MX2010014356A - Compuestos organicos. - Google Patents

Compuestos organicos.

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Julien Papillon
Qi-Ying Hu
Christopher Adams
Leslie Wighton Mcquire
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos orgánicos novedosos de la fórmula I: (ver fórmula (I)) métodos de uso, y composiciones farmacéuticas de los mismos.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS La hormona mineralocorticoide aldosterona es produ ándula suprarrenal, y actúa sobre los túbulos distales y recolección del riñón para aumentar la reabsorción de l agua en el riñón. La aldosterona provoca la conser dio, la secreción del potasio, el aumento en la retención aumento en la presión sanguínea.
La aldosterona se ha implicado en la patogénes fermedades cardiovasculares, tales como hipert suficiencia cardíaca. En los estudios clínicos, el tratamie tagonista no selectivo de los receptores de mineralo RA) espironolactona, o con el antagonista no selecti ceptores de mineralocorticoides (MRA) eplerenona, redu añera significativa la patología y mortalidad entre los pac suficiencia cardíaca o infarto de miocardio que ya está s IV, y los compuestos de los Ejemplos.
En otra modalidad, la invención pertenece, cuando rte, a un método para el tratamiento de un trastorno o e diada por la sintasa de aldosterona en un sujeto, m ministración al sujeto, de una cantidad terapéuticament un compuesto de las fórmulas I a IV, de tal manera que storno o enfermedad mediada por la sintasa de aldoste jeto.
En todavía otra modalidad, la invención pertenec enos en parte, a un método para el tratamiento de un s pocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, insuficie particular, insuficiencia renal crónica, restenosis, atero ndrome X, obesidad, nefropatía, enfermedad posterior a iocardio, enfermedades cardíacas coronarias, mayor for ílágeno, fibrosis y remodelación en seguida de hipe sfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares, n l n erm s h i nf erebrov eróticas de miocardio, daño vascular, infarto de ertrofia de ventrículo izquierdo, fracción de expulsión iones cardíacas, hipertrofia de las paredes v grosamiento endotelial, o necrosis fibrinoide de la ronarias, el cual comprende administrar al sujeto una rapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I manera que se trate al sujeto.
En todavía otra modalidad, la invención pertenec enos en parte, a composiciones farmacéuticas, l mprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la II, III o IV, en donde esta cantidad efectiva es efectiva estado asociado con la sintasa de aidosterona.
Un planteamiento alternativo para aminorar lo rjudiciales de la aidosterona, es suprimir su producción s inhibidores de la sintasa de aidosterona, una enzima re ; los pasos finales de la biosíntesis de la aidosterona a ¦isoxicorticosterona or medio de la conver i n de la cort Los compuestos de la presente invención, por ej eden utilizar para tratar diferentes estados asociad tasa de aldosterona, tales como hipocalemia, hip fermedad de Conn, insuficiencia renal, en particular, in nal crónica, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, fropatía, enfermedad posterior a infarto de fermedades cardíacas coronarias, mayor formación de rosis y remodelación en seguida de hipertensión y dotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunció fermedades hepáticas, enfermedades cerebrov fermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, ins ema, disfunción endotelial, disfunción de barorreceptor lores de cabeza, insuficiencia cardíaca, tal como in rdíaca congestiva, arritmia, disfunción diastólica, astólica de ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca ínado diastólico deteriorado, disfunción sistólica, irdiomi atí hi ertrófic m dí re n ina f mpuestos de la fórmula I: (I) donde: R1a, R2a, R3a, y R4a son cada uno independi drógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, al coxi-carbonilo; R5a es hidrógeno halógeno, ciano, alquilo, alque quilo, heteroaril-alquilo, amino-carbonilo, alquil-amino boxilato, alcoxi-carbonilo, heterociclil-carbonilo, íteroarilo; R6a y R7a Son cada uno independientemente alógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilo, sulfonilo, - uil-amino heterociclilo amino-carbonilo carboxilato tonces cuando menos uno de R1a, R2a y R4a-R8a es d i rógeno; y cuando R5a es ciano o alquilo inferior opci stituido con ciano, -C(0)-piperidina, amino, alquil-amin iño, carboxilato, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, o he tonces cuando menos uno de R1a-R4a y R6a-R8a es d i drógeno; y cuando R7a es imidazolilo, entonces cuando R1a-R6a y R8a es diferente de hidrógeno; y cuando R8a ferior, aril-alquilo o alcoxi-carbonilo, entonces cuando R a-R7a es diferente de hidrógeno; y cuando R5a ferior, y R8a es alquilo sustituido con carboxilato o P0 nde R21 y R22 son cada uno independientemente hi quilo inferior, entonces cuando menos uno de R1a-R a y diferente de hidrógeno; y cuando R3a es halógeno y R5a dependientemente alquilo inferior opcionalmente susti arboxilato, alcoxi-carbonilo, o -C(0)-piperidina, entonc enos uno de R1a, R2a, R4a, R6a y R7a es diferente de hi tonces cuando menos uno de R a, R a, y R6a-R8a es di rógeno; y cuando R1a y R3a son cada uno halógeno quil-NH2, entonces cuando menos uno de R2a, R4a, y erente de hidrógeno; y cuando R2a es alcoxi-carbonilo lógeno, entonces cuando menos uno de R1a, R3a, R5a y ferente de hidrógeno; y cuando R5a es alquilo y R7a es etil-pirrolidina), entonces cuando menos uno de R a-R a, diferente de hidrógeno; y cuando R3a es cicloalquilo quil-NH2, entonces cuando menos uno de R1a, R2a, R a, diferente de hidrógeno; y cuando R3a es alquilo sust oílo, y R5 y R8 son cada uno independientemente hi quilo inferior, entonces cuando menos uno de R1a, R2a ferente de hidrógeno.
Los ejemplos de R a incluyen hidrógeno, haló emplo, cloro o flúor), hidroxilo, y alcoxilo (por ejemplo, m En una modalidad adicional, R1a es alquilo opci mplo, fenilo) el cual puede estar adicionalmente sust oxi-carbonilo (por ejemplo, metoxi-carbonilo).
En una modalidad, R2a incluye hidrógeno, haló emplo, cloro o flúor), hidroxilo, alquilo (por ejemplo, coxilo (por ejemplo, metoxilo).
Los ejemplos de R3a incluyen hidrógeno, haló emplo, cloro o flúor), alcoxilo (por ejemplo, metoxilo) coxi-carbonilo (por ejemplo, metoxi-carbonilo).
En una modalidad adicional, R3a es alquilo opci stituido (por ejemplo, metilo, o etilo), el cual puede estar n grupos tales como carboxilato, alcoxi-carbonilo (po oxi-carbonilo), hidroxilo, y halógeno. Este alquilo opci jstituido puede ser, por ejemplo trifluoro-metilo.
Los ejemplos de R4a incluyen hidrógeno, haló emplo, flúor), y ciano.
En una modalidad, R5a incluye hidrógeno, haló xilo) , y carboxilato .
En todavía otra modalidad , R5a incluye Cionalmente sustituido (por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo ede estar sustituido con grupos tales como alquilo (po tilo) .
Los ejemplos de R6a y R7a incluyen alcoxilo (por toxilo , etoxilo, o benciloxilo) , el cual puede estar sust droxilo o arilo (por ejemplo, fenilo); halógeno (por ejemp or) ; hid roxilo; sulfonilo, el cual puede estar sustituido or ejemplo, fenil-sulfonilo) o alquilo (por ejemplo, butil-quil-amino (por ejemplo, etil-amino); carboxilato; alcoxi or ejemplo, etoxi-carbonilo); amino-carbonilo; y a emplo , -NH(S(0)2(CH3)2 , -N R'-S(0)2-alquilo, -N R'-C( R'-CíOJ-NR'-alquilo, y -N R'-C(0)-0-alquilo, en donde c dependientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos d cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono). En otra mod - - - JH2; hidroxilo; alcoxilo (por ejemplo, metoxilo); o halóg uilo opcionalmente sustituido puede ser, por ejemplo, tilo.
En otra modalidad, R6a y R7a incluye alquilo opci stituido (por ejemplo, metilo, o etilo), el cual puede estar n amino (por ejemplo, -NR30bR31b). Los ejemplos de R30 drógeno y metilo. Los ejemplos de R31b incluyen alcoxi or ejemplo, etoxi-carbonilo); alquil-amino-carbonilo (po il-amino-carbonilo); heterociclil-carbonilo (por ejemplo, m ilo (por ejemplo, -?(0)-(??2)2??3); alquilo (por ejemplo al puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo; s al puede estar sustituido con bencilo; dialquil-amino (po etil-amino-sulfonilo); alquilo (por ejemplo, metil-sulfo lfonilo, propil-sulfonilo, butil-sulfonilo, o trifluoro-metil-s ilo (por ejemplo, fenil-sulfonilo). Este fenil-sulfonilo pu jr ejemplo, adicionalmente sustituido con halógeno (po En otra modalidad, R8a incluye aril-alquilo opci stituido (por ejemplo, bencilo), el cual puede estar sust upos en la posición para y/o en la posición meta. Los ej tos grupos incluyen alcoxi-carbonilo (por ejemplo rbonilo); carboxilato; alquilo (por ejemplo, metilo); cian or ejemplo, metoxilo); halógeno (por ejemplo, flúor); sul tá opcionalmente sustituido con alquilo (por ejemp ífonilo); heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo); alcoxilo (po etoxilo o benciloxilo); o combinaciones de los mismos.
En todavía otra modalidad, R8a incluye hetero cionalmente sustituido (por ejemplo, benzo-imidazolil-me azolil-metilo, o isoxazolil-metilo), el cual puede estar sus quilo (por ejemplo, metilo), el cual opcionalmente pu icionalmente sustituido con arilo (por ejemplo, fenil añera que R8a es heteroaril-alquilo sustituido con bencilo.
En otra modalidad, R8a incluye aroílo opcionalmente >or e em lo benzoílo l cu l est r usti ui o con E n todavía otra m odalidad , R8a incluye alquilo opci stituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o al puede estar sustituido con grupos tales como cicloal mplo, ciclohexilo) ; carboxilato; hidroxilo; alcoxi-carb mplo, butoxi-carbonilo); y sulfonilo que está opci stituido con arilo (por ejemplo, fenil-sulfonilo).
En todavía otra modalidad, R8a incluye alquilo opci stituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo , isopropilo o al puede estar sustituido con g rupos tales como hetero emplo, piperazinilo o azetidilo) , el cual por sí mismo p stituido con grupos tales como alquilo, dialquilo (po metilo) , y =0.
En todavía otra modalidad , R8a incluye alquilo opci stituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o al puede estar sustituido con grupos tales como h ¾rbonilo (por ejemplo, piperazinil-carbonilo) , el cual por j tá opcionalmente sustituido en la posición para y/o en l ta con grupos tales como alcoxi-carbonilo (por ejempl rbonilo o etoxi-carbonilo), carboxilato, e hidroxilo.
Otro ejemplo de R8a incluye arilo opcionalmente susti mplo, fenilo), el cual puede estar sustituido en la pos o en la posición meta con grupos tales como ciano, al emplo, metoxilo), o combinaciones de los mismos.
Otro ejemplo de R8a incluye sulfonilo opcionalmente cual puede estar sustituido con grupos tales como emplo, fenilo), el cual por sí mismo puede estar sust upos tales como alquilo (por ejemplo, metilo), carb mbinaciones de los mismos.
En una modalidad de la presente invención R5a es etilo, etilo, ciano, carboxilato, o alcoxi-carbonilo.
En otra modalidad de la presente invención R8a es etilo, etilo, bencil-C02Hi o bencil-C02Me. 8a rboxilato, heteroarilo, o sulfonilo.
Cada uno de los grupos anteriormente mencionados a, R a, R5a, R6a y R8a puede estar opcionalmente sustituid Otra modalidad de la fórmula (I), en donde: R1a es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, quenilo; R2a es hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxilo, o alcox R3a es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo, alquilo, rbonilo; R4a es hidrógeno, halógeno, o ciano; R5a es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alqu quilo, heteroaril-alquilo, amino-carbonilo, alquil-amino arboxilato, alcoxi-carbonilo, heterociclil-carbonilo, ¦íteroarilo; R6a y R7a son cada uno independientemente alógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilo, sulfonilo, - - - l rboxil to Otra modalidad de la fórmula (I), en donde: R1a es hidrógeno; R2a es hidrógeno, halógeno, o hidroxilo; R3a es hidrógeno, halógeno, ciano, o alcoxilo; R4a es hidrógeno o halógeno; R5a es hidrógeno o alquilo; Rea y R7a SQn hidrógeno; L es alquilo, carbonilo, sulfonilo, o -(CH2)2-0-; y Riia Ri2a Ri3a Ri4a y Ri5a son cada uno ¡ndependi drógeno, alquilo, ciano, halógeno, alcoxilo, alcoxi boxilato heteroarilo o sulfonilo.
En todavía otra modalidad, la invención pertenec nos en parte, a los compuestos de la fórmula II: donde: R2q es hidrógeno o halógeno; R3q es hidrógeno, halógeno, o ciano; R5q es hidrógeno, alquilo, o ciano; R7q es hidrógeno, halógeno, alcoxilo, -OS02-hetero il-alquilo, -NR'-S02-alqu¡lo, -NR'-C(0)-alquilo, -NR' quilo, -NR'-C(0)-0-alquilo, halo-alquilo, o alquilo opci jstituido con heterociclilo, -NR'-S02-alquilo, -NR'-S02-h R'-C(0)-alquilo, NR'-C(0)-heterociclilo, -NR'-C(0)-NR'-\IR'-C(0)-0-alqu¡lo; 8q - - - con la cond ición de que cuando menos uno de R2q , q y R8q es diferente de hidrógeno; y cuando R8q es alquil oxi-carbonilo , entonces cuando menos uno de R2q, R3q, diferente de hidrógeno; y cuando R5q es ciano, entonc nos uno de R2q, R3q, y R8q es diferente de hidrógeno.
En otra modalidad , R7q es alcoxilo o alquilo sust terociclilo, y R8q es alq uilo.
Otra modalidad de la fórmula (I I ) , en donde R7q es quilo sustituido con heterociclilo, y R8q es alquilo.
Otra modalidad de la fórmula (I I), en donde: R2q es hidrógeno o halógeno; R3q es hidrógeno, o halógeno; R5q es hidrógeno o ciano; R7q es alq uilo opcionalmente sustituido con heteroci 02-alquilo, -NR'-S02-halo-alquilo, N R'-C(0)-alquilo, sterociclilo, -NR'-C(0)-NR'-alquilo, o -N R'-C(0)-0-alquilo; ' i n n al uilo de 1 a rbono , -N R -S02-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carb O)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N R'-C(0)-he R'-C(0)-NR'-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, o -N quilo de 1 a 4 átomos de carbono; R' es independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a carbono; y R8q es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbo Otra modalidad de la fórmula (I I) , en donde: R7q es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido 2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N R'-S02-haloalq átomos de carbono, o NR'-C(0)-alquilo de 1 a 4 rbono ; R' es independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 3 carbono; y R8q es hid rógeno, metilo, o etilo.
En todavía otra modalidad , la invención pertenec R es hidrógeno, halógeno, alcoxilo, -OS02-hetero il-alq uilo, -N R'-S02-alquilo, -N R'-C(0)-alquilo, -N R'- uilo, -N R'-C(0)-0-alquilo, halo-alquilo, o alquilo opci stituido con heterociclilo, -NR'-S02-alquilo, -NR'-S02-ha '-C(0)-alquilo, -N R'-C(0)-N R'-alquilo, NR'-C(0)-heter R'-C(0)-0-alquilo; R8b es hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, -alquil-OC( rboxilato, alcoxi-carbonilo, o aril-alquilo sustituido con oílo sustituido con ciano y/o alquilo, o -alquil-O-arilo sus coxi-carbonilo ; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo omos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carb y las sales farmacéuticamente aceptables, itámeros, pro-fármacos, enantiómeros, hidratos, y solva ismos.
Otra modalidad de la fórmula (I I I), en donde: 2b om os de carbono, -N R'-S02-halo-alquilo de 1 a 4 á rbono, N R'-C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, - '-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, N R'-C(0)-heter R'-C(0)-0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbon quilo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OC(0)-alquil omos de carbono, carboxilato, alcoxi-carbonilo, o stituido con alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aroílo n ciano y/o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -alquil omos de carbono-O-arilo sustituido con alcoxi-carbonilo; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo omos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carb y las sales farmacéuticamente aceptables , itámeros, pro-fármacos, enantiómeros, hidratos, y solva ismos.
Otra modalidad de la fórmula (I I I), en donde: 2 omos de carbono.
En todavía otra modalidad, la invención pertenec nos en parte, a los compuestos de la fórmula IV: donde: R2c es hidrógeno o halógeno; R3c es hidrógeno, halógeno, o ciano; R5c es ciano; y R7c es hidrógeno, halógeno alcoxilo, -OS02-hetero il-alquilo, -NR'-S02-alquilo, -NR'-C(0)-alquilo, -NR' quilo, -NR'-C(0)-0-alquilo o alquilo opcionalmente sust sterociclilo, -NR'-S02-alquilo, -NR'-S02-halo-alquilo, quilo, NR'-C(0)-heterociclilo, -NR'-C(0)-NR'-alquilo, o - R es hid rógeno, halógeno, o ciano; R5c es ciano; y R7c es hid rógeno, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 á rbono, -OS02-heterociclilo, -O-aril-alquilo, -NR'-S02-alqu átomos de carbono, -NR'-C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos d R'-C(0)-N R'-alqu ilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N quilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 rbono opcionalmente sustituido con heterociclilo, -NR'- 1 a 4 átomos de carbono, -N R'-S02-halo-alquilo de 1 a carbono, N R'-C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, terociclilo, -N R'-C(0)-N R'-alquilo de 1 a 4 átomos de J R'-C(0)-0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8c es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo omos de carbono , o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carb y las sales farmacéuticamente aceptables, - átom os de carbono; R8c es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R' es independientemente hid rógeno o alquilo omos de carbono.
Otra modalidad de la fórmula (IV), en donde: R7c es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido 2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NR'-S02-halo-al 4 átomos de carbono, N R'-C(0)-alquilo de 1 a 4 á rbono ; y cada R' es independientemente hidrógeno, metilo opilo. finiciones El término "alquilo" incluye a los grupos alifáticos cluyendo los grupos alquilo de cadena recta (por ejemp ¡lo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, noni c) , los grupos alquilo de cadena ramificada (isopro i l r o icl ilo- mos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 á rbono para la cadena ramificada), y de una manera muy o menos. De la misma manera, los cicloalquilos preferi 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, ñera muy preferible, tienen 5 ó 6 átomos de carb tructura del anillo. El término C!-Ce incluye a los grup e contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Más aún, el término alquilo incluye tanto a los sustituidos" como a los "alquilos sustituidos", el últi ales se refiere a las fracciones de alquilo que tienen su emplazando a hidrógeno sobre uno o más átomos de car tructura base del hidrocarburo. Estos sustituyentes pued r ejemplo, alquenilo, alquiniio, halógeno, hidroxil rboniloxilo, aril-carboniloxilo. alcoxi-carboniloxilo, rboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonil irbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialq irbonilo ti l - l xil at teriormente. Una fracción de "alquil-arilo" o de "aril-alqu quilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenil-metilo (b rmino "alquilo" también incluye las cadenas laterale inoácidos naturales y no naturales.
El término "arilo" incluye a los grupos que incluy omáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros que pue sde cero hasta cuatro heteroátomos, por ejemplo, bence rrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol razol, oxazol, iso-oxazol, piridina, pirazina, piridazina, y c. Adicionalmente, el término "arilo" incluye a los gr u Iticíclicos , por ejemplo, tricíciicos o bicíclicos, por aftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benz snzotiofeno, metilendioxi-fenilo, quinolina, isoquinolina, dol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, o stos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estr Tillo también pueden ser referidos como "aril-he " " " " " anillo heteroaromático está fusionado con uno o más io, cicloalifáticos, o de heterociclilo, en donde el radical unión está sobre el anillo heteroaromático. Los eje itantes incluyen, pero no se limitan a, 1-, 2-, 3-, 5-, 6 dolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-iso i ndoM lo , 2-, 3-, 4-, 5 dolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, rinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 1-, , u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, inazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-cinolinilo, 2-, 4-, eridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-4aH carbazolilo, 1-, , 6-, 7-, u 8-carbazoliIo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-carb , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenantridinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, , ó 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-perim idinilo , 6-, 8-, 9-, ó 10-fenantrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, nazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenotiazinilo,1-, - - - - - - - - - - - benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5- , 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5 ncimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, , 8-, ó 9- benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-benzoxazin , 5-, 6-, 7-t 8-, 9-, 10-, u 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzaza upos heteroarilo fusionados típicos incluyen, pero no s , 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, quinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5 nzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5 ncimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo.
El anillo aromático de un grupo "arilo" o "heteroar tar sustituido en una o más posiciones del anillo stituyentes, como se describe anteriormente, como po lógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquil-carboniloxilo, aril-car coxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, arbonilo, alquil-amino-carbonilo, aril-alquil-amino quenil-amino-carbonilo, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, - - cíclico o heterocíclico que no sean aromáticos, como rmar un policiclo (por ejemplo, tetralina).
El término "alquenilo" incluye a los grupos aturados análogos en longitud y en la posible sustitu uilos descritos anteriormente, pero que contienen cuan doble enlace.
Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye a I quenilo de cadena recta (por ejemplo, etilenilo, propenilo ntenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, upos alquenilo de cadena ramificada, los grupos cicl l ¡cíclicos) (ciclo pro pe ni lo, ciclo pe nte ni lo, ciclohexeni ptenilo, y ciclo-octenilo), los grupos cicloalquenilo sus quilo o alquenilo, y los grupos alquenilo sustituido por c cicloalquenilo. El término "alquenilo" incluye además l quenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, sforo reemplazando a uno o más átomos de carbo carbono.
Más aún, el término "alquenilo" incluye tanto a los " ustituidos" como a los "alquenilos sustituidos", los últi ales se refieren a las fracciones de alquenilo q stituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o m carbono de la estructura base de hidrocarbu stituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquil quinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-car coxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, rbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carboni iino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, tioalquil coxilo, fosfato, fosfonato, fosfihato, ciano, amino (i quil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y iño), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, ari niño, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, arilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, f - uinilo de cadena ramificada, y a los grupos alquinilo sus loalquilo o cicloalquenilo. El término "alquinilo" incluye grupos alquinilo que incluyen átomos de oxígeno, ufre, o fósforo, reemplazando a uno o más átomos de c estructura base de hidrocarburo. En ciertas modalidades uinilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 omos de carbono en su estructura base (por ejemplo, omos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 rbono para la cadena ramificada). El término " de 2 a 6 rbono" incluye los grupos alquinilo que contienen de 2 a carbono.
Mas aún, el término "alquinilo" incluye tanto a los sustituidos" como a los "alquinilos sustituidos", los últi ales se refieren a las fracciones de alquinilo q stituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o m carbono de la estructura base de hidrocarbu jstitu entes ueden incluir or e em lo ru os al uil arilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-su Ifinilo, sulfonato, S lfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterocicl ilo, o una fracción aromática o hetero-aromática.
A menos que el número de átomos de carbono se e otra manera, el término "alquilo inferior" significa quilo, como se define anteriormente, pero que tiene de u omos de carbono en su estructura base. "Alquenilo i lquinilo inferior" tienen longitudes de cadena, por ejempl omos de carbono.
El término "alcoxilo" incluye los grupos alquilo, al quinilo sustituidos e insustituidos covalentemente enlaz omo de oxígeno. Los ejemplos de los grupos alcoxilo incl upos metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, propoxilo, b sntoxilo. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituido s grupos alcoxilo halogenado. Los grupos alcoxilo pu jstituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, - - - tilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una omática o heteroaromática. Los ejemplos de los grupo stitu idos por halógeno incluyen, pero no se limitan toxilo, difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, cloro-metoxil toxilo, tricloro-metoxilo, etc.
El término "acilo" incluye a los compuestos y fracc ntienen al radical de acilo (CH3-CO-), o un grupo carboni s fracciones de acilo sustituido. El término "acilo sustitui los grupos acilo en donde uno o más de los átomos de n reemplazados, por ejemplo, por grupos alquiló, grupo lógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxil rboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carb rbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino alquil-amino-carbonilo, tioalquil-carbonilo, alcoxilo, sfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amin iino, aril-amino, diaril-amino, y dialquil-aril-amino), - - - - El término "aroílo" incluye los compuestos y fraccione cción de arilo o heteroaromática enlazada a un grupo S ejemplos de los grupos aroílo incluyen fenil-carbox rboxilo, etc. Incluyen las fracciones de aroílo sustituido. roílo sustituido" incluye los grupos aroílo en donde uno s átomos de hidrógeno son reemplazados, por ejemplo, quilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-car il-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-car rboxilato, alquil-carbón i lo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonil rbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, rbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, cian cluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril quil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-a rbonil-amino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, alquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, jlfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, cian - C(O)-, alquil-(heteroaril)-NC(0)-, aril-alquil-NHC(O)-, a uil)-NC(O)-, etc. El término incluye las fracciones de C stituido.
El término "sulfonilo" incluye R-S02— , en don drógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroa coxilo, ariloxilo, cicloalquilo, o heterociclilo.
El término "sulfonamido" incluye alquil-S(0)2-NH-, -, aril-alquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, hetero 0)2-NH-, alquil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, 0)2-N (alquil)-, heteroa ril-S(0)2-N (alquil)-, heteroa ril-al alquil)-, etc. El término incluye las fracciones de stituido El término "heterociclilo" o "heterociclo" incluye u stema de anillos no aromático saturado o i Dcionalmente sustituido, por ejemplo, el cual es un s íilíos monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros, bicíclico de idazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahi idropirano, oxatiolano, ditiolano, l,3-dioxanot 1 atiano, tiomorfolina, etc.
El término "heterociclilo" incluye a los grupos het mo se definen en la presente, sustituidos con 1 stituyentes tales como alquilo, hidroxilo (o hidroxilo lógeno, oxo (por ejemplo, =0), amino, alquil-amino, iño, alcoxilo, cicloalquilo, carboxilo, heterociclo-oxilo, terociclo-oxilo denota un grupo heterocíclico enlazado a puente de oxígeno, alquil-O-C(O)--, mercapto, nit lfamoílo o sulfonamida, arilo, alquil-C(0)-0— t aril-C(0)-0 iloxilo, alquil-S—, formilo (por ejemplo, HC(0)-~ ), carba quil— , y arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, iño, alquil-C(0)-NH-, alquil-amino, dialquil-amino, o hal El término "sulfamoílo" incluye H2NS(0)2-, alquil-ilquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil-(aril)-NS(0)2-, (aril - - - - - al comprende a los grupos y compuestos en donde el nit laza a cuando menos un grupo alquilo adicional. ialquil-amino" incluye a los grupos en donde el átomo de enlaza a cuando menos dos grupos alquilo adicion rminos "aril-amino" y "diaril-amino" incluyen a los grupos nitrógeno se enlaza a cuando menos uno o dos gru spectivamente. El término "alquil-aril-amino," "alquil-ami ril-amino-alquilo" se refiere a un grupo amino que se ando menos un grupo alquilo y cuando menos un grup rmino "alcamino-alquilo" se refiere a un grupo alquilo, al quinilo enlazado a un átomo de nitrógeno, el cual t iaza a un grupo alquilo. El término "amina" o "amino cluye las fracciones sustituidas.
El término "amida," "amido" o "amino-carbonilo" in )mpuestos o fracciones que contienen un átomo de n itr ? enlaza al átomo de carbono de un grupo carbonilo o ti " - " " Iquinil-carbonil-amino", y "aril-carbonil-amino" se inclu mino "amida". Las amidas también incluyen a los gr mino-carbonil-amino), y carbamatos (oxi-carbonil-a mino "amida," "amido" o "amino-carbonilo" también i cciones sustituidas.
El término "carbonilo" o "carboxilo" incluye a los com cciones que contienen un átomo de carbono conecta ble enlace a un átomo de oxígeno. El carbonilo pu icionalmente sustituido con cualquier fracción que permi mpuestos de la invención lleven a cabo su función prete emplo, las fracciones de carbonilo pueden estar sustit quilos, alquenilos, alquinilos, arilos, alcoxilos, aminos, emplos de las fracciones que contienen un carbonil dehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, a c.
El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxilo" inclu luye las fracciones sustituidas.
El término "éster" incluye a los compuestos y fracc ntienen un átomo de carbono o un heteroátomo enlaz rno de oxígeno que está enlazado al átomo de carbo upo carbonilo. El término "éster" incluye a los grup rboxilo, tales como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, rbonilo, butoxi-carbonilo, pentoxi-carbonilo, etc. Lo uilo, alquenilo, o alquinilo son como se definen anterio rmino también incluye las fracciones sustituidas.
El término "tioéter" incluye a los compuestos y fracc ntienen un átomo de azufre enlazado a dos átomos o het ferentes. Los ejemplos de los tioéteres incluyen, pero no alktioalquilos, alktioalq uenilos , y alktioalquinilos. E Iktioalquilos" incluye a los compuestos con un grup quenilo, o alquinilo enlazado a un átomo de azufre lazado a un grupo alquilo. De una manera similar, " " " nde todos los hidrógenos son reemplazados por á lógeno.
Los términos " p o I i c i c I i I o " o "radical policíclico" se refi más anillos cíclicos (por ejemplo, cicloalquilos, ciclo cloalquinilos, arilos, y/o heterociclilos) en donde dos o m carbono son comunes a dos anillos adjuntos, por ej i 11 os son "anillos fusionados". Los anillos que están ves de átomos no adyacentes se denominan co uenteados". Cada uno de los anillos del policiclo pu stituido con sustituyentes tales como los descritos ante mo por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquil-carbonil rboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, c quil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, nino-carbonilo, alquenil-amino-carbonilo, alquil-carbó arbonilo, aril-alquil-carbonilo, alquenil-carbonilo, amino ^alquil-carbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfina - - eferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre, y fósforo.
Se observará que la estructura de algunos de los c esta invención incluye átomos de carbono asimét nformidad con lo anterior, se debe entender que los isó presenten de esta asimetría (por ejemplo, todos los ena estereoisómeros) están incluidos dentro del alcance vención, a menos que se indique de otra manera. Estos pueden obtener en una forma sustancialmente pura cnicas de separación clásicas y mediante síntesis ímicamente controlada. Adicionalmente, las estructura mpuestos y fracciones discutidos en esta solicitu cluyen a todos los tautómeros de ios mismos.
El término "isómeros" se refiere a diferentes compu nen la misma fórmula molecular, pero que difieren en e )nfiguración de los átomos. Más aún, el término "un isóm "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las i nde sea apropiado. Los "diaestereoisómeros" tereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos as ro que no son imágenes de espejo uno del otro. La ester soluta se especifica de acuerdo con el sistema de Ca elog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero tereoquímica en cada átomo de carbono quiral pecificar mediante R o S. Los compuestos resue nfiguración absoluta se desconozca, se pueden designa (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) re la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de sodio. Algunos de los compuestos descritos en la ntienen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto, p gar a enantiómeros, diaestereómeros, y otra tereoisoméricas que puedan definirse, en tér stereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente etende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo la La relación de intervalos de valores en la present ramente pretende servir como un método resumido par dividualmente a cada valor separado que caiga d ervalo.
Cualquier átomo de carbono asimétrico sobre los c la presente invención puede estar presente en la con ), (S) o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o stituyentes en átomos con enlaces insaturados, si e eden estar presentes en la forma cis (Z) o trans nsiguiente, los compuestos de la presente invención pu la forma de uno de los posibles isómeros o mezcl ismos, por ejemplo, as isómeros geométricos susta ros (cis o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (a cematos, o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes s aparar con base en las diferencias fisicoquímica plear de esta manera para resolver los compuestos de l ención en sus antípodas ópticos, por ejemplo istalización fraccionaria de una sal formada con ticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido rtárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O.O'-p-toluoi ido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfó oductos racémicos también se pueden resolver omatografía quiral, por ejemplo cromatografía de líqui esión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Los compuestos de la presente invención se obtie rma libre, como una sal de los mismos, o como derivad rmaco de los mismos.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" ¡ ales que retienen la efectividad biológica y las propieda )mpuestos de esta invención, y que no son biológicam ra manera indeseables. En muchos casos, los compue piónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxáli leico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumári tárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámi ndélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, uen-sulfónico, ácido salicílico, etc. Las sales de adició rmacéuticamente aceptables se pueden formar c rgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sodio io, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, m minio, etc.; se prefieren en particular las sales d tasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a s cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemp imanas, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas i inas sustituidas que se presentan naturalmente, amina sinas básicas de intercambio de iones, etc., especifícam mo isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, tri - l I ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llev agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de lo minos generales, se prefieren los medios no acuosos c tato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cu cticable. Las listas de las sales adecuadas adicionales s contrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985).
Cuando está presente un grupo básico en los compue sente invención, los compuestos se pueden convertir en adición de ácido de los mismos, en particular, en las ición de ácido con la fracción de piridinilo de la estr ferencia las sales farmacéuticamente aceptables de lo tas se forman con ácidos inorgánicos o con ácidos orgá idos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limita rhídrico, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohí idos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan rboxílicos tales como ácidos alcano de 1 a 4 átomos de tan-sulfónico; o los ácidos aril-sulfónicos que están insu stituidos, por ejemplo por halógeno. Se prefieren madas con ácido clorhídrico, ácido metan-sulfónico, leico.
Cuando está presente un grupo ácido en los compue esente invención, los compuestos se pueden convertir en ses farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen metales alcalinos, como las sales de sodio, litio y p ies de metales alcalinotérreos, como las sales de gnesio; las sales de amonio con bases orgánicas, por e les de trimetil-amina, las sales de dietil-amina, las sal idroxi-metil)-metil-amina, las sales de diciclohexil-ami les de N-metil-D-glucamina; las sales con aminoáci ginina, Usina, etc. Las sales se pueden formar empleand nvencionales, convenientemente en la presencia de u éreo o alcohólico, tal como un alcanol inferior. A par l i el l é gan cuando menos un grupo formador de sal, se puede una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sa mpuestos de la presente invención que tengan grupos eden formar, por ejemplo, mediante el tratamient mpuestos con compuestos de metales, tales como tales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos a r ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con c metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgáni mo los hidróxidos, carbonatos, o carbonates rrespondientes, tales como hidróxido, carbonato, o ido de sodio o de potasio, con los compuestos rrespondientes, o con amoniaco o una amina orgánica ilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales ácido de los compuestos de la presente invención se o manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamie compuestos libres; las sales de metales y de amonio s vertir, por ejemplo, mediante su tratamiento co ecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, tratamiento con un agente básico adecuado.
La presente invención incluye todos los co tópicamente marcados farmacéuticamente aceptable ención, es decir, los Agentes de la Invención, en donde: s átomos son reemplazados por átomos que tienen mero atómico, pero una masa atómica o número de masa la masa atómica o número de masa usualmente encont turaleza, y/o (2) la proporción isotópica de uno o más erente de la proporción que se presenta naturalmente.
Los ejemplos de los isótopos adecuados para inclui mpuestos de la invención comprenden los isótopos de les como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, mo 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, le como 13N 15 oxí n s c m 150 170 8 f decir, 2?, puede proporcionar ciertas ventajas te sultantes de la mayor estabilidad metabólica, por eje yor vida media in vivo, o requerimientos de dosificación por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstan La sustitución con isótopos emisores de positrones, t , 18F, sO y 13N, puede ser útil en los estudios de Tom isión de Positrones (PET) para examinar la ocupación d l receptor.
Los Agentes de la Invención isotópicamente ma eden preparar, en términos generales, mediante nvencionales conocidos por los expertos en este ediante procesos análogos a aquéllos descritos en los eparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotó arcados apropiados en lugar del reactivo no marcado ant Tipleado.
La presente invención también proporciona fraccion vivo. De preferencia, las fracciones de pro-fármaco se m vivo mediante las esterasas o mediante otros mecanisr grupos hidroxilo u otros grupos convenientes. Los ej pro-fármacos y sus usos son bien conocidos en l éase, por ejemplo, Berge y colaboradores, (1977) "Phar lts" J. Pharm. Sci. 66:1-19). Los pro-fármacos se puede situ durante el aislamiento y purificación final de los co haciendo reaccionar por separado el compuesto purific rma de ácido libre o hidroxilo con un agente es ecuado. Los grupos hidroxilo se pueden convertir en é edio del tratamiento con un ácido carboxílico. Los ejemp cciones de pro-fármaco incluyen las fracciones de éster ferior ramificado o no ramificado, sustituido e insusti emplo, los ésteres de ácido propiónico), ésteres de ferior, ésteres de di-alquilo inferior-amino-alquilo inf emplo, dimetil-amino-etil-éster), ésteres de acil-am - - lización de pro-fármacos son bien conocidas por los expe tería. Los pro-fármacos se pueden dividir conceptualmen egorías no exclusivas: pro-fármacos bioprecursores macos portadores. Véase The Practice of Medicinal pítulos 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Die 01). En general, los pro-fármacos bioprecursores son co e son inactivos o que tienen una baja actividad, compará compuesto de fármaco activo correspondiente, que cont más grupos protectores, y se convierten hasta la forr diante el metabolismo o solvólisis. Tanto la forma de tivo como cualesquiera productos metabólicos liberad er una toxicidad aceptablemente baja. Típicamente, la compuesto de fármaco activo involucra un proceso me a reacción que es una de los siguientes tipos: 1. Reacciones de oxidación, tales como la oxi ohol, carbonilo, y funciones de ácido, hidroxilación de rbono altfáticos hidroxilación de átomos de carbono i ntienen nitrógeno, y otras reacciones de reducción. 3. Reacciones sin cambiar el estado de oxidac mo la hidrólisis de ésteres y éteres, la disociación h id r aces individuales de carbono-nitrógeno, la disociación heterociclos no aromáticos, la hidratación y deshidra ltiples enlaces, nuevos enlaces atómicos resultante cciones de deshidratación, deshalogenación hidrolítica, la molécula de haluro de hidrógeno, y otras de tales reac Los pro-fármacos portadores son compuestos de fár tienen una fracción de transporte, por ejemplo que sorción y/o el suministro localizado a los sitios d seablemente, para este pro-fármaco portador, el enlac cción de fármaco y la fracción de transporte es valente, el pro-fármaco es inactivo o menos activ mpuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte li eptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en cción de trans orte se retenda ara me orar la r ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o m uientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duraci ctos farmacológicos, mayor especificidad del siti icidad y reacciones adversas, y/o mejora en la formu rmaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, su a propiedad organoléptica o fisicoquímica indesea mplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la est los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos upos de ácido carboxílico con alcoholes, por ejemplo ifáticos. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, -32, Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 20 Los pro-fármacos de ejemplo son, por ejemplo, los idos carboxílicos y los derivados S-acílicos y O-acílicos coholes o fenoles, en donde el acilo tiene el significad fine en la presente. Se prefieren los derivados rmacéuticamente aceptables que se pueden convertir han enmascarado como derivados sustituidos por aril-c tilo que se disocian mediante las esterasas in vivo, lib maco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Ch 89)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH mo imidazol, imida, indol, etc., se han enmascarado con iloxi-metilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1 upos hidroxilo se han enmascarado como ésteres y tente Europea Número EP 039,051 (Sloan y Little) da o-fármacos de ácido hidroxámico de base de Ma eparación, y su uso.
En vista de la estrecha relación entre los compu mpuestos en la forma de sus sales, y los pro-fármacos, ferencia a los compuestos de la presente invención tender para referirse también a los pro-fármacos corres los compuestos de la presente invención, como sea a nveniente.
A l Dentro del alcance de este texto, solamente ilmente removible que no sea un constituyente del prod seado particular de los compuestos de la presente inve signa como un "grupo protector", a menos que el c ique de otra manera. La protección de los grupos funci rte de estos grupos protectores, los grupos protectores S reacciones de disociación, se describen, por ejempl bajos de referencia convencionales, tales como, J. F. W. rotective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, eva York 1973, en T. W. Greene y P. G. . Wuts, " oups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, N 99.
Las mezclas de isómeros que se pueden obtener d n la invención se pueden separar de una manera conoc sma en los isómeros individuales; los diaestereoisó eden separar, por ejemplo, mediante división entre m lventes olifásic i li r m Los intermediarios y los productos finales se pueden purificar de acuerdo con los métodos convención mplo empleando métodos cromatográficos, mét tribución, (re-)cristalización, etc.
Lo siguiente se aplica en general a todos los ncionados anteriormente en la presente y más adela esente.
Todos los pasos del proceso anteriormente menci eden llevar a cabo bajo condiciones de reacción nocidas por sí mismas, incluyendo las mencionada ñera específica, en ausencia, o por costumbre en la pre lventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, los so luyentes que sean inertes hacia los reactivos utiliza suelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadore condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambi nes, tales como intercambiadores de cationes, por eje rm ?-G r En todas las etapas de las reacciones, las m meros que se formen se pueden separar en los dividuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantióm alesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo r mezclas de diaestereoisómeros.
Losf solventes a partir de los cuales se pueden selec lventes que son adecuados para cualquier reacción cluyen los mencionados de una manera específica, o, po ua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquil r ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alif emplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahid oxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como lueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- ó 2 trilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogena )mo cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, t metil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como - - Los compuestos, incluyendo sus sales, también s tener en la forma de hidratos, o, por ejemplo, sus cristal luir al solvente utilizado para la cristalización. Pue erentes formas cristalinas presentes.
La invención se refiere también a las formas del p nde un compuesto que se pueda obtener como un interm alquier etapa del proceso, se utiliza como material de pa van a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde material de partida bajo las condiciones de reacción, o la forma de un derivado, por ejemplo en una forma prot forma de una sal, o un compuesto que se pueda obtener proceso de acuerdo con la invención se produce diciones del proceso, y se procesa adicíonalmente in sit Todos los materiales de partida, bloques de co activos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, sol talizadores utilizados para la síntesis de los compue paración, utilizando fases estacionarias quirales.
En los compuestos de partida y en los intermedi ales se convierten hasta los compuestos de la invenció ñera descrita en la presente, los grupos funcionales es como los grupos amino, tiol, carboxilo, e cionalmente se protegen mediante grupos p vencionales que son comunes en la química org paración. Los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo n aquéllos que se pueden convertir, bajo condiciones li grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo libres, si struya la estructura base molecular, o sin que tengan l acciones secundarias indeseadas.
El propósito de introducir grupos protectores es prot upos funcionales de las reacciones indeseadas mponentes de la reacción, bajo las condiciones emple var a cabo una transformación química deseada. La ne cción de los ru os rotectores ara una reacción a oups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., N Las reacciones anteriormente mencionadas se llevan uerdo con los métodos convencionales, en la presen sencia de diluyentes, de preferencia tales como los rtes para los reactivos y que sean solventes de los mi talizadores, agentes de condensación u otros pectivamente, y/o atmósferas inertes, a bajas temper peratura ambiente, o a temperaturas elevadas, de prefe cerca del punto de ebullición de los solventes utiliz sión atmosférica o súper-atmosférica. Los talizadores, y condiciones de reacción preferidos se es Ejemplos ilustrativos adjuntos.
La invención incluye además cualquier variante sentes procesos, en donde se utilice un producto int e se pueda obtener en cualquier etapa de los mis terial de partida y se lleven a cabo los pasos restan nde se formen los materiales de artida in situ s: amplia singulete caled: calculado : doblete DAST: trifluoruro de (die amino)-azufre d: doblete de dobletes DCM: dicloro-metano IEA: dietil-isopropil-amina DME: 1 ,4-dimetoxi-etan F: /V,A/-dimetil-formamida DMSO: sulfóxido de dim PPA: difenil-fosforil-azida DTT: ditioeritritol DTA: ácido-etilen-diamina- ESI: ionización por tra-acético electroaspersión tOAc: acetato de etilo h: hora(s) TU. hexafluorofosfato de 0- HOBt: 1-hidroxi-7-7-azobenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3- azabenzotriazol .d.: no determinado RMN: resonancia magné nuclear pm: partes por millón Pr: propilo yBOP: hexafluorofosfato de rt: temperatura ambient enzotriazol-1 -il-oxi-tri-irrolidino-fosfonio : singulete t: triplete FA: ácido trifluoro-acético THF: tetrahidrofurano LC: cromatografía de capa Tris HCI: clorhidrato de elgada tris-( h id roxi-metil)- meta todos para Sintetizar los Compuestos de la Invención quema 1.
En el Paso 1, el derivado de hidrazina apropiado 2 s el derivado de 3 acetil-piridina 3 en un solvente, por nol, dando como resultado la formación de la rrespondiente, la cual, después de la adición de un mplo, cloruro de hidrógeno, se somete a reacción de Fi r el indol 4. La piridina 3 se puede preparar convenien rtir del ácido nicotínico, por medio de la formación de la inreb y la subsiguiente adición del reactivo de ropiado, por ejemplo, bromuro de n-propil-magnesio. En indol 4 se des rotona con una base fuerte tal como razol correspondiente. quema 2.
En el Paso 1, el derivado de hidrazina apropiado 2 s n 3-acetil-piridina 6 en un solvente, por ejemplo, eta mo resultado la formación de la hidrazona correspondien so 2 el 7 se calienta uro con oli-ácido fos rolizar hasta el ácido carboxílico correspondiente, mplo, si R8 contiene un nitrilo, el nitrilo se pue ccionar con azida para dar el tetrazol correspondiente.
El Paso 1 involucra la reacción de un derivado de yo y et derivado de acetileno 16 en la presencia de sales d aturada, para dar el indol 19. Opcionalmente, el indol 19 cer reaccionar con isocianato de cloro-sulfonilo, se etil-formamida, como en el Paso 4, para dar el indo nsformaciones apropiadas del R8 en 19 conducen a icionales. Por ejemplo, si R8 contiene un éster, el éster rolizar hasta el ácido carboxílico correspondiente. quema 5. mplo, N-metil-pirrolidinona, da el indol 18. En el Paso se puede hacer reaccionar con isocianato de cloro guido por dimetil-formamida, para dar el indol 21. En el ol 21 se desprotona con una base fuerte, por ejemplo, dio, y el anión resultante se atrapa con el reactivo el opiado, por ejemplo, yoduro de metilo, para dar el indol quema 6. rte, por ejemplo, hidruro de sodio, y el anión resultante n el reactivo electrofílico apropiado, por ejemplo, yoduro ra dar el indol 19. De una manera alternativa, el indol 18 lentar con carbonato de dimetilo en la presencia de una mplo, carbonato de potasio, para dar el indol 19, en do tilo. Opcionalmente, el indol 19 se puede hacer reacc cianato de cloro-sulfonilo, seguido por dimetil-formamida Paso 4, para dar el indol 20. Las transformaciones apro y R7 en 19 ó 20 conducen a análogos adicionales. quema 7. conducen a análogos adicionales. todos de la Invención La invención pertenece, cuando menos en parte, a ra el tratamiento de un sujeto para un trastorno o en diante la administración a un sujeto, de una rapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: donde: Ria R2a R3a y R4a son cada uno independi drógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, al coxi-carbonilo; R5a es hidrógeno halógeno, ciano, alquilo, alqu - - onil al uil-amino y las sales farmacéuticamente aceptables, p ámeros, pro-fármacos, enantiómeros, hidratos, y sol smo, con la condición de que cuando menos uno de erente de hidrógeno; y cuando R5a es ciano o alquil cionalmente sustituido con ciano, -C(0)-piperidina, ami iño, dialquil-amino, carboxilato, alcoxi-carbonilo, amino-heterociclilo, entonces cuando menos uno de R1a-R4a y erente de hidrógeno; y cuando R7a es imidazolilo, entonc nos uno de R1a-R6a y R8a es diferente de hidrógeno; y c alquilo, aril-alquilo o alcoxi-carbonilo, entonces cuan o de R1a-R7a es diferente de hidrógeno; y cuando R5a erior, y R8a es alquilo sustituido con carboxilato o P03 nde R21 y R22 son cada uno independientemente hid uilo inferior, entonces cuando menos uno de R1a-R4a y diferente de hidrógeno; y cuando R3a es halógeno y R5a e endientemente al uilo inferior o ci nalmente susti stituido con aroílo, y R5 y R8 son cada uno independi rógeno o alquilo inferior, entonces cuando menos uno d R4a es diferente de hidrógeno, de tal manera que s storno o la enfermedad en el sujeto.
En una modalidad, la invención pertenece, cuando rte, a métodos para el tratamiento de un sujeto para un t fermedad, mediante la administración a un sujeto, de un rapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II R2q es hidrógeno o halógeno; R3q es hidrógeno, halógeno, o ciano; 5q í lo sustituido con ciano y/o alquilo, o -alquil-O-arilo sust oxi-carbonilo; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo mos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbo y sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, r o-fármacos, enantiómeros, hidratos, y solvatos del mis ndición de que cuando menos uno de R2q, R3q, R5q, R7 erente de hidrógeno, de tal manera que se trata el tras fermedad en el sujeto.
En otra modalidad, la invención pertenece, cuando rte, a métodos para el tratamiento de un sujeto para un t fermedad, mediante la administración a un sujeto, de un rapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas s sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, rotám rmacos, enantiómeros, hidratos, y solvatos del mism ñera que se trata el trastorno o la enfermedad en el suje El in " r " " " fermedad seleccionada a partir de, hipocalemia, hip fermedad de Conn, insuficiencia renal, en particular, in nal crónica, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, fropatía, enfermedad posterior a infarto de i fermedades cardíacas coronarias, mayor formación de rosis y remodelación en seguida de hipertensión y d ote Mal, enfermedades cardiovasculares, disfunció fermedades hepáticas, enfermedades cerebrov fermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, ins ema, disfunción endotelial, disfunción de barorreceptor, iores de cabeza, insuficiencia cardíaca, tal como in rdíaca congestiva, arritmia, disfunción diastólica, astólica de ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca nado diastólico deteriorado, disfunción sistólica, rdiomiopatía hipertrófica, muerte cardíaca repentina, f iocardio y vascular, funcionamiento arterial deteriorado eróticas de miocardio dañ v cular infarto de donde: R1 a, R2a, R3a, y R4a son cada uno ¡ndependi rógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, alq uilo, al oxi-carbonilo; R5a es hidrógeno halógeno, ciano, alquilo, alque uilo , hete roa ril-alqu ilo , amino-carbonilo, alquil-amino-rboxilato, alcoxi-carbonilo, heterociclil-carbonilo, teroarilo; R6a y R7a son cada u no independientemente lógeno, hid roxilo, alcoxilo, amino, alquilo, sulfonilo , -O uil-amino, heterociclilo, amino-carbonilo , carboxilato, rbonilo; jeto, mediante la administración a un sujeto, de una apéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II: donde: R2q es hidrógeno o halógeno; R3q es hidrógeno, halógeno, o ciano; R5q es hidrógeno, alquilo, o ciano; R7q es hidrógeno, halógeno, alcoxilo, -OS02-hetero -alquilo, -NR'-S02-alquilo, -NR'-C(0)-alquilo, -NR'-quilo, -NR'-C(0)-0-alquilo, halo-alquilo, o alquilo opci stituido con heterociclilo, -NR'-S ^-alquilo, -NR'-S02-ha R'-C(0)-alquilo, NR'-C(0)-heterociclilo, -NR'-C(0)-NR'-IR'-C(0)-0-alquilo; 8q - - - osterona.
En una modalidad, la invención pertenece, cuando rte, a métodos para inhibir la actividad de la si osterona en un sujeto, mediante la administración a un a cantidad terapéuticamente efectiva de un compues mulas III o IV, de tal manera que se inhibe la activi tasa de aldosterona.
Otra modalidad de la presente invención incluye mét tratamiento de un estado asociado con la sintasa de al diante la administración a un sujeto, de una rapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: donde: lógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilo, sulfonilo, -O uil-amino, heterociclilo, amino-carbonilo, carboxilato, rbonilo; R8a es hidrógeno, alquilo, aril-alquilo, heteroaril-alqui rbonilo, sulfonilo, aroílo, arilo, o heteroarilo; y las sales farmacéuticamente aceptables, p ámeros, pro-fármacos, enantiómeros, hidratos, y sol smo, de tal manera que se trata dicho estado asocia tasa de aldosterona en el sujeto.
Todavía otra modalidad de la presente invenció todos para el tratamiento de un estado asociado con la osterona, mediante la administración a un sujeto, de un rapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II: stituido con heterociclilo, -NR'-S02-alquilo, -NR'-S02-ha '-C(0)-alquilo, NR'-C(0)-heterociclilo, -NR'-C(0)-NR'- R'-C(0)-0-alquilo; R8q es hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, -alquil-OC( rboxilato, alcoxi-carbonilo, o aril-alquilo sustituido con oílo sustituido con ciano y/o alquilo, o -alquil-O-arilo sust oxi-carbonilo; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo omos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbo y las sales farmacéuticamente aceptables, p támeros, pro-fármacos, enantiómeros, hidratos, y sol ismo, de tal manera que se trata dicho estado asocia ntasa de aldosterona en el sujeto.
Todavía otra modalidad de la presente invenció étodos para el tratamiento de un estado asociado con la dosterona, mediante la administración a un sujeto, de un -desoxi-corticosterona hasta aldosterona. Se ha demostr tasa de aldosterona se expresa en todos lo rdiovasculares, tales como el corazón, cordón umbilica sentéricas y pulmonares, aorta, endotelio, y células v s aún, la expresión de la sintasa de aldoster trechamente correlacionada con la producción de aldos s células. Se ha observado que las elevaciones de la ac dosterona inducen diferentes enfermedades, tal suficiencia cardíaca congestiva, fibrosis de miocardio ntricular, y otros efectos adversos, etc.
Los ejemplos de la sintasa de los estados asoc dosterona incluyen hipocalemia, hipertensión, enfer nn, insuficiencia renal, en particular, insuficiencia ren stenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, fermedad posterior a infarto de miocardio, enf jrdíacas coronarias, mayor formación de colágeno, ertrófica, muerte cardíaca repentina, fibrosis de mi scular, funcionamiento arterial deteriorado, lesiones nec ocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hiper trículo izquierdo, fracción de expulsión reducida, rdíacas, hipertrofia de las paredes vasculares, engr dotelial, y necrosis fibrinoide de las arterias coronarias.
En una modalidad, el estado asociado con la s osterona se caracteriza por una actividad anormal de aldosterona y/o por una expresión anormal de la s osterona.
El término "anormal" incluye una actividad o caracter iere de una actividad o característica normal.
El término "actividad anormal" incluye una actividad la actividad del gen o de la proteína de tipo silvestre o e difiere de la actividad del gen o de la proteína en un su actividad anormal puede ser más fuerte o más dé nto, aproximadamente el 35 por ciento, aproximadame r ciento, aproximadamente el 65 por ciento, aproximad por ciento, aproximadamente el 100 por ciento o eferencia, el nivel anormal de ARNm o polipéptido pue a más alto o más bajo que el nivel normal de este lipéptido. Todavía en otra modalidad, la actividad a fiere a la actividad funcional de una proteína que es di a actividad normal de la proteína de tipo silvestre. De pr actividad anormal puede ser más fuerte o más dé tividad normal. De preferencia, la actividad anormal se taciones en el gen correspondiente, y las mutacione tar en la región codificante del gen, o en las re dificantes, tales como las regiones promotoras de tra s mutaciones pueden ser sustituciones, supres serciones.
Los compuestos de la presente invención, como c rdíacas coronarias, mayor formación de colágeno, modelación en seguida de hipertensión y disfunción fermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfe páticas, enfermedades cerebrovasculares, enfe sculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, dotelial, disfunción de barorreceptor, migraña, dolores d suficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca c itmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica de uierdo, insuficiencia cardíaca diastólica, llenado tenorado, disfunción sistólica, isquemia, card pertrófica, muerte cardíaca repentina, fibrosis de mi scular, funcionamiento arterial deteriorado, lesiones nec iocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipe ntrículo izquierdo, fracción de expulsión reducida, rdíacas, hipertrofia de las paredes vasculares, engr idotelial, y necrosis fibrinoide de las arterias coronarias. " se de una actividad o proceso biológico. En una mod dición o síntoma o trastorno o enfermedad es media tividad de la sintasa de aldosterona. En otra mod dición o el síntoma o el trastorno o enfermedad está aso actividad anormal de la sintasa de aldosterona, o la con toma o el trastorno o la enfermedad está asociad presión anormal de la sintasa de aldosterona.
El término "sujeto" incluye animales (por ejemplo, m sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (po res humanos, incluyendo hombres y mujeres), vaca bras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, pe .
El término "una cantidad terapéuticamente efectiv mpuesto de la presente invención se refiere a una ca mpuesto de la presente invención que provocará la lógica o médica de un sujeto, por ejemplo, la re n la actividad de la sintasa de aldosterona, o (iii) carácte a actividad anormal de la sintasa de aldosterona; o (2) ibir la actividad de la sintasa de aldosterona; o (3) ibir la expresión de la sintasa de aldosterona. En otra limitante, el término "una cantidad terapéuticamente ef iere a la cantidad del compuesto de la presente inven ando se administra a una célula, o a un tejido, o a u lógico no celular, o a un medio, es efectiva para cuan ducir o inhibir parcialmente la actividad de la si osterona; o para cuando menos reducir o inhibir parci presión de la sintasa de aldosterona.
La cantidad efectiva puede variar dependiendo d les como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de enfe compuesto orgánico particular. Por ejemplo, la ele mpuesto orgánico puede afectar lo que constituya una ectiva". Un experto ordinario en la materia será capaz d s factores anteriormente mencionados de tomar la det enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ej tabilización de un síntoma discernible), fisiológicam mplo, la estabilización de un parámetro físico), o a minos también pueden incluir la prevención o de tablecimiento o desarrollo o progreso de la enfermed storno.
Una modalidad adicional incluye métodos para el tr un trastorno o enfermedad asociada con la sintasa de al un sujeto, mediante la administración a un sujeto, de un ctiva de un compuesto de la invención (por eje mpuesto de las fórmulas I a IV, o un compuesto descri ñera en la presente) en combinación con un segundo I manera que se trate al sujeto para este trastorno asoci tasa de aldosterona.
El trastorno o enfermedad se puede caracterizar ti viciad anormal de la sintasa de aldosterona o una ormal de la sintasa de aldosterona. páticas, enfermedades cerebrovasculares, enfe sculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, dotelial, disfunción de barorreceptor, migraña, dolores d uficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca c ritmia , disfunción diastólica, disfunción diastólica de uierdo, insuficiencia cardíaca diastólica, llenado teriorado, disfunción sistólica, isquemia, cardi ertrófica, muerte cardíaca repentina, fibrosis de mi scular, funcionamiento arterial deteriorado, lesiones nec ocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipe ntrículo izquierdo, fracción de expulsión reducida, rdíacas, hipertrofia de las paredes vasculares, engr dotelial, y necrosis fibrinoide de las arterias coronarias.
En una modalidad, la invención pertenece, cuando rte, a métodos para el tratamiento de un sujeto para in rdíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia, li in fermedades cerebrovascutares, enfermedades v inopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción función de barorreceptor, migraña, dolores de c ertensión, los cuales comprenden administrar a este s tidad efectiva de un compuesto de la fórmula I: donde: R1a, R2a, R3a, y R4a son cada uno independi rógeno, halógeno, ciano, hídroxilo, alcoxílo, alquilo, al oxi-carbonilo; R5a es hidrógeno halógeno, ciano, alquilo, alque uilo, heteroaril-alquilo, amino-carbonilo, alquil-amino- rboxilato alcoxi-carbonilo heterociclil-carbonilo ámeros, pro-fármacos, enantiómeros, hidratos, y sol smo, de tal manera que se trata al sujeto.
En otra modalidad, la invención pertenece, cuando rte, a métodos para el tratamiento de un sujeto para ins rdíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia, stólica, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, ins rdíaca diastólica, llenado diastólico deteriorado, tólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte entina, fibrosis de miocardio y vascular, funcionamien tenorado, lesiones necróticas de miocardio, daño.vascul miocardio, hipertrofia de ventrículo izquierdo, fra pulsión reducida, lesiones cardíacas, hipertrofia de la sculares, engrosamiento endotelial, necrosis fibrinoid terias coronarias, disfunción renal, enfermedades fermedades cerebrovasculares, enfermedades v inopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción función de barorrece tor mi raña dolores de c R3q es hidrógeno, halógeno, o ciano; R5q es hidrógeno, alquilo, o ciano; R7q es hidrógeno, halógeno, alcoxilo, -OS02-heteroc il-alquilo, -NR5-S02-alquilo, -NR'-C(0)-alquilo, -NR'- uilo, -NR'-C(0)-0-alquilo, halo-alquilo, o alquilo opci stituido con heterociclilo, -NR'-S02-alquilo, -NR'-S02-ha '-C(0)-alqu¡lo, NR'-C(0)-heterocicl¡lo, -NR'-C(0)-NR'- R'-C(0)-0-alquilo; R8q es hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, -alquil-OC( rboxilato, alcoxi-carbonilo, o aril-alquilo sustituido con oílo sustituido con ciano y/o alquilo, o -alquil-O-arilo sus coxi-carbonilo; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo omos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbo y las sales farmacéuticamente aceptables, p támeros, pro-fármacos, enantiómeros, hidratos, y sol i mo l m n se tr l su eto. arto de miocardio, hipertrofia de ventrículo izquierdo, fr pulsión reducida, lesiones cardíacas, hipertrofia de la sculares, engrosamiento endotelial, necrosis fibrinoid terias coronarias, disfunción renal, enfermedades fermedades cerebrovasculares, enfermedades v tinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción función de barorreceptor, migraña, dolores de c pertensión, el cual comprende administrar a este s ntidad efectiva de un compuesto de la fórmula III o IV, y rmacéuticamente aceptables, polimorfos, rotámeros, pro antiómeros, hidratos, y solvatos del mismo, de tal mane ta al sujeto.
En todavía otra modalidad, la invención pertenec enos en parte, a métodos en donde el compuesto de la or ejemplo, un compuesto de las fórmulas I a IV o un scrito de otra manera en la presente) se admi El término "segundo agente" incluye cualquier agent ozca en la materia para tratar, prevenir, o reducir los si a enfermedad o trastorno descrito en la presente, por ej storno asociado con la sintasa de aldosterona, tal c mplo, hipocalemia, hipertensión, enfermedad d uficiencia renal, en particular, insuficiencia renal tenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, n fermedad posterior a infarto de miocardio, enfe rdíacas coronarias, mayor formación de colágeno, modelación en seguida de hipertensión y disfunción fermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfe páticas, enfermedades cerebrovasculares, enfe sculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, dotelial, disfunción de barorreceptor, migraña, dolores d uficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca c ritmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica de uierdo insuficien ia cardíaca diastólica llenado neficie al paciente cuando se administre en combinaci ministración de un compuesto de la invención.
Los ejemplos de los segundos agentes incluyen inhib G-Co-A-reductasa, antagonistas de los recept giotensina II, inhibidores de la enzima converti giotensina (ACE), bloqueadores del canal de calci ibidores dobles de la enzima convertidora de angio dopeptidasa neutra (ACE / NEP), antagonistas de e ibidores de renina, diuréticos, miméticos de ApoA-l, age béticos, agentes reductores de la obesidad, bloqueado eptores de aldosterona, bloqueadores de los rece dotelina, e inhibidores de CETP.
El término "inhibidor de HMG-Co-A-reductasa" nominados como inhibidores de beta-hidroxi-beta-metil-g zima-A-reductasa) incluye a los agentes activos que s lizar para reducir los niveles de lípidos, incluyendo el col n re. Los e em los inclu en atorvastatina ceri lizar para la regulación de la presión sanguínea y tamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. Los luyen alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, azapril, delapril, enalapril, enaprilato, fosinopril, inopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, ocapril, y trandolapril, o las sales farmacéuticamente a los mismos.
El término "un bloqueador del canal de calcio (CCB idro-piridinas (DHPs), y no dihidro-piridinas (por queadores del canal de calcio del tipo diltiazem y rapamil). Los ejemplos incluyen amlodipina, felodipina, adipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, nigu!dipina, modipina, nisoldipina, nitrendipina, y n ivald ipina , eferencia una no dihidro-piridina representativa selec rtir del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, ndilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil, y verap Patente Europea Número EP 526708 A), tezosentan blicación Internacional Número WO 96/19459), o macéuticamente aceptables de los mismos.
El término "inhibidor de renina" incluye ditequiren ímico: [1 S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1l1-dimetil-etoxi) prolil-L-fenilalanil-N-[2-hidroxi-5-metil-1 -(2-metil-propil)-4 til-1 -[[(2-piridinil-metil)-amino]-carbonil]-butil]-amino]-car xil]-A/-alfa-metil-L-hist¡dinamida); terlaquireno (nombre -( *IS*)]-N-(4-morfolinil-carbonil)-1-fenilalanil-N-[1-(ciclo til)-2-hidroxi-3-(1 -metil-etoxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cist ida); y zanquireno (nombre químico: [1 S-[1 R*[R*(R*)],2 -(ciclohexil-metil)-2,3-dihidroxi-5-metil-hexil]-alfa-[[2-[[(4-perazinil)-sulfonil]-metil]-1-oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-tia opanamida), o las sales de clorhidrato de los mismos, P635 y SPP800, como son desarrollados por Speedel, 32 y RO 66-1168 de las fórmulas (A) y (B): rotalidona).
El término "mimético de ApoA-l" incluye a los péptidos mplo, de la fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E- El término "agente anti-diabético" incluye a los pote la secreción de insulina que promueven la secreción de rtir de las células-ß pancreáticas. Los ejemplos inclu rivados de biguanida (por ejemplo, metformina), sulf U) (por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, to etohexamida, 4-cloro-A/-[(1 -pirrolidinil-amino)-carboni ifonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), glic til-3-metanilil-urea, carbutamida, glibonurida, glipizida, g soxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamtda, glimidina, gli nbutamida, y tolil-ciclamida), o las sales farmacéu eptables de las mismas. Otros ejemplos incluyen a los fenilalanina (por ejemplo, nateglinida [N-(trans-A lohexil-carbonil)-D-fenilalanina] (véanse las Patentes r tiglinida (véase la Patente Europea Número EP 50 mepirida (véase la Patente Europea Número EP 3105 mplos incluyen a los inhibidores de DPP-IV, GLP-1, y GLP-1.
DPP-IV es responsable de la inactivación de GLP-1 ñera más particular, DPP-IV genera un antagonist eptores de GLP-1, y de esta manera, reduce la iológica al GLP-1. GLP-1 es un estimulante mayor de la la insulina pancreática, y tiene efectos benéficos directo minación de la glucosa.
El inhibidor de DPP-IV puede ser peptídico o, de pr peptídico. Los inhibidores de DPP-IV se dan a conoce SO de una manera genérica y específica, por ejempl tentes Números WO 98/19998, DE 196 16486 A1, WO 0 O 95/15309, en cada caso en particular en las reivindica mpuestos; y los productos finales de los eje ocesamiento el a n f i 85, 704-707 y en la Patente de los Estados U rteamérica Número US 5,705,483.
El término "agonistas de GLP-1" incluye las varía álogos de GLP-1 (7-36)NH2 los cuales se dan a c rticular en las Patentes de los Estados Unidos de No meros US 5,120,712, US 5,118666, y US 5,512,5 biicación Internacional Número WO 91/11457, y por C. laboradores, en J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Otro cluyen GLP-1(7-37), en cuyo compuesto, la funcionalidad rboxi-terminal de Arg36 es desplazada con Gly en la posi molécula de GLP-1 (7-36)NH2 y las variantes y los anál isma, incluyendo GLN9-GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-3 S9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1 (7-37) y, en particular, ?)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1 (7-37), THR8-GL ET8-GLP-1(7-37), y 4-imidazo-propionil-GLP-1. También eferencia especial al análogo del agonista de GLP e il]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5 -{[ lohexil)-metoxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglita -(2-( 1 -indolil)-etoxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona ( 4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]-bencil}-tiazolidina-M-13.1246), 5-(2-naftil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (A -{4-[(2J4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]-fenii}-metano (YM268 -metil-2-fenil-4-oxazolii)-2-hidroxi-etoxi]-bencil}-tiazolidin na (AD-5075), 5-[4-(1 -fenil-1 -ciclopro an-carbonil-amin zolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihidro-indol-1 nil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-p nil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-p -fluoro-fenil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-( idinil-amino)-etoxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona siglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)-fenil]-metil}-ti 4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidro trametil-2H-1 -benzopiran-2-il)-metoxi)-fenil]-metil}-tiazolid na tro litazona 5- 6- 2-fluoro-benciloxi naftalen- nen influencia sobre la producción desregulada de l pática , como los inhibidores de glucosa-6-fosfatasa (G6 ibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa (F-1,6-BPa ibidores de fosforilasa de glicógeno (GP), antagonist eptores de glucagon, e inhibidores de carboxicinasa d fosfoenol (PEPCK); inhibidores de cinasa de deshidro uvato (PDHK); inhibidores del vaciado gástrico; ibidores de GSK-3; agonistas del receptor retinoide onistas de Beta-3 AR; agonistas de las prot sacoplamiento (UCPs); agonistas de PPARy no de tipo onistas dobles de PPARq/PPARy; compuestos anti-diab ntienen vanadio; hormonas de incretina, como el pé cagon-1 (GLP-1), y los agonistas de GLP-1; antagonist ceptores de imidazolina de las células-beta; miglitol; an -adrenérgicos; y las sales farmacéuticamente aceptabl smos.
El término "a ente reductor de la obesidad" incl lesteril-éster (CETP), de diferentes colesteril-ésteres y tri sde HDL hasta LDL y VLDL. Esta actividad de inhibic teína de transferencia de colesteril-éster es f terminada por los expertos en este campo, de acuerd sayos convencionales (por ejemplo, la Patente de lo idos de Norteamérica Número 6,140,343). Los ejemplos i compuestos que se dan a conocer en la Patente de lo idos de Norteamérica Número 6,140,343 y en la Paten tados Unidos de Norteamérica Número 6,197,786 (por e ,4S]-etil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-benci rbonil-amino]-2-etil-6-trifluoro-metil-3,4-dihidro-2H-quinoli rboxílico (torcetrapib); los compuestos que se dan a con tente de los Estados Unidos de Norteamérica Número or ejemplo, (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[[ rafluoro-etoxi)-fenil]-metil]-amino}-1 , 1 ,1 -trifluoro-2-propa mpuestos que se dan a conocer en la Solicitud de Pate tados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 1 7806. mposiciones Farmacéuticas de la Invención La invención también pertenece a composiciones far e comprenden una cantidad efectiva de un compue rmula I: (I) donde: R1a, R2a, R3a, y R a son cada uno independi drógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, al coxi-carbonilo; R5a es hidrógeno halógeno, ciano, alquilo, alque quilo, heteroaril-alquilo, amino-carbonilo, alquil-amino - - ámeros, pro-fármacos, enantiómeros, hidratos, y sol smo; con la condición de que cuando menos uno de erente de hidrógeno; y cuando R5a es ciano o alquil cionalmente sustituido con ciano, -C(0)-piperidina, ami iño, dialquil-amino, carboxilato, alcoxi-carbonilo, amino-heterociclilo, entonces cuando menos uno de R1a-R4a y erente de hidrógeno; y cuando R7a es imidazolilo, entonc nos uno de R1a-R6a y R8a es diferente de hidrógeno; y c alquilo, aril-alquilo o alcoxi-carbonilo, entonces cuan o de R1a-R7a es diferente de hidrógeno; y cuando R5a erior, y R8a es alquilo sustituido con carboxilato o P03 nde R21 y R22 son cada uno independientemente hi uilo inferior, entonces cuando menos uno de R1a-R4a y diferente de hidrógeno; y cuando R3a es halógeno y R5a ependientemente alquilo inferior opcionalmente susti rboxilato alcoxi- l - - i ri in entonce rógeno o alquilo inferior, entonces cuando menos uno d R4a es diferente de hidrógeno, en donde esta cantidad e ectiva para tratar un estado asociado con la si osterona.
En otra modalidad, la invención pertenece a com rmacéuticas que comprenden una cantidad efectiv mpuesto de la fórmula II: donde: R2q es hidrógeno o halógeno; R3q es hidrógeno, halógeno, o ciano; R5q es hidrógeno, alquilo, o ciano; R7q es hidrógeno, halógeno, alcoxilo, -OS02-hetero ' ' - - ' cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo omos de carbono, o cicioalquilo de 3 a 6 átomos de carbo con ia condición de que cuando menos uno de R2q, q y R8q es diferente de hidrógeno, en donde esta cantida efectiva para tratar un estado asociado con la s osterona.
En todavía otra modalidad, la invención per mposiciones farmacéuticas que comprenden una cantida un compuesto de la fórmula III o IV, en donde est ectiva es efectiva para tratar un estado asociado con la dosterona.
La composición o combinación farmacéutica de la vención puede estar en una dosificación uni roximadamente 1 a 1,000 miligramos de ingredientes ac sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, de pref )roximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamen o de los ingredientes activos necesarios para prevenir ibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificación anteriormente c eden demostrar en pruebas in vitro e in vivo nvenientemente mamíferos, por ejemplo ratones, rata nos, u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de lo S compuestos de la presente invención se pueden aplic la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia uosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralment añera conveniente intravenosamente, por ejemplo spensión o en una solución acuosa. La dosificación in v tar en el intervalo de concentraciones de entre aproxi -3 molar y aproximadamente 10"9 molar, o en el int ncentraciones de entre aproximadamente 10~6 Droximadamente 10"9 molar.
Las actividades de un compuesto de acuerdo con l , agentes de desintegración, lubricantes, recubrimiento ulcorantes, agentes saborizantes, colorantes, materiales combinaciones de los mismos, como sería conocido por dinario en la materia (véase, por ejemplo, R armaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Comp ginas 1289-1329, incorporado a la presente como r cepto hasta donde cualquier vehículo convenci compatible con el ingrediente activo, se contempla su mposiciones terapéuticas o farmacéuticas. Los rmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pe itan a, agua, soluciones de sal, alcohol, aceites I ietileng Meóles , gelatina, lactosa, amilasa, estearato de Ico, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de onoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres asos de petroetral, hidroxi-metil-celulosa, polivinil-pirroli Las composiciones farmacéuticas de la invención entes lubricantes, o agentes reguladores, así como ad es como conservadores, estabilizantes, agentes hu ulsionantes y reguladores del pH, etc.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacé bletas y cápsulas de gelatina, las cuales compr rediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, nitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido est | de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; par mbién, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de ma uminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil rboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si s d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, ag gínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o eparan de acuerdo con cualquier método conocido en ra la fabricación de composiciones farmacéuticas, mposiciones pueden contener uno o más agentes selecc rtir del grupo que consiste en agentes edulcorantes borizantes, agentes colorantes, y agentes conservador jeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente el buen sabor. Las tabletas contienen al ingrediente activo n excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos ecuados para ta fabricación de tabletas. Estos excipiente emplo, diluyentes inertes, tales como carbonato d rbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato entes de granulación o desintegrantes, por ejemplo a aíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejempl latina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo es agnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas no se r en se recubren mediante técnicas conocidas para d ssinte ración absorción en el tracto astrointestinal mplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de o Las composiciones inyectables son de preferencia so spensiones isotónicas acuosas, y los su nvenientemente se preparan a partir de emul spensiones grasas. Estas composiciones se pueden est eden contener adyuvantes, tales como agentes cons tabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promo lución, sales para regular la presión osmótica, y/o regul . En adición, también pueden contener otras rapéuticamente valiosas. Estas composiciones se pr uerdo con los métodos convencionales de mezcla, gran cubrimiento, respectivamente, y pueden contener de ap ente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximad al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para aplicación tra cluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la inv positivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicación tó mplo a la piel y a los ojos, incluyen soluciones spensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones r ejemplo para suministrarse en aerosol o similar. Estos suministro tópico serán apropiados en particular para rmica, por ejemplo para el tratamiento de cáncer de mplo para uso profiláctico en cremas para el sol, rosoles, etc. De esta manera, son particularmente adecú ilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméti nocidas en este campo. Éstas pueden contener solu tabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, regula , y conservadores.
(La presente invención proporciona además com rmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comp mpuestos de la presente invención como ingrediente i mpuestos. Por consiguiente, el efecto del agua s mulación puede ser de un gran significado, debido a qu o la humedad son comúnmente encontradas durante la f anejo, empaque, almacenamiento, embarque, y us rmulaciones.
Se pueden preparar composiciones farmacéuticas rmas de dosificación de la invención utilizando in jhidros o que contengan una baja humedad, y condicion medad. Las composiciones farmacéuticas y las f sificación que comprenden lactosa y cuando menos un i tivo que comprende una amina primaria o secu eferencia son anhidras si se espera un contacto sustan medad durante la fabricación, empaque, y/o almacenami Una composición farmacéutica anhidra se debe macenar de tal manera que se mantenga su naturaleza a )nformidad con lo anterior, las composiciones an esente invención como un ingrediente activo. Estos ag ales son referidos en la presente como "estabilizantes", ro no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido guiadores del pH, o reguladores de sales, etc.
Una modalidad de la invención incluye una co rmacéutica como se describe anteriormente en combinaci gundo agente y un vehículo farmacéutico.
En todavía otra modalidad, la invención pertenec enos en parte, a los compuestos de la fórmula 1: donde: R1a, R2a, R3a, y R4a son cada uno independi dró hal idr l o l uilo al rbon ilo ; R8a es hid rógeno, alquilo, aril-alquilo, heteroaril-alqui rbonilo , sulfonilo, aroílo, arilo, o heteroarilo; y macéuticamente aceptables, polimorfos, rotámeros, pro-antiómeros, hid ratos, y solvatos de los mismos; con la condición de que cuando menos uno de erente de hidrógeno; y cuando R5a es ciano o alq ui cionalmente sustituido con ciano, -C(0)-piperidina , ami iño, dialquil-amino, carboxilato, alcoxi-carbonilo, amino-heterociclilo, entonces cuando menos uno de R1 a-R a y erente de hidrógeno; y cuando R7a es imidazolilo, entonc nos uno de R1 a-R6a y R8a es diferente de hidrógeno; y c alquilo, aril-alquilo o alcoxi-carbonilo, entonces cuan o de R a-R7a es diferente de hid rógeno; y cuando R5a erior, y R8a es alquilo sustituido con carboxilato o P03 nde R21 y R22 son cada uno independientemente h i uilo inferior entonces cuando men s uno de R1 a-R a n cada u no alcoxilo y R a es ciano, entonces cuando men a, R4a, y R6a-R8a es diferente de hid rógeno; y cuando R3a stituido con aroílo, y R5 y R8 son cada uno independ i rógeno o alquilo inferior, entonces cuando menos uno d R a es diferente de hidrógeno, para utilizarse en terapia.
En todavía otra modalidad , la invención pertenec nos en parte, a los compuestos de la fórmula I I: q (l l) donde: R2q es hid rógeno o halógeno; R3q es hid rógeno, halógeno, o ciano; R5q es hidrógeno, alquilo, o ciano; R7q es hidró eno, haló eno, alcoxilo, -OS02-hetero oxi-carbonilo; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo omos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbo con la condición de que cuando menos uno de R2q, q y R8q es diferente de hidrógeno, para utilizarse en terap Otra modalidad de la invención pertenece, cuando rte, a los compuestos de la fórmula III o IV, para uti rapia.
Todavía otra modalidad de la invención pertenec enos en parte, al uso de los compuestos de la fórmula (I (IV), como se describen anteriormente, y a los compues emplos, para la preparación de una composición farmacé tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto r la inhibición de la sintasa de aldosterona.
En todavía otra modalidad, la invención pertenec enos en parte, a los compuestos de la fórmula (I), (II), ( inhibición de la sintasa de aldosterona.
Otra modalidad de la invención pertenece, cuando rte, a métodos para el tratamiento de un trastorno o e diada por la sintasa de aldosterona en un mamífero, m ministración al mamífero que lo necesite, de una rapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I (IV), como se describen anteriormente, y en los Ejemplos.
Otra modalidad de la invención pertenece a kits, l mprenden una composición farmacéutica como se teriormente, empacada con instrucciones para el u mposición farmacéutica en el tratamiento de un estado n la sintasa de aldosterona, en un sujeto que lo necesite, emplificación de la Invención Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la inven ben interpretarse como limitaciones sobre la mi mperaturas se dan en grados centígrados. Si no se me El clorhidrato de 3-metil-2-piridin-3-il-1H-indol se sándose en el método descrito en la Patente de lo idos de Norteamérica Número US3468894. Un matraz n 3-propionil-piridina (1.004 gramos, 7.279 milimoles), fenil-hidrazina (1.010 gramos, 6.915 milimoles), y ililitros). La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora, temperatura ambiente. A una porción de la mezcla de re ililitros), se le agrega HCI (4M en dioxano, 1 mililitro, 4 la mezcla se calienta a reflujo. Después de 3 horas, la )ncentra al vacío. El sólido se disuelve en una cantidad etanol en ebullición (17 mililitros), y se deja enfriar len mperatura ambiente. Se precipita un sólido y, después d 'C durante 30 minutos el sólido amarillo se filtra se El clorhidrato de 5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H tetiza basándose en el método descrito en la Paten tados Unidos de Norteamérica Número US3468894. El (4-cloro-fenil)-hidrazina (3.0 gramos, 16.8 milimol opionil-piridina (2.4 gramos, 17.6 milimoles) en e ililitros), se calienta a reflujo durante 6 horas. La mezcla tonces a temperatura ambiente, y, se agrega a HCI (4 oxano, 17.6 mililitros). La mezcla resultante se calient rante 24 horas. La mezcla se enfría entonces a te ibíente, y el precipitado amarillo se filtra y se lava con m ililitros) tres veces, para dar el clorhidrato de 5-cloro ridin-3-il-1 H-indol como un sólido amarillo.
MS ESI m/z 243.0 244.9 M + H +. y 6-fluoro-3-metil-2-piridin-3-i 1-1 H-indol El clorhidrato de (3-fluoro-fenil)-hidrazina se pr uerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, pa zcla de clorhidrato de 4-fluoro-3-metil-2-piridin-3-il-1 rhidrato de 6-fluoro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol.
MS (ESI) m/z 227.0 (M + H)+. emplo 5 orhidrato de 4- y 6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol El clorhidrato de (3-cloro-fenil)-hidrazina :uerdo con el rocedimiento descrito en el E em l A una suspensión de clorhidrato de 4-bromo-fenil 0.00 gramos, 42.95 milimoles) en etanol anhidro (200 mil agrega 3-propionil-piridina (7.51 gramos, 42.95 milimo zcla se agita a reflujo durante 30 minutos, a la solució le agrega HCI 4M en 1,4-dioxano (42.9 mililitros), y la ag ntinúa a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción n un baño de agua helada, y el precipitado amarillo vés de un embudo sinterizado, para dar el clorhidrato de metil-2-piridin-3-il-1 H-indol como un sólido amarillo. El p suelve en metanol (100 mililitros), y se trata con m dio, para dar la base libre, la cual se utiliza en el sigui n mayor purificación. ) 3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo El 5-br mo-3-m il-2- iridin- -il-1 - l 5.0 r trae con dicloro-metano. La fase orgánica combinada bre sulfato de sodio, y se concentra. El residuo s diante cromatografía por evaporación instantánea en ge cetato de etilo-heptano, 0:1 a 1:0), para dar el 3-metil-2-p -indol-5-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.45 (s, 3 H), 7 , 3 H), 8.06 - 8.11 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.60 (dd, J=4.
H), 8.91 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 11.94 (br. s., 1 H). HRMS 4.1031 [(M + H)+ Calculado para dsH Na, 234.1031]. emplo 7 ) A/-(4-fluoro-fenil)-A/'-[1 -piridin-3-il-et-(Z)-iliden]-hidraz La 3-acetil-piridina (5.00 gramos, 40.45 mili orhidrato de 4-fluoro-fenil-hidrazina 6.44 ramos 38.43 5-fluoro-2-piridin-3-il-indol Un matraz se carga con poli-ácido fosfórico (1.2 gra rega /V-(4-fluoro-fenil)-/V'-[1 -piridin-3-il-et-(Z)-iliden]-hidr amos). La mezcla se agita con un termómetro y se 0°C (temperatura interna), sobre lo cual, la pasta se dej 0°C. Se agregan agua (90 mililitros) y acetato de etilo, y agita vigorosamente hasta que se obtiene un precipitad parado. El precipitado se filtra y las dos fases se separa acetato de etilo se desecha. Los sólidos y la fase mbinan, y se agrega NaOH 1M acuoso, seguido por clo mezcla se agita vigorosamente hasta la disolución co se acu e tra l f A una solución de clorhidrato de 4-bromo-fenil-hidra amos, 50 milimoles) en etanol anhidro (200 mililitros), se acetil-piridina (6.1 gramos, 50 milimoles). La mezcla se °C, y se agita durante 3 horas, se enfría a temperatura a filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado. El a con etanol, y se coloca bajo un alto vacío durante la n r el clorhidrato de A/-(4-bromo-fenil)-A/,-[1-piridin-3-il-et-drazina como un sólido amarillo. ) 2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo Un matraz adaptado con un a itador mecánico, se lor café, el cual se utiliza sin mayor purificación.
El 5-bromo-2-piridin-3-il-1 H-indol (7.0 gramos, 21.8 ianuro de cobre (I) (2.3 gramos, 26.1 milimoles) se colo traz de fondo redondo, el cual se inunda con N2. Se til-pirrolidinona (40 mililitros) mediante una jeringa. L ultante se calienta a 160°C bajo N2 con agitación vigoro noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y s oníaco acuoso al 10 por ciento en cloruro de amoni turado (300 mililitros). La fase acuosa se extrae co tano (100 mililitros) cinco veces. La fase orgánica com ca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El residuo diante cromatografía por evaporación instantánea en ge cetato de etilo-heptano, 0:1 a 1:0), para dar el 2-pirid ol-5-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.20 (s, 1 H), 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H), 7.59 (d, J=8.6 s 1 - = El clorhidrato de 3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol (Ej 110 gramos, 0.445 milimoles) se suspende en tetrahidr lilitros), y se enfría a 0°C. Se agrega por goteo KHMDS lueno, 2 mililitros, 1 milimol), se baja el baño de enfriam zcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minuto lo cual, se baja al baño de agua helada. Se agrega omuro de bencilo (0.093 gramos, 0.534 milimoles). Des ras, se agrega bromuro de bencilo adicional (0.046 gra ¡limóles), y, después de completarse la reacción, la aga con HCI acuoso 1M y se diluye con acetato de etil uosa se extrae y la fase orgánica combinada se s gS0 , se filtra, y se concentra al vacío. La purificación d ediante cromatografía por evaporación instantánea en ge icloro-metano : metanol, 99:1), proporciona el 1-benc'i¡ ridin-3-il-1 H-indol como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 2.18 (s, 3 H), 5.1 - - = Un matraz se carga con clorhidrato de 3-metil-2-pirid ol (Ejemplo 1, 0.100 gramos, 0.408 milimoles) en tetrah .5 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega KHMDS ( lueno, 1.8 mililitros, 0.898 milimoles), y la mezcla s mperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por la bromo-metil-5-metil-isoxazol (0.144 gramos, 0.817 mili zcla de reacción se agita durante 0.5 horas, entonces n una solución saturada de cloruro de amonio, y se etato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato d concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HP versa con una columna XBridge Shieid RP18 y un gr 4OH acuoso al 0.1 por ciento en acetonitrilo, para prop oducto de 3-metil-1-(5-metil-isoxazol-3-il-metil)-2-pirid dol como un aceite incoloro. El aceite se disuelve en dieti regan unas cuantas gotas de HCI concentrado. Los v ácido 4-(5-cloro-3-metil-2-pirid in-3-il- 1 H A una solución de clorhidrato de 5-cloro-3-metil-2- -indol (Ejemplo 2 , 558 miligramos, 2.0 milim trahidrofurano (20 mililitros), se le ag rega KHM DS 0.5 M .8 mililitros, 4.4 milimoles) , y la mezcla se agita a te ibíente durante 30 minutos, sobre lo cual, se agrega el l ácido 4-bromo-metil-benzoico (916 miligramos, 4.0 mili ezcla de reacción se agita durante 3 horas. Se agreg La mezcla de clorhidrato de 4- y 6-fluoro-3-metil-2- -indol (Ejemplo 4), y metil-éster del ácido 4-bromo-meti procesan de acuerdo con el método descrito en el Ejem paración de los regioisómeros se hace en una X-Bri uyendo con un gradiente del 30 al 70 por ciento de acet 4OH al 0.1 por ciento, para dar el metil-éster del ácido 4 metil-2-piridin-3-il-1 H-indol- 1 -il-metil)-benzoico. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 2.30 (s, 3 H), 3.9 El método descrito en el Ejemplo 12 también prop til-éster del ácido 4-(4-fluoro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H til)-benzoico.
MS (ESI) m/z 375.2 (M + H)\ emplo 14 (5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-1-il-metil)-benzonit , 1 H), 8.58 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z + H)+ Calculado para C22H17CIN3, 358.1111]. emplo 15 orhidrato de 3-(6-fluoro-3-metil-2-piridin-3-M-1 H-indol- nzonitrilo La mezcla de clorhidrato de 4- y 6-fluoro-3-metil-2- -indol (Ejemplo 4), y 3-bromo-metil-benzonitrilo se pr uerdo con el método descrito en el Ejemplo 11. La sep s regioisómeros se hace en una Chiralcel® OD, elu ptano-isopropanol, 4:1, para dar el 3-(6-fluoro-3-metil-1 H-indol-1 - i l-met i l -benzonitrilo.
La mezcla de clorhidrato de 4- y 6-fluoro-3-metil-2- -indol (Ejemplo 4), y 3-bromo-metil-benzonitrilo se pr uerdo con el método descrito en el Ejemplo 11. La sep s regioisómeros se hace en una Chiralcel® OD eluy ptano-isopropanol, 4:1, para dar el 3-(4-fluoro-3-metil- 1 H-indol- 1 -il-metil)-benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cí6) d ppm (sal de HCI) 2.3 41 (s, 2 H), 6.87 (ddt J=11.4, 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=7.1 12 - 7.21 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.42 (t, J=7.7 66 (d, =7.6 Hz, 1 H), 7.81 (dd, =7.2, 5.2 Hz, 1 H), 8.1 z, 1 H), 8.79 (br. s.f 2 H). HRMS (ESI) m/z 342.140 El clorhidrato de 5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol , y 4-bromo-metil-benzonitrilo se procesan de acuerd todo descrito en el Ejemplo 11, para dar el 4-(5-cloro idin-3-il-1 H-indol-1 -il-metil)-benzonitrilo. 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 2.28 (s, 3 H), 5.4 8 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.34 , 1 H), 7.55 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H 2.0 Hz, 1 H), 7.84 (dt, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.0 60 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 358.112 lculado para C22H17CIN3: 358.1111]. emplo 18 orhidrato de 4-(4-fluoro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol- nzonitrilo 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm (sal de HCI) 2.3 46 (s, 2 H), 6.87 (dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.6 11 - 7.20 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8. 72 - 7.80 (m, 1 H), 8.05 - 8.14 (m, 1 H), 8.71 - 8.79 (m, 2 SI) m/z 342.1407 [(M + H)+ Calculado para C22H17FN3: 342 emplo 19 (6-fluoro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-1~il-metil)-benzoni La mezcla de clorhidrato de 4- y 6-fluoro-3-metil-2-H-indol (Ejemplo 4), y 4-bromo-metil-benzonitrilo se p :uerdo con el método descrito en el Ejemplo 11. La sep s regioisómeros se hace en una Chiralcel® OD elu s tano-iso ro anol 4:1 ara dar el 4- 6-fluoro-3-metil- El clorhidrato de 3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol (Ejemp omo-metil-4-metan-sulfonil-benceno se procesan de acue todo descrito en el Ejemplo 11, para dar el 1-(4-meta ncil)-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol. 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 2.33 (s, 3 H), 3.0 46 (s, 2 H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1 7.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=7.8, 4. 68 (d, =7.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.85 (dt, , 1 H), 8.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J=4.9, 1.6 MS (ESI) m/z 377.1318 [(M + H)+ Calculado para C22 ^ El clorhidrato de 5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol , y 1 -bromo-metil-4-metan-sulfonil-benceno se pro uerdo con el método descrito en el Ejemplo 11, para dar (4-metan-sulfonil-bencil)-3-metil-2-pirid¡n-3-il-1 H-indol. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.29 (s, 3 H), 3.0 6 (3, 2 H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.8 53 - 7.57 (mf 1 H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.84 86 (dt, =7.9, 2.0 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1 H), 5.1, 1.8 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 411.0927 [(M + H)+ ra C22H20N2O2SCI: 411.0934]. emplo 22 (3-benciloxi-bencil)-clorhidrato de 3-metil-2-piridin-3-il-1 7.8 Hz, 1 H), 7.85 (dt, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=1.3 60 (dd, =5.1, 1.5 Hz, 1 H). HR S (ESI) m/z 405.196 lculado para C28H25N20: 405.1967]. emplo 23 ) 5-formil-2-metil-sulfanil-benzonitrilo Un matraz se carga con 5-fluoro-2-formil-benzonitr amos, 1.34 milimoles), carbonato de potasio (0.371 gra ilimoles), tiometóxido de sodio (0.142 gramos, 2.01 mil metil-formamida (20 mililitros). La mezcla se agita a te biente durante 10 minutos, entonces se diluye con aceta se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfat se concentra al vacío, para proporcionar el 5-formil-2-me snzonitrilo como un sólido color amarillo.
Un matraz se carga con 5-formil-2-metil-sulfanil-b .0 gramos, 5.68 milimoles) en metanol (20 mililitros), y s . Se agrega borohidruro de sodio (1.07 gramos, 28.40 la mezcla se agita a temperatura ambiente durante guido por la remoción del solvente al vacío. El residuo s solver en dicloro-metano y se lava con agua dos veces gánica se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra ra proporcionar el 5-hidrox¡-metil-2-metil-sulfanil-benzon sólido blanco.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.57 (s, 3 H), 4.7 , 2 H), 7.33 (d, =8.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, , 1 H). ) 5-hidroxi-metil-2-metan-sulfonil-benzonitrilo HO S veces. La capa orgánica se seca sobre sulfato de s ncentra al vacío, para proporcionar el 5-hidroxi-metil lfonil-benzonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 3.28 (s, 3 H), 4.8 80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.18 (d, =8.1 Hz, 1 ) 5-bromo-metil-2-metan-sulfonil-benzonitrilo Un matraz se carga con el 5-hidroxi-metil-2~me nzonitrilo (0.788 gramos, 3.73 milimoles) en tolueno (5 m calienta a 40°C. Se agrega PBr3 (0.175 mililitros, 1.86 la reacción se pone a reflujo durante 0.5 horas. Se enfrí temperatura ambiente, se diluye con dicloro-metano, y s ua. L ca s n di loro-me ano.
El producto del Ejemplo 1 se procesa de acuerdo con Scrito en el Ejemplo 11, para dar el 2-metan-sulfonil-5-ridin-3-il-indol-1-M-metil)-benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.35 (s, 3 H), 3.2 53 (s, 2 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H 1.3 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7. 98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.60 (d, J ), 8.65 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 402.12 alculado para C23H20 3O2S: 402.1276]. iemplo 24 - - - - etano anhidro (30 mililitros), y se agrega 0,/V-dimetil-hid .35 gramos, 44.0 milimoles), seguida por la adición de tr 4.15 gramos, 100.0 milimoles). La mezcla de reacción mperatura ambiente durante 1.5 horas. Luego se lava c fase acuosa se extrae con dicloro-metano. La capa mbinada se seca sobre sulfato de sodio, y se concentr ra proporcionar la /V-metil-/V-metoxi-nicotinamida como ior café.
MS (ESI) m/z 167.0 (M + H)+. ) 1 -piridin-3-il-butan-1 -o na Un matraz se carga con A/-metil-A/-metoxi-nicotin amos, 6.02 milimoles), y tetrahidrofurano (10 mililitros). oruro de ro il-ma nesio 2M en tetrahidrofurano 3.31 24 (dt, =8.0, 2.0, 1.9 Hz, 1 H), , J=2.0 Hz, 1 H). ) 3-etil-2-piridin-3-il-1 H-indol Un matraz se carga con fenil-hidrazina (0.873 gra ¡limóles), y EtOH (14 mililitros). Se agrega 1 -piridin-3- a (0.914 gramos, 6.13 milimoles), y la reacción se pon rante 1 hora. Después de enfriar a temperatura am rega HCI (4M en 1,4-dioxano, 6.45 mililitros, 25.83 mili ezcla de reacción se pone a reflujo durante 4 horas. D ifriar a temperatura ambiente, el precipitado formado se •oporcionar el 3-etil-2-piridin-3-il-1 H-indol como un sólido MS (ESI) m/z 223.0 (M + H)+.
I) 2-metan-sulfonil-5-(3-etil-2-piridin-3-il-indol-1 -il-metil) uerdo con el método descrito en el Ejemplo 11, para tan-sulfonil-5-(3-etil-2-piridin-3-il-indol-1 -il-metil)-benzon 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.27 (t, =7.6 Hz, f J=7.6 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 5.49 (s, 2 H), 7.14 - 7.31 7 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.57 (dd, =7.8, 5.1 4 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.86 (dt, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.03 , 1 H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1 HRMS (ESI) m/z 416.1424 [(M + H)+ Calcula emplo 25 fluoro-4-(3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-1 -il-metil)-benzoni filtra, y se purifica mediante HPLC en fase inversa lumna XBridge Shield RP18 y un gradiente de NH4OH por ciento en acetonitrilo, para proporcionar el 3-fi til-2-piridin-3-il-indol-1-il-metil)-benzonitrilo como u arillo. 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 2.32 (s, 3 H), 5.4 2 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.27 (t, J , 7.38 (d, =8.1 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.56 ( Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=7.8, 1.8 2 (s, 1 H), 8.60 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H). HRMS 2.1394 [(M + H)+ Calculado para C22H17FN3: 342.1407]. emolo 26 (3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-1-il-metil)-benzonitrilo , 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.68 (d, =7.8 Hz, t, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.60 (dd, , 1 H). HRMS (ESI) m/z 324.1491 [(M + H)+ Calcul 2 H18N3: 324.1501], emplo 27 (3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-1 -il-metil)-benzonitrilo El clorhidrato de 3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol (Ejem omo-metil-benzonitrilo se procesan de acuerdo con escrito en el Ejemplo 25, para dar el 4-(3-metil-2-pirid do 1-1 -il-metil)-benzonitrilo. 1H RMN 400 MHz MeOD d m 2.32 s 3 H 5.4 El clorhidrato de 3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol (Ejem omo-metil-2-fluoro-1-metoxi-benceno se procesan de ac método descrito en el Ejemplo 25, para dar el 1-(2-fluoro ncil)-clorhidrato de 3-metil-2-p¡ridin-3-il-1 H-indol. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm (sal de HCI) 2.3 82 (s, 3 H), 5.35 (s, 2 H), 6.54 - 6.62 (m, 2 H), 6.94 (t, J , 7.22 (ddd, =7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.33 (ddd, =7.6, 1.1 45 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.12 (dd, z, 1 H), 8.54 (dt, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H), 8.80 - 8.89 (m, 2 :SI) m/z 347.1568 [(M + H)+ Calculado para C22H2oFN20: 3 em lo 29 ol-1 -il-metil)-benzoico (Ejemplo 11, 200 miligram limóles) en metanol (5 mililitros) se agrega al NaOH acu ililitro, 5 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura rante 5 horas. Se agrega HCI concentrado (4.4 milili utralizar la mezcla de reacción, y los solventes se re cío. El residuo se vuelve a disolver en metanol, y s ediante HPLC en fase inversa con una columna XBrid 18 y un gradiente de NH4OH al 0.1 por ciento en aceton oporcionar el ácido 4-(5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H etil)-benzoico. 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 2.25 (s, 3 H), 5.3 82 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.15 (dd, =8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.31 z, 1 H), 7.50 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2.0 Hz, 7.80 (m, 1 H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.5 ). HRMS (ESI) m/z 377.1072 [( + H)+ Calculado para C22 77.1057]. ocesa de acuerdo con el método del Ejemplo 11, para da ter del ácido 4-(5-fluoro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol- nzoico. El metil-éster del ácido 4-(5-fluoro-3-metil-2-pirid dol-1 -il-metil)-benzoico se procesa de acuerdo con scrito en el Ejemplo 29, para dar el ácido 4-(5-fluoro rid i ?-3-i 1-1 H-indol-1 -i l-metil)-benzoico. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.25 (s, 3 H), 5.3 88 (d, =8.6 Hz, 2 H), 6.94 - 7.00 (m, 1 H), 7.28 - 7.29 30 - 7.32 (m, 1 H)t 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 86 (m, 2 H), 8.47 - 8.49 (m, 1 H), 8.56 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, RMS (ESI) m/z 361.1360 [(M + H)+ Calculado para C22 1.1352]. iemplo 31 cido 4-(6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-1 -il-metil)-be acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 29, p ido 4-(6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-1H-indol-1-il-metil) spués de la purificación mediante HPLC en fase inversa. 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm (sal de TFA) 2.30 1 (s, 2 H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J=8.3, 1.8 4 (d, J=1.8 Hz, 1 H)( 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.81 - 7.8 0 - 8.27 (m, 1 H), 8.68 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.73 (m, 1 SI) m/z 377.1050 [(M + H)+ Calculado para C22H18CIN202: emplo 32 ido 4-(6-fluoro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-1 -il-metil)-b metil-éster del ácido 4- 6-fluoro-3-metil-2- irid lculado para C22H 8FN202: 361.1352]. mplo 33 ¡do 4-(4-fluoro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-1 -il-metil)-b El metil-éster del ácido 4-(4-fluoro-3-metil-2-pirid ol-1-M-metil)-benzoico (Ejemplo 13) se procesa de acue todo descrito en el Ejemplo 29, para dar el ácido 4-( til-2-p¡ridin-3-il-1 H-indol-1 -il-metil)-benzoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 2.32 (s, 3 H), , 6.81 - 6.88 (m, 3 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.26 (d, J=8.1 50 (dd, =7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.77 H), 8.55 d, J=1.5 Hz, 1 H , 8.62 dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H .
El 5-ciano-3-metil-2-piridin-3-il-indol (Ejemplo 6) se p uerdo con el método descrito en el Ejemplo 11, para da ter del ácido 4-(5-ciano-3-metil-2-piridin-3-i l-indo 1- nzoico. A una solución del metil-éster del ácido 4-(5~cia piridin-3-il-indol-1 -il-metil)-benzoico (80 miligramos, oles) en metanol (5 mililitros), y tetrahidrofurano (5 mililit rega hidróxido de litio acuoso 1M (2.5 mililitros, 2.5 mil mezcla se agita durante la noche a temperatura amb látiles se remueven al vacío, y el residuo se vuelve a ,?-dimetil-formamida, y se purifica mediante XBridge RP adíente de hidróxido de amonio acuoso al 0.1 por etonitrilo, para dar el ácido 4-(5-ciano-3-metil-2-piridin-3 -metil)-benzoico. 1H RMN (400 Hz, DMSO-cf6) d ppm 2.25 (s, 3 H), ), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.66 (t, J ), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 8.20 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = El 3-(5-cloro-3-metil-2-pir¡din-3-il-indol-1 -il-metil)-b jemplo 14, 200 miligramos, 0.56 milimoles) en ácido lilitros) se agrega a una solución acuosa de HCI al 20 po lilitros). La mezcla de reacción se pone a reflujo duran s volátiles se remueven al vacío, y el residuo se vuelve metanol, y se purifica mediante HPLC en fase in ridge Shieid RP18 y un gradiente de NH4OH al 0.1 por etonitrilo, para dar el ácido 3-(5-cloro-3-metil-2-piridin-3 metil)-benzoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.21 (s, 3 H), , 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.13 - 7.23 (m. 2 H), 7.43 - 7.5 64 - 7.70 (m, 2 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8 , 1 H). HRMS (ESI) m/z 377.1058 [(M + H)+ Calcul 2H18CIN202: 377.1057]. emplo 36 ) Etil-éster del ácido 4-bromo-metil-2,6-dimetil-benzoic seca y se concentra al vacío. El residuo se purifica matografía por evaporación instantánea en gel de sílice etato de etilo, del 1 al 5 por ciento), para dar el etil-éster bromo-metil-2,6-dimetil-benzoico parcialmente purificad lleva al siguiente paso sin mayor purificación.
) Etil-éster del ácido 216-dimetil-4-(5-cloro-3-metil-2-p o 1-1 -il-metil)-benzoico El 5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol (Ejemplo amos, 4.659 milimoles) se suspende en tetrahidrof ililitros , se enfría a 0°C. Se a re a or oteo KH DS omatografía en gel de sílice (dicloro-metano : metanol, :1 a 49:1 a 97:3), proporciona el etil-éster del ácido 2,6 -cloro-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -il-metil)-benzoico c lido color naranja.
MS (ESI) m/z 399 (M + H) + . ) Ácido 2,6-dimetil-4-(5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-indol etil)-benzoico A una solución a reflujo de yoduro de litio (0.218 gra ¡limóles) en 2,6-lutidina (5 mililitros), se le agrega el eti - - - - - - - - - -il-indol- metil)-benzoico como un sólido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.22 (s, 6 H), 2.2 22 (s, 2 H), 6.49 (s, 2 H), 7.15 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H 8.8 Hz, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.1, 2.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.61 (dd, , 1 H). HRMS (ESI) m/z 405.1379 [(M + H)+ Calcul 4H21CIN202: 405.1370]. emplo 37 cloro-3-metil-2-piridin-3-il-1-[4-(2H-tetrazol-5-il)-bencil]-1 A una solución de 4-(5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il etil)-benzonitrilo (Eemplo 17, 179 mili ramos, 0.5 mili 6.81 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.11 (br. s., 1 H), 7.17 (dd, J 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.67 (d, =2.0 Hz, 1 H), 7.77 2 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1 H), .8, 1.5 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 401.1276 [(M + H)+ ra C22H18N6CI: 401.1281]. mplo 38 3-metil-2-piridin-3-il-indol-1-carbonil)-benzonitrilo Un matraz se carga con clorhidrato de 3-metil-2-piridi ol (Ejemplo 1, 0.100 gramos, 0.408 milimoles) en tetrahi 5 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega KHMDS ( ueno, 1.8 mililitros, 0.898 milimoles), y la mezcla s peratura ambiente durante 30 minutos, seguido por la arillo.
H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.31 (s, 3 H), 7 7.9, 4.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.66 - 7.70 1 - 7.76 (m, 2 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 8.37 (dd, J=5.1, , 8.46 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 338.129 lculado para C22Hi6N30: 338.1293]. emplo 39 (3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -carbón i l)-benzonitri1o El cloruro de 4-ciano-benzoílo se procesa de acuer todo descrito en el E em lo 38 ara dar el 4- 3-metil-2 El clorhidrato de 3-metil-2~piridin-3-il-1 H-indol y nzoílo se procesan de acuerdo con el método desc emplo 38, para dar la (3-metil-2-piridin-3-il-indol etanona.
H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.33 (s, 3 H), 7.26 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.59 (s, d, =7.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.75 (dt, J=7 H), 8.33 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=1.3 Hz, 2 ÍSI) m/z 313.1337 [(M + H)+ Calculado para C2iH17N20: 313 iemplo 41 (5-ciano-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -carbón i l)-benzonit ril nutos, se agrega cloruro de 3-ciano-benzoílo (178 miligra limóles). La mezcla se agita bajo N2 durante 1 hora, sob agrega cloruro de amonio acuoso (0.5 mililitros). Los sol mueven al vacío, y el residuo se purifica mediante XBri n un gradiente de hidróxido de amonio acuoso al 0.1 por etonitrilo, para dar el 1 -(3-ciano-benzoil)-3-metil-2-pirid ol-5-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.35 (s, 3 H), 7.37 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 - 7.83 01 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 HRMS (ESI) m/z 363.1247 [(M + H)+ Calculado para 3.1246]. emolo 42 (3-ciano-benzoil)-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo onio acuoso, y los volátiles se remueven al vacío. El r elve a disolver en dicloro-metano y se vierte en bicar dio acuoso saturado (100 mililitros). La extracción co etano, el secado sobre sulfato de sodio, seguido por conc oporcionan un residuo, el cual se purifica en una XBri i I iza nd o un gradiente de hidróxido de amonio al 0.1 por etonitrilo. La purificación adicional mediante cromato aporación instantánea en gel de sílice (heptano-acetat 3:2 a 2:3), proporciona el 1 -(3-ciano-benzoil)-2-pirid dol-5-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 7.20 (d, J=0.5 22 - 7.26 (m, 1 H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 84 (d, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 2 H), 8.11 (t, J=1.5 Hz, 1 33 (m, 1 H), 8.39 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J=2 H). HRMS (ESI) m/z 349.1106 [(M + H)+ Calculado para 19.1089]. em lo 43 A una solución de 2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitril 240 miligramos, 1.09 milimoles) en tetrahidrofurano (10 temperatura ambiente, se le agrega KHMDS 0.5 M en to ililitros, 2.0 milimoles). Después de 30 minutos, se agreg ter del ácido 4-cloro-carbonil-benzoico (400 miligra ¡limóles). La mezcla se agita bajo N2 durante 1 hora. La r aga con bicarbonato de sodio acuoso, y los volátiles se vacío. La purificación mediante cromatografía por e stantánea en gel de sílice utilizando un gradiente de etato de etilo proporciona el metil-éster del ácido 4-( rid i n-3-il-indol-1 -carbón il)-benzoico. 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 3.90 (s, 3 H), 7.1 26 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 3 H), 7.77 -), 7.91 - 7.96 (m, 3 H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.32 (dd, z, 1 H), 8.56 (d, J=2.3 Hz, 1 H). HRMS (ESI) miz 382.11 alculado para C23H16N3O3: 382.1192]. em lo 44 Al 2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo (575 miligra limóles), ácido 4-(butoxi-carbonil)-benzo¡co (700 miligra limóles), y DMAP (780 miligramos, 3.93 milimoles) en N, rmamida (30 mililitros), se le agrega DCC (811 miligra ¡limóles). La reacción se agita durante 3 días y la mezcl agua (50 mililitros), y se extrae con acetato de etilo bre Na2S04 y se concentra. El residuo se purifica omatografía por evaporación instantánea en gel radiente de acetato de etilo-heptano), para dar el terbuti ido 4-(5-ciano-2-piridin-3-il-indol-1 -carbón il)-benzoico ido blanco.
MS (ESI) m/z 424 (M + H)+. ) ácido 4-(5-ciano-2-piridin-3-il-indol-1 -carbonil)-benzoi fluoro-acético acuoso al 0.1 por ciento, para proporcion (5-ciano-2-piridin-3-il-indol-1 -carbón i l)-benzoico como anco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm (sal de TFA) 7.2 28 (dd, =7.9, 4.9 Hz, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 4 H), 7.81 9, 1.8 Hz, 1 H), 7.87 - 7.91 (m, 2 H), 8.32 (t, J=1.1 Hz, d, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.63 - 8.65 (m, 1 H), 13.40 (br RMS (ESI) m/z 366.0868 [(M + H)+ Calculado para C 6.0879]. emplo 45 (4-ciano-3-metil-benzoil)-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carboni ecipitado, y la agitación se continúa durante 16 horas. filtra, y el filtrado se diluye con dicloro-metano (10 mili a con agua y una solución saturada de cloruro de s tractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de ran, y se concentran. El residuo resultante se purifica omatografía por evaporación instantánea en gel de sílic etilo-heptano, de 0:1 a 1:1), para proporcionar el 1-( etil-benzoil)-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.47 (s, 3 H), 6.9 14 (dd, =8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.49 - , 7.61 (dd, =8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H 1.0\ Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J . HR S (ESI) m/z 363.1245 [(M + H)+: Calculado para 3.1246]. ¡emplo 46 srbutil-éster del ácido 3-(5-ciano-2-piridin-3-il-indol-1 -car nz i 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.58 (s, 9 H), 6.91 10 (dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 H), 7.81 (dt, J=7.9, 1.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, .06 (m, 2 H), 8.09 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=3.4 Hz, , J=1.8 Hz, 1 H). HRMS (ESI) miz 424.1662 [(M + H) + : ra C26H22N3O3: 424.1661]. emplo 47 (3-metil-benzoil)-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo El ácido 3-metil-benzoico se procesa de acuerdo con escrito en el Ejemplo 45, para dar el 1-(3-metil-benzoil)- 1 H-indol-5-carbonitrilo.
El ácido 3,4-dimetil-benzoico se procesa de acuer étodo descrito en el Ejemplo 45, para dar el 1-(3,4-dimeti pi rid i ?-3-il- 1 H-indol-5-carbonitrilo. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 2.21 (s, 3 H), 2.2 89 (s, 1 H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=7.5, 5. 37 - 7.43 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.57 0, 1.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.0 44 (dd, =4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=2.3 Hz, 1 H). H /z 352.1458 [(M + H)+: Calculado para C23H18N30: 352.145 iemplo 49 4-m i- z - - iri - - - H-in l-5- r onitrilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.83 (s, 3 H), 6.81 H), 6.90 (s, 1 H), 7.18 (dd, J=7.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, , 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 8.01 , 1 H), 8.46 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=3.0 MS (ESI) m/z 354.1225 [(M + H)+: Calculado para C 4.1243]. emplo 50 (3-metoxi-benzoil)-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo El ácido 3-metoxi-benzoico se procesa de acuer étodo descrito en el Ejemplo 45, para dar el 1 -(3-metoxi-ridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo.
El ácido 3,4-dimetoxi-benzoico se procesa de acuer étodo descrito en el Ejemplo 45, para dar el 1-(3,4 nzoil)-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.87 (s, 3 H), 3.9 75 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.19 (dd, J=7.8, 4.3 22 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 8.02 (d, J=1.0 47 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 S\) m/z 384.1349 [(M + H)+: Calculado para C23H18N303: 3 ¡emolo 52 - - - - - - - - - - 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.16 (t, J=7.6 Hz, , J=7.6 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.12 (dd, =8.0, 4.9 Hz, 1 5 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.43 - , 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 7.73 (d, =8.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J , 8.42 (dd, =4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1 SI) m/z 352.1443 [(M + H)+: Calculado para C23H18N30: 35 emplo 53 (3,5-dimetil-benzoil)-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo A una solución de 2- iridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitril chante la adición de bicarbonato de sodio sat trahidrofurano se remueve al vacío, y el residuo res rifica mediante cromatografía por evaporación instantán sílice (acetato de etilo-heptano, de 0:1 a 1:1). El sultante se purifica además mediante HPLC utilizand idge RP18 y un gradiente de acetonitrilo - hidróxido de 1 por ciento, para proporcionar el 1 -(3,5-dimetil-benzoil il-1 H-indol-5-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.25 (s, 6 H), 6.8 10 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=7.6, 5.3 Hz, 1 H), 7.22 (s, 2 H), , 2 H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.43 (dd, z, 1 H), 8.62 (s, 1 H). HRMS (ESI) m/z 352.1452 [(M + H)+: ara C23H18N30: 352.1450]. iemplo 54 i) terbutil-éster del ácido 5-bromo-2-metil-benzoico O agita a temperatura ambiente durante 24 horas. D regar bicarbonato de sodio saturado, la solución res trae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava lución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre dio, se filtra, y se concentra. El residuo resultante s ediante cromatografía por evaporación instantánea en ge cetato de etilo-heptano, de 0:1 a 3:7), para proporcionar ter del ácido 5-bromo-2-metil-benzoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.59 (s, 9 H), ), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H =2.3 Hz, 1 H) >) 3-terbutil-éster del ácido 4-metil-isoftálico -butil-litio (1.6M en hexano,1.29 mililitros, 1.975 ca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. sultante se purifica mediante cromatografía por ev tantánea en gel de sílice (acetato de etilo-heptano, de ra proporcionar el 3-terbutil-éster del ácido 4-metil-isoftál 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.62 (s, 9 H), 2.6 33 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=7.96, 1.89 Hz, 1 H) 2.02 Hz, 1 H).
) Terbutil-éster del ácido 5-(5-ciano-2-piridin-3-il-indol- rbon i l)-2-met i l-benzoico El 3-terbutil-éster del ácido 4-metil-isoftálico se p :uerdo con el método descrito en el Ejemplo 45, para dar ter del ácido 5- 5-ciano-2- iridin-3-il-indol-1-carbon El terbutil-éster del ácido 5-(5-ciano-2-piridin-3 rbonil)-2-metil-benzoico se disuelve en ácido trifluoro-ililitros), y se agita a temperatura ambiente durant spués de remover el solvente, el residuo se purifica PLC con una X-Bridge de Fenilo, utilizando acetonitril fluoro-acético al 0.1 por ciento como un eluye oporcionar el ácido 5-(5-ciano-2-piridin-3-il-indol-1-c etil-benzoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm (sal de TFA) 2.5 32 (s, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), i, 1 H), 7.81 (dd, J=7.8, 2.0 Hzt 1 H), 7.92 (dt, J=8.0, 1. 11 d J=2.0 Hz 1 H , 8.38 d J=1.5 Hz 1 H 8.52 dd, El terbutil-éster del ácido 3-(5-ciano-2-piridin-3 rbonil)-benzoico (Ejemplo 46) se procesa de acuerd todo descrito en el Ejemplo 54d, para dar el ácido 5-( id i ?-3-i l-indo 1-1 -carbón i l)-2-meti l-benzoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm (sal de TFA) 7 , 2 H), 7.43 (t, =7.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, =8.7, 1.64 Hz, .75 (m, 2 H), 7.82 (dt, J=8.0, 1.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.97 (dt, , 1 H), 8.00 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.6 Hz, 1 H). HR S 8.1040 [(M + H)+ Calculado para C22H14N303: 368.1035]. emplo 56 (3-ciano-bencen-sulfonil)-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carboni metil-formamida (2 mililitros), a 0°C, y la reacción s mperatura ambiente durante 1 hora. La reacción ediante la adición de agua (1 mililitro). La mezcla res rif tea mediante HPLC X-Bridge RP18, utilizando ace dróxido de amonio al 0.1 por ciento como un eluy oporcionar el 1 -(3-ciano-bencen-sulfonil)2-piridin-3-il-1 rbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.11 (s, 1 H), 7.54 ( 8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.72 (t, J=7.7 86 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.94 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 7.98 0, 1.8 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.19 (d, J ), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.71 ( 6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 385.0763 [(M + H)+ Calcul 2iH13N402S: 385.0759]. íemplo 57 ¦ - - - - - - - - - - - - lueno, 0.60 mililitros, 0.30 milimoles), seguido por (2-bro nceno (90 miligramos, 0.45 milimoles). La mezcla se agi rante 2 días, y se agrega cloruro de amonio acuoso ( ra apagar la reacción. Los volátiles se remueven al v siduo se purifica mediante cromatografía por ev stantánea en gel de sílice (acetato de etilo-heptano, de ra dar el 3-metil-1 -(2-fenoxi-etil)-2-piridin-3-il-1 rbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.25 (s, 3 H), 4.1 , 2 H), 4.46 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 6.66 (d, J=7.8 Hz, 2 H 7.3 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), , 1 H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.74 - 8.7 RMS (ESI) m/z 354.1618 [(M + H)+ Calculado para 54.1606]. iemplo 58 (2-fenoxi-etil)-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 4.19 (t, =5.2 Hz, J=5.1 Hz, 2 H), 6.63 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H 7.5 Hz, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.53 (dd, J=8.6, 1.8 5 - 7.60 (m, 1 H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 13 (m, 1 H), 8.63 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.79 (d, =1.5 MS (ESI) m/z 340.1453 [(M + H)+ Calculado para 0.1450]. emplo 59 metil-1-(2-fenoxi-etil)-2-piridin-3-il-1 H-indol Un matraz se carga con clorhidrato de 3-metil-2-pirid dol (Ejemplo 1, 0.100 gramos, 0.408 milimoles), rmamida 2 mililitros . La solución se enfría a 0°C, metil-1 "(2-fenoxi-etil)-2-piridin-3-il-1 H-indol como una fluoro-acetato color amarillo. 1H R N (400 MHz, eOD) d ppm (sal de TFA) 2.2 18 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 4.55 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 6.64 (d, J , 6.87 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 3 H), 7.33 (ddd, , 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.0, 5.4 Hz, 1 H), 8.44 (dt, J=8.0, 1.9, 1.8 Hz, 1 H), 5.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1 H). HR S 9.1646 [(M + H)+ Calculado para C22H21N20: 329.1654]. emplo 60 ) Metil-éster del ácido 3-(2-bromo-etoxi)-benzoico Un matraz se carga con metil-éster del ácido snzoico (2.54 gramos, 16.0 milimoles), y acetona (50 mil re an 2-dibromo-etano 5.69 mililitros 66.0 mili , 3 H), 4.35 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 7.14 (m, 1 H) 7.37 (m, 1 H H) 7.68 (m, 1 H).
) Metil-éster del ácido 3-[2-(5-ciano-3-metil-2-piridin-3 -etoxi]-benzoico El metil-éster del ácido 3-(2-bromo-etoxi)-benzoico y etil-2-piridin-3-il-indol-1 -ilo (Ejemplo 6) se procesan d n el método descrito en el Ejemplo 59, para dar el meti :ido 3-[2-(5-ciano-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1-il)-etoxi]-be 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.26 (s, 3 H), 3.9 22 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 4.60 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 6.91 (dd, z, 1 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 H), 7.65 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1 El metil-éster del ácido 4-hidroxi-benzoico se pr uerdo con el método descrito en el Ejemplo 60a, para d ter del ácido 4-(2-bromo-etoxi)-benzoico.
Metil-éster del ácido 4-[2-(5-ciano-3-metil-2-piridin-3 -etoxi]-benzoico El metil-éster del ácido 4-(2-bromo-etoxi)-benzoico y etil-2-piridin-3-il-indol-1-ilo (Ejemplo 6) se procesan d )n el método descrito en el Ejemplo 59, para dar el meti ido 4-[2-(5-ciano-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -il)-etoxi]-be 1H RMN 400 MHz MeOD d m 2.28 s 3 H 3.8 U n matraz se carga con metil-éster del ácido 4-[2-( etil-2-piridin-3-il-indol-1 -il)-etoxi]-benzoico (Ejemplo 6 amos, 0.36 milimoles) en metanol (5 mililitros) . dróxido de litio acuoso ( 1 M , 0.912 mililitros, 0.91 2 milim ezcla se pone a reflujo durante la noche. La mezcla de r nidifica entonces a un pH de 1 utilizando una solución Cl 1 M , y el metanol se remueve al vacío. La solución re <trae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca so = sodio , se filtra , y se concentra. El residuo resultante ediante cromatografía por evaporación instantánea en g - Metil-éster del ácido 4-[2-(5-cloro-3-metil-2-piridin-3 El metil-éster del ácido 4-(2-bromo-etoxi)-benzoico a), y 5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1-ilo (Ejempl ocesan de acuerdo con el método descrito en el Ejempl r el metil-éster del ácido 4-[2-(5-cloro-3-metil-2-piridin-3 -etoxi]-benzoico.
MS (ESI) m/z 421.01. i) Ácido 4-[2-(5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1-il)-eto snzoico el Ejemplo 62, para dar el ácido 4-[2-(5-cloro-3-metil-2-dol-1 -i l)-etox i]- benzoico. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.22 (s, 3 H), 4.2 , 2 H), 4.54 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 6.73 (d, =8.8 Hz, 2 H), 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2. 61 - 7.67 (m, 1 H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=7. 68 (br. s., 2 H); HRMS (ESI) m/z 407.1157 [(M + H)+ Calc 3H20CIN2O3: 407.1162]. emplo 64 (5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -il)-etanol Un matraz se carga con clorhidrato de 5-cloro-3-meti ¦il-1H-indol (Ejemplo 2, 1.0 gramos, 3.58 milin ° se concentra al vacío. El residuo se purifica omatografía por evaporación instantánea en gel de sílice etato de etilo, 1:4), para proporcionar el 2-(5-cloro ridin-3-il-indol-1 -íl)-etanol como un sólido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.22 (s, 3 H), 3.6 , 2 H), 4.18 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 7.21 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, , J=8.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, t, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 8.61 - 8.71 (m, 2 H). HRMS 7.0953 [(M + H)+ Calculado para C16H16CIN20: 287.0951]. emplo 65 cloro-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1-il-metil-éster del ácido metil-propiónico extrae con acetato de etilo dos veces. La capa organic bre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo diante cromatografía por evaporación instantánea en ge eptano-acetato de etilo, 1:1), para proporcionar un acei absorbe en dietil-éter. Se agregan unas cuantas got ncentrado. La evaporación del solvente y la liofilización ro-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -il-metil-éster del ácido 2 opiónico como un sólido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm (sal de HCI) 1.12 27 (s, 3 H), 6.06 (s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), , 7.63 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), , 1 H), 8.64 - 8.79 (m, 2 H). HRMS (ESI) m/z 357.112 lculado para C20H22CIN2O2: 357.1127]. emolo 66 (5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -il)-metanol dio y potasio acuoso saturado, y se extrae con acetato d pa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se co cío, para dar un residuo, el cual se purifica omatografía por evaporación instantánea en gel de sílice etato de etilo, 3:7), para proporcionar el (5-cloro-3-metil il-indol-1 -il)-metanol como un sólido color blanco. 1H RMN (400 MHz, eOD) d ppm 2.27 (s, 3 H), 5.4 25 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H 2.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 8.08 (dt, J=8.1, 2.0, , 8.66 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1 SI) m/z 273.0807 [(M + H)+ Calculado para C15H14CIN20: 2 emolo 67 (5-ciano-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -il)-metanol se inversa con una columna XBridge Shieid RP18 y un gr ido trifluoro-acético acuoso al 0.1 por ciento en acetoni porción a r ei 2-(5-ciano-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -i mo la sal de trifluoro-acetato. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm (sal de TFA) 2.37 54 (s, 2 H), 7.61 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.6 01 (dd, =7.3, 5.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.54 9 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1 H), 9.01 (d, J=1.5 MS (ESI) m/z 264.1134 [( + H)+ Calculado para 4.1137]. emplo 68 ciano-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -il-metil-éster del ácido metil-propiónico i ta r a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la mezcla n acetato de etilo, y se lava con agua. La capa orgánic bre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo ediante HPLC en fase inversa con una columna XBrid 18 y un gradiente de NH4OH acuoso al 0.1 por etonitrilo, para proporcionar el producto de 5-ciano ridin-3-il-indol-1-il-metil-éster del ácido 2,2-dimetil-propió sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.12 (s, 9 H), 2.3 10 (s, 2 H), 7.62 (dd, =8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.68 (ddd, =7. , 1 H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.04 (dt, J=8.1, 2.0, 1.8 09 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.66 - 8.76 (m, 2 H). HRMS 48.1700 [(M+H)+ Calculado para C21H22N3O2: 348.1712]. iemplo 69 i) A/-hidroxi-metil-2,2-dimetil-propionamida HO diante cromatografía por evaporación instantánea en ge eptano-acetato de etilo, 4:1), para proporcionar la A/-hid 2-dimetil-propionamida como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.25 (s, 9 H), 4.73 , 2 H).
) A/-cloro-metil-2, 2-dimetil-propionamida Cl Un matraz se carga con /V-hidroxi-metil-2 opionamida (0.500 gramos, 3.81 milimoles), y dicloro-ililitros). Se agrega cloruro de oxalilo (0.8 mililit ¡limóles), y la mezcla de reacción se agita a temperatur jrante 2 horas. La concentración al vacío da la A/-cloro metil-propionamida como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.23 (s, 9 H), 5.31 ( 1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 6) se procesan de acue todo descrito en el Ejemplo 68, para dar el A/-(5-ciano ridin-3-il-indol-1-il-metil)-2,2-dimetil-propionam¡da. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.06 (s, 9 H), 2.2 54 (s, 2 H), 7.55 (dd, =8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=7. , 1 H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.01 - 8.09 (m, 2 H), 8 , 2 H). HRMS (ESI) miz 347.1863 [(M + H)+ Calcu emplo 70 ) 1-cloro-metoxi-2,2-dimetil-propano Cl Un matraz de 2 cuellos se carga con formaldehído (1 3.8 milimoles), 2,2-dimetil-propan-1-ol (2.5 gramos, 28.3 ) 1 -(2,2-dimetil-propoxi-metil)-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-i rbonitrilo El 3-metil-2-piridin-3-M-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemp oro-metoxi-2,2-dimetil-propano se procesan de acuer étodo descrito en el Ejemplo 68, para dar el 1-(2,2-dimet etil)-3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 0.84 (s, 9 H), 2.3 04 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 7.59 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), =8.0, 4.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.77 (dd, =8.6. 0.5 Hz, 1 H), = 7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1 H), 8.70 ( 6 Hz, 1 H), 8.75 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H). HRMS + + El 3-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejem orno-acetato de terbutilo se procesan de acuerdo con scrito en el Ejemplo 68, para dar el terbutil-éster del no-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -i I) -acético.
H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 1.38 (s, 9 H), 2.3 83 (s, 2 H), 7.56 (d, J=1.3 Hz, 2 H), 7.66 (ddd, =7.8, 4.9, , 7.95 (dt, =7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.63 (d, J , 8.71 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 348.171 lculado para C21H22 3O2: 348.1712]. emplo 72 ) Etil-éster del ácido cloro-metoxi-acético El etil-éster del ácido cloro-metoxi-acético se p uerdo con el método descrito in Heterocycles 2005, 65, atraz de 2 cuellos se carga con formaldehído (0.747 gra Etil-éster del ácido (5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-toxi)-acético Un matraz se carga con clorhidrato de 5-cloro-3-metil H-indol (Ejemplo 2) (0.930 gramos, 3.33 mili rahidrofurano (20 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agreg 5 M en tolueno, 16.65 mililitros, 8.32 milimoles), y la ita a temperatura ambiente durante 30 minutos, segui ición de etil-éster del ácido cloro-metoxi-acético (1.2 2 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante go se lava con a ua, se extrae con acetato de etilo Un matraz se carga con etil-éster del ácido (5-cloro-idinil-indol-1-il-metoxi)-acético (0.622 gramos, 1.737 mili tanol (10 mililitros). Se agrega hidróxido de litio acuoso lilitros, 4.34 milimoles), y la mezcla se agita a te biente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se acid de 1 utilizando HCI acuoso 1M. El precipitado se fi ristaliza en metanol, para proporcionar el ácido (5-cloro- il-indol-1-il-metoxi)-acético como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.27 (s, 3 H), 4.02 4 (s, 2 H), 7.27 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, d, J=8.0, 1.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H 1.5 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 331.0849 [(M + H)+ Calcu idin-3-il-indol-1 -il-metoxi)-acético (Ejemplo 72b, 1.00 gra limóles), y tetrahidrofurano (10 mililitros). La mezcla de enfría a 0°C, y se agrega hidruro de litio y alumini rahidrofurano, 6.98 mililitros, 6.98 milimoles). Después rante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se apaga 3 mililitros), seguida por NaOH acuoso al 16 por ci lilitros). Se agrega agua (1 mililitro), y la agitación se rante 10 minutos. Los sólidos se filtran, y el filtrado se vacío. El residuo se purifica mediante cromatog aporación instantánea en gel de sílice (dicloro-? etonitrilo, 3:1), seguida por una purificación sobre una iiralcel® IA (heptano-EtOH, 9:1), para proporcionar el 2-( til-2-piridin-3-il-indol-1 -il-metoxi)-etanol como un sólido 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.27 (s, 3 H), 3.42 H), 3.60 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 7.27 (dd, =8.7, , 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.8 1.9 Hz 1 H .66 dd =4. 1. H .
Un matraz se carga con clorhidrato de 5-cloro-3-metil l-1H-indol (Ejemplo 2, 0.700 gramos, 2.50 milimoles) etil-formamida (7 mililitros), y se enfría a 0°C. S butóxido de potasio (0.740 miligramos, 6.26 milimol zcla se agita a temperatura ambiente durante 30 tonces se baja de regreso al baño de hielo. Se agrega l ácido acrílico (0.680 mililitros, 7.52 milimoles), y la cción se agita durante 1.5 horas. La mezcla de re idifica a un pH de 1 utilizando HCI acuoso 1M, y se e etato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato d concentra al vacío, para dar un residuo, el cual s diante cromatografía por evaporación instantánea en ge icloro-metano : metanol, 9:1), para proporcionar el á ro-3-metil-2-piridinil-indol-1-il)-propiónico como un sólid MS (ESI) m/z 315.18 (M + H)+ ) 3-(5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -il)-propan-1 -ol limóles). Después de agitar a temperatura ambiente d nutos, la mezcla se enfría a 0°C, se apaga con NaHC03 extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se s lfato de sodio, y se concentra al vacío, para dar un resid purifica mediante cromatografía por evaporación insta l de sílice (dicloro-metano : metanol, 19:1), para proporci cloro-3-metil-2-piridinil-indol-1-il)-propan-1 -ol como u nco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.71 - 1.82 (m, 2 H H), 3.38 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 2 H), 7.21 ( Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, dd, J=7.9, 5.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.98 (ddd, J=8.1, 2.0, 1.8 5 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1 SI) m/z 301.1108 [(M + H)+ Calculado para C17H18CIN20: 3 emplo 75 ido 4-(5-fluoro-2-piridin-3-il-indol-1 -il-metil)-benzoico lfóxido de dimetilo (0.5 mililitros, 2 veces). Despu nutos, se agrega 4-(bromo-metil)-benzoato de etilo pu amos, 0.760 milimoies). Después de 10 minutos, se agr precipitado resultante se filtra a través de un embudo si se lava con agua y dicloro-metano, para dar el ácido 4-( idin-3-il-indol-1 -il-metil)-benzoico como un sólido grisáce 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm (sal de sodio) 5.4 77 (s, 1 H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 37 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=7.7, 5.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.1 87 - 7.92 (m, 1 H), 8.56 (dd, =4.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.68 (d, H). HRMS (ESI) m/z 347.1212 [(M + H)+ Calcul 1H16FN202: 347.1196]. emolo 76 ciano-2-piridin-3-il-indol-1-il-metil-éster del ácido 2,2-dim opiónico jo N2 durante 1 hora. Se agrega bicarbonato de sodi turado (0.5 mililitros) para apagar la reacción. Se agre ice a la mezcla, y los solventes se remueven al vacío. purifica mediante cromatografía por evaporación insta de sílice (acetato de etilo-heptano, de 0:1 a 1:0). La p icional mediante HPLC utilizando una XBridge RP1 díente de hidróxido de amonio acuoso al 0.1 por etonitrilo, da el 5-ciano-2-piridin-3-M-indol-1 -il-metil-éster -dimetil-propiónico como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.20 (s, 9 H), 6.0 7 (s, 1 H), 7.49 (ddd, J=7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, , 1 H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.94 (ddd, =7.9, 2.0 Hz, d, J=1.5, 0.5 Hz, 1 H), 8.75 (dd, =4.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.87 , 1 H). HRMS (ESI) m/z 334.1566 [(M + H)+ Calcul emplo 77 44-dimetil- ent-1 - - - pone a reflujo durante 16 horas, seguido por la a ntidades adicionales de p-formaldehído (0.674 gram limóles), y trifluoro-acetato de A/-metil-anilinio (1.64 gra limoles). Después de otras 5.5 horas a reflujo, la mezcla temperatura ambiente, y se agrega pentano (20 milil olecta un aceite color café en el fondo del matraz, se r brenadante, y se agrega pentano (25 mililitros). Desp cantación, se remueve el sobrenadante. Los sobrena mbinan y se concentran al vacío, para proporcionar la 4 nt-1 -en-3-ona como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.18 (s, 9 H), 10.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=16.9, 2.0 Hz, 1 H), 16.9, 10.4 Hz, 1 H). ) 1 -(4,4-dimetil-3-oxo-pentil)-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-ca n acetato de etilo da una solución, la cual se lava con ees, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al iduo se purifica mediante XBridge Shield RP18 con un acetonitrilo en NH OH al 0.1 por ciento, para dar un ición de dietil-éter y unas cuantas gotas de HCI co guida por liofilización, proporciona el 1-(4,4-dimetil-3-o iridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo como un sólido colo ro. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm (sal de HCI) 0.90 4 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.61 (t, =6.6 Hz, 2 H), 6.88 (s, , J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.93 (dd, , 1 H), 8.10 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.44 (dt, J=7.9, 1.7 Hz, d, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H). HRMS 2.1762 [(M + H)+ Calculado para C21H22N30: 332.1763]. emplo 78 ) 3,3-dimetil-azetidin-2-ona nutos), para dar una mezcla cruda, la cual se disuelv hidro (60 mililitros) bajo nitrógeno, y se enfría a 0°C. G goteo LHMDS (1.0M en tetrahidrofurano, 10 milil imóles), y se remueve el baño de enfriamiento. Desp ras, la mezcla se enfría a 0°C, y se apaga con bisulfato uoso 1M, y se diluye con éter. La fase orgánica se ulfato de sodio acuoso 1M y salmuera. El pH de la fa mbinada se ajusta a 14 con hidroxido de sodio acuoso e acuosa se extrae repetidamente con dicloro-metano. L loro-metano se seca sobre sulfato de magnesio, se fi ncentra al vacío, para dar un residuo, el cual se purifica matografía por evaporación instantánea en gel de sílic etilo), para dar la 3,3-dimetil-azetidin-2-ona como oloro. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.34 (s, 6 H), 3.13 ( ) 1-hidroxi-metil-3,3-d¡metil-azetidin-2-ona utos, el matraz se remueve del baño de aceite, y se dej emperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla s acetona, se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra un tapón de gel de sílice. La concentración al vacío rr) da la 1 -hidroxi-metil-3,3-dimetil-azetidin-2-ona, la liza en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.32 (s, 6 H), 3.23 9 (d, J=7.5 Hz, 2 H). 1-(3,3-dimetil-2-oxo-azetidin-1-il-metil)-2-piridin-3-il-1 rbonitrilo Un matraz se carga con 1-hidroxi-metil-3,3-dirnetil-a a (0.179 gramos, 1.317 milimoles), y dicloro-metano (5 agrega NaH (0.027 gramos, 0.67 milimoles), y la mezcl rante la noche. La mezcla se apaga con unas cuantas ua, y se diluye con metanol y sulfóxido de dimetilo. La rifica en una XBridge C18 eluyendo con un gradiente de agua-acetonitrilo, para dar el 1 -(3,3-dimetil-2-oxo-az til)-2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.18 (s, 6 H), 2.82 7 (s, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.56 (dd, , 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.83 (m, 1 H), 8.01 , 1 H), 8.75 - 8.76 (m, 2 H). HRMS (ESI) m/z 331.155 lculado para C2oH19N 0: 331.1559]. emolo 79 propil-éster del ácido 5-fluoro-3-metil-2-piridin-3-il-indol- rboxílico arbonato de sodio acuoso saturado, y se extrae con a o. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra a dar un residuo, el cual se purifica mediante cromato poración instantánea en gel de sílice (acetato de etilo 1:4 a 2:3), para dar el isopropil-éster del ácido 5-fluoro-idin-3-il-indol-1-carboxílico como un sólido amarillo pálid 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.07 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 4.93 - 5.04 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.30 ( Hz, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 9.1, 4.5 Hz, 1 H), 8.53 - 8.56 (m, 1 H), 8.61 (dd, =4.5, . HRMS (ESI) m/z 313.1353 [(M + H)+ Calculado para C18 3.1352]. mplo 80 rbutil-éster del ácido 5-ciano-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1-rboxílico imóles). La mezcla se agita bajo N2. La mezcla s chante XBridge RP18 con un gradiente de acetonitrilo en amonio acuoso al 0.1 por ciento, para dar el terbuti l-do 5-ciano-3-metil-2-piridin-3-il-indol-1 -carboxílico como nco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.30 (s, 9 H), 2.16 7 - 7.55 (m, 1 H), 7.65 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, ), 7.90 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.63 , 1 H), 8.69 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z l + H)+ Calculado para C20H20N3O2: 334.1556]. molo 81 rbutil-éster del ácido 5-ciano-2-piridin-3-il-indol-1 -carboxí Una mezcla del ácido 1 -Boc-5-ciano-indol-2-boró tano (50 mililitros). El filtrado se seca sobre Na2S0 , se centra. El residuo se purifica mediante HPLC en fase in al 80 por ciento de acetonitrilo - amoníaco acuoso a nto), para dar el terbutil-éster del ácido 5-ciano-2-p ol-1 -carboxílico como un sólido. 1H RMN (400.3 MHz, CDCI3) d ppm 1.34 (s, 9H), 6.6 9 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J= 1.6, 8.7 Hz, , 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 320 (W molo 82 rbutil-éster del ácido 5-fluoro-2-piridin-3-il-indol-1 -carbox A una solución de 5-fluoro-2-piridin-3-il-indol (Ejempl mos, 0.452 milimoles) en N,N-dimetil-formamida 1 milili arillo. La trituración con éter y heptano, seguida p rante varios días, proporcionan un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (s, 9 H), 6.58 7 - 7.12 (m, 1 H), 7.23 (dd, =8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.36 ( Hz, 1 H), 7.72 - 7.75 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=9.1, 4.9 Hz, , J=4.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=1.5 Hz, 1 H). MS (ESI + H) + . mplo 83 ) N-(2-ciano-metil-fenil)-nicotinamida El 2-amino-fenil-acetonitrilo (5.0 gramos, 37.1 mili ruro de nicotinoílo (7.5 gramos, 40.8 milimoles) se ab cloro-metano : metanol, de 1:0 a 19:1), para dar la N til-fenil)-nicotinamida como un sólido grisáceo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.02 (s, 2 H), 7. , 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.1, 4.8 Hz, 1 H), 8.30 - 8.33 (m, 1 H), 8.78 (dd, J=4.8, , 9.14 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1 H). 2-piridin-3-il-1 H-indol-3-carbonitrilo La A/-(2-ciano-metil-fenil)-nicotinamida (0.095 gram limoles) se disuelve en N,N-dimetil-formamida (3 milil rega NaH (60 por ciento, 0.015 gramos, 0.384 milimo zcla se calienta a 130°C. Después de 18 horas, la f ría , se diluye con acetato de etilo, y se lava con hid dio acuoso 1M. Los lavados combinados se retro-ex ), 9.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H). 1-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-3-carbonitrilo Al 2-piridin-3-il-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.0 gram imóles) en ?,?-dimetil-formamida (17mL), se le agrega dio al 60 por ciento en aceite mineral (547 miligram imóles), y la suspensión se agita durante 30 minutos. E rega yodo-metano (971 miligramos, 6.84 milimoles) a la acción, y se agita a temperatura ambiente durante 1 rega NaHC03 acuoso (3 mililitros), y la mezcla se co CÍO. El residuo se purifica mediante cromatografía por e stantánea en gel de sílice (gradiente de dicloro-metano : - - - - - - - - - A una solución de A/-(2-ciano-metil-fenil)-nicotinamida a, 400 miligramos, 1.69 milimoles) en N,N-dimetil-form lilitros), se le agrega Cs2C03 (1.1 gramos, 3.37 mili cción se calienta a 80°C, en cuyo tiempo se agrega un yodo-etano (0.14 mililitros, 1.75 milimoles) en N, mamida (5 mililitros), durante 75 minutos. La tempe menta entonces hasta 100°C. Después de agitar durant icionales, la reacción se enfría a temperatura ambie aga con NH4CI acuoso saturado, y se diluye con acetato ua. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae c etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan so sodio s filtr n s n n. l r l n e mplo 85 2-etoxi-etil)-1 -etil-2-piridin-3-il-1 H-indol A una solución de 1-etil-2-piridin-3-il-1 H-indol-3-c emplo 84, 590 miligramos, 2.4 milimoles) en tolueno (20 60°C, se le agrega una solución 1 de DIBAL-H (3.6 milimoles). La reacción se agita durante 1 hora, y se bajo de -40°C. La reacción entonces se apaga con lilitro), y se lleva hasta la temperatura ambiente. Ent rega sulfato de sodio anhidro (aproximadamente 2 gra zcla de reacción. La mezcla de reacción se filtra a tra ón de Gelite. Se agrega ácido sulfúrico (2M, aproximad en tetrahidrofurano, 0.93 mililitros, 0.93 milimoles). La a resultante se deja agitándose durante 15 minutos, mpo se agrega una solución de 1 -etil-2-piridin-3-il-1 rbaldehído (75 miligramos, 0.3 milimoles) en tetrahidro lilitros). La reacción se agita durante 1 hora, se apaga uoso saturado, se diluye con agua, y se extrae con a lo. El extracto orgánico se seca sobre Na2S0 , se fil centra. La mezcla E/Z resultante de 3-(2-etoxi-vinil idin-3-il-1 H-indol se disuelve entonces en metanol (5 mi agrega Pd/C al 10 por ciento (32 miligramos, 0.03 mili zcla de reacción se agita bajo una atmósfera de gas de rante 2 horas. La reacción entonces se filtra a través de Celite y se concentra a sequedad. El residuo resu rifica mediante cromatografía por evaporación instantán sílice (acetato de etilo-heptano, de 0:1 a 2:5), para pr 3-(2-etoxi-etil)-1-etil-2-piridin-3-il-1 H-indol. 1H RMN 400 MHz CDCI d m 1.17 t J=7.0 Hz Cl A una mezcla de 3-etinil-piridina (1.13 gramos, 11 mi fluoro-4-cloro-6-yodo-anilina (2.71 gramos, 10 milimoles) ina (100 mililitros), se le agrega PdCI2(PPh3)2 (175 25 milimoles), y Cul (95 miligramos, 0.50 milimoles), y la ne a reflujo durante 1 hora. El solvente se remueve al siduo se purifica mediante cromatografía por e stantánea en gel de sílice (dicloro-metano : metanol, :1), para dar la 4-cloro-2-fluoro-6-piridin-3-il-etinil-fenil-a S (ESI) m/z 247 (M + H) + . ) 5-cloro-7-fluoro-2-piridín-3-il-1 H-indol cipitación del producto, el cual se filtra a través de un e rio sinterizado, y se lava con dicloro-metano, para propo loro-7-fluoro-2-pirid¡n-3-il-1 H-indol como un sólido blanc 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 3 (m, 2 H), 8.31 (dt, J=8.2, 1.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.55 (d, J , 9.16 (s, 1 H), 12.23 (s, 1 H). emplo 87 cloro-2-piridin-3-il-1 H-indol La 3-etinil-piridina y 4-cloro-6-yodo-anilina se pro uerdo con el método descrito en el Ejemplo 86, para dar piridin-3-il-1 H-indol. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 6.96 (s, 1 H), 7.14 ( 0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.0, 4.9 59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.25 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.50 uerdo con el método descrito en el Ejemplo 86, para d etil-2-piridin-3-il-1 H-indol.
MS (ESI) m/z 223.13 (M + H)\ mplo 89 luoro-2-piridin-3-i 1-1 H-indol La 3-etinil-piridina y 3-fluoro-6-yodo-anilina ¡ uerdo con el método descrito en el Ejemplo 86, O ro-2-piridin-3-il-1 H-indol.
MS (ESI) m/z 213.0 (M + H)\ mplo 90 4-metoxi-piridin-3-carbaldehído o lilitros) a la mezcla a -78°C, y se calienta a temperatura mezcla se extrae con éter, y la capa orgánica combinad bre Na2S0 . La concentración seguida por cromatografía ee eluyendo con un gradiente del 0 al 6 por tanol/dicloro-metano da el 4-metoxi-piridin-3-carbaldehíd 1 H R N (400 M Hz, CDCI3) d ppm 4.01 (s, 3 H), 6.94 , 1 H), 8.65 (d, J=5.8 Hz, 1 H) , 8.90 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 ) 3-(2,2-dibromo-vinil)-4-metoxi-piridina Un matraz se carga con trifenil-fosfina (21 .4 gra ¡limóles), tetrabromuro de carbono (1 3.5 gramos, 40.8 mi cloro-metano (300 mililitros) . Se agrega 4-metox irbaldehído (2.8 gramos, 20.4 milimoles) en dicloro-me ° ° 4-metoxi-3-etinil-piridina Un matraz se carga con 3-(2,2-dibromo-vinil)-4-meto .7 gramos, 12.63 milimoles), y tetrahidrofurano (100 milili rega por goteo nBuLi 1.6 en pentano (17.4 mililitr limoles), a -78°C. La mezcla se agita a -78°C durante 1 la adición de NH4CI acuoso saturado (0.5 mililitros). La lienta a temperatura ambiente, y se vierte en agua (100 mezcla se extrae con acetato de etilo, y la fase mbinada se seca sobre Na2S0 . La concentración segu omatografía por evaporación instantánea en gel de sílice n un gradiente del 0 al 5 por ciento de metanol/dicloro- 4-metoxi-3-etinil-piridina. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 3.39 (s, 1 H), 3.9 82 d J=5.8 Hz 1 H 8.46 d =5.8 Hz 1 H 8.58 s 1 idin-3-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo se purifica mediant lizando una XBridge Shieid RP18 con un gradiente de a NH4OH al 0.1 por ciento. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.04 (s, 3 H) 1.3 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.5, 1.6 1 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.47 (d, J=5.8 Hz, , 1 H), 11.91 (br. s., 1 H). HRMS (ESI) m/z 250.096 culado para C 5H12N30: 250.0980]. emplo 91 (5-cloro-piridin-3-il)-1 H-indol Un matraz se carga con ácido N-Boc-indol-2-boróni amos, 1.55 milimoles), 3-cloro-5-bromo-piridina (0.20 03 milimoles), s-Phos (0.021 gramos, 0.05 milimoles), reacción se agita a temperatura ambiente durante uido por apagado con una solución saturada de bicar dio. La extracción con dicloro-metano, el secado de ánica sobre sulfato de sodio, y la concentración al vací iduo, el cual se purifica mediante cromatografía por ev tantánea en gel de sílice (heptano-acetato de etilo, porcionar el 2-(5-cloro-piridin-3-il)-1 H-indol.
H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 7.06 (s, 1 H), 7.08 , 1 H), 7.20 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.45 (dt J=8.3 Hz, 1 H) 7.8 Hz, 1 H), 8.30 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, , J=1.8 Hz, 2 H). HR S (ESI) m/z 229.0542 [(M + H) + calc 3H10CIN2: 229.0533]. mplo 92 (5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-indol F La 3-bromo-piridina y ácido N-Boc-5-metoxi-indol-2-b ocesan de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ej ra dar el 5-metoxi-2-piridin-3-il-1 H-indol.
HRMS (ESI) m/z 225.1026 [(M + H)+ Calculado para 5.1028] emplo 94 cloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-1 H-indol La 3-metil-5-bromo-piridina y ácido N-Boc-6-clo rónico se procesan de acuerdo con el procedimiento des emplo 91, para dar el 6-cloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-1 H-i z 243.0 + H +. idin-3-il)-1H-indol.
(ESI) m/z 297.0 (M + H)\ molo 96 luoro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-indol La 3-fluoro-5-bromo-piridina y ácido N-Boc-5-fluor rónico se procesan de acuerdo con el procedimiento des emplo 91, para dar el 5-fluoro-2-(5-fluoro-pirid¡n-3-il)-1 H-i (ESI) m/z 231.04 (M + H)+. emolo 97 cloro-2-piridin-3-il-1 H-indol La 3-bromo-piridina y ácido N-Boc-6-cloro-indol-2-b Un matraz se carga con ácido 6-c!oro-1 -Boc-indoi-.839 gramos, 2.83 milimoles), 1 -benciloxi-3-bromo-piridi mos, 1.89 milimoles), fosfato de potasio (1.2 gra limóles), y dimetil-formamida (5 mililitros). El matraz se rellena con nitrógeno tres veces, y se agrega Pd(PPh amos, 0.141 milimoles). El matraz se evacúa y se re rógeno tres veces de nuevo, y se calienta a 80°C d ras. La mezcla entonces se diluye con acetato de etilo, n agua tres veces. La capa orgánica se seca sobre dio, y se concentra al vacío. El residuo se vuelve a d loro-metano (1 mililitro), y se agrega ácido trifluoro- lilitros). Después de 1 hora, se agrega NaOH acuoso guida de la extracción con dicloro-metano, la capa or ea sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El r rifica mediante cromatografía por evaporación instantán sílice (heptano - acetato de etilo, 1:1), para proporcion ncil xi- - - r - - l m i l todo descrito en el Ejemplo 98, para dar el 2-(5-etoxi-pir loro-1 H-indol.
MS (ESI) m/z 273.27 (M + H)+ mplo 100 5-amino-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol Un matraz se carga con 3-amino-5-bromo-piridin mos, 0.950 milimoles), ácido N-metil-indol-borónic mos, 1.425 milimoles), s-Phos (0.030 gramos, 0.071 fato de potasio finamente triturado (0.407 gramo limóles), y tolueno (4 mililitros). Después de desgasific minutos, se agrega Pd2dba3 (0.018 gramos, 0.019 mili traz se inunda con nitrógeno, y la mezcla se calient spués de 3 horas, la mezcla se deja enfriar a te J=2.0 Hz, 1 ?), 7.99 (d, J=2.5 Hz, 1 ?). MS (ESI) m/z 22 molo 101 5-metoxi-piridin-3-il)-1 -metí 1-1 H-indol La 5-metoxi-3-bromo-piridina se procesa de acuer todo descrito en el Ejemplo 100, para dar el 2-(5-metoxi 1-metil-1 H-indol. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.82 (s, 3 H), 4.0 9 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 7 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 8.32 (d, H), 8.37 (d, J=1.6 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 239.117 lculado para Ci5H15N20: 239.1184]. emplo 102 il-éster del ácido 5-(1-metil-1 H-indol-2-il)-nicotínico O , 7.29 (t, =7,6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64 , 1 H), 8.56 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 9.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 2.0 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 281.1297 [( +H)+ Calculado para Ci .1290]. mplo 103 (1 H-lndol-2-il)-piridin-3-carbaldehido Un matraz se carga con 3-bromo-piridirv5-carboxalde amos, 21.48 milimoles), ácido N-Boc-indol-borónico (8.5 .23 milimoles), s-Phos (0.68 gramos, 1.61 milimoles), tasio finamente triturado (9.21 gramos, 42.97 milimoles), 0 mililitros). Después de desgasificar durante 1 hora, 2dba3 0.40 ramos, 0.43 milimoles), el matraz se in a 2:3), para dar el 5-(1 H-indol-2-il)-pirid¡n-3-carbaldehíd 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.02 - 7.08 (m, 1 9 (m, 1 H), 7.20 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, J=8.1 Hz, 1 H), 8.66 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 9.00 (d, J=1.8 9 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 11.86 (br. s., 1 H). z 223.02 (M + H)+. mplo 104 (6-cloro-1 H-indol-2-il)-piridin-3-carbaldehído Un matraz se carga con ácido A/-(fer6i/fox -carboni -indol-2-il-borónico (8.3 gramos, 28.1 milimoles), 5-bro ehído (4.35 gramos, 23.4 milimoles), K3P04 (9.94 gra limóles), s-Phos (0.480 gramos, 1.170 milimoles), y .429 gramos, 0.468 milimoles), y el matraz se inunda c S (ESI) m/z 257.0 y 258.9 (M + H)+ mplo 105 3-bromo-5-vinil-piridina A una solución de bromuro de metil-trifenil-fosfi mos, 8.87 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros rega por goteo hexametil-disilazano de sodio (solució rahidrofurano, 9.67 mililitros, 9.67 milimoles). La m cción se agita a temperatura ambiente durante 30 spués de lo cual, se agrega 5-bromo-piridin-3-carbalde mos, 8.06 milimoles). La mezcla de reacción se deja agit peratura ambiente durante 1 hora. La mezcla se conce iduo se purifica mediante cromatografía por eva - idin-3-il)-1H-indol.
MS (ESI) m/z 235.40 (M + H)+. emplo 106 ) (3-bromo-piridin-4-il)-metanol A una solución de 3-bromo-piridin-4-carbaldehíd amos, 2.68 milimoles) en metanol (5 mililitros) a 0°C, se rohidruro de sodio (0.122 gramos, 3.22 milimoles). La jita a temperatura ambiente durante 1 hora, segui moción del solvente al vacío. El residuo se vuelve a d cloro-metano, y se lava con agua dos veces. La capa o ca sobre sulfato de sodio, y se concentra al va oporcionar el (3-bromo-piridin-4-il)-metanol como un a arillo. + + mos, 9.04 milimoles), y dimetil-formamida (10 milil ctor se evacúa y se rellena con nitrógeno tres veces, y (PPh3)4 (0.261 gramos, 0.226 milimoles). El reactor se ev lena con nitrógeno tres veces nuevamente. La mezcla s 20°C durante 1 hora bajo irradiación con microondas, en uye con acetato de etilo, y se lava con agua tres veces ánica se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra ra dar un residuo, el cual se<purifica mediante cromato aporación instantánea en gel de sílice (dicloro-metano : :1), para proporcionar el [3-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-pi tanol como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.58 (s, 3 H), 4.57 4 (s, 1 H), 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.27 (ddd, =7.6, 1.1 6 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J , 8.49 (s, 1 H), 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z l + H) + Calculado para C15H15N20: 239.1184]. molo 107 4 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J= , 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, =5.3 Hz, 1 H), 8.62 , 1 H), 8.66 (s, 1 H). HRMS (ESI) m/z 243.0686 [( + H)+ ra C14H12CIN2: 243.0689]. mplo 108 (5-hidroxi-piridin-3-il)-1-metil-1 H-indol La 3-bromo-5-hidroxi-piridina se procesa de acuer todo descrito en el Ejemplo 106b, para dar el 2-(5-hidr -metil-1 H-indol.
HRMS (ESI) m/z 225.1028 [(M+H)+ Calculado para 5.1028]. emplo 109 (5-benciloxi-piridin-3-il)-6-cloro-1-metil-1 H-indol mezcla de reacción se agita a 150°C durante la noche. tonces a temperatura ambiente, se diluye con acetato d lava con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato d concentra al vacío, para dar un residuo, el cual s diante cromatografía por evaporación instantánea etato de etilo, 1:1), para proporcionar el 2-(5-benciloxi-pi loro-1 -metil-1 H-indol como un sólido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.70 (s, 3 H), 5.31 7 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.35 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 3 H), 7.57 (d, , 7.64 (dd, J=2.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 2.8 Hz, 1 H); HRMS (ESI) m/z 349.1108 [(M+H)+ Calcu 1H18CIN20: 349.1108]. emolo 110 (5-etoxi- pirid i n-3-il)-6-cloro-1 -metil-1 H-indol O El 6-cloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-1 H-indol (Ejemplo cesa de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo r el 6-cloro-2-(5-metil-p¡ridin-3-il)-1-metil-1H-indol.
S (ESI) m/z 257.1 ( + H) + . emplo 112 cloro-2-(5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-indol El 6-cloro-2-(5-trifluoro-metM-piridin-3-il)-1 H-indol (Ej procesa de acuerdo con el método descrito en el Eje ra dar el 6-cloro-2-(5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-1 -metil-1 MS (ESI) m/z 311.0 (M + H)+. emplo 113 4-metoxi-piridin-3-il)-1 - metí 1-1 H-i ndol-5-carbonitrilo A una solución de 2-(4-metoxi-piridin-3-il)-1 rbonitrilo (Ejemplo 90, 1 78 miligramos, 0.649 milimoles etil-formamida (4 mililitros), se le agrega hidruro de s r ciento en aceite mineral (78 miligramos, 1 .95 milimo spensión se agita du rante 30 minutos. Entonces se agr tano (1 38 miligramos, 0.97 milimoles) a la mezcla de re al se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. HC03 acuoso (3 mililitros) para apagar la reacción , y la ra y se purifica mediante HPLC utilizando una XBridge C adíente de acetonitrilo en N H4OH al 0.1 por cie oporcionar el 2-(4-metoxi-piridin-3-il)-1 -metil-1 2-(5-cloro-piridin-3-il)-1 H-indol (Ejemplo 91) se pr uerdo con el método descrito en el Ejemplo 114, para d ro-pirid i ?-3-i I)- 1 -metil-1 H-indol. 1H RMN (400 Hz, eOD) d ppm 3.83 (s, 3 H), 6.74 4 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 4 (dd, J=7.8, 0.6 Hz, 1 H), 8.14 (t, J=2.7 Hz, 1 H), 8.63 ( Hz, 1 H), 8.74 (d, J=1.3 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z l + H)+ Calculado para C14Hi2CIN2: 243.0689]. molo 116 etoxi-1-metil-2-piridin-3-il-1 H-indol mplo 117 5-fluoro-pir¡din-3-il)-1 -metil-1 H-indol El 2-(5-fluoro-piridin-3-il)-1H-indol (Ejemplo 92) se p uerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 114, p (5-fluoro-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.83 (s, 3 H), 6.7 10 - 7.17 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.91 (ddd, =9.6, 2.8, 1.8 Hz, 1 H 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (t, J=1.5 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z + H)+ Calculado para Ci4H12FN2: 227.0985]. emplo 118 fluoro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol F El clorhidrato de 3-metil-2-(piridin-3-il)-1 H-indol (Eje cesa de acuerdo con el procedimiento descrito en el Eje ra dar el 1 ,3-dimetil-2-(piridin-3-il)-1 H-indol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.23 (s, 3 H), , 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.22 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.48 , 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 7.93 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H). HRMS: 3.1236 [(M + H)+ Calculado para C15H15N2: 223.1230]. emplo 120 (6-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-il)-nicotinonitrilo 4 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 6 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J .
HR S (ESI) m/z 268.0636 [(M + H)+ Calculado para 8.0636]. emplo 121 ) 2-(5-bromo-piridin-3-il)-1 H-indol Un matraz que contiene ácido 1 -(terbutoxi-carbonil)-l borónico (2 gramos, 7.66 milimoles), 3-bromo-5-yodo-piri amos, 5.11 milimoles), K2C03 2M en agua (5.11 milili ¡limóles), y PS-Pd(PPh3)4 (2.84 gramos, 0.255 milimoles) >n N2, y se agrega dioxano (50 mililitros). La mezcla )°C durante 3 horas, después de lo cual, se agrega otra - - - Un matraz se carga con 2-(5-bromo-piridin-3-il)-1 H-amos, 4.39 milimoles), acetonitrilo (100 mililitros), car tasio (1.2 gramos, 8.79 milimoles), y trifluoro-metan-sul (trifluoro-metil)-5H-dibenzo-[b,d]-tiofenilo (2.65 gramos, les). El matraz se baja hasta un baño de aceite pr entado a 70°C, y la mezcla se agita bajo N2 durante la zcla se enfría a temperatura ambiente, y se agrega ge 0 gramos). La suspensión se concentra al vacío, y el r rifica mediante cromatografía en sílice eluyendo con un ? 0 a 30 por ciento de EtOAc-heptano para dar el 2 ridin-3-il)-3-(trifluoro-metil)-1 H-indol. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 7.25 (t, J=7.6 33 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J 8.33 t J=2.0 Hz 1 H 8.79 d J=1.8 Hz 1 H 8.86 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.62 (s, 3 H) 8.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.71 (d, =8.8 Hz, 2 H 2.0 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.92 (d. J=2.3 MS: (ESI) m/z 355.0052 [(M + H)+ Calculado para C15 5.0052]. mplo 122 ) 5-cloro-7-fluoro-1 -metil-2-piridin-3-il-1 H-indol A una solución de 5-cloro-7-fluoro-2-piridin-3-i jemplo 86, 276 miligramos, 1.12 milimoles) en N, rmamida (4 mililitros), se le agrega hidruro de sodio nto en aceite mineral (120 miligramos, 3.0 milimol s ensión se a ita durante 30 minutos. Entonces se a r A una solución de 5-cloro-7-fluoro-1-metil-2-piridin-3-i 30 miligramos, 0.50 milimoles) en dicloro-metano (10 m peratura ambiente, se le agrega isocianato de cloro-sulf ligramos, 2.0 milimoles), y la mezcla se agita durante spués de lo cual, se agrega dimetil-formamida anhidra (1 spués de 1 hora, la mezcla se concentra y el residuo diante HPLC utilizando una XBridge C18 con un gra etonitrilo en NH4OH al 0.1 por ciento, para proporcionar fluoro-1 -metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-3-carbonitrilo como nco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-of6) d ppm 3.89 (d, J=^.S 46 (dd, =12.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.5 4.4 Hz 1 H 16 = 1 z 1 H El 2-(5-cloro-piridin-3-il)-1 H-indol (Ejemplo 91) se pr uerdo con el método descrito en el Ejemplo 122, para d ro-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo. 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 3.87 (s, 3 H), 7.40 , 1 H), 7.48 (ddd, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, J=8.1 Hz, 1 H), 8.28 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.70 - 8.90 MS (ESI) m/z 268.0650 [(M + H)+ Calculado para 8.0641]. molo 124 5-fluoro-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo El 2-(5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-indol (Ejemplo 92) se p uerdo con el método descrito en el Ejemplo 122, para d oro-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitri lo.
El 5,6-dimetil-2-piridin-3-il-1 H-indol (Ejemplo 88) se p uerdo con el método descrito en el Ejemplo 122, para da etil-2-piridin-3-il-1 H-indol-3-carbonitrilo. 1H R N (400 Hz, DMSO-cf6) d ppm 2.38 (s, 3 H), , 3.75 (s, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=7. ), 8.14 (dt, =8.1, 2.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.78 (dd, J=4.8, 1.8 8 (d, J=1.5 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 262.1352 [(M + H)+ ra C17H16N3: 262.1344]. molo 126 6-cloro-2-(5-formil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-indol H lmuera (200 mililitros), se seca sobre Na2S0 , se fil centra al vacío. El residuo se purifica mediante cromat de sílice con un gradiente del 0 al 2 por ciento de loro-metano, para dar el 6-cloro-2-(5-formil-piridin-3-i -indol.
MS (ESI) m/z 271.0, 272.9 (M + H)+. 6-cloro-2-(5-formil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-indol-3-carb Un matraz se carga con 6-cloro-2-(5-formil-piridin-3-i -indol (10 gramos, 36.9 milimoles), y acetonitrilo (1 li rega isocianato de cloro-sulfonilo (15.68 gramos, 111 mi La mezcla se agita durante 10 minutos. Se agreg rmamida (18.9 gramos, 259 milimoles) a 0°C. La mezcl mplo 127 (5-form il-pirid in-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo El 5-(1 H-indol-2-il)-piridin-3-carbaldehído (Ejemplo ocesa de acuerdo con el método descrito en el Eje ilizando acetonitrilo en lugar de dicloro-metano, para d rmil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo.
MS (ESI) m/z 262.02 (M + H)\ emolo 128 (4-cloro-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo etonitrilo, para proporcionar el 2-(4-cloro-pirid¡n-3-il)-1 rbonitrilo como un sólido. 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 3.74 (s, 3 H), 7.41 , 1 H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.61 - 8.86 (m, 2 SI) m/z 268.0635 [(M + H)+ Calculado para Ci5HnCIN3: 26 emplo 129 (5-metoxi-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo El 2-(5-metoxi-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol (Ejemplo ocesa de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo r el 2-(5-metoxi-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitril 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.87 (s, 3 H), 4.0 7.42 m 1 7 = El 2-(5-benciloxi-piridin-3-il)-6-cloro-1 - metí 1-1 H-indol 9) se procesa de acuerdo con el método descrito en e 8, para dar el 2-(5-benciloxi-piridin-3-il)-6-cloro-1 -metil-1 rbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.75 (s, 3 H), 5.33 7 (dd, =8.3, 1.8 Hz, 2 H), 7.44 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.54 , 2 H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.5 Hz( 1 H), 2.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.45 (d, =1.8 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.8 MS (ESI) m/z 374.1070 [(M + H)+ Calculado para C22 .1060]. emolo 131 (5-etoxi-piridin-3-il)-6-cloro-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo El 2- 5-etoxi- iridin-3-il -6-cloro-1 -metil-1 H-indol E e ?150??3?: 312.0904]. mplo 132 loro-2-(5-metil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-indol-3- carbón itril El 6-cloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-indol (Eje procesa de acuerdo con el método descrito en el Eje ra dar el 6-cloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-1-metil-1 rbonitrilo. 1H R N (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.44 (s, 3 H), , 7.36 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 1.5 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.68 , 1 H). HRMS (ESI) m/z 282.0803 [(M + H)+ Calcul 6H13CIN3: 282.0798]. mplo 133 til-1 H-indol-3- carbonitrilo. 1H R N (400 MHz, DMSO-</6) d ppm 3.82 (s, 3 H), .5, 1.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=1.8 5 (s, 1 H), 9.22 (d, =2.0 Hz, 1 H), 9.23 (d, J=1.3 Hz, 1 H HRMS (ESI) m/z 377.0790 [( + H + CH3CN)+ Calcul mplo 134 luoro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-1-metil-1 H-indol-3-carbonitri El 5-fluoro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol 8) se procesa de acuerdo con el método descrito en e 8, para dar el 5-fluoro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-1 -metil-1 rbonitrílo.
H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.87 (s, 3 H), 7.26 ( El producto del Ejemplo 102 se procesa de acuer todo descrito en el Ejemplo 128, para dar el etil-éster d -ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-nicotínico. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.51 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.8 69 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 9.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.34 (d, J . HRMS (ESI) m/z 306.1246 [(M + H)+ Calculado para C 6.1243]. emolo 136 cloro-2-piridin-3-h-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo El producto del Ejemplo 113 se procesa de acuer étodo descrito en el Eem lo 128 ara dar el 6-cloro-2- A una solución de 1 -metil-2-(5-vinil-piridin-3-il jemplo 105, 0.473 gramos, 2.02 milimoles) en me lilitros), se le agrega paladio sobre carbón (0.215 gram limóles). La mezcla de reacción se agita a 55°C bajo H2 ras. Se enfría entonces a temperatura ambiente, y s vés de Celite. La capa de Celite se lava con mpletamente, y el filtrado combinado se concentra al siduo se purifica mediante cromatografía por ev stantánea en gel de sílice (heptano - acetato de etilo, oporcionar el 1-metil-2-(5-etil-piridin-3-il)-1 H-indol como lor amarillo.
MS (ESI) m/z 237.24 (M + H)+. ) 2-(5-etil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo H), 7.67 (d, =8.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, =7.9, 0.8 Hz, 1 H 2.1 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=2.0 MS (ESI) m/z 262.1351 [( + H)+ Calculado para 2.1344]. emplo 138 ) 5-bromo-piridin-3-il-éster del ácido metan-sulfónico Un matraz se carga con 5-bromo-piridin-3-ol (0.20 126 milimoles), carbonato de potasio (0.212 gram ¡limóles), y acetona (3 mililitros). Entonces se agrega oruro de metan-sulfonilo (0.143 gramos, 1.239 milimoles) 2 horas, se agrega otra porción de cloruro de meta .071 gramos, 0.61 milimoles). Después de agitar durante suspensión se concentra, se diluye con acetato de etilo, r 2 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1 H). 5-(1-metil-1 H-indo1-2-il)-piridin-3-il-éster del ácido lfónico El 5-bromo-piridin-3-il-éster del ácido metan-sulf cesa de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo r el el 5-(1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del áci lfónico.
(ESI) m/z 303.1 (M + H)+. 5-(3-ciano-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del á tan-sulfónico , 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1 H). HR S (ESI) m/z 328.077 lculado para C^H^NaOaS: 328.0756]. molo 139 5-bromo-piridin-3-¡l-éster del ácido dimetil-sulfámico Un matraz se carga con 5-bromo-piridin-3-ol (0.20 26 milimoles), fosfato de potasio (0.631 gramos, 2.884 acetona (5 mililitros), y se enfría a 0°C. Entonces se a teo cloruro de dimetil-sulfamoílo (0.261 gramos, 1.802 se remueve el baño de enfriamiento. Después de 2 zcla se diluye con acetona, se filtra, y el filtrado se co cio. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (30 milili rega tris-amina soportada por polímero (3.85 milimoles/ amos, 2.7 milimoles). Después de 1 hora, la mezcla se El 5-bromo-piridin-3-¡l-éster del ácido dimetil-sulf cesa de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo el 5-(1-metil-1H-indo1-2-il)-piridin-3-il-éster del ácid lfámico.
MS (ESI) m/z 332.1 (M+H)\ 5-(3-ciano-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridi ?-3-il-éster del á etil-sulfámico El 5-(1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del lfámico se rocesa de acuerdo con el método mplo 140 luoro-2-piridin-3-il-1 H-indol-3-carbonitrilo A una solución de 6-fluoro-2-piridin-3-il-1 H-indol (Ej 2 miligramos, 1.0 milimoles) en dicloro-metano (90 mi peratura ambiente, se le agrega isocianato de clor 71 gramos, 5 milimoles), y la mezcla se agita durante la rega dimetil-formamida anhidra (1 mililitro). Después de Ivente se remueve al vacío, y el residuo se purifica media lizando una XBridge C18 con un gradiente de aceto 4OH al 0.1 por ciento, para dar el 6-fluoro-2-piridin-3-il arbonitrilo como un sólido blanco.
H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 7.12 - 7.21 (m, =9.5 2.4 Hz 1 H 7.64 - 7.74 m 2 H 8.27 - 8.35 El 2-piridin-3-il-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 8) s acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 140, etonitrilo en lugar de dicloro-metano, para dar el 2-piridi ol-3,5-dicarbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, eOD) d ppm 7.68 (dd, J=8.6 Hz, , =8.1, 4.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.17 (s, , J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 8.76 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 9.19 , 1 H). HRMS (ESI) m/z 245.0823 [(M + H) + calculado par 5.0827]. emplo 142 cloro-2-piridin-3-il-1 H-indol-3-carbonitrilo El 5-cloro-2-piridin-3-il-1 H-indol (Ejemplo 87) uerdo con el método descrito en el E em lo El 2-(4-metoxi-piridin-3-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Eje procesa de acuerdo con el método descrito en el Eje ilizando acetonitrilo en lugar de dicloro-metano, para d etoxi-piridin-3-il)-1 H-indol-3,5-dicarbonitrilo.
MS (ESI) m/z 275.08 (M + H)\ emplo 144 (5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo El 2-(5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-indol (Ejemplo 92) cuerdo con el método descrito en el Ejemplo 140, Un matraz se carga con 6-fluoro-2-piridin-3-il-1 rbonitrilo (Ejemplo 140, 50 miligramos, 0.21 milimoles), mamida (2 mililitros), y se agrega hidruro de sodio al 60 miligramos, 0.63 milimoles). La mezcla se agita a te biente durante 30 minutos antes de la adición de yodo-m ligramos, 0.315 milimoles). Después de 1 hora, se a lución acuosa saturada de NaHC03 (3 mililitros) para acción, y la mezcla se filtra y se purifica en una XB yendo con un gradiente de 9:1 a 1:9 de agua-acetonitrilo 6-fluoro-1 -metí l-2-piridin-3-i 1-1 H-indol-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.77 (s, 3 H), 7 , 1 H), 7.66 - 7.76 (m, 3 H), 8.14 - 8.19 (m, 1 H), 8.80 ( 6 Hz, 1 H), 8.89 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H). HR S 3.1210 [(M + H + CH3CN) + calculado para C17H14FN4: 293.1 emplo 146 metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-3,5-dicarbonitrilo , 1 H), 8.83 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.92 (d, J MS (ESI) m/z 259.0979 [(M + H) + calculado 9.0984]. emplo 147 cloro- 1 -metil-2-piridin-3-il-1 H-indol-3-carbonitrilo El 5-cloro-2-piridin-3-il-1H-indol-3-carbonitrilo (Ejemp ocesa de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo r el 5-cloro-1 -metil-2-pi rid i ?-3-il- 1 H-indol-3-carbonitrilo.
H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.86 (s, 3 H), 7.44 ( 0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=S.Q Hz, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 2 H) 8.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.89 (d, H). HRMS (ESI) m/z 268.0646 [(M + H) + calculado para 5, para dar el 1 -metil-2-(4-metoxi-piridin-3-il)-1 H- arbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.69 (s, 3 H), , 7.38 (d, J=5.S Hz, 1 H), 7.79 (dd, =8.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.7, 0.6 Hz, 1 H), 8.27 (dd, =1.5, 0.6 Hz, 1 H), 8.57 (s, J=5.8 Hz, 1 H). HR S (ESI) m/z 289.1096 [(M + H) + calc 7H13N40: 289.1089]. nripio 149 etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo El 2-(5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo (Eje procesa de acuerdo con el método descrito en el Eje ra dar el 1 -metil-2-(5-f luoro- irid in-3-il)-1 H-indol-3-carbo A una solución de 3-bromo-5-carboxaldehído-piridi mos, 2.086 milimoles) en dicloro-etano (10 mililitros) a rega morfolina (0.275 gramos, 3.129 milimoles), se (OAc)3BH (0.931 gramos, 4.172 milimoles). Después de remueve el baño de enfriamiento. Después de agitar che, la mezcla se diluye con dicloro-metano (0.2 litros), s veces con agua y salmuera. La fase acuosa combinada s veces) con dicloro-metano. La fase orgánica combinad bre MgS04, se filtra, y se concentra, para dar un residu purifica mediante cromatografía por evaporación insta l de sílice (dicloro-metano : metanol, de 99:1 a 49:1) par -bromo-piridin-3-il-metil)-morfolina como un aceite incolor MS (ESI) m/z 257 y 259 (M + H)\ 6-cl r -2- - - - - - - - -1 - MS (ESI) m/z 328.2 (M + H)+. 6-cloro-1 -metil-2-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-3-il)-1 H- El 6-cloro-2-(5-morfolin-4-il-metM-piridin-3-il)-1 H-in ocesa de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo oporcionar el 6-cloro-1 -metil-2-(5-morfolin-4-il-metil-pi -indol. 1H R N (400 MHz, eOD) d ppm 2.52 - 2.60 (m, 4 H H), 3.72 - 3.77 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H 2.0 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 MS (ESI) m/z 342.1369 [( + H)+ Calculado para C19 2.1373]. emplo 151 ras, se remueve el baño de enfriamiento. Después rante la noche, la mezcla se diluye con dicloro-metano ( se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, ánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra, p 5-bromo-piridin-3-il-metil)-4-metil-piperazina como u arillo.
(ESI) m/z 270 y 272 ( + H)+. 6-cloro-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-3-il]-1 La 1 -(5-bromo-piridin-3-il-metil)-4-metil-piperazina y ro-1 -Boc-indol-2-borónico se procesan de acuerdo con scrito en el Ejemplo 91, para dar el 6-cloro-2-[5-(4-metil-il-metil)-piridin-3-M]-1 H-indol.
(ESI) m/z 341.1 M + H \ 9, para proporcionar el 6-cloro-1 -metil-2-[5-(4-metil-pipe til)-piridin-3-il]-1H-indol. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.33 (s, 3 H), 2.60 , 3.73 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 7.11 (dd, J=8. ), 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.0 , 1 H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1 SI) m/z 355.1688 [( + H)+ Calculado para C2oH24CIN4: 355 molo 152 loro- 1 -metil-2-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-3-il)-1 H-indol-rbonitrilo El 6-cloro-1 -metil-2-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-3-il jemplo 150) se procesa de acuerdo con el método des em lo 128 ara dar el 6-cloro-1-metil-2- 5-morfolin- ol-3-carbonitrilo El 6-cloro-1-metM-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-pi -indol (Ejemplo 151) se procesa de acuerdo con e scrito en el Ejemplo 128, para dar el 6-cloro-1 -metil-2-[ erazin-1 -il-metil)-piridin-3-il]-1 H-indol-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.34 (s, 3 H), 2.61 , 3.77 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.38 (dd, =8.6, 1.8 Hz, 1 H 8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.18 (t, J=2.0 Hz, , =2.0 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=2.3 Hz, 1 H). HRMS O.1624 [( + H)+ Calculado para C2iH23CIN5: 380.1642]. emolo 154 ) 2-[4-(te rbuti l-di meti l-si la n i loxi-metil)-pirid¡n-3-il]-1 -met ol mos, 3.39 milimoles), D AP (0.025 gramos, 0.193 mili etil-formamida (3 mililitros). La reacción se agita a te biente durante 3 horas, se agrega agua, y la mezcla se etato de etilo. La capa orgánica combinada se seca sob sodio, y se concentra al vacío, para proporcionar el 2-[ etil-silaniloxi-metil)-piridin-3-il]-1 -metí 1-1 H-indol como cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación MS (ESI) m/z 353.31 (M + H)+ ) 2-(4-hidroxi-metil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-indol-3-carbo A una solución de 2-[4-(terbutil-dimetil-silaniloxi-me il]-1 -metil-1 H-indol (0.263 gramos, 0.747 milimoles) e etano (5 mililitros), se le agrega isocíanato de cloro-sulfo ililitros, 1.867 milimoles . Des ués de 5 minutos, se a nto en acetonitrilo, proporciona el 2-(4-hidroxi-metil-piri til-1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.67 (s, 3 H), 4.44 H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.66 , 1 H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=5.3 Hz, 1 H), , 8.80 (d, J=5.3 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 264.114 lculado para C16H14N30: 264.11379]. emplo 155 bromo-2-(4-hidroxi-piridin-3-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo Un matraz se carga con 2-(4-metoxi-piridin-3-il)-1 ¾rbonitrilo (Ejemplo 90, 190 miligramos, 0.80 milimoles), ano (8 mililitros), y se agrega BBr3 1.0 M en dicloro-m ililitros 4.8 milimoles . La mezcla se a ita a tem eratur 7.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.67 (d, J= MS (ESI) m/z 313.9932 [(M + H) + calculado para 3.9929]. mplo 156 ) Ácido 5-(1-metil-1H-indol-2-il)-nicotínico A una solución de etil-éster del ácido 5-(1 -metil-1 H-i cotínico (Ejemplo 102, 0.156 gramos, 0.55 milimoles), y ililitros), se le agrega LiOH acuoso 1M (1.4 mililit ¡limóles). La reacción se agita a temperatura ambiente d ras. La purificación mediante HPLC en fase inversa lumna XBridge Shield RP18 y un gradiente de NH OH 1 por ciento en acetonitrilo, da el ácido 5-(1 -metil-1 H-i cotínico. 75 milimoles), EDCI (0.034 gramos, 0.175 milimoles), di l-amina (0.076 mililitros, 0.439 milimoles), y dimetil-for lilitros). Se agrega cloruro de amonio (0.012 gram limóles), y la reacción se agita a temperatura ambiente che. La purificación mediante HPLC en fase inversa lumna XBridge Shield RP18 y un gradiente de NH OH 1 por ciento en acetonitrilo, da la 5-(1 -metil-1 H-i otinamida. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.85 (s, 3 H), 6.77 , 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 1 H), 7.29 (ddd, =8.2, 7.1, 1.1 50 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.4 , 1 H), 8.95 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 9.09 (d, J=2.1 Hz, 1 SI) m/z 252.1145 [(M + H)+ Calculado para C15H14N30: 252 emplo 157 [5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-iloxi]-etanol n acetato de etilo, y se lava con agua. La capa orgánic bre sulfato de sodio, y se concentra al vacío, para propo iduo, el cual se purifica mediante HPLC en fase invers lumna XBridge Shietd RP18 y un gradiente de NH4OH por ciento en acetonitrilo. El aceite resultante se di til-éter, y se agregan unas cuantas gotas de HCI conce filización da el 2-[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il mo la sal de HCI. 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm (sal de HCI) 3.78 3 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 4.22 (t, J=4.5 Hz, 2 H), 6.65 (s, 1 7.5 Hz, 1 H), 7.23 (ddd, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J , 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, =2.8, 1.8 Hz, 1 H) 2.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=1.5 Hzt 1 H). HRMS (ESI) m/z + H)+ Calculado para C16H17N202: 269.1290]. emplo 158 ) Terbutil-éster del ácido 6-cloro-2-(5-hidroxi-piridin-3-i rboxílico traz se evacúa y se rellena con nitrógeno tres veces, y ( Ph3)4 (0.250 gramos, 0.215 milimoles). El matraz se ev llena con nitrógeno tres veces de nuevo, y se calienta a 1 adiación con microondas durante 45 minutos. Se agrega .100 gramos, 0.086 milimoles), y el frasco se calienta nu sta 110°C bajo irradiación con microondas durante 45 m zcla entonces se diluye con acetato de etilo, y se lava s veces. La capa orgánica se seca sobre sulfato de s ncentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromato aporación instantánea en gel de sílice (dicloro-metano :1), para proporcionar el terbutil-éster del ácido 6-droxi-piridin-3-il)-indol-1-carboxílico como un sólido.
MS (ESI) m/z 345.06 (M + H)+ Terbutil-éster del ácido 6-cloro-2-(5-dietil-sulfamoiloxi -indol-1 -carboxílico biente durante la noche. La mezcla entonces se con cio. El residuo se disuelve en dicloro-metano, y se lava capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se ra proporcionar el terbutil-éster del ácido 6-cloro-Ifamoiloxi-piridin-3-il)-indol-1 -carboxílico como un aceit utiliza sin mayor purificación.
MS (ESI) m/z 480.1 (M + H)+. 5-(6-cloro-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del ácido die lfámico El terbutil-éster del ácido 6-cloro-2-(5-dietil-sulfamoil il)-indol-1-carboxílico se vuelve a disolver en dicloro-ililitros), y se agrega ácido trifluoro-acético (2 mililitros) Un matraz se carga con 5-(6-cloro-1 H-indol-2-il)-p ter del ácido dietil-sulfámico (0.175 gramos, 0.560 mili etil-formamida (5 mililitros). Se agregan carbonato d .116 mililitros, 1.38 milimoles), y carbonato de potas amos, 0.253 milimoles), y la reacción se agita a 150°C che. La mezcla de reacción se enfría a temperatura am luye con acetato de etilo, y se lava con agua. La capa o ca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El r rifica mediante cromatografía por evaporación in eptano-acetato de etilo, 3:1), para proporcionar el 5-( til-1 H-indol-2-il)-pirid i ?-3-i l-éster del ácido dietil-sulfá sólido amarillo. til-sulfámico se procesa de acuerdo con el método des emplo 128, para dar el 5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-i ridin-3-il-éster del ácido dietil-sulfámico.
H R N (400 MHz, eOD) d ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, , =7.1 Hz, 4 H), 3.85 (s, 3 H)T 7.39 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, , J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.15 (t, J=2.0 77 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1 H). HRMS 9.0966 [( + H)+ Calculado para C19H20CIN4O3S: 419.0945 emplo 159 ) Cloruro de A/-etil-/V-bencil-amino-sulfamoílo A una solución de cloruro de sulfurilo (1.19 milili ¡limóles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agreg sncil-amina (2.0 gramos, 14.7 milimoles) a -10°C. Se r El cloruro de A/-etil-A/-bencil-amino-sulfamoílo y ter l ácido 6-cloro-2-(5-hidroxi-piridin-3-il)-indol-1-carboxílico 8a) se procesan de acuerdo con el método descrito en e 8b, para dar el terbutil-éster del ácido 2-[5-( lfamoiloxi)-piridin-3-il]-6-cloro-indol-1 -carboxílico. El do se carga sobre gel de sílice, y se calienta a 50°C che al vacío. La elución con heptano-etanol, 1:1, proporc cloro- H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del ácido lfámico.
MS (ESI) m/z 442.1 (M + H)+. 5-(6-cloro-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del á ncil-etil-sulfámico > 5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3- ido bencil-etil-sulfámico El 5-(6-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster ncil-etil-sulfámico se procesa de acuerdo con el métod el Ejemplo 128, para dar el 5-(6-cloro-3-ciano-1-metil- -piridin-3-il-éster del ácido bencil-etil-sulfámico. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.15 (t, J=7.2 Hz, , J=7.1 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 7.27 - 7.4 73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.06 (t, J ), 8.72 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1 H). HRMS 31.1085 [(M + H)+ Calculado para C24H22CIN4O3S: 481.1101 iemplo 160 - - - - - - - mperatura ambiente durante la noche. Se agrega NaHC0 agua (1 mililitro), y la mezcla se concentra al vacío. El rifica sobre cromatografía en gel de sílice eluyend adíente de 9:1 a 4:1 de heptano-acetato de etilo, para omo-piridin-3-il-éster del ácido morfolin-4-sulfónico.
MS (ESI) m/z 322.9 y 324.9 (M + H)+. ) 5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del ácido lfónico El 5-bromo-piridin-3-il-éster del ácido morfolin-4-s ido N-metil-indol-borónico se procesan de acuerdo con scrito en el Ejemplo 100, para dar el 5-(1-metil-1 H-ridin-3-il-éster del ácido morfolin-4-sulfónico.
MS ESI m/z 374.1 M + H + mplo 128, para dar el 5-(3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-p ter del ácido morfolin-4-sulfónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.38 - 3.43 (mt 4 0 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - , 7.73 (d, =7.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.26 ( Hz, 1 H), 8.86 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.90 (d, =1.8 Hz, 1 SI) m/z 399.1124 [(M + H)+ Calculado para C19H19N404S: 3 emplo 161 ) 5-bromo-piridin-3-il-éster del ácido 4-metil-piperazin-1 lfónico El cloruro de 4-metil-piperazin-1-sulfonilo se pr d El 5-bromo-piridin-3-il-éster del ácido 4-metil-pi lfónico y ácido N-metil-indol-borónico se procesan de ac método descrito en el Ejemplo 100, para dar el 5-(1-metil il)-piridin-3-il-éster del ácido 4-metil-piperazin-1 -sulfónico S (ESI) m/z 387.1 ( + H) + . ) 5-(3-ciano-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del til-piperazin-1 -sulfónico El 5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-i!-éster del ácid perazin-1-sulfónico se procesa de acuerdo con el métod el Ejemplo 128, para dar el 5-(3-ciano-1-metil-1 H-ridin-3-il-éster del ácido 4-metil-piperazin- -sulfónico. 1H R N 400 MHz, DMSO-cí6 d m 2.21 s, 3 H , 2 El cloruro de 1 -pirrolidin-sulfonilo y terbutil-éster de ro-2-(5-h id roxi-piridin-3-il)-indol-1 -carboxílico (Ejemplo ocesan de acuerdo con el método descrito en el Ejem ra dar el terbutil-éster del ácido 6-cloro-2-[5-(pi |foniloxi)-piridin-3-il]-indol-1 -carboxílico, el cual se uíente paso sin mayor purificación.
MS (ESI) m/z 478.1 (M + H) + . 5-(6-cloro-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del ácido pi lfónico mezcla se extrae con dicloro-metano. La capa orgánic bre sulfato de sodio, y se concentra al vacío, para propo 6-cloro-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del ácido pi lfónico como un aceite, el cual se lleva al siguiente paso rif icación .
MS (ESI) m/z 376.2 (M + H)+. 5-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del á rolidin-1-sulfónico El 5-(6-cloro-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster del ácido sulfónico se procesa de acuerdo con el método desc emplo 109, para dar el 5-(6-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-il)-p ter del ácido irrolidin-1 -sulfónico.
El 5-(6-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-éster rolidin-1 -sulfónico se procesa de acuerdo con el métod el Ejemplo 128, para dar el 5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 -piridin-3-il-éster del ácido pirrolidin-1 -sulfónico. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.01 - 2.09 (m, 4 60 (m, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 7.39 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H 8.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=2.5, 1. 81 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1 H). HRMS 7.0788 [(M + H)+ Calculado para C19Hi9N403SCI: 417.0788 emplo 163 ) A/-(5-bromo-piridin-3-il-metil)-metan-sulfonamida A una solución de 5-bromo-3-piridin-carboxalde amos, 7.9 milimoles metan-sulfonamida 0.5 ra tantánea en gel de sílice con un gradiente de metanol e tano, para proporcionar la A/-(5-bromo-piridin-3-il-met lfonamida como un sólido.
MS (ESI) m/z 266.9 ( + H) + . ) ?/-[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-metan-su o II 0=S— La A/-(5-bromo-piridin-3-il-metil)-metan-sulfonamida y til-indol-borónico se procesan de acuerdo con el métod el Ejemplo 100, para dar la ?/-[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-p til]-metan-sulfonamida. 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 3.03 (s, 3 H), 3.8 45 (s, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 7.13 (t, =7.5 Hz, 1 H), 7.23 - , 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.1 1 = = La /V-[5-(1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il-met lfonamida (Ejemplo 163) se procesa de acuerdo con scrito en el Ejemplo 114, para dar la /V-metil-A/-[5-(1 ol-2-il)-piridin-3-il-metil]-metan-sulfonamida. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.77 (s, 3 H), , 3.78 (s, 3 H), 4.41 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.07 - 7.13 0 - 7.25 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 5 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.78 (d, J . MS (ESI) m/z 330.1 (M + H)+. emolo 165 metil-/V-[5-(1 -metil-3-ciano-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil] lfonamida O S I ) m/z 355. 1 229 [( + H )+ Calculado para C1 8H 19N402S: 3 mplo 166 Terbutil-éster del ácido 6-cloro-2-[5-(metan-sulfo til)-piridin-3-il]-indol-1 -carboxílico Un matraz se carga con A/-(5-bromo-piridin-3-il-met lfonamida (Ejemplo 163a, 530 miligramos, 2 milimoles) , c-6-cloro-indol-2-borónico (525 miligramos, 3.0 milimole 1 miligramos, 0.10 milimoles), fosfato de potasio turado (849 miligramos, 4.0 milimoles), y tolueno (20 mi mezcla se desgasifica du rante 15 minutos. Se agrega P ligramos, 0.04 milimoles), y la mezcla se agita a 85°C Terbutil-éster del ácido 6-cloro-2-[5-(metan-sulfonil-( rbonil)-amino-metil)-piridin-3-il]-indol-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido 6-cloro-2-[ |fonil-amino-metil)-piridin-3-il]-indol-1-carboxílico (530 m 22 milimoles) en acetonitrilo (10 mililitros), se le agreg 98 miligramos, 1.82 milimoles), y DMAP (15 miligra limoles). La mezcla se agita durante 1 hora. Se agre Mee (1 gramo), y la mezcla se concentra al vacío. El r rifica mediante cromatografía en gel de sílice, para dar ter del ácido 6-cloro-2-[5-(metan-sulfonil-(terbutoxi ino-metil - iridin-3-il -indol-1 -carboxílico. etan-sulfonil-(terbutox¡-carbonil)-amino-metil)-piridin-3-ii] rboxílico (0.52 gramos, 0.97 milimoles), y ácido trifluoro-iíilitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente ra. La mezcla se concentra al vacío, para dar la ?/-[5-(6 dol-2-il)-piridin-3-il-metil]-metan-sulfonamida, la cual se siguiente paso sin mayor purificación.
MS (ESI) m/z 336.0 y 337.9 ( + H)\ ) ?/-[5-(6-cloro-1H-indol-2-il)-piridin-3-il·metil]-/V-metil· lfonamida Un matraz se carga con /V-[5-(6-cloro-1 H-indol-2-il)-| etil]-metan-sulfonamida (670 miligramos, 1.49 milimole rmamida (10 mililitros), carbonato de dimetilo (403 miligr . HRMS (ESI) m/z 350.0738 [(M + H)+ Calcula 6H17CIN302S: 350.0730]. emplo 167 [5-(6-cloro-1-metil-1 H-indol-^ lfonamida El método descrito en el Ejemplo 166d también gene -cloro-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-N-metil-met lfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2.78 (s, 3 H), , 3.77 (s, 3 H), 4.41 (s, 2 H), 6.76 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1. 96 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.78 (d, J + + tan-sulfonamida (Ejemplo 167) se procesa de acuerd todo descrito en el Ejemplo 128, para dar la A/-[5-(6-clor etil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-A/-metil-metan-sulfon 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.78 (s, 3 H), , 3.79 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 7.37 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.08 (t, =2.0 Hz, , J=2.0 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H). HR S 9.0835 [(M + H)+ Calculado para C18H18CIN402S: 389.0839] molo 169 ) 2-[5-(Metan-sulfonil-(terbutoxi-carbonil)-amino-metil)- 1 -metil-indol O II 0=S— A una solución de /V-[5-(1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin- tan-sulfonamida E em lo 163b 337 mili ramos 0.200 ) 2-[5-(metan-sulfonil-(terbutoxi-carbonil)-amino-metil)- 1 -metil-3-ciano-indol A una solución de 2-[5-(metan-sulfonil-(terbutoxi ino-metil)-piridin-3-il]-1-metil-indol (350 miligramos ¡limóles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agrega cloro-sulfonilo (0.358 gramos, 2.53 milimoles). La mezcl temperatura ambiente durante 20 minutos, después de l jrega dtmetil-formamida anhidra (2 mililitros). Después de ezcla se concentra hasta un volumen de 3 mililitros, y s rificación mediante HPLC en fase inversa proporcion etan-sulfonil-(terbutoxi-carbonil)-amino-metil)-piridin-3-il] ciano-indol. + fluoro-acético (3 mililitros) a temperatura ambiente rante 30 minutos. Entonces se remueve el solvente al v siduo se purifica mediante HPLC en fase inversa. Las e contienen el producto se reservan y se concentran, y purifica además mediante cromatografía por ev tantánea en gel de sílice (gradiente de metanol-diclor ra dar la /V-[5-(3-ciano-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin- tan-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.97 (s, 3 H), , 4.36 (br. s., 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, .79 (m, 3 H), 8.10 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.3 Hz, , J=2.3 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 341.1068 [(M + H)+ Calc emplo 170 -[5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil jlfonamida loro-etano (10 mililitros) se agitan durante 30 mperatura ambiente antes de agregar NaBH(OA ligramos, 0.473 milimoles). La mezcla de reacción se agi noche. Se agrega NaHC03 (1 mililitro), y los sol mueven al vacío. El residuo se purifica utilizando una S n un gradiente de acetonitrilo en ácido trifluoro-acético 1 por ciento, y se purifica adicionalmente con una XBr ilizando un gradiente de acetonitrilo en NH4OH al 0.1 ra dar la A/-[5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-iI)-etil]-metan-sulfonamida como un sólido. 1H RMN (400 Hz, D SO-d6) d ppm 2.97 (s, 3 H), , 4.36 (s, 2 H), 7.37 (dd, =8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J , 7.75 (br. s., 1 H), 7.97 (d, =1.8 Hz, 1 H), 8.10 (t, J=2.1 78 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H). HRMS G5.0681 [( + H)+ Calculado para C17H16CIN402S: 375.0682 ¡emolo 171 - 5- 6- r -3- i - - - - - - - - - - etil n-sulfonamida (1.33 gramos, 12.17 milimoles), tolu lilitros), y isopropóxido de titanio(IV) (2.59 gram limóles). La mezcla se agita a 120°C durante la noche. tonces se concentra al vacío. El residuo se absorbe e tano (150 mililitros) y metano! (150 mililitros), y se agre .461 gramos, 12.17 milimoles) a 0°C. La mezcla se ag rante 30 minutos. Se agrega agua (50 mililitros), y la i ta durante 5 minutos. La suspensión se filtra a través d Celite. La capa de Celite se lava con dicloro-metano (50 veces). La fase orgánica combinada se seca sobre Na ncentra, para dar un residuo, el cual se purifica omatografía por evaporación instantánea en gel de sílic etilo). Las fracciones resultantes que contienen el pr ncentran y se vuelven a purificar mediante cromato aporación instantánea en gel de sílice (dicloro-metano 1:0 a 97:3). El producto concentrado se vuelve a d ° mplo 172 [5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil] fluoro-metan-sulfonamida El 6-cloro-2-(5-formil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-c jemplo 126), y trifluoro-metan-sulfonamida, se pro uerdo con el método descrito en el Ejemplo 170, para d -cloro-3-ciano- 1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-C,C, fluoro-metan-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 3.78 (s, 3 H), , 7.37 (dd, =8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H 1.5 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.3 Hz, J=2.0 Hz 1 H 10.16 br. s. 1 H . HRMS ESI m/z El 6-cloro-2-(5-form il-pirid in-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-c emplo 126), y amida del ácido 2-metil-propan-2-sul cesan de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo r la [5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin- ida del ácido 2-metil-propan-2-sulfónico. 1H R N (400 Hz, DMSO-cf6) d ppm 1.32 (s, 9 H), , 4.43 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H 6.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, J=2.1 Hz, 1 H), 8.77 (d, =1.8 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=2.0 MS (ESI) m/z 417.1150 [(M + H)+ Calculado para C20H2 7.1152]. emplo 174 [5-(6-cloro-3-cia no- 1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil] tan-sulfonamida o , 4.44 (s, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 6 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, r. s., 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.03 (t, J=2.1 Hz, 1 H 2.0 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z + H)+ Calculado para C23H20CI 4O2S: 451.0996]. molo 175 [5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil] ncen-sulfonamida El 6-cloro-2-(5-formil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-c jemplo 126), y 4-fluoro-bencen-sulfonamida, se pro uerdo con el método descrito en el Ejemplo 170, para d -cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-4-fl ncen-sulfonamida.
El 6-cloro-2-(5-formil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-indol-3-c jemplo 126), y ,1-dióxido de tiomorfolina, se procesan d n el método descrito en el Ejemplo 170, para dar el 6-, 1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-piridin-3-il]-1 -dol-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) d ppm 2.93 - 2.98 (m, 4 18 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 7.37 (dd, =8.5, , 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.1 , 1 H), 8.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.81 (d, =2.3 Hz, 1 SI) m/z 415.1015 [(M + H)+ Calculado para C2oH 5.0996]. iemplo 177 - - - - - - - - - - - - roxi-etil-amino)-metil]-piridin-3-il}-1 -metí 1-1 H-indol-3-car 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.65 - 2.72 (m, 2 55 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.92 - 3.98 (m, 2 H), 4.61 (br 37 (dd, =8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.9 , 1 H), 8.10 - 8.13 (m, 1 H), 8.75 - 8.79 (m, 2 H). HRMS 1.1175 [(M + H)+ Calculado para C19H18CIN40: 341.1169]. emplo 178 ) {(R)-terbutil-éster del ácido 1-[5-(6-cloro-3-ciano-1 dol-2-il)-piridin-3-il-metil]-pirrolidin-3-il}-carbámico El 6-cloro-2-(5-formil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-indol-3-c ¦jemplo 126), y (R)-terbutil-éster del ácido pirrolidin-3-il-5 procesan de acuerdo con el método descrito en el Eje - - - - - - - A una solución del {(R)-terbutil-éster del ácido 1-[5-( no-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-pirrolidin-3-il}-40 miligramos, 0.3 milimoles) en dicloro-metano (5 mililit rega ácido trifluoro-acético (2 mililitros), y la mezcla mperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se tonces al vacío, y el residuo se purifica mediante XBridg gradiente de acetonitrilo en NH4OH al 0.1 por ciento, p [5-(( )-3-amino-pirrolidin-1-il-metil)-piridin-3-il]-6-cloro-1 - ol-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33 - 1.43 (m, r. s., 2 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 2.21 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, .68 (m, 1 H), 2.71 (dd, J=9.1, 6.6 Hz, 1 H), 3.32 - 3.39 72 (q, J=13.6 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 7.36 (dd, J=8.3, 1. 72 (d, =8.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.05 (t, J , 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.3 Hz, 1 H). HRMS 6.1483 [(M + H)+ Calculado para C20H21CIN5: 366.1485]. n el método descrito en el Ejemplo 170, para dar el 6-clo {5-[(2-pirrolidin-1 -il-etil-amino)-metil]-piridin-3-il}-1 H-indol rbonitrilo. La base libre se absorbe en HCI 4M en di ncentra al vacío, se disuelve en agua, y se liofiliza para HCI. 1H RMN (400 Hz, DMSO-cf6) d ppm (sal de HCI) 1 , 2 H), 2.04 (br. s., 2 H), 3.06 (br. s., 2 H), 3.50 (br. s., 2 60 (m, 2 H), 3.66 (br. s., 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.43 (br. s., d, =8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J ), 8.43 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.94 (d, =2.0 Hz, 1 H), 8.99 , 1 H), 9.97 (br. s., 2 H), 10.89 (br. s., 1 H). HRMS 4.1803 [(M + H)+ Calculado para C22H25CIN5: 394.1798]. iemplo 180 -cloro-2-[5-(4-metan-sulfonil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3 etil-1 H-indol-3-carbonitrilo /// 4 (t, =4.5 Hz, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 3.80 6 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, =8.3 Hz, 1 H), 7.96 , 1 H), 8.06 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 2.0 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 444.1265 [(M + H)+ Calcu emplo 181 ) Terbutil-éster del ácido {1-[5-(6-cloro-3-ciano-1-metil il)-piridin-3-il-metil]-piperidin-4-il}-carbámico El 6-cloro-2-(5-formil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-indol-3-c jemplo 126), y terbutil-éster del ácido piperidin-4-il-car ocesan de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo r el terbutil-éster del ácido {1-[5-(6-cloro-3-ciano-1-metil il)-piridin-3-il-metil]-piperidin-4-il -carbámico. ol-2-il)-piridin-3-il-rnetil]-piperidin-4-il}-carbámico se pr uerdo con el método descrito en el Ejemplo 178b, para d a mino-pipe ridin-1 -il-metil)-piridin-3-il]-6-cloro-1 -metil-1 H- rbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm (sal de trifluor 75 (br. s., 2 H), 2.07 (s, 3 H), 3.08 (br. s., 2 H)f 3.54 (br 84 (s, 3 H), 4.47 (br. s., 2 H), 7.39 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, , J=8.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.09 (br. s.f 3 H H), 8.89 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 10.11 (br. s.f 1 H). HRMS 0.1630 [(M + H)+ Calculado para C21H23CIN5: 380.1642]. emplo 182 ) (S)-terbutil-éster del ácido 3-{[5-(6-cloro-3-ciano-1 ol-2-il)-piridin-3-il-metil]-amino}-pirrolidin-1-carboxílico -indol-3-carbonitrilo El terbutil-éster del ácido (S)-3-{[5-(6-cloro-3-ciano-1 ol-2-il)-piridin-3-il-metil]-amino}-pirrolidin-1-carboxílico s acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 178b, par ro-1-metil-2-[5-((S)-pirrolidin-3-il-amino-metil)-piridin-3-il dol-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.50 - 1.59 (m, 1 88 (m, 1 H), 2.64 - 2.69 (m, 1 H), 2.72 - 2.79 (m, 1 H), 11.2, 5.9 Hz, 1 H), 2.88 - 2.96 (m( 1 H), 3.13 - 3.20 (m, r. s., 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 7.37 (dd, =8.6, , 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.0 , 1 H), 8.73 - 8.77 (m, 2 H). HRMS (ESI) m/z 366.149 lculado ara C H CI : 366.1485 . jemplo 126), y 1 -metil-piperazin-2-ona, se procesan d n el método descrito en el Ejemplo 170, para dar el 6-clo [5-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il]-1 H-indol rbonitrilo. 1H R N (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 2.70 (br. s., 2 H H), 3.09 (s, 2 H), 3.29 (dd, J=11.0, 5.4 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 7.36 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, , J=1.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H 2.0 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 394.1437 [( +H)+ Calc emplo 184 ) (R)-terbutil-éster del ácido 3-{[5-(6-cloro-3-ciano-1 dol-2-il)-piridin-3-il-metil]-amino}-pirrolidin-1-carboxílico ) 6-cloro-1 -metil-2-[5-(( )-pirrolidin-3-il-amino-metil)-pi -indol-3-carbonitrilo El ( )-terbutil-éster del ácido 3-{[5-(6-cloro-3-ciano-1 dol-2-i l)-pirid i n-3-M-metil]-amino}-pirrolidin-1 -carboxílico s acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 178b, par oro-1 -metil-2-[5-(( )-pirrolidin-3-il-amino-metil)-piridin-3-il dol-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.52 - 1.61 (m, 1 88 (m, 1 H), 2.70 (dd, J=11.2, 3.9 Hz, 1 H), 2.75 - 2.82 86 (dd, J=11.1 , 5.8 Hz, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 3.14 -), 3.39 (br. s., 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s. 2 H), 7.37 (dd, z, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1 = 2.1 Hz 1 H 8.74 - 8.77 m 2 H . HRMS ESI m/z A una solución de 6-cloro-2-(5-formil-piridin-3-il)-1 ol-3-carbonitrilo (Ejemplo 126, 0.150 gramos, 0.482 mili trahidrofurano (3 mililitros), y ?,?-dimetil-formamida (1 m agrega 4-amino-1 -metil-piperidina (0.067 gramos, 0. les), seguida por MP-NaBH3CN (2.42 milimoles/gra amos, 1.205 milimoles). Después de 16 horas, se a BH3CN (2.42 milimoles/gramo, 0.200 gramos, 0.484 spués de otras 46 horas, se agrega PL-benzalde ilimoles/gramo, 0.268 gramos, 0.482 milimoles), y despué horas, la mezcla se filtra y los sólidos se l trahidrofurano. Después de la evaporación de los soi siduo se purifica mediante HPLC en fase inversa en u 18, eluyendo con un gradiente de ácido trifluoro-acético ento-acetonitrilo acuoso, para dar el 6-cloro-1-metil-2-{ peridin-4-M-amino)-metil]-piridin-3-il}-1 H-indol-3-carbonitr ia goma, la cual se tritura con HCI 1 en éter, para da Cl.
OH Un matraz se carga con 5-bromo-piridin-3-carbald amos, 26.1 milimoles), y metanol (200 mililitros), y se en agrega borohidruro de sodio (2.99 gramos, 78.23 milim acción se agita a temperatura ambiente durante 2 ívente se remueve al vacío. El residuo se vuelve a d cloro-metano, y se lava con agua dos veces. La ca mbinada se satura con cloruro de sodio, y se extrae con i I o . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato d concentra al vacío, para proporcionar el 2-(5-bromo-p etanol como un sólido.
MS (ESI) m/z 189.9 (M + H)+ > 2- 5-bromo- iridin-3-il-metil -isoindol-1 3-diona mos, 23.75 milimoles), ftalimida (3.92 gramos, 26.12 butil-fosfina (11.04 mililitros, 44.527 milimoles), y tetra h i mililitros). Se agrega 1 , '-(azodicarbonil)-dipiperidi mos, 46.31 milimoles), y la reacción se agita a te ibíente durante 6 horas, se diluye con acetato de etilo, n agua tres veces. La capa orgánica se seca sobre dio, y se concentra al vacío, para dar un residuo, e rifica mediante cromatografía por evaporación instantán sílice (heptano-acetato de etilo, 1:1), para proporcion omo-piridin-3-il-metil)-isoindol-1 ,3-diona como un sólido.
MS (ESI) m/z 319.1 (M + H)+. ) 2-[5-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-is 3-diona La 2-[5-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil 3-diona se procesa de acuerdo con el método desc emplo 128, para dar el 6-cloro-2-[5-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidr il-metil)-piridin-3-il]-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo como MS (ESI) m/z 427.0 (M + H)+. 2-(5-amino-metil-piridin-3-il)-6-cloro-1 -metil-1 H-indol- rbonitrilo A una solución de 6-cloro-2- 5- 1 -di xo-1 3-dihidr tractos de dicloro-metano se secan sobre Na2S04 y se c vacío, para proporcionar el 2-(5-amino-metil-piridin-3-il)- til-1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido.
MS (ESI) m/z 297.0 (M + H) + [5-(6-cloro-3-ciano-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-m ida del ácido propan-2-sulfónico Un matraz se carga con 2-(5-amino-metil-piridin-3-il) etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (0.075 gramos, 0.253 mili cloro-metano (2 mililitros). Se agregan cloruro de isoprop .031 mililitros, 0.278 milimoles), y trietil-amina (0.071 506 milimoles), y la reacción se agita a temperatura rante la noche. La mezcla de reacción se concentra al siduo se urifica mediante HPLC en fase inversa con un lculado para C19H2oCIN402S: 403.0996]. emplo 187 -(6-cloro~3-ciano-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]- ido 2,2,2-trifluoro-etan-sulfónico El 2-(5-amino-metil-piridin-3-il)-6-cloro-1 -metil-1 rbonitrilo (Ejemplo 186e), y cloruro de 2,2,2-trifl lfonilo, se procesan de acuerdo con el método desc emplo 186f, para dar la [5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-ridin-3-it-metil]-amida del ácido 2,2,2-trifluoro-etan-sulfón 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.84 (s, 3 H), 4.2 , 2 H), 4.54 (s, 2 H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.7 z, 1 H), 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.18 (t, J=2.0 Hz, 1 H =2.0 Hz 1 H 8.83 d J=2.0 Hz 1 H . HRMS ESI m/z Un matraz se carga con 2-(5-amino-metil-pirid¡n-3-il)- til-1 H-indol-3-carbonitrilo (Ejemplo 186e, 0.050 gram limóles), y dicloro-metano (2 mililitros). Se agregan clo ,3-d ¡oxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etan-sulfonilo (0.068 239 milimoles), y trietil-amina (0.045 mililitros, 0.319 mil reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 m zcla de reacción se lava con agua, y se extrae con diclo S veces. La fase orgánica combinada se separa, se s If ato de sodio, y se concentra al vacío, para dar un resid purifica mediante cromatografía por evaporación insta l de sílice (dicloro-metano : metanol, 19:1), para prop -(6-clo ro-3-cia no- 1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-a ido 2-( ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etan-sulfónico )Mdo blanco.
MS (ESI) m/z 537.3 (M + H)\ [5-(6-clo ro-3-cian o- 1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-m - - - limóles), y la reacción se agita a temperatura ambiente che. Se agrega HCI acuoso 2M, seguido por concen cío. Se agrega dicloro-metano, y la mezcla se filtra a lite. La capa orgánica se lava con agua una vez, y la ca basifica utilizando NaOH acuoso 4M, y se extrae co etano tres veces. La fracción de dicloro-metano combina bre sulfato de sodio, y se concentra al vacío, para propo siduo, el cual se purifica mediante HPLC de fase inv oporcionar la [5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-amino-etan-sulfónico como un sóli 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 3.12 (t, J=6.6 Hz, , J=6.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 7.38 (dd, z, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1 =2.1 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=2.3 RMS (ESI) m/z 404.0944 [(M + H)+ Calculado para C18H 34.0948]. limóles), y dicloro-metano (2 mililitros). Se agregan til-amino-sulfamoílo (0.072 gramos, 0.419 milimoles), ina (0.100 mililitros, 0.699 milimoles), y la reacción S mperatura ambiente durante la noche. La mezcla de re ncentra al vacío, y el residuo se purifica mediante HPL ersa con una columna XBridge Shield RP18 y un gra 4OH acuoso al 0.1 por ciento en acetonitrilo, para prop /V-dietil-/V'-[5-(6-cloro-3-ciano-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridi etil]-sulfamida como un sólido. 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, , J=7.1 Hz, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 4.35 (s, 2 H), 7.38 (dd, , 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H 2.1 Hz, 1 H), 8.79 (dd, J=3.7, 2.1 Hz, 2 H). HRMS 2.1278 [(M + H)+ Calculado para C2oH23CIN502S: 432.1261 emplo 190 il-éster del ácido 5-(6-cloro-3-ciano-1 H-indol-2-il)-piridin- etilo (0.055 gramos, 0.506 milimoles), y trietil-ami ililitros, 0.675 milimoles), y la reacción se agita a te ibíente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se co cío, y el residuo se purifica mediante HPLC en fase in a columna XBridge Shieid RP18 y un gradiente de NH4 0.1 por ciento en acetonitrllo, para proporcionar el etil ido 5-(6-cloro-3-ciano-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]- mo un sólido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 7.37 (dd, , 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H 1.9 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, RMS (ESI) m/z 369.1125 [(M + H)+ Calculado para C19 39.1118]. iemplo 191 ropil-éster del ácido [5-(6-cloro-3-ciano-1 H-indol-2-il)- - r el propil-éster del ácido [5-(6-cloro-3-ciano-1 H-indol-2-il-metil]-carbámico como un sólido.
H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3 74 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.4 38 (dd, =8.6, 1.77 Hz, 1 H), 7.72 (d, =8.6 Hz, 1 H), 7.7 , 1 H), 8.09 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H 2.0 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 383.1260 [(M + H)+ Calc 0H20CIN4O2: 383.1275]. emplo 192 metoxi-etil-éster del ácido 5-(6-cloro-3-ciano-1-metil-1 H-ridin-3-il-metil]-carbámico 10 (s, 1 H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1 SI) m/z 399.1221 [(M + H)+ Calculado para C20H20CIN4O3: emolo 193 butil-éster del ácido 5-(6-cloro-3-ciano-1-metil-1 H-i ridin-3-il-metil]-carbámico El 2-(5-amino-metil-piridin-3-il)-6-cloro-1 -metil-1 rbonitrilo (Ejemplo 186e), y cloroformato de isobutilo, s acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 190, p obutil-éster del ácido 5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-ridin-3-il-metil]-carbámico. 1H RMN 400 MHz MeOD d m 0.97 d J=6.6 Hz El 2-(5-amino-metil-piridin-3-il)-6-cloro-1 -metil-1 rbonitrilo (Ejemplo 186e) y cloroformato de isopropilo, se acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 190, p opropil-éster del ácido 5-(6-cloro-3-ciano-1-metil-1 H-ridin-3-il-metil]-carbámico.
H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.27 (d, J=6.3 Hz, , 3 H), 4.48 (s, 2 H), 4.88 - 4.94 (m, 1 H). 7.38 (dd, J=8.6 , 7.72 (d, =8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.0 , 1 H), 8.73 (d, =1.8 Hz, 1 H), 8.78 (d, =2.0 Hz, 1 SI) m/z 383.1266 [(M + H)+ Calculado para C2oH2oCIN402: iemplo 195 5- 6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il - iridin-3-il-metil imóles) en dicloro-metano (3 mililitros), se le agrega iso lo (0.030 gramos, 0.422 milimoles), y la reacción s peratura ambiente durante 45 minutos. La mezcla lueg n agua, y se extrae con dicloro-metano dos veces, gánica se concentra al vacío, para dar un residuo, e rifica mediante HPLC en fase inversa con una column ieid RP18 y un gradiente de NH4OH acuoso ai 0.1 por etonitrilo, para proporcionar la 1-[5-(6-cloro-3-ciano-1 ol-2-il)-piridin-3-il-metil]-3-etil-urea como un sólido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.14 (t, J=7.2 Hz, , J=7.3 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.52 (s, 2 H), 7.38 (dd, , 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H 2.1 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=2.3 MS (ESI) m/z 368.1275 [( + H)+ Calculado para C19 8.1278]. emplo 196 5- 6-cloro-3-ciano-1-m til-1 H-indol-2-il - iridin-3-il-metil les) en dicloro-metano (3 mililitros), se le agrega iso opropilo (0.027 gramos, 0.240 milimoles), y la reacción mperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla lue n agua, y se extrae con dicloro-metano dos veces, gánica se concentra al vacío, para dar un residuo, elve a disolver en metanol. Se presenta un precipitado d posar. El sólido se filtra para proporcionar la 1-[5-(6-clor metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-3-isopropil-urea c 1H R N (400 Hz, MeOD) d ppm 1.17 (d, J=6.6 Hz, 3.91 (m, 4 H), 4.52 (s, 2 H), 7.38 (dd, =8.5, 1. 9 Hz, 1 H = 8.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.08 (t, J=2.1 Hz, I, J=2.0 Hz, 1 H), 8.76 (d, =2.0 Hz, 1 H). HRMS 32.1431 [(M + H)+ Calculado para C20H21N5OCI: 382.1435]. iemplo 197 [5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil] lo en il-ur -(6-cloro-3-ciano-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-3 lopentil-urea como un sólido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.31 - 1.54 (m, 2 68 (m, 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 1.86 - 2.13 (m, 2 H), , 3.94 - 4.09 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.3, 1.8 72 (d, =8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.08 (t, J , 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
S (ESI) m/z 408.1591 [( +H)+ Calculado para C22 8.1591]. emplo 198 -(6-cloro-3-cia no- 1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-a ido morfolin-4-carboxílico rifica mediante cromatografía por evaporación instantán sílice (dicloro-metano : metanol, 19:1), para proporcion ro-3-ciano-1 -metil-1 H -i ndol-2-il)-pi rid i n-3-M-metil]-a mida rfolin-4-carboxílico como un sólido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.41 - 3.47 (m, 4 72 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 4.55 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.5, , 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.11 , 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H). z 410.00 (M + H)\ emplo 199 [5-(6-cloro-3-cia no- 1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil tiramida lfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo S diante cromatografía por evaporación instantánea en ge icloro-metano : metanol, 19:1), para proporcionar la ?/-[ ciano-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-butiramida lido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 0.98 (t, -7.5 Hz, 3 77 (m, 2 H), 2.29 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.5 38 (dd, =8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.7 , 1 H), 8.09 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H 2.0 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 367.1327 [(M + H)+ Calc oH2oN4OCI: 367.1326]. iemplo 200 i) 2-[5-(1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-isoindol- La 2-[5-(1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-is ona se procesa de acuerdo con el método descrito en 6e, para dar la C-[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]- mo un sólido.
MS (ESI) m/z 238.06 (M + H)+. emplo 201 [5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-etan-sulfonami La C-[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]-metil-amin - empto 202 [5-(1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-isopropil-sulfo La C-[5-(1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-M]-metil~amina 0b) y cloruro de isopropil-sulfonilo se procesan de acue todo descrito en el Ejemplo 186f, para dar la A/-[5-(1 dol-2-il)-piridin-3-il-metil]-isopropil-sulfonamida.
H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 1.40 (d, J=6.82 Hz, .32 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 6.70 (s, 1 H), , 1 H), 7.27 (ddd, J=7.6, 1.14 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 63 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.11 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.61 (d, J , 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 344.143 lculado para C18H22N3O2S: 344.1433]. emplo 203 n el método descrito en el Ejemplo 186f, para dar fluoro-/V-[5-(1-metil-1 H-¡ndol-2-il)-piridin-3-il-metil]-metan lfonamida. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.78 (s, 3 H), 4.23 , 2 H), 6.66 (d, =0.5 Hz, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.8 04 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J . HRMS (ESI) m/z 370.0835 [(M + H)+ Calcula 6H15F3N302S: 370.0837]. emplo 204 -(1 -metí 1-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-amida del áci fluoro-etan-sulfónico La C- 5- 1 -metil- H-indol-2-il - iridin-3-il -metil-amin 1.9 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 384.0999 [(M+H)+ Calcu 7H17F3N302S: 384.0994]. emplo 205 ) C-[5-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il]-metil-a La 2-[5-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil 3-diona (Ejemplo 186c) se procesa de acuerdo con scrito en el Ejemplo 186e, para dar la C-[5-(6-cloro-1 dol-2-M)-piridin-3-il]-metil-am¡na.
MS (ESI) m/z 272.01 (M + H)\ ) /V-[5-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]- lfonamida H , 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 8.63 (d H), 8.71 (d, J=2. Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 350.072 lculado para C16H17CIN302S: 350.0730]. emplo 206 [5-(6-cloro-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-etan-su Un matraz se carga con 6-cloro-2-(5-formil-piridin-3- -indol (Ejemplo 126a, 1.2 gramos, 4.43 milimol lfonamida (0.726 gramos, 6.65 milimoles), isopro tanio(IV) (2,60 mililitros, 8.87 milimoles), y tolueno (50 a mezcla de reacción se pone a reflujo durante la noche, 5 concentra a sequedad. El material crudo (1.60 g suelve en metanol (24 mililitros) y dicloro-metano (24 m , =7.3 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 6.72 (s, d, =8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J , 8.10 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.71 , 1 H). HRMS (ESI) m/z 364.0869 [(M + H)+ Calcul 7H19CIN302S: 364.0887]. emplo 207 [5-(6-cloro-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-isoprop lfonamida La C-[5-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il]-jemplo 205a) y cloruro de isopropil-sulfonilo se pro uerdo con el método descrito en el Ejemplo 186f, para d -cloro- 1 -meti 1-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-isopropil-sul H RMN 400 MHz MeOD d m 1.35 d J=6.8 Hz La C-[5-(6-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]-m jemplo 205a), y cloruro de trifluoro-metan-sulfonilo se pr uerdo con el método descrito en el Ejemplo 186f, p C,C-trifluoro-N-[5-(6-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3- tan-sulfonamida. 1H RMN (400 ,???, MeOD) d ppm 3.80 (s, 3 H), 4.5 72 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H 8.6 Hz, 1 H), 8.05 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.0 Hz, , J=2.0 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 404.0443 [(M + H)+ Calc 6H14CIF3N302S: 404.0447]. emplo 209 - 6-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-il - iri in-3-il-metil -amida de r la [5-(6-cloro-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]- ido 2,2,2-trifluoro-etan-sulfónico.
H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.75 (d, J=0.6 Hz, .28 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 7.07 (ddd, J=8. , 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J , 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=1.6 Hz, 1 H). HRMS 8.06107[( + H)+ Calculado para C17H16N302F3SCI: 418.06 emplo 210 ) (5-bromo-piridin-3-il)-amida del ácido bis-etan-sulfóni A una solución de 3-amino-5-bromo-piridina (4.30 .611 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros), se oruro de etan-sulfonilo (6.849 gramos, 70.834 milimoles di-iso ro il-etil-amina 16.61 mililitros, 94.445 mili 3-(6-cloro-1 -metí 1-1 H-indol-2-il)-bencil-amida Un matraz se carga con ácido 6-cloro-1 -metil-indol-.165 gramos, 0.756 milimoles), (5-bromo-piridin-3-il)- ido bis-etan-sulfónico (0.200 gramos, 0.504 milimoles), tasio (0.221 gramos, 1.008 milimoles), y dimetil-for ililitros). El matraz se evacúa y se retro-llena con N2 tre agrega Pd(PPh3)4 (0.029 gramos, 0.025 milimoles). La acua y se retro-llena con N2 tres veces de nuevo, y se ag rante la noche. Se enfría entonces a temperatura am l on J=7.3 ??, 2 ?), 3.80 (s, 3 ?), 6.71 (s, 1 h¡l), 7.12 (dd, , 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.92 (t, J 8.47 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1 H). HRMS 0.0731 [( + H)+ Calculado para Ci6H17CIN302S: 350.0730 emplo 211 ) 3-[bis-[[( ,1-dimetil-etil)-oxi]-carbonil]-amino]-5-bromo A la 5-amino-3-bromo-piridina (1.73 gramos, 10 mil C20 (4.8 gramos, 22 milimoles) en acetonitrilo (100 m mperatura ambiente, se le agrega DMAP (212 mili ilimol), y la mezcla de reacción se calienta a 50°C, rante la noche. Se agrega Boc20 (2.2 gramos, 10 milim ° Un matraz se carga con 3-[bis-[[(1 ,1-dimetil-etil)-oxi] iino]-5-bromo-pirid¡na (1.12 gramos, 3.0 milimoles), ácid cloro-indol-2-borónico (754 miligramos, 3.6 milimoles), tasio finamente triturado (1.27 gramos, 6.0 milimoles), rmamida (20 mililitros). Después de desgasificar d inutos, se agrega Pd(PPh3)4 (173 miligramos, 0.15 mili atraz se inunda con nitrógeno y la mezcla se calienta a 3 i ta durante 5 horas. La mezcla se enfría entonces a te Tibíente, y se vierte en agua (100 mililitros). La mezcla ?n EtOAc tres veces, y la fase orgánica combinada s jua (10 mililitros) dos veces. La fase orgánica se seca >bre Na2S0 y se concentra. El residuo se purifica El Isocianato de cloro-sulfonilo (1.63 gramos, 11.5 agrega a una solución de 3-[bis-[[(1 ,1-dimetil-etil)-oxi] iino]-5-(6-cloro-1 -metí 1-1 H-indol-2-il)-piridina (0.91 gra ¡limóles) en acetonitrilo (200 mililitros), y la mezcla de r i ta durante 10 minutos. Se agrega dimetil-formamida (3 la mezcla de reacción se agita durante 3 horas. Se a amos de gel de sílice a la mezcla, y el solvente se r cío. El sólido resultante se calienta a 65°C bajo un rante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura a tonces se purifica mediante cromatografía por e stantánea en gel de sílice (dicloro-metano : metanol : tri :8:9), para proporcionar el 2-(5-amino-piridin-3-il)-6-clo -indol-3-carbonitrilo.
H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 3.76 (s, 3 H), ), 7.15 (t, =2.3 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H = 8.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, = + ol-3-carbonitrilo (Ejemplo 211, 85 miligramos, 0.3 mili cloro-metano (15 mililitros), se le agregan trietil-a ligramos, 1.2 milimoles), y cloruro de etan-sulf iligramos, 0.6 milimoles), y la mezcla de reacción se agi noche. El solvente se remueve, y el residuo se vuelve metanol (15 mililitros). Se agrega NaOH acuoso 1M (1 mezcla de reacción se agita durante la noche. El s mueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromat aporación instantánea en gel de sílice (gradiente de cloro-metano), para dar la [5-(6-cloro-3-ciano-1-metil-1 H-ridin-3-¡l]-amida del ácido etan-sulfónico como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25 (t, J=7.3 23 - 3.33 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 7.36 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, , J=8.6 Hz, 1 H), 7.90 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.5 61 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 10.43 (s, 1 H). HRMS (ESI) m/z M + H)+ Calculado para C17H16CIN402S: 375.0682]. em lo 213 a cánula durante 10 minutos. La mezcla se agita durant nutos, después de lo cual, se reemplaza el baño de ac baño de agua helada, y se agrega con precaución HCI 50 mililitros), con agitación vigorosa. La agitación vi ntinúa durante 20 minutos, después de lo cual, se obt ses transparentes. Las dos fases se separan, la fase va con dicloro-metano, y la fase orgánica combinada se s gS04, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo s ediante cromatografía por evaporación instantánea en ge eptano-acetato de etilo, de1:0 a 9:1), para dar el etil ido 1-formil-ciclobutan-carboxílico como un aceite incolor 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 05 (m, 2 H), 2.45-2.49 (m, 4 H), 4.24 (t, J=7.1 Hz, 2 H), )¦ ») Etil-éster del ácido 1 -{[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin nino]-metil}-ciclobutan-carboxílico amos, 1.756 milimoles), y la mezcla se pone a reflujo. D horas, la mezcla se enfría con un baño de agua hel rega triacetoxi-borohidruro de sodio (1.175 gram ilimoles). Después de 13 horas, la mezcla se calienta rante 1.5 horas, se enfría a temperatura ambiente, se cloro-metano, se lava con NaOH acuoso 1 , agua y saí se acuosa combinada se extrae una vez con dicloro-me se orgánica combinada se seca sobre MgS04, se fi ncentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromat aporación instantánea en gel de sílice (heptano-acetat 1), para dar el etil-éster del ácido 1-{[5-(1-metil-1 H-ridin-3-il-amino]-metil}-ciclobutan-carboxílico como un ac 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 12 (m, 4 H), 2.49 - 2.59 (m, 2 H), 3.53 (d, J=5.8 Hz, 2 H), ), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.61 (d, J ), 7.04 (dd, J=2.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.26 H 7.39 dd =8.2 0. Hz H 7. = .7 Hz 1 H A una solución del etil-éster del ácido 1-{[5-(1 -metil-1 -piridin-3-il-amino]-metil}-ciclobutan-carboxílico (0.107 288 milimoies) en tetrahidrofurano (2 mililitros), y m iiilitro), se le agrega hidróxido de litio acuoso (1M, 0.58 58 milimoies), y la solución se agita durante la noche. E aisla mediante HPLC en fase inversa en una XBri uyendo con un gradiente de acetonitrilo en NH4OH acuo r ciento, para dar el ácido 1 -{[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)- iino]-metil}-ciclobutan-carboxílico como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.74 - 1.86 (m, 1 97 (m, 3 H), 2.26 - 2.35 (m, 2 H), 3.33 (br. s., 1 H), 3.3 75 (s, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 21 (m, 1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.7 Hz, I, J=1.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 3 iemplo 214 metil-1 -(1-{[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-amino]-m - - - friada con un baño de agua helada, se le agrega rMgCI (2.0M en tetrahidrofurano, 2.43 mililitros, 4.85 spués de 45 minutos, la mezcla se apaga con NaHS04 mililitros), se lava con bicarbonato de sodio acuoso lmuera, se seca sobre gS04, se filtra, y se concentra a siduo se purifica mediante cromatografía por e stantánea en gel de sílice (heptano-acetato de etilo, de guida por purificación mediante HPLC en fase invers ridge RP18 eluyendo con un gradiente de acetonitrilo UOSO al 0.1 por ciento para dar la 2-metil-1-(1-{[5-(1 dol-2-il)-piridin-3-il-amino]-metil}-ciclobutil)-propan-1 -ona. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (d, J=6.8 68 - 1.78 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 3 H), 2.31 - 2.41 (m, 2 09 (m, 1 H), 3.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 5.7 z, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 51 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.99 (s, = + El método descrito en el Ejemplo 214 también propor -(1 -metí 1-1 H-indol-2-M)-piridin-3-il]-2-aza-espiro-[3.3]-hept H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.88 - 2.03 (m, 2 45 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 6.71 (d, =0.8 06 - 7.14 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), , 7.85 (dd, J=2.4, 1.9 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.9 Hz, 1 H 2.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 318.1 (M + H)+. emplo 216 ) 1 -[5-(6-cloro-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]-etanon El ácido 6-cloro-1-metil-indol-2-borónico y 5-aceti ridina se procesan de acuerdo con el método desc emplo 100, para dar la 1-[5-(6-cloro-1-metil-1 H-indol-2-il -etanona. r el 2-(5-acetil-piridin-3-il)-6-cloro-1-metil-1 H-indol-3-car MS (ESI) m/z 310.07 ( + H)\ ) 2-[5-(1-amino-etil)-piridin-3-il]-6-cloro-1-metil-1 H-indo rbonitrilo Se agrega acetato de amonio (0.567 gramos, 7.207 una solución de 2-(5-acetil-piridin-3-il)-6-cloro-1 -metil-1 rbonitrilo (0.470 gramos, 1.441 milimoles) en me i I i litros) , y la reacción se agita a 50°C durante 48 horas. iacetoxi-borohidruro de sodio (2.251 gramos, 10.09 milim sacción se agita durante 24 horas a 50°C. Se agrega Drohidruro de sodio adicional (2.251 gramos, 10.09 milim facción se agita durante otras 24 horas a 50°C. Entonce )n acetato de etilo se lava con a ua tres veces. La ca ras. Entonces se diluye con acetato de etilo, y se lava s veces. La capa orgánica se seca sobre sulfato de s ncentra al vacío, para dar un residuo, el cual se purifica omatografía por evaporación instantánea en gel de sílice etato de etilo, 1:1), para proporcionar una mezcla de 6--(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-piridin-3-il}-1 -me dol-3-carbonitrilo y trifenil-fosfina. La mezcla se vuelve etanol (5 mililitros). Se agrega hidrato de hidrazina ento) (0.411 mililitros, 8.506 milimoles), y la reacción mperatura ambiente durante la noche. Se acidifica ent Cl acuoso 2M y se concentra al vacío. El residuo se solver en dicloro-metano, y se filtra a través de C ¡mover el precipitado formado. La capa orgánica se lava a capa acuosa se separa y se basifica con NaOH acu Ttonces se extrae con dicloro-metano tres veces. La cap 2 seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al v ¦ - - - - - - - - - - Un matraz se carga con 2-[5-(1 -amino-etil)-piridin-3-i metil-1 H-indol-3-carbonitrilo (0.072 gramos, 0.209 mili cloro-metano (3 mililitros). Se agregan cloruro de eta .060 gramos, 0.525 milimoles), y trietil-amina (0.059 417 milimoles), y la reacción se agita a temperatura rante la noche. La mezcla de reacción se concentra al v r un residuo, el cual se purifica mediante cromato aporación instantánea en gel de sílice (heptano-acetat 1), para proporcionar la {1 -[5-(6-cloro-3-ciano-1 -metil- -piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etan-sulfónico como anco. 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 1.32 (t, J=7.5 Hz, I, J=7.1 Hz, 3 H), 2.96 - 3.15 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.75 H), 7.39 (dd, =8.6, 1.8 Hz, 1 H)t 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H = 1.5 Hz, 1 H), 8.20 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=2.0 Hz, I, J=2.3 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 403.1005 [(M + H)+ Calc H N 0 SCI: 403.0996 . nutos a 0.8 mililitros/minuto en una columna . emolo 217 ) 3-bromo-5-(2-metoxi-vinil)-piridina Un matraz se carga con cloruro de metoxi-metil-trife 04 gramos, 8.87 milimoles), y tetrahidrofurano (20 mili ezcla se enfría a -78°C, y se agrega por goteo hexametil- sodio (solución 1M en tetrahidrofurano, 9.60 milili ilimoles). La mezcla de reacción se agita a -78°C d inutos, después de lo cual, se agrega 5-brom rbaldehído (1.5 gramos, 8.06 milimoles). La mezcla ilentar a temperatura ambiente, y se agita durante la jrificación mediante cromatografía por evaporación insta La 3-bromo-5-(2-metoxi-vinil)-piridina se procesa d n el método descrito en el Ejemplo 106b, para dar una l 2-[5-(2-metoxi-vin¡l)-piridin-3-il]-1 -metM-1 H-indol como u MS (ESI) m/z 265.20 (M + H)\ ) 2-[5-(2-metoxi-etil)-piridin-3-il]-1 -metil-1 H-indol Un matraz se carga con 2-[5-(2-metoxi-vinil)-piri etil- H-indol (0.550 gramos, 2.08 milimoles), y m i I i I i tros ) . Se agrega paladio sobre carbón (0.221 gra ilimoles , la mezcla de reacción se a ita a 50°C ba o El 2-[5-(2-metoxi-etil)-piridin-3-il]-1 -metil-1 H-indol s acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 128, par -(2-metoxi-etil)-piridin-3-il]-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo lido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.09 (t, J=6.2 Hz, , 3 H), 3.76 (t, =6.3 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.36 - 7.42 44 - 7.51 (m, 1 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=7. H), 8.10 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.7 , 1 H). HRMS (ESI) m/z 292.1458 [(M + H)+ Calcul H N 0: 292.1450 . jemplo 83b, 340 miligramos, 1.55 milimoles), y dimetil-0 mililitros), y se agrega NaH al 60 por ciento en aceite ligramos, 1.71 milimoles). La mezcla se agita a te ibíente durante 20 minutos. Se burbujea CCIF2H en la acción mientras que se eleva la temperatura de reacción temperatura de reacción se eleva hasta 150°C d inutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y ua (1 mililitro). La mezcla entonces se filtra, y el f rifica en una XBridge C18 eluyendo con un gradiente de acetonitrilo-agua, para dar el 1-difluoro-metil-2-pirid dol-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, D SO-c/6) d ppm 7.48 - 7.53 (m, , J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.86 (t, J= , 7.86 (dd, J=37.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.0, 2.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.8 , 1 H). HR S (ESI) m/z 270.0841 [(M + H)+ Calcu H F N : 27 .084 El 2-(5-formil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-c jemplo 127), y etan-sulfonamida, se procesan de acuer todo descrito en el Ejemplo 170, para dar la [5-(3-cian -indol-2-il)-piridin-3-il-metil]-amida del ácido etan-sulfóni 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.20 (t, J=7.3 7 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.34 (d, =6.1 Hz, 2 38 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1 2 (m, 2 H), 8.09 (t, =2.1 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.0 Hz, , J=2.1 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 355.1247 [(M + H)+ Calc 8H19N402S: 355.1229]. emplo 220 (5-hidroxi-metil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrilo A una solución de 2-(5-hidroxi-metil-piridin-3-il)-1 dol-3-carbonitrilo (Ejemplo 220, 190 miligramos, 0.72 mili trahidrofurano (5 mililitros) se le agregan en secuenci 16 miligramos, 0.79 milimoles), 1 ,1'-(azodicarbonil)-d 46 miligramos, 1.37 milimoles), y tributil-fosfina (277 37 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambien noche. La mezcla entonces se concentra al vacío, y el rifica mediante cromatografía por evaporación instantá sílice (heptano-acetato de etilo, de 1:0 a 0:1), para d ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-piridin-3-il]-1 -meti dol-3-carbonitrilo.
S (ESI) m/z 393.02 (M + H) + . > - - - - - - - - - - - - mperatura ambiente durante la noche. La mezcla de re rte en dicloro-metano (100 mililitros), y se extrae con ua. La fase acuosa combinada se basifica con NaOH 5 se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica combinad bre Na2S04 y se concentra al vacío, para dar el 2-(5-a ridin-3-il)-1-metil-1H-indol-3-carbonitrilo, el cual se util guíente paso sin mayor purificación.
MS (ESI) m/z 263.27 (M + H)+. ) [5-(3-ciano-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-M-metil]-am ido propan-2-sulfónico Un matraz se carga con 2-(5-amino-metil-piridin-3-H-indol-3-carbonitrilo (130 miligramos, 0.5 milimoles), 18 - 3.26 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2 38 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 3 H 2.0 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.3 MS (ESI) m/z 369.1389 [( + H)+ Calculado para C19 9.1385]. emplo 222 ifluoro-[5-(3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-metil]- ¡do metan-sulfónico El 2-(5-formil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol-3-c jemplo 127), y trifluoro-metan-sulfonamida se procesan d >n el método descrito en el Ejemplo 170, para dar el trifl ano-1-metil-1 H-indol-2-il -pirldin-3-il-metil -amida del áci opan-2-sulfónico El 2-(5-amino-piridin-3-il)-6-cloro-1 -metí 1-1 H-indol-3-C jemplo 211) se procesa de acuerdo con el método des emplo 221c, para dar la [5-(6-cloro-3-ciano-1-metil-1 H-ridin-3-il]-amida del ácido propan-2-sulfónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c(6) d ppm 1.30 (d, =6.8 46 (dq, =6.8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 7.37 (dd, J=8.5, 1. 73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.93 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J ), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 10.4 RMS (ESI) m/z 389.0836 [(M + H)+ Calculado para C18H 39.0839]. ¡emplo 224 ol-3-carbonitrilo (Ejemplo 211, 85 miligramos, 0.3 mili ?-dimetil-formamida (5 mililitros), se le agrega NaH nto en aceite mineral (48 miligramos, 1.2 milimoles), s ruro de propan-2-sulfonilo (86 miligramos, 60.6 mili zcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. filtra, y el filtrado se purifica en una XBridge C18 eluyen adíente de 1:9 a 9:1 de acetonitrilo-agua, para dar l ro-3-ciano-1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]-/V,A/-dimetil-rmamidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.98 (s, 3 H), , 3.79 (s, 3 H), 7.35 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (t, J , 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.9 37 - 8.39 (m, 2 H). HRMS (ESI) m/z 338.1182 [( + H)+ ara C18H17CIN5: 338.1173]. ¡emplo 225 ) [5-(1 -metí 1-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]-N-etan-sulfonil-a - limóles), y di-isopropil-etil-amina (517 miligramos, 4.0 mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 regan NaHC03 saturado en agua (0.5 mililitros), y gel de amos), y la mezcla se concentra al vacío. El residuo diante cromatografía en gel de sílice (heptano-acetato d 0 a 1:9), para dar la [5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3- lfonil-amida del ácido etan-sulfónico.
MS (ESI) m/z 408.1 (M + H)+. ) [5-(3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]-N-etan-s nida del ácido etan-sulfónico La [5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]-N-etan-sulf 5l ácido etan-sulfónico se procesa de acuerdo con Una solución de la [5-(3-ciano-1 -metil-1 H-indol-2-il) N-etan-sulfonil-amida del ácido etan-sulfónico en N, rmamida (2 mililitros), metanol (10 mililitros), y NaOH 5 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 1 zcla se purifica en una XBridge C18 eluyendo con un gr 9 a 9:1 de acetonitriio-agua, para dar ta [5-(3-ciano-1 dol-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etan-sulfónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25 (t, J=7.3 24 - 3.32 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8. 90 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 8.58 - 8.62 (m, 2 H), 10.42 (s, 1 SI) m/z 341.1078 [(M+H)+ Calculado para C17H17N402S: 3 emplo 226 -(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etan-s , 7.79 (t, =2.3 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.56 , 1 H), 10.23 (s, 1 H). HRMS (ESI) m/z 316.112 lculado para deH^ aC^S: 316.1120]. emplo 227 -(1-metn-1H-indol-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido metan El 2-(5-amino-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indol (Ejemplo ruro de metan-sulfonilo, se procesan de acuerdo con lo scritos en los Ejemplos 225a y 225c, para dar la [5-(1 dol-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido metan-sulfónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.15 (s, 3 H), , 6.71 (s, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 (ddd, =8.2, 7. H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.7 1 = = A una solución de 2-(5-amino-piridin-3-il)-1 -meti jemplo 100, 60 miligramos, 0.269 milimoles), y cloruro lfamoílo (58 miligramos, 0.403 milimoles) en dicloro- lilitro), se le agrega trietil-amina (54 miligramos, 0.537 spués de agitar durante la noche, la mezcla se conc rifica mediante cromatografía por evaporación instantán sílice (heptano-acetato de etilo, 3:7), para dar la 5-(1 dol-2-il)-piridin-3-il-amida del ácido dietil-sulfámico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.77 (s, 6 H), , 6.89 (s, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H 8.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.75 (t, J=2.1 Hz, , J=2.5 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H). HRMS: 1.1226 [(M + H)+ Calculado para C16H18N402S 331.1223]. emplo 229 ) [5-(1-metil-3-carboxaldehído-1H-indol-2-il)-piridin-3-il jlfonil-amida del ácido etan-sulfóntco ol-2-il)-piridin-3-il]-N-etan-sulfonil-amida del ácido etan emplo 225a, 1.00 gramos, 2.454 milimoles) en ?, mamida (10 mililitros). La mezcla de reacción se peratura ambiente durante 16 horas. La reacción se d a con una solución saturada de NaHC03 y se extrae c etilo. La capa orgánica se separa y se lava con agua t tonces se seca sobre Na2S04 y se concentra al va oporcionar la [5-(1-metil-3-carboxaldehído-1 H-indol-2-il) N-etan-sulfonil-amida del ácido etan-sulfónico.
MS (ESI) m/z 436.2 (M + H)+ ) [5-(1-metil-3-vinil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il]-amida del an-sulfónico Un matraz se carga con bromuro de metil-trifenil-fosf extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se s lfato de sodio, y se concentra al vacío. El producto rifica mediante cromatografía por evaporación instantán sílice (heptano-acetato de etilo, de 1:0 a 0-1), para pr producto de [5-(1-metil-3-vinil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]- ido etan-sulfónico.
MS (ESI) m/z 342.2 (M + H)+ ) [5-(1-metil-3-etil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il]-amida d an-sulfónico Un matraz se carga con la [5-(1-metil-3-vinil-1 H-ridin-3-il]-amida del ácido etan-sulfónico (35 miligram ilimoles), y metanol (5 mililitros). El matraz se evacúa y >n 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.27 (t, J=7.6 Hz, J=7.3 Hz, 3 H), 2.76 (q, =7.6 Hz, 2 H), 3.25 (q, =7.3 66 (s, 3 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, =7.8 Hz, 1 H), 7.83 (t, J=2.3 Hz, , J=1.8 Hz, 1 H), 8.49 (d, =2.5 Hz, 1 H). HRMS: 4.1435 [(M + H)+ Calculado para C18H21N302S 344.1427]. emplo 230 -hidroxi-etil)-[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]-amida an-sulfónico Un matraz se carga con la [5-(1-metil-1 H-indol-2-il)-p Tiida del ácido etan-sulfónico (Ejemplo 226, 200 miligra Mimóles dimetil-formamida 3 mililitros . La reacción o porción a r la (2-hidroxi-etil)-[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-pi ida del ácido etan-sulfónico.
S (ESI) m/z 360.1 ( + H) + . 1H RMN (400 MHz, Me 2 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.29 (t, 2 H), 3.70 (t, J=5.6 Hz, 2 H H), 3.96 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.14 (td, =7.5, , 7.28 (td, J=7.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.6 Hz, 1 H), 8.18 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.3 Hz, , J=1.8 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 360.1383 [(M + H)+ Calc 8H12N303S 360.1376]. emplo 231 til-[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido lfónico Un matraz se carga con la [5-(1-metil-1 H-indol-2-il)-p adíente del 10 al 100 por ciento de acetonitrilo-a oporcionar la metil-[5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il]- ido etan-sulfónico. 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 1.39 (t, J=7.5 Hz, , J=7.5 Hz, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 7.6 Hz, 1 H), 7.28 (ddd, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H). 7.49 (d, J , 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.13 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.70 , 1 H), 8.70 (d, J=2.5 Hz, 1 H). HRMS (ESI) m/z 330.12 lculado para C^H^^C^S 330.1270]. emplo 232 ) 2-(5-bromo-piridin-3-il)-isoindol-1 ,3-diona Un matraz se carga con 3-amino-5-bromo- amos 5.78 milimoles anhídrido itálico 0.856 La 2-(5-bromo-piridin-3-il)-isoindol-1 ,3-diona y el áci metil-indol-borónico se procesan de acuerdo con el pro scrito en el Ejemplo 103, para dar la 2-[5-(6-metil-1 H-i id i n-3-il]-isoindol-1 ,3-diona.
MS (ESI) m/z 354.1 (M + H)+ ) 2-[5-(1,6-dimetil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il]-isoindol-1, La 2- 5- 6-metil-1 H-indol-2-il - iridin-3-il -isoindol-1 Un matraz se carga con 2-[5-(1 ,6-dimetil-1 H-indol-2-il]-isoindol-1 ,3-diona (1.10 gramos, 2.096 milimoles), y lilitros). Se agrega hidrazina (1.316 mililitros, 41.9 milim zcla de reacción se pone a reflujo durante 1 hora. La acción se enfría a temperatura ambiente, se filtra, y el p lava completamente con acetato de etilo. El filtrado se vacío. El producto crudo se absorbe en una solución de tonces se extrae con EtOAc. La capa acuosa se s sifica a un pH de 14 utilizando NaOH acuoso 4M, y se cloro-metano tres veces. La capa orgánica se seca sobre concentra al vacío, para proporcionar la 5-(1 ,6-dimetil-1 -piridin-3-il-amina.
MS (ESI) m/z 238.4 (M + H)+ [5-(1,6-dimetil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il]-amida del á jlfónico 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.9 , 1 H), 8.46 (d, =2.3 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.8 Hz, 1 SI) m/z 330.1285 [(M + H)+ Calculado para C17H19N302S 3 emplo 233 -(1 ,6-dimetil-3-ciano-1H-indol-2-il)-piridin-3-il]-amida del an-sulfónico La 5-(1 ,6-dimetil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il-amina 2d) se procesa de acuerdo con los procedimientos descr emplos 225a, 128 y 225c, para dar la [5-(1 ,6-dimetil-3 dol-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etan-sulfónico. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.39 (t, J=7.3 Hz, ., 3 H), 3.22 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 7.22 (d, J ), 7.46 (s, 1 H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.92 - 7.94 (m, El ácido 6-fluoro-1 -metil-indol-borónico y 3-bromo idina se procesan de acuerdo con los procedimientos de Ejemplos 100, 225a y 225ct para dar la [5-(1 -metil-6- ol-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etan-sulfónico. 1H RMN (400 MHz, D SO-c6) d ppm 1.24 (t, J=7.3 17 - 3.28 (m, 5 H), 6.53 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J , 1 H), 7.29 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 ?), 8.41 , 1 H), 8.53 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 10.23 (s, 1 H). HRMS 4.1029 [(M + H)+ Calculado para C16H16FN302S 334.1020]. emplo 235 ) [5-(1 -metil-6-cloro-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il)-amida de s-etan-sulfónico Un matraz se carga con dimetil-formamida (10 mililit fría a 0°C. Se agrega oxicloruro de fósforo (0.205 mililit ¡limóles), y la mezcla de reacción se agita durante 20 m rega la [5-(1-metil-6-cloro-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il)-a ido bis-etan-sulfónico (0.875 gramos, 1.980 milimoles), y reacción se deja agitándose a temperatura ambiente che. La reacción se lava con NaHC03 acuoso saturado, y n acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se lava s veces, entonces se seca sobre Na2S0 y se concentr ra proporcionar la [5-(1 -metil-3-carboxaldehído-6-cloro-1 i- iridin-3-il -amida del ácido bis-etan-sulfónico.
Un matraz se carga con la [5-(1 -metil-3-carboxaldehíd -indol-2-il)-piridin-3-il)-amida del ácido bis-etan-sulfóni amos, 0.479 milimoles), yoduro de zinc (0.2320 gram limóles), NaCN(BH)3 (0.228 gramos, 3.591 milimoles), ano (5 mililitros). La reacción se pone a reflujo durante mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, bre Celite. La capa de Celite se lava con dicloro-trado se lava con una solución reguladora que contie dróxido de amonio saturado y una solución saturada de onio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de s ncentra al vacío, para dar la [5-(1 ,3-dimetil-6-cloro-1 H-ridin-3-il)-amida del ácido bis-etan-sulfónico.
MS (ESI) m/z 455.9 (M + H)+ ) [5-(1 ,3-dimetil-6-cloro-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il)-amid :ido etan-sulfónico 89 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.34 81 - 7.86 (m, 1 H), 8.41 (d, J= .77 Hz, 1 H), 8.51 (d, J= . HRMS (ESI) m/z 364.0894 [( + H)+ Calculado para CITH 4.0881]. emplo 236 -(1 ,3-dimetil-l H-indol-2-il)-piridin-3-il)-amida del ácido et lfónico La [5-(1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il]-N-etan-sulf i ácido etan-sulfónico (Ejemplo 225a) se procesa de ac s procedimientos descritos en los Ejemplos 235b, 235c y r la [5-(1 ,3-dimetil-l H-indol-2-il)-piridin-3-il)-amida del á lfónico.
Un matraz se carga con 5-bromo-nicotin-aldeh amos, 6.18 milimoles), etan-sulfonamida (1.35 gram ilimoles), y tolueno (120 mililitros), y se agregan opropóxido de titanio (2.64 gramos, 9.27 milimoles). La ¡ta a 120°C durante la noche. La mezcla se concentra a siduo se absorbe en dicloro-metano (100 mililitros) y me i I i litros)„ y se agrega NaBH4 (0.468 gramos, 12.37 milimol mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos. Entonces 3ua (50 mililitros), y la mezcla se agita durante 5 m jspensión se filtra a través de un cojín de Celite. La cap ¾ lav n - 5 ilili r v El A una solución de A/-((5-bromo-piridin-3-il)-m lfonamida (1.8 gramos, 5.55 milimoles), y trietil-ami amos, 16.64 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros) agrega cloruro de etan-sulfonilo (1.426 gramos, 11.09 la mezcla se agita a 0°C durante 1 hora. Se agrega ge 0 gramos), y la mezcla se concentra al vacío. El residuo ediante cromatografía en sílice eiuyendo con del 0 al 2 MeOH-DCM, para dar la /V-((5-bromo-piridin-3-il)-me lfonil)-etan-sulfonamida.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 (t, J=7.3 48 (q, J=7.3 Hz, 4 H), 4.92 (s, 2 H), 8.0 (t, J=2.1 Hz, 1 H = 2.0 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.3 Hz, 1 H). n el procedimiento descrito en el Ejemplo 100, para dar |fonil)-/V-((5-(1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-il)-metil)-etan lfonamida.
S (ESI) m/z 422.0 (M + H)+.
) A-(etil-sulfonil)-A-((5-(3-formil-1 -metil-1 H-indol-2-il)-p -metil)-etan-sulfon amida La A/-(etil-sulfonil)-A/-((5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-p etil)-etan-sulfonamida se procesa de acuerdo con el pro escrito en el Ejemplo 235b, para dar la /V-(etil-sulfonil rmil-1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il)-metil)-etan-sulfona MS (ESI) m/z 450.0 (M + H)+. ) ?/-((5-( ,3-dimetil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il)-metil)-eta ocedimiento descrito en el Ejemplo 235c, para dar l lfon¡l)-/V-((5-(1 ,3-dimetil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il)-metil)- tfonamida, la cual se procesa de acuerdo con el pro scrito en el Ejemplo 225c, para dar la ?/-((5-( ,3-dimetil il)-piridin-3-il)-metil)-etan-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 (t, J=7.3 24 (s, 3 H), 3.04 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 4.3 10 (t, =7.5 Hz, 1 H), 7.22 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.3 Hz, 1 H 8.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 1 2.0 Hz, 1 H), 8.61 (dd, =7.2, 2.2 Hz, 2 H). HRMS: 44.1442 [(M + H)+ Calculado para Ci8H22N302S: 344.1427]. iemplo 238 i) [5-(1 -metil-3-metoxi-metil-6-cloro-1 H-indol-2-il)-piridi riida del ácido etan-sulfónico mperatura ambiente durante 1 hora. El metanol se tonces al vacío. El producto crudo se absorbe en dicloro- lava con agua dos veces. La capa orgánica se seca sob se concentra al vacío. El producto crudo se purifica omatografía por evaporación instantánea en gel de sílic tano : metanol, 9:1), para proporcionar la [5-(1-metil etil-6-cloro-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il)-amida del ácido lfónico. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.41 (t, J=7.3 Hz, , J=7.3 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.54 (s, d, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J , 7.93 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.54 , 1 H). HRMS: (ESI) m/z 394.0990 [(M + H)+ Calcu 18H20N3O3SCI 394.0986]. iemplo 239 i) 2-(benciloxi)-V-(5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il)-e 8 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) a 0°C. La ita a 0°C durante 1 hora. Se agrega gel de sílice (5 gra zcla se concentra. Después de la elución, las fracci ntienen el producto se concentran para dar un residuo, elve a disolver en alcohol bencílico (20 mililitros). Se a 60 por ciento en aceite mineral. La mezcla se agita a 70° día. La mezcla entonces se filtra, y el filtrado se purifi ridge C18 eluyendo con un gradiente de 1:9 a 9:1 de a ua, para dar la 2-(benciloxi)-A/-(5-(1-metil-1 H-indol-2-il -etan-sulfonamida.
MS (ESI) m/z 422.1 (M + H)+. ) 2-hidroxi-/V-(5-(1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il)-etan lfonamida -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-il)-etan-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.37 (t, J=6.2 77 (s, 3 H), 3.80 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.96 (br. s., 1 H), 6.7 10 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.23 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.53 , 1 H), 7.61 (d, =7.8 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=2.3 Hz, 1 H 2.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.12 (br. s., 1 SI) m/z 332.1072 [(M + H)+ Calculado para C16H18 303S 3 emplo 240 metoxi-A/-(5-(1-metil-1 H-indol-2-ll)-p¡ridin-3-il)-etan-sulfo Un matraz se carga con la 5-(1-metil-1 H-indol-2-il nina (Ejemplo 100, 22 miligramos, 0.10 milimoles), diclo : mililitros), y trletil-amina (20 miligramos, 0.20 mili re a or oteo cloruro de 2-cloro-etan-sulfonilo 16 cloro-metano, para dar la 2-metoxi-A/-(5-(1 -metil-1 H-i ridin-3-il)-etan-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.18 (s, 3 H 5.7 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 6.7 , 1 H), 7.10 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.23 (ddd, =8.2, 7 H), 7.53 (d, =8.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.7 , 1 H), 8.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1 SI) m/z 346.1251 [(M + H)+ Calculado para C17H2o 303S: emplo 241 ) 5-bromo-A/,/V-dietil-piridin-3-sulfonamida A una suspensión de 5-bromo-piridin-3-sulfona iligramos, 1 milimol), y K2C03 (276 miligramos, 2 mili N-dimetil-formamida 1 mililitro se le a re a odo- MS (ESI) m/z 293.0, 295.1 (M + H) + .
) A-etil-5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-sulfonamida El método descrito en el Ejemplo 241a también prop etil-5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-sulfonamida co oducto de la reacción.
MS (ESI) m/z 265.0, 267.0 (M + H)+.
) A/,A/-dietil-5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-sulfonami Un matraz se carga con ácido 1 -metil-1 H-indol-2-il-bo ili ramos 0.512 milimoles S-bromo-A/ /V-dieti yendo con un gradiente de 1:9 a 9:1 de acetonitrilo-agua A/,/V-dietil-5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-sulfonamida.. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (t, J=7.1 29 (d, J=7.1 Hz, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 6.85 (s, 1 H), 7.08 - , 7.26 (td, J=7.71, 1.26 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.3, 0.5 63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 9.00 (d, J , 9.10 (d, J=2.2 Hz, 1 H). HRMS: (ESI) m/z 344.142 lculado para C18H22 302S 344.1427]. emolo 242 etil-5-(1-metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-sulfonamida La A-etil-5-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-piridin-3-sulfona ocesa de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo ar la A-etil-5-(1 -metil-1 H-indol-2-il - iridin-3-sulfonamida.
Las actividades de un compuesto de acuerdo con la ención se pueden evaluar mediante el siguiente métod n descrito en la técnica. Véase Fieber, A y colaborador dosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin I gan Damage", Circulation, 111: 3087-3094.
En particular, la inhibición de la secreción de aldo rtisol se puede determinar in vitro mediante el siguiente La línea celular NCI-H295R fue originalmente aislad un carcinoma adrenocortical, y se ha caracterizado en la través de la secreción estimulable de hormonas esteroi esencia de las enzimas esenciales para la estereoidogé lulas muestran la propiedad fisiológica de la renocorticales fetales humanas zonalmente no diferenci n embargo, tienen la capacidad para producir las eroideas que se forman en las tres zonas fenotí stinguibles en la corteza suprarrenal adulta. Por consig - scataway, NJ), y en Corning (Acton, MA), respectivam acas de fondo plano de 96 pozos de fondo transp quieren en Costar (Corning, NY). La aldosterona y la an ng II) se adquieren en Sigma (St. Louis, MO). La l(N)]aldosterona y el [1 ,2,6,7-3H(N)]-cortisol se adq rkinElmer (Boston, MA). El suero-Nu es un produc osciences (Franklin Lakes, NJ).
Para la medición in vitro de la actividad de aldo rtisol, se siembran las células de carcinoma adrenocortic I-H295R en placas NBS de 96 pozos, en una densidad ulas/pozo en 100 microlitros de un medio de cultivo qu MEM/F12 complementado con suero fetal de becerro ento, suero-Nu al 2.5 por ciento, 1 microgramo de ITS/ itibiótico/antimicótico 1x. El medio se cambia después jrante 3 días a 37°C bajo una atmósfera de C02 al 5 p re al 95 por ciento. Al día siguiente, las células se enj el medio de cultivo mediante anticuerpos mo pecíficos comercialmente disponibles en radioinmunoe uerdo con las instrucciones del fabricante.
La medición de aldosterona también se puede llev ilizando un formato de placa de 96 pozos. Cada muestra incuba con 0.02 µ?? de D-[1 ,2,6,7-3H(N)]aldostero icrogramos de anticuerpo anti-aldosterona en suero reg sfato (PBS) que contiene Tritón X-100 al 0.1 por ciento, suero bovino al 0.1 por ciento, y glicerol al 12 por cie urnen total de 200 microlitros, a temperatura ambiente, ra. Entonces se agregan las perlas PVT SPA anti icrolitros) a cada pozo, y se incuban durante la ¡mperatura ambiente antes de contarse en un contador jorobeta. La cantidad de aldosterona en cada muestra amparando con una curva estándar generada utilizando )nocidas de la hormona. La medición de cortisol se pue abo de una manera similar a a uélla de a aldosterona, e jeto de construir gráficas de inhibición sin ponderaci tos. La gráfica de inhibición se calcula mediante el ajus nción logística de 4 parámetros a los puntos de dat ipleando el método de mínimos cuadrados. La ecuac nción logística de 4 parámetros se calcula como sigue: + (x/c)-(b) + a) en donde: a = mínima, b = inclinación , máxima, x = concentraciones de inhibidor.
Tabla 1 Actividad Inhibidora de los Compuestos Secreción de Secreci aldosterona de las Corti Ejemplo células de las c IC50 (n ) IC50 ( 6 1 7 15 27 44 Secreción de Secreci aldosterona de las Corti Ejemplo células de las c IC50 (nM) IC50 (n 106 85 530 107 9 220 123 78 650 138 43 326 171 3 168 180 2 3 186 21 39 192 4 20 196 3 19 Secreción de Secreció aldosterona de las Cortis Ejemplo células de las cél IC50 (nM) IC50 (n 216 (otro 35 1230 enantiomero) 217 4 22 226 36 345 228 105 > 100 229 5 125 231 2 51 236 21 1100 237 5 1611 sente. Se considera que tales equivalentes están d anee de la presente invención, y son cubiertos por las vindicaciones. Se pueden seleccionar los componentes, étodos apropiados a partir de las patentes, solicitude cumentos para la presente invención y las modalidad sma.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I: en donde: R1a, R2a, R3a, y R4a son cada uno independi rógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, al oxi-carbonilo; R5a es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alqu uilo, heteroari l-alquilo, amino-carbonilo, alquil-amino-rboxilato, alcoxi-carbonilo, heterociclil-carbonilo, teroarilo; R6a y R7a son cada uno independientemente con la condición de que cuando menos uno de erente de hidrógeno; y cuando R3a es alquilo inferior o tonces cuando menos uno de R1a, R2a y R4a-R8a es dif rógeno; y cuando R5a es ciano o alquilo inferior opci stituido con ciano, -C(0)-piperidina, amino, alquil-amino iño, carboxilato, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, o he tonces cuando menos uno de R1a-R4a y R6a-R8a es dif rógeno; y cuando R7a es imidazolilo, entonces cuando R1a-R6a y R8a es diferente de hidrógeno; y cuando R8a erior, aril-alquilo o alcoxi-carbonilo, entonces cuando R1a-R7a es diferente de hidrógeno; y cuando R5a erior, y R8a es alquilo sustituido con carboxilato o P03 nde R21 y R22 son cada uno independientemente hi uilo inferior, entonces cuando menos uno de R1a-R4a y diferente de hidrógeno; y cuando R3a es halógeno y R5a ependientemente alquilo inferior opcionalmente susti rboxilato, alcoxi-carbonilo, o -C(0)-piperidina, entonce ndo menos uno de R1a, R2a, R4a, y R6a-R8a es dif rógeno; y cuando R2a y R3a son cada uno alcoxilo y R5a tonces cuando menos uno de R1a, R a, y R6a-R8a es dif rógeno; y cuando R1a y R3a son cada uno halógeno uil-NH2, entonces cuando menos uno de R2a, R4a, y erente de hidrógeno; y cuando R2a es alcoxi-carbonilo lógeno, entonces cuando menos uno de R1a, R3a, R5a y erente de hidrógeno; y cuando R5a es alquilo y R7a es - til-pirrolidina), entonces cuando menos uno de R1a-R4a, diferente de hidrógeno; y cuando R3a es cicloalquilo uil-NH2, entonces cuando menos uno de R1a, R2a, R4a, diferente de hidrógeno; y cuando R3a es alquilo susti ílo, y R5 y R8 son cada uno independientemente hid uilo inferior, entonces cuando menos uno de R1a, R2a, erente de hidrógeno. 2. Un compuesto de la fórmula II: 5 _7 R7q es hidrógeno, halógeno, alcoxilo, -OS02-het -aril-alquilo, -N R'-S02-alquilo, -NR'-C(0)-alquilo, -NR'- uilo , -NR'-C(0)-0-alquilo, halo-alquilo, o alquilo opci stituido con heterociclilo , -NR'-S02-alquilo, -NR'-S02-ha '-C(0)-alquilo , NR'-C(0)-heterociclilo, -N R'-C(0)-N R'-R'-C(0)-0-alquilo; R8q es hid rógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, -alq uilo, carboxilato, alcoxi-carbonilo, o aril-alquilo susti uilo , o aroílo sustituido con ciano y/o alquilo, o -alq stituido con alcoxi-carbonilo; cada R' es independientemente hidrógeno, alqu tomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de car y las sales farmacéuticamente aceptables, p támeros, pro-fármacos, enantiómeros, hid ratos, y sol smo; con la condición de que cuando menos uno de q, R7q y R8q es diferente de hidrógeno; y cuando R8q R2q es hidrógeno o halógeno; R3q es hidrógeno o halógeno; R5q es hidrógeno o ciano; R7q es alquilo opcionalmente sustituido con het R'-S02-alquilo, -N R'-S02-halo-alquilo, N R'-C(0)-alquilo, terociclilo , -N R'-C(0)-N R'-alquilo, o -N R'-C(0)-0-alquilo; R' es independientemente hidrógeno, alquilo mos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbó R8q es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de e 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación nde: R2q es hidrógeno o halógeno; R3q es hidrógeno o halógeno; R5q es hidrógeno o ciano; R7q es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opci stituido con heterociclilo, -N R'-S02-alquilo de 1 a 4 á rbono, -N R'-S02-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carb R7q es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono susti R'-S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NR'-S02-h 1 a 4 átomos de carbono, o NR'-C(0)-alquilo de 1 a 4 rbono; R' es independientemente hidrógeno, o alquilo mos de carbono; y R8q es hidrógeno, metilo, o etilo. 7. Un compuesto de la fórmula III: en donde: R2b es hidrógeno o halógeno; R3b es hidrógeno, halógeno, o ciano; R5b es alquilo; uilo, o aroílo sustituido con ciano y/o alquilo, o -alq stituido con alcoxi-carbonilo; cada R' es independientemente hidrógeno, alqu tomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carb y las sales farmacéuticamente aceptables, p ámeros, pro-fármacos, enantiómeros, hidratos, y sol smo. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci nde: R2b es hidrógeno o halógeno; R3b es hidrógeno, halógeno, o ciano; R5b es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, halógeno, aicoxilo de 1 a 4 rbono, -OS02-heterociclilo, -O-aril-alquilo, -NR'-S02-alqu átomos de carbono, -NR'-C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos d R'-C(0)-NR'-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N uilo, halo-alquilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de stituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aroílo ciano y/o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -alquil mos de carbono-O-arilo sustituido con alcoxi-carbonilo; cada R' es independientemente hidrógeno, alqu tomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de car y las sales farmacéuticamente aceptables, p ámeros, pro-fármacos, enantiómeros, hidratos, y sol smo. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación nde: R2b es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, o ciano; R5b es metilo, etilo, o isopropilo; R7b es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sust lR'-S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NR'-S02- 1 a 4 átomos de carbono, NR'-C(0)-alquilo de 1 a 4 rbono, o -NR'-C(0)-NR'-alquilo de 1 a 4 átomos de carbó en donde: R2c es hidrógeno o halógeno; R3c es hidrógeno, halógeno, o ciano; R c es ciano; y R7c es hidrógeno, halógeno alcoxilo, -OS02-het -aril-alquilo, -NR'-S02-alquilo, -NR'-C(0)-alquilo, -NR'- uilo, -NR'-C(0)-0-alquilo o alquilo opcionalmente susti terociclilo, -NR'-S02-alquilo, -NR'-S02-halo-alquilo, uilo, NR'-C(0)-heterociclilo, -NR'-C(0)-NR'-alquilo, o -alquilo; R8c es alquilo; cada R' es independientemente hidrógeno, alqu tomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de car y las sales farmacéuticamente aceptables, p ámeros, pro-fármacos, enantiómeros, hidratos, y sol smo. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicació uilo de 1 a 4 átomos de carbono o alq uilo de 1 a 4 á rbono opcionalmente sustituido con heterociclilo, -N R'-S 1 a 4 átomos de carbono, -NR'-S02-halo-alquilo de 1 a carbono, N R'-C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, terociclilo, -N R,-C(0)-N R,-alquilo de 1 a 4 átomos de c R'-C(0)-0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8c es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada R' es independientemente h idrógeno, alqu tomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de car 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación donde: R2c es hidrógeno o halógeno ; R3c es hid rógeno, o halógeno; R5c es ciano; y R7c es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opci stituido con -N R'-S02-alqui!o de 1 a 4 átomos de carb 2-halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N R'-C(0)-al 1 a 4 átomos de carbono, NR'-C(0)-alquilo de 1 a 4 á bono; y cada R' es independientemente hidrógeno o alq átomos de carbono. 14. Un compuesto de la fórmula I: en donde: R1a R2a R3a y R4a SQn cadg| unQ ¡ndepe c| ¡ rógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, al oxi-carbonilo; R5a es hidrógeno halógeno, ciano, alquilo, alqu uilo, hete roa ri l-alquilo, amino-carbonilo, alquil-amino-rboxilato, alcoxi-carbonilo, heterociclil-carbonilo, antiómeros, hidratos, y solvatos del mismo; con la condición de que cuando menos uno de erente de hidrógeno; y cuando R5a es ciano o alquil cionalmente sustituido con ciano, -C(0)-piperidina, ami iño, dialquil-amino, carboxilato, alcoxi-carbonilo, amino-heterociclilo, entonces cuando menos uno de R a-R a y erente de hidrógeno; y cuando R7a es imidazolilo, entonc nos uno de R1a-R6a y R8a es diferente de hidrógeno; y c alquilo, aril-alquilo o alcoxi-carbonilo, entonces cuan 0 de R a-R7a es diferente de hidrógeno; y cuando R5a erior, y R8a es alquilo sustituido con carboxilato o P03 nde R21 y R22 son cada uno independientemente hid uilo inferior, entonces cuando menos uno de R1a-R a y diferente de hidrógeno; y cuando R3a es halógeno y R5a ependientemente alquilo inferior opcionalmente susti rboxilato, alcoxi-carbonilo, o -C(0)-piperidina, entonce nos uno de R1a, R2a, R4a, R6a y R7a es diferente de hid es diferente de hid rógeno, para utilizarse en terapia . 15. U n método para el tratamiento de un estado aso sintasa de aldosterona en un sujeto, el cual c inistrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente ef puesto de las fórmulas I , I I , I I I o IV de acuerdo vindicaciones 1 a 1 3, de tal manera que se trata dich ciado con la sintasa de aldosterona en el sujeto. 16. El método de la reivindicación 15, en donde ciado con la sintasa de aldosterona en un sujeto se c r una actividad anormal de la sintasa de aldosterona . 17. El método de la reivindicación 1 5, en donde ociado con la sintasa de aldosterona en un sujeto se c r una expresión anormal de la sintasa de aldosterona . 18. El método de la reivindicación 1 5, en donde ociado con la sintasa de aldosterona es una en rdiovascular seleccionada a partir de insuficiencia uficiencia card íaca congestiva, arritmia , disfu nción oñarías. 19. El método de la reivindicación 15, en donde ciado con la sintasa de aldosterona se selecciona a función renal, enfermedades hepáticas, enfe rebrovasculares, enfermedades vasculares, re uropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disf rorreceptor, migraña, dolores de cabeza, e hipertensión. 20. Un método para el tratamiento de un suj uficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, función diastólica, disfunción diastólica de ventrículo uficiencia cardíaca diastólica, llenado diastólico de función sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófic rdíaca repentina, fibrosis de miocardio y vascular, funci e ri a I deteriorado, lesiones necróticas de miocardio, daño arto de miocardio, hipertrofia de ventrículo izquierdo, fr pulsión reducida, lesiones cardíacas, hipertrofia de la sculares, engrosamiento endotelial, necrosis fibrinoid 21. El método de cualquiera de las reivindicaciones donde el sujeto mencionado es un ser humano. 22. El método de cualquiera de las reivindicaciones donde el compuesto mencionado se administra en co n un segundo agente. 23. El método de la reivindicación 22, en donde el ente mencionado es un inhibidor de HMG-Co-A-redu tagonista de los receptores de angiotensina II, un inhib zima convertidora de angiotensina (ACE), un bloqueador calcio (CCB), un inhibidor doble de la enzima conve giotensina / endopeptidasa neutra (ACE/NEP), un antag dotelina, un inhibidor de renina, un diurético, un mir OA-I, un agente anti-diabético, un agente reductor de la bloqueador de los receptores de aldosterona, un bloq receptores de endotelina, o un inhibidor de CETP. 24. Una composición farmacéutica, la cual compren una cantidad efectiva del compuesto de las fór queador del canal de calcio (CCB), un inhibidor do ima convertidora de angiotensina / endopeptidas E/NEP), un antagonista de endotelina, un inhibidor de r rético, un mimético de ApoA-l, un agente anti-diabético, uctor de la obesidad, un bloqueador de los recep osterona, un bloqueador de los receptores de endotel ibidor de CETP 27. El uso de un compuesto de la fórmula (I), (II), ( acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13, para la prepa a composición farmacéutica para el tratamiento de un tr fermedad en un sujeto, mediada por la inhibición de la s osterona. 28. Un compuesto de la fórmula (I), (II), (III) uerdo con las reivindicaciones 1 a 13, para utilizarse dicamento. 29. La composición farmacéutica de cualquiera vindicaciones 24 a 26, para utilizarse como un medicame
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