного периода времени.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту, например пациенту человеку, домашнему животному, такому как кошка или собака, независимо или вместе с комбинационным партнером, в форме их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств или в форме фармацевтической композиции, где соединения и/или комбинационные партнеры в терапевтически эффективном количестве смешаны с соответствующими носителями или вспомогательными веществами. В результате, соединение или смесь соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств и дополнительного агента, с которым их следует комбинировать, может присутствовать в одном составе, например капсуле или таблетке, или в двух различных составах, которые могут быть одинаковыми или разными, например в форме набора, включающего выбранное количество доз каждого агента.
Соответствующая дозировка соединения варьирует согласно выбранному пути введение и составу с композицией среди других факторов, например ответа пациента. Дозировка может быть увеличена или уменьшена со временем по потребности индивидуального пациента. Пациенту исходно могут давать малую дозу, которую затем повышают до эффективной дозы, переносимой пациентом. Обычно, применимые дозировки для взрослых могут быть от 1 до 2000 мг, предпочтительно, от 1 до 200 мг при оральном введении, и от 0,1 до 100 мг, предпочтительно, от 1 до 30 мг при внутривенном введении, в каждом случае введение проводят от 1 до 4 раз в день. Когда соединение согласно изобретению вводят в комбинации с другим терапевтическим агентом, применимые дозировки комбинационного партнера могут составлять от 20% до 100% от обычно рекомендуемой дозы.
Размеры доз и интервалы можно подбирать индивидуально для получения уровней активных соединений в плазме, достаточных для поддержания необходимого терапевтического действия. Предпочтительно, терапевтически эффективные уровни в плазме достигаются путем введения одной ежедневной дозы, но эффективные схемы введения множественных ежедневных доз включены в изобретение. В случае локального введения или избирательного поглощения эффективные локальные концентрации лекарства могут быть не связанными с концентрациями в плазме. Специалист в данной области техники может оптимизировать терапевтически эффективные локальные дозы без чрезмерного экспериментирования.
Все публикации и патентные заявки, процитированные в этом описании, включены сюда посредством ссылки, как если бы каждая индивидуальная публикация или патентная заявка была специфично и индивидуально отмечена как включенная посредством ссылки. Любое разногласие между любой ссылкой и данным описанием следует решать в пользу последней. Сходным образом, любое разногласие между известными в данной области техники определением слова или фразы и определением слова или фразы, предоставленными в данном описании, следует решать в пользу последней. Хотя вышеописанное изобретение описано в отдельных деталях с помощью иллюстративных примеров с целью облегчения понимания, в свете описания данного изобретения каждому специалисту в данной области техники будет понятно, что можно делать определенные изменения и модификации, не выходя за область притязаний приложенной формулы изобретения. Изобретение далее описано более детально с помощью конкретных примеров.
Примеры
Нижеследующие примеры предлагаются с иллюстративными целями и не предназначены для ограничения изобретения никоим образом. Специалисты в данной области техники легко узнают те некритические параметры, которые можно изменять или модифицировать с получением практически таких же результатов.
Названия соединений, приведенные в нижеследующих примерах, получены на основании структур с помощью алгоритма CambridgeSoft Struct=Name в составе программы ChemDraw Ultra version 10.0. Если не указано другое, структуры соединений, синтезированных в примерах ниже, подтверждены следующими способами.
(1) С помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии с ионизацией в электроспрее (MS ESI), что проводят с помощью масс-спектрометра Agilent 5973N, снабженного газовым хроматографом Agilent 6890 с колонкой НР-5 MS (покрытие 0,25 мкм; 30 м × 0,25 мм). Источник ионов поддерживают при 230°C и спектры сканируют от 25-500 amu при скорости 3,09 сек на скан.
(2) С помощью жидкостной хроматографии при высоком давлении с масс-спектрометрией (LC-MS), которую проводят с помощью системы Finnigan Surveyor HPLC, снабженной четырехходовым насосом, детектором для разных длин волн, установленным на 254 нм, колонкой ХВ-С18 (4,6 × 50 мм, 5 мкм) и ионной ловушкой масс-спектрометра с ионизацией в электроспрее. Спектры сканируют от 80-2000 amu с применением различного времени ионизации в соответствии с количеством ионов в источнике. Элюенты следующие: B - ацетонитрил и D - вода. Применяют градиентную элюцию от 10% до 90% В в течение 8 мин при скорости тока 1,0 мл/мин, где под конец держат 90% В в течение 7 мин. Общее время прохода 15 мин.
(3) Обычную одномерную ЯМР (NMR) спектроскопию проводят при 400 МГц или 300 МГц с помощью спектрометра Varian Mercury-Plus. Образцы растворяют в дейтерированных растворителях, полученных от Qingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd., и переносят в ампулы 5 мм ID NMR. Спектры регистрируют при 293 K. Химические сдвиги записывают в шкале ч./млн. и относят к соответствующим сигналам растворителей, например, 2,49 ч./млн. для DMSO-d6, 1,93 ч./млн. для CD3CN, 3,30 ч./млн. для CD3OD, 5,32 ч./млн. для CD2Cl2 и 7,26 ч./млн. для CDCl3 для 1H spectra.
Пример 1
Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин) (1D)
Figure 00000006
Figure 00000007
Пример 1А
Получение (5-бром-2-хлорфенил)(4-этоксифенил)метанона
Figure 00000008
N,N-Диметилформамид (9 мл) добавляют к суспензии 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (1500 г, 6,41 моль) и оксалилхлорида (975 г, 7,69 моль) в пятилитровой 4-горлой колбе, содержащей дихлорметан (2.8 л) при комнатной температуре. Как только интенсивное выделение газа прекращается, реакционную смесь перемешивают в течение 10 час при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом с получением желтого остатка. Остаток растворяют в дихлорметане (1,2 л) в 5-тилитровой 4-горлой колбе, снабженной внутренним термометром и обратным холодильником. Смесь при перемешивании охлаждают до -3°C и добавляют фенетол (799 г, 6,54 моль). К вышеуказанному раствору добавляют хлорид алюминия (III) (973 г, 6,54 моль) через воронку для добавления сухих веществ в течение 1 часа, поддерживая температуру внутри ниже 4°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при 5-10°C. Реакционную смесь вливают в лед (10 кг). Смесь дополнительно перемешивают при 4°C в течение 1 часа, разводят водой (3 л), переносят в делительную воронку на 50 л, экстрагируют дихлорметаном (10 л × 2). Объединенные органические слои промывают 1 н. HCl (7,5 л × 2), водой (10 л), 1 н. гидроокисью натрия (7,5 л × 2), насыщенным раствором хлористого натрия (10 л × 2), сушат над сульфатом натрия (1000 г) и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из абсолютного этанола (3,5 л) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (1,450 кг, выход 67%, чистота по HPLC>99%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.77 (d, J=9 Hz, 2H), 7.49~7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9 Hz, 2H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Пример 1B
Получение 4-бром-1-хлор-2-(4-этоксибензил)бензола
Figure 00000009
К перемешиваемому раствору соединения по примеру 1А (1,440 кг, 4,26 моль) в безводном THF (7,2 л) в атмосфере азота добавляют боргидрид натрия (161 г, 4,26 моль) в одну порцию при 10-15°C. После перемешивания в течение 30 мин смесь охлаждают до -5-0°C и к реакционной смеси осторожно порциями добавляют хлорид алюминия (III) (1136 г, 8,52 моль) в течение 2 час. Реакционную смесь перемешивают при 0-5°C в течение 3 час после добавления. Реакционную смесь держат с обратным холодильником (65-70°C) в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют и по каплям медленно добавляют воду (5 кг) в течение 3-4 час в атмосфере азота, так чтобы температура внутри не превосходила 40°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при 0-5°C. Осадок отделяют фильтрованием и промывают водой (1,5 л). Неочищенный продукт затем растворяют в 7,2 л абсолютного этанола при 50-55°C. Раствор медленно охлаждают до 25°C в течение 3 час и при 10-15°C в течение 10 час, и при 0-5°C в течение 2 час. Густую массу фильтруют и твердое вещество промывают охлажденным этанолом (500 мл) и сушат под вакуумом при 35°C с получением неочищенного продукта. Этот продукт перекристаллизовывают из абсолютного этанола (5 л) еще раз и сушат под вакуумом при 35°C с получением искомого продукта (1,310 кг, выход 94%; чистота по HPLC>99%). 1Н NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.2~7.29 (m, 3Н), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H,), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H,), 3.99~4.07 (m, 4H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Пример 1С
Получение (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000010
К раствору соединения по примеру 1В (200 г, 0,614 моль) в безводной смеси толуол/THF (1,2 л, 2:l(v/v)) по каплям добавляют n-BuLi (2,5 М в гексане, 295 мл) при -65°C. Реакционную смесь перемешивают при -65°C в течение 30 мин. Затем смесь переносят с помощью канюли в раствор (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис(триметилсилилокси)-6-((триметилсилилокси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-она) (373 г, 0,798 моль) в толуоле (1,2 л) при -65°C. Смесь перемешивают при -65°C до потребления исходного материала (2 часа). Реакционную смесь гасят соляной кислотой (36-38%, 113 мл, 1,35 моль) в метаноле (800 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия до рН 7,5 и органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×3,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×2,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в горячем толуоле (600 мл) и вливают в n-гексан (2.0 л) при интенсивном перемешивании. После перемешивания в течение 1 часа смесь фильтруют и фильтр сушат под вакуумом с получением искомого продукта в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество применяют без дополнительной очистки на следующей стадии. MS ESI (m/z) 439[М+1]+.
Пример 1D
Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)
Figure 00000011
Соединение по примеру 1С (282 г, 0,643 моль) растворяют в безводной смеси ацетонитрил/дихлорметан (3,4 л, 1:1 (v/v)) при -45°C, к раствору при перемешивании добавляют триэтилсилан (299 г, 2,57 моль) с последующим добавлением этерата трифторбора (245 мл, 1,93 моль). После добавления смесь перемешивают в течение еще 2 час при -10°C. Реакционную смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом до рН 7,5. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остатки экстрагируют этилацетатом (2×3,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×2,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (250 г). Чистота (HPLC): 82,8% (УФ).
В 5-тилитровую 4-горлую колбу помещают вышеописанный неочищенный продукт (203 г, 82% чистоты), затем L-пролин (114 г, 0,995 моль), этанол (1,46 л) и воду (162 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин при быстром механическом перемешивании. n-Гексан (200 мл) по каплям добавляют к этому раствору.
После завершения добавления реакционную смесь медленно охлаждают до комнатной температуры и затем до -5°C. После перемешивания в течение 3 час при -5°C смесь фильтруют и фильтр промывают холодной смесью этанол/вода (90:10 (v/v), 2×100 мл) и n-гексаном (2×500 мл) и сушат под вакуумом при 65°C с получением искомого продукта в виде белого твердого вещества (186 г). Часть неочищенного продукта (140 г) растворяют в смеси этанол/вода (90:10 (v/v), 700 мл) при 75°C при механическом перемешивании. После просветления раствора его медленно охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 5 час. Смесь фильтруют и фильтр промывают холодным этанолом (2×50 мл), н-гексаном (2×100 мл), сушат под вакуумом при 65°C для получения необходимого продукта в виде белого твердого вещества (130 г, выход 66%). Чистота (HPLC) 99,5% (УФ). 1Н NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34~7.25 (m, 3Н), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.06~3.95 (m, 6H), 3.88~3.85 (m, 1H), 3.72~3.68 (m, 1H), 3.47~3.37 (m, 5H), 3.32-3.20 (m, 3H), 2.33~2.26 (m, 2H), 2.16~2.08 (m, 2H), 2.01~1.95 (m, 4H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 409 [M+l]+.
Пример 2
Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000012
Суспензию соединения по примеру 1D (23,0 г, 45,6 ммоль) в этилацетате (230 мл) и воде (230 мл) нагревают до 80°C до просветления раствора. Раствор немедленно переносят в делительную воронку. Слой этилацетата отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (14 г, выход 95%). Чистота (HPLC), 99,1% (УФ); 1Н NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34~7.25 (m, 3Н), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2Н), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.06~3.95 (m, 4H), 3.88~3.85 (m, 1H), 3.69~3.65 (m, 1H), 3.47~3.37 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 409 [M+1]+.
Пример 3
Получение комплекса (3B) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4хлop-3-(4-метоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)
Figure 00000013
Figure 00000014
Пример 3А
Получение (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000015
Холодный (-78°C) раствор n-BuLi (124 мл, 2,5 М в гексане, 0,310 моль) по каплям добавляют в атмосфере аргона к раствору 4-бром-1-хлор-2-(4-метоксибензил)бензола (80 г, 0,258 моль) в сухом THF/толуоле (1:2 (v/v), 480 мл), охлажденном до -78°C, с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -70°C. После добавления смесь перемешивают в течение 40 мин перед перенесением с помощью канюли в перемешиваемый раствор (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис(триметилсилилокси)-6-((триметилсилилокси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-она (157 г, 0,335 моль) в толуоле (480 мл), предварительно охлажденный до -78°C, с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри ниже -70°C. Смесь перемешивают в течение 3 час при -78°C до потребления исходного материала и медленно гасят соляной кислотой (36-38%, 47,3 мл, 0,567 моль) в метаноле (320 мл), поддерживая температуру внутри ниже -45°C. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 7,5. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×1,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×1,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток сушат под вакуумом при 40°C с получением неочищенного продукта в виде грязно-белого твердого вещества (111 г), которое применяют на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота (HPLC) 66% (УФ); MS ESI (m/z) 425[M+1]+.
Пример 3В
Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-xлop-3-(4-метоксибензил)фeнил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)
Figure 00000016
При перемешивании к раствору соединения по примеру 3А (111 г, 0,262 моль) в безводной смеси ацетонитрил/дихлорметан (1:1(v/v), 1,32 л) добавляют триэтилсилан (122 г, 1,05 моль) при -45°C и затем этерат трифторбора (100 мл, 0,785 моль). Смесь перемешивают при - 10°C в течение 2 час. Реакционную смесь гасят с помощью водного раствора насыщенного бикарбоната до рН 7,5. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом (2×1,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×1,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (110 г). Чистота (LC-MS) 2,6 мин, 76,5% (УФ).
Суспензию вышеуказанного неочищенного продукта (110 г, чистота 76,5%) и L-пролина (64,2 г, 0,558 моль) в этаноле (836 мл) и воде (44 мл) в 5-тилитровой 4-горлой колбе держат с обратным холодильником в течение 30 мин при быстром механическом перемешивании, куда по каплям добавляют n-гексан (1,2 л). После добавления раствор медленно охлаждают до комнатной температуры и затем охлаждают до 5°C. После перемешивания в течение 3 час при 5°C смесь фильтруют и фильтр промывают н-гексаном (2×300 мл), сушат под вакуумом при 65°C с получением комплекса в виде белого твердого вещества (110 г). Неочищенный продукт перекристаллизовывают снова из 95% этанола (330 мл) по тому же способу, как описано в примере 1С, с получением искомого продукта (75 г, выход 52,5%). Чистота (HPLC) 99,5% (УФ); 1Н NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34~7.25 (m, 3Н), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2Н), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.05~3.97 (m, 4H), 3.88 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3Н), 3.73~3.69 (m, 1H), 3.49~3.37 (m, 5H), 3.32~3.21(m, 3Н), 2.36~2.27 (m, 2H), 2.17~2.08 (m, 2H), 2.01~1.95 (m, 4H); MS ESI (m/z): 395 [M+1]+.
Пример 4
Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-циклопропилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)
Figure 00000017
Пример 4А
Получение (2,2-дибромциклопропил)бензола
Figure 00000018
В однолитровую 3-горлую колбу по каплям добавляют бромоформ (312 г, 1,23 моль) за 120 мин к перемешиваемому раствору стирола (100 г, 0,96 моль), бензилтриэтилхлорида аммония (7 г, 0,031 моль) и порошкообразной гидроокиси калия (80,6 г, 1,44 моль) в дихлорметане (480 мл) при 40°C. Смесь перемешивают при 25°C в течение 20 час. Реакционную смесь фильтруют через короткий столб кремнезема и фильтрат концентрируют. Темный остаток перегоняют при 80°C при пониженном давлении (примерно 50 Па) с получением искомого продукта в виде бледно-желтой жидкости (233 г, выход 88%, чистота 98% по HPLC(УФ)). 1Н NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.38~7.42 (m, 3Н), 7.29~7.31 (m, 2Н), 2.98~3.03 (m, 1H), 2.15~2.20 (m, 1H), 2.04~2.08 (m, 1Н).
Пример 4В
Получение (5-бром-2-хлорфенил)(4-(2,2-дибромциклопропил)фенил)метанона
Figure 00000019
DMF (0,5 мл) добавляют при перемешивании к раствору 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (60 г, 0,255 моль) и оксалилхлорида (38,7 г, 0,305 моль) в дихлорметане (240 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час перед концентрированием до светло-желтой маслянистой жидкости. К смеси этой маслянистой жидкости и соединения по примеру 4А (63 г, 0,228 моль) в дихлорметане (300 мл), охлажденной до 0°C, добавляют трихлорид алюминия (43,2 г, 0,324 моль) порциями в течение примерно 1 часа. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 час. Воду (150 мл) добавляют для гашения реакционной смеси. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (600 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (2×300 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (300 мл), сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют с получением искомого продукта в виде желтой маслянистой жидкости (104 г, выход 92,9%), которую применяют прямо на следующей стадии. 1Н NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.70~7.95 (m, 2Н), 7.45~7.53 (m, 2Н), 7.19~7.37 (т, 3Н), 2.98~3.03 (m, 1Н), 2.15~2.20 (m, 1H), 2.04~2.08 (m, 1H).
Пример 4С
Получение 4-бром-1-хлор-2-(4-(2,2-дибромциклопропил)бензил)бензола
Figure 00000020
Трифторметансульфоновую кислоту (0,5 г, 0,0033 моль) медленно добавляют при перемешивании к раствору соединения по примеру 4В (104 г, 0,211 моль) и триэтилсилана (66,8 г, 0,574 моль) в трифторуксусной кислоте (300 мл), охлажденной до 30°C на водяной бане. Реакционную смесь держат с обратным холодильником. Через 0,5 часа водяную баню заменяют на масляную. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь оставляют при перемешивании еще на 1 час. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают гексаном (100 мл) и сушат под вакуумом при 30°C для получения искомого продукта в виде бледно-серого твердого вещества (86,4 г, выход 85%) 1Н NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.2~87.34 (m, 3Н), 7.18~7.25 (m, 4Н), 4.08 (s, 1H), 2.93~2.98 (m, 1Н), 2.13-~2.17 (m, 1Н), 2.00~2.03 (m, 1Н).
Пример 4D
Получение 4-бром-1-хлор-2-(4-циклопропилбензил)бензола
Figure 00000021
Порошок цинка (4,8 г, 0,073 моль) и хлорид аммония (5,3 г, 0,1 моль) добавляют при перемешивании к раствору соединения по примеру 4С (4,79 г, 0,01 моль) в этаноле (20 мл). Смесь нагревают до 70°C в течение 20 час. Реакционную смесь фильтруют, твердое вещество промывают этилацетатом (30 мл). Фильтрат концентрируют с получением светло-желтого маслянистого вещества. Остаток растворяют в этилацетате (30 мл), который промывают водой (15 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (15 мл) и концентрируют с получением светло-желтого маслянистого вещества (3,0 г). Маслянистое вещество в метаноле (50 мл) и гексане (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждают до -30°C, осадки отделяют фильтрованием и твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением искомого продукта в виде белого твердого вещества (1,2 г, выход 32,5%, чистота 92,0% по LC-MS). 1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.44 (m, 1H, 7.24~7.21 (m, 2Н), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.99~1.92 (m, 1H, 1.04~1.00 (m, 2H), 0.78~0.74 (m, 2H).
Пример 4E
Получение (3R,4S,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-циклопропилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000022
Холодный раствор n-BuLi (2,5 M в гексане, 163 мл, 0,408 моль), предварительно охлажденный до -78°C, добавляют по каплям в атмосфере аргона при перемешивании к раствору 4-бром-1-хлор-2-((4-циклопропилфенил)метил)бензола (100 г, 0,340 моль) в безводной смеси THF/толуол (1:2 (v/v), 660 мл) при -78°C с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри ниже -70°C. Смесь затем перемешивают еще в течение 40 мин после добавления. Реакционную смесь переносят с помощью канюли при перемешивании в раствор (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис-(триметилсилилокси)-6-((триметилсилилокси)метил)-тетрагидропиран-2-она (206 г, 0,442 моль) в толуоле (660 мл) при -78°C с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри ниже -70°C. Реакционную смесь затем перемешивают при -78°C в течение 3 час до исчезновения исходных материалов перед медленным добавлением раствора соляной кислоты (36-38%, 62,3 мл, 0,747 моль) в метаноле (440 мл), так чтобы температура реакции не превосходила -45°C. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь нейтрализуют водным раствором насыщенного бикарбоната натрия до рН 7,5. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×1,2 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×1,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Затем остаток растворяют в горячем толуоле (200 мл), куда вливают n-гексан (2,0 л) при быстром перемешивании. Смесь перемешивают еще в течение 1 часа и фильтруют. Твердое вещество сушат под вакуумом с получением неочищенного продукта, который можно применять на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 4F
Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-циклопропилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)
Figure 00000023
При перемешивании к раствору соединения согласно примеру 4А (118 г, 0,270 моль) в безводной смеси ацетонитрил/дихлорметан (1:1 (v/v), 1,42 л) добавляют триэтилсилан (126 г, 1,08 моль) при -45°C с последующим добавлением этерата трифторбора (103 мл, 0,812 моль). Смесь перемешивают при -10°C в течение 2 час до добавления водного раствора насыщенного бикарбоната до достижения рН 7,5. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом (2×1,5 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×1,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества. Суспензию вышеуказанного неочищенного продукта (105 г) и L-пролина (59,5 г, 0,517 моль) в этаноле (798 мл) и воде (42 мл) в 5-литровой 4-горлой колбе держат с обратным холодильником 30 мин при быстром механическом перемешивании. К вышеуказанному горячему раствору по каплям добавляют n-гептан (1,05 л). После добавления смесь медленно охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 5 час. Реакционную смесь фильтруют и фильтр промывают n-гептаном (2×300 мл) и сушат под вакуумом при 55°C для получения неочищенного комплекса в виде белого твердого вещества. Этот образец перемешивают в 95% этаноле (354 мл) и нагревают при 75°C до образования прозрачного раствора, к которому по каплям добавляют n-гептан (590 мл). Смесь медленно охлаждают до комнатной температуры и перемешивание продолжают еще 5 час. Реакционную смесь фильтруют и фильтр промывают n-гептаном (2×200 мл) и сушат под вакуумом при 65°C с получением комплекса в виде белого твердого вещества (105 г). Это твердое вещество можно перекристаллизовывать из 95% этанола по тому же способу, как описано в примере 1, с получением чистого искомого продукта.
Пример 5
Получение комплекса (5F) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-xлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Пример 5А
Получение 2-циклопропоксиэтанола
Figure 00000028
К суспензии порошка Mg (86,7 г, 3,6 моль) и йода (кат.) в безводном THF (0,7 л) медленно добавляют 1,2-дибромэтан (460 г, 2,4 моль) в безводном THF (2 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри между 40-55°C. После добавления по каплям добавляют раствор 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана (100 г, 0,56 моль) в безводном THF (750 мл). Реакционную смесь держат при 40-55°C в течение 16 час и реакцию гасят добавлением водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного продукта (27 г) в виде желтой маслянистой жидкости, которую применяют прямо без дополнительной очистки.
Пример 5В
Получение 2-циклопропоксиэтил-4-метилбензолсульфоната
Figure 00000029
При перемешивании к раствору гидроокиси натрия (32 г, 0,8 моль) в воде (180 мл) и THF (180 мл) добавляют соединение по примеру 5А (27 г, 0,26 моль) при температуре от -5 до 0°C. Затем по каплям добавляют раствор р-толуолсульфонилхлорида (52 г, 0,27 моль) в THF (360 мл). Реакционную смесь держат при температуре от -5 до 0°C в течение 16 час. Реакционную смесь затем держат при комнатной температуре 30 мин. Органический слой отделяют и водные слои экстрагируют этилацетатом (2×1,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над Na2SО4 и концентрируют для получения неочищенного продукта в виде желтой маслянистой жидкости (53,3 г). Его применяют прямо без дополнительной очистки.
Пример 5С
Получение 4-(5-бром-2-хлорбензил)фенола
Figure 00000030
При перемешивании к раствору соединения по примеру 1В (747 г, 2,31 моль) в дихлорметане медленно добавляют трибромид бора (1,15 кг, 4,62 моль) при -78°C. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Когда реакция завершается согласно измерению по TLC, реакционную смесь гасят водой. Смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водным раствором насыщенного бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (460 г, выход 68%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.23~7.29 (m, 3Н), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2Н), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.01(s, 1H, 4.00 (s, 2H).
Пример 5D
Получение 4-бром-1-хлор-2-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)бензола
Figure 00000031
Смесь соединения по примеру 5С (56,7 г, 210 ммоль) и CS2CO3 (135 г, 420 ммоль) в DMF (350 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 час. Добавляют соединение по примеру 5В (53,3 г, 210 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем разводят водой (3 л) и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией смесью петролейный эфир:этилацетат (10:1) с получением указанного соединения в виде жидкости (51 г, выход 64%). 1Н NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.22~7.29 (m, 3Н), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2Н), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.86 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H, 0.62-0.66 (m, 2H), 0.49-0.52 (m, 2H).
Пример 5E
Получение (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-3, 4,5-триола
Figure 00000032
При перемешивании к раствору соединения по примеру 5D (213 г) в безводной смеси THF/толуол (1:2 (v/v), 1.7 л) в атмосфере аргона добавляют по каплям n-BuLi (2,5 М гексан, 245,9 мл) при -60±5°C. Смесь перемешивают в течение 30 мин перед перенесением при перемешивании к раствору 2,3,4,6-тетра-β-триметилсилил-β-D-глюколактона (310,5 г) в толуоле (1,6 л) при -60±5°C. Реакционную смесь постоянно перемешивают при -60±5°C в течение 1 часа до добавления водного раствора насыщенного хлорида аммония (1,5 л). Затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (1 л), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (450 мл) и добавляют метансульфоновую кислоту (9,2 мл) при 0°C. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водным раствором бикарбоната натрия (50 г) и водой (500 мл) и добавляют дополнительную воду (900 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×1,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над Na2SO4, концентрируют и применяют прямо на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 5F
Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2- циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)
Figure 00000033
При перемешивании к раствору соединения по примеру 5Е в CH2Cl2/CH3CN (650 мл:650 мл) при -5°C добавляют триэтилсилан (28,2 мл, 563 ммоль) с последующим добавлением BF3Еt2O (52,3 мл, 418,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час, оставляя постепенно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят водным раствором насыщенного бикарбоната натрия до рН 8,0. Летучие органические вещества удаляют под вакуумом. Остаток разделяют на фазы с применением этиладетата (2,25 л) и воды (2,25 л). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением неочищенного продукта (230 г, чистота 82,3%). Этот продукт и L-пролин (113,7 г) в EtOH/Н2O (15:1 v/v, 2,09 л) перемешивают при 80°C в течение 1 часа до получения прозрачного раствора. Гексан (3,0 л) по каплям добавляют в этот горячий раствор в течение 50 мин, при этом температуру поддерживают примерно при 60°C. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают EtOH/H2O (15:1 (v/v), 2×300 мл), гексаном (2×900 мл), и сушат при 45°C под вакуумом 10 час с получением чистого указанного соединения в виде белого твердого вещества (209 г). Чистота (HPLC) 99,2% (УФ). 1Н NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.25~7.34 (m, 3Н), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.03~4.11 (m, 5H), 3.96~4.00 (m, 2H), 3.83~3.90 (m, 3H), 3.68~3.72 (m, 1H, 3.36~3.46 (m, 6H), 3.21~3.30 (m, 3H), 2.26~2.34 (m, 2H), 2.08~2.17 (m, 2H), 1.94~2.02 (m, 4H), 0.56~0.57 (m, 2H), 0.52~0.53 (m, 2H).
Пример 6
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол
Figure 00000034
Соединение по примеру 5F (40 г, чистота 99,8%) в воде (400 мл) перемешивают и нагревают до 60°C в течение 1 часа. Этилацетат (1,0 л) по каплям добавляют при 60°C в течение 1 часа. Смесь перемешивают в течение еще 1 часа. После охлаждения органический слой отделяют, промывают водой (3×), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением указанного соединения в виде стекловидного твердого вещества (24,0 г, чистота 99,8%). 1Н NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.25~7.34 (m, 3Н), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2Н), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 5H), 3.83-3.90 (m, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H, 3.36-3.46 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 3H), 0.56-0.57 (m, 2H), 0.52-0.53 (m, 2H).
Пример 7
Кристаллический комплекс (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2- циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин) (см. пример 5F) анализируют с помощью дифракции рентгеновских лучей на порошке с применением излучения CuKα1. Дифракционный образец показан на фигуре 2 и суммирован в таблице 1 (перечислены только пики до 30° в 2θ). Точку плавления комплекса определяют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) как 151±1°C (оценивают по температуре наступления; нагрев от 50°C до 200°C при 10°C/мин). Спектр DSC показан на фигуре 3.
Figure 00000035
Figure 00000036

Claims (8)

1. Кристаллическая форма комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин), характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 17,19 и 21,12 градусов 2θ (±0.05 градусов 2θ), где указанный паттерн дифракции рентгеновских лучей на порошке получают с применением излучения CuKα1.
2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 6,04, 17,19, 19,86 и 21,12 градусов 2θ (±0,05 градусов 2θ).
3. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 6,04, 14,23, 16,45, 17,19, 17,89, 19,86, 20,61 и 21,12 градусов 2θ (±0,05 градусов 2θ).
4. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 6,04, 7,50, 9,88, 12,31, 14,23, 16,45, 17,19, 17,89, 18,47, 18,97, 19,86, 20,61 и 21,12 градусов 2θ (±0,05 градусов 2θ).
5. Кристаллическая форма комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин), характеризующаяся точкой плавления примерно 151°С±1°C, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии с нагревом от 50°C до 200°C при скорости 10°C/мин.
6. Кристаллическая форма комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин), характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, приведенном на фиг. 2.
7. Кристаллическая форма комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин), характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 17,19 и 21,12 градусов 2θ (±0.05 градусов 2θ), где указанный паттерн дифракции рентгеновских лучей на порошке, отраженном в табл. 1:
Figure 00000037
RU2014110510A 2008-08-22 2014-03-19 Кристаллические формы комплексов, полезные в качестве ингибиторов sglt2, и способы их получения RU2641905C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9124808P 2008-08-22 2008-08-22
US61/091,248 2008-08-22

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011110691/04A Division RU2530494C2 (ru) 2008-08-22 2009-08-21 Способ получения ингибиторов sglt2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014110510A RU2014110510A (ru) 2015-09-27
RU2641905C2 true RU2641905C2 (ru) 2018-01-23

Family

ID=41707668

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011110691/04A RU2530494C2 (ru) 2008-08-22 2009-08-21 Способ получения ингибиторов sglt2
RU2014110510A RU2641905C2 (ru) 2008-08-22 2014-03-19 Кристаллические формы комплексов, полезные в качестве ингибиторов sglt2, и способы их получения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011110691/04A RU2530494C2 (ru) 2008-08-22 2009-08-21 Способ получения ингибиторов sglt2

Country Status (31)

Country Link
US (2) US8283454B2 (ru)
EP (1) EP2324002B1 (ru)
JP (2) JP5749168B2 (ru)
KR (2) KR101654231B1 (ru)
CN (3) CN105237502A (ru)
AR (1) AR073118A1 (ru)
AU (1) AU2009282739B2 (ru)
BR (1) BRPI0917196B8 (ru)
CA (2) CA2935838C (ru)
CY (1) CY1118280T1 (ru)
DK (1) DK2324002T3 (ru)
ES (1) ES2599330T3 (ru)
HK (1) HK1153742A1 (ru)
HR (1) HRP20161648T1 (ru)
HU (1) HUE029970T2 (ru)
IL (2) IL211300A (ru)
LT (1) LT2324002T (ru)
ME (1) ME02702B (ru)
MX (1) MX2011001855A (ru)
NZ (2) NZ591818A (ru)
PL (1) PL2324002T3 (ru)
PT (1) PT2324002T (ru)
RS (1) RS55555B1 (ru)
RU (2) RU2530494C2 (ru)
SG (1) SG193168A1 (ru)
SI (1) SI2324002T1 (ru)
SM (1) SMT201600475B (ru)
TW (2) TWI482779B (ru)
UA (1) UA103050C2 (ru)
WO (1) WO2010022313A2 (ru)
ZA (1) ZA201401468B (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2187742T3 (pl) * 2007-08-23 2018-06-29 Theracos Sub, Llc Pochodne (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-benzylofenylo)-6-(hydroksymetylo) tetrahydro-2h-pirano-3,4,5-triolu do stosowania w leczeniu cukrzycy
AR073118A1 (es) * 2008-08-22 2010-10-13 Theracos Inc Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2 y formas cristalinas del mismo.
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
AR079438A1 (es) 2009-12-09 2012-01-25 Panacea Biotec Ltd Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos
MX339570B (es) 2010-05-11 2016-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienil-metilbenceno como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio.
WO2011153712A1 (en) * 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
WO2012003811A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Zhejiang Beta Pharma Inc. C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
CN102372722A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
SI2697218T1 (sl) 2011-04-13 2016-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Postopek za pripravo spojin, koristnih kot zaviralci sglt2
TWI542596B (zh) * 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
JP2014530186A (ja) 2011-09-13 2014-11-17 パナセア バイオテック リミテッド 新規ｓｇｌｔ阻害剤
CN102408459B (zh) * 2011-09-29 2014-07-23 天津药物研究院 一类含异头位烷基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
WO2013152476A1 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CN103896752A (zh) * 2012-12-26 2014-07-02 上海阳帆医药科技有限公司 4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的制备方法
CN103910719B (zh) * 2012-12-31 2018-05-01 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
CN105611920B (zh) * 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
WO2015063726A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
CN103694230B (zh) * 2013-12-06 2016-04-13 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度卡格列净化合物及其制备方法
CN111494357A (zh) 2013-12-17 2020-08-07 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
MX2016009421A (es) * 2014-01-23 2016-09-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales caninos.
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
HUE050095T2 (hu) 2014-04-01 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Anyagcsere-rendellenességek kezelése lófélékben
KR101843799B1 (ko) 2014-06-19 2018-04-02 주식회사 대한아이엠 수평배수재
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
CN105481915A (zh) * 2014-09-19 2016-04-13 北京万生药业有限责任公司 一种sglt-2抑制剂化合物的制备方法
EP3197429A1 (en) 2014-09-25 2017-08-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
WO2016088081A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ertugliflozin
WO2016128995A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
WO2016178148A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dapagliflozin
EP3341024A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
CN105061373B (zh) * 2015-09-06 2017-10-20 合肥华方医药科技有限公司 一种达格列净异构体杂质的合成方法
KR20160001719A (ko) 2015-09-11 2016-01-06 주식회사 대한아이엠 연약지반 개량을 위한 수직과 수평 배수재 시공방법 및 그 수평배수재의 부직포
ES2896101T3 (es) * 2015-09-15 2022-02-23 Laurus Labs Ltd Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos
BR112018071991A2 (pt) 2016-05-24 2019-02-12 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. forma de cristal da dapaglifozina e método para a preparação e uso da mesma
JP6785523B2 (ja) * 2016-05-28 2020-11-18 ジ・リン・フイ・シェン・バイオ−ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＪｉ Ｌｉｎ Ｈｕｉ Ｓｈｅｎｇ Ｂｉｏ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ナトリウム−グルコース共輸送体２阻害剤の結晶形
US11427555B2 (en) * 2016-08-09 2022-08-30 Laurus Labs Limited Processes for preparation of dapagliflozin or its solvates or co-crystals thereof
CN108239055B (zh) * 2016-12-23 2023-07-18 杭州领业医药科技有限公司 一种thr1442 l-天冬氨酸共晶、其制备方法及药物组合物
WO2018207111A1 (en) * 2017-05-09 2018-11-15 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of sglt2 inhibitors and intermediates thereof
CN110790735A (zh) * 2018-08-03 2020-02-14 北京海晶生物医药科技有限公司 一种达格列净新晶型n及其制备方法
WO2020084559A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors
US20210388016A1 (en) 2018-10-26 2021-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors
WO2020151672A1 (zh) * 2019-01-23 2020-07-30 苏州科睿思制药有限公司 一种达格列净晶型及其制备方法和用途
JP2022116378A (ja) * 2019-06-24 2022-08-10 株式会社トクヤマ アリールメタン化合物の製造方法
US20230096670A1 (en) * 2020-02-27 2023-03-30 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediate useful for synthesis of sglt inhibitor and method for preparing sglt inhibitor using same
WO2021176096A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
CN111662166A (zh) * 2020-05-28 2020-09-15 吴赣药业（苏州）有限公司 一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
WO2021245253A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Krka, D.D., Novo Mesto Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin
CN111748004A (zh) * 2020-06-30 2020-10-09 药璞(上海)医药科技有限公司 一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法
WO2022073151A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Theracos Sub, Llc Pharmaceutical formulations
CN112500267A (zh) 2020-12-04 2021-03-16 江苏慧聚药业有限公司 4-溴-2-(4’-乙氧基-苄基)-1-氯苯的制备
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030064935A1 (en) * 2001-04-11 2003-04-03 Gougoutas Jack Z. Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US20040138439A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-15 Deshpande Prashant P. Methods of producing C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
RU2005131838A (ru) * 2003-03-14 2006-05-10 Астеллас Фарма Инк. (Jp) С-гликозидные производные и их соли
WO2007114475A1 (ja) * 2006-04-05 2007-10-11 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体とｌ－プロリンとの共結晶
RU2337916C2 (ru) * 2002-05-20 2008-11-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани C-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4933438A (en) 1984-02-29 1990-06-12 University Of Florida Brain-specific analogues of centrally acting amines
US6150354A (en) 1987-01-15 2000-11-21 Bonnie Davis Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US5312817A (en) 1991-05-14 1994-05-17 Ernir Snorrason Treatment of fatigue syndrome
IT1250421B (it) 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
EP0671953A4 (en) 1992-11-13 1996-01-10 Univ Ohio State Res Found ANALOGS OF N- (4-HYDROXYPHENYL) RETINAMIDE-O-GLUCURONIDE ARYLAMIDE.
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
FR2710265B1 (fr) 1993-09-22 1995-10-20 Adir Composition pharmaceutique bioadhésive pour la libération contrôlée de principes actifs.
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
US6245347B1 (en) 1995-07-28 2001-06-12 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of pharmaceutically active compounds
DE19541260A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Lohmann Therapie Syst Lts Therapeutische Zubereitung zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen durch die Haut
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
CN1277550A (zh) 1997-09-11 2000-12-20 尼科梅德丹麦有限公司 非甾体抗炎药物(NSAIDs)的改进释放的复合型组合物
US6624200B2 (en) 1998-08-25 2003-09-23 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6076708A (en) 1997-12-02 2000-06-20 Ceccarelli; Loreto J. Pre-measured liquid dispenser
US6248864B1 (en) 1997-12-31 2001-06-19 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods and modulating tissue permeability
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
US20020009478A1 (en) 1998-08-24 2002-01-24 Douglas Joseph Dobrozsi Oral liquid mucoadhesive compositions
SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
KR100603900B1 (ko) 1998-10-01 2006-07-25 노파르티스 아게 신규의 서방성 경구 제제
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7407978B2 (en) 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
FR2792527B1 (fr) 1999-04-22 2004-08-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de ketoprofene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US6541020B1 (en) 1999-07-09 2003-04-01 Trimeris, Inc. Methods and compositions for administration of therapeutic reagents
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
NZ517465A (en) 1999-09-02 2003-10-31 Nostrum Pharmaceuticals Inc Controlled release pellet formulation
US6544548B1 (en) 1999-09-13 2003-04-08 Keraplast Technologies, Ltd. Keratin-based powders and hydrogel for pharmaceutical applications
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6080736A (en) 1999-10-27 2000-06-27 Janus Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating and preventing anxiety and anxiety disorders using optically pure (R) tofisopam
US6461631B1 (en) 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
WO2001047501A1 (en) 1999-12-29 2001-07-05 Nanodelivery, Inc. Drug delivery system exhibiting permeability control
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6589549B2 (en) 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
EP1340749A4 (en) 2000-11-17 2007-09-05 Takeda Pharmaceutical isoxazole
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6524615B2 (en) 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
EP1489089A4 (en) 2002-03-22 2009-10-28 Kissei Pharmaceutical CRYSTALS OF GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZEN DERIVATE
CA2494179C (en) 2002-08-08 2012-04-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
BR0310006A (pt) 2002-08-09 2005-02-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
EA009768B1 (ru) 2003-08-01 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды
AR048377A1 (es) 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos
AR045173A1 (es) 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
CA2539032A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
BRPI0508259A (pt) 2004-03-04 2007-07-31 Kissei Pharmaceutical derivado heterocìclico fundido, composição medicinal contendo o mesmo, e uso medicinal do mesmo
EA011158B1 (ru) 2004-03-16 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
EP1731524A4 (en) 2004-03-31 2009-05-20 Kissei Pharmaceutical PHENOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE DERIVATIVE, AND ITS MEDICINAL USE
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
MX2007003785A (es) 2004-09-29 2007-07-12 Kissei Pharmaceutical Compuesto heterociclico nitrogenoso 1-(b-d-glicopiranosil)-3, composicion medicinal que contiene el mismo, y uso medicinal del mismo.
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7687469B2 (en) 2004-12-16 2010-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
ATE445608T1 (de) 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
JP5128474B2 (ja) 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
WO2007025943A2 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8507450B2 (en) 2005-09-08 2013-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
RU2437876C2 (ru) 2006-05-19 2011-12-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета
JP5230613B2 (ja) 2006-05-23 2013-07-10 テラコス・インコーポレイテッド グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080027014A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
CA2667550A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
AU2008232419B2 (en) 2007-04-02 2013-06-20 Theracos, Inc. Benzylic glycoside derivatives and methods of use
PL2187742T3 (pl) * 2007-08-23 2018-06-29 Theracos Sub, Llc Pochodne (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-benzylofenylo)-6-(hydroksymetylo) tetrahydro-2h-pirano-3,4,5-triolu do stosowania w leczeniu cukrzycy
HUE035130T2 (en) 2007-09-10 2018-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv A method for preparing compounds useful as SGLT inhibitors
TWI523652B (zh) * 2008-07-15 2016-03-01 泰瑞克公司 氘化苄基苯衍生物及使用方法
AR073118A1 (es) * 2008-08-22 2010-10-13 Theracos Inc Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2 y formas cristalinas del mismo.
WO2011153712A1 (en) * 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030064935A1 (en) * 2001-04-11 2003-04-03 Gougoutas Jack Z. Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
RU2337916C2 (ru) * 2002-05-20 2008-11-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани C-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения
US20040138439A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-15 Deshpande Prashant P. Methods of producing C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
RU2005131838A (ru) * 2003-03-14 2006-05-10 Астеллас Фарма Инк. (Jp) С-гликозидные производные и их соли
US20070161787A1 (en) * 2003-03-14 2007-07-12 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
WO2007114475A1 (ja) * 2006-04-05 2007-10-11 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体とｌ－プロリンとの共結晶

Also Published As

Publication number Publication date
CA2734295A1 (en) 2010-02-25
US8283454B2 (en) 2012-10-09
US20100222599A1 (en) 2010-09-02
SG193168A1 (en) 2013-09-30
RU2011110691A (ru) 2012-09-27
KR101654229B1 (ko) 2016-09-05
JP5749168B2 (ja) 2015-07-15
AR073118A1 (es) 2010-10-13
RU2014110510A (ru) 2015-09-27
IL238338A (en) 2017-06-29
MX2011001855A (es) 2011-03-24
EP2324002A4 (en) 2011-09-07
CA2935838C (en) 2018-04-17
TWI482779B (zh) 2015-05-01
WO2010022313A2 (en) 2010-02-25
ES2599330T3 (es) 2017-02-01
NZ591818A (en) 2013-01-25
CA2734295C (en) 2016-12-20
HUE029970T2 (en) 2017-04-28
SMT201600475B (it) 2017-03-08
CN103910702A (zh) 2014-07-09
ZA201401468B (en) 2015-01-28
UA103050C2 (ru) 2013-09-10
CN105237502A (zh) 2016-01-13
SI2324002T1 (sl) 2017-01-31
IL211300A0 (en) 2011-04-28
AU2009282739B2 (en) 2014-04-03
PT2324002T (pt) 2016-11-09
TW201020262A (en) 2010-06-01
HK1153742A1 (zh) 2012-04-05
CN102177147A (zh) 2011-09-07
PL2324002T3 (pl) 2017-03-31
US9006403B2 (en) 2015-04-14
BRPI0917196A2 (pt) 2015-11-10
WO2010022313A3 (en) 2010-06-17
LT2324002T (lt) 2016-12-27
JP2014133761A (ja) 2014-07-24
TWI441831B (zh) 2014-06-21
KR20110047243A (ko) 2011-05-06
CY1118280T1 (el) 2017-06-28
US20130046088A1 (en) 2013-02-21
ME02702B (me) 2017-10-20
NZ604897A (en) 2014-03-28
KR20140104059A (ko) 2014-08-27
KR101654231B1 (ko) 2016-09-05
TW201425329A (zh) 2014-07-01
IL238338A0 (en) 2015-06-30
BRPI0917196B8 (pt) 2021-05-25
JP2012500803A (ja) 2012-01-12
JP5876100B2 (ja) 2016-03-02
CA2935838A1 (en) 2010-02-25
RU2530494C2 (ru) 2014-10-10
RS55555B1 (sr) 2017-05-31
AU2009282739A1 (en) 2010-02-25
DK2324002T3 (en) 2016-12-19
EP2324002B1 (en) 2016-10-05
BRPI0917196B1 (pt) 2019-11-12
HRP20161648T1 (hr) 2017-02-10
IL211300A (en) 2017-06-29
EP2324002A2 (en) 2011-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2641905C2 (ru) Кристаллические формы комплексов, полезные в качестве ингибиторов sglt2, и способы их получения
EP2187742B1 (en) (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-benzylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol derivatives for use in the treatment of diabetes
CA2707909C (en) Benzylphenyl cyclohexane derivatives and methods of use
AU2014201286B2 (en) Processes for the preparation of SGLT2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant