CN104193725B - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化合物，还涉及包含所述化合物的药物组合物及其应用方法。本发明的化合物的实例包括式I‑IV的化合物和实施例的化合物。本发明的化合物例如可用于治疗多种醛固酮合酶相关状态等。

Description

有机化合物
本申请是分案申请，原申请的申请号为200980124578.5，申请日为2009年6月25日，发明名称为“有机化合物”。
技术领域
本发明涉及有机化合物、包含所述化合物的药物组合物及其应用方法。本发明的化合物的实例包括式I-IV的化合物和实施例的化合物。本发明的化合物例如可用于治疗多种醛固酮合酶相关状态等。
发明背景
盐皮质激素醛固酮由肾上腺产生，并作用于肾的远端小管和集合管以增加肾中的离子和水的重吸收。醛甾酮引起保钠、排钾、水分保持增加和血压增高。
醛甾酮与心血管疾病诸如高血压和心力衰竭的发病机制相关。在临床试验中，使用非选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯或选择性MRA依普利酮治疗显著减少已经服用血管紧张素转化酶抑制剂或β-阻滞剂的心力衰竭或心肌梗死患者的发病率和死亡率。然而，在服用螺内酯的男性患者中观测到了明显的副作用诸如男性***发育和阳痿，而在服用上述两种任何一种的患者中观测到了高钾血症。
发明内容
本发明涉及本文所述的化合物和使用其的方法。本发明化合物的实例包括式I-IV化合物和实施例的化合物。
在另一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用于治疗个体中醛甾酮合酶-介导的障碍或疾病的方法，其通过向个体施用治疗有效量的式I-IV化合物，由此治疗所述个体中的醛甾酮合酶-介导的障碍或疾病。
在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用于治疗个体的低钾血症、高血压、Conn病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后(post-myocardial infarction)、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维变性和结构重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭诸如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变(myocardial necrotic lesions)、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变(cardiac lesions)、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动脉纤维蛋白样坏死的方法，其包括向个体施用治疗有效量的式I-IV化合物，由此治疗个体。
在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及药物组合物，其包含有效量的式I、II、III或IV化合物，其中所述有效量对治疗醛固酮合酶相关状态有效。
改善醛固酮的有害作用的另一个作为选择的方法是通过醛固酮合酶抑制剂抑制其产生，所述醛固酮合酶为在由去氧皮质酮生物合成醛固酮(经由皮质酮转化形成18-OH-皮质酮，其然后转化为醛固酮)的最终步骤中起重要作用的酶。
本发明至少在部分上涉及化合物、包含所述化合物的药物组合物及其应用的方法。本发明还涉及可用作例如醛固酮合酶调节剂或醛固酮合成抑制剂的新的化合物。
本发明化合物例如可用于治疗多种醛固酮合酶相关状态诸如低钾血症、高血压、Conn病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维变性和结构重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭诸如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚和冠状动脉纤维蛋白样坏死。
本发明化合物
本发明至少在部分上涉及式I化合物：
其中：
R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、烯基或烷氧基羰基；
R5a是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、羟基羰基(carboxylate)、烷氧基羰基、杂环基羰基、芳基或杂芳基；
R6a和R7a各自独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基、磺酰基、-O-磺酰基、烷基氨基、杂环基、氨基羰基、羟基羰基或烷氧基羰基；
R8a是氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、芳酰基、芳基或杂芳基；及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物；
条件是R1a-R8a中至少一个不是氢；且当R3a是低级烷基或卤素时，R1a、R2a和R4a-R8a中至少一个不是氢；且当R5a是氰基或任选地被氰基、-C(O)-哌啶、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基或杂环基取代的低级烷基时，R1a-R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R7a是咪唑基时，R1a-R6a和R8a中至少一个不是氢；且当R8a是低级烷基、芳基烷基或烷氧基羰基时，R1a-R7a中至少一个不是氢；且当R5a是低级烷基且R8a是被羟基羰基或被其中的R21和R22各自独立地是氢或低级烷基的PO3R21R22所取代的烷基时，R1a-R4a和R6a和R7a中至少一个不是氢；且当R3a是卤素且R5a和R8a独立地是任选地被羟基羰基、烷氧基羰基或-C(O)-哌啶取代的低级烷基时，R1a、R2a、R4a、R6a和R7a中至少一个不是氢；且当R5a是被杂芳基取代的低级烯基且R8a是低级烷基时，R1a-R4a、R6a和R7a中至少一个不是氢；且当R3a是卤素或低级烷基且R5a是被二烷基氨基、二烷基氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的低级烷基时，R1a、R2a、R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R3a是–O-苄基且R5a是烷基-NH2时，R1a、R2a、R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R2a和R3a各自是烷氧基且R5a是氰基时，R1a、R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R1a和R3a各自是卤素且R5a是烷基–NH2时，R2a、R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R2a是烷氧基羰基且R4a是卤素时，R1a、R3a、R5a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R5a是烷基且R7a是–OCH2-(N-甲基吡咯烷)时，R1a-R4a、R6a和R8a中至少一个不是氢；且当R3a是环烷基且R5a是烷基–NH2时，R1a、R2a、R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R3a是被芳酰基取代的烷基且R5和R8各自独立地是氢或低级烷基时，R1a、R2a和R4a中至少一个不是氢。
R1a的实例包括氢、卤素(例如，氯或氟)、羟基和烷氧基(例如，甲氧基)。
在另一个实施方案中，R1a是任选地被取代的烷基(例如，甲基、乙基或丙基)，其可被诸如羟基羰基、羟基、可进一步被羟基取代的烷基氨基(例如，乙基氨基)和可进一步被羟基羰基取代的芳基(例如，苯基)的基团取代。
在又一个实施方案中，R1a是任选地被取代的烯基(例如，烯基是乙烯基或丙烯基)，其可被诸如羟基、烷氧基羰基(例如，丁氧基羰基)和芳基(例如，苯基)的基团取代，所述芳基可进一步被烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基)取代。
在一个实施方案中，R2a包括氢、卤素(例如，氯或氟)、羟基、烷基(例如，甲基)和烷氧基(例如，甲氧基)。
R3a的实例包括氢、卤素(例如，氯或氟)、烷氧基(例如，甲氧基)、氰基和烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基)。
在另一个实施方案中，R3a是任选地被取代的烷基(例如，甲基或乙基)，其可被诸如羟基羰基、烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)、羟基和卤素的基团取代。所述任选地被取代的烷基可以是例如三氟甲基。
R4a的实例包括氢、卤素(例如，氟)和氰基。
在一个实施方案中，R5a包括氢、卤素(例如，溴)、烯基(例如，丙烯基)、氰基、–C(O)NH2、羟基羰基、烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基或异丙氧基羰基)、芳基烷基(例如，苄基)、杂芳基烷基(例如，咪唑基甲基)、杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基)、烷基氨基羰基(例如，乙基氨基羰基)和芳基(例如，苯基)。
在另一个实施方案中，R5a包括任选地被取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)，其可被诸如羟基、烷氧基(例如，乙氧基)和羟基羰基的基团取代。
在又一个实施方案中，R5a包括任选地被取代的杂芳基(例如，1,2,4-二唑基)，其可被诸如烷基(例如，甲基)的基团取代。
R6a和R7a的实例包括烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或苄氧基)，其可被羟基或芳基(例如，苯基)取代；卤素(例如，氯或氟)；羟基；磺酰基，其可被芳基取代(例如，苯磺酰基)或可被烷基取代(例如，丁基磺酰基)；烷基氨基(例如，乙基氨基)；羟基羰基；烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)；氨基羰基；和氨基(例如，–NH(S(O)2(CH3)2、–NR’–S(O)2-烷基、-NR’-C(O)-烷基、-NR’-C(O)-NR’-烷基和-NR’-C(O)-O-烷基，其中R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基)。在另一个实施方案中，R6a是–NH-S(O)2-CH3。
在一个实施方案中，R6a和R7a包括任选地被取代的杂环基(例如，哌嗪基)，其可被诸如烷基(例如，甲基)的基团取代。
在另一个实施方案中，R6a和R7a包括任选地被取代的烷基(例如，甲基或乙基)，其可被诸如杂环基(例如，吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或二氧化硫吗啉基)，所述杂环基自身可被烷基(例如，甲基)或–NH2取代；羟基；烷氧基(例如，甲氧基)；或卤素的基团取代。所述任选地被取代的烷基可以是例如，三氟甲基。
在另一个实施方案中，R6a和R7a包括任选地被取代的烷基(例如，甲基或乙基)，其可被氨基(例如，–NR30bR31b)取代。R30b的实例包括氢和甲基。R31b的实例包括烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)；烷基氨基羰基(例如，乙基氨基羰基)；杂环基羰基(例如，吗啉基)；酰基(例如，–C(O)(CH2)2CH3)；可任选地被羟基取代的烷基(例如，乙基)；可被苄基取代的磺酰基；二烷基氨基(例如，二乙基氨基磺酰基)；烷基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基或三氟甲基磺酰基)；或芳基(例如，苯磺酰基)。所述苯磺酰基可例如进一步被卤素(例如，氟)取代。
在另一个实施方案中，R6a和R7a包括任选地被取代的–O-磺酰基，其可被诸如烷基(例如，甲基)；氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基或–N(Et)(苄基))；或杂环基(例如，吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吡咯烷基)的基团取代。
在一个实施方案中，R8a包括氢、杂芳基(例如，3-吡啶基)和烷氧基羰基(例如，异丙氧基羰基或丁氧基羰基)。
在另一个实施方案中，R8a包括任选地被取代的芳基烷基(例如，苄基)，其可在对位和/或间位被基团取代。所述基团的实例包括烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基)；羟基羰基；烷基(例如，甲基)；氰基；烷氧基(例如，甲氧基)；卤素(例如，氟)；任选地被烷基(例如，甲基磺酰基)取代的磺酰基；杂芳基(例如，四唑基)；烷氧基(例如，甲氧基或苄氧基)；或其组合。
在又一个实施方案中，R8a包括任选地被取代的杂芳基烷基(例如，苯并咪唑基甲基、1,2,3-***基甲基或异唑基甲基)，其可被烷基(例如，甲基)取代，所述烷基可任选地进一步被芳基(例如，苯基)所取代，这样R8a是被苄基取代的杂芳基烷基。
在另一个实施方案中，R8a包括任选地被取代的芳酰基(例如，苯甲酰基)，其可在对位和/或间位被基团取代。所述基团的实例包括氰基、烷基(例如，甲基或乙基)、烷氧基(例如，甲氧基或二甲氧基)、烷氧基羰基(例如，丁氧基羰基)、羟基羰基或其组合。
在另一个实施方案中，R8a包括任选地被取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)，其可被诸如–NHC(O)R20a和–OC(O)R20a的基团取代，其中R20a是烷基(例如，丁基)。
在又一个实施方案中，R8a包括任选地被取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)，其可被诸如环烷基(例如，环己基)；羟基羰基；羟基；烷氧基羰基(例如，丁氧基羰基)；和任选地被芳基取代的磺酰基(例如，苯磺酰基)的基团取代。
在又一个实施方案中，R8a包括任选地被取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)，其可被诸如杂环基(例如，哌嗪基或氮杂环丁烷基)的基团取代，所述杂环基自身可被诸如烷基、二烷基(例如，二甲基)和＝O的基团取代。
在又一个实施方案中，R8a包括任选地被取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)，其可被诸如以下的基团取代：杂环基羰基(例如，哌嗪基羰基)，所述杂环基羰基自身可被诸如烷基或二烷基(例如，二甲基)的基团取代；芳基(例如，苯基)，所述芳基自身可被诸如羟基羰基的基团取代；和烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或苯氧基)，所述烷氧基自身可被诸如烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基或乙氧基羰基)、羟基羰基和羟基的基团取代。
在一个实施方案中，R8a是苯氧基取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)，且所述苯氧基在对位和/或间位任选地被诸如烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基或乙氧基羰基)、羟基羰基和羟基的基团取代。
R8a的另一个实例包括任选地被取代的芳基(例如，苯基)，其可在对位和/或间位被诸如氰基、烷氧基(例如，甲氧基)或其组合的基团取代。
R8a的另一个实例包括任选地被取代的磺酰基，其可被诸如芳基(例如，苯基)的基团取代，所述芳基自身可被诸如烷基(例如，甲基)、羟基羰基或其组合的基团取代。
在本发明的一个实施方案中，R5a是氢、甲基、乙基、氰基、羟基羰基或烷氧基羰基。
在本发明的另一个实施方案中，R8a是氢、甲基、乙基、苄基-CO2H或苄基-CO2Me。
在又一个实施方案中，R8a是：
L是烷基、羰基、磺酰基或-(CH2)2-O-；且
R11a、R12a、R13a、R14a和R15a各自独立地是氢、烷基、氰基、卤素、烷氧基、烷氧基羰基、羟基羰基、杂芳基或磺酰基。
上述R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a和R8a中的每一个基团可任选地被取代。
式(I)的另一个实施方案，其中：
R1a是氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基或烯基；
R2a是氢、卤素、烷基、羟基或烷氧基；
R3a是氢、卤素、氰基、烷氧基、烷基或烷氧基羰基；
R4a是氢、卤素或氰基；
R5a是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基、杂环基羰基、芳基或杂芳基；
R6a和R7a各自独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基、磺酰基、-O-磺酰基、烷基氨基、杂环基、氨基羰基、羟基羰基或烷氧基羰基；且
R8a是氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、芳酰基、芳基或杂芳基。
式(I)的另一个实施方案，其中：
R5a是氢、氰基、甲基、乙基、羟基羰基或甲氧基羰基。
式(I)的另一个实施方案，其中：
R8a是氢、甲基、乙基、苄基-CO2H或苄基-CO2Me。
式(I)的另一个实施方案，其中：
R1a是氢；
R2a是氢、卤素或羟基；
R3a是氢、卤素、氰基或烷氧基；
R4a是氢或卤素；
R5a是氢或烷基；
R6a和R7a是氢；
R8a是：
L是烷基、羰基、磺酰基或-(CH2)2-O-；且
R11a、R12a、R13a、R14a和R15a各自独立地是氢、烷基、氰基、卤素、烷氧基、烷氧基羰基、羟基羰基、杂芳基或磺酰基。
式(I)的另一个实施方案，其中：
R11a和R15a各自独立地是氢、烷基、氰基、卤素或烷氧基；
R12a和R14a各自独立地是氢、烷基、氰基、卤素、烷氧基、烷氧基羰基、羟基羰基、杂芳基或磺酰基；且
R13a是氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基羰基、杂芳基或磺酰基。
在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及式II化合物：
其中：
R2q是氢或卤素；
R3q是氢、卤素或氰基；
R5q是氢、烷基或氰基；
R7q是氢、卤素、烷氧基、-OSO2-杂环基、-O-芳基烷基、-NR’-SO2-烷基、-NR’-C(O)-烷基、-NR’-C(O)-NR’-烷基、-NR’-C(O)-O-烷基、卤代烷基或烷基，其任选地被杂环基、–NR’-SO2-烷基、-NR’-SO2-卤代烷基、NR’-C(O)-烷基、NR’-C(O)-杂环基、-NR’-C(O)-NR’-烷基或–NR’-C(O)-O-烷基取代；
R8q是氢、烷基、羟基烷基、-烷基-OC(O)-烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、或被烷基取代的芳基烷基、或被氰基和/或烷基取代的芳酰基、或被烷氧基羰基取代的-烷基-O-芳基；
R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物，
条件是R2q、R3q、R5q、R7q和R8q中至少一个不是氢；且当R8q是低级烷基或烷氧基羰基时，R2q、R3q、R5q和R7q中至少一个不是氢；且当R5q是氰基时，R2q、R3q和R8q中至少一个不是氢。
在另一个实施方案中，R7q是烷氧基或被杂环基取代的烷基，且R8q是烷基。
式(II)的另一个实施方案，其中R7q是烷氧基或被杂环基取代的烷基，且R8q是烷基。
式(II)的另一个实施方案，其中
R2q是氢或卤素；
R3q是氢或卤素；
R5q是氢或氰基；
R7q是任选地被杂环基、–NR’-SO2-烷基、-NR’-SO2-卤代烷基、NR’-C(O)-烷基、NR’-C(O)-杂环基、-NR’-C(O)-NR’-烷基或–NR’-C(O)-O-烷基取代的烷基；
R’独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；且
R8q是氢或C1-6烷基。
式(II)的另一个实施方案，其中
R2q是氢或卤素；
R3q是氢或卤素；
R5q是氢或氰基；
R7q是任选地被杂环基、–NR’-SO2-C1-4烷基、-NR’-SO2-卤代C1-4烷基、NR’-C(O)-C1-4烷基、NR’-C(O)-杂环基、-NR’-C(O)-NR’-C1-4烷基或–NR’-C(O)-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基；
R’独立地是氢或C1-C4-烷基；且
R8q是氢或C1-6烷基。
式(II)的另一个实施方案，其中
R7q是被–NR’-SO2-C1-4烷基、-NR’-SO2-卤代C1-4烷基或NR’-C(O)-C1-4烷基取代的C1-4烷基；
R’独立地是氢或C1-C4-烷基；且
R8q是氢、甲基或乙基。
在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及式III化合物：
其中：
R2b是氢或卤素；
R3b是氢、卤素或氰基；
R5b是烷基；
R7b是氢、卤素、烷氧基、-OSO2-杂环基、-O-芳基烷基、-NR’-SO2-烷基、-NR’-C(O)-烷基、-NR’-C(O)-NR’-烷基、-NR’-C(O)-O-烷基、卤代烷基或烷基，其任选地被杂环基、–NR’-SO2-烷基、-NR’-SO2-卤代烷基、NR’-C(O)-烷基、-NR’-C(O)-NR’-烷基、NR’-C(O)-杂环基或–NR’-C(O)-O-烷基取代；
R8b是氢、烷基、羟基烷基、-烷基-OC(O)-烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、或被烷基取代的芳基烷基、或被氰基和/或烷基取代的芳酰基、或被烷氧基羰基取代的-烷基-O-芳基；
R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物。
式(III)的另一个实施方案，其中
R2b是氢或卤素；
R3b是氢、卤素或氰基；
R5b是C1-4烷基；
R7b是氢、卤素、C1-4烷氧基、-OSO2-杂环基、-O-芳基烷基、-NR’-SO2-C1-4烷基、-NR’-C(O)-C1-4烷基、-NR’-C(O)-NR’-C1-4烷基、-NR’-C(O)-O-烷基、卤代烷基或C1-4烷基，其任选地被杂环基、–NR’-SO2-C1-4烷基、-NR’-SO2-卤代C1-4烷基、NR’-C(O)-C1-4烷基、-NR’-C(O)-NR’-C1-4烷基、NR’-C(O)-杂环基或–NR’-C(O)-O-C1-4烷基取代；
R8b是氢、C1-4烷基、羟基烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、或被C1-4烷基取代的芳基烷基、或被氰基和/或C1-4烷基取代的芳酰基、或被烷氧基羰基取代的-C1-4烷基-O-芳基；
R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物。
式(III)的另一个实施方案，其中
R2b是氢或卤素；
R3b是氢、卤素或氰基；
R5b是甲基、乙基或异丙基；
R7b是被–NR’-SO2-C1-4烷基、-NR’-SO2-卤代C1-4烷基、NR’-C(O)-C1-4烷基或-NR’-C(O)-NR’-C1-4烷基取代的C1-4烷基；
R8b是氢、甲基或乙基；
R’各自独立地是氢或C1-C4-烷基。
在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及式IV化合物：
其中：
R2c是氢或卤素；
R3c是氢、卤素或氰基；
R5c是氰基；且
R7c是氢、卤素、烷氧基、-OSO2-杂环基、-O-芳基烷基、-NR’-SO2-烷基、-NR’-C(O)-烷基、-NR’-C(O)-NR’-烷基、-NR’-C(O)-O-烷基或烷基，其任选地被杂环基、–NR’-SO2-烷基、-NR’-SO2-卤代烷基、NR’-C(O)-烷基、NR’-C(O)-杂环基、-NR’-C(O)-NR’-烷基或–NR’-C(O)-O-烷基取代；
R8c是烷基；
R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物。
式(IV)的另一个实施方案，其中
R2c是氢或卤素；
R3c是氢、卤素或氰基；
R5c是氰基；且
R7c是氢、卤素、C1-4烷氧基、-OSO2-杂环基、-O-芳基烷基、-NR’-SO2-C1-4烷基、-NR’-C(O)-C1-4烷基、-NR’-C(O)-NR’-C1-4烷基、-NR’-C(O)-O-C1-4烷基或C1-4烷基，其任选地被杂环基、–NR’-SO2-C1-4烷基、-NR’-SO2-卤代C1-4烷基、NR’-C(O)-C1-4烷基、NR’-C(O)-杂环基、-NR’-C(O)-NR’-C1-4烷基或–NR’-C(O)-O-C1-4烷基取代；
R8c是C1-4烷基；
R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物。
式(IV)的另一个实施方案，其中
R2c是氢或卤素；
R3c是氢或卤素；
R5c是氰基；且
R7c是任选地被–NR’-SO2-C1-4烷基、-NR’-SO2-卤代C1-4烷基、NR’-C(O)-C1-4烷基取代的C1-4烷基；
R8c是C1-4烷基；
R’各自独立地是氢或C1-C4-烷基。
式(IV)的另一个实施方案，其中
R7c是被–NR’-SO2-C1-4烷基、-NR’-SO2-卤代C1-4烷基、NR’-C(O)-C1-4烷基取代的C1-4烷基；且
R’各自独立地是氢、甲基、乙基或丙基。
定义
术语“烷基”包括饱和的脂肪族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)、烷基取代的环烷基、和环烷基取代的烷基。术语烷基还包括其中可以进一步包含替换烃骨架的一个或多个碳原子的氧、氮、硫或磷原子的烷基。在某些实施方案中，直链或支链的烷基的骨架上具有6个或更少的碳原子(例如，直链为C1-C6，支链为C3-C6)，且更优选4个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构上具有3-8个碳原子，且更优选在其环结构具有5或6个碳。术语C1-C6包括包含1至6个碳原子的烷基。
此外，术语烷基包括“未被取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有替换烃骨架中一个或多个碳上的氢的取代基的烷基基团。所述取代基可以包括例如，烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基(thiocarboxylate)、硫酸酯(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族基团或杂芳族基团。环烷基可被进一步取代，例如，被以上文所述的取代基所取代。“烷基芳基”或“芳基烷基”是被芳基取代的烷基(例如，苯基甲基(苄基))。术语“烷基”还包括天然或非天然氨基酸的侧链。
术语“芳基”包括5和6元单环芳族基团，其可以包含0-4个杂原子，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、***、四唑、吡唑、唑、异唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、二环，例如萘、苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤或中氮茚。这些在环结构中具有杂原子的芳基也可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。
典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、4-或5-唑基；3-、4-或5-异唑基；3-或5-1,2,4-***基；4-或5-1,2,3-***基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。杂芳基可以是单-、二-、三-或多环。
术语杂“芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、环脂族或杂环基的环稠合的基团，其中其连接基团或连接点位于杂芳族环上。其非限制性实例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基；1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基(phenathrolinyl)；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基。典型的稠合杂芳基非限制性地包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
“芳基”或“杂芳基”的芳环可以在一个或多个环位置上被上文所述的取代基取代，例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳族基团或杂芳族基团。芳基基团也可以与非芳族的脂环或杂环稠合或桥连，以形成多环(例如四氢萘)。
术语“烯基”包括在长度和可能的取代上类似于上述的烷基的不饱和脂肪族基团，但是其包含至少一个双键。
例如，术语“烯基”包括直链的烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链的烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的烯基。术语烯基还包括含有替换烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6的直链，C3-C6的支链)。类似的，环烯基可以在其环结构中具有3-8个碳原子，并且更优选在环结构中具有5或6个碳。术语C2-C6包括含有2-6个碳原子的烯基。
此外，术语烯基包括“未被取代的烯基”和“被取代的烯基”，后者是指具有替换烃骨架中一个或多个碳上的氢的取代基的烯基。所述的取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳族基团或杂芳族基团。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代上类似于上述的烷基的不饱和脂肪族基团，但是其包含至少一个三键。
例如，术语“炔基”包括直链的炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链的炔基以及环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基还包括含有替换烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在某些实施方案中，直链或支链的炔基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6的直链，C3-C6的支链)。术语C2-C6包括含有2-6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基包括“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”，后者是指具有替换烃骨架中一个或多个碳上的氢的取代基的炔基。所述的取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳族基团或杂芳族基团。
除非碳的数目另有说明，否则术语“低级烷基”是指如上所定义的烷基，但在其骨架结构中具有1至5个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”具有例如2-5个碳原子的链长度。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的被取代的和未被取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。被取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可被以下基团取代：诸如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族基团或杂芳族基团。卤代烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基基团的化合物或基团。其包括被取代的酰基基团。术语“被取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被下列基团替换的酰基基团：例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族基团或杂芳族基团。
术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基连接的基团。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“芳酰基”包括具有结合于羰基的芳基或杂芳族基团的化合物和基团。芳酰基的实例包括苯基羰基(phenylcarboxy)、萘基羰基(naphthylcarboxy)等。其包括被取代的芳酰基。术语“被取代的芳酰基”包括其中的一个或多个氢原子被例如以下基团取代的芳酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族基团或杂芳族基团。
术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上文所述的烷基，其还包含替换烃骨架的一个或多个碳原子的氧、氮或硫原子。
术语“氨基甲酰基”包括H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。该术语包括被取代的氨基甲酰基。
术语“磺酰基”包括R-SO2-，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。
术语“磺酰氨基”包括烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。该术语包括被取代的磺酰氨基。
术语“杂环基”或“杂环”包括任选地被取代的、饱和的或不饱和的非芳族环或环***，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环，7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环***并且包含至少一个选自O、S和N的杂原子。其中所述N和S还能任选地被氧化为多种氧化状态。可以连接在杂环基团的杂原子或碳原子上。杂环基可包括稠合或桥联的环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
术语“杂环基”包括被1、2或3个诸如以下的取代基所取代的如本文所定义的杂环：烷基、羟基(或被保护的羟基)、卤素、氧代(例如，＝O)、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基、环烷基、羧基、杂环氧基(其中杂环氧基是指经由氧桥连接的杂环)、烷基-O-C(O)-、巯基、硝基、氰基、氨磺酰基或磺酰胺、芳基、烷基-C(O)-O-、芳基-C(O)-O-、芳基-S-、芳氧基、烷基-S-、甲酰基(例如，HC(O)-)、氨基甲酰基、芳基-烷基-和被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
术语“氨磺酰基”包括H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、(芳基-烷基)-NHS(O)2-、(杂芳基-烷基)-NHS(O)2-等。该术语包括被取代的氨磺酰基。
术语“芳氧基”包括-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。该术语包括被取代的芳氧基。
术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价连接着至少一个碳或杂原子的化合物。该术语包括“烷基氨基”，其包括其中氮原子连接了至少一个另外的烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子连接了至少两个另外的烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别连接了至少一个或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指连接着至少一个烷基和至少一个芳基的氨基基团。术语“烷氨基烷基”是指连接着氮原子的烷基、烯基或炔基基团，其中所述氮原子还连接着烷基。该术语“胺”或“氨基”还包括被取代的基团。
术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括含有与羰基或硫代羰基的碳连接的氮原子的化合物或基团。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括与连接着羰基的氨基相连接的烷基、烯基、芳基或炔基。该术语包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括与氨基连接的芳基或杂芳基，而所述氨基又与羰基或硫代羰基的碳连接。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”都包括在术语“酰胺”中。酰胺还包括脲基团(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”还包括被取代的基团。
术语“羰基”或“羰基(carboxy)”包括含有与氧原子通过双键连接的碳的化合物和基团。羰基可进一步被任何使本发明化合物展现其预期功能的基团所取代。例如，羰基基团可被烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、氨基等取代。包含羰基的基团的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“硫代羰基”或“硫代羰基(thiocarboxy)”包括含有与硫原子通过双键连接的碳的化合物和基团。该术语“硫代羰基”或“硫代羰基(thiocarboxy)”还包括被取代的基团。
术语“醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子连接的氧的化合物或基团。例如该术语包括“烷氧基烷基”，其是指共价连接着氧原子的烷基、烯基或炔基，所述氧原子还共价连接着另一个烷基。该术语还包括被取代的基团。
术语“酯”包括这类化合物和基团，其含有连接着氧原子的碳或杂原子并且所述氧原子还连接着羰基的碳。术语“酯”包括烷氧基羰基(alkoxycarboxy)，诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。所述的烷基、烯基或炔基如上文所定义。该术语还包括被取代的基团。
术语“硫醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子连接的硫原子的化合物或基团。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括含有与硫原子连接的烷基、烯基或炔基并且所述硫原子还连接着烷基的化合物。类似的，术语“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”是指这类化合物或基团，其中烷基、烯基或炔基与硫原子连接，而所述硫原子共价连接着炔基。该术语还包括被取代的基团。
术语“羟基”包括具有–OH或–O-的基团。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。术语“全卤代”通常是指其中所有的氢都被卤素原子替换的基团。
术语“多环基”或“多环基团”是指两环或多环的环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳被两个相邻的环所共用，例如所述环是“稠合环”。通过不相邻的原子连接的环称为“桥连的”环。多环的每个环可以被如上所述的取代基所取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、酰氨基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基，或芳族基团或杂芳族基团。
术语“杂原子”包括除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
可以注意到本发明的某些化合物的结构中包含了不对称碳原子。因此可以理解，除非另有说明，否则从这种不对称性产生的异构体(例如，所有的对映异构体和非对映异构体)包括在本发明的范围内。这些异构体可以通过经典的分离技术和立体化学控制的合成以基本上纯的形式获得。此外，本申请中讨论的结构和其它的化合物和基团还包括其互变异构体。
术语“异构体”是指具有相同分子式但是在原子排列和构型方面不同的不同化合物。此外，术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应当清楚的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对彼此为非重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体1:1的混合物是一种“外消旋”混合物。在适宜的情况中用该术语来指示一种外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但是彼此不成镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S***来指定的。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳上的立体化学可以用R或S来指定。根据其在钠D线波长下对平面偏振光的旋转方向(左旋的或右旋的)，其绝对构型未知的已拆分化合物可以被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心并且因此可以产生一些对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可根据绝对立体化学以(R)-或(S)-形式进行定义。本发明意在所有这样可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂来进行制备，或者可以用常规技术进行拆分。如果该化合物包含双键，则其取代基可以是E或Z构型。如果该化合物包含被二取代的环烷基，则该环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。还包括所有的互变异构形式。
数值范围的描述仅旨在用作逐一地述及落入该范围内的每一个单独的值的简写方法。
本发明化合物的任何不对称碳原子都可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在，优选地以(R)-或(S)-构型存在。如果可能的话，位于具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。因此，本发明的化合物可以以其可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如可以为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学性质差异将任何所得的异构体混合物分离成纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/分级结晶来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋物拆分成旋光对映体，例如，可以通过对用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构的盐进行分离并释放出光学活性的酸性或碱性化合物来进行拆分。因此，可以利用其咪唑基部分来将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如，可通过对用光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐进行分级结晶来进行拆分。还可以用手性色谱法例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)法来对外消旋产物进行拆分。
本发明的化合物可以以游离形式、其盐形式或其前药衍生物形式被获得。
术语“可药用的盐”包括保留了本发明化合物的生物学效力和性质并且其本身在生物学或其它方面不会不可取的盐。在许多情况中，本发明的化合物能凭借存在的氨基和/或羧基或与其类似的基团形成酸和/或碱盐。可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成。可以由其获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱来形成可药用的碱加成盐。可以由其获得盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其获得盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等，特别是如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明可药用的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。一般而言，该类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜的碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜的酸反应来进行制备。该反应通常是在水或有机溶剂或二者的混合物中进行的。一般而言，在可行的情况中，优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版,Mack出版公司,伊斯顿,Pa.,(1985)中可以找到另一些适宜盐的列表。
当本发明的化合物中存在碱性基团时，化合物可以被转化为其酸加成盐，特别是与结构中的吡啶基部分形成的酸加成盐，优选其可药用盐。这些盐是与无机酸或有机酸形成的。适宜的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氢卤酸。适宜的有机酸包括但不限于：羧酸，诸如(C1-C4)烷烃羧酸，例如其是未被取代的或者被卤素取代，例如乙酸，诸如饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，诸如羟基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，诸如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；有机磺酸，例如(C1-C4)烷基磺酸，如甲磺酸，或者芳基磺酸，其为未被取代的或者被例如卤素取代。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
当本发明的化合物中存在酸性基团时，可以用可药用碱将化合物转化为盐。这类盐包括：碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱形成的铵盐，如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲基胺盐、二环己胺盐和N-甲基-D-葡萄糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可以使用常规方法，有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇存在下形成盐。可以用醚例如***将盐从后者的溶液中沉淀下来。可以通过用酸处理而将所得的盐转化为游离化合物。这些或其他的盐还可用于所得化合物的纯化。
当在同一分子中既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本身已知的方式进行制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过用金属化合物诸如适宜的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐，用有机碱金属或碱土金属化合物，诸如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，诸如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，用相应的钙化合物或用氨或适宜的有机胺处理该化合物来形成，优选地使用化学计量量或仅少量过量的成盐试剂。可以用常规方式获得本发明化合物的酸加成盐，例如可以通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理本发明的化合物来获得。可以形成包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐，例如通过用弱碱将盐例如酸加成盐中和至等电点或者用离子交换剂处理来形成内盐。
可以用常规方式将盐转化成游离化合物；例如可以通过用适宜的酸处理来对金属盐和铵盐进行转化，以及例如通过用适宜的碱性试剂进行处理来对酸加成盐进行转化。
本发明包括所有可药用的同位素标记的本发明化合物，即本发明的活性剂，其中(1)一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子所取代，和/或(2)一个或多个原子的同位素比与自然存在的比率不同。
适于掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H和3H，碳的同位素，诸如11C、13C和14C，氯的同位素，诸如36Cl，氟的同位素，诸如18F，碘的同位素，诸如123I和125I，氮的同位素，诸如13N和15N，氧的同位素，诸如15O、17O和18O，磷的同位素，诸如32P，和硫的同位素，诸如35S。
某些同位素标记的本发明活性剂，例如，掺入放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于掺入且检测手段完备，放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C尤其可用于该目的。
用重同位素诸如氘，即2H替代，可提供某些治疗优势，从而有更好的代谢稳定性，例如，体内半衰期增加或所需剂量减少，因此在一些情况下可能是优选的。
用正电子发射同位诸如11C、18F、15O和13N替代，能用于正电子发射计算机断层显像(PET)研究以检测底物受体占有率。
同位素标记的本发明的活性剂通常能通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于随附的实施例和制备方法使用适合的同位素标记的试剂替代之前使用的无标记的试剂而制备。
本发明还提供了可以在体内转化成本发明化合物的本发明化合物的前药部分。前药部分是有活性或无活性的化合物，在被给药于个体后，该前药部分在体内通过生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物。术语“前药部分”包括在体内能被代谢为羟基部分和在体内可有利地保持酯化的部分。优选地，前药部分在体内通过酯酶或通过其它的机制被代谢羟基部分或其它的有利的部分。前药及其应用的实例为本领域所知(参见例如，Berge等人(1977)“药用盐(Pharmaceutical Salts)”J.Pharm.Sci.66:1-19)。前药能在化合物的最终分离和纯化中在原位制备，或单独地通过将纯化的以其游离酸形式的化合物或羟基与适合的酯化剂反应而制备。羟基经羧酸处理能被转化为酯。前药部分的实例包括被取代的和未被取代的、支链或直链的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级-烷基酯(例如，二甲基氨基乙酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如，乙酰基氧基甲基酯)、酰基氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如，苄基酯)、被(例如，被甲基、卤素或甲氧基取代基)取代的芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级-烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分是丙酸酯和酰基酯。
制备和使用前药的适当性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以被分成不排他的两类，生物前体前药和载体前药。见ThePractice of Medicinal Chemistry,第31-32章(Wermuth,Academic Press编辑,加利福尼亚州,圣地亚哥,2001)。一般而言，生物前体前药是无活性或者与相应活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基团并且可以通过代谢或溶剂解被转化成活性形式。活性药物形式和所释放的任何代谢产物都将具有可接受的低毒性。活性药物化合物的形成通常涉及是下面类型中的一种的代谢过程或反应:
1.氧化反应，如醇、羰基和酸官能团的氧化、脂族碳的羟基化、脂环族碳原子的羟基化、芳族碳原子的氧化、碳-碳双键的氧化、含氮官能团的氧化、硅、磷、砷和硫的氧化、氧化N-去烷基化反应、氧化O-和S-去烷基化反应、氧化脱氨作用、以及其它氧化反应。
2.还原反应，如羰基的还原、醇基团和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原和其它还原反应。
3.不改变氧化状态的反应，如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解、非芳族杂环的水解、多个键上的水合和脱水、由脱水反应产生的新原子键、水解脱卤作用、除去卤化氢分子、和其它该类反应。
载体前药是包含转运部分的药物化合物，例如，其改善了吸收和/或向作用部位的定位递送。对于该类载体前药而言，希望药物部分和转运部分之间的键是共价键，该前药无活性或者比所述药物化合物的活性低，并且任何被释放的转运部分都是可接受的无毒的。对于其中希望用转运部分来增强吸收的前药而言，转运部分的释放通常应该迅速。在另一些情况中，希望利用一种能提供缓释的部分，例如，某些聚合物或其它部分，如环糊精类。参见，Cheng等人,US20040077595，其被引入本文作为参考。该类前药对于口服给药的药物而言常常是有利的。例如可以用载体前药来改善一种或多种下面的性质：增加亲脂性、增加药理学作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和有害反应、和/或改善药物制剂(例如，稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生化性质)。例如，可以通过用亲脂性羧酸对羟基进行酯化或用醇例如脂族醇对羧酸进行酯化来增加亲脂性。Wermuth,The Practice of Medicinal Chemistry,第31-32章,Werriuth,AcademicPress编辑,加利福尼亚州,圣地亚哥,2001。
示例性的前药有例如游离羧酸的酯类和硫醇、醇或苯酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选的是在生理学条件下可以通过溶剂解转化成母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如，现有技术中常用的低级烷基酯类、环烷基酯类、低级烯基酯类、苄基酯类、单-或二-取代的低级烷基酯类、诸如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯类、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯类，诸如新戊酰氧基甲基酯等。此外，胺类以芳基羰氧基甲基取代的衍生物形式被掩蔽，其在体内通过酯酶被裂解，从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，已用N-酰氧基甲基对包含酸性NH基团如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物进行掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基以酯类和醚类的形式被掩蔽。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希-碱异羟肟酸前药、其制备和应用。
由于所述化合物、其盐形式和前药形式的化合物之间的密切关系，在适宜和方便时，在任何涉及本发明的化合物时被理解为也涉及本发明化合物相应的前药。
此外，本发明的化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者可包含其结晶用的其它溶剂。
本发明化合物从通常可得的化合物，使用本领域技术人员已知的方法进行制备，非限制性地包括任何一种或多种以下的条件：
在本文的范围中，除非本文另有说明，只有不是本发明化合物的特定终产物所需的组成部分的容易除去的基团被称为“保护基团”。在例如标准参考著作，J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基团(Protective Groups inOrganic Chemistry)”,Plenum Press,伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”,第三版,Wiley,纽约1999中对用这类保护基团对官能团进行的保护、保护基团本身以及它们的裂解反应进行了描述。
根据本发明所获得的异构体混合物可通过本身已知的方式分离成单独的异构体；非对映异构体例如可通过分配在多相溶剂混合物中、重结晶和/或色谱法分离，例如经硅胶或通过例如中压液相色谱经反相柱分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离所得的非对映异构体混合物来分离，例如借助分级结晶法，或经光学活性的柱填料通过色谱分离。
可以根据标准方法对中间体和终产物进行后处理和/或纯化，例如可以用色谱法、分配法、(重)结晶法等来进行后处理和/或纯化。
以下内容通用于上下文所提及的所有方法中。
所有上述的方法步骤可以在本身已知的反应条件下、包括具体述及的条件下，在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂、包括例如对所用试剂为惰性并且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂的情况下，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂、例如阳离子交换剂、例如H+型阳离子交换剂的情况下，根据反应和/或反应物的性质在降低、正常或升高的温度，例如约-100℃至约190℃、包括例如约-80℃至约150℃、例如在-80至-60℃、在室温、在-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在密封容器中、酌情在加压条件下和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛中进行。
在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物可以被分离成单独的异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体的混合物。
除非在方法的描述中另有说明，否则溶剂可以选自那些适用于任何特定反应的溶剂，包括那些具体提及的溶剂，或者例如水；酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂肪族醚类，例如***，或环醚类，例如四氢呋喃或二烷；液态芳烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链的烃类，如环己烷、己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液。这些溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配法进行的后处理。
所述的化合物，包括其盐，也可以以水合物形式获得，或者其晶体可以包含例如用于结晶的溶剂。可能存在不同的晶型。
本发明还涉及以下形式的所述方法，其中在所述方法的任何阶段以中间体形式获得的化合物被用作原料并进行剩余的操作步骤，或者其中原料在所述反应条件下形成或者原料以其衍生物形式例如被保护形式或盐形式被使用，或者通过本发明方法获得的化合物是在所述操作条件下产生并且在原位对其进行进一步处理。
所有用于合成本发明化合物的原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl，第4版，1952,Methods of OrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。
一般而言，本发明化合物的对映异构体可以用本领域技术人员已知的拆分外消旋混合物的方法来进行制备，如通过形成非对映异构的盐和使其重结晶或通过手性色谱法或利用手性固定相的HPLC分离来进行制备。
在以本文所述的方式被转化成本发明化合物的起始化合物和中间体中，任选地用制备有机化学中常见的常规保护基团来对存在的官能团如氨基、巯基、羧基和羟基进行保护。被保护的氨基、巯基、羧基和羟基是可以在分子构架不被破坏或者不会发生其它不希望的副反应的情况下在温和条件下被转化成游离氨基、硫醇、羧基和羟基的那些基团。
引入保护基团的目的是保护官能团在进行所需化学转化的条件下不与反应组分发生不希望的反应。对于特定反应而言，对保护基团的需求和保护基团的选择是本领域技术人员已知的并取决于被保护官能团(羟基、氨基等)的性质、该取代基作为一部分位于其中的分子的结构和稳定性以及反应条件。
在例如McOmie,“有机化学中的保护基团(Protective Groups inOrganic Chemistry)”,Plenum Press,London,NY(1973)；和Greene和Wuts,“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”,JohnWiley和Sons,Inc.,NY(1999)中对符合这些条件的众所周知的保护基团以及其引入和除去进行了描述。
上述反应是根据标准方法，分别在存在或不存在稀释剂(优选地为对于反应物为惰性并且是其溶剂的稀释剂)、催化剂、缩合剂或所述其它物质的情况下和/或在惰性气氛下，在低温、室温或升高的温度下(优选地在所用溶剂沸点或接近其沸点的温度下)、在大气压或高于大气压的压力下进行的。在所附说明性实施例中叙述了优选的溶剂、催化剂和反应条件。
本发明进一步包括本发明方法的任何变型，其中用在其任何阶段获得的中间体产物作为起始材料并进行剩余的步骤，或者其中在反应条件下在原位形成起始材料或者其中反应组分以其盐或旋光纯对映体的形式被使用。
缩写:
合成本发明化合物的方法
本发明化合物能使用以下流程、实施例中所述的方法并通过使用本领域公认的技术合成。本发明化合物包括所有的本文描述的化合物。
本发明化合物依据流程1-7中所述的至少一种方法合成。
流程1
在步骤1中，将适合的肼衍生物2与3-乙酰基吡啶衍生物3在溶剂例如乙醇中加热，结果形成相应的腙，将其加入酸例如氯化氢，经Fisher反应得到吲哚4。吡啶3可以方便地由烟酸通过形成Weinreb酰胺，随后加入适合的格氏试剂例如正-丙基溴化镁而制备。在步骤2中，使用强碱诸如六甲基二硅基氨基钾将吲哚4去质子化，并用适合的亲电试剂例如酰氯、氯甲酸酯、烷基溴、烷基氯或烷基碘捕获得到的阴离子，得到吲哚5。适合地转化5中R8得到另外的类似物。例如，如果R8包含酯，则该酯能被水解为相应的羧酸。在另一个实施例中，如果R8包含腈，则可将该腈与叠氮反应，得到相应的四唑。
流程2
在步骤1中，将适合的肼衍生物2与3-乙酰基吡啶6在溶剂例如乙醇中加热，结果形成相应的腙7。步骤2中，将7与多磷酸优选在160℃和220℃之间加热、净化，得到吲哚8。在步骤3中，使用强碱例如六甲基二硅基氨基钾将吲哚4去质子化，并用适合的亲电试剂例如酰氯、氯甲酸酯、α,β-不饱和的酮或酯、烷基溴、烷基氯或烷基碘捕获得到的阴离子，得到吲哚9。适合地转化9中的R8得到另外的类似物。例如，如果R8包含酯，则该酯能被水解为相应的羧酸。在另一个实施例中，如果R8包含腈，则可将该腈与叠氮反应，得到相应的四唑。
流程3
在步骤1中，在胺碱例如二异丙基乙胺存在下将适合的苯胺衍生物10与烟酰氯偶联，得到酰胺12。在步骤2中，在强碱例如氢化钠存在下加热12，得到吲哚13。在步骤3中，使用强碱例如氢化钠将吲哚13去质子化，并用适合的亲电试剂例如甲基碘捕获得到的阴离子，得到吲哚14。
流程4
步骤1包括在钯盐例如PdCl2(PPh3)2、铜盐、优选碘化亚铜存在下碘苯胺衍生物15和乙炔衍生物16在胺溶剂、优选三乙胺中的反应，以得到炔17。在步骤2中，用碱例如叔丁醇钾在极性溶剂、优选N-甲基吡咯烷酮中处理苯胺17，得到吲哚18。在步骤3中，使用强碱例如氢化钠将吲哚18去质子化，并用适合的亲电试剂例如烷基氯或α,β-不饱和的酮捕获得到的阴离子，得到吲哚19。任选地，如在步骤4中所述，可将吲哚19与氯磺酰异氰酸酯反应，随后与二甲基甲酰胺反应，得到吲哚20。适合地转化19中R8得到另外的类似物。例如，如果R8包含酯，则该酯能被水解为相应的羧酸。
流程5
步骤1包括在钯盐例如PdCl2(PPh3)2、铜盐、优选碘化亚铜存在下碘苯胺衍生物15和乙炔衍生物16在胺溶剂、优选三乙胺中的反应，以得到炔17。在步骤2中，用碱例如叔丁醇钾在极性溶剂优选N-甲基吡咯烷酮中处理苯胺17，得到吲哚18。在步骤3中，可将吲哚18与氯磺酰异氰酸酯反应，随后与二甲基甲酰胺反应，得到吲哚21。在步骤4，使用强碱例如氢化钠将吲哚21去质子化，并用适合的亲电试剂例如甲基碘捕获得到的阴离子，得到吲哚22。
流程6
在步骤1中，在钯盐例如Pd2dba3、配体例如s-Phos和碱例如磷酸钾的存在下将适合的N-Boc-2-吲哚硼酸23与适合的3-溴吡啶24在有机溶剂例如甲苯中反应，得到吲哚25。在步骤2中，使用例如三氟乙酸或硅胶将氨基甲酸酯裂解。在步骤3中，使用强碱例如氢化钠将吲哚18去质子化，并用适合的亲电试剂例如甲基碘捕获得到的阴离子，得到吲哚19。或者，可将吲哚18与碳酸二甲酯在碱例如碳酸钾的存在下加热，得到吲哚19，其中R8是甲基。任选地，如在步骤4中所述，可将吲哚19与氯磺酰异氰酸酯反应，随后与二甲基甲酰胺反应，得到吲哚20。适合地转化19或20中的R6和R7得到另外的类似物。
流程7
在步骤1中，在钯盐例如Pd2dba3、配体例如s-Phos和碱例如磷酸钾的存在下将适合的N-甲基-2-吲哚硼酸26与适合的杂环24在有机溶剂例如甲苯中反应，得到吲哚27。任选地，如在步骤2中所述，可将吲哚27与氯磺酰异氰酸酯反应，随后与二甲基甲酰胺反应，得到吲哚28。适合地转化27或28中的R6和R7得到另外的类似物。
本发明的方法
本发明至少在部分上涉及用于治疗个体的障碍或疾病的方法，其通过向个体施用治疗有效量的式I化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物，由此治疗所述个体中的所述障碍或疾病：
其中：
R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、烯基或烷氧基羰基；
R5a是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基、杂环基羰基、芳基或杂芳基；
R6a和R7a各自独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基、磺酰基、-O-磺酰基、烷基氨基、杂环基、氨基羰基、羟基羰基或烷氧基羰基；
R8a是氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、芳酰基、芳基或杂芳基；条件是R1a-R8a中至少一个不是氢；且当R5a是氰基或任选地被氰基、-C(O)-哌啶、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基或杂环基取代的低级烷基时，R1a-R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R7a是咪唑基时，R1a-R6a和R8a中至少一个不是氢；且当R8a是烷基、芳基烷基或烷氧基羰基时，R1a-R7a中至少一个不是氢；且当R5a是低级烷基且R8a是被羟基羰基或被其中的R21和R22各自独立地是氢或低级烷基的PO3R21R22所取代的烷基时，R1a-R4a和R6a和R7a中至少一个不是氢；且当R3a是卤素且R5a和R8a独立地是任选地被羟基羰基、烷氧基羰基或-C(O)-哌啶取代的低级烷基时，R1a、R2a、R4a、R6a和R7a中至少一个不是氢；且当R3a是卤素或低级烷基且R5a是被二烷基氨基、二烷基氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的低级烷基时，R1a、R2a、R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R2a和R3a各自是烷氧基且R5a是氰基时，R1a、R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R3a是被芳酰基取代的烷基且R5和R8各自独立地是氢或低级烷基时，R1a、R2a和R4a中至少一个不是氢。
在一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用于治疗个体的障碍或疾病的方法，其通过向个体施用治疗有效量的式II化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物，由此治疗所述个体中的所述障碍或疾病：
其中：
R2q是氢或卤素；
R3q是氢、卤素或氰基；
R5q是氢、烷基或氰基；
R7q是氢、卤素、烷氧基、-OSO2-杂环基、-O-芳基烷基、-NR’-SO2-烷基、-NR’-C(O)-烷基、-NR’-C(O)-NR’-烷基、-NR’-C(O)-O-烷基、卤代烷基或烷基，其任选地被杂环基、–NR’-SO2-烷基、-NR’-SO2-卤代烷基、NR’-C(O)-烷基、NR’-C(O)-杂环基、-NR’-C(O)-NR’-烷基或–NR’-C(O)-O-烷基取代；
R8q是氢、烷基、羟基烷基、-烷基-OC(O)-烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、或被烷基取代的芳基烷基、或被氰基和/或烷基取代的芳酰基、或被烷氧基羰基取代的-烷基-O-芳基；
R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物，条件是R2q、R3q、R5q、R7q和R8q中至少一个不是氢。
在另一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用于治疗个体的障碍或疾病的方法，其通过向个体施用治疗有效量的式III或IV化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物，由此治疗所述个体中的所述障碍或疾病。
术语“障碍”或“疾病”包括由多种原因诸如感染、遗传缺陷或环境应激导致的生物体的部分、器官或***的功能的任何病理状态、紊乱或异常，且其特征为可识别的一组体征或症状；及任何病态的身体或精神状态。参见Dorland's Illustrated Medical Dictionary,(W.B.Saunders Co.第27版.1988)。
在另一个实施方案中，所述障碍或疾病是选自以下的疾病：低钾血症、高血压、Conn病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维变性和结构重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭诸如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动脉纤维蛋白样坏死。
本发明还至少在部分上涉及抑制个体的醛固酮合酶活性的方法，其通过向个体施用治疗有效量的式I化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物，由此抑制醛固酮合酶活性：
其中：
R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、烯基或烷氧基羰基；
R5a是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基、杂环基羰基、芳基或杂芳基；
R6a和R7a各自独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基、磺酰基、-O-磺酰基、烷基氨基、杂环基、氨基羰基、羟基羰基或烷氧基羰基；
R8a是氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、芳酰基、芳基或杂芳基。
本发明还至少在部分上涉及抑制个体的醛固酮合酶活性的方法，其通过向个体施用治疗有效量的式II化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物由此抑制醛固酮合酶活性：
其中：
R2q是氢或卤素；
R3q是氢、卤素或氰基；
R5q是氢、烷基或氰基；
R7q是氢、卤素、烷氧基、-OSO2-杂环基、-O-芳基烷基、-NR’-SO2-烷基、-NR’-C(O)-烷基、-NR’-C(O)-NR’-烷基、-NR’-C(O)-O-烷基、卤代烷基或烷基，其任选地被杂环基、–NR’-SO2-烷基、-NR’-SO2-卤代烷基、NR’-C(O)-烷基、NR’-C(O)-杂环基、-NR’-C(O)-NR’-烷基或–NR’-C(O)-O-烷基取代；
R8q是氢、烷基、羟基烷基、-烷基-OC(O)-烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、或被烷基取代的芳基烷基、或被氰基和/或烷基取代的芳酰基、或被烷氧基羰基取代的-烷基-O-芳基；
R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基。
在一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及抑制个体的醛固酮合酶活性的方法，其通过向个体施用治疗有效量的式III或IV化合物，由此抑制醛固酮合酶活性。
本发明的另一个实施方案包括治疗醛固酮合酶相关状态的方法，其通过向个体施用治疗有效量的式I化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物，由此治疗所述个体中的所述醛固酮合酶相关状态：
其中：
R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、烯基或烷氧基羰基；
R5a是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基、杂环基羰基、芳基或杂芳基；
R6a和R7a各自独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基、磺酰基、-O-磺酰基、烷基氨基、杂环基、氨基羰基、羟基羰基或烷氧基羰基；
R8a是氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、芳酰基、芳基或杂芳基。
本发明的另一个实施方案包括治疗醛固酮合酶相关状态的方法，其通过向个体施用治疗有效量的式II化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物，由此治疗所述个体中的所述醛固酮合酶相关状态：
其中：
R2q是氢或卤素；
R3q是氢、卤素或氰基；
R5q是氢、烷基或氰基；
R7q是氢、卤素、烷氧基、-OSO2-杂环基、-O-芳基烷基、-NR’-SO2-烷基、-NR’-C(O)-烷基、-NR’-C(O)-NR’-烷基、-NR’-C(O)-O-烷基、卤代烷基或烷基，其任选地被杂环基、–NR’-SO2-烷基、-NR’-SO2-卤代烷基、NR’-C(O)-烷基、NR’-C(O)-杂环基、-NR’-C(O)-NR’-烷基或–NR’-C(O)-O-烷基取代；
R8q是氢、烷基、羟基烷基、-烷基-OC(O)-烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、或被烷基取代的芳基烷基、或被氰基和/或烷基取代的芳酰基、或被烷氧基羰基取代的-烷基-O-芳基；
R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基。
本发明的又一个实施方案包括治疗醛固酮合酶相关状态的方法，其通过向个体施用治疗有效量的式III或IV化合物，由此治疗所述个体中的所述醛固酮合酶相关状态。
术语“醛固酮合酶相关状态”是指能通过调节(例如抑制)醛固酮合酶治疗的状态、疾病或障碍。醛固酮合酶是一种催化肾上腺皮质中醛固酮产生的最后一步，即11-脱氧皮质酮转化成醛固酮的线粒体细胞色素P450酶。已经证明醛固酮合酶在所有的心血管组织如心、脐带、肠系膜和肺动脉、大动脉、内皮和血管细胞中表达。此外，醛固酮合酶的表达与细胞中的醛固酮产生密切相关。已经观察到醛固酮活性升高诱导了不同的疾病诸如充血性心力衰竭、心肌纤维化、室性心律失常和其它一些不利作用等。
醛固酮合酶相关状态的实例包括低钾血症、高血压、Conn病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维变性和结构重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭诸如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚和冠状动脉纤维蛋白样坏死。
在一个实施方案中，醛固酮合酶相关状态特征在于醛固酮合酶的异常活性和/或醛固酮合酶的异常表达。
本文所用的术语“异常”是指与正常活性或特性不同的活性或特性。
术语“异常活性”包括与野生型或天然基因或蛋白的活性不同或者与健康个体体内基因或蛋白的活性不同的活性。异常活性可以比正常活性强或弱。
在一个实施方案中，“异常活性”包括由基因转录的mRNA的产生异常(过度或不足)。在另一个实施方案中，该“异常活性”包括由基因进行的多肽产生的异常(过度或不足)。在另一个实施方案中，异常活性是指与所述mRNA或多肽的正常水平相差约15％、约25％、约35％、约50％、约65％、约85％、约100％或更高的mRNA或多肽水平。mRNA或多肽的异常水平优选地高于或低于所述mRNA或多肽的正常水平。在另一个实施方案中，异常活性是指与野生型蛋白的正常活性不同的蛋白的功能活性。该异常活性优选地可比正常活性强或弱。该异常活性优选地是由于相应基因的突变造成的，并且该突变可以位于基因的编码区域或非编码区域诸如转录的启动子区域。该突变可以是置换、缺失、***。
作为抑制醛固酮合酶的化合物的本发明化合物可用于治疗由醛固酮合酶介导的或对醛固酮合酶的抑制有响应的障碍或疾病。具体而言，本发明化合物可用于治疗醛固酮合酶相关状态，其包括低钾血症、高血压、Conn病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维变性和结构重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭诸如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚和冠状动脉纤维蛋白样坏死。
术语“抑制醛固酮合酶的化合物”包括降低醛固酮合酶活性、例如醛固酮合酶在体内或体外合成醛固酮的能力的化合物。在一个实施方案中，所述抑制醛固酮合酶的化合物为抑制醛固酮合成的化合物。
术语“抑制”包括减轻或抑制给定情况、症状或障碍或疾病，或显著降低生物学活性的基础活性或进程。在一个实施方案中，所述情况或症状或障碍或疾病是由醛固酮合酶活性介导的。在另一个实施方案中，所述情况或症状或障碍或疾病与醛固酮合酶的异常活性有关，或者所述情况或症状或障碍或疾病与醛固酮合酶的异常表达有关。
术语“个体”包括动物(例如，哺乳动物)。个体还指例如灵长类(例如，人，其包括男性和女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟类等。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指可以引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、减轻病症、减缓或延迟疾病进程或防止疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被给药于个体时，可有效(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由醛固酮合酶介导的或(ii)与醛固酮合酶活性有关的或(iii)特征在于醛固酮合酶活性异常的情况、障碍或疾病；或(2)降低或抑制醛固酮合酶活性；或(3)降低或抑制醛固酮合酶的表达的本发明化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被给药于细胞或组织或非细胞生物学材料或培养基时，可有效地至少部分地降低或抑制醛固酮合酶的活性；或至少部分地降低或抑制醛固酮合酶的表达的本发明化合物的量。
有效量可以根据这类因素而变化，如个体的个头和体重、疾病类型或特定的有机化合物。例如，特定的有机化合物的选择可能会影响有效量的构成。本领域普通技术人员能够研究上述因素，并且不需要过度实验就可确定所述有机化合物的有效量。
术语任何疾病或障碍的“治疗”包括治愈以及改善状态、疾病或障碍(例如，醛固酮合酶相关状态)的至少其一种症状。该术语还可包括缓解或改善至少一种身体参数(包括那些患者不能辨别的参数)；或在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者同时在身体和生理上调节所述疾病或障碍。该术语还可包括预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发展或进程。
另一个实施方案包括用于治疗个体中的醛固酮合酶相关障碍或疾病的方法，其通过向个体联合施用有效量的本发明化合物(例如，式I-IV化合物或本文另外描述的化合物)与第二种活性剂，由此治疗个体中的所述醛固酮合酶相关障碍。
所述障碍或疾病可以以醛固酮合酶的异常活性或醛固酮合酶的异常表达为特征。
在一个实施方案中，所述障碍或疾病包括但不限于低钾血症、高血压、Conn病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维变性和结构重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭诸如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚和冠状动脉纤维蛋白样坏死。
在一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用于治疗个体的心力衰竭、充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚、冠状动脉纤维蛋白样坏死、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛或高血压的方法，其包括向所述个体施用有效量的式I化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物，由此治疗所述个体：
其中：
R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、烯基或烷氧基羰基；
R5a是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基、杂环基羰基、芳基或杂芳基；
R6a和R7a各自独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基、磺酰基、-O-磺酰基、烷基氨基、杂环基、氨基羰基、羟基羰基或烷氧基羰基；
R8a是氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、芳酰基、芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用于治疗个体的心力衰竭、充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚、冠状动脉纤维蛋白样坏死、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛或高血压的方法，其包括向所述个体施用有效量的式II化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物，由此治疗所述个体：
其中：
R2q是氢或卤素；
R3q是氢、卤素或氰基；
R5q是氢、烷基或氰基；
R7q是氢、卤素、烷氧基、-OSO2-杂环基、-O-芳基烷基、-NR’-SO2-烷基、-NR’-C(O)-烷基、-NR’-C(O)-NR’-烷基、-NR’-C(O)-O-烷基、卤代烷基或烷基，其任选地被杂环基、–NR’-SO2-烷基、-NR’-SO2-卤代烷基、NR’-C(O)-烷基、NR’-C(O)-杂环基、-NR’-C(O)-NR’-烷基或–NR’-C(O)-O-烷基取代；
R8q是氢、烷基、羟基烷基、-烷基-OC(O)-烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、或被烷基取代的芳基烷基、或被氰基和/或烷基取代的芳酰基、或被烷氧基羰基取代的-烷基-O-芳基；
R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基。
在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用于治疗个体的心力衰竭、充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚、冠状动脉纤维蛋白样坏死、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛或高血压的方法，其包括向所述个体施用有效量的式III或IV化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物，由此治疗所述个体。
在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及其中本发明化合物(例如，式I-IV化合物或本文另外描述的化合物)与第二种活性剂联合施用的方法。
术语“联合”第二种活性剂或疗法包括本发明化合物(例如，式I-IV化合物或本文另外描述的化合物)与第二种活性剂或疗法共同施用，首先施用本发明化合物、随后施用第二种活性剂或疗法，以及首先施用第二种活性剂或疗法，随后施用本发明化合物。
术语“第二种活性剂”包括本领域已知治疗、预防或减少本文所述疾病或障碍的症状的任何活性剂，例如，醛固酮合酶相关障碍，例如，低钾血症、高血压、Conn病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维变性和结构重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭、诸如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、心脏舒张功能衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚和冠状动脉纤维蛋白样坏死。此外，第二种活性剂可以是当与本发明化合物的施用联合施用时有益于患者的任何活性剂。
第二种活性剂的实例包括HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、利尿药、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药物、醛固酮受体阻滞剂、内皮缩血管肽受体阻滞剂和CETP抑制剂。
术语“HMG-Co-A还原酶抑制剂”(也称为β-羟基-β-甲基戊二酸单酰-辅酶-A还原酶抑制剂)包括可用于降低脂质水平，包括降低血液胆固醇水平的活性剂。实例包括阿伐他汀、西立伐他汀、康帕丁、达伐他汀、二氢康帕丁、氟多他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀、辛伐他汀和维洛他汀或其可药用盐。
术语“ACE-抑制剂”(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)包括阻断血管紧张素I向血管紧张素II的酶降解转化的分子。所述化合物可用于血压调节和治疗充血性心力衰竭。实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫替普利、哌道普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、替莫普利、和群多普利，或其可药用盐。
术语“钙通道阻滞剂(CCB)”包括二氢吡啶类(DHP)和非-DHP(例如地尔硫卓型和维拉帕米型CCB)。实例包括氨氯地平、非洛地平、若司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，以及优选选自下列的非-DHP类代表性药物：氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、加罗帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻烷丙胺和维拉帕米，及其可药用盐。CCB可用作例如抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药物。
术语“血管紧张素转换酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)双重抑制剂”包括奥马曲拉(参见EP629627)、法西多曲或法西多曲特(fasidotrilate)或其可药用盐。
术语“内皮缩血管肽拮抗剂”包括波生坦(参见EP526708A)、替唑生坦(参加WO96/19459)或其可药用盐。
术语“肾素抑制剂”包括地替吉仑(化学名:[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组胺酰胺)；特拉吉仑(化学名:[R-(R*,S*)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酰胺)；和占吉仑(化学名:[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(环己基甲基)-2,3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)或其盐酸盐，或Speedel研制的SPP630、SPP635和SPP800，或式(A)和(B)的RO66-1132和RO66-1168：
，或其可药用盐。
术语“利尿剂”包括噻嗪类衍生物(例如，***、氢***、甲基***(methylclothiazide)和氯噻酮(chlorothalidon))。
术语“ApoA-I拟似物”包括D4F肽(例如，式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
术语“抗糖尿病药”包括促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的胰岛素分泌增强剂。实例包括双胍衍生物(例如，二甲双胍)、磺酰基脲类(SU)(例如，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(格列吡脲)、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和Tolylcyclamide)或其可药用盐。进一步的实例包括下式的苯丙氨酸衍生物(例如，那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP196222和EP526171)：
瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸](参见EP589874、EP147850A2、特别是在其第61页实施例11和EP207331A1)；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙二水合物(例如，米格列奈(参见EP507534))；和格列美脲(参见EP31058)。实例还包括DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV负责灭活GLP-1。更具体地讲，DPP-IV产生一种GLP-1受体拮抗剂并由此缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是一种重要的胰脏胰岛素分泌刺激剂并且对葡萄糖处置具有直接有益的影响。
所述DPP-IV抑制剂可以是肽类或者优选地是非肽类。在例如WO98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241和WO 95/15309中对各种DPP-IV抑制剂进行了一般和具体公开，在各种情况中，特别是在这些公开物的化合物权利要求和工作实施例的终产物中，终产物的主题、药物制剂和权利要求书被引入本申请中作为参考。优选分别在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中具体公开的那些化合物。
GLP-1是一种促胰岛素蛋白，例如W.E.Schmidt等人在Diabetologia,28,1985,704-707中和在US5,705,483中对其进行了描述。
术语“GLP-1激动剂”包括特别是在US5,120,712、US5,118,666、US5,512,549、WO91/11457和C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中公开的GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物。进一步的实例包括GLP-1(7-37)(在该化合物中，Arg36的羧基-末端酰胺官能团被GLP-1(7-36)NH2分子第37位上的Gly代替)以及其变体和类似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37),LYS18-GLP-1(7-37)并且特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基-GLP-1。还特别优选Greig等人在Diabetologia1999,42,45-50中描述的GLP激动剂类似物Exendin-4。
定义“抗糖尿病药”中还包括恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素抵抗并因此提高胰岛素敏感性的胰岛素增敏剂。实例包括降血糖的噻唑烷二酮衍生物(例如，格列酮，(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297))。
其它抗糖尿病药包括胰岛素信号发送通路调节剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制剂、抗糖尿病的非小分子拟似化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂；影响肝糖生成失调的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)的抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-BP酶)的抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)的抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的抑制剂；丙酮酸盐脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空的抑制剂；胰岛素；GSK-3的抑制剂；类视黄醇X受体(RXR)激动剂；β-3AR的激动剂；解偶联蛋白(UCP)的抑制剂；非-格列酮类PPARγ激动剂；PPARα/PPARγ双重激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠降血糖素激素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇；α2-肾上腺素能拮抗剂；及其可药用盐。
术语“减肥药”包括脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他)和食欲抑制剂(例如，***和芬特明)。
术语“醛固酮受体阻滞剂”包括螺内酯和依普利酮。
术语“内皮缩血管肽受体阻滞剂”包括波生坦。
术语“CETP抑制剂”是指抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇酯和甘油三酯由HDL向LDL和VLDL转运的化合物。本领域技术人员根据标准试验(例如，US专利6,140,343)可容易地测定所述CETP抑制活性。实例包括在US专利6,140,343和US专利6,197,786中公开的化合物(例如[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(托赛匹布))；US专利6,723,752中公开的化合物(例如(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)；美国专利申请10/807,838中公开的化合物；US专利5,512,548中公开的多肽衍生物；分别在J.Antibiot.,49(8):815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6:1951-1954(1996)中公开的玫瑰酮内酯衍生物和胆固醇酯的包含磷酸酯的类似物。此外，CETP抑制剂还包括在WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些化合物。
本发明的药物组合物
本发明还涉及包含有效量的式I化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物的药物组合物：
其中：
R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、烯基或烷氧基羰基；
R5a是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基、杂环基羰基、芳基或杂芳基；
R6a和R7a各自独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基、磺酰基、-O-磺酰基、烷基氨基、杂环基、氨基羰基、羟基羰基或烷氧基羰基；
R8a是氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、芳酰基、芳基或杂芳基；
条件是R1a-R8a中至少一个不是氢；且当R5a是氰基或任选地被氰基、-C(O)-哌啶、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基或杂环基取代的低级烷基时，R1a-R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R7a是咪唑基时，R1a-R6a和R8a中至少一个不是氢；且当R8a是烷基、芳基烷基或烷氧基羰基时，R1a-R7a中至少一个不是氢；且当R5a是低级烷基且R8a是被羟基羰基或被其中的R21和R22各自独立地是氢或低级烷基的PO3R21R22所取代的烷基时，R1a-R4a和R6a和R7a中至少一个不是氢；且当R3a是卤素且R5a和R8a独立地是任选地被羟基羰基、烷氧基羰基或-C(O)-哌啶取代的低级烷基时，R1a、R2a、R4a、R6a和R7a中至少一个不是氢；且当R3a是卤素或低级烷基且R5a是被二烷基氨基、二烷基氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的低级烷基时，R1a、R2a、R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R2a和R3a各自是烷氧基且R5a是氰基时，R1a、R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R3a是被芳酰基取代的烷基且R5和R8各自独立地是氢或低级烷基时，R1a、R2a和R4a中至少一个不是氢，其中所述有效量对治疗醛固酮合酶相关状态有效。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含有效量的式II化合物的药物组合物：
其中：
R2q是氢或卤素；
R3q是氢、卤素或氰基；
R5q是氢、烷基或氰基；
R7q是氢、卤素、烷氧基、-OSO2-杂环基、-O-芳基烷基、-NR’-SO2-烷基、-NR’-C(O)-烷基、-NR’-C(O)-NR’-烷基、-NR’-C(O)-O-烷基、卤代烷基或烷基，其任选地被杂环基、–NR’-SO2-烷基、-NR’-SO2-卤代烷基、NR’-C(O)-烷基、NR’-C(O)-杂环基、-NR’-C(O)-NR’-烷基或–NR’-C(O)-O-烷基取代；
R8q是氢、烷基、羟基烷基、-烷基-OC(O)-烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、或被烷基取代的芳基烷基、或被氰基和/或烷基取代的芳酰基、或被烷氧基羰基取代的-烷基-O-芳基；
R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，
条件是R2q、R3q、R5q、R7q和R8q中至少一个不是氢，其中所述有效量对治疗醛固酮合酶相关状态有效。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含有效量的式III或IV化合物的药物组合物，其中所述有效量对治疗醛固酮合酶相关状态有效。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合产品可以为约1-1000mg活性成分的单位剂量，优选地为约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-150mg或约1-50mg活性成分。化合物、或其药物组合物或组合产品的治疗有效量取决于个体种类、体重、年龄和个体情况、所治疗的障碍或疾病或其严重程度。本领域普通的医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制所述障碍或疾病的进程所需的各活性成分的有效量。
可以在有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体器官、组织或其制备物的体外和体内试验证明上文所引证的剂量性质。本发明的化合物可以以溶液，例如优选水溶液的形式进行体外应用，并且可以经肠、胃肠外、有利地经静脉内进行体内应用，例如以混悬液或水溶液的形式。体外剂量范围可以为约10-3至10-9摩尔浓度或约10-6至10-9摩尔浓度。
可以通过体外和体内方法来对本发明化合物的活性进行评价。
术语“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐类、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、类似物质以及它们的组合，这对于本领域普通技术人员是已知的(参见，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版，Mack Printing Company,1990,第1289-1329页，其被引入作为参考)。除非其与活性成分不相容，否则任何常规载体在治疗性或药物组合物中的应用均被考虑。适合的可药用载体包括但不限于水、盐溶液、乙醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸单甘油酯和二甘油脂、石油醚(petroethral)脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
可以配制本发明的药物组合物以用于特定给药途径诸如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物可以被配制成固体形式，包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂，或者可以被配制成液体形式，包括溶液剂、混悬液或乳剂。可以对该药物组合物进行常规药学操作如灭菌和/或该药物组合物可包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
在某些实施方案中，该药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包含活性成分和
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言还包含
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还包含
d)崩解剂,例如，淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据现有技术中已知的方法对片剂包膜衣或肠衣。
用于口服给药的适宜组合物包含有效量的本发明化合物，为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。用于口服应用的组合物是根据现有技术中已知的用于制备药物组合物的任何方法来进行制备的，且该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供美观和适口的药物制剂。片剂包含与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合到一起的活性成分。这些赋形剂有例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。不对片剂进行包衣或者用已知技术对片剂进行包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收并由此在长时间内提供持续的作用。例如，可以使用时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服的制剂可以以硬明胶胶囊的形式存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂、例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合到一起，或者可以以软明胶胶囊的形式存在，其中将活性成分与水或油性介质、例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合到一起。
可注射组合物优选地是等渗的水性溶液剂或混悬剂，栓剂有利地是由脂肪乳液或混悬液制得的。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以包含其它有治疗价值的物质。所述组合物是分别根据常规的混合、制粒或包衣方法来进行制备的并且包含约0.1-75％，优选约1-50％的活性成分。
用于经皮应用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。例如，经皮装置为一种绷带形式，其包含背衬层、任选地具有载体的包含所述化合物的储库、任选的用于在长时间内以受控和预定的速率将所述化合物递送到宿主皮肤的控速屏障、和确保该装置位于皮肤上的部件。
用于局部应用例如用于皮肤和眼睛的适宜组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂或可雾化的制剂，例如，用于通过气雾等进行递送的制剂。该类局部递送***特别适于皮肤应用，例如，用于治疗皮肤癌，例如，以霜剂、洗剂、喷雾剂等进行预防应用。因此，其特别适用于现有技术众所周知的局部制剂(包括化妆品制剂)中。该类制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
因为水可能会促进一些化合物的降解，所以本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，在药学领域中，普遍认为加入水(例如，5％)可作为模拟长期储存的方法以测定一些特性如贮存期限或制剂随着时间流逝的稳定性。参见,例如，Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第二版,Marcel Dekker,NY,N.Y.,1995,第379-80页。实际上，水和热加速了一些化合物的分解。因此，由于水分和/或湿气是在制造、处理、包装、储存、装运和制剂的使用期间常常会遇到的，水对制剂的作用可能十分显著。
本发明的无水药物组合物和剂型可以用无水或低含水量的成分和低含水量或低湿度条件来进行制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间确实与水分和/或湿气接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选地是无水的。
无水药物组合物应当以其无水性质可以被维持的方式进行制备和储存。因此，优选地用已知可阻止与水分接触的材料对无水组合物进行包装，从而使得其可以被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例非限制性地包括密封的箔、塑料制品、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和长条状包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的物质的药物组合物和剂型。该类物质(在本文被称为“稳定剂”)非限制性地包括抗氧剂诸如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐类缓冲剂等。
本发明的一个实施方案包括与第二种活性剂和药用载体联合的上文所述的药物组合物。
在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用于治疗的式I化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂化物：
其中：
R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、烯基或烷氧基羰基；
R5a是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基、杂环基羰基、芳基或杂芳基；
R6a和R7a各自独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基、磺酰基、-O-磺酰基、烷基氨基、杂环基、氨基羰基、羟基羰基或烷氧基羰基；
R8a是氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、芳酰基、芳基或杂芳基；
条件是R1a-R8a中至少一个不是氢；且当R5a是氰基或任选地被氰基、-C(O)-哌啶、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基或杂环基取代的低级烷基时，R1a-R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R7a是咪唑基时，R1a-R6a和R8a中至少一个不是氢；且当R8a是烷基、芳基烷基或烷氧基羰基时，R1a-R7a中至少一个不是氢；且当R5a是低级烷基且R8a是被羟基羰基或被其中的R21和R22各自独立地是氢或低级烷基的PO3R21R22取代的烷基时，R1a-R4a和R6a和R7a中至少一个不是氢；且当R3a是卤素且R5a和R8a独立地是任选地被羟基羰基、烷氧基羰基或-C(O)-哌啶取代的低级烷基时，R1a、R2a、R4a、R6a和R7a中至少一个不是氢；且当R3a是卤素或低级烷基且R5a是被二烷基氨基、二烷基氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的低级烷基时，R1a、R2a、R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R2a和R3a各自是烷氧基且R5a是氰基时，R1a、R4a和R6a-R8a中至少一个不是氢；且当R3a是被芳酰基取代的烷基且R5和R8各自独立地是氢或低级烷基时，R1a、R2a和R4a中至少一个不是氢。
在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用于治疗的式II化合物：
其中：
R2q是氢或卤素；
R3q是氢、卤素或氰基；
R5q是氢、烷基或氰基；
R7q是氢、卤素、烷氧基、-OSO2-杂环基、-O-芳基烷基、-NR’-SO2-烷基、-NR’-C(O)-烷基、-NR’-C(O)-NR’-烷基、-NR’-C(O)-O-烷基、卤代烷基或烷基，其任选地被杂环基、–NR’-SO2-烷基、-NR’-SO2-卤代烷基、NR’-C(O)-烷基、NR’-C(O)-杂环基、-NR’-C(O)-NR’-烷基或–NR’-C(O)-O-烷基取代；
R8q是氢、烷基、羟基烷基、-烷基-OC(O)-烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、或被烷基取代的芳基烷基、或被氰基和/或烷基取代的芳酰基、或被烷氧基羰基取代的-烷基-O-芳基；
R’各自独立地是氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，
条件是R2q、R3q、R5q、R7q和R8q中至少一个不是氢。
本发明的另一个实施方案至少在部分上涉及用于治疗的式III或IV化合物。
本发明的又一个实施方案至少在部分上涉及上文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物和实施例的化合物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗个体中的障碍或疾病，其是由抑制醛固酮合酶介导的。
在又一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及用作药物的上文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物和实施例的化合物。
本发明的另一个实施方案至少在部分上涉及用作药物的上文所述的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明至少在部分上涉及上文所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗个体中的障碍或疾病，其是由抑制醛固酮合酶介导的。
本发明的另一个实施方案至少在部分上涉及通过向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的上文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物和实施例中的化合物治疗哺乳动物中的由醛固酮合酶介导的障碍或疾病的方法。
本发明的另一个实施方案涉及药盒，其包含与用于在有需要的个体使用所述药物组合物治疗醛固酮合酶相关状态的说明书一起包装的上文所述的药物组合物。
实施例
用下面的实施例来对本发明进行说明，其并不构成本发明的限制。温度是以摄氏度为单位给出的。如果没有相反说明，则所有的蒸发都是在减压下进行的，优选地是在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133毫巴)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法例如微量分析和光谱特性例如MS、IR、NMR确定的。所用缩写是本领域常规的那些缩写。
实施例1
3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐
3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐基于专利US3468894中描述的方法合成。将3-丙酰吡啶(1.004g，7.279mmol)、苯基肼盐酸盐(1.010g，6.915mmol)和乙醇(15mL)装入烧瓶中。将该混合液加热至回流达1小时，并冷却至室温。向一部分的该反应混合液(2.5mL)中加入HCl(4M在二烷中，1mL，4mmol)，并将该混合液加热至回流。3小时后，在真空下浓缩该混合液。将该固体溶于最小量的沸腾的甲醇(17mL)中，并使其缓慢冷却至室温。固体沉淀，并冷却至0℃达30分钟，过滤黄色固体，用分批的冷的甲醇洗涤，并在高真空下干燥，得到3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐，为黄色针状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm(HCl盐)2.56(s,3H),7.09-7.13(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),8.14-8.18(m,1H),8.74(d,J＝5.8Hz,1H),8.83-8.85(m,1H),9.08(s,1H)。
实施例2
5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐
5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐基于专利US3468894中描述的方法合成。将(4-氯-苯基)-肼盐酸盐(3.0g，16.8mmol)和3-丙酰吡啶(2.4g，17.6mmol)在乙醇(45mL)中加热至回流达6小时。然后将该混合液冷却至室温，并加入至HCl(4M在1,4-二烷中，17.6mL)中。将得到的混合液加热至回流达24小时。然后将该混合液冷却至室温，并过滤黄色沉淀物，并用甲醇(10mL)洗涤三次，得到5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐，为黄色固体。MS(ESI)m/z243.0和244.9(M+H)+。
实施例3
5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐
依据实施例2中描述的方法处理(4-氟-苯基)-肼盐酸盐，得到5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐。MS(ESI)m/z227.0(M+H)+。
实施例4
4-和6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐
依据实施例2中描述的方法处理(3-氟-苯基)-肼盐酸盐，得到4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐和6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐的混合物。MS(ESI)m/z227.0(M+H)+。
实施例5
4-和6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐
将(3-氯-苯基)-肼盐酸盐依据实施例2中描述的方法处理，得到4-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐和6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐的混合物。MS(ESI)m/z242.96和244.98(M+H)+。
实施例6
(a)5-溴-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
向4-溴苯基肼盐酸盐(10.00g，42.95mmol)在无水乙醇(200mL)中的混悬液中加入3-丙酰吡啶(7.51g，42.95mmol)，并将该混合液在回流下搅拌30分钟。将4M在1,4-二烷(42.9mL)中的HCl加入该黄色溶液中，并在回流下继续搅拌过夜。将该反应混合液用冰水浴冷却，并通过烧结漏斗过滤黄色沉淀物，得到5-溴-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐，为黄色固体。将该产物溶于甲醇(100mL)中，并用甲醇钠处理，得到游离碱，其未经进一步纯化地用于下一步骤。
(b)3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
将5-溴-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(5.0g，16.7mmol)和氰化铜(I)(1.9g，20.1mmol)置于充入N2的圆底烧瓶中。经由注射器加入N-甲基吡咯烷酮(40mL)。将得到的混合液在N2下剧烈搅拌着加热至200℃过夜。将该混合液冷却至室温，并加入二氯甲烷(200mL)。将该混合液经由硅藻土垫过滤。用10％在饱和的氯化铵水溶液中的氨水洗涤滤液。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，0:1至1:0)纯化，得到3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.45(s,3H),7.45-7.60(m,3H),8.06-8.11(m,1H),8.15(s,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.91(d,J＝1.5Hz,1H),11.94(br.s.,1H)。HRMS(ESI)m/z234.1031[(M+H)+计算值C15H11N3,234.1031]。
实施例7
(a)N-(4-氟-苯基)-N'-[1-吡啶-3-基-乙-(Z)-亚基]-肼
将3-乙酰基吡啶(5.00g，40.45mmol)和4-氟苯基肼盐酸盐(6.44g，38.43mmol)混悬于乙醇(70mL)中，并加热至回流。1小时后，加入HCl(4M在二烷中，150mL，600mmol)，并将该混合液加热至回流达16小时。将该混合液在真空下浓缩，并溶于少量乙醇中。滤出固体，并用乙醇洗涤，得到黄色固体。将滤液浓缩至干燥。将得到的固体用少量的冰冷的乙醇洗涤，并滤出。合并这两部分，并未经进一步纯化地用于下一步骤。
(b)5-氟-2-吡啶-3-基-吲哚
将多磷酸(1.2g)装入烧瓶中，并加入N-(4-氟-苯基)-N'-[1-吡啶-3-基-乙-(Z)-亚基]-肼(1.0g)。将该混合液用温度计搅拌，并加热至160℃(内部温度)，紧接着将该糊状混合物冷却至100℃。加入水(90mL)和乙酸乙酯，并将该混合液剧烈搅拌直至得到离散的黄色沉淀物。滤出沉淀物，并将这两相分离。弃去乙酸乙酯相。合并固体和水相，并加入1M NaOH水溶液，随后加入氯仿，并将该混合液剧烈搅拌直至完全溶解。将水相用氯仿萃取，并将合并的有机相经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，7:3至9:1)纯化，得到褐色的固体。MS(ESI)m/z213(M+H)+。
实施例8
(a)N-(4-溴-苯基)-N'-[1-吡啶-3-基-乙-(Z)-亚基]-肼盐酸盐
向4-溴苯基肼盐酸盐(11.5g，50mmol)在无水乙醇(200mL)中的溶液中加入3-乙酰基吡啶(6.1g，50mmol)。将该混合液加热至90℃，并搅拌3小时，冷却至室温，并经由烧结玻璃漏斗过滤。将该固体用乙醇洗涤，并置于高真空下过夜，得到N-(4-溴-苯基)-N'-[1-吡啶-3-基-乙-(Z)-亚基]-肼盐酸盐，为黄色固体。
(b)2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
向装有机械搅拌器的烧瓶中装入多磷酸(15g)和N-(4-溴-苯基)-N'-[1-吡啶-3-基-乙-(Z)-亚基]-肼盐酸盐(18g)，将其加热至210℃(油浴温度)达1小时。将该糊状混合物冷却至环境温度，并加入1M NaOH水溶液，随后加入氯仿，并将该混合液剧烈搅拌直至完全溶解。将水相用氯仿萃取，并将合并的有机相经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到5-溴-2-吡啶-3-基-1H-吲哚，为褐色的固体，其未经进一步纯化地使用。
将5-溴-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(7.0g，21.8mmol)和氰化铜(I)(2.3g，26.1mmol)置于充入N2的圆底烧瓶中。经由注射器加入N-甲基吡咯烷酮(40mL)。将得到的混合液在N2下剧烈搅拌着加热至160℃过夜。将该混合液冷却至室温，并倾入10％的在饱和的氯化铵水溶液中的氨水(300mL)中。将水相用二氯甲烷(100mL)萃取5次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，0:1至1:0)纯化，得到2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.20(s,1H),7.48(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.51-7.55(m,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.25-8.29(m,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),9.14(d,J＝1.8Hz,1H),12.27(s,1H)。HRMS(ESI)m/z220.0869[(M+H)+计算值C14H9N3,220.0875]。
实施例9
1-苄基-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
将3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例1，0.110g，0.445mmol)混悬于THF(3mL)中，并冷却至0℃。滴加KHMDS(0.5M在甲苯中，2mL，1mmol)，降低冷却浴，并将该混合液在室温搅拌15分钟，紧接着将其降至冰水浴中。滴加苄基溴(0.093g，0.534mmol)。3小时后，加入另外的苄基溴(0.046g，0.267mmol)，并且反应一旦完成后，就将该混合液用1M HCl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯稀释。萃取水相，并将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，99:1)纯化残余物，得到1-苄基-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.18(s,3H),5.19(s,2H),6.69-6.71(m,2H),7.01-7.11(m,5H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.70(m,1H),8.36(s,1H),8.43-8.45(m,1H)。MS(ESI)m/z299(M+H)+。
实施例10
3-甲基-1-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐
将在THF(2.5mL)中的3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例1，0.100g，0.408mmol)装入烧瓶中，并冷却至0℃。加入KHMDS(0.5M在甲苯中，1.8mL，0.898mmol)，并将该混合液在室温搅拌30分钟，随后加入3-溴甲基-5-甲基-异唑(0.144g，0.817mmol)。将该反应混合液搅拌0.5小时，然后用饱和的氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到3-甲基-1-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚产物，为无色油状物。将该油状物溶于***中，并加入几滴浓HCl加入。在真空下除去挥发物，并将残余物冻干，得到产物，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm(HCl盐)2.30(s,3H),2.31(s,3H),5.30(s,2H),5.67(s,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(ddd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.56-7.69(m,2H),7.99(dt,J＝8.0,1.9,1.8Hz,1H),8.56-8.68(m,2H)。HRMS(ESI)m/z304.1440[(M+H)+计算值C19H18N3O,304.1450]。
实施例11
4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯
向5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例2,558mg，2.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入0.5M在甲苯中的KHMDS(8.8mL，4.4mmol)，并将该混合液在室温搅拌30分钟，紧接着加入4-溴甲基-苯甲酸甲酯(916mg，4.0mmol)。将该反应混合液搅拌3小时。将甲醇加入以淬灭该反应，并在真空下除去溶剂。使用1-3％在二氯甲烷中的甲醇经快速色谱纯化残余物，得到4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z391.3和393.3(M+H)+。
实施例12
4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯
依据实施例11中描述的方法处理4-和6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例4)和4-溴甲基-苯甲酸甲酯的混合物。经X-Bridge RP18使用30-70％在0.1％NH4OH中的乙腈梯度洗脱分离位置异构体，得到4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.30(s,3H),3.90(s,3H),5.22(s,2H),6.86(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),6.93-7.00(m,3H),7.34-7.38(m,1H),7.55-7.61(m,2H),7.90-7.92(m,1H),7.92-7.94(m,1H),8.59(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.63(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z375.1498[(M+H)+计算值C23H20FN2O2,375.1509]。
实施例13
4-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯
实施例12中描述的方法还得到4-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z375.2(M+H)+。
实施例14
3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈
依据实施例11中描述的方法处理5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例2)和3-溴甲基-苄腈，得到3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.25(s,3H),5.36(s,2H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.18(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.56(m,2H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z358.1102[(M+H)+计算值C22H17ClN3,358.1111]。
实施例15
3-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈盐酸盐
依据实施例11中描述的方法处理4-和6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例4)和3-溴甲基-苄腈的混合物。经OD使用庚烷-异丙醇4:1洗脱分离位置异构体，得到3-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(HCl盐)2.23(s,3H),5.41(s,2H),6.96-7.06(m,2H),7.27(s,1H),7.37-7.43(m,2H),7.62-7.69(m,2H),7.81(t,J＝6.3Hz,1H),8.17(d,J＝7.3Hz,1H),8.75-8.82(m,2H)。HRMS(ESI)m/z342.1405[(M+H)+计算值C22H17FN3:342.1407]
实施例16
3-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈盐酸盐
依据实施例11中描述的方法处理4-和6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例4)和3-溴甲基-苄腈的混合物。经OD使用庚烷-异丙醇4:1洗脱分离位置异构体，得到3-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(HCl盐)2.33(s,3H),5.41(s,2H),6.87(dd,J＝11.4,7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),7.12-7.21(m,1H),7.26-7.34(m,2H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),8.18(d,J＝7.3Hz,1H),8.79(br.s.,2H)。HRMS(ESI)m/z342.1407[(M+H)+计算值C22H17FN3:342.1407]。
实施例17
4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈
依据实施例11中描述的方法处理5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例2)和4-溴甲基-苄腈，得到4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.28(s,3H),5.42(s,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.57-7.62(m,2H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z358.1120[(M+H)+计算值C22H17ClN3:358.1111]。
实施例18
4-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈盐酸盐
依据实施例11中描述的方法处理4-和6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例4)和4-溴甲基-苄腈的混合物。经OD使用庚烷-异丙醇4:1洗脱分离位置异构体，得到4-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(HCl盐)2.34(s,3H),5.46(s,2H),6.87(dd,J＝11.4,7.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.11-7.20(m,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.72-7.80(m,1H),8.05-8.14(m,1H),8.71-8.79(m,2H)。HRMS(ESI)m/z342.1407[(M+H)+计算值C22H17FN3:342.1407]。
实施例19
4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈
依据实施例11中描述的方法处理4-和6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例4)和4-溴甲基-苄腈的混合物。经OD使用庚烷-异丙醇4:1洗脱分离位置异构体，得到4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.30(s,3H),5.22(s,2H),6.83(dd,J＝9.7,2.1Hz,1H),6.93-7.01(m,3H),7.36(dd,J＝7.6,5.1Hz,1H),7.49-7.63(m,4H),8.56(d,J＝1.3Hz,1H),8.64(d,J＝3.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z342.1390[(M+H)+计算值C22H17FN3:342.1407]。
实施例20
1-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
依据实施例11中描述的方法处理3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例1)和1-溴甲基-4-甲磺酰基-苯，得到1-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.33(s,3H),3.08(s,3H),5.46(s,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.59(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z377.1318[(M+H)+计算值C22H21N2O2S:377.1324]。
实施例21
5-氯-1-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
依据实施例11中描述的方法处理5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例2)和1-溴甲基-4-甲磺酰基-苯，得到5-氯-1-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.29(s,3H),3.09(s,3H),5.46(s,2H),7.20(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.53–7.57(m,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.79-7.84(m,1H),7.86(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.52(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),8.61(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z411.0927[(M+H)+计算值C22H20N2O2SCl:411.0934]。
实施例22
1-(3-苄基氧基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐
依据实施例11中描述的方法处理3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例1)和1-苄氧基-4-溴甲基-苯，得到1-(3-苄氧基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm(HCl盐)2.31(s,3H),4.91(s,2H),5.28(s,2H),6.37(s,1H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),7.22-7.38(m,7H),7.61(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.46(d,J＝1.3Hz,1H),8.60(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z405.1969[(M+H)+计算值C28H25N2O:405.1967]。
实施例23
(a)5-甲酰基-2-甲基硫烷基-苄腈
将5-氟-2-甲酰基-苄腈(0.200g，1.34mmol)、碳酸钾(0.371g，0.268mmol)、甲硫醇钠(0.142g，2.01mmol)和DMF(20mL)装入烧瓶中。将该混合液在室温搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到5-甲酰基-2-甲基硫烷基-苄腈，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.64(s,3H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),9.95(s,1H)。
(b)5-羟基甲基-2-甲基硫烷基-苄腈
将在MeOH(20mL)中的5-甲酰基-2-甲基硫烷基-苄腈(1.0g，5.68mmol)装入烧瓶中，并冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.07g，28.40mmol)，并将该混合液在室温搅拌2小时，随后除去在真空下溶剂。将残余物再溶于二氯甲烷，并用水洗涤两次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到5-羟基甲基-2-甲基硫烷基-苄腈，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.57(s,3H),4.70(d,J＝5.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.62(s,1H)。
(c)5-羟基甲基-2-甲磺酰基-苄腈
将在MeOH(10mL)和水(10mL)的混合液中的5-羟基甲基-2-甲基硫烷基-苄腈(0.866g，4.86mmol)装入烧瓶中。加入过硫酸氢钾制剂(oxone)(7.47g，12.16mmol)，并将该混合液在室温搅拌16小时。使用1MHCl水溶液将残余物酸化至pH1，然后用二氯甲烷萃取两次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到5-羟基甲基-2-甲磺酰基-苄腈，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.28(s,3H),4.89(s,2H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(s,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H)。
(d)5-溴甲基-2-甲磺酰基-苄腈
将在甲苯(5mL)中的5-羟基甲基-2-甲基磺酰基-苄腈(0.788g，3.73mmol)装入烧瓶中，并在40℃加热。加入PBr3(0.175mL，1.86mmol)，并将该反应回流0.5小时。然后将其冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将水层用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩，得到5-溴甲基-2-甲磺酰基-苄腈，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.28(s,3H),4.89(s,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(s,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H)。
(e)2-甲磺酰基-5-(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苄腈
依据实施例11中描述的方法处理实施例1中的产物，得到2-甲磺酰基-5-(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苄腈。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.35(s,3H),3.27(s,3H),5.53(s,2H),7.19-7.31(m,3H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝1.3Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z402.1269[(M+H)+计算值C23H20N3O2S:402.1276]。
实施例24
(a)N-甲基-N-甲氧基-烟酰胺
将烟酸(5.0g，40.6mmol)装入烧瓶中。加入亚硫酰二氯(30.0mL)，并将该反应回流1小时。然后将其冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物溶于无水二氯甲烷(30mL)中，并加入O,N-二甲基-羟胺(4.35g，44.0mmol)，随后加入三乙胺(14.15g，100.0mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1.5小时。然后将其用水洗涤，并将水相用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩，得到N-甲基-N-甲氧基-烟酰胺，为褐色的油状物。MS(ESI)m/z167.0(M+H)+。
(b)1-吡啶-3-基-丁-1-酮
将N-甲基-N-甲氧基-烟酰胺(1.0g，6.02mmol)和THF(10mL)装入烧瓶中。加入丙基氯化镁(2M在THF中，3.31mL，6.62mmol)，并将该混合液在室温搅拌过夜。将其用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩，得到1-吡啶-3-基-丁-1-酮，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.03(t,J＝7.5Hz,3H),1.74-1.87(m,2H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),7.42(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),8.24(dt,J＝8.0,2.0,1.9Hz,1H),8.78(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),9.18(d,J＝2.0Hz,1H)。
(c)3-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
将苯基肼(0.873g，6.46mmol)和EtOH(14mL)装入烧瓶中。加入1-吡啶-3-基-丁-1-酮(0.914g，6.13mmol)，并将该反应回流1小时。冷却至室温后，加入HCl(4M在1,4-二烷中，6.45mL，25.83mmol)。将该反应混合液回流4小时。冷却至室温后，过滤形成的沉淀物，得到3-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚，为黄色固体。
MS(ESI)m/z223.0(M+H)+。
(d)2-甲磺酰基-5-(3-乙基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苄腈
依据实施例11中描述的方法处理3-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚和2-甲磺酰基-5-(3-乙基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苄腈(实施例23d)，得到2-甲磺酰基-5-(3-乙基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苄腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.27(t,J＝7.6Hz,3H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),3.27(s,3H),5.49(s,2H),7.14-7.31(m,3H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.57(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H)。
HRMS(ESI)m/z416.1424[(M+H)+计算值C24H22N3O2S:416.1433]。
实施例25
3-氟-4-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈
将3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例1，0.080g，0.326mmol)和DMF(1.5mL)装入烧瓶中，并加入60％在矿物油中的NaH(0.028g，0.719mmol)。将该混合液在室温搅拌20分钟，随后加入4-溴甲基-3-氟-苄腈(0.175g，0.817mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟。将残余物用DMF(1.5mL)稀释，过滤，并经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到3-氟-4-(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苄腈，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.32(s,3H),5.47(s,2H),6.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝9.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.60(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z342.1394[(M+H)+计算值C22H17FN3:342.1407]。
实施例26
3-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈
依据实施例25中描述的方法处理3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例1)和3-溴甲基-苄腈，得到3-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.33(s,3H),5.41(s,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(s,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(ddd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),7.54-7.57(m,1H),7.57(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z324.1491[(M+H)+计算值C22H18N3:324.1501]。
实施例27
4-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈
依据实施例25中描述的方法处理3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例1)和4-溴甲基-苄腈，得到4-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.32(s,3H),5.43(s,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),7.13-7.21(m,1H),7.25(ddd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,4.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.59(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z324.1501[(M+H)+计算值C22H18N3:324.1501]。
实施例28
1-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐
依据实施例25中描述的方法处理3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例1)和4-溴甲基-2-氟-1-甲氧基-苯，得到1-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm(HCl盐)2.38(s,3H),3.82(s,3H),5.35(s,2H),6.54-6.62(m,2H),6.94(t,J＝8.6Hz,1H),7.22(ddd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.33(ddd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),8.12(dd,J＝8.2,5.7Hz,1H),8.54(dt,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.80-8.89(m,2H)。HRMS(ESI)m/z347.1568[(M+H)+计算值C22H20FN2O:347.1560]。
实施例29
4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸
将在甲醇(5mL)中的4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(实施例11,200mg，0.51mmol)加入5M NaOH水溶液(1mL，5mmol)中，并将该混合液在室温搅拌5小时。加入浓HCl(4.4mL)以中和该反应混合液，并在真空下除去溶剂。将残余物再溶于甲醇中，并经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH-乙腈梯度洗脱纯化，得到4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.25(s,3H),5.34(s,2H),6.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.78-7.80(m,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),8.50(s,1H),8.56(br.s,1H)。HRMS(ESI)m/z377.1072[(M+H)+计算值C22H18ClN2O2:377.1057]。
实施例30
4-(5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸
依据实施例11中的方法处理5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(实施例3)，得到4-(5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯。依据实施例29中描述的方法处理4-(5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯，得到4-(5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.25(s,3H),5.36(s,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.94-7.00(m,1H),7.28-7.29(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.78-7.82(m,1H),7.82-7.86(m,2H),8.47-8.49(m,1H),8.56(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z361.1360[(M+H)+计算值C22H18FN2O2:361.1352]。
实施例31
4-(6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸
依据实施例11中的方法处理4-和6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(实施例5)的混合物，得到4-(6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯和4-(4-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯。依据实施例29中描述的方法处理该混合物，经反相HPLC纯化后，得到4-(6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm(TFA盐)2.30(s,3H),5.41(s,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.81-7.88(m,3H),8.20-8.27(m,1H),8.68(br.s.,1H),8.70-8.73(m,1H)。HRMS(ESI)m/z377.1050[(M+H)+计算值C22H18ClN2O2:377.1057]。
实施例32
4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸
依据实施例29中描述的方法处理4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(实施例12)，得到4-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm(TFA盐)2.31(s,3H),5.40(s,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),6.93-7.00(m,1H),7.15(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.88-7.92(m,1H),8.27-8.31(m,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z361.1360[(M+H)+计算值C22H18FN2O2:361.1352]。
实施例33
4-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸
依据实施例29中描述的方法处理4-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(实施例13)，得到4-(4-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.32(s,3H),5.37(s,2H),6.81-6.88(m,3H),7.08-7.15(m,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.77-7.81(m,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.62(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z361.09(M+H)+。
实施例34
4-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸
依据实施例11中描述的方法处理5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚(实施例6)，得到4-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯。向4-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(80mg，0.21mmol)在甲醇(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(2.5mL，2.5mmol)，并将该混合液在环境温度搅拌过夜。在真空下除去挥发物，并将残余物再溶于DMF中，并经Xbridge RP18使用0.1％氢氧化铵水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到4-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.25(s,3H),5.40(s,2H),6.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.47-7.55(m,2H),7.66(t,J＝8.6Hz,3H),7.79-7.83(m,1H),8.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.58(d,J＝1.5Hz,1H),8.64(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z368.1396[(M+H)+计算值C23H18N3O2:368.1399]。
实施例35
3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸
将在乙酸(3mL)中的3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苄腈(实施例14,200mg，0.56mmol)加入20％HCl水溶液(3mL)中。将该反应混合液回流3天。在真空下除去挥发物，并将残余物再溶于甲醇中，并经使用Xbridge Shield RP18的反相HPLC使用0.1％NH4OH-乙腈梯度洗脱纯化，得到3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.21(s,3H),5.36(s,2H),6.83(d,J＝7.1Hz,1H),7.13-7.23(m,2H),7.43-7.52(m,3H),7.64-7.70(m,2H),7.74-7.81(m,1H),8.55(s,1H),8.61-8.62(m,1H)。HRMS(ESI)m/z377.1058[(M+H)+计算值C22H18ClN2O2:377.1057]。
实施例36
(a)4-溴甲基-2,6-二甲基-苯甲酸乙酯
将乙基2,4,6-三甲基苯(4.20g，21.41mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(4.23g，23.55mmol)溶于四氯化碳(200mL)中，并加入过氧化苯甲酰(0.53g，2.14mmol)。将该混合液加热至回流。4小时后，用二氯甲烷稀释该混合液，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1至5％)纯化，得到部分纯化的4-溴甲基-2,6-二甲基-苯甲酸乙酯，其未经进一步纯化地用于下一步骤中。
(b)2,6-二甲基-4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
将5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(实施例2,1.350g，4.659mmol)混悬于THF(40mL)中，并冷却至0℃。滴加KHMDS(0.5M在甲苯中，32.6mL，16.3mmol)。1小时后，滴加在THF(10mL)中的4-溴甲基-2,6-二甲基-苯甲酸乙酯(4.95g，18.2mmol)。使该混合液温至室温过夜。然后将该混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用二氯甲烷稀释。将水相用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。经硅胶色谱(二氯甲烷-甲醇，1:0至99:1至49:1至97:3)纯化残余物，得到2,6-二甲基-4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸乙酯，为橙色固体。MS(ESI)m/z399(M+H)+。
(c)2,6-二甲基-4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸
向碘化锂(0.218g，1.626mmol)在2,6-卢剔啶(5mL)中的回流的溶液中加入2,6-二甲基-4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(0.176g，0.407mmol)。将该反应混合液回流过夜。将其冷却至室温，使用1M HCl水溶液酸化至pH1，并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度纯化，得到固体状的2,6-二甲基-4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.22(s,6H),2.28(s,3H),5.22(s,2H),6.49(s,2H),7.15(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(dt,J＝8.1,2.0,1.8Hz,1H),8.58(d,J＝1.3Hz,1H),8.61(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z405.1379[(M+H)+计算值C24H21ClN2O2:405.1370]。
实施例37
5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基]-1H-吲哚
向4-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苄腈(实施例17,179mg，0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(97mg，1.5mmol)和氯化铵(80mg，1.5mmol)，并将该混合液加热至120℃。将该反应混合液冷却至室温，并过滤。将滤液经使用Xbridge C18的反相HPLC使用0.1％NH4OH-乙腈梯度洗脱纯化，得到5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基]-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.21(s,3H),5.34(s,2H),6.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(br.s.,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.80-7.84(m,1H),8.60(d,J＝1.5Hz,1H),8.62(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z401.1276[(M+H)+计算值C22H18N6Cl:401.1281]。
实施例38
3-(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苄腈
将在THF(2.5mL)中的3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例1，0.100g，0.408mmol)装入烧瓶中，并冷却至0℃。加入KHMDS(0.5M在甲苯中，1.8mL，0.898mmol)，并将该混合液在室温搅拌30分钟，随后加入3-氰基-苯甲酰基氯(0.135g，0.817mmol)。将该反应混合液搅拌0.5小时，然后用饱和的氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到产物3-(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苄腈，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.31(s,3H),7.32(ddd,J＝7.9,4.9,0.9Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),7.66-7.70(m,4H),7.71-7.76(m,2H),7.85-7.91(m,1H),8.37(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.46(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z338.1293[(M+H)+计算值C22H16N3O:338.1293]。
实施例39
4-(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苄腈
依据实施例38中描述的方法处理4-氰基-苯甲酰基氯，得到4-(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苄腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.32(s,3H),7.32(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.79(m,3H),7.79-7.83(m,1H),7.86-7.93(m,2H),8.34(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.47(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z338.1292[(M+H)+计算值C22H16N3O:338.1293]。
实施例40
(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-苯基-甲酮
依据实施例38中描述的方法处理3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐和苯甲酰基氯，得到(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-苯基-甲酮。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.33(s,3H),7.26-7.40(m,5H),7.45-7.52(m,1H),7.57(d,J＝1.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.63(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),7.68-7.73(m,1H),7.75(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),8.33(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.47(d,J＝1.3Hz,2H)。HRMS(ESI)m/z313.1337[(M+H)+计算值C21H17N2O:313.1341]。
实施例41
3-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苄腈
在室温将KHMDS(0.5M在甲苯中，1.46mL，0.73mmol)加入3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例6，122mg，0.480mmol)在THF(10mL)中的溶液中。5分钟后，加入3-氰基苯甲酰基氯(178mg，1.08mmol)。将该混合液在N2下搅拌1小时，紧接着加入氯化铵水溶液(0.5mL)。在真空下除去溶剂，并将残余物经Xbridge RP18使用0.1％氢氧化铵水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到1-(3-氰基-苯甲酰基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.35(s,3H),7.37-7.44(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.68-7.83(m,5H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.51(d,J＝4.5Hz,1H),8.53(s,1H)。
HRMS(ESI)m/z363.1247[(M+H)+计算值C23H15N4O:363.1246]。
实施例42
1-(3-氰基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
在室温向2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例8,210mg，0.96mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入0.5M在甲苯(4.10mL，2.05mmol)中的KHMDS。30分钟后，加入3-氰基苯甲酰基氯(510mg，3.08mmol)。将该混合液在N2下搅拌过夜。将该反应用氯化铵水溶液淬灭，并在真空下除去挥发物。将残余物再溶于二氯甲烷中，并倾入饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)中。用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，随后浓缩，得到残余物，将其经XBridge RP18使用0.1％氢氧化铵-乙腈梯度洗脱纯化。经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，3:2至2:3)进一步纯化，得到1-(3-氰基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.20(d,J＝0.5Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.73-7.79(m,2H),7.84(d,1H),7.92-7.98(m,2H),8.11(t,J＝1.5Hz,1H),8.29-8.33(m,1H),8.39(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.60(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z349.1106[(M+H)+计算值C22H13N4O:349.1089]。
实施例43
4-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸甲酯
在室温向2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例8,240mg，1.09mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入0.5M KHMDS在甲苯(4.0mL，2.0mmol)。30分钟后，加入4-氯羰基-苯甲酸甲酯(400mg，2.0mmol)。将该混合液在N2下搅拌1小时。将该反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，并在真空下除去挥发物。经硅胶快速色谱使用的庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱纯化，得到4-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.90(s,3H),7.12(s,1H),7.26(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.63-7.72(m,3H),7.77-7.81(m,1H),7.91-7.96(m,3H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),8.32(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z382.1186[(M+H)+计算值C23H16N3O3:382.1192]。
实施例44
(a)4-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸叔丁基酯
向在DMF(30mL)中的2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(575mg，2.62mmol)、4-(丁氧基羰基)苯甲酸(700mg，3.15mmol)和DMAP(780mg，3.93mmol)中加入DCC(811mg，3.93mmol)。将该反应混合液搅拌3天，并将该混合液倾入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷梯度洗脱)纯化，得到4-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸叔丁基酯，为白色固体。MS(ESI)m/z424(M+H)+。
(b)4-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸
将4-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸叔丁基酯(100mg)溶于TFA(3mL)中，并在环境温度搅拌1小时。在真空下除去溶剂，并将残余物用***研磨两次。将残余物经使用Sunfire C18的反相HPLC使用在0.1％TFA水溶液中的乙腈梯度洗脱纯化，得到4-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(TFA盐)7.24(s,1H),7.28(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.73-7.77(m,4H),7.81(dt,J＝8.1,1.9,1.8Hz,1H),7.87-7.91(m,2H),8.32(t,J＝1.1Hz,1H),8.41(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.63-8.65(m,1H),13.40(br.s.,1H)。HRMS(ESI)m/z366.0868[(M+H)+计算值C22H14N3O3:366.0879]。
实施例45
1-(4-氰基-3-甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
基于专利EP1512687A1中描述的方法合成4-氰基-3-甲基-苯甲酸。在0℃向2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(20mg，0.09mmol)、4-二甲基氨基吡啶(22mg，0.01mmol)和4-氰基-3-甲基-苯甲酸(29mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入DCC(38mg，0.18mmol)。搅拌10分钟后，将该反应混合液温至室温。沉淀物形成，并继续搅拌16小时。过滤该混合液，并将滤液用二氯甲烷(10mL)稀释，用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，0:1至1:1)纯化，得到1-(4-氰基-3-甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.47(s,3H),6.91(s,1H),7.14(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.43-7.48(m,2H),7.49-7.54(m,2H),7.61(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(d,J＝1.0\Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z363.1245[(M+H)+:计算值C23H15N4O:363.1246]。
实施例46
3-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸叔丁基酯
依据实施例45中描述的方法处理间苯二甲酸单-叔丁基酯，得到3-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.58(s,9H),6.91(s,1H),7.10(dd,J＝7.6,5.1Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.59(m,2H),7.81(dt,J＝7.9,1.5,1.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),8.02-8.06(m,2H),8.09(t,J＝1.6Hz,1H),8.40(d,J＝3.4Hz,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z424.1662[(M+H)+:计算值C26H22N3O3:424.1661]。
实施例47
1-(3-甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
依据实施例45中描述的方法处理3-甲基苯甲酸，得到1-(3-甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.29(s,3H),6.89(s,1H),7.14(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.19-7.24(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.39-7.44(m,2H),7.50-7.57(m,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),8.01(d,J＝1.0Hz,1H),8.42(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z338.1289[(M+H)+:计算值C22H16N3O:338.1293]
实施例48
1-(3,4-二甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
依据实施例45中描述的方法处理3,4-二甲基苯甲酸，得到1-(3,4-二甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.21(s,3H),2.26(s,3H),6.89(s,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(dd,J＝7.5,5.2Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.49(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.57(dt,J＝8.3,2.0,1.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.64(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z352.1458[(M+H)+:计算值C23H18N3O:352.1450]。
实施例49
1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
依据实施例45中描述的方法处理4-甲氧基苯甲酸，得到1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.83(s,3H),6.81-6.85(m,2H),6.90(s,1H),7.18(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.58-7.62(m,2H),7.62-7.66(m,2H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.66(d,J＝3.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z354.1225[(M+H)+:计算值C22H16N3O2:354.1243]。
实施例50
1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
依据实施例45中描述的方法处理3-甲氧基苯甲酸，得到1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.78(s,3H),6.89(s,1H),7.02(ddd,J＝8.2,2.6,1.1Hz,1H),7.13-7.18(m,3H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.57(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝1.0Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.64(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z354.1231[(M+H)+:计算值C22H16N3O2:354.1243]。
实施例51
1-(3,4-二甲氧基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
依据实施例45中描述的方法处理3,4-二甲氧基苯甲酸，得到1-(3,4-二甲氧基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.87(s,3H),3.90(s,3H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(s,1H),7.19(dd,J＝7.8,4.3Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.58-7.63(m,2H),8.02(d,J＝1.0Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.68(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z384.1349[(M+H)+:计算值C23H18N3O3:384.1348]。
实施例52
1-(3-乙基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
依据实施例45中描述的方法处理3-乙基苯甲酸，得到1-(3-乙基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.16(t,J＝7.6Hz,3H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),6.89(s,1H),7.12(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.22-7.25(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.40(s,1H),7.43-7.47(m,1H),7.51-7.57(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝1.0Hz,1H),8.42(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z352.1443[(M+H)+:计算值C23H18N3O:352.1450]。
实施例53
1-(3,5-二甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
在0℃向2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例8，200mg，0.913mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入60％氢化钠(72mg，1.826mmol)，并将该混合液在0℃搅拌10分钟。然后将该反应混合液温至室温，并搅拌30分钟。在0℃滴加在THF(2mL)中的3,5-二甲基-苯甲酰基氯(460mg，2.740mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。通过加入饱和的碳酸氢钠将该反应淬灭。在真空下除去THF，并将得到的残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，0:1至1:1)纯化。将得到的产物经使用X-bridge RP18的HPLC使用乙腈-0.1％氢氧化铵梯度洗脱进一步纯化，得到1-(3,5-二甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.25(s,6H),6.88(s,1H),7.10(s,1H),7.14(dd,J＝7.6,5.3Hz,1H),7.22(s,2H),7.50-7.56(m,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(s,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.62(s,1H)。HRMS(ESI)m/z352.1452[(M+H)+:计算值C23H18N3O:352.1450]。
实施例54
(a)5-溴-2-甲基-苯甲酸叔丁基酯
向无水硫酸镁(4.5g，37.28mmol)在二氯甲烷(37mL)的混悬液中加入浓H2SO4(516μl,9.302mmol)，并将该混合液剧烈搅拌15分钟。加入5-溴-2-甲基-苯甲酸(2g，9.302mmol)，随后加入叔丁醇(4.39mL，46.51mmol)。将烧瓶盖紧，并在室温搅拌24小时。加入饱和的碳酸氢钠后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，0:1至3:7)纯化，得到5-溴-2-甲基-苯甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.59(s,9H),2.51(s,3H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H)
(b)4-甲基-间苯二甲酸3-叔丁基酯
在-78℃在N2下将正丁基锂(1.6M在己烷中，1.29mL，1.975mmol)缓慢加入在THF(18mL)中的5-溴-2-甲基-苯甲酸叔丁基酯(511mg，1.884mmol)中。将该反应混合液在-78℃搅拌30分钟。将二氧化碳气体通入该溶液中，直至该溶液颜色变为橙色。在-78℃搅拌10分钟后，将该反应混合液温至室温。将该反应用饱和的氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，0:1至1:1)纯化，得到4-甲基-间苯二甲酸3-叔丁基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.62(s,9H),2.65(s,3H),7.33(d,J＝7.83Hz,1H),8.07(dd,J＝7.96,1.89Hz,1H),8.52(d,J＝2.02Hz,1H)。
(c)5-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-2-甲基-苯甲酸叔丁基酯
依据实施例45中描述的方法处理4-甲基-间苯二甲酸3-叔丁基酯，得到5-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-2-甲基-苯甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.57(s,9H),2.55(s,3H),6.91(s,1H),7.13(dd,J＝7.83,4.29Hz,1H),7.20(d,J＝8.08Hz,1H),7.53-7.58(m,2H),7.66(dd,J＝7.96,2.15Hz,1H),7.76(d,J＝8.59Hz,1H),7.98(d,J＝2.02Hz,1H),8.02(d,J＝1.01Hz,1H),8.43(dd,J＝4.80,1.52Hz,1H),8.61(d,J＝2.27Hz,1H)。
(d)5-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-2-甲基-苯甲酸
将5-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-2-甲基-苯甲酸叔丁基酯溶于三氟乙酸(3mL)中，并在室温搅拌1小时。除去溶剂后，将该残余物经使用X-bridge Phenyl的HPLC使用乙腈-0.1％三氟乙酸作为洗脱剂纯化，得到5-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-2-甲基-苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(TFA盐)2.59(s,3H),7.32(s,1H),7.39-7.44(m,2H),7.71-7.75(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.81(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.92(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.52(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z382.1202[(M+H)+计算值C23H16N3O3:382.1192]。
实施例55
3-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸
依据实施例54d中描述的方法处理3-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸叔丁基酯(实施例46)，得到5-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-2-甲基-苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(TFA盐)7.16-7.21(m,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,1.64Hz,1H),7.71-7.75(m,2H),7.82(dt,J＝8.0,1.5,1.3Hz,1H),7.97(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.00(t,J＝1.5Hz,1H),8.25(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.55(d,J＝1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z368.1040[(M+H)+计算值C22H14N3O3:368.1035]
实施例56
1-(3-氰基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
在0℃向2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例8,300mg，1.37mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入60％氢化钠(82mg，2.06mmol)，并将该混合液在0℃搅拌10分钟。然后将该反应混合液温至室温，并搅拌30分钟。在0℃滴加在DMF(2mL)中的3-氰基苯磺酰基氯(552mg，2.74mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。通过加入水(1mL)将该反应淬灭。将得到的混合液经使用X-bridge RP18的HPLC使用乙腈-0.1％氢氧化铵作为洗脱剂纯化，得到1-(3-氰基-苯磺酰基)2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.11(s,1H),7.54(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.94(t,J＝1.5Hz,1H),7.98(dt,J＝8.2,2.0,1.8Hz,1H),8.16(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),8.19(d,J＝1.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.67(d,J＝2.8Hz,1H),8.71(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z385.0763[(M+H)+计算值C21H13N4O2S:385.0759]。
实施例57
3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
在室温向3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例6,47mg，0.20mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入KHMDS(0.5M在甲苯中，0.60mL，0.30mmol)，随后加入(2-溴-乙氧基)-苯(90mg，0.45mmol)。将该混合液在N2下搅拌2天，并加入氯化铵水溶液(1mL)以淬灭该反应。在真空下除去挥发物，并将残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，1:4至1:0)纯化，得到3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.25(s,3H),4.10(t,J＝5.2Hz,2H),4.46(t,J＝5.3Hz,2H),6.66(d,J＝7.8Hz,2H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),7.17-7.25(m,2H),7.51-7.57(m,2H),7.59-7.65(m,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(s,1H),8.74-8.79(m,2H)。HRMS(ESI)m/z354.1618[(M+H)+计算值C23H20N3O:354.1606]。
实施例58
1-(2-苯氧基-乙基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
依据实施例57中描述的方法处理(2-溴-乙氧基)-苯和2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例8)，得到1-(2-苯氧基-乙基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm4.19(t,J＝5.2Hz,2H),4.67(t,J＝5.1Hz,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,2H),6.77(s,1H),6.84(t,J＝7.5Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),7.53(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.55-7.60(m,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(s,1H),8.08-8.13(m,1H),8.63(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.79(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z340.1453[(M+H)+计算值C22H18N3O:340.1450]。
实施例59
3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
将3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例1，0.100g，0.408mmol)和DMF(2mL)装入烧瓶中。将该溶液冷却至0℃，并加入60％在矿物油中的NaH(0.036g，0.898mmol)。将该混合液在室温搅拌20分钟，随后加入(2-溴-乙氧基)-苯(0.205mL，1.021mmol)。将该混合液在室温搅拌5小时，紧接着将其在真空下浓缩。将残余物经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％TFA水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚，为黄色三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm(TFA盐)2.29(s,3H),4.18(t,J＝5.2Hz,2H),4.55(t,J＝5.1Hz,2H),6.64(d,J＝7.8Hz,2H),6.87(t,J＝7.5Hz,1H),7.11-7.22(m,3H),7.33(ddd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,5.4Hz,1H),8.44(dt,J＝8.0,1.9,1.8Hz,1H),8.77(dd,J＝5.6,1.3Hz,1H),8.89(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z329.1646[(M+H)+计算值C22H21N2O:329.1654]。
实施例60
(a)3-(2-溴-乙氧基)-苯甲酸甲酯
将3-羟基苯甲酸甲酯(2.54g，16.0mmol)和丙酮(50mL)装入烧瓶中。加入1,2-二溴-乙烷(5.69mL，66.0mmol)和碳酸钾(2.76g，19.0mmol)，并将该混合液回流24小时。然后将该反应混合液冷却至室温。滤出固体，并在真空下浓缩滤液。将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，3:1)纯化，得到3-(2-溴-乙氧基)-苯甲酸甲酯，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.66(t,J＝6.2Hz,2H),3.93(s,3H),4.35(t,J＝6.2Hz,2H),7.14(m,1H)7.37(m,1H)7.57(m,1H)7.68(m,1H)。
(b)3-[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯
依据实施例59中描述的方法处理3-(2-溴-乙氧基)-苯甲酸甲酯和5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基(实施例6)，得到3-[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.26(s,3H),3.90(s,3H),4.22(t,J＝4.9Hz,2H),4.60(t,J＝5.1Hz,2H),6.91(dd,J＝7.8,2.3Hz,1H),7.21-7.24(m,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.59(m,2H),7.65(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.98-8.09(m,2H),8.56-8.77(m,2H)。HRMS(ESI)m/z412.1664[(M+H)+计算值C25H22N3O3:412.1661]。
实施例61
(a)4-(2-溴-乙氧基)-苯甲酸甲酯
依据实施例60a中描述的方法处理4-羟基苯甲酸甲酯，得到4-(2-溴-乙氧基)-苯甲酸甲酯。
(b)4-[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯
依据实施例59中描述的方法处理4-(2-溴-乙氧基)-苯甲酸甲酯和5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基(实施例6)，得到4-[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.28(s,3H),3.87(s,3H),4.24(t,J＝5.1Hz,2H),4.61(t,J＝5.1Hz,2H),6.73-6.79(m,2H),7.58(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.66(ddd,J＝7.9,5.0,0.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,0.5Hz,1H),7.85-7.88(m,1H),7.88-7.90(m,1H),8.03(dt,J＝8.1,1.9,1.8Hz,1H),8.07(dd,J＝1.5,0.6Hz,1H),8.52-8.84(m,2H)。HRMS(ESI)m/z412.1660[(M+H)+计算值C25H22N3O3:412.1661]。
实施例62
4-[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
将在MeOH(5mL)中的4-[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯(实施例61,0.150g，0.36mmol)装入烧瓶中。加入氢氧化锂水溶液(1M，0.912mL，0.912mmol)，并将该混合液回流过夜。然后使用1M HCl水溶液将该反应混合液酸化至pH1，并在真空下除去甲醇。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，9:1)纯化，得到4-[2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.27(s,3H),4.22(t,J＝5.1Hz,2H),4.60(t,J＝5.2Hz,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.62-7.72(m,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.72(br.s.,2H)。HRMS(ESI)m/z398.1487[(M+H)+计算值C24H20N3O3:398.1505]。
实施例63
(a)4-[2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯
依据实施例59中描述的方法处理4-(2-溴-乙氧基)-苯甲酸甲酯(实施例61a)和5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基(实施例2)，得到4-[2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z421.01。
(b)4-[2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
依据实施例62中描述的方法处理4-[2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，得到4-[2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙氧基]-苯甲酸。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.22(s,3H),4.21(t,J＝5.1Hz,2H),4.54(t,J＝5.1Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.61-7.67(m,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),8.68(br.s.,2H)；HRMS(ESI)m/z407.1157[(M+H)+计算值C23H20ClN2O3:407.1162]。
实施例64
2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙醇
将5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例2，1.0g，3.58mmol)和THF(20mL)装入烧瓶中，并冷却至0℃。加入KHMDS(0.5M在甲苯中，17.9mL，8.95mmol)，并将该混合液在室温搅拌30分钟，随后加入(2-氯-乙氧基)-三甲基硅烷(1.06mL，8.95mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌48小时。冷却至室温后，加入1M HCl水溶液(30mL)，并将该混合液在室温搅拌30分钟，然后用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:4)纯化，得到2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙醇，为固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm2.22(s,3H),3.69(t,J＝5.9Hz,2H),4.18(t,J＝5.8Hz,2H),7.21(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.61-7.67(m,1H),8.01(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.61-8.71(m,2H)。HRMS(ESI)m/z287.0953[(M+H)+计算值C16H16ClN2O:287.0951]。
实施例65
2,2-二甲基-丙酸5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲酯
将5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例2,1.0g，3.58mmol)和THF(20mL)装入烧瓶中，并冷却至0℃。加入KHMDS(0.5M在甲苯中，17.9mL，8.95mmol)，并将该混合液在室温搅拌30分钟，随后加入2,2-二甲基-丙酸氯甲酯(2.58mL，8.95mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3.5小时，然后用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:1)纯化，得到油状物，将其溶于***中。加入几滴浓HCl。蒸发溶剂，然后冻干，得到2,2-二甲基-丙酸5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲酯，为固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm(HCl盐)1.12(s,9H),2.27(s,3H),6.06(s,2H),7.30(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.74(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),8.01-8.16(m,1H),8.64-8.79(m,2H)。HRMS(ESI)m/z357.1121[(M+H)+计算值C20H22ClN2O2:357.1127]。
实施例66
2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-甲醇
将2,2-二甲基-丙酸5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲酯(实施例65，0.607g，1.684mmol)和二氯甲烷(10mL)装入烧瓶中，并冷却至-78℃。加入DIBAL-H(1M在己烷中，4.21mL，4.21mmol)，并将该混合液在-78℃搅拌达1小时。将该反应用MeOH(1mL)淬灭，然后用饱和的酒石酸钾钠水溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，3:7)纯化，得到(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-甲醇，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.27(s,3H),5.46(s,2H),7.25(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.58(s,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),8.08(dt,J＝8.1,2.0,1.8Hz,1H),8.66(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.75(d,J＝1.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z273.0807[(M+H)+计算值C15H14ClN2O:273.0795]。
实施例67
2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-甲醇
将5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚(实施例6,0.200g，0.587mmol)在甲醛(4.0mL)中的混合液回流5小时。将该反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(二氯甲烷-乙腈，7:3)纯化，并经使用XbridgeShield RP18柱的反相HPLC使用0.1％TFA水溶液-乙腈梯度洗脱进一步纯化，得到2-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-甲醇，为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm(TFA盐)2.37(s,3H),5.54(s,2H),7.61(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),8.01(dd,J＝7.3,5.3Hz,1H),8.12(d,J＝1.0Hz,1H),8.54(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),8.85(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),9.01(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z264.1134[(M+H)+计算值C16H14N3O:264.1137]。
实施例68
2,2-二甲基-丙酸5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲酯
将3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例6，0.200g，0.856mmol)和DMF(10mL)装入烧瓶中。将该混合液冷却至0℃，并加入60％在矿物油中的NaH(0.086g,2.14mmol)。将该混合液在室温搅拌20分钟，随后加入2,2-二甲基-丙酸氯甲酯(0.310mL，2.14mmol)。在室温搅拌1.5后小时，将该混合液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到2,2-二甲基-丙酸5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲酯，为白色固体产物。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.12(s,9H),2.31(s,3H),6.10(s,2H),7.62(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.68(ddd,J＝7.9,5.0,0.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(dt,J＝8.1,2.0,1.8Hz,1H),8.09(d,J＝1.0Hz,1H),8.66-8.76(m,2H)。HRMS(ESI)m/z348.1700[(M+H)+计算值C21H22N3O2:348.1712]。
实施例69
(a)N-羟基甲基-2,2-二甲基-丙酰胺
将2,2-二甲基-丙酰胺(1.00g，9.98mmol)、p-甲醛(0.736g，9.98mmol)和碳酸钾(0.054g，3.95mmol)装入烧瓶中。将该反应混合液在75℃搅拌16小时，紧接着将其冷却至室温，并用丙酮稀释。过滤，并浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，4:1)纯化，得到N-羟基甲基-2,2-二甲基-丙酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.25(s,9H),4.73(d,J＝7.1Hz,2H)。
(b)N-氯甲基-2,2-二甲基-丙酰胺
将N-羟基甲基-2,2-二甲基-丙酰胺(0.500g，3.81mmol)和二氯甲烷(4mL)装入烧瓶中。加入草酰氯(0.8mL，9.52mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。在真空下浓缩，得到N-氯甲基-2,2-二甲基-丙酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.23(s,9H),5.31(s,2H)。
(c)N-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-2,2-二甲基-丙酰胺
依据实施例68中描述的方法处理N-氯甲基-2,2-二甲基-丙酰胺和3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例6)，得到N-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-2,2-二甲基-丙酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.06(s,9H),2.27(s,3H),5.54(s,2H),7.55(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝7.9,5.0,1.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),8.01-8.09(m,2H),8.65-8.73(m,2H)。HRMS(ESI)m/z347.1863[(M+H)+计算值C21H23N4O:347.1872]。
实施例70
(a)1-氯甲氧基-2,2-二甲基-丙烷
将甲醛(1.1g，36.8mmol)、2,2-二甲基-丙醇-1-醇(2.5g，28.3mmol)和甲苯(50mL)装入2-颈烧瓶中。将该反应混合液冷却至-20℃，并将HCl气通入该混合液30分钟。将硫酸钠(5.9g)加入该反应混合液中，然后将其在-10℃搅拌过夜，温至0℃，并再搅拌5小时。滤出固体，并将滤液在真空下浓缩，得到1-氯甲氧基-2,2-二甲基-丙烷，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.95(s,9H),3.36(s,2H),5.54(s,2H)。
(b)1-(2,2-二甲基-丙氧基甲基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
依据实施例68中描述的方法处理3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例6)和1-氯甲氧基-2,2-二甲基-丙烷，得到1-(2,2-二甲基-丙氧基甲基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm0.84(s,9H),2.33(s,3H),3.04(s,2H),5.48(s,2H),7.59(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.0,4.9,1.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,0.5Hz,1H),8.07(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),8.09(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.70(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.75(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z334.1914[(M+H)+计算值C21H24N3O:334.1919]。
实施例71
(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙酸酸叔丁基酯
依据实施例68中描述的方法处理3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例6)和溴乙酸叔丁基酯，得到(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-乙酸酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.38(s,9H),2.31(s,3H),4.83(s,2H),7.56(d,J＝1.3Hz,2H),7.66(ddd,J＝7.8,4.9,0.9Hz,1H),7.95(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),8.09(s,1H),8.63(d,J＝1.3Hz,1H),8.71(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z348.1719[(M+H)+计算值C21H22N3O2:348.1712]。
实施例72
(a)氯甲氧基-乙酸乙酯
依据Heterocycles2005,65,1967中描述的方法制备氯甲氧基-乙酸乙酯。将甲醛(0.747g，24.9mol)、羟基-乙酸乙酯(2.0g，19.2mmol)和甲苯(50mL)装入2-颈烧瓶中。将该反应混合液冷却至-20℃，并将HCl气通入其中30分钟。将硫酸钠(4g)加入该反应混合液中，然后将其在-10℃搅拌过夜，温至0℃，并再搅拌5小时。滤出固体，并将滤液在真空下浓缩，得到氯甲氧基-乙酸乙酯，为无色油状物。
(b)(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲氧基)-乙酸乙酯
将在THF(20mL)中的5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例2)(0.930g，3.33mmol)装入烧瓶中，并冷却至0℃。加入KHMDS(0.5M在甲苯中，16.65mL，8.32mmol)，并将该混合液在室温搅拌30分钟，随后加入氯甲氧基-乙酸乙酯(1.27g，8.32mmol)。将该反应混合液搅拌3小时，然后用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，19:1)纯化，得到(5-氯-3-甲基-2-吡啶基-吲哚-1-基甲氧基)-乙酸乙酯，为固体。MS(ESI)m/z359.2(M+H)+。
(c)(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲氧基)-乙酸
将在MeOH(10mL)中的(5-氯-3-甲基-2-吡啶基-吲哚-1-基甲氧基)-乙酸乙酯(0.622g，1.737mmol)装入烧瓶中。加入氢氧化锂水溶液(1M,4.34mL，4.34mmol)，并将该混合液在室温搅拌1.5小时。使用1M HCl水溶液将该反应混合液酸化至pH1。过滤沉淀物，并在MeOH中重结晶，得到(5-氯-3-甲基-2-苯基-吲哚-1-基甲氧基)-乙酸，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.27(s,3H),4.02(s,2H),5.54(s,2H),7.27(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.59-7.68(m,3H),8.10(ddd,J＝8.0,1.9,1.8Hz,1H),8.67(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.74(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z331.0849[(M+H)+计算值C17H16ClN2O3:331.0849]。
实施例73
2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲氧基)-乙醇
将(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲氧基)-乙酸乙酯(实施例72b,1.00g，2.79mmol)和THF(10mL)装入烧瓶中。将该反应混合液冷却至0℃，并加入氢化铝锂(1M在THF中，6.98mL，6.98mmol)。在室温搅拌1小时后，用水(0.3mL)、随后用16％NaOH水溶液(0.3mL)将该混合液淬灭。加入水(1mL)，并继续搅拌10分钟。滤出固体，并将滤液在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷-乙腈，3:1)纯化，随后经IA柱(庚烷-EtOH,9:1)纯化，得到2-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲氧基)-乙醇，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.27(s,3H),3.42-3.49(m,2H),3.60(t,J＝4.8Hz,2H),5.47(s,2H),7.27(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.57-7.62(m,2H),7.64(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),8.10(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),8.66(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.74(d,J＝1.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z317.1056[(M+H)+计算值C17H17ClN2O2:317.1507]。
实施例74
(a)3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-丙酸
将在DMF(7mL)中的5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚盐酸盐(实施例2,0.700g，2.50mmol)装入烧瓶中，并冷却至0℃。加入叔丁醇钾(0.740mg，6.26mmol)，并将该混合液在室温搅拌30分钟，然后降低放回冰浴中。加入丙烯酸甲酯(0.680mL，7.52mmol)，并将该反应混合液搅拌1.5小时。使用1M HCl水溶液将该反应混合液酸化至pH1，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，9:1)纯化，得到3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶基-吲哚-1-基)-丙酸，为白色固体。MS(ESI)m/z315.18(M+H)+
(b)3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-丙-1-醇
将3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶基-吲哚-1-基)-丙酸(0.344g，1.09mmol)和THF(10mL)装入烧瓶中。将该反应混合液冷却至0℃，并加入LAH(1M在THF中，2.73mL，2.73mmol)。在室温搅拌30分钟后，将该混合液冷却至0℃，用NaHCO3水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，19:1)纯化，得到3-(5-氯-3-甲基-2-吡啶基-吲哚-1-基)-丙-1-醇，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.71-1.82(m,2H),2.23(s,3H),3.38(t,J＝6.1Hz,2H),4.18-4.24(m,2H),7.21(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(ddd,J＝7.9,5.0,1.0Hz,1H),7.98(ddd,J＝8.1,2.0,1.8Hz,1H),8.65(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.67(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z301.1108[(M+H)+计算值C17H18ClN2O:301.1108]。
实施例75
4-(5-氟-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸
将NaH(0.284g，7.093mmol)和DMSO(1.5mL)装入烧瓶中。加入5-氟-2-吡啶-3-基-吲哚(实施例7,0.112g，0.507mmol)在DMSO(0.5mL)。将烧瓶和注射器用DMSO(两次，0.5mL)清洁。10分钟后，加入纯4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(0.192g，0.760mmol)。10分钟后，加入水。通过烧结漏斗过滤得到的过滤沉淀物，并用水和二氯甲烷洗涤，得到4-(5-氟-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸，为米白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm(钠盐)5.49(s,2H),6.77(s,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,2H),6.95-7.00(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.49(dd,J＝7.7,5.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.87-7.92(m,1H),8.56(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z347.1212[(M+H)+计算值C21H16FN2O2:347.1196]。
实施例76
2,2-二甲基-丙酸5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲酯
在室温向2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例8,210mg，1.37mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入0.5M在甲苯中的KHMDS(4.1mL，2.05mmol)。30分钟后，加入新戊酸氯甲酯(510mg，3.08mmol)。将该混合液在N2下搅拌1小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液(0.5mL)加入以淬灭该反应。将硅胶加入该混合液中，并在真空下除去溶剂。将残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，0:1至1:0)纯化。经使用Xbridge RP18的HPLC使用0.1％氢氧化铵水溶液-乙腈梯度洗脱进一步纯化，得到2,2-二甲基-丙酸5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基甲酯，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.20(s,9H),6.08(s,2H),6.77(s,1H),7.49(ddd,J＝7.8,4.8,0.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(ddd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.01(dd,J＝1.5,0.5Hz,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.87(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z334.1566[(M+H)+计算值C20H20N3O2:334.1556]。
实施例77
(a)4,4-二甲基-戊-1-烯-3-酮
该方法由Tetrahedron Lett.1978,32,2955中的方法修改得到。将3,3-二甲基-丁-2-酮(1.00g，9.98mmol)、p-甲醛(1.34g，44.9mmol)、N-甲基苯铵三氟乙酸盐(3.31g，14.9mmol)和THF(10mL)装入烧瓶中。将该反应混合液回流16小时，随后加入另外量的p-甲醛(0.674g，22.45mmol)和N-甲基苯铵三氟乙酸盐(1.64g，7.48mmol)。再回流5.5小时后，将该混合液冷却至室温，并加入戊烷(20mL)。褐色油状物在烧瓶底部聚集。除去上清液，并加入戊烷(25mL)。缓倾后，除去上清液。合并上清液，并在真空下浓缩，得到4,4-二甲基-戊-1-烯-3-酮，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.18(s,9H),5.68(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),6.36(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),6.83(dd,J＝16.9,10.4Hz,1H)。
(b)1-(4,4-二甲基-3-氧代-戊基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
向2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例8,0.225g，1.026mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.182g，1.53mmol)，并将该混合液在室温搅拌0.5小时。加入4,4-二甲基-戊-1-烯-3-酮(0.345g，3.078mmol)，并将该混合液在50℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释得到溶液，将其用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经Xbridge Shield RP18使用在0.1％NH4OH中的乙腈梯度洗脱纯化，得到油状物。加入***和几滴浓HCl，随后冻干，得到1-(4,4-二甲基-3-氧代-戊基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm(HCl盐)0.90(s,9H),2.94(t,J＝6.4Hz,2H),4.61(t,J＝6.6Hz,2H),6.88(s,1H),7.59(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,5.4Hz,1H),8.10(d,J＝1.0Hz,1H),8.44(dt,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.82(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),8.96(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z332.1762[(M+H)+计算值C21H22N3O:332.1763]。
实施例78
(a)3,3-二甲基-氮杂环丁烷-2-酮
将溶于乙醇(90mL)中的Rh/Al2O3(2.33g，1.13mmol)和2,2-二甲基氰基乙酸乙酯(2.0g)装入250mL Parr玻璃瓶中。将烧瓶抽真空，并充入氢气(50psi)，并将该混合液在50psi的氢气下振荡。48小时后，过滤该混合液，并在真空下浓缩(50托，35℃，30分钟)，得到粗品混合物，在氮气下将其溶于无水***(60mL)中，并冷却至0℃。滴加LHMDS(1.0M在THF中，10mL，10mmol)，并除去冷却浴。2小时后，将该混合液冷却至0℃，并用1M硫酸氢钠水溶液淬灭，并用醚稀释。将有机相用1M硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用4M氢氧化钠水溶液将合并的水相的pH调节至14，并将水相用二氯甲烷重复萃取。经硫酸镁干燥二氯甲烷相，过滤，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(乙酸乙酯)纯化，得到3,3-二甲基-氮杂环丁烷-2-酮，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.34(s,6H),3.13(s,2H)。
(b)1-羟基甲基-3,3-二甲基-氮杂环丁烷-2-酮
将3,3-二甲基-氮杂环丁烷-2-酮(0.159g，1.524mmol)、甲醛水溶液(37％wt.，0.124g，1.524mmol)和粉碎的碳酸钾(0.009g，0.061mmol)装入烧瓶中。将烧瓶降低至预热的油浴(75℃)中。15分钟后，将烧瓶从油浴中移出，并使其置于室温。2小时后，将该混合物溶于丙酮中，经硫酸镁干燥，并过滤经硅胶垫。在真空下浓缩(30℃，40托)，得到1-羟基甲基-3,3-二甲基-氮杂环丁烷-2-酮，其未经进一步纯化地用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.32(s,6H),3.23(s,2H),4.69(d,J＝7.5Hz,2H)。
(c)1-(3,3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈
将1-羟基甲基-3,3-二甲基-氮杂环丁烷-2-酮(0.179g，1.317mmol)和二氯甲烷(5mL)装入烧瓶中，并加入亚硫酰二氯(0.63g，5.27mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，并在真空下浓缩，得到油状物，将其再溶于DMF(0.8mL)中。将2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例8，0.213g，0.922mmol)溶于DMF(5mL)中，冷却至0℃，并分批加入NaH(0.053g，1.317mmol)。30分钟后，加入该氯化物溶液。1小时后，加入NaH(0.027g，0.67mmol)，并将该混合液搅拌过夜。用几滴水将该混合液淬灭，并用甲醇和DMSO稀释。将该混合液经Xbridge C18使用9:1至1:9的水-乙腈梯度洗脱纯化，得到1-(3,3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.18(s,6H),2.82(s,2H),5.47(s,2H),6.71(s,1H),7.47-7.51(m,1H),7.56(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.80-7.83(m,1H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.75-8.76(m,2H)。HRMS(ESI)m/z331.1558[(M+H)+计算值C20H19N4O:331.1559]。
实施例79
5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-甲酸异丙基酯
将5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚(实施例3,0.246g，1.044mmol)溶于DMF(9mL)中。加入NaH(60％,0.054g，1.357mmol)，并将该混合液搅拌1小时，紧接着加入氯甲酸异丙基酯(1.0M在甲苯中，2.1mL，2.1mmol)。将该混合液搅拌过夜，用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，1:4至2:3)纯化，得到5-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-甲酸异丙基酯，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.07(d,J＝6.3Hz,6H),2.12(s,3H),4.93-5.04(m,1H),7.09-7.17(m,1H),7.30(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.54-7.59(m,1H),7.84-7.89(m,1H),8.23(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),8.53-8.56(m,1H),8.61(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z313.1353[(M+H)+计算值C18H18FN2O2:313.1352]。
实施例80
5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
在室温向3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例6,96mg，0.40mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入三乙胺(30mg，0.30mmol)、碳酸二叔丁基酯(65mg，0.30mmol)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(2mg，0.020mmol)。将该混合液在N2下搅拌。将该混合液经Xbridge RP18使用在0.1％氢氧化铵水溶液中的乙腈梯度洗脱纯化，得到5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.30(s,9H),2.16(s,3H),7.47-7.55(m,1H),7.65(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.90(d,J＝1.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z334.1566[(M+H)+计算值C20H20N3O2:334.1556]。
实施例81
5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
用氮气将1-Boc-5-氰基吲哚-2-硼酸(339mg，1.19mmol)、3-溴-吡啶(150mg，93uL，0.95mmol)、碳酸钠水溶液(2M，0.95mL，1.9mmol)和DME(4mL)的混合液脱气，并加入PS-Pd(PPh3)(285mg，0.11mmol/g，0.028mmol)。然后将得到的混合液在120℃微波加热20分钟，并在130℃加热25分钟(三次)。通过烧结漏斗过滤该反应混合液，并用二氯甲烷(50mL)洗涤。将滤液经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经反相HPLC(5至80％乙腈-0.1％氨水)纯化，得到5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，为固体。1H NMR(400.3MHz,CDCl3)δppm1.34(s,9H),6.67(s,1H),7.39(dd,J＝4.9,7.8Hz,1H),7.61(dd,J＝1.6,8.7Hz,1H),7.74(m,1H),7.92(s,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),8.65(dd,J＝1.6Hz,4.9Hz,1H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z320(M+H)+。
实施例82
5-氟-2-吡啶-3-基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
向5-氟-2-吡啶-3-基-吲哚(实施例3,0.100g，0.452mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.083g，0.814mmol)、DMAP(0.006g，0.045mmol)和碳酸二叔丁基酯(0.120g，0.543mmol)。15小时后，将该混合液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱(庚烷-乙酸乙酯，9:1至4:1)纯化，得到5-氟-2-吡啶-3-基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，为黄色油状物。用***和庚烷研磨，随后放置数天，得到固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.35(s,9H),6.58(s,1H),7.07-7.12(m,1H),7.23(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.72-7.75(m,1H),8.21(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),8.62(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.69(d,J＝1.5Hz,1H)。MS(ESI)m/z313(M+H)+。
实施例83
(a)N-(2-氰基甲基-苯基)-烟酰胺
将2-氨基苯基乙腈(5.0g，37.1mmol)和烟酰氯(7.5g，40.8mmol)溶于干燥的二氯甲烷(200mL)中，并加入二异丙基乙胺(12.1g，92.7mmol)同时用冷水浴冷却该混合物。将该混合液搅拌过夜，紧接着将其用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，1:0至19:1)纯化，得到N-(2-氰基甲基-苯基)-烟酰胺，为米白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.02(s,2H),7.32-7.37(m,1H),7.39-7.44(m,2H),7.50(d,J＝7.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),8.30-8.33(m,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),9.14(d,J＝1.8Hz,1H),10.36(s,1H)。
(b)2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈
将N-(2-氰基甲基-苯基)-烟酰胺(0.095g，0.384mmol)溶于DMF(3mL)。加入NaH(60％，0.015g，0.384mmol)，并将该混合液加热至130℃。18小时后，将该混合液冷却，用乙酸乙酯稀释，并用1M氢氧化钠水溶液洗涤。将合并的洗涤液用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，99:1至19:1)纯化，得到2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈，为褐色的固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm7.29-7.32(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),8.39-8.44(m,1H),8.68(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),9.15(d,J＝1.5Hz,1H)。
(c)1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈
向在DMF(17mL)中的2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈(1.0g，4.56mmol)中加入60％在矿物油中的氢化钠(547mg，13.68mmol)，并将该混悬液搅拌30分钟。然后将碘甲烷(971mg，6.84mmol)加入该反应混合液中，并在环境温度搅拌1小时。加入NaHCO3水溶液(3mL)，并在真空下浓缩该混合液。将残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)纯化，得到1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.83(s,3H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.46(m,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.67-7.74(m,2H),8.16(dt,J＝8.0,2.0,1.9Hz,1H),8.76(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.86(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z234.1029[(M+H)+计算值C15H12N3:234.1031]。
实施例84
1-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈
向N-(2-氰基甲基-苯基)-烟酰胺(实施例83a,400mg，1.69mmol)在DMF(17mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.1g，3.37mmol)。将该反应混合液加热至80℃，此时历经75分钟加入碘乙烷(0.14mL，1.75mmol)在DMF(5mL)中的溶液。然后将温度提高至100℃。再搅拌2小时后，将该反应物冷却至室温，并用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯和水稀释。将各层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩。将得到的残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，3:10至1:0)纯化，得到1-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.40(t,J＝7.2Hz,3H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),7.32-7.45(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.54(dd,J＝7.8,5.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.91-7.98(m,1H),8.78-8.85(m,2H)。HRMS(ESI)m/z248.1190[(M+H)+计算值C16H14N3:248.1188]。
实施例85
3-(2-乙氧基-乙基)-1-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
在-60℃向1-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例84，590mg，2.4mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入1M DIBAL-H(3.6mL，3.6mmol)的溶液。将该反应混合液搅拌1小时，并保持低于-40℃。然后将该反应用水(1mL)淬灭，并温至室温。然后将无水硫酸钠(约2g)加入该反应混合液中。将该反应混合液经由硅藻土垫过滤。加入硫酸(2M，约5mL)，完全转化为所需的醛后，通过加入Na2CO3将该反应混合液调节至pH8，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。得到的1-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲醛未经进一步纯化地使用。向乙氧基甲基三苯基氯化(0.32g，0.9mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1M在THF中，0.93mL，0.93mmol)。将得到的红色溶液搅拌15分钟，此时加入1-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲醛(75mg，0.3mmol)在THF(3mL)中的溶液。将该反应混合液搅拌1小时，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。然后将得到的3-(2-乙氧基-乙烯基)-1-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚的E/Z混合物溶于甲醇(5mL)中，并加入10％Pd/C(32mg，0.03mmol)。将该反应混合液在氢气气氛下(气球)搅拌2小时。然后，经由硅藻土垫过滤该反应混合液，并浓缩至干燥。将得到的残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，0:1至2:5)纯化，得到3-(2-乙氧基-乙基)-1-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.17(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),2.94(t,J＝7.3Hz,2H),3.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(t,J＝7.3Hz,2H),4.05(q,J＝7.3Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(dd,J＝7.6,5.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),8.72(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.77(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z295.1805[(M+H)+计算值C19H23N2O:295.1810]。
实施例86
(a)4-氯-2-氟-6-吡啶-3-基乙炔基-苯胺
向3-乙炔基吡啶(1.13g，11mmol)和2-氟-4-氯-6-碘苯胺(2.71g，10mmol)在三乙胺(100mL)中的混合液中加入PdCl2(PPh3)2(175mg，0.25mmol)和CuI(95mg，0.50mmol)，并将该混合液回流1小时。在真空下除去溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，1:0至24:1)纯化，得到4-氯-2-氟-6-吡啶-3-基乙炔基-苯胺。MS(ESI)m/z247(M+H)+。
(b)5-氯-7-氟-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
向4-氯-2-氟-6-吡啶-3-基乙炔基-苯胺(3.1g，12.57mmol)在NMP(40mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(2.1g，18.85mmol)，并将该混合液搅拌过夜。加入水(1mL)以淬灭该反应，并将该混合液倾入水(100mL)中。将该混合液用***萃取5次。将合并的有机相部分地浓缩，使得产物沉淀，将其经由玻璃烧结漏斗过滤，并用二氯甲烷洗涤，得到5-氯-7-氟-2-吡啶-3-基-1H-吲哚，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.10-7.15(m,2H),7.47-7.53(m,2H),8.31(dt,J＝8.2,1.9,1.8Hz,1H),8.55(d,J＝4.3Hz,1H),9.16(s,1H),12.23(s,1H)。
实施例87
5-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
依据实施例86中描述的方法处理3-乙炔基吡啶和4-氯-6-碘苯胺，得到5-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm6.96(s,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.50(d,J＝4.5Hz,1H),9.02(s,1H)。HRMS(ESI)m/z229.0522[(M+H)+计算值C13H10ClN2:229.0533]。
实施例88
5,6-二甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
依据实施例86中描述的方法处理3-乙炔基吡啶和3,4-二甲基-6-碘苯胺，得到5,6-二甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚。MS(ESI)m/z223.13(M+H)+。
实施例89
6-氟-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
依据实施例86中描述的方法处理3-乙炔基吡啶和3-氟-6-碘苯胺，得到6-氟-2-吡啶-3-基-1H-吲哚。MS(ESI)m/z213.0(M+H)+。
实施例90
(a)4-甲氧基-吡啶-3-甲醛
将1.7M在戊烷(47.1mL，80.1mmol)中的叔丁基锂和THF(20mL)装入烧瓶中，并冷却至-78℃。滴加2-溴1,3,5-三甲基苯(6.0mL，39mmol)。将该混合液搅拌1小时，并滴加4-甲氧基吡啶(3.0mL，30mmol)。将该混合液温至-23℃，并搅拌3小时。将该混合液再次冷却至-78℃，并加入二甲基甲酰胺(3.5mL，45mmol)。1小时后，在-78℃将盐水(50mL)加入该混合液中，并温至室温。将该混合液用醚萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。浓缩，随后经硅胶色谱使用0至6％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，得到4-甲氧基-吡啶-3-甲醛。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm4.01(s,3H),6.94(d,J＝5.8Hz,1H),8.65(d,J＝5.8Hz,1H),8.90(s,1H),10.46(s,1H)。
(b)3-(2,2-二溴-乙烯基)-4-甲氧基-吡啶
将三苯基膦(21.4g，81.6mmol)、四溴化碳(13.5g，40.8mmol)和二氯甲烷(300mL)装入烧瓶中。在0℃加入在二氯甲烷(300mL)中的4-甲氧基-吡啶-3-甲醛(2.8g，20.4mmol)。将该混合液在0℃搅拌1小时。将该混合液用饱和的氯化铵水溶液萃取，并将水相用NaHCO3中和，并用二氯甲烷萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并经硅胶色谱使用0至10％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到3-(2,2-二溴-乙烯基)-4-甲氧基-吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.90(s,3H),6.81(d,J＝5.8Hz,1H),7.48(s,1H),8.48(d,J＝5.8Hz,1H),8.76(s,1H)。
(c)4-甲氧基-3-乙炔基-吡啶
将3-(2,2-二溴-乙烯基)-4-甲氧基-吡啶(3.7g，12.63mmol)和THF(100mL)装入烧瓶中，并在-78℃滴加1.6M在戊烷中的nBuLi(17.4mL，27.79mmol)。将该混合液在-78℃搅拌1小时，之后加入饱和的NH4Cl水溶液(0.5mL)。将该混合液温至室温，并倾入水(100mL)中。将该混合液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相经Na2SO4干燥。浓缩，随后经硅胶快速色谱使用0至5％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，得到4-甲氧基-3-乙炔基-吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.39(s,1H),3.96(s,3H),6.82(d,J＝5.8Hz,1H),8.46(d,J＝5.8Hz,1H),8.58(s,1H)。
(d)2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
依据实施例86中描述的方法处理4-甲氧基-3-乙炔基-吡啶和4-氰基-6-碘苯胺，得到2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈。将2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈经使用Xbridge Shield RP18的HPLC使用在0.1％NH4OH中的乙腈梯度洗脱纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.04(s,3H),7.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.25(d,J＝5.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(s,1H),8.47(d,J＝5.8Hz,1H),8.91(s,1H),11.91(br.s.,1H)。HRMS(ESI)m/z250.0968[(M+H)+计算值C15H12N3O:250.0980]。
实施例91
2-(5-氯-吡啶-3-基)-1H-吲哚
将N-Boc-吲哚-2-硼酸(0.407g，1.55mmol)、3-氯-5-溴吡啶(0.200g，1.03mmol)、s-Phos(0.021g，0.05mmol)、磷酸钾(0.441g，2.07mmol)和甲苯(5mL)装入烧瓶中。将烧瓶抽真空并充入N2三次，加入Pd2(dba)3(0.019g，0.02mmol)。将烧瓶抽真空并充入N2三次。将该混合液回流1小时，然后冷却至室温，并经由硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩，得到2-(5-氯-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，为油状物。将残余物溶于DCM(5mL)中，并加入三氟乙酸(2mL)。将该反应混合液在室温搅拌4小时，随后用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭。用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，3:2)纯化，得到2-(5-氯-吡啶-3-基)-1H-吲哚。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm7.06(s,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),8.30(t,J＝2.1Hz,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.96(d,J＝1.8Hz,2H)。HRMS(ESI)m/z229.0542[(M+H)+计算值C13H10ClN2:229.0533]。
实施例92
2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚
依据实施例91中描述的方法处理3-氟-5-溴吡啶，得到2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚。HRMS(ESI)m/z213.0834[(M+H)+计算值C13H10N2F:213.0828]。
实施例93
5-甲氧基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
依据实施例91中描述的方法处理3-溴吡啶和N-Boc-5-甲氧基-吲哚-2-硼酸，得到5-甲氧基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚。
HRMS(ESI)m/z225.1026[(M+H)+计算值C14H13N2O:225.1028]
实施例94
6-氯-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
依据实施例91中描述的方法处理3-甲基-5-溴吡啶和N-Boc-6-氯-吲哚-2-硼酸，得到6-氯-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚。(ESI)m/z243.0(M+H)+。
实施例95
6-氯-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
依据实施例91中描述的方法处理3-三氟甲基-5-溴吡啶和N-Boc-6-氯-吲哚-2-硼酸，得到6-氯-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚。(ESI)m/z297.0(M+H)+。
实施例96
5-氟-2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚
依据实施例91中描述的方法处理3-氟-5-溴吡啶和N-Boc-5-氟-吲哚-2-硼酸，得到5-氟-2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚。(ESI)m/z231.04(M+H)+。
实施例97
6-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
依据实施例91中描述的方法处理3-溴吡啶和N-Boc-6-氯-吲哚-2-硼酸，得到6-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚。(ESI)m/z229.0(M+H)+。
实施例98
2-(5-苄基氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1H-吲哚
将6-氯-1-Boc-吲哚-2-硼酸(0.839g，2.83mmol)、1-苄氧基-3-溴-吡啶(0.500g，1.89mmol)、磷酸钾(1.2g，5.67mmol)和DMF(5mL)装入烧瓶中。将烧瓶抽真空并充入氮气三次，并加入Pd(PPh3)4(0.164g，0.141mmol)。将再次烧瓶抽真空并充入氮气三次，并加热至80℃达3.5小时。然后将该混合液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物再溶于DCM(1mL)中，并加入三氟乙酸(2mL)。1小时后，加入4M NaOH水溶液，随后用DCM萃取，经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:1)纯化，得到2-(3-苄氧基-苯基)-6-氯-1H-吲哚，为黄色固体。MS(ESI)m/z335.07(M+H)+。
实施例99
2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1H-吲哚
依据实施例98中描述的方法处理1-乙氧基-3-溴-吡啶，得到2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1H-吲哚。MS(ESI)m/z273.27(M+H)+
实施例100
2-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
将3-氨基-5-溴吡啶(0.173g，0.950mmol)、N-甲基-吲哚硼酸(0.262g，1.425mmol)、s-Phos(0.030g，0.071mmol)、细粉碎的磷酸钾(0.407g，1.900mmol)和甲苯(4mL)装入烧瓶中。除气30分钟后，加入Pd2dba3(0.018g，0.019mmol)，用氮气清洁烧瓶，并将该混合液加热至85℃。3小时后，将该混合液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并经硅胶垫(用乙酸乙酯洗脱)过滤。将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，3:7至0:1)纯化，得到2-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚，为米白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.74(s,3H),5.49(s,2H),6.56(s,1H),7.05-7.09(m,1H),7.09-7.10(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H)。MS(ESI)m/z224(M+H)+。
实施例101
2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
依据实施例100中描述的方法处理5-甲氧基-3-溴-吡啶，得到2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.82(s,3H),4.00(s,3H),6.69(d,J＝0.8Hz,1H),7.08-7.16(m,1H),7.23-7.30(m,1H),7.47(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.58-7.66(m,2H),8.32(d,J＝2.8Hz,1H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z239.1175[(M+H)+计算值C15H15N2O:239.1184]。
实施例102
5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸乙酯
依据实施例100中描述的方法处理5-溴-烟酸乙酯，得到5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸乙酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.47(t,J＝7.1Hz,3H),3.83(s,3H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),6.76(s,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),8.56(t,J＝2.0Hz,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),9.17(d,J＝2.0Hz,1H)。
HRMS(ESI)m/z281.1297[(M+H)+计算值C17H17N2O2:281.1290]。
实施例103
5-(1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-甲醛
将3-溴吡啶-5-甲醛(4.12g，21.48mmol)、N-Boc-吲哚硼酸(8.59g，32.23mmol)、s-Phos(0.68g，1.61mmol)、细粉碎的磷酸钾(9.21g，42.97mmol)和甲苯(70mL)装入烧瓶中。除气1小时后，加入Pd2dba3(0.40g，0.43mmol)，用氮气清洁烧瓶，并将该混合液加热至85℃。30分钟后，将该混合液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并经硅胶垫过滤。将硅胶(50g)加入滤液中，并在真空下浓缩该混合物。将残余物在油泵真空下轻轻搅拌着加热至60℃过夜。然后将该混合液加载到硅胶快速色谱柱并洗脱(庚烷-乙酸乙酯，4:1至2:3)，得到5-(1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.02-7.08(m,1H),7.14-7.19(m,1H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),8.66(t,J＝2.1Hz,1H),9.00(d,J＝1.8Hz,1H),9.39(d,J＝2.3Hz,1H),10.18(s,1H),11.86(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z223.02(M+H)+。
实施例104
5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-甲醛
将N-(叔丁氧基羰基)-6-氯-1H-吲哚-2-基硼酸(8.3g，28.1mmol)、5-溴烟碱醛(4.35g，23.4mmol)、K3PO4(9.94g，46.8mmol)、s-Phos(0.480g，1.170mmol)和Pd2(dba)3(0.429g，0.468mmol)装入烧瓶中，经用氮气清洁烧瓶。加入甲苯(250mL)，并将该混合液加热至85℃达1.5小时。将该混合液冷却至室温。加入乙酸乙酯(250mL)，并经由硅胶垫过滤该混合液，将其用EtOAc洗涤。将硅胶加入合并的滤液中，将其在真空下浓缩。将残余物在63℃置于在高真空下过夜，用乙酸乙酯洗脱后，得到5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-甲醛。MS(ESI)m/z257.0和258.9(M+H)+。
实施例105
(a)3-溴-5-乙烯基-吡啶
向甲基三苯基膦溴化物(3.16g，8.87mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加六甲基二硅基氨基钠(1M溶液在THF中，9.67mL，9.67mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，紧接着加入5-溴-吡啶-3-甲醛(1.5g，8.06mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该混合液浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，7:3)纯化，得到3-溴-5-乙烯基-吡啶，为无色油状物。MS(ESI)m/z185.91(M+H)+。
(b)1-甲基-2-(5-乙烯基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
依据实施例100中描述的方法处理3-溴-5-乙烯基-吡啶，得到1-甲基-2-(5-乙烯基-吡啶-3-基)-1H-吲哚。MS(ESI)m/z235.40(M+H)+。
实施例106
(a)(3-溴-吡啶-4-基)-甲醇
在0℃向3-溴-吡啶-4-甲醛(0.500g，2.68mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.122g，3.22mmol)。将该混合液在室温搅拌1小时，随后在真空下除去溶剂。将残余物再溶于DCM中，并用水洗涤两次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到(3-溴-吡啶-4-基)-甲醇，为黄色油状物。MS(ESI)m/z189.9(M+H)+
(b)[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-4-基]-甲醇
将1-甲基-吲哚-2-硼酸(1.18g，6.78mmol)、(3-溴-吡啶-4-基)-甲醇(0.850g，4.52mmol)、磷酸钾(1.91g，9.04mmol)和DMF(10mL)装入微波反应器。将该反应器抽真空，并充入氮气三次，加入Pd(PPh3)4(0.261g，0.226mmol)。再次将该反应器抽真空，并充入氮气三次。将该混合液在微波辐照下加热至120℃达1小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，19:1)纯化，得到[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-4-基]-甲醇，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.58(s,3H),4.57(s,2H),6.54(s,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(ddd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(s,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z239.1177[(M+H)+计算值C15H15N2O:239.1184]。
实施例107
2-(4-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
依据实施例106b中描述的方法处理3-溴-4-氯吡啶，得到2-(4-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.64(s,3H),6.61(s,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝5.3Hz,1H),8.62(d,J＝5.6Hz,1H),8.66(s,1H)。HRMS(ESI)m/z243.0686[(M+H)+计算值C14H12ClN2:243.0689]。
实施例108
2-(5-羟基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
依据实施例106b中描述的方法处理3-溴-5-羟基吡啶，得到2-(5-羟基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚。HRMS(ESI)m/z225.1028[(M+H)+计算值C14H13N2O:225.1028]。
实施例109
2-(5-苄基氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚
将2-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1H-吲哚(实施例98、0.435g，1.29mmol)、碳酸二甲酯(0.328mL，3.89mmol)、碳酸钾(0.098g，0.714mmol)和DMF(3mL)装入烧瓶中。将该反应混合液在150℃搅拌过夜。然后将其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:1)纯化，得到2-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.70(s,3H),5.31(s,2H),6.67(d,J＝0.8Hz,1H),7.10(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.49-7.55(m,3H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H)；HRMS(ESI)m/z349.1108[(M+H)+计算值C21H18ClN2O:349.1108]。
实施例110
2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚
依据实施例109中描述的方法处理2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1H-吲哚(实施例99)，得到2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚。MS(ESI)m/z287.07(M+H)+。
实施例111
6-氯-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
依据实施例109中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚(实施例94)，得到6-氯-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚。MS(ESI)m/z257.1(M+H)+。
实施例112
6-氯-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
依据实施例109中描述的方法处理6-氯-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚(实施例95)，得到6-氯-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚。MS(ESI)m/z311.0(M+H)+。
实施例113
6-氯-2-吡啶-3-基-1-甲基-1H-吲哚
依据实施例109中描述的方法处理6-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(实施例97)，得到6-氯-2-吡啶-3-基-1-甲基-1H-吲哚。MS(ESI)m/z243.02(M+H)+。
实施例114
2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
向2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈(实施例90,178mg，0.649mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入60％在矿物油中的氢化钠(78mg，1.95mmol)，并将该混悬液搅拌30分钟。然后将碘甲烷(138mg，0.97mmol)加入该反应混合液中，将其在环境温度搅拌1小时。加入NaHCO3水溶液(3mL)以淬灭该反应，并过滤该混合液，并经使用Xbridge C18的HPLC使用在0.1％NH4OH中的乙腈梯度洗脱纯化，得到2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.59(s,3H),3.89(s,3H),6.67(s,1H),7.27(d,J＝5.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),8.11(d,J＝1.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.60(d,J＝5.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z264.1138[(M+H)+计算值C16H14N3O:264.1137]。
实施例115
2-(5-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
依据实施例114中描述的方法处理2-(5-氯-吡啶-3-基)-1H-吲哚(实施例91)，得到2-(5-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.83(s,3H),6.74(s,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.25-7.33(m,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),8.14(t,J＝2.7Hz,1H),8.63(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.74(d,J＝1.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z243.0686[(M+H)+计算值C14H12ClN2:243.0689]。
实施例116
5-甲氧基-1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
依据实施例114中描述的方法处理5-甲氧基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(实施例93)，得到5-甲氧基-1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.78(s,3H),3.87(s,3H),6.61(d,J＝0.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.0,4.9,0.9Hz,1H),8.06(dt,J＝7.9,2.2,1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z239.1181[(M+H)+计算值C15H15N2O:239.1184]。
实施例117
2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
依据实施例114中描述的方法处理2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚(实施例92)，得到2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.83(s,3H),6.74(s,1H),7.10-7.17(m,1H),7.26-7.32(m,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(ddd,J＝9.6,2.8,1.8Hz,1H),8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.67(t,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z227.0989[(M+H)+计算值C14H12FN2:227.0985]。
实施例118
5-氟-2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
依据实施例114中描述的方法处理5-氟-2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚(实施例96)，得到5-氟-2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚。(ESI)m/z245.34(M+H)+。
实施例119
1,3-二甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚
依据实施例114中描述的方法处理3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚盐酸盐(实施例1)，得到1,3-二甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.23(s,3H),3.62(s,3H),7.06-7.12(m,1H),7.22(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.55-7.61(m,2H),7.93(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.69(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H)。HRMS:(ESI)m/z223.1236[(M+H)+计算值C15H15N2:223.1230]。
实施例120
5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟腈
依据实施例103中描述的方法处理3-溴-5-氰基-吡啶和N-Boc-6-氯-吲哚硼酸，得到5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-烟腈，将其依据实施例114中描述的方法处理，得到5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.81(s,3H),6.81(s,1H),7.14(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.46(t,J＝2.1Hz,1H),8.98(d,J＝2.0Hz,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z268.0636[(M+H)+计算值C15H10ClN3268.0636]。
实施例121
(a)2-(5-溴吡啶-3-基)-1H-吲哚
将含有1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基硼酸(2g，7.66mmol)、3-溴-5-碘代吡啶(1.45g，5.11mmol)、2M在水中的K2CO3(5.11mL,10.21mmol)、PS-Pd(PPh3)4(2.84g，0.255mmol)的烧瓶用N2净化，并加入二烷(50mL)。将该混合液在60℃搅拌3小时，紧接着加入另一部分的3-溴-5-碘代吡啶(300mg，1.06mmol)。将该混合液在60℃搅拌过夜。将该混合液冷却至室温，并加入硅胶(20g)。将该混悬液在真空下浓缩，并将残余物在60℃置于高真空下过周末。将该混合液经硅胶色谱使用1:9至7:3EtOAc-庚烷梯度洗脱纯化，得到2-(5-溴吡啶-3-基)-1H-吲哚。MS(ESI)m/z273.0,275.1(M+H)+。
(b)2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚
将2-(5-溴吡啶-3-基)-1H-吲哚(1.2g，4.39mmol)、乙腈(100mL)、碳酸钾(1.2g，8.79mmol)和5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,d]噻吩三氟甲磺酸盐(2.65g，6.59mmol)装入烧瓶中。将烧瓶降低放入预热至70℃的油浴中，并将该混合液在N2下搅拌过夜。将该混合液冷却至室温，并加入硅胶(10g)。将该混悬液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶色谱使用0至30％的EtOAc-庚烷梯度洗脱纯化，得到2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),8.33(t,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H)。
(c)2-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚
依据实施例114中描述的方法处理2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚，得到2-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.62(s,3H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.44(m,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),8.36(t,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H),8.92(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS:(ESI)m/z355.0052[(M+H)+计算值C15H11BrF3N2:355.0052]。
实施例122
(a)5-氯-7-氟-1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚
向5-氯-7-氟-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(实施例86,276mg，1.12mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入60％在矿物油中的氢化钠(120mg，3.0mmol)，并将该混悬液搅拌30分钟。然后将碘甲烷(213mg，1.5mmol)加入该反应混合液中，并在环境温度搅拌1小时。将水(2mL)加入以淬灭该反应。过滤该混合液，并经使用Xbridge C18的HPLC使用在0.1％NH4OH中的乙腈梯度洗脱纯化，得到5-氯-7-氟-1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚。MS(ESI)m/z261(M+H)+。
(b)5-氯-7-氟-1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈
在环境温度向5-氯-7-氟-1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(130mg，0.50mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(282mg，2.0mmol)，并将该混合液搅拌11小时，紧接着加入无水DMF(1mL)。1小时后，将该混合液浓缩，并将残余物经使用Xbridge C18的HPLC使用在0.1％NH4OH中的乙腈梯度洗脱纯化，得到5-氯-7-氟-1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.89(d,J＝1.8Hz,3H),7.46(dd,J＝12.4,1.8Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(dd,J＝7.5,4.4Hz,1H),8.16(dt,J＝8.1,2.0,1.8Hz,1H),8.83(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.89(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z286.0558[(M+H)+计算值C15H10ClFN3:286.0547]。
实施例123
2-(5-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例122中描述的方法处理2-(5-氯-吡啶-3-基)-1H-吲哚(实施例91)，得到2-(5-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.87(s,3H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(ddd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),8.28(t,J＝2.1Hz,1H),8.70-8.90(m,2H)。HRMS(ESI)m/z268.0650[(M+H)+计算值C15H11ClN3:268.0641]。
实施例124
2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例122中描述的方法处理2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚(实施例92)，得到2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.88(s,3H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(ddd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(dt,J＝9.0,2.2Hz,1H),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.77(s,1H)。HRMS(ESI)m/z252.0939[(M+H)+计算值C15H11FN3:252.0937]。
实施例125
1,5,6-三-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例122中描述的方法处理5,6-二甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(实施例88)，得到1,5,6-三-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.38(s,3H),2.40(s,3H),3.75(s,3H),7.47(s,1H),7.54(s,1H),7.67(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),8.14(dt,J＝8.1,2.0,1.8Hz,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.88(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z262.1352[(M+H)+计算值C17H16N3:262.1344]。
实施例126
a)6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
将5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-甲醛(实施例104，7.8g，28.9mmol)、MeI(5.33g，37.5mmol)和DMF(300mL)装入烧瓶中，并在0℃加入60％在矿物油中的NaH(1.386g，34.6mmol)。将该混合液搅拌2小时。加入水(100mL)。将该混合液用EtOAc萃取两次，并将合并的有机相用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱使用0至2％甲醇-DCM梯度洗脱纯化，得到6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚。MS(ESI)m/z271.0,272.9(M+H)+。
b)6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
将6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(10g，36.9mmol)和乙腈(1L)装入烧瓶中，并在0℃加入氯磺酰异氰酸酯(15.68g，111mmol)。将该混合液搅拌10分钟。在0℃加入DMF(18.9g，259mmol)。将该混合液搅拌1.5小时。将饱和的NaHCO3(20mL)和三乙胺(51.5mL，369mmol)加入该反应混合液中，将其搅拌10分钟。将该混合液在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱使用0至5％甲醇-DCM梯度洗脱纯化，得到6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈.MS(ESI)m/z296.0,297.8(M+H)+。
实施例127
2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例122中描述的方法，使用乙腈代替二氯甲烷，来处理5-(1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-甲醛(实施例103)，得到2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。MS(ESI)m/z262.02(M+H)+。
实施例128
2-(4-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
将2-(4-氯-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(实施例107，0.110g，0.418mmol)和二氯甲烷(5mL)装入烧瓶中。加入氯磺酰异氰酸酯(0.091mL，1.04mmol)，并将该反应混合液搅拌2分钟，紧接着加入DMF(1mL)。再过20分钟后，将该反应物在真空下浓缩，并将残余物经使用Xbridge ShieldRP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到2-(4-氯-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈，为固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.74(s,3H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝5.3Hz,1H),8.61-8.86(m,2H)。HRMS(ESI)m/z268.0635[(M+H)+计算值C15H11ClN3:268.0641]。
实施例129
2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(实施例101)，得到2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.87(s,3H),4.02(s,3H),7.36-7.42(m,1H),7.47(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.72-7.77(m,2H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(d,J＝2.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z264.1130[(M+H)+计算值C16H14N3O:264.1137]。
实施例130
2-(5-苄基氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理2-(5-苄基氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚(实施例109)，得到2-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.75(s,3H),5.33(s,2H),7.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,2H),7.44(t,J＝7.3Hz,2H),7.54(d,J＝7.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(dd,J＝2.8,1.8Hz,1H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(d,J＝2.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z374.1070[(M+H)+计算值C22H17ClN3O:374.1060]。
实施例131
2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚(实施例110)，得到2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.51(t,J＝7.1Hz,3H),3.84(s,3H),4.27(q,J＝6.9Hz,2H),7.37(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.66-7.74(m,2H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),8.43(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z312.0893[(M+H)+计算值C17H15ClN3O:312.0904]。
实施例132
6-氯-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(实施例111)，得到6-氯-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.44(s,3H),3.78(s,3H),7.36(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.97(s,1H),8.65(d,J＝1.5Hz,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z282.0803[(M+H)+计算值C16H13ClN3:282.0798]。
实施例133
6-氯-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理6-氯-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(实施例112)，得到6-氯-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.82(s,3H),7.39(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(s,1H),9.22(d,J＝2.0Hz,1H),9.23(d,J＝1.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z377.0790[(M+H+CH3CN)+计算值C18H13ClF3N4:377.0781]。
实施例134
5-氟-2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理5-氟-2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(实施例118)，得到5-氟-2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.87(s,3H),7.26(td,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),8.06(dt,J＝9.0,2.4,2.3Hz,1H),8.72-8.79(m,2H)。HRMS(ESI)m/z270.0831[(M+H)+计算值C15H10F2N3:270.0843]。
实施例135
5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸乙酯
依据实施例128中描述的方法处理实施例102中的产物，得到5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸乙酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.47(t,J＝7.1Hz,3H),3.88(s,3H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),8.69(t,J＝2.0Hz,1H),9.09(d,J＝2.0Hz,1H),9.34(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z306.1246[(M+H)+计算值C18H16N3O2:306.1243]。
实施例136
6-氯-2-吡啶-3-基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理实施例113中的产物，得到6-氯-2-吡啶-3-基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.79(s,3H),7.37(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝7.5,4.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),8.17(dt,J＝8.1,2.0,1.8Hz,1H),8.82(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z268.0653[(M+H)+计算值C15H11ClN3:268.0642]。
实施例137
(a)1-甲基-2-(5-乙基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
向1-甲基-2-(5-乙烯基-吡啶-3-基)-1H-吲哚(实施例105,0.473g，2.02mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入钯碳(0.215g，0.202mmol)。在55℃将该反应混合液在H2下搅拌16小时。然后将其冷却至室温，并经由硅藻土过滤。将硅藻土层用甲醇彻底洗涤，并将合并的滤液在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，3:1)纯化，得到1-甲基-2-(5-乙基-吡啶-3-基)-1H-吲哚，为黄色油状物。MS(ESI)m/z237.24(M+H)+。
(b)2-(5-乙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理1-甲基-2-(5-乙基-吡啶-3-基)-1H-吲哚，得到2-(5-乙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.40(t,J＝7.6Hz,3H),2.89(q,J＝7.7Hz,2H),3.87(s,3H),7.35-7.43(m,1H),7.43-7.50(m,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),8.06(t,J＝2.1Hz,1H),8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z262.1351[(M+H)+计算值C17H16N3:262.1344]。
实施例138
(a)甲磺酸5-溴-吡啶-3-基酯
将5-溴-吡啶-3-醇(0.200g，1.126mmol)、碳酸钾(0.212g，1.487mmol)和丙酮(3mL)装入烧瓶中。然后滴加甲磺酰基氯(0.143g，1.239mmol)。2小时后，加入另一部分的甲磺酰基氯(0.071g，0.61mmol)。搅拌过夜后，将该混悬液浓缩，用乙酸乙酯稀释，并经由硅胶垫过滤。将滤液在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，4:1至7:3)纯化，得到产物和原料的混合物。合并各组分，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤三次，并经MgSO4干燥。在真空下浓缩，得到甲磺酸5-溴-吡啶-3-基酯，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.25(s,3H),7.86(m,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H)。
(b)甲磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例100中描述的方法处理甲磺酸5-溴-吡啶-3-基酯，得到甲磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。(ESI)m/z303.1(M+H)+。
(c)甲磺酸5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例128中描述的方法处理甲磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，得到甲磺酸5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.57(s,3H),3.84(s,3H),7.35-7.40(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),8.30(t,J＝2.5Hz,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),8.94(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z328.0771[(M+H)+计算值C16H14N3O3S:328.0756]。
实施例139
(a)二甲基-氨基磺酸5-溴-吡啶-3-基酯
将5-溴-吡啶-3-醇(0.200g，1.126mmol)、磷酸钾(0.631g，2.884mmol)和丙酮(5mL)装入烧瓶中，并冷却至0℃。然后滴加二甲基氨磺酰基氯(0.261g，1.802mmol)，并除去冷却浴。2小时后，将该混合液用丙酮稀释，过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物溶于THF(30mL)中，并加入聚合物负载的三(羟甲基)氨基甲烷(3.85mmol/g，0.7g，2.7mmol)。1小时后，过滤该混合液。在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，9:1至4:1)纯化，得到二甲基-氨基磺酸5-溴-吡啶-3-基酯，为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.05(s,3H),7.86(m,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.62(d,J＝1.9Hz,1H)。
(b)二甲基-氨基磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例100中描述的方法处理二甲基-氨基磺酸5-溴-吡啶-3-基酯，得到二甲基-氨基磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。MS(ESI)m/z332.1(M+H)+。
(c)二甲基-氨基磺酸5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例128中描述的方法处理二甲基-氨基磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，得到二甲基-氨基磺酸5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.99(s,6H),3.82(s,3H),7.35-7.40(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),8.91(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z357.1018[(M+H)+计算值C17H17N4O3S:357.1021]。
实施例140
6-氟-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈
在环境温度向6-氟-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(实施例89,212mg，1.0mmol)在二氯甲烷(90mL)中的溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(0.71g，5mmol)，并将该混合液搅拌过夜。加入无水DMF(1mL)。1小时后，在真空下除去溶剂，并将残余物经使用Xbridge C18的HPLC使用在0.1％NH4OH中的乙腈梯度洗脱纯化，得到6-氟-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm7.12-7.21(m,1H),7.39(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.64-7.74(m,2H),8.27-8.35(m,1H),8.73(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),9.14(d,J＝1.8Hz,1H),12.89(s,1H)。MS(ESI)m/z238.0(M+H)+。
实施例141
2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3,5-二甲腈
依据实施例140中描述的方法，使用乙腈代替二氯甲烷，来处理2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈(实施例8)，得到2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3,5-二甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm7.68(dd,J＝8.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.47(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),8.76(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),9.19(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z245.0823[(M+H)+计算值C15H9N4:245.0827]。
实施例142
5-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例140中描述的方法，使用乙腈代替二氯甲烷，来处理5-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚(实施例87)，得到5-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm7.36(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.65-7.77(m,2H),8.43(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.72(d,J＝4.8Hz,1H),9.16(s,1H)。HRMS(ESI)m/z254.0495[(M+H)+计算值C14H9ClN3:254.0485]。
实施例143
2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3,5-二甲腈
依据实施例140中描述的方法，使用乙腈代替二氯甲烷，来处理2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈(实施例128)，得到2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3,5-二甲腈。
MS(ESI)m/z275.08(M+H)+。
实施例144
2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例140中描述的方法，使用二氯甲烷和乙腈的混合物代替二氯甲烷，来处理2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚(实施例92)，得到2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈。MS(ESI)m/z238.0(M+H)+。
实施例145
6-氟-1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈
将6-氟-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例140，50mg，0.21mmol)和DMF(2mL)装入烧瓶中，并加入60％氢化钠(25mg，0.63mmol)。将该混合液在室温搅拌30分钟，随后加入碘甲烷(45mg，0.315mmol)。1小时后，将饱和的NaHCO3水溶液(3mL)加入以淬灭该反应，并过滤该混合液，并经Xbridge C18使用9:1至1:9水-乙腈梯度洗脱纯化，得到6-氟-1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.77(s,3H),7.19-7.26(m,1H),7.66-7.76(m,3H),8.14-8.19(m,1H),8.80(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.89(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z293.1210[(M+H+CH3CN)+计算值C17H14FN4:293.1203]。
实施例146
1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3,5-二甲腈
依据实施例145中描述的方法处理2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3,5-二甲腈(实施例141)，得到1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3,5-二甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.90(s,3H),7.65-7.79(m,2H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.22(dt,J＝8.0,1.9,1.8Hz,1H),8.83(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z259.0979[(M+H)+计算值C16H11N4:259.0984]。
实施例147
5-氯-1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例145中描述的方法处理5-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例142)，得到5-氯-1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.86(s,3H),7.44(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.71-7.81(m,2H),8.20(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.81(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.89(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z268.0646[(M+H)+计算值C15H11ClN3:268.0641]。
实施例148
1-甲基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3,5-二甲腈
依据实施例145中描述的方法处理2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3,5-二甲腈(实施例143)，得到1-甲基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3,5-二甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.69(s,3H),3.94(s,3H),7.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.95(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),8.27(dd,J＝1.5,0.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.72(d,J＝5.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z289.1096[(M+H)+计算值C17H13N4O:289.1089]。
实施例149
1-甲基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例145中描述的方法处理2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈(实施例144)，得到1-甲基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.80(s,3H),7.30(td,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.82(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),8.17(dt,J＝8.1,2.0,1.8Hz,1H),8.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z252.0948[(M+H)+计算值C15H11FN3:252.0937]。
实施例150
(a)1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-吗啉
在0℃向3-溴-5-甲醛吡啶(0.400g，2.086mmol)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入吗啉(0.275g，3.129mmol)，随后加入Na(OAc)3BH(0.931g，4.172mmol)。2小时后，去除冷却浴。搅拌后过夜，将该混合液用二氯甲烷(0.2L)稀释，并用水和盐水洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取(两次)。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，99:1至49:1)纯化，得到1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-吗啉，为无色油状物。MS(ESI)m/z257和259(M+H)+。
(b)6-氯-2-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
依据实施例91中描述的方法处理1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-吗啉和6-氯-1-Boc-吲哚-2-硼酸，得到6-氯-2-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚。MS(ESI)m/z328.2(M+H)+。
(c)6-氯-1-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚
依据实施例109中描述的方法处理6-氯-2-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚，得到6-氯-1-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.52-2.60(m,4H),3.70(s,2H),3.72-3.77(m,4H),3.79(s,3H),6.70(s,1H),7.11(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(t,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z342.1369[(M+H)+计算值C19H21ClN3O:342.1373]。
实施例151
(a)1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-4-甲基-哌嗪
在0℃向3-溴-5-甲醛吡啶(0.400g，2.086mmol)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(0.317g，3.129mmol)，随后加入Na(OAc)3BH(0.931g，4.172mmol)。2小时后，去除冷却浴。搅拌后过夜，将该混合液用二氯甲烷(0.2L)稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-4-甲基-哌嗪，为黄色固体。(ESI)m/z270和272(M+H)+。
(b)6-氯-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚
依据实施例91中描述的方法处理1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-4-甲基-哌嗪和6-氯-1-Boc-吲哚-2-硼酸，得到6-氯-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚。(ESI)m/z341.1(M+H)+。
(c)6-氯-1-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚
依据实施例109中描述的方法处理6-氯-1-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚，得到6-氯-1-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.33(s,3H),2.60(br.s.,8H),3.73(s,2H),3.79(s,3H),6.70(s,1H),7.11(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(t,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z355.1688[(M+H)+计算值C20H24ClN4:355.1689]。
实施例152
6-氯-1-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理6-氯-1-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚(实施例150)，得到6-氯-1-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.51-2.66(m,4H),3.69-3.79(m,6H),3.85(s,3H),7.38(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),8.77(dd,J＝13.3,2.1Hz,2H)。HRMS(ESI)m/z367.1321[(M+H)+计算值C20H20ClN4O:367.1326]。
实施例153
6-氯-1-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理6-氯-1-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚(实施例151)，得到6-氯-1-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.34(s,3H),2.61(br.s.,8H),3.77(s,2H),3.85(s,3H),7.38(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z380.1624[(M+H)+计算值C21H23ClN5:380.1642]。
实施例154
(a)2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚
将[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-4-基]-甲醇(实施例106，0.270g，1.13mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.187g，1.24mmol)、咪唑(0.231g，3.39mmol)、DMAP(0.025g，0.193mmol)和DMF(3mL)装入烧瓶中。将该反应混合液在室温搅拌3小时。加入水，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩，得到2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚，为油状物，其未经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)m/z353.31(M+H)+
(b)2-(4-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
向2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(0.263g，0.747mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(0.162mL，1.867mmol)。5分钟后，加入DMF(1mL)。再过30分钟后，将该反应物在真空下浓缩，得到2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈，为淡黄色固体，将其再溶于DCM(3mL)中。加入4M在1,4-二烷(1mL)中的HCl，并将该混合液在室温搅拌30分钟。经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到2-(4-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.67(s,3H),4.44-4.67(m,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝5.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.80(d,J＝5.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z264.1142[(M+H)+计算值C16H14N3O:264.11379]。
实施例155
3-溴-2-(4-羟基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
将2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈(实施例90，190mg，0.80mmol)和DCE(8mL)装入烧瓶中，并加入1.0M在DCM中的BBr3(4.8mL，4.8mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入饱和的NaHCO3水溶液中，并用DCM萃取。将水相浓缩，用1M HCl水溶液酸化，并在真空下浓缩。将残余物经Xbridge C18使用1:9至9:1乙腈-水梯度洗脱纯化，得到3-溴-2-(4-羟基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),7.86(d,J＝1.0Hz,1H),8.67(d,J＝1.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z313.9932[(M+H)+计算值C14H9BrN3O:313.9929]。
实施例156
(a)5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸
向5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸乙酯(实施例102，0.156g,0.55mmol)和MeOH(5mL)的溶液中加入1M LiOH水溶液(1.4mL，1.39mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2.5小时。经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸。MS(ESI)m/z253.34(M+H)+。
(b)5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酰胺
将5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸(0.037g，0.146mmol)、HOBT(0.024g，0.175mmol)、EDCI(0.034g，0.175mmol)、DIPEA(0.076mL，0.439mmol)和DMF(3mL)装入烧瓶中。加入氯化铵(0.012g，0.219mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.85(s,3H),6.77(d,J＝0.6Hz,1H),7.08-7.19(m,1H),7.29(ddd,J＝8.2,7.1,1.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(t,J＝2.1Hz,1H),8.95(d,J＝2.1Hz,1H),9.09(d,J＝2.1Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z252.1145[(M+H)+计算值C15H14N3O:252.1137]。
实施例157
2-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙醇
向5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-醇(实施例108，0.300g，1.33mmol)、碳酸钾(0.462g，3.34mmol)和DMF(3mL)的溶液中加入(2-氯-乙氧基)-三甲基硅烷(0.324mL，2.00mmol)，并将该反应混合液在70℃搅拌过夜，并在100℃再搅拌24小时。然后将其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化。将得到的油状物溶于***中，并加入几滴浓HCl。冻干，得到2-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙醇，为HCl盐。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm(HCl盐)3.78(s,3H),3.93(t,J＝4.8Hz,2H),4.22(t,J＝4.5Hz,2H),6.65(s,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(ddd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(dd,J＝2.8,1.8Hz,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z269.1302[(M+H)+计算值C16H17N2O2:269.1290]。
实施例158
(a)6-氯-2-(5-羟基-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
将6-氯-1-Boc-吲哚-2-硼酸(1.91g，6.46mmol)、3-羟基-5-溴吡啶(0.750g，4.31mmol)、磷酸钾(1.83g，8.62mmol)和DMF(15mL)装入微波烧瓶中。将烧瓶抽真空并充入氮气三次，并加入Pd(PPh3)4(0.250g，0.215mmol)。再次将烧瓶抽真空并充入氮气三次，并在微波辐照下加热至110℃达45分钟。加入Pd(PPh3)4(0.100g，0.086mmol)，并将小瓶在微波辐照下再次加热至110℃达45分钟。然后将该混合液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，19:1)纯化，得到6-氯-2-(5-羟基-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，为固体。MS(ESI)m/z345.06(M+H)+
(b)6-氯-2-(5-二乙基氨磺酰基氧基-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
将6-氯-2-(5-羟基-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(0.200g，0.581mmol)和丙酮(5mL)装入烧瓶中。加入二乙基氨基磺酰基氯(0.150g，0.872mmol)和磷酸钾(0.308g，1.45mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。然后将该混合液在真空下浓缩。将残余物溶于DCM中，并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并浓缩，得到6-氯-2-(5-二乙基氨磺酰基氧基-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，为油状物，其未经进一步纯化地使用。MS(ESI)m/z480.1(M+H)+。
(c)二乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
将6-氯-2-(5-二乙基氨磺酰基氧基-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯再溶于DCM(2mL)中，并加入三氟乙酸(2mL)。1小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，随后用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥有机层，并浓缩，得到二乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，其未经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)m/z378.1(M+H)+
(d)二乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
将二乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯(0.175g，0.560mmol)和DMF(5mL)装入烧瓶中。加入碳酸二甲酯(0.116mL，1.38mmol)和碳酸钾(0.035g，0.253mmol)，并将该反应混合液在150℃搅拌过夜。将该反应混合液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，3:1)纯化，得到二乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，为黄色固体。MS(ESI)m/z394.04(M+H)+。
(e)二乙基-氨基磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例128中描述的方法处理二乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，得到二乙基-氨基磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.28(t,J＝7.2Hz,6H),3.51(q,J＝7.1Hz,4H),3.85(s,3H),7.39(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.5Hz,1H),8.84(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z419.0966[(M+H)+计算值C19H20ClN4O3S:419.0945]。
实施例159
(a)N-乙基-N-苄基氨磺酰基氯
在-10℃向硫酰氯(1.19mL，14.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N-乙基-N-苄基胺(2.0g，14.7mmol)。30分钟后去除冷却浴，并将该混合液搅拌过夜。将该混合液用水洗涤，随后用DCM反-萃取，经硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩，得到N-乙基-N-苄基氨磺酰基氯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.19(t,J＝7.2Hz,3H),3.40(q,J＝7.3Hz,2H),4.50(br.s.,2H),7.32-7.48(m,5H)。
(b)苄基-乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例158b中描述的方法处理N-乙基-N-苄基氨磺酰基氯和6-氯-2-(5-羟基-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(实施例158a)，得到2-[5-(苄基-乙基-氨磺酰基氧基)-吡啶-3-基]-6-氯-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。将粗品产物加载于硅胶，并在真空下加热至50℃过夜。用1:1的庚烷-乙醇洗脱，得到苄基-乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。MS(ESI)m/z442.1(M+H)+。
(c)苄基-乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例114中描述的方法处理苄基-乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，得到苄基-乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。MS(ESI)m/z456.0(M+H)+
(d)苄基-乙基-氨基磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例128中描述的方法处理苄基-乙基-氨基磺酸5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，得到苄基-乙基-氨基磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.15(t,J＝7.2Hz,3H),3.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,3H),4.61(s,2H),7.27-7.47(m,6H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(t,J＝2.5Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.83(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z481.1085[(M+H)+计算值C24H22ClN4O3S:481.1101]。
实施例160
(a)吗啉-4-磺酸5-溴-吡啶-3-基酯
将5-溴-吡啶-3-醇(0.310g，1.78mmol)、磷酸钾(0.982g，4.63mmol)和丙酮(10mL)装入烧瓶中，并在0℃滴加吗啉-4-磺酰基氯(0.529g，2.85mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜。加入饱和的NaHCO3水溶液(1mL)，并在真空下浓缩该混合液。将残余物经硅胶色谱使用9:1至4:1的庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱纯化，得到吗啉-4-磺酸5-溴-吡啶-3-基酯。MS(ESI)m/z322.9和324.9(M+H)+。
(b)吗啉-4-磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例100中描述的方法处理吗啉-4-磺酸5-溴-吡啶-3-基酯和N-甲基-吲哚硼酸，得到吗啉-4-磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。MS(ESI)m/z374.1(M+H)+
(c)吗啉-4-磺酸5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例128中描述的方法处理吗啉-4-磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，得到吗啉-4-磺酸5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.38-3.43(m,4H),3.66-3.70(m,4H),3.81(s,3H),7.34-7.39(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(dd,J＝2.5,2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.90(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z399.1124[(M+H)+计算值C19H19N4O4S:399.1127]。
实施例161
(a)4-甲基-哌嗪-1-磺酸5-溴-吡啶-3-基酯
依据实施例160a中描述的方法处理4-甲基-哌嗪-1-磺酰基氯，得到4-甲基-哌嗪-1-磺酸5-溴-吡啶-3-基酯。
MS(ESI)m/z335.9和337.9(M+H)+。
(b)4-甲基-哌嗪-1-磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例100中描述的方法处理4-甲基-哌嗪-1-磺酸5-溴-吡啶-3-基酯和N-甲基-吲哚硼酸，得到4-甲基-哌嗪-1-磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。
MS(ESI)m/z387.1(M+H)+。
(c)4-甲基-哌嗪-1-磺酸5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例128中描述的方法处理4-甲基-哌嗪-1-磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，得到4-甲基-哌嗪-1-磺酸5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.21(s,3H),2.38-2.43(m,4H),3.38-3.43(m,4H),3.81(s,3H),7.34-7.39(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H),8.84(d,J＝2.5Hz,1H),8.90(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z412.1443[(M+H)+计算值C20H22N5O3S:412.1443]。
实施例162
(a)6-氯-2-[5-(吡咯烷-1-磺酰基氧基)-吡啶-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
依据实施例160b中描述的方法处理1-吡咯烷-磺酰基氯和6-氯-2-(5-羟基-吡啶-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(实施例160a)，得到6-氯-2-[5-(吡咯烷-1-磺酰基氧基)-吡啶-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)m/z478.1(M+H)+。
(b)吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
将6-氯-2-[5-(吡咯烷-1-磺酰基氧基)-吡啶-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯溶于DCM(2mL)中，并将该混合液冷却至0℃。加入TFA(2mL)，并将该混合液在室温搅拌1小时。然后加入饱和的碳酸氢钠，并将该混合液用DCM萃取。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，为油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)m/z376.2(M+H)+。
(c)吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例109中描述的方法处理吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，得到吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。MS(ESI)m/z392.0(M+H)+。
(d)吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯
依据实施例128中描述的方法处理吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，得到吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.01-2.09(m,4H),3.53-3.60(m,4H),3.85(s,3H),7.39(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),8.17(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H),8.81(d,J＝2.5Hz,1H),8.85(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z417.0788[(M+H)+计算值C19H19N4O3SCl:417.0788]。
实施例163
(a)N-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-甲磺酰胺
在环境温度向5-溴-3-吡啶-甲醛(1.5g，7.9mmol)、甲磺酰胺(0.5g，5.3mmol)、乙酸(0.637g，10.6mmol)、三乙胺(1.07g，10.6mmol)在DCE(50mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(3.14g，14.84mmol)。将该反应混合液搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液(20mL)，并将有机相分离。将水相用二氯甲烷萃取，并将合并的有机相经Na2SO4干燥。浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱使用在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱纯化，得到N-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-甲磺酰胺，为固体。MS(ESI)m/z266.9(M+H)+。
(b)N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺
依据实施例100中描述的方法处理N-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-甲磺酰胺和N-甲基-吲哚硼酸，得到N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.03(s,3H),3.82(s,3H),4.45(s,2H),6.70(s,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.31(m,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(t,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z316.1108[(M+H)+计算值C16H18N3O2S:316.1120]。
实施例164
N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺
依据实施例114中描述的方法处理N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺(实施例163)，得到N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.77(s,3H),3.02(s,3H),3.78(s,3H),4.41(s,2H),6.72(s,1H),7.07-7.13(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(t,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H)。MS(ESI)m/z330.1(M+H)+。
实施例165
N-甲基-N-[5-(1-甲基-3-氰基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺
依据实施例128中描述的方法处理N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺(实施例164)，得到N-甲基-N-[5-(1-甲基-3-氰基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.80(s,3H),3.03(s,3H),3.82(s,3H),4.46(s,2H),7.34-7.39(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(t,J＝2.1Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z355.1229[(M+H)+计算值C18H19N4O2S:355.1229]。
实施例166
(a)6-氯-2-[5-(甲磺酰基-氨基-甲基)-吡啶-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
将N-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-甲磺酰胺(实施例163a，530mg，2mmol)、N-Boc-6-氯-吲哚-2-硼酸(525mg，3.0mmol)、s-Phos(41mg，0.10mmol)、细粉碎的磷酸钾(849mg，4.0mmol)和甲苯(20mL)装入烧瓶中，并将该混合液除气15分钟。加入Pd2dba3(37mg，0.04mmol)，并将该混合液在85℃搅拌1小时。将该混合液冷却至室温，用DCM稀释，并加入硅胶(10g)。将该混合液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱使用0至90％的乙酸乙酯-庚烷梯度洗脱纯化，得到6-氯-2-[5-(甲磺酰基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS(ESI)m/z436.1和437.9(M+H)+。
(b)6-氯-2-[5-(甲磺酰基-(叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-吡啶-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
向6-氯-2-[5-(甲磺酰基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(530mg，1.22mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入Boc2O(398mg，1.82mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)。将该混合液搅拌1小时。加入硅胶(1g)，并在真空下浓缩该混合液。将残余物经硅胶色谱纯化，得到6-氯-2-[5-(甲磺酰基-(叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-吡啶-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS(ESI)m/z536.2和538.1(M+H)+。
(c)N-[5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺
将6-氯-2-[5-(甲磺酰基-(叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-吡啶-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(0.52g，0.97mmol)和TFA(5mL)装入烧瓶中，并将该混合液在室温搅拌1小时。将该混合液在真空下浓缩，得到N-[5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺，其未经进一步纯化地用于下一步骤。
MS(ESI)m/z336.0和337.9(M+H)+。
(d)N-[5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺
将N-[5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺(670mg，1.49mmol)、DMF(10mL)、碳酸二甲酯(403mg，4.47mmol)和碳酸钾(319mg，2.31mmol)装入烧瓶中，并将该混合液在150℃搅拌5小时。将该混合液冷却至室温，并经Xbridge C18使用1:9至9:1的乙腈-水梯度洗脱纯化，得到N-[5-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.74(s,3H),3.02(s,3H),4.35(s,2H),7.04(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),8.14(t,J＝2.1Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),9.05(d,J＝2.3Hz,1H),11.92(s,1H)。HRMS(ESI)m/z350.0738[(M+H)+计算值C16H17ClN3O2S:350.0730]。
实施例167
N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺
实施例166d中描述的方法还生成N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.78(s,3H),3.02(s,3H),3.77(s,3H),4.41(s,2H),6.76(d,J＝0.8Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(t,J＝2.2Hz,1H),8.62(d,J＝2.2Hz,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z364.1(M+H)+.
实施例168
N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺
依据实施例128中描述的方法处理N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺(实施例167)，得到N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.78(s,3H),3.02(s,3H),3.79(s,3H),4.45(s,2H),7.37(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(t,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z389.0835[(M+H)+计算值C18H18ClN4O2S:389.0839]。
实施例169
(a)2-[5-(甲磺酰基-(叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-吲哚
向N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺(实施例163b)(337mg，0.200mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入Boc2O(293mg，1.34mmol)和DMAP(14mg，0.11mmol)。将该反应混合液搅拌1小时，除去溶剂后，将该残余物经硅胶快速色谱纯化，得到2-[5-(甲磺酰基-(叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-吲哚。MS(ESI)m/z416.2(M+H)+。
(b)2-[5-(甲磺酰基-(叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3-氰基-吲哚
向2-[5-(甲磺酰基-(叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-吲哚(350mg，0.842mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(0.358g，2.53mmol)。将该混合液在环境温度搅拌20分钟，紧接着加入无水DMF(2mL)。1小时后，在真空下将该混合液浓缩至3mL，并过滤。经RP HPLC纯化，得到2-[5-(甲磺酰基-(叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3-氰基-吲哚。MS(ESI)m/z441.1(M+H)+。
(c)N-[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺
在环境温度将在TFA(3mL)中的2-[5-(甲磺酰基-(叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3-氰基-吲哚(260mg，0.59mmol)搅拌30分钟。然后在真空下除去溶剂，并将残余物经RP HPLC纯化。合并含有产物的级分，并浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱(甲醇-二氯甲烷梯度洗脱)进一步纯化，得到N-[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.97(s,3H),3.79(s,3H),4.36(br.s.,2H),7.33-7.39(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.69-7.79(m,3H),8.10(t,J＝2.1Hz,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.81(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z341.1068[(M+H)+计算值C17H17N4O2S:341.1072]。
实施例170
N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺
在环境温度将6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126，50mg，0.169mmol)和甲磺酰胺(24mg，0.254mmol)、乙酸(20mg，0.338mmol)、三乙胺(34mg，0.338mmol)在DCE(10mL)中搅拌30分钟，随后加入NaBH(OAc)3(100mg，0.473mmol)。将该反应混合液搅拌过夜。加入NaHCO3(1mL)，并在真空下除去溶剂。将残余物经SunfireC18使用在0.1％TFA水溶液中的乙腈梯度洗脱纯化，并经Xbridge C18使用在0.1％NH4OH中的乙腈梯度洗脱进一步纯化，得到N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.97(s,3H),3.78(s,3H),4.36(s,2H),7.37(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(br.s.,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(t,J＝2.1Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z375.0681[(M+H)+计算值C17H16ClN4O2S:375.0682]。
实施例171
N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺
6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126b,2.0g，6.09mmol)、乙磺酰胺(1.33g，12.17mmol)和甲苯(250mL)，并滴加异丙氧基钛(IV)(2.59g，9.13mmol)。将该混合液在120℃搅拌过夜。然后在真空下浓缩该混合液。将残余物溶于DCM(150mL)和MeOH(150mL)中，并在0℃加入NaBH4(0.461g，12.17mmol)。将该混合液0℃搅拌30分钟。加入水(50mL)，并将该混合液搅拌5分钟。将该混悬液经由硅藻土垫过滤。将硅藻土层用DCM(3×50mL)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并浓缩，得到将残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯)纯化。浓缩得到的包含产物的级分，并经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，1:0至97:3)再次纯化。将浓缩的产物在60℃再溶于MeOH(500mL)中，并在真空下浓缩，得到N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(t,J＝7.3Hz,3H),3.06(q,J＝7.3Hz,2H),3.78(s,3H),4.34(d,J＝6.3Hz,2H),7.37(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(t,J＝6.2Hz,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(t,J＝2.1Hz,1H),8.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z389.0853[(M+H)+计算值C18H17ClN4O2S:389.0839]。
实施例172
N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-C,C,C-三氟甲磺酰胺
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和三氟甲磺酰胺，得到N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-C,C,C-三氟甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.78(s,3H),4.56(s,2H),7.37(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(t,J＝2.1Hz,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),10.16(br.s.,1H)。HRMS(ESI)m/z429.0412[(M+H)+计算值C17H13ClF3N4O2S:429.0400]。
实施例173
2-甲基-丙-2-磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和2-甲基-丙-2-磺酰胺，得到2-甲基-丙-2-磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.32(s,9H),3.78(s,3H),4.43(d,J＝6.1Hz,2H),7.37(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.65(t,J＝6.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(t,J＝2.1Hz,1H),8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z417.1150[(M+H)+计算值C20H21ClN4O2S:417.1152]。
实施例174
N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和苯基-甲磺酰胺，得到N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.77(s,3H),4.31(s,2H),4.44(s,2H),7.30-7.41(m,6H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(br.s.,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(t,J＝2.1Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z451.1006[(M+H)+计算值C23H20ClN4O2S:451.0996]。
实施例175
N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-4-氟-苯磺酰胺
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和4-氟-苯磺酰胺，得到N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-4-氟-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.74(s,3H),4.23(s,2H),7.33-7.41(m,3H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.82-7.88(m,2H),7.95(d,J＝1.5Hz,2H),8.44(s,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z455.0746[(M+H)+计算值C22H17ClFN4O2S:455.0745]。
实施例176
6-氯-2-[5-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫吗啉-4-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和硫吗啉-1,1-二氧化物，得到6-氯-2-[5-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫吗啉-4-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.93-2.98(m,4H),3.12-3.18(m,4H),3.81(s,3H),3.87(s,2H),7.37(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),8.13(t,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z415.1015[(M+H)+计算值C20H20ClN4O2S:415.0996]。
实施例177
6-氯-2-{5-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和2-氨基-乙醇，得到6-氯-2-{5-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.65-2.72(m,2H),3.49-3.55(m,2H),3.79(s,3H),3.92-3.98(m,2H),4.61(br.s.,1H),7.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.10-8.13(m,1H),8.75-8.79(m,2H)。HRMS(ESI)m/z341.1175[(M+H)+计算值C19H18ClN4O:341.1169]。
实施例178
(a){(R)-1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到{(R)-1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z466.17(M+H)+。
(b)2-[5-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基]-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
向{(R)-1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(140mg，0.3mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并将该混合液在室温搅拌2小时。然后在真空下除去溶剂，并将残余物经Xbridge C18使用在0.1％NH4OH中的乙腈梯度洗脱纯化，得到2-[5-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基]-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.33-1.43(m,1H),1.64(br.s.,2H),1.97-2.08(m,1H),2.21(dd,J＝9.0,4.9Hz,1H),2.59-2.68(m,1H),2.71(dd,J＝9.1,6.6Hz,1H),3.32-3.39(m,1H),3.72(q,J＝13.6Hz,2H),3.79(s,3H),7.36(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(t,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z366.1483[(M+H)+计算值C20H21ClN5:366.1485]。
实施例179
6-氯-1-甲基-2-{5-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和2-吡咯烷-1-基-乙胺，得到6-氯-1-甲基-2-{5-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈。将该游离碱溶于4M在二烷中的HCl中，在真空下浓缩，将其溶于水中，并冻干，得到其HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(HCl盐)1.83-1.93(m,2H),2.04(br.s.,2H),3.06(br.s.,2H),3.50(br.s.,2H),3.54-3.60(m,2H),3.66(br.s.,2H),3.84(s,3H),4.43(br.s.,2H),7.39(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.43(t,J＝2.0Hz,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),9.97(br.s.,2H),10.89(br.s.,1H)。HRMS(ESI)m/z394.1803[(M+H)+计算值C22H25ClN5:394.1798]。
实施例180
6-氯-2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和1-甲磺酰基-哌嗪，得到6-氯-2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.55(t,J＝4.5Hz,4H),3.14(t,J＝4.5Hz,4H),3.30(s,3H),3.72(s,2H),3.80(s,3H),7.36(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(t,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z444.1265[(M+H)+计算值C22H25ClN5:444.1261]。
实施例181
(a){1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到{1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z480.1(M+H)+。
(b)2-[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例178b中描述的方法处理{1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到2-[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(三氟乙酸盐)1.75(br.s.,2H),2.07(s,3H),3.08(br.s.,2H),3.54(br.s.,2H),3.84(s,3H),4.47(br.s.,2H),7.39(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(br.s.,3H),8.27(s,1H),8.89(s,1H),9.01(s,1H),10.11(br.s.,1H)。HRMS(ESI)m/z380.1630[(M+H)+计算值C21H23ClN5:380.1642]。
实施例182
(a)(S)-3-{[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到(S)-3-{[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z466.1(M+H)+。
(b)6-氯-1-甲基-2-[5-((S)-吡咯烷-3-基氨基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例178b中描述的方法处理(S)-3-{[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到6-氯-1-甲基-2-[5-((S)-吡咯烷-3-基氨基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.50-1.59(m,1H),1.77-1.88(m,1H),2.64-2.69(m,1H),2.72-2.79(m,1H),2.84(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),2.88-2.96(m,1H),3.13-3.20(m,1H),3.31(br.s.,2H),3.79(s,3H),3.82(s,2H),7.37(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(t,J＝2.1Hz,1H),8.73-8.77(m,2H)。HRMS(ESI)m/z366.1495[(M+H)+计算值C20H21ClN5:366.1485]。
实施例183
6-氯-1-甲基-2-[5-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和1-甲基-哌嗪-2-酮，得到6-氯-1-甲基-2-[5-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.70(br.s.,2H),2.82(s,3H),3.09(s,2H),3.29(dd,J＝11.0,5.4Hz,2H),3.73(s,2H),3.80(s,3H),7.36(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z394.1437[(M+H)+计算值C21H21ClN5O:394.1435]。
实施例184
(a)(R)-3-{[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
依据实施例170中描述的方法处理6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126)和(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到(R)-3-{[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z466.11(M+H)+。
(b)6-氯-1-甲基-2-[5-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例178b中描述的方法处理(R)-3-{[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到6-氯-1-甲基-2-[5-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.52-1.61(m,1H),1.79-1.88(m,1H),2.70(dd,J＝11.2,3.9Hz,1H),2.75-2.82(m,1H),2.86(dd,J＝11.1,5.8Hz,1H),2.90-2.98(m,1H),3.14-3.21(m,1H),3.39(br.s.,2H),3.79(s,3H),3.83(s,2H),7.37(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(t,J＝2.1Hz,1H),8.74-8.77(m,2H)。HRMS(ESI)m/z366.1486[(M+H)+计算值C20H21ClN5366.1485]。
实施例185
6-氯-1-甲基-2-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈
向6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例126，0.150g，0.482mmol)在THF(3mL)和DMF(1mL)中的溶液中加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.067g，0.578mmol)，随后加入MP-NaBH3CN(2.42mmol/g，0.498g，1.205mmol)。16小时后，加入MP-NaBH3CN(2.42mmol/g，0.200g，0.484mmol)。再过46小时后，加入PL-苯甲醛(1.8mmol/g，0.268g，0.482mmol)，且再过8小时后，将该混合液过滤，并将固体用THF洗涤。蒸发溶剂后，将残余物经使用Sunfire C18的反相HPLC使用0.1％TFA水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到6-氯-1-甲基-2-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈，为胶状物，将其用1M在醚中的HCl研磨，得到其HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(HCl盐)1.46-1.66(m,2H),1.93-2.04(m,2H),2.50-2.57(m,4H),2.66-2.76(m,2H),3.10-3.20(m,2H),3.80(s,3H),3.95(br.s.,2H),7.37(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z394.1804[(M+H)+计算值C22H25ClN5:394.1798]。
实施例186
(a)2-(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇
将5-溴-吡啶-3-甲醛(5.0g，26.1mmol)和甲醇(200mL)装入烧瓶中，并冷却至0℃。加入硼氢化钠(2.99g，78.23mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。在真空下除去溶剂。将残余物再溶于二氯甲烷中，并用水洗涤两次。将合并的水层用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇，为固体。MS(ESI)m/z189.9(M+H)+。
(b)2-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮
将2-(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(4.70g，23.75mmol)、苯邻二甲酰亚胺(3.92g，26.12mmol)、三丁基膦(11.04mL，44.527mmol)和THF(50mL)装入烧瓶中。加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(11.80g，46.31mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌6小时，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:1)纯化，得到2-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮，为固体。MS(ESI)m/z319.1(M+H)+。
(c)2-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-异吲哚-1,3-二酮
依据实施例100中描述的方法处理6-氯-1-甲基-吲哚-2-硼酸和2-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮，得到2-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-异吲哚-1,3-二酮。MS(ESI)m/z402.1(M+H)+。
(d)6-氯-2-[5-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理2-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-异吲哚-1,3-二酮，得到6-氯-2-[5-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈，为固体。MS(ESI)m/z427.0(M+H)+。
(e)2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
向6-氯-2-[5-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(8.96g，18.89mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中加入肼(12.10mL，378mmol)，并将该反应混合液搅拌过夜。然后过滤该混合液，并将固体用乙酸乙酯洗涤。将滤液部分浓缩以除去乙酸乙酯。加入1M HCl水溶液，并将水性混合液用EtOAc洗涤。然后将水层用4M NaOH水溶液碱化，并用二氯甲烷萃取三次。所述二氯甲烷萃取物经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈，为固体。MS(ESI)m/z297.0(M+H)+
(f)丙-2-磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
将2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(0.075g，0.253mmol)和二氯甲烷(2mL)装入烧瓶中。加入异丙基磺酰基氯(0.031mL，0.278mmol)和三乙胺(0.071mL，0.506mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在真空下浓缩。将残余物经使用XbridgeShield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到丙-2-磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.40(d,J＝6.8Hz,6H),3.25-3.32(m,1H),3.84(s,3H),4.50(s,2H),7.38(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),8.81(t,J＝1.9Hz,2H)。HRMS(ESI)m/z403.0997[(M+H)+计算值C19H20ClN4O2S:403.0996]。
实施例187
2,2,2-三氟-乙磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
依据实施例186f中描述的方法处理2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e)和2,2,2-三氟-乙磺酰基氯，得到2,2,2-三氟-乙磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.84(s,3H),4.29(q,J＝9.6Hz,2H),4.54(s,2H),7.39(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z443.0557[(M+H)+计算值C18H15N4O2F3SCl:443.0556]。
实施例188
(a)2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
将2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e，0.050g，0.160mmol)和二氯甲烷(2mL)装入烧瓶中。加入2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酰基氯(0.068g，0.239mmol)和三乙胺(0.045mL，0.319mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌5分钟。将该反应混合液用水洗涤，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相分层，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，19:1)纯化，得到2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，为白色固体。MS(ESI)m/z537.3(M+H)+。
(b)2-氨基-乙磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
将2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺(0.065g，0.109mmol)和MeOH(4mL)装入烧瓶中。加入肼(0.069mL，2.183mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入2M HCl水溶液，随后在真空下浓缩。加入二氯甲烷，并经由硅藻土过滤该混合液。将有机层用水洗涤一次，并使用4M NaOH水溶液将水层碱化，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的二氯甲烷部分经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经反相HPLC纯化，得到2-氨基-乙磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.12(t,J＝6.6Hz,2H),3.29(t,J＝6.6Hz,2H),3.84(s,3H),4.49(s,2H),7.38(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),8.19(t,J＝2.1Hz,1H),8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.82(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z404.0944[(M+H)+计算值C18H19ClN5O2S:404.0948]。
实施例189
N,N-二乙基-N'-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-磺酰胺
将2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e,0.103g，0.349mmol)和二氯甲烷(2mL)装入烧瓶中。加入二乙基氨基磺酰基氯(0.072g，0.419mmol)和三乙胺(0.100mL，0.699mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在真空下浓缩，并将残余物经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到N,N-二乙基-N'-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-磺酰胺，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.20(t,J＝7.1Hz,6H),3.30(q,J＝7.1Hz,4H),3.83(s,3H),4.35(s,2H),7.38(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.17(t,J＝2.1Hz,1H),8.79(dd,J＝3.7,2.1Hz,2H)。HRMS(ESI)m/z432.1278[(M+H)+计算值C20H23ClN5O2S:432.1261]。
实施例190
5-(6-氯-3-氰基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯
将2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e,0.100g，0.349mmol)和二氯甲烷(4mL)装入烧瓶中。加入氯甲酸乙酯(0.055g，0.506mmol)和三乙胺(0.100mL，0.675mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌10分钟。将该反应混合液在真空下浓缩，并将残余物经使用XbridgeShield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到5-(6-氯-3-氰基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯，为固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.28(t,J＝7.1Hz,3H),3.83(s,3H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),4.48(s,2H),7.37(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(t,J＝1.9Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z369.1125[(M+H)+计算值C19H18ClN4O2:369.1118]。
实施例191
[5-(6-氯-3-氰基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸丙基酯
依据实施例190中描述的方法处理2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e)和氯甲酸丙基酯，得到[5-(6-氯-3-氰基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸丙基酯，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm0.98(t,J＝7.3Hz,3H),1.58-1.74(m,2H),3.83(s,3H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),4.49(s,2H),7.38(dd,J＝8.6,1.77Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(t,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z383.1260[(M+H)+计算值C20H20ClN4O2:383.1275]。
实施例192
5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯
依据实施例190中描述的方法处理2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e)和氯甲酸2-甲氧基-乙酯，得到5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.37(s,3H),3.58-3.65(m,2H),3.83(s,3H),4.14-4.27(m,2H),4.50(s,2H),7.38(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(s,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z399.1221[(M+H)+计算值C20H20ClN4O3:399.1224]。
实施例193
5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸异丁基酯
依据实施例190中描述的方法处理2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e)和氯甲酸异丁基酯，得到5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸异丁基酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm0.97(d,J＝6.6Hz,6H),1.85-2.01(m,1H),3.83(s,3H),3.89(d,J＝6.6Hz,2H),4.49(s,2H),7.38(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(t,J＝2.1Hz,1H),8.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z397.1424[(M+H)+计算值C21H22ClN4O2:397.1431]。
实施例194
5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸异丙基酯
依据实施例190中描述的方法处理2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e)和氯甲酸异丙基酯，得到5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸异丙基酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.27(d,J＝6.3Hz,6H),3.83(s,3H),4.48(s,2H),4.88-4.94(m,1H),7.38(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(t,J＝1.9Hz,1H),8.73(d,J＝1.8Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z383.1266[(M+H)+计算值C20H20ClN4O2:383.1275]。
实施例195
1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-3-乙基-脲
向2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e,0.100g，0.337mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入异氰酸乙酯(0.030g，0.422mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌45分钟。然后将该混合液用水洗涤，并用二氯甲烷萃取两次。将有机相在真空下浓缩，得到残余物，将其经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱纯化，得到1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-3-乙基-脲，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.14(t,J＝7.2Hz,3H),3.20(q,J＝7.3Hz,2H),3.82(s,3H),4.52(s,2H),7.38(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(t,J＝2.1Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z368.1275[(M+H)+计算值C19H19ClN5O:368.1278]。
实施例196
1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-3-异丙基-脲
向2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e,0.060g，0.192mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入异氰酸异丙基酯(0.027g，0.240mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌45分钟。然后将该混合液用水洗涤，并用二氯甲烷萃取两次。将有机相在真空下浓缩，得到残余物，将其再溶于甲醇。静置后析出沉淀物。过滤该固体，得到1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-3-异丙基-脲，为固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm1.17(d,J＝6.6Hz,6H),3.76-3.91(m,4H),4.52(s,2H),7.38(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(t,J＝2.1Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z382.1431[(M+H)+计算值C20H21N5OCl:382.1435]。
实施例197
1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-3-环戊基-脲
依据实施例196中描述的方法处理2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e)和异氰酸环戊基酯，得到1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-3-环戊基-脲，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.31-1.54(m,2H),1.56-1.68(m,2H),1.68-1.78(m,2H),1.86-2.13(m,2H),3.83(s,3H),3.94-4.09(m,1H),4.52(s,2H),7.38(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(t,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z408.1591[(M+H)+计算值C22H23N5OCl:408.1591]。
实施例198
吗啉-4-甲酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
向2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e,0.060g，0.202mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入吗啉-4-碳酰氯(0.026g，0.222mmol)和三乙胺(0.056mL，0.405mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。然后将该混合液用水洗涤，并用二氯甲烷萃取两次。将有机相经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，19:1)纯化，得到吗啉-4-甲酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.41-3.47(m,4H),3.66-3.72(m,4H),3.84(s,3H),4.55(s,2H),7.38(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(t,J＝2.1Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H)。MS(ESI)m/z410.00(M+H)+。
实施例199
N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-丁酰胺
向2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例186e,0.060g，0.202mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入丁酰氯(0.024g，0.222mmol)和三乙胺(0.056mL，0.405mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释该反应混合液，并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，19:1)纯化，得到N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-丁酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm0.98(t,J＝7.5Hz,3H),1.65-1.77(m,2H),2.29(t,J＝7.5Hz,2H),3.82(s,3H),4.57(s,2H),7.38(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(t,J＝2.1Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z367.1327[(M+H)+计算值C20H20N4OCl:367.1326]。
实施例200
(a)2-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-异吲哚-1,3-二酮
依据实施例100中描述的方法处理2-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮(实施例186b)和1-甲基-吲哚-2-硼酸，得到2-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-异吲哚-1,3-二酮，为固体。MS(ESI)m/z368.09(M+H)+。
(b)C-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺
依据实施例186e中描述的方法处理2-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-异吲哚-1,3-二酮，得到C-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺，为固体。MS(ESI)m/z238.06(M+H)+。
实施例201
N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺
依据实施例186f中描述的方法处理C-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺(实施例200b)和乙磺酰基氯，得到N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.37(t,J＝7.3Hz,3H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),3.82(s,3H),4.43(s,2H),6.70(s,1H),7.01-7.18(m,1H),7.20-7.36(m,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(t,J＝2.1Hz,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z330.1288[(M+H)+计算值C17H20N3O2S:330.1276]。
实施例202
N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-异丙基磺酰胺
依据实施例186f中描述的方法处理C-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺(实施例200b)和异丙基磺酰基氯，得到N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-异丙基磺酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.40(d,J＝6.82Hz,6H),3.23-3.32(m,1H),3.83(s,3H),4.45(s,2H),6.70(s,1H),7.09-7.17(m,1H),7.27(ddd,J＝7.6,1.14Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(t,J＝2.1Hz,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z344.1431[(M+H)+计算值C18H22N3O2S:344.1433]。
实施例203
C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺
依据实施例186f中描述的方法处理C-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺(实施例200b)和三氟甲磺酰基氯，得到C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.78(s,3H),4.23(q,J＝9.6Hz,2H),6.66(d,J＝0.5Hz,1H),7.04-7.13(m,1H),7.23(ddd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(t,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(d,J＝1.9Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z370.0835[(M+H)+计算值C16H15F3N3O2S:370.0837]。
实施例204
2,2,2-三氟-乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
依据实施例186f中描述的方法处理C-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺(实施例200b)和2,2,2-三氟-乙磺酰基氯，得到2,2,2-三氟-乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.78(s,3H),4.23(q,J＝9.6Hz,2H),4.44(s,2H),6.66(d,J＝0.5Hz,1H),7.06-7.12(m,1H),7.23(ddd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(t,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(d,J＝1.9Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z384.0999[(M+H)+计算值C17H17F3N3O2S:384.0994]。
实施例205
(a)C-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺
依据实施例186e中描述的方法处理2-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-异吲哚-1,3-二酮(实施例186c)，得到C-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺。MS(ESI)m/z272.01(M+H)+。
(b)N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺
依据实施例186f中描述的方法处理C-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺和甲磺酰基氯，得到N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.03(s,3H),3.80(s,3H),4.45(s,2H),6.71(s,1H),7.12(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(t,J＝2.2Hz,1H),8.63(d,J＝2.Hz,1H),8.71(d,J＝2.Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z350.0728[(M+H)+计算值C16H17ClN3O2S:350.0730]。
实施例206
N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺
将6-氯-2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(实施例126a，1.2g，4.43mmol)、乙磺酰胺(0.726g，6.65mmol)、异丙氧基钛(IV)(2.60mL，8.87mmol)和甲苯(50mL)装入烧瓶中。将该反应混合液回流过夜，然后浓缩至干燥。将粗物质(1.60g)溶于MeOH(24mL)和DCM(24mL)中，并加入硼氢化钠(0.335g，8.87mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于DCM中，并用水洗涤两次。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱完成纯化，得到N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.38(t,J＝7.3Hz,3H),3.14(q,J＝7.3Hz,2H),3.80(s,3H),4.43(s,2H),6.72(s,1H),7.12(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(t,J＝2.1Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z364.0869[(M+H)+计算值C17H19ClN3O2S:364.0887]。
实施例207
N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-异丙基磺酰胺
依据实施例186f中描述的方法处理C-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺(实施例205a)和异丙基磺酰基氯，得到N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-异丙基磺酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.35(d,J＝6.8Hz,6H),3.19-3.27(m,1H),3.76(s,3H),4.40(s,2H),6.67(d,J＝0.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(t,J＝2.0Hz,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z378.1036[(M+H)+计算值C18H21ClN3O2S:378.1043]。
实施例208
C,C,C-三氟-N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺
依据实施例186f中描述的方法处理C-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺(实施例205a)和三氟甲磺酰基氯，得到C,C,C-三氟-N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.80(s,3H),4.59(s,2H),6.72(s,1H),7.12(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(t,J＝2.1Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z404.0443[(M+H)+计算值C16H14ClF3N3O2S:404.0447]。
实施例209
2,2,2-三氟-乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
依据实施例186f中描述的方法处理C-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺(实施例205a)和2,2,2-三氟-乙磺酰基氯，得到2,2,2-三氟-乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.75(d,J＝0.6Hz,3H),4.16-4.28(m,2H),4.44(s,2H),6.67(s,1H),7.07(ddd,J＝8.4,1.8,0.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝0.6Hz,1H),8.58(d,J＝1.4Hz,1H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z418.06107[(M+H)+计算值C17H16N3O2F3SCl:418.06039]。
实施例210
(a)二-乙磺酸(5-溴-吡啶-3-基)-酰胺
向3-氨基-5-溴-吡啶(4.300g，23.611mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入乙磺酰基氯(6.849g，70.834mmol)，随后加入二-异丙基乙胺(16.61mL，94.445mmol)。将该混合液在室温搅拌5小时，紧接着将其用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，3:2)纯化，得到二-乙磺酸(5-溴-吡啶-3-基)-酰胺，为固体。MS(ESI)m/z359.0(M+H)+。
(b)乙磺酸3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-苄基酰胺
将6-氯-1-甲基-吲哚-2-硼酸(0.165g，0.756mmol)、二-乙磺酸(5-溴-吡啶-3-基)-酰胺(0.200g，0.504mmol)、磷酸钾(0.221g，1.008mmol)和DMF(5mL)装入烧瓶中。将烧瓶抽真空并再充入N2三次，并加入Pd(PPh3)4(0.029g，0.025mmol)。再次将烧瓶抽真空并再充入N2三次，并在90℃搅拌过夜。然后将其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，19:1)纯化，并经使用Xbridge Shield RP18柱的反相HPLC使用0.1％NH4OH水溶液-乙腈梯度洗脱进一步纯化，得到乙磺酸3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-苄基酰胺，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.40(t,J＝7.3Hz,3H),3.24(q,J＝7.3Hz,2H),3.80(s,3H),6.71(s,1H),7.12(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(t,J＝2.1Hz,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z350.0731[(M+H)+计算值C16H17ClN3O2S:350.0730]。
实施例211
(a)3-[双[[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基]氨基]-5-溴-吡啶
在环境温度向在乙腈(100mL)中的5-氨基-3-溴-吡啶(1.73g，10mmol)和Boc2O(4.8g，22mmol)中加入DMAP(212mg，1mmol)，并将该反应混合液加热至50℃，并搅拌过夜。将Boc2O(2.2g，10mmol)加入该反应混合液中，将其在50℃再搅拌4小时。然后将该反应混合液冷却至室温。在真空下除去溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱纯化，得到3-[双[[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基]氨基]-5-溴-吡啶，为白色固体。MS(ESI)m/z374.9(M+H)+。
(b)3-[双[[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基]氨基]-5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶
将3-[双[[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基]氨基]-5-溴-吡啶(1.12g，3.0mmol)、N-甲基-6-氯吲哚-2-硼酸(754mg，3.6mmol)、细粉碎的磷酸钾(1.27g，6.0mmol)和DMF(20mL)装入烧瓶中。除气15分钟后，加入Pd(PPh3)4(173mg，0.15mmol)。用氮气清洁烧瓶，并将该混合液加热至90℃，并搅拌5小时。然后将该混合液冷却至室温，并倾入水(100mL)中。将该混合液用EtOAc萃取三次，并将合并的有机相用水(10mL)洗涤两次。然后将有机相经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(乙酸乙酯-庚烷，0:1至1:9)纯化，得到3-[双[[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基]氨基]-5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶。MS(ESI)m/z458.1(M+H)+。
(c)2-(5-氨基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
将氯磺酰异氰酸酯(1.63g，11.5mmol)加入3-[双[[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基]氨基]-5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶(0.91g，1.99mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中，并将该反应混合液搅拌10分钟。加入DMF(3mL)，并将该反应混合液搅拌3小时。将20g硅胶加入该混合液中，并在真空下除去溶剂。将得到的固体在高真空下加热至65℃达2小时。将该混合液冷却至室温，然后经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇-三乙胺，83:8:9)纯化，得到2-(5-氨基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.76(s,3H),5.72(s,2H),7.15(t,J＝2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H)。MS(ESI)m/z283.0(M+H)+。
实施例212
乙磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
向2-(5-氨基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例211，85mg，0.3mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入三乙胺(122mg，1.2mmol)和乙磺酰基氯(77mg，0.6mmol)，并将该反应混合液搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物再溶于甲醇(15mL)中。加入1M NaOH水溶液(1mL)，并将该反应混合液搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱(在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱)纯化，得到乙磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.25(t,J＝7.3Hz,3H),3.23-3.33(m,2H),3.79(s,3H),7.36(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(t,J＝2.3Hz,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,2H),10.43(s,1H)。HRMS(ESI)m/z375.0692[(M+H)+计算值C17H16ClN4O2S:375.0682]。
实施例213
(a)1-甲酰基-环丁基甲酸乙酯
历经10分钟通过导管向用干冰/丙酮浴冷却的1,1’-环丁基双羧酸二乙酯(9.9g，48.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入DIBAL-H(20％wt在甲苯中，101mL，121.1mmol)。将该混合液再搅拌30分钟，紧接着用冰水浴替换丙酮浴，并剧烈搅拌着小心地加入2M HCl水溶液(250mL)。继续剧烈搅拌20分钟，紧接着得到两个澄清的相。将这两相分离，将水相用二氯甲烷洗涤，并将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:0至9:1)纯化，得到1-甲酰基-环丁基甲酸乙酯，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.88-2.05(m,2H),2.45-2.49(m,4H),4.24(t,J＝7.1Hz,2H),9.78(s,2H)。
(b)1-{[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-环丁基甲酸乙酯
向2-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(实施例100,0.400g，1.756mmol)和1-甲酰基-环丁基甲酸乙酯(0.457g，2.633mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液中加入乙酸(0.102g，1.756mmol)，并将该混合液回流。2小时后，将该混合液用冰水浴冷却，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.175g，5.267mmol)。13小时后，将该混合液加热至回流达1.5小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用1M NaOH水溶液、水和盐水洗涤。将合并的水相用二氯甲烷萃取一次，并将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:1)纯化，得到1-{[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-环丁基甲酸乙酯，为油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.99-2.12(m,4H),2.49-2.59(m,2H),3.53(d,J＝5.8Hz,2H),3.78(s,3H),4.12-4.18(m,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),6.61(d,J＝0.8Hz,1H),7.04(dd,J＝2.8,1.9Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.39(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H)。
(c)1-{[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-环丁基甲酸
向1-{[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-环丁基甲酸乙酯(0.107g，0.288mmol)在THF(2mL)和甲醇(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M，0.58mL，0.58mmol)，并将该溶液搅拌过夜。将产物经RPHPLC使用Xbridge C18使用在0.1％NH4OH水溶液中的乙腈梯度洗脱分离，得到1-{[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-环丁基甲酸，为白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.74-1.86(m,1H),1.87-1.97(m,3H),2.26-2.35(m,2H),3.33(br.s.,1H),3.39(s,2H),3.75(s,3H),6.60(s,1H),7.05-7.09(m,1H),7.15(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H)。MS(ESI)m/z336(M+H)+。
实施例214
2-甲基-1-(1-{[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-环丁基)-丙-1-酮
向用冰水浴冷却的1-{[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-环丁基甲酸乙酯(实施例213b,0.45g，1.21mmol)在THF(150mL)中的溶液中滴加iPrMgCl(2.0M在THF中，2.43mL，4.85mmol)。45分钟后，将该混合液用1M NaHSO4水溶液(5mL)淬灭，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，3:2至1:1)纯化，随后经使用Xbridge RP18的RPHPLC使用在0.1％NH4OH水溶液中的乙腈纯化，得到2-甲基-1-(1-{[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-环丁基)-丙-1-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.95(d,J＝6.8Hz,6H),1.68-1.78(m,1H),1.95-2.03(m,3H),2.31-2.41(m,2H),2.97-3.09(m,1H),3.60(d,J＝5.7Hz,2H),3.76(s,3H),5.77(t,J＝5.7Hz,1H),6.61(s,1H),7.06-7.10(m,1H),7.16-7.25(m,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(s,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z362(M+H)+。
实施例215
2-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[3.3]庚-1-酮
实施例214中描述的方法还生成2-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-2-氮杂-螺[3.3]庚-1-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.88-2.03(m,2H),2.32-2.45(m,4H),3.77(s,3H),3.83(s,2H),6.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.06-7.14(m,1H),7.19-7.27(m,1H),7.54(m,1H),7.61(m,1H),7.85(dd,J＝2.4,1.9Hz,1H),8.54(d,J＝1.9Hz,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H)。MS(ESI)m/z318.1(M+H)+。
实施例216
(a)1-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-乙酮
依据实施例100中描述的方法处理6-氯-1-甲基-吲哚-2-硼酸和5-乙酰基-3-溴-吡啶，得到1-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-乙酮。MS(ESI)m/z284.98(M+H)+。
(b)2-(5-乙酰基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理1-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-乙酮，得到2-(5-乙酰基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。MS(ESI)m/z310.07(M+H)+。
(c)2-[5-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
将醋酸铵(0.567g，7.207mmol)加入2-(5-乙酰基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(0.470g，1.441mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并将该反应混合液在50℃搅拌48小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.251g，10.09mmol)，并将该反应混合液在50℃搅拌24小时。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(2.251g，10.09mmol)，并将该反应混合液在50℃再搅拌24小时。然后将其用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到6-氯-2-[5-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈和较少量的2-[5-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。将该混合液再溶于THF(5mL)中，并加入苯邻二甲酰亚胺(0.181g，1.206mmol)和三苯基膦(0.172g，0.804mmol)，随后加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.157mL，0.804mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。然后将其用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:1)纯化，得到6-氯-2-{5-[1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈和三苯基膦的混合物。将该混合液再溶于乙醇(5mL)中。加入水合肼(65％)(0.411mL，8.506mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。然后将其用2M HCl水溶液酸化，并在真空下浓缩。将残余物再溶于二氯甲烷中，并经由硅藻土过滤以除去形成的沉淀物。将有机层用水洗涤。将水层分离，并用4M NaOH水溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取三次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到2-[5-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈，为固体。MS(ESI)m/z311.1(M+H)+。
(d)乙磺酸{1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
将2-[5-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(0.072g，0.209mmol)和二氯甲烷(3mL)装入烧瓶中。加入乙磺酰基氯(0.060g，0.525mmol)和三乙胺(0.059mL，0.417mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:1)纯化，得到乙磺酸{1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.32(t,J＝7.5Hz,3H),1.65(d,J＝7.1Hz,3H),2.96-3.15(m,2H),3.84(s,3H),4.75-4.86(m,1H),7.39(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z403.1005[(M+H)+计算值C19H20N4O2SCl:403.0996]。
(e)(R)和(S)-乙磺酸{1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
将外消旋的乙磺酸{1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺经手性色谱使用AS柱、使用3:2的庚烷-乙醇混合液洗脱来拆分，得到(R)和(S)-乙磺酸{1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺。在分析用AS柱在0.8mL/分钟流速时保留时间为6.9和9.2分钟。
实施例217
(a)3-溴-5-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶
将甲氧基甲基三苯基膦氯化物(3.04g，8.87mmol)和四氢呋喃(20mL)装入烧瓶中。将该混合液冷却至-78℃，并滴加六甲基二硅基氨基钠(1M在THF中的溶液，9.60mL，9.67mmol)。将该反应混合液在-78℃搅拌30分钟，紧接着加入5-溴-吡啶-3-甲醛(1.5g，8.06mmol)。使该混合液温至室温，并搅拌过夜。经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，4:1)纯化，得到3-溴-5-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶的E/Z混合物，为无色油状物。MS(ESI)m/z215.95(M+H)+。
(b)2-[5-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚
依据实施例106b中描述的方法处理3-溴-5-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶，得到2-[5-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚的E/Z混合物，为油状物。MS(ESI)m/z265.20(M+H)+。
(c)2-[5-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚
将2-[5-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚(0.550g，2.08mmol)和甲醇(5mL)装入烧瓶中。加入钯碳(0.221g，0.208mmol)，并在H2下将该反应混合液在50℃搅拌16小时。然后将其冷却至室温，并经由硅藻土过滤。将硅藻土层用甲醇彻底洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，7:3)纯化，得到2-[5-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚，为油状物。MS(ESI)m/z267.36(M+H)+。
(d)2-[5-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例128中描述的方法处理2-[5-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚，得到2-[5-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.09(t,J＝6.2Hz,2H),3.41(s,3H),3.76(t,J＝6.3Hz,2H),3.87(s,3H),7.36-7.42(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),8.10(t,J＝2.1Hz,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z292.1458[(M+H)+计算值C18H18N3O:292.1450]。
实施例218
1-二氟甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈
将2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例83b，340mg，1.55mmol)和DMF(10mL)装入烧瓶中，并加入60％在矿物油中的NaH(68mg，1.71mmol)。将该混合液在室温搅拌20分钟。将CClF2H通入该反应混合液中，同时将该反应的温度提高至100℃。将反应温度提高至150℃达30分钟。将该混合液冷却至室温，并加入水(1mL)。然后过滤该混合液，并将滤液经Xbridge C18使用1:9至9:1的乙腈-水梯度洗脱纯化，得到1-二氟甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.48-7.53(m,1H),7.56(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.68-7.73(m,1H),7.86(t,J＝56.6Hz,1H),7.86(dd,J＝37.6,8.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(dt,J＝8.0,2.0,1.9Hz,1H),8.85(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.87(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z270.0841[(M+H)+计算值C15H10F2N3:270.0843]。
实施例219
乙磺酸[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
依据实施例170中描述的方法处理2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例127)和乙磺酰胺，得到乙磺酸[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(t,J＝7.3Hz,3H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),3.79(s,3H),4.34(d,J＝6.1Hz,2H),7.34-7.38(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.82(m,2H),8.09(t,J＝2.1Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z355.1247[(M+H)+计算值C18H19N4O2S:355.1229]。
实施例220
2-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
依据实施例219中描述的方法使用2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例127)，还得到作为该反应的产物的2-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。MS(ESI)m/z264.07(M+H)+。
实施例221
(a)2-[5-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
向2-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例220，190mg，0.72mmol)在THF(5mL)中的溶液中连续加入苯邻二甲酰亚胺(116mg，0.79mmol)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(346mg，1.37mmol)和三丁基膦(277mg，1.37mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜。然后将该混合液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:0至0:1)纯化，得到2-[5-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。MS(ESI)m/z393.02(M+H)+。
(b)2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
向2-[5-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(200mg，0.51mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入水合肼(327mg，10.2mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入二氯甲烷(100mL)中，并用1M HCl水溶液萃取。将合并的水相用5MNaOH水溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈，其未经进一步纯化地用于下一步骤。MS(ESI)m/z263.27(M+H)+。
(c)丙-2-磺酸[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
将2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(130mg，0.5mmol)、DBU(304mg，2.0mmol)和DCE(15mL)装入烧瓶中，并加入异丙基磺酰基氯(142mg，1.0mmol)。将该混合液在室温搅拌1小时，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，1:0至97:3)纯化，得到丙-2-磺酸[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.24(d,J＝6.8Hz,6H),3.18-3.26(m,1H),3.79(s,3H),4.37(d,J＝6.1Hz,2H),7.34-7.38(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.70-7.79(m,3H),8.08(t,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.81(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z369.1389[(M+H)+计算值C19H21N4O2S:369.1385]。
实施例222
三氟甲磺酸[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
依据实施例170中描述的方法处理2-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例127)和三氟甲磺酰胺，得到三氟甲磺酸[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.79(s,3H),4.58(s,2H),7.34-7.39(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(t,J＝2.1Hz,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.85(d,J＝2.1Hz,1H),10.19(br.s.,1H)。HRMS(ESI)m/z395.0779[(M+H)+计算值C17H14F3N4O2S:395.0790]。
实施例223
丙-2-磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
依据实施例221c中描述的方法处理2-(5-氨基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例211)，得到丙-2-磺酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.30(d,J＝6.8Hz,6H),3.46(dq,J＝6.8Hz,1H),3.79(s,3H),7.37(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(t,J＝2.1Hz,1H),7.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.63(d,J＝2.5Hz,1H),10.41(s,1H)。HRMS(ESI)m/z389.0836[(M+H)+计算值C18H18ClN4O2S:389.0839]。
实施例224
N'-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N,N-二甲基-甲脒
向2-(5-氨基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(实施例211,85mg，0.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入60％在矿物油中的NaH(48mg，1.2mmol)，随后加入丙-2-磺酰基氯(86mg，60.6mmol)。将该混合液在室温搅拌5小时。过滤该混合液，并将滤液经Xbridge C18使用1:9至9:1的乙腈-水梯度洗脱纯化，得到N'-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N,N-二甲基-甲脒。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.98(s,3H),3.06(s,3H),3.79(s,3H),7.35(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.62(t,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(s,1H),8.37-8.39(m,2H)。HRMS(ESI)m/z338.1182[(M+H)+计算值C18H17ClN5:338.1173]。
实施例225
(a)乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺
向2-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(实施例100)(223mg，1.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙磺酰基氯(386mg，3.0mmol)和二-异丙基乙胺(517mg，4.0mmol)。将该混合液在室温搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(0.5mL)和硅胶(10g)，并在真空下浓缩该混合液。将残余物经硅胶色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:0至1:9)纯化，得到乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺。MS(ESI)m/z408.1(M+H)+。
(b)乙磺酸[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺
依据实施例128中描述的方法处理乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺，得到乙磺酸[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺。MS(ESI)m/z432.96(M+H)+。
(c)乙磺酸[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
将乙磺酸[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺在DMF(2mL)中的溶液、甲醇(10mL)和5M NaOH水溶液(1mL)在室温搅拌1小时。将该混合液经Xbridge C18使用1:9至9:1的乙腈-水梯度洗脱纯化，得到乙磺酸[5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.25(t,J＝7.3Hz,3H),3.24-3.32(m,2H),3.80(s,3H),7.32-7.38(m,1H),7.43(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(t,J＝2.3Hz,1H),8.58-8.62(m,2H),10.42(s,1H)。HRMS(ESI)m/z341.1078[(M+H)+计算值C17H17N4O2S:341.1072]。
实施例226
乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
依据实施例225c中描述的方法处理乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺(实施例225a)，得到乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.26(t,J＝7.3Hz,3H),3.26(q,J＝7.3Hz,2H),3.77(s,3H),6.71(s,1H),7.08-7.13(m,1H),7.20-7.27(m,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝2.3Hz,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),10.23(s,1H)。HRMS(ESI)m/z316.1125[(M+H)+计算值C16H18N3O2S:316.1120]。
实施例227
甲磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
依据实施例225a和225c中描述的方法处理2-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(实施例100)和甲磺酰基氯，得到甲磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.15(s,3H),3.77(s,3H),6.71(s,1H),7.06-7.13(m,1H),7.23(ddd,J＝8.2,7.1,1.1Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(t,J＝2.2Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),10.18(s,1H)。HRMS:(ESI)m/z302.0966[(M+H)+计算值C15H16N3O2S302.0958]。
实施例228
二乙基-氨基磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基-酰胺
向2-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(实施例100,60mg，0.269mmol)和二甲基氨磺酰基氯(58mg，0.403mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三乙胺(54mg，0.537mmol)。搅拌过夜后，将该混合液浓缩，并经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，3:7)纯化，得到二乙基-氨基磺酸5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基-酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.77(s,6H),3.76(s,3H),6.89(s,1H),7.07-7.12(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(t,J＝2.1Hz,1H),8.46(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS:(ESI)m/z331.1226[(M+H)+计算值C16H18N4O2S331.1223]。
实施例229
(a)乙磺酸[5-(1-甲基-3-甲醛-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺
将DMF(10mL)装入烧瓶中，并冷却至0℃。加入磷酰氯(0.297mL，3.19mmol)，并将该反应混合液在0℃搅拌20分钟，随后加入乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺(实施例225a，1.00g，2.454mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌16小时。停止反应，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并用水洗涤三次，然后经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到乙磺酸[5-(1-甲基-3-甲醛-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺。MS(ESI)m/z436.2(M+H)+
(b)乙磺酸[5-(1-甲基-3-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
将甲基三苯基膦溴化物(0.492g，1.378mmol)和THF(20mL)装入烧瓶中。将该反应混合液冷却至-78℃，并加入1M在THF中的NaHMDS(1.515ml，1.515mmol)。将该反应混合液在-78℃搅拌1小时，随后在-78℃加入乙磺酸[5-(1-甲基-3-甲醛-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺(0.300g，0.689mmol)。使该反应混合液温至室温，并搅拌过夜。将该混合液用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将粗品经硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯，1:0至0:1)纯化，得到乙磺酸[5-(1-甲基-3-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺产物。MS(ESI)m/z342.2(M+H)+
(c)乙磺酸[5-(1-甲基-3-乙基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
将乙磺酸[5-(1-甲基-3-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺(35mg，0.082mmol)和MeOH(5mL)装入烧瓶中。将烧瓶抽真空和充入N2三次。加入Pd/C(4.36mg)，并在H2下将该反应混合液在50℃搅拌过夜。经硅藻土过滤该反应混合液，并使用MeOH彻底洗涤硅藻土层。将滤液在真空下浓缩。将粗品经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，19:1)纯化，随后经使用Xbridge C18的HPLC使用10至100％的乙腈-水梯度洗脱纯化，得到纯品产物乙磺酸[5-(3-乙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.27(t,J＝7.6Hz,3H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),3.25(q,J＝7.3Hz,2H),3.66(s,3H),7.09-7.17(m,1H),7.23-7.31(m,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(t,J＝2.3Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(d,J＝2.5Hz,1H)。HRMS:(ESI)m/z344.1435[(M+H)+计算值C18H21N3O2S344.1427]。
实施例230
乙磺酸(2-羟基-乙基)-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
将乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例226,200mg，0.634mmol)和DMF(3mL)装入烧瓶中。将该反应物冷却至0℃，并加入氢化钠(38.0mg，0.951mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟，然后加入2-氯-乙氧基三甲基硅烷(0.154mL，0.951mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌16小时，然后冷却至室温。加入1M HCl水溶液(1mL)，并继续搅拌30分钟。将该混合液经Xbridge C18使用10至100％的乙腈-水梯度洗脱纯化，得到乙磺酸(2-羟基-乙基)-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺。MS(ESI)m/z360.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.42(t,J＝7.3Hz,3H),3.29(t,2H),3.70(t,J＝5.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.96(t,J＝5.6Hz,2H),6.75(s,1H),7.14(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.28(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(t,J＝2.1Hz,1H),8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z360.1383[(M+H)+计算值C18H12N3O3S360.1376]。
实施例231
乙磺酸甲基-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
将乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例226，100mg，0.317mmol)和DMF(4mL)装入烧瓶中。将该反应物冷却至0℃，并加入氢化钠(15.85mg，0.396mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后加入甲基碘(56.3mg，0.396mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应用水(0.5mL)淬灭，并过滤。将滤液经Xbridge C18使用10至100％的乙腈-水梯度洗脱纯化，得到乙磺酸甲基-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.39(t,J＝7.5Hz,3H),3.28(q,J＝7.5Hz,2H),3.49(s,3H),3.84(s,3H),6.74(s,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(ddd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),8.13(t,J＝2.1Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝2.5Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z330.1281[(M+H)+计算值C17H19N3O2S330.1270]。
实施例232
(a)2-(5-溴-吡啶-3-基)-异吲哚-1,3-二酮
将3-氨基-5-溴吡啶(1.00g，5.78mmol)、邻苯二甲酸酐(0.856g，5.78mmol)和乙酸(20mL)装入烧瓶中。将该反应混合液回流过夜。然后将该反应物冷却至室温，并在真空下浓缩。将粗品溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤一次。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基)-异吲哚-1,3-二酮。MS(ESI)m/z305.1(M+H)+
(b)2-[5-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-异吲哚-1,3-二酮
依据实施例103中描述的方法处理2-(5-溴-吡啶-3-基)-异吲哚-1,3-二酮和N-Boc-6-甲基-吲哚硼酸，得到2-[5-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-异吲哚-1,3-二酮。MS(ESI)m/z354.1(M+H)+。
(c)2-[5-(1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-异吲哚-1,3-二酮
依据实施例114中描述的方法处理2-[5-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-异吲哚-1,3-二酮，得到2-[5-(1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-异吲哚-1,3-二酮。MS(ESI)m/z368.3(M+H)+。
(d)5-(1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基胺
将2-[5-(1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-异吲哚-1,3-二酮(1.10g，2.096mmol)和EtOH(30mL)装入烧瓶中。加入肼(1.316mL，41.9mmol)，并将该反应混合液回流1小时。将该反应混合液冷却至室温，过滤，并将沉淀物用乙酸乙酯彻底洗涤。将滤液在真空下浓缩。将粗品溶于1M HCl溶液中，然后用EtOAc萃取。分离水层，使用4M NaOH水溶液将其碱化至pH14，并萃取用DCM三次。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到5-(1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基胺。MS(ESI)m/z238.4(M+H)+。
(e)乙磺酸[5-(1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
依据实施例225a和225c中描述的方法处理5-(1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基胺，得到乙磺酸[5-(1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.40(t,J＝7.3Hz,3H),2.53(s,3H),3.26(q,J＝7.3Hz,2H),3.79(s,3H),6.65(s,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(t,J＝2.3Hz,1H),8.46(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z330.1285[(M+H)+计算值C17H19N3O2S330.1270]。
实施例233
乙磺酸[5-(1,6-二甲基-3-氰基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
依据实施例225a、128和225c中描述的方法处理5-(1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基胺(实施例232d)，得到乙磺酸[5-(1,6-二甲基-3-氰基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.39(t,J＝7.3Hz,3H),2.57(s,3H),3.22(q,J＝7.3Hz,2H),3.84(s,3H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.92-7.94(m,1H),8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H)。HRMS:(ESI)m/z355.1230[(M+H)+计算值C18H18N4O2S355.1223]。
实施例234
乙磺酸[5-(1-甲基-6-氟-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
依据实施例100、225a和225c中描述的方法处理6-氟-1-甲基-吲哚硼酸和3-溴-5-氨基吡啶，得到乙磺酸[5-(1-甲基-6-氟-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.24(t,J＝7.3Hz,3H),3.17-3.28(m,5H),6.53(d,J＝3.0Hz,1H),7.01(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),7.29(d,J＝3.3Hz,1H),7.60-7.68(m,2H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),10.23(s,1H)。HRMS(ESI)m/z334.1029[(M+H)+计算值C16H16FN3O2S334.1020]。
实施例235
(a)双-乙磺酸[5-(1-甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺
依据实施例100中描述的方法处理双-乙磺酸(5-溴-吡啶-3-基)-酰胺(实施例210a)和6-氯-1-甲基-吲哚-2-硼酸，得到双-乙磺酸[5-(1-甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺。MS(ESI)m/z442.1(M+H)+。
(b)双-乙磺酸[5-(1-甲基-3-甲醛-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺
将DMF(10mL)装入烧瓶中，并冷却至0℃。加入磷酰氯(0.205ml，2.178mmol)，并将该反应混合液搅拌20分钟。加入双-乙磺酸[5-(1-甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺(0.875g，1.980mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，并用水洗涤三次，然后经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到双-乙磺酸[5-(1-甲基-3-甲醛-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺。MS(ESI)m/z469.9(M+H)+。
(c)双-乙磺酸[5-(1,3-二甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺
将双-乙磺酸[5-(1-甲基-3-甲醛-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺(0.225g，0.479mmol)、碘化锌(0.2320g，0.718mmol)、NaCN(BH)3(0.228g，3.591mmol)和二氯乙烷(5mL)装入烧瓶中。将该反应回流1.5小时。将该反应混合液冷却至室温，并经硅藻土过滤。将硅藻土层用DCM洗涤。用包含1:1饱和的氢氧化铵和饱和的氯化铵溶液的缓冲溶液洗涤滤液。经硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩，得到双-乙磺酸[5-(1,3-二甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺。MS(ESI)m/z455.9(M+H)+。
(d)乙磺酸[5-(1,3-二甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺
依据实施例225c中描述的方法处理双-乙磺酸[5-(1,3-二甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺，得到乙磺酸[5-(1,3-二甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.41(t,J＝7.33Hz,3H),2.31(s,3H),3.26(q,J＝7.33Hz,2H),3.67(s,3H),7.12(dd,J＝8.46,1.89Hz,1H),7.49(d,J＝1.77Hz,1H),7.57(d,J＝8.34Hz,1H),7.81-7.86(m,1H),8.41(d,J＝1.77Hz,1H),8.51(d,J＝2.27Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z364.0894[(M+H)+计算值C17H18N3O2SCl364.0881]。
实施例236
乙磺酸[5-(1,3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺
依据实施例235b、235c和225c中描述的方法处理乙磺酸[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-N-乙磺酰基-酰胺(实施例225a)，得到乙磺酸[5-(1,3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.41(t,J＝7.5Hz,3H),2.33(s,3H),3.27(q,J＝7.3Hz,2H),3.69(s,3H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.31(m,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(t,J＝2.1Hz,1H),8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H)。HRMS:(ESI)m/z330.1276[(M+H)+计算值C17H19N3O2S330.1270]。
实施例237
(a)N-((5-溴吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺
将5-溴烟碱醛(1.15g，6.18mmol)、乙磺酰胺(1.35g，12.37mmol)和甲苯(120mL)装入烧瓶中，并滴加异丙氧基钛(2.64g，9.27mmol)。将该混合液在120℃搅拌过夜。将该混合液在真空下浓缩。在0℃将残余物溶于DCM(100mL)和MeOH(100mL)中，并加入NaBH4(0.468g，12.37mmol)。将该混合液在0℃搅拌30分钟。然后加入水(50mL)，并将该混合液搅拌5分钟。将该混悬液经由硅藻土垫过滤。将硅藻土层用DCM(50mL×3)洗涤。将滤液在真空下浓缩。将得到的水相用DCM(500mL)萃取，并将有机相经Na2SO4干燥，加入硅胶(20g)，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱使用0至7％的MeOH-DCM梯度洗脱纯化，得到N-((5-溴吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺。MS(ESI)m/z278.9,280.8,(M+H)+。
(b)N-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-N-(乙基磺酰基)乙磺酰胺
在0℃向N-((5-溴吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺(1.8g，5.55mmol)和三乙胺(1.683g，16.64mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入乙磺酰基氯(1.426g，11.09mmol)，并将该混合液在0℃搅拌1小时。加入硅胶(10g)，并在真空下浓缩该混合液。将残余物经硅胶色谱使用0至2％MeOH-DCM洗脱纯化，得到N-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-N-(乙基磺酰基)乙磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.14(t,J＝7.3Hz,6H),3.48(q,J＝7.3Hz,4H),4.92(s,2H),8.0(t,J＝2.1Hz,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.3Hz,1H)。
(c)N-(乙基磺酰基)-N-((5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺
依据实施例100中描述的方法处理N-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-N-(乙基磺酰基)乙磺酰胺和N-甲基-吲哚-2-硼酸，得到N-(乙基磺酰基)-N-((5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺。MS(ESI)m/z422.0(M+H)+。
(d)N-(乙基磺酰基)-N-((5-(3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺
依据实施例235b中描述的方法处理N-(乙基磺酰基)-N-((5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺，得到N-(乙基磺酰基)-N-((5-(3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺。MS(ESI)m/z450.0(M+H)+。
(e)N-((5-(1,3-二甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺
依据实施例235c中描述的方法处理N-(乙基磺酰基)-N-((5-(3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺，得到N-(乙基磺酰基)-N-((5-(1,3-二甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺，将其依据实施例225c中描述的方法处理，得到N-((5-(1,3-二甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(t,J＝7.3Hz,3H),2.24(s,3H),3.04(q,J＝7.3Hz,2H),3.62(s,3H),4.31(s,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(ddd,J＝8.2,7.0,1.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(br.s.,1H),7.87(t,J＝2.0Hz,1H),8.61(dd,J＝7.2,2.2Hz,2H)。HRMS:(ESI)m/z344.1442[(M+H)+计算值C18H22N3O2S:344.1427]。
实施例238
(a)乙磺酸[5-(1-甲基-3-甲氧基甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺
将双-乙磺酸[5-(1-甲基-3-甲醛-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺(实施例235b，0.150g，0.319mmol)溶于甲醇(5mL)中，并冷却至0℃。加入NaBH4(0.019g，0.798mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入4M NaOH水溶液(1mL)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。在真空下除去甲醇。将粗品溶于DCM中，并用水洗涤两次。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将粗品经硅胶快速色谱(二氯甲烷-甲醇，9:1)纯化，得到双-乙磺酸[5-(1-甲基-3-甲氧基甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基)-酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.41(t,J＝7.3Hz,3H),3.28(q,J＝7.3Hz,2H),3.39(s,3H),3.72(s,3H),4.54(s,2H),7.18(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(t,J＝2.3Hz,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.54(d,J＝2.5Hz,1H)。HRMS:(ESI)m/z394.0990[(M+H)+计算值C18H20N3O3SCl394.0986]。
实施例239
(a)2-(苄基氧基)-N-(5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺
在0℃向5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-胺(实施例100,150mg，0.672mmol)和三乙胺(272mg，2.69mmol)在DCM(6mL)中的溶液中滴加在DCM(2mL)中的2-氯乙磺酰基氯(274mg，1.68mmol)。将该混合液在0℃搅拌1小时。加入硅胶(5g)，并将该混合液浓缩。洗脱后，浓缩包含产物的级分，得到残余物，将其再溶于苄醇(20mL)中。加入60％在矿物油中的NaH。将该混合液在70℃搅拌1天。然后过滤该混合液，并将滤液经Xbridge C18使用1:9至9:1的乙腈-水梯度洗脱纯化，得到2-(苄氧基)-N-(5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺。MS(ESI)m/z422.1(M+H)+。
(b)2-羟基-N-(5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺
将2-(苄氧基)-N-(5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺(90mg，0.214mmol)和MeOH(5mL)装入烧瓶中，并用N2清洁烧瓶。将10％Pd/C(22.7mg，0.021mmol)加入该混合液中。将H2充入烧瓶，并在氢气气氛下在50℃搅拌过夜。过滤该混合液，并将滤液经硅胶色谱使用0至4％的甲醇-DCM梯度洗脱纯化，得到2-羟基-N-(5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.37(t,J＝6.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.80(t,J＝6.3Hz,2H),4.96(br.s.,1H),6.70(s,1H),7.10(t,J＝7.1Hz,1H),7.23(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝2.3Hz,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),10.12(br.s.,1H)。HRMS:(ESI)m/z332.1072[(M+H)+计算值C16H18N3O3S332.1063]。
实施例240
2-甲氧基-N-(5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺
将5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-胺(实施例100,22mg，0.10mmol),DCM(2mL)和TEA(20mg，0.20mmol)装入烧瓶中。在0℃滴加在DCM(0.5mL)中的2-氯乙磺酰基氯(16mg，0.10mmol)。将该混合液在室温搅拌过周末。在真空下除去溶剂，并加入甲醇(2mL)和5M NaOH水溶液(3mL)。将该混合液在60℃搅拌过夜，在真空下浓缩，并用DCM萃取残余物。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶色谱使用0至5％的甲醇-DCM梯度洗脱纯化，得到2-甲氧基-N-(5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.18(s,3H),3.51(t,J＝5.7Hz,2H),3.70(t,J＝5.7Hz,2H),3.77(s,3H),6.70(d,J＝0.5Hz,1H),7.10(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.23(ddd,J＝8.2,7.1,1.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝2.3Hz,1H),8.46(d,J＝2.5Hz,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H)。HRMS:(ESI)m/z346.1251[(M+H)+计算值C17H20N3O3S:346.1225]。
实施例241
(a)5-溴-N,N-二乙基吡啶-3-磺酰胺
历经2小时经由注射泵向5-溴吡啶-3-磺酰胺(237mg，1mmol)和K2CO3(276mg，2mmol)在DMF(1mL)中的混悬液中加入在DMF(5mL)中的碘乙烷(156mg，1mmol)。然后将该混合液在室温搅拌过夜。滴加在DMF(1mL)中的碘乙烷(0.020mL，0.2mmol)。将该混合液搅拌过周末，并过滤。将滤液经Xterra RP18使用1:9至9:1的乙腈-水梯度洗脱纯化，得到5-溴-N,N-二乙基吡啶-3-磺酰胺。MS(ESI)m/z293.0,295.1(M+H)+。
(b)N-乙基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-磺酰胺
实施例241a中描述的方法还生成N-乙基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-磺酰胺，为该反应的产物。MS(ESI)m/z265.0,267.0(M+H)+。
(c)N,N-二乙基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-磺酰胺
将1-甲基-1H-吲哚-2-基硼酸(90mg，0.512mmol)、5-溴-N,N-二乙基吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.341mmol)和聚合物负载的Pd(PPh3)4(189mg，0.017mmol)装入烧瓶中，并用N2清洁烧瓶5分钟。在N2下加入1,4-二烷(10mL)和2M在水中的K2CO3(0.512mL，1.023mmol)，并在N2下将该混合液在90℃搅拌2小时。然后将该混合液冷却至室温，并加入DMF(4mL)。将该混合液在真空下浓缩，并过滤残余物，并将滤液经Xterra RP18使用1:9至9:1的乙腈-水梯度洗脱纯化，得到N,N-二乙基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.10(t,J＝7.1Hz,6H),3.29(d,J＝7.1Hz,4H),3.80(s,3H),6.85(s,1H),7.08-7.14(m,1H),7.26(td,J＝7.71,1.26Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),8.33(t,J＝2.1Hz,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),9.10(d,J＝2.2Hz,1H)。HRMS:(ESI)m/z344.1428[(M+H)+计算值C18H22N3O2S344.1427]。
实施例242
N-乙基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-磺酰胺
依据实施例241c中描述的方法处理N-乙基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-磺酰胺，得到N-乙基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02(t,J＝7.2Hz,3H),2.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),6.83(s,1H),7.12(t,J＝7.1Hz,1H),7.26(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),8.31(t,J＝2.2Hz,1H),8.97(d,J＝2.3Hz,1H),9.08(d,J＝2.2Hz,1H)。HRMS:(ESI)m/z316.1126[(M+H)+计算值C16H18N3O2S316.1114]。
实施例243:用于醛固酮合酶抑制的体外试验
可以用下面的现有技术中充分描述了的体外方法来对本发明化合物的活性进行评价。参见Fiebeler,A等人(2005),“Aldosterone SynthaseInhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage(醛固酮合酶抑制剂改善了血管紧张素II诱导的器官损害)”,Circulation,111:3087-3094。
具体而言，可以通过以下试验来测定对醛固酮和皮质醇分泌的体外抑制活性。
细胞系NCI-H295R最初是由肾上腺皮质癌分离出来的并且在文献中已经通过可刺激类固醇激素分泌和出现类固醇生成必需的酶被定性。该细胞表现出区域未分化的人胎儿肾上腺皮质细胞(但是，该细胞具有产生类固醇激素的能力，所述类固醇激素在成人肾上腺皮质中在三个表型有区别的区域中形成)的生理学性质。因此，该NCI-H295R细胞具有CYP11B2(醛固酮合酶)和CYP11B1(类固醇11-羟化酶)。
人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞系得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC,马纳萨斯,VA)。胰岛素/转铁蛋白/硒(ITS)-A补充物(100x)、DMEM/F-12、抗生素/抗霉菌剂(100x)和胎牛血清(FCS)购自Invitrogen(Carlsbad,CA)。抗小鼠PVT闪烁迫近分析法(SPA)小珠和NBS96-孔板分别得自Amersham(Piscataway,NJ)和Corning(Acton,MA)。透明底96-孔平底板购自Costar(Corning,NY)。醛固酮和血管紧张素(Ang II)购自Sigma(圣路易,MO)。D-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮和[1,2,6,7-3H(N)]皮质醇得自PerkinElmer(波士顿,MA)。Nu-血清是BDBiosciences(Franklin Lakes,NJ)的产品。
为进行醛固酮和皮质醇的活性的体外测定，将人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞以25,000个细胞/孔的密度接种到NBS96-孔板各孔中的100μL生长培养基(包含补加了10％FCS、2.5％Nu-血清、1μg ITS/ml和1x抗生素/抗霉菌剂的DMEM/F12)中。将其在5％CO2/95％空气的气氛下在37℃孵育3天后，更换培养基。在第二天，将细胞用100μL DMEM/F12洗涤，并用100μL包含细胞刺激物和不同浓度化合物的处理培养基将其一式四份地在37℃下孵育24小时。以0.2nM至16μM的浓度范围加入受试物质。可以使用的细胞刺激物有血管紧张素II(1μM)、钾离子(16mM)、毛喉素(10μM)或两种刺激物的组合。在孵育结束时，可以用商购可得的特异性单克隆抗体根据制造商的指导在放射免疫测定中对分泌到培养基中的醛固酮和皮质醇进行检测和定量。
还可以用96-孔板形式来测定醛固酮。将各受试样品与0.02μCiD-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮和0.3μg抗-醛固酮抗体一起在包含0.1％TritonX-100、0.1％牛血清白蛋白和12％甘油的磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中以200μL的总体积在室温下孵育1小时。然后，向各孔中加入抗小鼠PVT SPA小珠(50μL)并将其在室温下孵育一夜，然后在Microbeta平板计数器中对其进行计数。通过与用已知量的激素产生的标准曲线比较来计算各样品中的醛固酮数量。除了使用[1,2,6,7-3H(N)]皮质醇之外，皮质醇的测定能以与测定醛固酮相似的方式进行。
可以用对类固醇释放的抑制作为所加入受试化合物分别对酶的抑制作用的度量。用抑制曲线来计算化合物对酶活性的剂量依赖性抑制作用(其以IC50表征)。活性受试化合物的IC50值是通过简单的线性回归分析以建立没有数据加权的抑制曲线来确定。该抑制曲线是通过用最小二乘法用一种4-参数对数函数对原始数据点拟合来进行计算的。该4-参数对数函数方程的计算如下:Y＝(d-a)/((1+(x/c)(b)+a)，其中a＝最小的数据水平,b＝斜率,c＝IC50,d＝最大的数据水平,x＝抑制剂浓度。
表1.化合物的抑制活性
等同方式
本领域技术人员将认识到或者能够使用不超出常规的实验来确定多种本文所述的特定过程的等同方式。这类等同方式被认为包含在本发明的范围之内，并涵盖于以下的权利要求中。可选择那些专利、申请和其它文献的适合的组分、工艺和方法用于本发明及其实施方案。

Claims (16)

1.式(I)的化合物或其可药用盐：
其中：
R1a是氢；
R2a是氢；
R3a是氢或氰基；
R4a是氢；
R5a是氢或烷基；
R6a和R7a是氢；
R8a是
L是羰基或磺酰基；且
R11a、R12a、R13a、R14a和R15a各自独立地是氢、烷基、氰基、卤素、烷氧基、烷氧基羰基、羟基羰基；
条件是R1a-R7a中至少一个不是氢，
其中所述烷基或所述烷氧基中的烷基部分是骨架上具有6个或更少的碳原子的直链或支链的烷基。
2.化合物，其选自：
3-(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苄腈；
4-(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苄腈；
(3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-基)-苯基-甲酮；
3-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苄腈；
1-(3-氰基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈；
4-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸甲酯；
4-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸；
1-(4-氰基-3-甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸叔丁基酯；
1-(3-甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈；
1-(3,4-二甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈；
1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈；
1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈；
1-(3,4-二甲氧基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈；
1-(3-乙基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈；
1-(3,5-二甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈；
5-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-2-甲基-苯甲酸；
3-(5-氰基-2-吡啶-3-基-吲哚-1-羰基)-苯甲酸；和
1-(3-氰基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-甲腈；
或其可药用盐。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗醛固酮合酶相关状态。
4.权利要求3的用途，其中所述的醛固酮合酶相关状态是选自以下的心血管疾病：心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚和冠状动脉纤维蛋白样坏死。
5.权利要求4的用途，其中所述的心力衰竭选自充血性心力衰竭和心脏舒张功能衰竭。
6.权利要求4的用途，其中所述的舒张期功能障碍是左心室舒张期功能障碍。
7.权利要求3的用途，其中所述的醛固酮合酶相关状态选自肾功能不全、肝病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛和高血压。
8.权利要求7的用途，其中所述的血管疾病是脑血管疾病。
9.权利要求2所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗醛固酮合酶相关状态。
10.权利要求9的用途，其中所述的醛固酮合酶相关状态是选自以下的心血管疾病：心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维变性、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚和冠状动脉纤维蛋白样坏死。
11.权利要求10的用途，其中所述的心力衰竭选自充血性心力衰竭和心脏舒张功能衰竭。
12.权利要求10的用途，其中所述的舒张期功能障碍是左心室舒张期功能障碍。
13.权利要求9的用途，其中所述的醛固酮合酶相关状态选自肾功能不全、肝病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛和高血压。
14.权利要求13的用途，其中所述的血管疾病是脑血管疾病。
15.药物组合物，其包含
有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐，和
可药用载体或稀释剂。
16.药物组合物，其包含
有效量的权利要求2所述的化合物，和
可药用载体或稀释剂。
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