TW201607925A - □啉化合物 - Google Patents

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杉山大介
杉田千繪
北澤隆之
中村毅
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Abstract

本發明之課題係預防或治療高血磷症、或與高血磷症相關連的疾病。 解決手段係具有通式(I)之化合物或其藥理容許鹽。 □[式中，R1：表示氫原子等、R2：表示氫原子等、A：表示單鍵等、E：表示苯環等、G：表示氫原子等、X：表示CH等、Y：表示-C(=O)-等。]

Description

啉化合物
本發明係關於可用於用以預防或治療高血磷症、或與高血磷症相關連的疾病之化合物或其藥理容許鹽。
磷在DNA、RNA或骨等中作為重要的構成成分，於生物體內以各種型態存在，在生命維持活動中扮演重要的角色。
磷酸主要來自食物在消化道裡以無機磷的形式吸收，自腎臟以尿液形式***(非專利文獻1)。
血中磷濃度係藉由維他命D或副甲狀腺賀爾蒙(PTH)等之作用，控制於消化道之吸收、腎***及從骨之吸收．代謝，而維持一定。
就腎衰竭而言，由於磷酸自腎之***降低，而在大多數情況下呈現血中磷濃度顯示異常高值之高血磷症。過剩的磷酸與血中鈣結合，於心血管系統中引起異位性鈣化(ectopic calcification)，而成為心肌梗塞等之心血管系統疾病之危險因子(非專利文獻2)。
又，高血磷症會二次性的引起低鈣血症，而作為其補償而使特徵為血中PTH濃度上昇的副甲狀腺機能亢進 症發作，此亦為腎骨失養症(renal osteodystrophy)之主要原因。如上所述，慢性腎衰竭患者中之高血磷症，係使骨折．骨痛等之慢性腎衰竭患者之生命品質(QOL)降低，且亦成為慢性腎衰竭患者之死亡的主要因素。
現在，作為高血磷症治療藥，除了飲食限制，亦將藉由於消化道中吸附磷酸而抑制其之吸收的磷酸吸附藥作為處方。作為口服吸附藥，有使用鈣製劑(沈澱碳酸鈣等)、聚合物製劑(鹽酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride))、金屬鹽製劑(氫氧化鋁、碳酸鑭)等各種藥劑，然而各個藥劑亦有被指出問題點。
就鈣製劑而言，顯示因高鈣血症而助長血管鈣化(非專利文獻3)；關於聚合物製劑，有因1天服用數g之服藥遵囑性(medication compliance)之問題、便秘．下痢等之消化器官症狀之問題(非專利文獻4)。
另外，金屬鹽製劑已被指出有蓄積於體內的危險性(非專利文獻5)，作為高血磷症治療藥，目前適當的治療藥並不存在。
對於消化道中之無機磷酸吸收，於小腸上皮細胞發現的鈉依存性磷酸運輸蛋白(transporter)係扮演重要的角色(非專利文獻6)，特異性地抑制該磷酸的主動傳輸之化合物，與口服吸附藥相比，可有效率地抑制自消化道之磷吸收，而期待可解決口服吸附藥中成為問題的服藥遵囑性之改善、消化器官症狀、蓄積之問題。
鑑於如上所述之情事，而殷切期盼新的用以預防或治療高血磷症、或與高血磷症相關連的疾病之藥劑的開發。
作為關於本發明之化合物，有WO02011/136269中所記載之化合物，但所謂的本發明之化合物之必要部分結構不同。
先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1 WO02011/136269
非專利文獻
非專利文獻1 H. Murer et al. Pflugers Arch - Eur J Physiol (2004) 447:763-767
非專利文獻2 F. Verbeke et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 6, 153 (2011)
非專利文獻3 T. Kakuta et al. Am J Kidney Dis. 57(3):422 (2011)
非專利文獻4 T. Maruyama et al. CLINICAL CALCIUM 19, 2, 100(248), (2009)
非專利文獻5 M. R. Wills, J. Savory J. Lancet 2, 29 (1983)
非專利文獻6 S. C. Schiavi et al. J Am Soc Nephrol 23: 1691, 2012
提供一種可用於作為用以預防及治療高血磷症之有效成分的化合物或其藥理容許鹽。
本發明者們有目的性地進行專心研究開發可用於作為用以預防及治療高血磷症之有效成分的化合物之結果，進而完成本發明。即，本發明係如以下說明。
[1]
一種具有通式(I)之化合物或其藥理容許鹽。
[式中，各取代基係如以下所定義。
R1：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
R2：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
A：單鍵、或-C(=O)-NH-
E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環
F：單鍵、或-C(=O)-NH-
G：氫原子、可經取代之芳基、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基
X：CH、或N
Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-]
[2]
如[1]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中具有通式(I)之化合物係具有通式(I’)之化合物。
[式中，各取代基係如以下所定義。
R1：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
R2：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環
X：CH、或N
Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-]
[3]
如[2]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R1為氫原子的情形下，R2為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基，R2為氫原子的情形下，R1為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基。
[4]
如[2]或[3]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中E中可經取代之芳環的芳環為苯環、可經取代之雜環的雜環為選自以下之群組中的任一環。
雜環群組：吖呾(azetidine)、氧環丁烷、硫環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、四氫噻喃、吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、吡唑、唑、噻唑、咪唑啉、吡、嗒、嘧啶、啉、噻、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹啉、啉、喋啶、唍烯、異唍烯、二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并咪唑、二氫嘌呤、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫異喹啉、四氫喹啉、四氫啉、四氫喋啶、二氫唍烯、二氫異唍烯、1,6-啶、5,6,7,8-四氫-1,6-啶、1,7-啶、5,6,7,8-四氫-1,7-啶、1,7-四氫啶
[5]
如[4]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中E中可經取代之芳環、或可經取代之雜環中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團。
取代基群組：鹵素原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基
[6]
如[4]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中E中可經取代之芳環、或可經取代之雜環中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團。
取代基群組：氟原子、氯原子、甲基、乙基、C3-C6環烷基、三氟甲基、三級丁氧基羰基、2,2-二甲基丙基羰基
[7]
如選自[4]-[6]中之任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中E為可經取代之雜環。
[8]
如[1]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中具有通式(I)之化合物為具有通式(I”)之化合物。
[式中，各取代基係如以下所定義。
R1：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
R2：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環
G：可經取代之芳基、或可經取代之雜環基
X：CH、或N
Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-]
[9]
如[8]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R1為氫原子的情形下，R2為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基，R2為氫原子的情形下，R1為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基。
[10]
如[8]或[9]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳環的芳環為苯環，可經取代之雜環的雜環為選自以下之群組中的任一環。
雜環群組：吖呾、氧環丁烷、硫環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、四氫噻喃、吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、吡唑、唑、噻唑、咪唑啉、吡、嗒、嘧啶、啉、噻、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹啉、啉、喋啶、唍烯、異唍烯、二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并咪唑、二氫嘌呤、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫異喹啉、四氫喹啉、四氫啉、四氫喋啶、二氫唍烯、二氫異唍烯、1,6-啶、5,6,7,8-四氫-1,6-啶、1,7-啶、5,6,7,8-四氫-1,7-啶、1,7-四氫啶
[11]
如[10]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳環、或可經取代之雜環中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團。
取代基群組：鹵素原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基氧基、C3-C6環烷基胺基、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基
[12]
如[10]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳環、或可經取代之雜環中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團。
取代基群組：氟原子、氯原子、甲基、乙基、環己基、環己基氧基、環己基胺基、三氟甲基、三級丁氧基羰基、2,2-二甲基丙基羰基
[13]
如[1]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中具有通式(I)之化合物為具有通式(I''')之化合物。
[式中，各取代基係如以下所定義。
R1：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
R2：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環
G：可經取代之芳基、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基
X：CH、或N
Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-]
[14]
如[13]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R1為氫原子的情形下，R2為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基，R2為氫原子的情形下，R1為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基。
[15]
如[13]或[14]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳環的芳環為苯環，可經取代之雜環的雜環為選自以下之群組中的任一環。
雜環群組：吖呾、氧環丁烷、硫環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、四氫噻喃、吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、吡唑、唑、噻唑、咪唑啉、吡、嗒、嘧啶、啉、噻、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹啉、啉、喋啶、唍烯、異唍烯、二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并咪唑、二氫嘌呤、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫異喹啉、四氫喹啉、四氫啉、四氫喋啶、二氫唍烯、二氫異唍烯、1,6-啶、5,6,7,8-四氫-1,6-啶、1,7-啶、5,6,7,8-四氫-1,7-啶、1,7-四氫啶
[16]
如[13]或[14]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中G中可經取代之芳烷基的芳烷基係選自以下之群組中的任一基團。
芳烷基：苄基、苯乙基、四氫萘基(tetralinyl)
[17]
如[15]或[16]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳基(芳環)、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基(雜環)中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團。
取代基群組：鹵素原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基氧基、C3-C6環烷基胺基、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基
[18]
如[15]或[16]所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳基(芳環)、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基(雜環)中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團。
取代基群組：氟原子、氯原子、甲基、乙基、環己基、環己基氧基、環己基胺基、三氟甲基、三級丁氧基羰基、2,2-二甲基丙基羰基
[19]
一種化合物或其藥理容許鹽，其係選自以下所記載之化合物群組中的任一者。
6-{[2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)苯甲醯基]胺基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯
N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)-N1-[4-(1-哌啶基)-6-{[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺甲醯基}環己-2,4-二烯-1-基]苯-1,3-二甲醯胺
2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)-N-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基}苯甲醯胺
N-{4-異丙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基}-2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺
N5-甲基-N5-(2-啉基乙基)-N3-(4-(1-哌啶基)-2-{[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-3,5-二甲醯胺
5-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]-N-(4-(1-哌啶基)-2-{[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-3-甲醯胺
N’-[4-(二乙胺基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]胺甲醯基}嘧啶-2-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]異酞醯胺
N’-[4-(二乙胺基)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺甲醯基]嘧啶-2-基}苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]異酞醯胺
N3-[4-(二乙胺基)-2-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺甲醯基}唑-2-基)苯基]-N1-甲基-N1-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
N’-[4-(二乙胺基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]胺甲醯基}-1,3-噻唑并-2-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]苯-1,3-二甲醯胺
1-[2-[[4-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
N1-[2-[[4-[6-(環己基氧基)-3-吡啶基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
N1-[2-[[4-[5-(環己基氧基)-2-吡啶基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
N1-[2-[[5-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶]胺甲醯基]-4-(1-哌啶)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
N1-[2-[[4-[5-(環己基氧基)吡-2-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
N1-[2-[[4-[6-(環己基氧基)嗒-3-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
N1-[2-[[4-[2-(環己基胺基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
N1-[2-[[6-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
N1-[2-[[3-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
N-[4-[6-(環己基氧基)-3-吡啶基]苯基]-2-[[3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基]胺基]-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺
N-[4-[6-(環己基氧基)-3-吡啶基]苯基]-2-[[3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基]胺基]-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺
N’-[2-{[2-(3,3-二甲基丁醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]胺甲醯基}-4-(哌啶-1-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]苯-1,3-二甲醯胺
2-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
三級丁基-7-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯
三級丁基-6-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸酯
2-{2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯基}-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
2-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-5,8-二氫-1,7-啶-7(5H)-甲酸三級丁酯
三級丁基-3-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸酯
[20]
一種醫藥組成物，其含有選自如[1]-[19]中之任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽。
[21]
如[20]所記載的醫藥組成物，其係用以抑制磷之攝取。
[22]
如[20]所記載的醫藥組成物，其係用以預防或治療高血磷症。
[23]
一種如[1]-[19]中之任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽之用途，其係用以製造用以預防或治療高血磷症之醫藥組成物。
[24]
一種如[1]-[19]中之任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽之用途，其係用以預防或治療高血磷症。
[25]
一種高血磷症之預防或治療方法，其係藉由投與如[1]-[19]中之任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽之有效量。
本發明之具有通式(I)之化合物或其藥事上容許鹽，係可使用作為高血磷症等之預防及/或治療劑。
[用以實施發明之形態]
以下詳細說明本發明。
本說明書中所使用的取代基等之用語意指如下。
以下說明本發明化合物之具有通式(I)之化合物。
[式中，各取代基係如以下所定義。
R1：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
R2：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
A：單鍵、或-C(=O)-NH-
E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環
F：單鍵、或-C(=O)-NH-
G：氫原子、可經取代之芳基、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基
X：CH、或N
Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-]
R1及R2：二C1-C6烷基胺基：於胺基上經2個C1-C6烷基鍵結之基，例如二甲胺基、乙基甲基胺基、二乙胺基、二丙胺基等。
C1-C6烷基：碳數為1-6個的直鏈或支鏈之基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、三級丁基、n-戊基、n-己基等。
C2-5環烷基胺基：碳數為2-5之環狀基，其環中含有1個氮原子之基，例如氮丙啶、吖呾、吡咯啶、哌啶等。
E：可經取代之芳環：所謂的芳環為苯環或萘環。芳環上可取代之基為鹵素原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基等。
此外，由表示具有通式(I)之化合物的結構式係顯而易見的，該芳環具有與A及F鍵結之結合鍵。
所謂的鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
C1-C6烷基、C3-C6環烷基係與上述相同意義。
所謂的鹵化C1-C6烷基，係於C1-C6烷基上經適當數量之鹵素原子取代之基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基等。
所謂的C1-C6烷氧基羰基，係於C1-C6烷基上鍵結氧原子，再於前者上經羰基鍵結之基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙基氧基羰基、n-丁氧基羰基、異丁基氧基羰基、三級丁氧基羰基、n-戊氧基羰基、n-己基氧基羰基等。
所謂的C1-C6烷基羰基，係於C1-C6烷基上經羰基鍵結之基，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、n-丁基羰基、異丁基羰基、三級丁基羰基、n-戊基羰基、n-己基羰基等。
可經取代之雜環：所謂的雜環，係藉由2種類以上的元素所構成之環狀化合物，本發明的情形下，係藉由選自碳原子、氧原子、氮原子、及硫原子中之原子所構成之環狀化合物。亦有包含3-6員之環、苯環等與其他環稠合、包含複數環之情形。較佳為吖呾、氧環丁烷、硫環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、四氫噻喃、吡 咯、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、吡唑、唑、噻唑、咪唑啉、吡、嗒、嘧啶、啉、噻、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹啉、啉、喋啶、唍烯、異唍烯、二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并咪唑、二氫嘌呤、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫異喹啉、四氫喹啉、四氫啉、四氫喋啶、二氫唍烯、二氫異唍烯、1,6-啶、5,6,7,8-四氫-1,6-啶、1,7-啶、5,6,7,8-四氫-1,7-啶、1,7-四氫啶等。亦可取代至雜環上之基為鹵素原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基等。
此外，由表示具有通式(I)之化合物的結構式係顯而易見的，該雜環具有與A及F鍵結之結合鍵。
G：可經取代之芳基及可經取代之雜環基，係與上述可經取代之芳環及可經取代之雜環相同意義。但可經取代之芳基、及可經取代之雜環基具有鍵結至F的結合鍵。
可經取代之芳烷基：所謂的芳烷基係於芳基上經甲基鍵結之基，例如苄基、苯乙基、四氫萘基(tetralinyl)等。亦可取代至芳烷基上之基為鹵素原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基等，各取代基係與上述相同意義。
所謂的「可經取代之」，係未經取代或經1至3個之取代。
(藥理容許鹽)
所謂的「其藥理容許鹽」係表示可使用作為醫藥之鹽。就化合物而言，其於具有酸性基或鹼性基的情形下，由於可藉由使其與鹼或酸反應，而為「與鹼之鹽」或「酸加成鹽」，而表示其鹽。
作為化合物之藥理容許「與鹼之鹽」，較佳為如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之鹼金屬鹽；如鎂鹽、鈣鹽之鹼土族金屬鹽；如N-甲基啉鹽、三乙胺鹽、三丁胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基(pyrrolidino)吡啶鹽、甲吡啶鹽之有機鹼鹽類或如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽，較佳為鹼金屬鹽。
作為化合物之藥理容許「酸加成鹽」，較佳為如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之氫鹵酸鹽；如硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之低級烷烴磺酸鹽；如苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之芳磺酸鹽；如乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、乙二酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽，最佳為氫鹵酸鹽(特別是鹽酸鹽)。
(水合物等)
本發明之化合物或其藥理容許鹽，其有藉由放置於大氣中或進行再結晶，而吸收水分、附著吸附水，而形 成水合物的情況，本發明亦包含這樣的各種水合物、溶劑合物及多晶型(crystalline polymorphism)化合物。
(異構物)
本發明之化合物，依據取代基之種類，可存在互變異構物、幾何異構物。本說明書中，本發明之化合物雖有僅以異構物之一形態來記載，但本發明亦包含其以外的異構物，亦包含異構物之經分離者，或其等之混合物。
本發明之化合物有具有不對稱碳原子、不對稱軸的情況，基於此而可存在光學異構物。本發明亦包含光學異構物之經分離者，或其等之混合物。
(同位素)
本發明之化合物亦包含標幟體，亦即以同位元素(例如2H、3H、13C、14C、35S等)取代化合物之1或2以上之原子而成之化合物。
(前藥)
本發明亦包含本發明之化合物之藥理學容許前藥。所謂的藥理學容許前藥，係具有藉由加溶劑分解或在生理學的條件下，可被轉換成胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前藥之基，可列舉例如：Prog.Med.,5,2157-2161(1985)中所記載之基。
作為該前藥，更具體而言，於化合物上存在胺基的情況，可列舉其胺基經醯化、烷化、磷酸化的化合物(例如其胺基經二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧-1,3-二氧戊環(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四 氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、三級丁基化之化合物等)等；於化合物上存在羥基的情況，可列舉其羥基經醯化、烷化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如其羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、延胡索醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化之化合物等。)等；於化合物上存在羧基的情況，可列舉其羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如其羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、醯胺化或甲基醯胺化之化合物等)等。
(製造方法)
本發明之化合物及其藥理容許鹽，可利用基於其基本構造或取代基之種類之特徴，而應用各種周知之合成法而製造。
此時，根據官能基之種類，在從原料至中間體之階段中，將該官能基取代成適當之保護基(可容易轉化成該官能基之基)，其在製造技術上係屬有效用的。作為此種保護基，可列舉例如Wuts(P.G.M.Wuts)及Greene(T.W.Greene)著之Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)中所記載之保護基等，因應此等之反應條件而適當地選擇使用即可。
就此種方法而言，導入該保護基而進行反應後，因應需要，藉由去除保護基，而可以得到期望之化合物。 此外，本發明之化合物之前藥，與上述保護基相同，可藉由在從原料至中間體的階段，導入特定之基，或使用所得到之化合物進一步進行反應而製造。反應可藉由應用一般之酯化、醯胺化、脫水等之方法而進行。
以下敘明關於化合物之製造方法。然而，製造方法不受下述方法任何限制。
A法係製造具有通式(I’)之化合物的化合物(A6)之方法。
[式中，各取代基係如以下所定義。
R1：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
R2：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環
X：CH、或N
Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-]
步驟A-1係使(i)化合物(A1)與草醯氯反應活性化後，與化合物(A2)反應，而製造化合(A3)、或(ii)使化合物(A1)與化合物(A2)在縮合劑的存在下反應，而製造化合物(A3)步驟。
在(i)的情形下，係藉由下述方式進行，例如於化合物(A1)的二氯甲烷溶液中，於0℃-室溫添加草醯氯與少量的二甲基甲醯胺，暫時放置後，於0℃-室溫添加化合物(A2)與吡啶等之鹼。通常，將反應溫度設為室溫-80℃左右，而反應時間則設為1-24小時左右。
在(ii)的情形下，在縮合劑、鹼的存在下，於溶劑中進行反應。
所使用的縮合劑，可列舉1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-苯并***鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(以下有稱為HBTU)的情形。)、2-(1H-7-吖苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(以下有稱為HATU的情形。)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鹽酸鹽n水合物(以下有稱為DMT-MM的情形。)1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(carbodiimide)鹽酸塩(以下有稱為WSC、或EDCI的情形。)等。
所使用的鹼，可列舉二異丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基啉等之3級胺。
所使用的溶劑，可列舉二氯甲烷、二氯化伸乙基、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、甲醇等。
反應溫度為室溫-80℃左右。
反應時間為1-24小時左右。
步驟A-2係還原化合物(A3)之硝基，而製造化合物(A4)之步驟。
本步驟係於觸媒存在下、氫氣環境下、溶劑中進行反應。
所使用的觸媒係可列舉10%鈀碳、10%氫氧化鈀等
所使用的溶劑係可列舉四氫呋喃(以下有稱為THF的情形。)等之醚類、乙酸乙酯等之酯類、乙醇等之醇類、或彼等之混合溶劑。
反應壓力為常壓。
反應溫度為室溫-60℃。
反應時間為1-24小時。
又，本步驟亦可藉由於乙醇/水溶劑中加熱回流，而進行由鐵粉與氯化銨所引起之還原反應。
步驟A-3係使化合物(A4)與化合物(A5)縮合，而製造化合物(A6)之步驟。
本步驟係於縮合劑、鹼的存在下，於溶劑中進行反應。
所使用的縮合劑，可列舉HBTU、HATU、DMT-MM、WSC等。
所使用的鹼，可列舉二異丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基啉等之3級胺。
所使用的溶劑，可列舉二氯甲烷、二氯化乙烯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、甲醇等。
反應溫度為室溫-80℃左右。
反應時間為1-24小時左右。
B法係製造具有通式(I”)之化合物的化合物(B6)之方法。
[式中，各取代基係如以下所定義。
R1：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
R2：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環
G：可經取代之芳基、或可經取代之雜環基
X：CH、或N
Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-
Z：鹵素原子、或三氟甲磺醯氧基]
步驟B-1係使化合物(B1)與化合物(B2)鍵結，而製造化合物(B3)之步驟。
本步驟係於觸媒、鹼的存在下，於溶劑中進行反應。
所使用的觸媒，可列舉包含肆三苯基膦鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)鈀(II)等、各種過渡金屬及各種配位子之觸媒。
所使用的鹼，可列舉磷酸鉀、乙酸鉀、碳酸鈉、三級丁氧基鈉等。
所使用的溶劑，可列舉二甲氧乙烷(以下有稱為DME的情形。)、THF、1,4-二烷等之醚類與水之混合溶劑。
反應溫度為室溫-100℃。
反應時間為1-24小時左右。
步驟B-2係還原化合物(B3)之硝基，而製造化合物(B4)之步驟，以與步驟A-2同樣的條件進行之步驟。
步驟B-3係使化合物(B4)與化合物(B5)縮合，而製造化合物(B6)之步驟，以與步驟A-3同樣的條件進行之步驟。
C法係製造具有通式(I''')之化合物的化合物(C6)之方法。
[式中，各取代基係如以下所定義。
R1：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
R2：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環
G：可經取代之芳基、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基
X：CH、或N
Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-
Z：鹵素原子、或三氟甲磺醯基氧基]
步驟C-1係使化合物(C1)與化合物(C2)鍵結，而製造化合物(C3)之步驟，以與步驟B-1同樣的條件進行之步驟。
步驟C-2係還原化合物(C3)之硝基，而製造化合物(C4)之步驟，以與步驟A-2同樣之條件進行之步驟。
步驟C-3係使化合物(C4)與化合物(C5)縮合，而製造化合物(C6)之步驟，以與步驟A-3同樣之條件進行之步驟。
C’法係製造於C法中所使用之化合物(C3)的其他方法。
[式中，各取代基係如以下所定義。
R1：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
R2：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基
E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環
G：可經取代之芳基、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基
X：CH、或N
Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-
Z：鹵素原子、或三氟甲磺醯基氧基
R’：C1-C6烷基]
步驟C’-1係使化合物(C1)與化合物(C’2)鍵結，而製造化合物(C’3)之步驟，以與步驟B-1同樣的條件進行之步驟。
步驟C’-2係將化合物(C’3)之酯基水解生成之羧酸與化合物(C’4)縮合，而製造化合物(C3)之步驟，以與步驟A-2同樣之條件進行之驟。
D法係於R1或R2為二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基的情形，於製造步驟之途中，導入R1或R2之取代基之方法。以下說明R1為哌啶基，R2為氫原子之情形，製造A法之化合物(A3)的例子。
[式中，各取代基係如以下所定義。
E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環]
步驟D-1係使化合物(D1)與哌啶鍵結，而製造化合物(A3)之步驟。
本步驟係於溶劑中進行反應。
所使用的溶劑，較佳為THF等之醚類。
反應溫度為室溫-80℃。
反應時間為1-24小時左右。
D’法係於R1或R2為二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基的情形，於製造步驟之途中，導入R1或R2之取代基之方法。以下說明R1為哌啶基，R2為氫原子之情形，製造B法之化合物(B3)的例子。
[式中，各取代基係如以下所定義。
E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環
G：可經取代之芳基、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基]
步驟D’-1係使化合物(D’1)與哌啶鍵結，而製造化合物(B3)之步驟，以與步驟D-1同樣之條件進行之步驟。
本步驟係於溶劑中進行反應。
所使用的溶劑，所使用的溶劑，較佳為THF等之醚類。
反應溫度為室溫-80℃。
反應時間為1-24小時左右。
以上述之方法製造之化合物，可藉由周知之方法，例如萃取、沈澱、蒸餾、層析、分段結晶、再結晶等進行單離、純化。
此外，化合物或製造之中間體具有不對稱碳的情況下，存在有光學異構物。此等光學異構物，可藉由與適當的鹽再結晶之分段結晶(鹽分離，salt resolution)、或管柱層析等之常法，而單離、純化各個異構物。作為從消旋物分離光學異構物之方法的參考文獻可列舉J.Jacques等、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
發明之化合物之藥理活性係藉由以下之試驗確認。
(試驗例)大鼠33P磷酸經口負荷試驗(小腸磷酸吸收抑制試驗)
使用前一天經斷食之雄性SD大鼠(5-7週齡)，將實施例中所記載之化合物於0.5%甲基纖維素等之溶劑中懸浮或溶解(3-6mg/mL)，以投與量為30mg/kg方式，進行強制經口投與。又，關於控制組，以5mL/kg溶劑方式投與。投與30分鐘後，以7.2mL/kg方式強制經口投與33P磷酸液(8.3mM NaH2PO4,0.35MBq/mL)，於其15、30、60、120分鐘後，在異氟醚(isoflurane)麻醉下，從頸靜脈進行採血。使用液體閃爍計數器測定血清50μL中之放射活性，從放射活性值算出AUC0-60min作為磷酸吸收 量。關於化合物之磷酸吸收抑制活性，係由以下數學式算出。
磷酸吸收抑制活性(%)=[(100-化合物投與組之磷酸吸收量)/控制組之磷酸吸收量]×100
(投與形態)
投與係經由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與；或經由關節肉、靜脈肉、肌肉內等之注射劑；栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等之非經口投與之任一形態均可。
作為用以經口投與之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。此種固體組成物中混合1種或2種以上之有效成分與至少1種非活性之賦形劑，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、及/或偏矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)等。根據常法，組成物亦可含有非活性之添加劑，例如：如硬脂酸鎂之潤滑劑、或如羧甲 基澱粉鈉等之崩散劑、安定劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑按需要亦可以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜被膜。
用以經口投與之液體組成物，包含藥劑可容許乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，且可包含一般所使用的非活性稀釋劑、例如純水或乙醇。該液體組成物除了非活性稀釋劑以外，亦可含有如增溶劑、濕潤劑、懸浮劑之輔助劑、甜劑、風劑、芳香劑、防腐劑。
用以非經口投與之注射劑，含有無菌之水性或非水性之溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性之溶劑，可包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽水。作為非水性之溶劑，係例如丙二醇、聚乙二醇或如橄欖油之植物油、如乙醇之醇類、或聚山梨醇酯80(polysorbate80)等。此種組成物，亦可進一步包含等張化劑(tonicity agent)、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定劑、或溶解輔助劑。此等可藉由通過例如细菌截留過濾器之濾過、殺菌劑之摻混或放射線照射而被無菌化。此外，此等亦可製造無菌之固體組成物，於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑中後，再加以使用。
作為外用劑，可包含軟膏劑、硬膏劑、霜劑(creams)、凝膠劑、泥罨劑(cataplasm)、噴霧劑、乳液(lotion)、點眼劑、眼軟膏等。含有一般所使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。作為例如軟膏或乳液基劑，係可列舉聚乙二醇、丙二醇、 白色凡士林、白蜜蠟、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬酯酸甘油酯、硬脂醇、十六醇、聚桂醇(lauromacrogol)、山梨醇酐倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)等。
吸入劑、經鼻劑等之經黏膜劑，可使用固體、液體或半固體狀者，可依據以往周知之方法製造。例如周知的賦形劑，或進一步亦可適當地添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑、或增黏劑等。投與可使用適當的用以吸入或吹送的裝置。例如使用計量投與吸入裝置等周知的裝置及噴霧器，可將化合物以單獨或經處方之混合物的粉末，或與醫藥上許可之載體組合後，以溶液或懸浮液的方式進行投與。乾燥粉末吸入器等，亦可為單次或數次投與用者，可使用乾燥粉末或含有粉末的膠囊。或者，亦可為適當的噴出劑，例如使用氯氟烷、氫氟烷(hydrofluoroalkane)或二氧化碳等適合的氣體的加壓氣溶膠噴霧等形態。
(投與量)
通常經口投與的情況下，合適的1天投與量為每單位體重約0.001~100mg/kg、較佳為0.1~30mg/kg、更佳為0.1~10mg/kg，將其以1次或分成2次以上進行投與。靜脈內投與的情形，合適的1天投與量為每單位體重約0.0001~10mg/kg，1天1次或分成多次進行投與。另外，作為經黏膜劑，將每單位體重約0.001~100mg/kg，以1天1次或分成多次進行投與。投與量可考慮症狀、年齡、性別等，因應各種情形而適當地加以決定。
(併用)
本發明之化合物可與被認為該化合物顯示有效性之疾病的各種治療劑或預防劑併用。該併用可以同時投與、或個別地連續投與，或於所期望的時間間隔進行投與。同時投與製劑可為摻合劑亦可個別製劑化。
(製劑例1)散劑
藉由將5g本發明之化合物、895g乳糖及100g玉米澱粉以攪拌器混合，而可得到散劑。
(製劑例2)顆粒劑
將5g本發明之化合物、865g乳糖及100g低取代度羥丙基纖維素混合後，添加300g之10%羥丙基纖維素水溶液混練。使用擠壓造粒機將其造粒、乾燥，可得到顆粒劑。
(製劑例3)錠劑
由將5g本發明之化合物、90g乳糖、34g玉米澱粉、20g結晶纖維素及1g硬脂酸鎂以攪拌器混合，以打錠機打錠，而可得到錠劑。
[實施例]
以下，列舉實施例及參考例，進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並非受限於此等者。
又，以下所使用之簡稱具有如以下之意義。
mg：毫克，g：公克，mL：毫升，MHz：兆赫。
DCM：二氯甲烷
DEE：***
DME：二甲氧乙烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
THF：四氫呋喃
EtOH：乙醇
MeOH：甲醇
己烷：n-己烷
DPPA：疊氮磷酸二苯酯
DIPEA：二異丙基乙基胺
WSC：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(Water Soluble Carbodiimide)
HOBt：1-羥基苯并***
DMT-MM：4(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓鹽酸鹽水合物
HATU：2-(1H-7-吖苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽
HBTU：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-苯并***鎓-3-氧化物 六氟磷酸鹽
Pd(PPh3)4：肆(三苯基膦)鈀(0)
Boc：三級丁氧基羰基
DMAP：4-二甲胺基吡啶
在以下之實施例中，核磁共振(以下，稱為1H-NMR)光譜，係以四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值以δ值(ppm)記載。***圖形係將單峰以s表示，將雙峰以d表示，將三重峰以t表示，將四重峰以q表示，將多重峰以m表示，將寬峰以br表示。
質量分析(以下，稱為MS)係以EI(電子電離，Electron Ionization)法、ESI(電噴灑電離，Electron Spray Ionization)法、或FAB(快速原子撞擊，Fast Atom Bombardment)法進行。
(實施例1)
6-{[2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)苯甲醯基]胺基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯
(1a)
6-{[2-胺基-5-(1-哌啶基)苯甲醯基]胺基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯
在2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲酸(CAS登錄號：118159-39-0)(1.2g)之DCM(20mL)溶液中，於室溫添加6-胺基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：164148-92-9)(1.0g)、DIPEA(2.1mL)及HBTU(2.3g)。加熱反應混合物，於回流下攪拌8小時攪拌後，於室溫靜置一晚。濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色固體之6-{[2-硝基-5-(1-哌啶基)苯甲醯基]胺基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯1.26g(54%)。於所得到之6-{[2-胺基-5-(1-哌啶基)苯甲醯基]胺基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(1.26g)的MeOH(26mL)溶液中，添加氫氧化鈀-碳(120mg)，於氫氣環境下激烈攪拌3.5小時。將反應混合物過濾後，濃縮，以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色固體之標題化合物1.16g(98%)。
(1b)
6-{[2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)苯甲醯基]胺基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯
於實施例1(1a)中所得到之化合物(1.16g)的DMF(10mL)溶液中，添加3-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]苯甲酸(CAS登錄號：1354652-99-5,WO20126473)(1.02g)、DIPEA(1.35mL)與HBTU(1.47g)。於室溫攪拌反應混合物5小時，靜置一晚後，以乙酸乙酯及水稀釋。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色固體之標題化合物1.37g(73%)。
(實施例2)
N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)-N1-[4-(1-哌啶基)-6-{[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺甲醯基}環己-2,4-二烯-1-基]苯-1,3-二甲醯胺
(2a)
N-[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺基甲酸三級丁酯
於1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸(CAS登錄號：1003579-18-7,WO200811131A2)(20.9g)的三級丁醇(280mL)溶液中，於室溫添加DIPEA(28.4mL)及DPPA(19.3mL)。將反應混合物加熱至90℃，攪拌4小時後，冷卻至室溫，進行濃縮。以DEE稀釋殘留物，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥， 過濾，接著進行濃縮。於殘留物中添加己烷，靜置，濾取經析出之固體，減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物。另一方面，為了單離濾液中所含之標題化合物，濃縮濾液，以管柱層析純化殘留物，得到呈白色固體之標題化合物，合計28.8g(定量的產量)。
(2b)
1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-胺鹽酸鹽
於實施例2(2a)中所得到之化合物(28.7g)的THF(100mL)溶液中，於室溫添加5~10%鹽酸MeOH溶液(200mL)。將反應混合物加熱至60℃，攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮。於殘留物中添加MeOH(100mL)，於50℃溶解後，冷卻至0℃，以DEE(500mL)稀釋。濾取經析出之固體，減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物19.8g(92%)。
(2c)
5-氟-2-硝基-N-[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯甲醯胺
於5-氟-2-硝基苯甲酸(CAS登錄號：320-98-9)(18.3g)的DCM(500mL)溶液中，於室溫添加草醯氯(9.0mL)及DMF(0.38mL)。於室溫將反應混合物攪拌2.5小時，濃縮反應混合物，以DCM(300mL)稀釋。於此DCM溶液中，於0℃緩緩添加吡啶(15.9mL)及實施例2(2b)中所得到之化合物(19.8g)的DCM(100mL)溶液。於室溫將反應混合物攪拌1小時後，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以DCM萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。以DEE過 濾經析出之固體，以減壓乾燥，得到呈白色固體標題化合物27.4g(92%)。
(2d)
2-硝基-5-(1-哌啶基)-N-[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯甲醯胺
於實施例2(2c)中所得到之化合物(27.4g)的THF(350mL)溶液中，於室溫添加哌啶(20.5mL)。將反應混合物加熱，於60℃攪拌5小時後，冷卻至室溫，以DEE稀釋。濾取經析出之固體，以DEE洗淨，以減壓乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物30.5g(96%)。
(2e)2-胺基-5-(1-哌啶基)-N-[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯甲醯胺
於實施例2(2d)中所得到之化合物(27.5g)的MeOH(100mL)、THF(200mL)溶液中，於室溫添加氫氧化鈀-碳(2g)，加熱至60℃。其後，以空氣冷卻下徐徐冷卻至室溫，並於氫氣環境下激烈攪拌4.5小時。將反應混合物過濾後，濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物25.4g(99%)。
(2f)N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)-N1-[4-(1-哌啶基)-6-{[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺甲醯基}環己-2,4-二烯-1-基]苯-1,3-二甲醯胺
以與實施例1(1b)同樣的方法，從於實施例2(2e)中所得到之化合物(14.0g)與3-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]苯甲酸(CAS登錄號：1354652-99-5,WO20126473)(11.4g)，得到呈黃色固體之標題化合物19.8g(86%)。
(實施例3)
2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)-N-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基}苯甲醯胺
(3a)
3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-甲酸乙酯
於3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g)的甲苯(5mL)溶液中，於室溫添加1-碘-3-(三氟甲基)苯(0.83mL)、碘化銅(274mg)、(1R,2R)-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.45mL)與碳酸鉀(1.39g)。加熱反應混合物，於110℃攪拌2小時後，冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和氯化銨水溶液洗淨。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。將殘留物溶解於DCM中，並添加己烷，濾取經析出之固體，得到呈白色固體之標題化合物728mg(43%)。
(3b)
N-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基}胺基甲酸三級丁酯
於實施例3(3a)中所得到之化合物(728mg)的MeOH(10mL)溶液中，於室溫添加5N NaOH水溶液(1.24mL)。將反應混合物攪拌14小時後，於反應混合物中添加5NHCl水溶液(反應混合物為白濁之量)，以水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，接著進行濃縮。以與實施例2(2a) 同樣之方法，由殘留物(461mg)得到呈白色固體之標題化合物560mg(定量的產量)。
(3c)
3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-胺鹽酸鹽
以與實施例2(2b)同樣的方法，由實施例3(3b)中所得到之化合物(560mg)，得到呈白色固體之標題化合物396mg(95%)。
(3d)
5-氟-2-硝基-N-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基}苯甲醯胺
以與實施例2(2c)同樣的方法，由實施例3(3c)中所得到之化合物(396mg)與5-氟-2-硝基苯甲酸(372mg)，得到呈白色固體之標題化合物642mg(定量的產量)。
(3e)
2-胺基-5-(1-哌啶基)-N-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基}苯甲醯胺
於實施例3(3d)中所得到之化合物(396mg)的THF(10mL)溶液中，於室溫添加哌啶(0.25mL)。加熱反應混合物，於50℃攪拌2小時後，冷卻至室溫，濃縮。於殘留物之MeOH(5mL)、THF(5mL)溶液中，於室溫添加氫氧化鈀-碳(50mg)。將反應混合物於氫氣環境下，於室溫激烈攪拌2小時。過濾反應混合物後，濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物380mg(89%)。
(3f)
2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)-N-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基}苯甲醯胺
以與實施例1(1b)同樣的方法，由實施例3(3e)中所得到之化合物(100mg)與參考例1中所得到之3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲酸(79mg)，得到呈黃色固體之標題化合物124mg。
(實施例4)
N-{4-異丙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基}-2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺
(4a)
4-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-胺
於1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-胺(1.0g)的THF(20mL)溶液中，於室溫添加NBS(0.86g)。將反應混合物於室溫攪拌1小時後，以DCM、飽和碳酸氫鈉水溶液、10%硫代硫酸鈉水溶液稀釋，以DCM萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈白色固體之標題化合物1.28g(95%)。
(4b)
N-[4-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基]-5-氟-2-硝基-苯甲醯胺
以與實施例2(2c)同樣的方法，由實施例4(4a)中所得到之化合物(1.16g)，得到呈白色固體之標題化合物760mg(38%)。
(4c)
N-{4-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基}-2-硝基-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺
以與實施例2(2d)同樣的方法，由實施例4(4b)中所得到之化合物(760mg)，得到呈黃色固體之標題化合物904mg(定量的產量)。
(4d)
N-{4-異丙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基}-2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺
於實施例4(4c)中所得到之化合物(504mg)的THF/EtOH(2.5：1,7mL)溶液中，於室溫添加鐵粉(261mg)及飽和氯化銨水溶液(2mL)。將反應混合物加熱至70℃，攪拌2小時後，將反應混合物以THF及水洗淨，並過濾，將濾液以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色油狀物之2-胺基-N-{4-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基}-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺426mg(83%)。
以與實施例3(3f)同樣的方法，由2-胺基-N-{4-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基}-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺(426mg)，得到呈黃色固體之N-{4-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基}-2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺370mg(54%)。於所得到之N-{4-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基}-2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺 基)-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺(100mg)的1,4-二烷/水(3：1,4mL)溶液中，於室溫添加2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(0.11mL)、Pd(PPh3)4(14mg)、磷酸三鉀(78mg)。將反應混合物於微波照射下、於130℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取，將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色固體之標題化合物80mg(80%)。
(實施例5)
N5-甲基-N5-(2-啉基乙基)-N3-(4-(1-哌啶基)-2-{[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-3,5-二甲醯胺
以與實施例1(1b)同樣的方法，由實施例2(2e)中所得到之化合物(500mg)及參考例2中所得到之化合物(620mg)，得到呈黃色固體之標題化合物855mg(84%)。
(實施例6)
5-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]-N-(4-(1-哌啶基)-2-{[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-3-甲醯胺
以與實施例1(1b)同樣的方法，由實施例2(2e)中所得到之化合物(150mg)及參考例3中所得到之化合物(135mg)，得到呈黃色固體之標題化合物83mg(32%)。
(實施例7)
N’-[4-(二乙胺基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]胺甲醯基}嘧啶-2-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]異酞醯胺
(7a)
2-氯-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-4-甲醯胺
於2-氯嘧啶-4-甲酸(500mg)的DMF(30mL)溶液中，於室溫添加3-(三氟乙基)苄基胺(CAS登錄號：2740-83-2)(276mg)、WSC(1.2g)及HOBt(638.7mg)。將反應混合物攪拌2小時，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈無色液體之標題化合物710mg(70%)。
(7b)
2-(5-氟-2-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-4-甲醯胺
於實施例7(7a)中所得到之化合物(200mg)及2-(5-氟-2-硝基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(CAS登錄號：925207-14-3,Organic and Biomolecular Chemistry,2007,vol.5,# 1,p.114-120)(169mg)的DME(10mL)及水(1mL)溶液中，於室溫添加氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)鈀(II)(50mg)及磷酸三鉀(404mg)。將反應混合物於80℃攪拌6小時，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈無色液體之標題化合物292mg(100%)。
(7c)
2-[5-(二乙胺基)-2-硝基苯基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-4-甲醯胺
於實施例7(7b)中所得到之化合物(600mg)的DMF(20mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(790mg)及二乙胺(3.0mL)。將反應混合物於70℃攪拌4小時，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮，得到粗生成物2-[2-胺基-5-(二乙胺基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-4-甲醯胺(620mg)。
(7d)
N’-[4-(二乙胺基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]胺甲醯基}嘧啶-2-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]異酞醯胺
於2-[2-胺基-5-(二乙胺基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-4-甲醯胺(620mg)的MeOH(20mL)溶液中，於室溫添加10%鈀-碳。將反應混合物於氫氣環境下，於室溫攪拌6小時。以矽藻土進行過濾，接著進行濃縮，得到粗生成物N’-[4-(二乙胺基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]胺甲醯基}嘧啶-2-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]異酞醯胺(420mg)。
(7e)
N’-[4-(二乙胺基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]胺甲醯基}嘧啶-2-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]異酞醯胺
於N’-[4-(二乙胺基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]胺甲醯基}嘧啶-2-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]異酞醯胺(90mg)及3-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]苯甲 酸(59.4mg)的DMF(2mL)溶液中，於室溫添加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓鹽酸鹽水合物(119.6mg)。將反應混合物於室溫攪拌20小時，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色固體之標題化合物122mg(85%)。
(實施例8)
N’-[4-(二乙胺基)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺甲醯基]嘧啶-2-基}苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]異酞醯胺
(8a)
2-氯-N-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]嘧啶-4-甲醯胺
於2-氯嘧啶-4-甲酸(CAS登錄號：149849-92-3)(248mg)的DMF(10mL)溶液中，於室溫添加(S)-(+)-1,2,3,4-四氫-1-萘基胺(CAS登錄號：23357-52-0)(276mg)、WSC(600mg)及HOBt(210mg)。將反應混合物攪拌3小時，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈無色液體之標題化合物366mg(79%)。
(8b)
2-(5-氟-2-硝基苯基)-N-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]嘧啶-4-甲醯胺
於實施例8(8a)中所得到之化合物(366mg)及2-(5-氟-2-硝基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(341mg)的DME(10mL)及水(1mL)溶液中，於室溫添加氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)鈀(II)(100mg)及磷酸三鉀(812mg)。將反應混合物於90℃攪拌6小時，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈無色固體之標題化合物592mg(100%)。
(8c)
2-[5-(二乙胺基)-2-硝基苯基]-N-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]嘧啶-4-甲醯胺
於實施例8(8b)中所得到之化合物(1.5g)的DMF(40mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(3.0mg)及二乙胺(3.0mL)。將反應混合物於70℃攪拌4小時，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色固體之標題化合物1.3g(73%)。
(8d)
2-[2-胺基-5-(二乙胺基)苯基]-N-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]嘧啶-4-甲醯胺
於實施例8(8c)中所得到之化合物(1.3g)的MeOH(50mL)溶液中，於室溫添加10%鈀-碳(1.0g)。將反應混合物於氫氣環境下，於室溫攪拌6小時。以矽藻土 進行過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色固體之標題化合物1.34g(100%)。
(8e)
N’-[4-(二乙胺基)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺甲醯基]嘧啶-2-基}苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]異酞醯胺
於實施例8(8d)中所得到之化合物(110mg)及3-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]苯甲酸(136.4mg)的DMF(3mL)溶液中，於室溫添加DMT-MM(167.4mg)。將反應混合物於室溫攪拌20小時，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色固體之定量的產率的標題化合物182mg。
(實施例9)
N3-[4-(二乙胺基)-2-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺甲醯基}唑-2-基)苯基]-N1-甲基-N1-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
(9a)
2-(5-氟-2-硝基-苯基)唑-5-甲酸乙酯
於2-(5-氟-2-硝基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(273mg)的1,4-二烷/水(4：1,5mL)溶液中，於室溫添加2-溴唑-5-甲酸乙酯(150mg)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)鈀(II)(54mg)、磷酸三鉀(434mg)。將反應混合物於微 波照射下，於130℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取，將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈白色固體之標題化合物48mg(25%)。
(9b)
2-[5-(二乙胺基)-2-硝基-苯基)唑-5-甲酸乙酯
以與實施例2(2d)同樣的方法，由實施例9(9a)中所得到之化合物(118mg)及二乙胺(1mL)，得到呈黃色固體之標題化合物132mg(94%)
(9c)
2-[5-(二乙胺基)-2-硝基-苯基]-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}唑-5-甲醯胺
於實施例9(9b)中所得到之化合物(132mg)的MeOH(8mL)溶液中，於室溫添加5N NaOH水溶液。將反應混合物加熱，於60℃攪拌3小時後，冷卻至室溫。於反應混合物中添加HCl水溶液至變成pH4為止，濃縮。將殘留物溶解於MeOH(4mL)中，於室溫添加3-(三氟甲基)苄基胺(0.21mL)及DMT-MM(387mg)。將反應混合物於室溫攪拌4小時後，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色油狀物之標題化合物184mg(定量的產量)。
(9d)
N3-[4-(二乙胺基)-2-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺甲醯基}唑-2-基)苯基]-N1-甲基-N1-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
於實施例9(9c)中所得到之化合物(184mg)的MeOH(2mL)、THF(2mL)溶液中，於室溫添加氫氧化鈀-碳(20mg)。將反應混合物於氫氣環境下，於室溫激烈攪拌2小時。將反應混合物過濾後，濃縮，得到殘留物169mg。以與實施例1(1b)同樣的方法，由殘留物(76mg)及3-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]苯甲酸(77mg)，得到呈黃色固體之標題化合物96mg(77%)。
(實施例10)
N’-[4-(二乙胺基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]胺甲醯基}-1,3-噻唑并-2-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]苯-1,3-二甲醯胺
(10a)
2-(5-氟-2-硝基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
於2-(5-氟-2-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(2.3g)的二甲氧乙烷溶液(20mL)中，於室溫添加2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.2g)、磷酸鉀(4.2g)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)鈀(II)(0.39g)、水(4mL)。將反應混合物於70℃攪拌1小時。將反應溶液注入水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈無色固體之標題化合物1.2g(77%)。
(10b)
2-[5-(二乙胺基)-2-硝基苯基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
於實施例10(10a)中所得到之化合物(0.36g)的DMF(2mL)溶液中，於室溫添加二乙胺(1.2mL)。將反應混合物於室溫攪拌6小時。將反應溶液注入水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈無色固體之標題化合物0.40g(100%)。
(10c)
2-[5-(二乙胺基)-2-硝基苯基]-1,3-噻唑-4-甲酸
於實施例10(10b)中所得到之化合物(0.48g)的THF溶液(2mL)中，添加MeOH(1mL)、2MNaOH水溶液(2mL)，於室溫攪拌1小時。於減壓下蒸餾去除溶劑後，以DEE稀釋，以2MHCl水溶液使溶液變成酸性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到標題化合物之粗純化物(0.44g)。此物不再進行任何純化，而使用於下述步驟。
(10d)
2-[5-(二乙胺基)-2-硝基苯基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺
於實施例10(10c)中所得到之化合物之粗純化物(0.44g)的DMF溶液(3mL)中，於室溫添加1-[3-(三氟甲基)苯基]甲烷胺(0.46mL)、DMT-MM(0.55g)。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將反應溶液注入水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。利用再結晶將殘留物純化，得到呈無色固體之標題化合物0.45g(69%)。
(10e)
2-[2-胺基-5-(二乙胺基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺
於實施例10(10d)中所得到之化合物(0.64g)的EtOH溶液(5mL)中，添加10%鈀-碳(0.20g)，將系統內以氫取代。將反應混合物於室溫攪拌8小時後，將反應溶液以矽藻土過濾，接著進行濃縮。利用再結晶將殘留物純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物0.43g(71%)。
(10f)
N’-[4-(二乙胺基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]胺甲醯基}-1,3-噻唑并-2-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]苯-1,3-二甲醯胺
於實施例10(10e)中所得到之化合物(0.14g)的DMF溶液(1mL)中，添加3-[甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基]苯甲酸(0.11g)、DMT-MM(0.11g)。將反應混合物於室溫攪拌4小時後，將反應溶液注入水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈淡黃色固體之標題化合物0.11g(52%)。
(實施例11)
1-[2-[[4-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
(11a)
5-溴-2-(環己基氧基)嘧啶
將5-溴-2-氯嘧啶(2.90g)及環己醇(2.58g)溶解於DMF(10mL)及THF(40mL)，於0℃添加氫化鈉(0.60g)，於室溫攪拌3小時。以飽和氯化銨水溶液停止反應，以己烷/乙酸乙酯(3/1)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色固體之標題化合物867.5mg(23%)。
(11b)
4-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯胺
將實施例11(11a)中所得到之化合物(1385.6mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(942.2mg)、碳酸鉀(1644.9mg)、Pd(PPh3)4(436.0mg)懸浮於1,4-二烷(40mL)及水(10mL)中，於90℃攪拌4.5小時。冷卻至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色固體之標題化合物1278.9mg(88%)。
(11c)
2-胺基-N-[4-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯基]-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺
由實施例11(11b)中所得到之化合物(442.5mg)及5-氟-2-硝基苯甲酸，以與實施例1(1b)同樣的方法，得到N-{4-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯基}-5-氟-2-硝基苯甲醯胺後，溶解於THF(40mL)，添加哌啶(945μL)，於60℃攪拌2小時。返回室溫後，濃縮，將所得到之殘渣溶 解於乙酸乙酯(30mL)及THF(20mL)中，添加100mg之10%鈀-碳觸媒(dry)，於氫氣環境下，於室溫攪拌5小時。以矽藻土過濾後，濃縮，將殘渣以管柱層析純化，得到呈黃色固體之標題化合物78.5mg(9.1%、3步驟)。
(11d)
N1-[2-[[4-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
將實施例11(11c)中所得到之化合物(72.0mg)及HATU(115.1mg)溶解於DMF(2mL)，於室溫攪拌30分鐘後，添加3-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]苯甲酸(78.5mg)的DMF(2mL)及DIPEA(75μL)，於室溫攪拌24小時。以飽和氯化銨水溶液使反應停止，以己烷/乙酸乙酯(3/1)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈茶色固體之標題化合物78.5mg(63%)。
(實施例12)
N1-[2-[[4-[6-(環己基氧基)-3-吡啶基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
(12a)
5-溴-2-(環己基氧基)吡啶
與實施例11(11a)同樣地進行，由2-氟-5-溴吡啶(768μL)及環己醇(872μL)，得到呈黃色油狀物質之標題化合物814.4mg(42%)。
(12b)
4-[6-(環己基氧基)-3-吡啶基]苯胺
與實施例11(11b)同樣地進行，由實施例12(12a)中所得到之化合物(255.9mg)及4-(4,4,5,-四甲基-1,3,-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(219.1mg)，得到呈淡茶色油狀物質之標題化合物123.5mg(46%)。
(12c)
N1-[2-[[4-[6-(環己基氧基)-3-吡啶基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
由實施例12(12b)中所得到之化合物(123.5mg)及5-氟-2-硝基苯甲酸(128.5mg)，以與實施例11(11c)及(11d)同樣的方法，得到呈黃色固體之標題化合物96.5mg(35%、4步驟)。
(實施例13)
N1-[2-[[4-[5-(環己基氧基)-2-吡啶基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
(13a)
2-溴-5-(環己基氧基)吡啶
將2-溴-5-羥基吡啶(1376.6mg)、環己醇(920μL)、三苯基膦(2490.0mg)溶解於THF(50mL)中，於0℃滴下偶氮二甲酸二異丙酯的1.9mol/L甲苯溶液。於室溫攪拌16小時後，添加飽和氯化銨水溶液停止反應。以乙酸乙酯萃取，所得到之將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫 酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色油狀物質之標題化合物1015.9mg(50%)。
(13b)
4-[5-(環己基氧基)-2-吡啶基]苯胺
與實施例11(11b)同樣地進行，由實施例13(13a)中所得到之化合物(260.5mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(222.9mg)，得到呈淡黃色固體之標題化合物217.4mg(80%)。
(13c)
N1-[2-[[4-[5-(環己基氧基)-2-吡啶基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
與實施例11(11c)及(11d)同樣地進行，由實施例13(13b)中所得到之化合物(217.4mg)及5-氟-2-硝基苯甲酸(225.5mg)，得到呈黃色固體之標題化合物66.9mg(12%、4步驟)。
(實施例14)
N1-[2-[[5-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶]胺甲醯基]-4-(1-哌啶)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
(14a)
5-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]吡啶-2-胺
將實施例11(11a)中所得到之化合物(184.7mg)、2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶(158.1mg)、Pd(PPh3)4(57.9mg)，懸浮於二甲基乙醯胺 (10mL)及水(2mL)中，於100℃攪拌8小時。冷卻至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈無色固體之標題化合物158.1mg(81%)。
(14b)
N1-[2-[[5-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶]胺甲醯基]-4-(1-哌啶)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
由實施例14(14a)中所得到之化合物(157.0mg)及5-氟-2-硝基苯甲酸(150.4mg)，以與實施例11(11c)及(11d)同樣的方法，得到呈黃色固體之標題化合物56.5mg(13%、4步驟)。
(實施例15)
N1-[2-[[4-[5-(環己基氧基)吡-2-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
(15a)
2-溴-5-(環己基氧基)吡
與實施例11(11a)同樣地，由2、5-二溴吡(2.38g)及環己醇(1.00g)，得到呈黃色油狀物質之標題化合物2.82g(>99%)。
(15b)
4-[5-(環己基氧基)吡-2-基]苯胺
與實施例11(11b)同樣地，由實施例15(15a)中所得到之化合物(400.0mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(340.9mg)，得到呈淡黃色固體之標題化合物198.7mg(47%)。
(15c)
N1-[2-[[4-[5-(環己基氧基)吡-2-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
與實施例11(11c)及(11d)同樣地進行，由實施例15(15b)中所得到之化合物(232.0mg)及5-氟-2-硝基苯甲酸(239.4mg)，得到呈黃色固體之標題化合物340.8mg(53%、4步驟)。
(實施例16)
N1-[2-[[4-[6-(環己基氧基)嗒-3-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
(16a)
3-氯-6-(環己基氧基)嗒
於實施例11(11a)同樣地，由3,6-二氯嗒(1133.5mg)及環己醇(762mg)，得到呈無色固體之標題化合物342.6mg(21%)。
(16b)
4-[6-(環己基氧基)嗒-3-基]苯胺
將實施例16(16a)中所得到之化合物(128.9mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺 (125.5mg)、碳酸鉀(124.5mg)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(18.1mg)，懸浮於1,4-二烷(8mL)及水(2mL)中，於100℃攪拌5.5小時。冷卻至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈黃色固體之標題化合物150.6mg(92%)。
(16c)
N1-[2-[[4-[6-(環己基氧基)嗒-3-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
與實施例11(11c)及(11d)同樣地進行，由實施例16(16b)中所得到之化合物(147.0mg)及5-氟-2-硝基苯甲酸(152.5mg)，得到呈黃色固體之標題化合物212.3mg(83%、4步驟)。
(實施例17)
N1-[2-[[4-[2-(環己基胺基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
(17a)
5-溴-N-環己基-嘧啶-2-胺
將5-溴-2-氯嘧啶(1.70g)溶解於EtOH(30mL)，於0℃添加環己基胺(1mL)、DIPEA(4.6mL)，攪拌1小時後，於80℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗 淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮，得到呈無色固體之標題化合物2.31g(>99%)。
(17b)
5-(4-胺基苯基)-N-環己基-嘧啶-2-胺
與實施例11(11b)同樣地，由實施例17(17a)中所得到之化合物(266.8mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(228.5mg)，得到呈淡茶色固體之標題化合物106.6mg(38%)。
(17c)
N1-[2-[[4-[2-(環己基胺基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
與實施例11(11c)及(11d)同樣地，由實施例17(17b)中所得到之化合物(104.2mg)及5-氟-2-硝基苯甲酸(109.1mg)，得到呈黃色油狀物質之標題化合物99.5mg(34%、4步驟)。
(實施例18)
N1-[2-[[6-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
(18a)
N-[6-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基-5-氟-2-硝基-苯甲醯胺
將實施例11(11a)中所得到之化合物(2.47g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolate)diboron)(2.93g)、乙酸鉀 (2.83g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)．二氯甲烷錯合物(0.39g)，懸浮於DMF(50mL)中，於80℃攪拌21小時。冷卻至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮，將所得到之殘渣以管柱層析純化，得到含有2-(環己基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)嘧啶之無色固體1.57g。由此化合物(91.8mg)及5-胺基-2-溴吡啶(52.4mg)，與實施例11(11b)同樣地進行，得到含有6-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]吡啶-3-胺之無色油狀物質65.4mg。由此所得到之化合物(65.4mg)及5-氟-2-硝基苯甲酸(90.5mg)，以與實施例11(11c)同樣的方法，得到呈無色固體之標題化合物47.0mg。
(18b)
N1-[2-[[6-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
將實施例18(18a)中所得到之化合物(47.0mg)溶解於THF(10mL)，添加哌啶(80μL)，於60℃攪拌4.5小時。冷卻至室溫後，濃縮，將所得到之殘渣溶解於THF(5mL)及乙酸乙酯(5mL)，添加10%鈀-碳觸媒(dry)，於氫氣環境下，於室溫攪拌2小時。以矽藻土過濾後，濃縮，將所得到之殘渣使用於下述反應，與實施例11(11d)同樣地進行，得到標題化合物39.2mg(49%、3步驟)。
(實施例19)
N1-[2-[[3-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
(19a)
3-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯胺
與實施例11(11b)同樣地進行，由實施例11(11a)中所得到之化合物(1052.6mg)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(897.5mg)，得到呈淡黃色固體之標題化合物1059.7mg(96%)。
(19b)
N1-[2-[[3-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
由實施例19(19a)中所得到之化合物(1055.0mg)及5-氟-2-硝基苯甲酸(1159.6mg)，以與實施例11(11c)及(11d)同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物45.2mg(20%、4步驟)。
(實施例20)
N-[4-[6-(環己基氧基)-3-吡啶基]苯基]-2-[[3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基]胺基]-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺
(20a)
2-氯-5-(環己基氧基)嘧啶
與實施例13(13a)同樣地進行，由2-氯-5-羥基嘧啶(1005.1mg)及環己醇(1060μL)，得到呈淡黃色固體之標題化合物1083.8mg(66%)。
(20b)
4-[5-(環己基氧基)嘧啶-2-基]
與實施例11(11b)同樣地進行，由實施例20(20a)中所得到之化合物(400.0mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(412.1mg)，得到呈淡茶色固體之標題化合物400.8mg(79%)。
(20c)
N1-[2-[[4-[5-(環己基氧基)嘧啶-2-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺
由實施例20(20b)中所得到之化合物(396.7mg)及5-氟-2-硝基苯甲酸(409.5mg)，以與實施例11(11c)及(11d)同樣的方法，得到呈淡黃色固體之標題化合物81.5mg(21%、4步驟)。
(實施例21)
N-[4-[6-(環己基氧基)-3-吡啶基]苯基]-2-[[3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基]胺基]-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺
與實施例11(11c)及(11d)同樣地進行，由實施例12(12b)中所得到之化合物(139.9mg)及參考例1中所得到之化合物(164.7mg)，得到呈淡黃色固體之標題化合物208.1mg(90%)。
(實施例22)
N’-[2-{[2-(3,3-二甲基丁醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]胺甲醯基}-4-(哌啶-1-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]苯-1,3-二甲醯胺
將實施例1中所得到之6-{[2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)苯甲醯基]胺基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯以鹽酸處理而得到N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]-N’-[4-(哌啶-1-基)-2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基胺甲醯基)苯基]苯-1,3-二甲醯胺 鹽酸鹽，於N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]-N’-[4-(哌啶-1-基)-2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基胺甲醯基)苯基]苯-1,3-二甲醯胺 鹽酸鹽(126.0mg)的DCM(10mL)溶液中，添加DIPEA(0.15mL)及氯化3,3-二甲基丁醯基(45.1mg)，於室溫攪拌一晚。將反應液之溶劑減壓蒸餾去除後，以矽膠管柱層析純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物137.8mg(95%)。
(實施例23)
2-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
(23a)
2-[(5-氟-2-硝基苯甲醯基)胺基]-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
於5-氟-2-硝基苯甲酸(320.1mg)的DCM(30mL)溶液中，依序添加草醯氯(0.20mL)及DMF數滴，於室溫攪拌 1小時。將反應液之溶劑減壓蒸餾去除，與甲苯共沸。於DIPEA(0.4mL)、2-胺基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：1149333-40-3,WO2009/56556A1)(0.30g)的DCM溶液中，滴下殘渣之DCM溶液，於室溫攪拌5小時。將溶劑減壓蒸餾去除，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物327.4mg(65%)。
(23b)
2-[{2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基]-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
於實施例22(22a)中所得到之化合物(327.0mg)的THF(10mL)溶液中，添加哌啶(0.8mL)，於加熱回流下攪拌5小時。將溶劑於減壓下蒸餾去除，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物417.6mg(<100%)。
(23c)
2-[{2-胺基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基]-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
於實施例22(22c)中所得到之化合物(0.30g)的THF(15mL)及MeOH(15mL)溶液中，添加10%鈀-碳(0.050g)，於氫氣環境下攪拌2小時。將反應液過濾，將殘渣依序以THF、乙酸乙酯洗淨。將濾液之溶劑減壓蒸餾去除，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物159.4mg(71%)。
(23d)
2-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
於實施例23(23c)中所得到之化合物(159.4mg)的DMF(4mL)溶液中，添加HATU(201.2mg)、DIPEA(0.20mL)、3-[甲基(2-啉基乙基)羧基]苯甲酸(120.1mg)，於室溫攪拌一晚。將反應液注入食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將萃取液依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，將殘渣以矽膠管柱層析純化。將溶劑減壓蒸餾去除，於殘渣中添加水，濾取所生成之固體，以水洗淨，以真空泵乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物136.9mg(53%)。
(實施例24)
三級丁基-7-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯
(24a)
7-{(5-氟-2-硝基苯甲醯基)胺基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯
由5-氟-2-硝基苯甲酸(300.1mg)、草醯氯(0.20mL)、DIPEA(0.4mL)、7-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(300.1mg)，與實施例23(23a)同樣地進行，得到呈淡黃色泡沫狀物之標題化合物481.2mg(96%)。
(24b)
7-[{2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯
由實施例24(24a)中所得到之化合物(480.2mg)、哌啶(0.4mL)，與實施例23(23b)同樣地進行，得到呈黃色固體之標題化合物0.52g(94%)。
(24c)
7-[{2-胺基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯
於實施例24(24b)中所得到之化合物(0.52g)的EtOH(20mL)及水(5mL)的混合溶液中，依序添加鐵粉(0.30g)及氯化銨(58.1mg)，於加熱回流下攪拌4小時。放冷後以矽藻土過濾。將殘渣以乙酸乙酯洗淨後，合併濾液，將溶劑減壓蒸餾去除。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析純化，得到呈淡黃色固體0.41g(84%)之標題化合物。
(24d)
7-{2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯
由實施例24(24c)中所得到之化合物(0.41g)、HATU(0.52g)、DIPEA(0.45mL)、3-[甲基(2-啉基乙基)羧基]苯甲酸(0.35g)，與實施例23(23d)同樣地進行，得到呈淡黃色固體之標題化合物513.1mg(78%)。
(實施例25)
三級丁基-6-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸酯
(25a)
6-{(5-氟-2-硝基苯甲醯基)胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯
由6-胺基-3,4-二氫-喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯(US2002/103203 A1)(0.47g)、5-氟-2-硝基苯甲酸(0.42g)，與實施例23(23a)同樣地，得到呈黃色泡沫狀物之標題化合物0.63g(82%)。
(25b)
6-[{2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基]-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯
由實施例25(25a)中所得到之化合物(0.41g)及哌啶(0.5mL)，與實施例23(23b)同樣地，得到呈黃色泡沫狀物標題化合物0.47g(<100%)。
(25c)
6-[{2-胺基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基]-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯
使用實施例25(25b)中所得到之化合物(0.52g)、10%鈀-碳(0.050g)，與實施例23(23c)同樣地進行，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物0.42g(86%)。
(25d)
6-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁酯
由實施例25(25c)中所得到之化合物(120.0mg)、HBTU(180.1mg)、DIPEA(0.40mL)、參考例1中所得到之3-{甲基(2-啉基乙基)羧基}苯甲酸(101.2mg)，與實施例23(23d)同樣地進行，得到呈淡黃色固體之標題化合物125.1mg(65%)。
(實施例26)
2-{2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯基}-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
(26a)
2-(5-氟-2-硝基苯基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
於2-(三氟甲基磺醯氧基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：1149333-39-0,WO2009/56556A1)(300.1mg)及2-(5-氟-2-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二側氧碳硼烷(2-(5-fluoro-2-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxocarborane)(314.2mg)的1,2-二甲氧乙烷(2mL)溶液中，添加0.5M磷酸鉀水溶液(6.2mL)，以超音波除氣數分鐘。添加氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)，於加熱回流下攪拌 2小時半。放冷後，將經乙酸乙酯稀釋之反應混合物注入食鹽水中，分液後，將水層以乙酸乙酯萃取。將萃取液依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析純化，得到呈淡茶色泡沫狀物之標題化合物328.3mg(95%)。
(26b)
2-{2-硝基-(5-哌啶-1-基)苯基}-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
由實施例26(26a)中所得到之化合物(0.29g)及哌啶(0.7mL)，與實施例23(23b)同樣地，得到呈黃色泡沫狀物之標題化合物0.34g(<100%)。
(26c)
2-{2-胺基-(5-哌啶-1-基)苯基}-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
使用實施例26(26d)中所得到之化合物(0.30g)、10%鈀-碳(0.050g)，與實施例23(23c)同樣地進行，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物0.25g(89%)。
(26d)
2-{2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯基}-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
由實施例26(26c)中所得到之化合物(100.1mg)、HBTU(90.2mg)、DIPEA(0.076mL)、參考例1中所得到之3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺磺醯基}苯甲酸 (70.0mg)，與實施例23(23d)同樣地進行，得到呈淡黃色固體之標題化合物60.1mg(57%)。
(實施例27)
2-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-5,8-二氫-1,7-啶-7(5H)-甲酸三級丁酯
(27a)
2-胺基-6,8-二氫-1,7-啶-7(5H)-甲酸三級丁酯
將2-氯-6,8-二氫-1,7-啶-7(5H)-甲酸三級丁酯(400.1mg)、[1-(2-二苯基二氧磷基苯基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基膦([1-(2-diphenylphosphophenyl-1-naphthyl)-2-naphthyl]-diphenylphosphane)(92.6mg)、二苯基甲基亞胺(0.37mL)、碳酸銫(728.3mg)，懸浮於甲苯(10mL)，以超音波除氣。添加乙酸鈀(33.5mg)，於室溫攪拌數分鐘後，於加熱回流下攪拌一晚。放冷後，將反應液之溶劑減壓蒸餾去除，於殘渣中添加MeOH(10mL)後，添加乙酸鈉(258.1mg)及羥胺鹽酸鹽(217.1mg)，於室溫攪拌6小時。將反應液之溶劑減壓蒸餾去除，將殘渣以矽膠管柱層析純化，得到呈無色油狀物之標題化合物81.2mg(22%)。
(27b)
2-{(5-氟-2-硝基-苯甲醯基)胺基}-6,8-二氫-1,7-啶-7(5H)-甲酸三級丁酯
由實施例27(27a)中所得到之化合物(81.0mg)、5-氟-2-硝基苯甲酸(100.1mg)，與實施例23(23a)同樣地，得到呈無色泡沫狀物之標題化合物162.1mg(98%)。
(27c)
2-[{2-硝基-(5-哌啶-1-基)-苯甲醯基}胺基]-6,8-二氫-1,7-啶-7(5H)-甲酸三級丁酯
由實施例27(27b)中所得到之化合物(0.15g)及哌啶(0.5mL)，與實施例23(23b)同樣地，得到呈黃色泡沫狀物之標題化合物200.1mg(92%)。
(27d)
6-[{2-胺基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基]-6,8-二氫-1,7-啶-7(5H)-甲酸三級丁酯
使用實施例27(27c)中所得到之化合物(0.18g)、10%鈀-碳(0.050g)，與實施例23(23c)同樣地進行，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物0.11g(63%)。
(27e)
三級丁基-2-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-5,8-二氫-1,7-啶-7(5H)-甲酸酯
由實施例27(27d)中所得到之6-[{2-胺基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基]-6,8-二氫-1,7-啶-7(5H)-甲酸三級丁酯(107.2mg),HBTU(135.2mg)、DIPEA(0.10mL)、3-{甲基(2-啉基乙基)羧基}苯甲酸(85.1mg)，與實施例23(23d)同樣地進行，得到呈淡黃色固體之標題化合物97.2mg(57%)。
(實施例28)
三級丁基-3-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸酯
(28a)
3-胺基-{(5-氟-2-硝基苯甲醯基)胺基}-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
由3-胺基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：355819-02-2,Synthetic Communications,2001,vol.31,# 5,pp.787-798)(350.1mg)、5-氟-2-硝基苯甲酸(311.2mg)，與實施例23(23a)同樣地，得到呈褐色固體之標題化合物550.1mg(94%)。
(28b)
3-[{2-硝基-(5-哌啶-1-基)-苯甲醯基}胺基]-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
由實施例28(28a)中所得到之化合物(0.55g)及哌啶(0.7mL)，與實施例23(23b)同樣地，得到呈黃色泡沫狀物之標題化合物0.45g(71%)。
(28c)
3-[{2-胺基-(5-哌啶-1-基)-苯甲醯基}胺基]-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯
使用實施例28(28b)中所得到之化合物(0.45g)、10%鈀-碳(0.10g)，與實施例23(23c)同樣地進行，得到呈淡黃色泡沫狀物之標題化合物0.38g(90%)。
(28d)
三級丁基-3-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸酯
由實施例28(28c)中所得到之化合物(80.1mg),HBTU(150.1mg)、DIPEA(0.10mL)、3-{甲基(2-啉基乙基)羧基}苯甲酸(90.1mg)，與實施例23(23d)同樣地進行，得到呈淡黃色固體之標題化合物85.1mg(66%)。
(參考例1)
3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲酸
(1a)
3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲酸苄酯
於3-氯磺醯基苯甲醯氯(2.01g)、吡啶(2.04mL)的DCM(30mL)中，於0℃緩緩加入苄醇(0.87mL)。將反應混合物於0℃攪拌30分鐘後，於0℃添加N-甲基-2-啉基-乙烷胺(10.7g)。將反應混合物於室溫下，進一步攪拌1小時後，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以DCM萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈無色油狀物之標題化合物1.91g(54%)。
(1b)
3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲酸
於參考例(1a)中所得到之化合物(1.91g)的MeOH(20mL)溶液中，添加氫氧化鈀-碳(100mg)，於氫氣環境下激烈攪拌1小時。將反應混合物過濾後，濃縮，以管柱層析純化殘留物，得到呈白色固體之標題化合物1.5g(定量的產量)。
(參考例2)
5-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]吡啶-3-甲酸 鈉鹽
(2a)
5-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]吡啶-3-甲酸乙酯
以與實施例(1a)同樣的方法，由5-乙氧基羰基吡啶-3-甲酸(1.45g)及N-甲基-2-啉基-乙烷胺(1.29g)，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物2.4g(定量的產量)。
(2b)
5-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]吡啶-3-甲酸鈉鹽
於參考例(1a)中所得到之化合物(2.4g)的MeOH(20mL)溶液中，於室溫添加5N NaOH水溶液(2.97mL)。將反應混合物加熱，於70℃攪拌15分鐘後，冷卻至室溫，濃縮。將殘留物以異丙醇稀釋，沈澱物生成為止，以DEE稀釋。將沈澱物過濾，減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物2.0g(86%)。
(參考例3)
5-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺磺醯基}菸鹼酸 鈉鹽
(3a)
5-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]吡啶-3-甲酸甲酯
於2-氯-5-氯磺醯基-吡啶-3-甲酸甲酯(300mg)的DCM(10mL)溶液中，於0℃添加N-甲基-2-啉基-乙烷胺(192mg)、吡啶(0.27mL)及DMAP(4mg)。將反應混合物於0℃攪拌2小時後，添加水，以DCM萃取，將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。於殘留物(483mg)之乙酸(10mL)溶液中，於室溫添加經以1N鹽酸洗淨後並經乾燥之鋅粉末(362mg)。將反應混合物加熱，於80℃攪拌6小時後，冷卻至室溫，靜置一晚，再度於80℃攪拌5小 時，冷卻至室溫後，濃縮。將殘留物以MeOH及DCM稀釋，經過濾後濃縮。以管柱層析純化殘留物，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物84mg(24%)。
(3b)
5-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺磺醯基}菸鹼酸 鈉鹽
於參考例(3a)中所得到之化合物(121mg)的MeOH(2mL)溶液中，於室溫添加5N NaOH水溶液(0.08mL)。將反應混合物於室溫攪拌15小時，濃縮，得到標題化合物(定量的產率)
以下，顯示於實施例及參考例製造之化合物的結構式及物理化學的數據。
ExNo表示實施例編號，RefExNo表示參考例編號。

Claims (25)

  1. 一種具有通式(I)之化合物或其藥理容許鹽， 式中，各取代基係如以下所定義，R1：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基R2：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基A：單鍵、或-C(=O)-NH- E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環F：單鍵、或-C(=O)-NH- G：氫原子、可經取代之芳基、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基X：CH、或N Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中具有通式(I)之化合物係具有通式(I’)之化合物， 式中，各取代基係如以下所定義， R1：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基R2：氫原子、二C1-C6烷基胺基、或C2-5環烷基胺基E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環X：CH、或N Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-。
  3. 如請求項2之化合物或其藥理容許鹽，其中R1為氫原子的情形下，R2為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基，R2為氫原子的情形下，R1為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基。
  4. 如請求項2或3之化合物或其藥理容許鹽，其中E中可經取代之芳環的芳環為苯環，可經取代之雜環的雜環為選自以下之群組中的任一環，雜環群組：吖呾(azetidine)、氧環丁烷、硫環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、四氫噻喃、吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、吡唑、唑、噻唑、咪唑啉、吡、嗒、嘧啶、啉、噻、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹啉、啉、喋啶、唍烯、異唍烯、二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并咪唑、二氫嘌呤、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫異喹啉、四氫喹啉、四氫啉、四氫喋啶、二氫唍烯、二氫異唍烯、1,6-啶、5,6,7,8-四氫 -1,6-啶、1,7-啶、5,6,7,8-四氫-1,7-啶、1,7-四氫啶。
  5. 如請求項4之化合物或其藥理容許鹽，其中E中可經取代之芳環、或可經取代之雜環中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團，取代基群組：鹵素原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基。
  6. 如請求項4之化合物或其藥理容許鹽，其中E中可經取代之芳環、或可經取代之雜環中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團，取代基群組：氟原子、氯原子、甲基、乙基、C3-C6環烷基、三氟甲基、三級丁氧基羰基、2,2-二甲基丙基羰基。
  7. 如請求項4至6中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中E為可經取代之雜環。
  8. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中具有通式(I)之化合物為具有通式(I”)之化合物， 式中，各取代基係如以下所定義，R1：氫原子、或二C1-C6烷基胺基、C2-5環烷基胺基 R2：氫原子、或二C1-C6烷基胺基、C2-5環烷基胺基E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環G：可經取代之芳基、或可經取代之雜環基X：CH、或N Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-。
  9. 如請求項8之化合物或其藥理容許鹽，其中R1為氫原子的情形下，R2為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基，R2為氫原子的情形下，R1為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基。
  10. 如請求項8或9之化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳環的芳環為苯環，可經取代之雜環的雜環為選自以下之群組中的任一環，雜環群組：吖呾、氧環丁烷、硫環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、四氫噻喃、吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、吡唑、唑、噻唑、咪唑啉、吡、嗒、嘧啶、啉、噻、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹啉、啉、喋啶、唍烯、異唍烯、二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并咪唑、二氫嘌呤、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫異喹啉、四氫喹啉、四氫啉、四氫喋啶、二氫唍烯、二氫異唍烯、1,6-啶、5,6,7,8-四氫-1,6-啶、1,7-啶、5,6,7,8-四氫-1,7-啶、1,7-四氫啶。
  11. 如請求項10之化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳環、或可經取代之雜環中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團，取代基群組：鹵素原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基氧基、C3-C6環烷基胺基、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基。
  12. 如請求項10之化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳環、或可經取代之雜環中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團，取代基群組：氟原子、氯原子、甲基、乙基、環己基、環己基氧基、環己基胺基、三氟甲基、三級丁氧基羰基、2,2-二甲基丙基羰基。
  13. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中具有通式(I)之化合物係具有通式(I''')之化合物， 式中，各取代基係如以下所定義，R1：氫原子、或二C1-C6烷基胺基、C2-5環烷基胺基R2：氫原子、或二C1-C6烷基胺基、C2-5環烷基胺基 E：可經取代之芳環、或可經取代之雜環G：可經取代之芳基、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基X：CH、或N Y：-C(=O)-、或-S(=O)2-。
  14. 如請求項13之化合物或其藥理容許鹽，其中R1為氫原子的情形下，R2為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基，R2為氫原子的情形下，R1為二乙胺基、哌啶基、或吡咯啶基。
  15. 如請求項13或14之化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳環的芳環為苯環，可經取代之雜環的雜環為選自以下之群組中的任一環，雜環群組：吖呾、氧環丁烷、硫環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、四氫噻喃、吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、吡唑、唑、噻唑、咪唑啉、吡、嗒、嘧啶、啉、噻、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹啉、啉、喋啶、唍烯、異唍烯、二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并咪唑、二氫嘌呤、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫異喹啉、四氫喹啉、四氫啉、四氫喋啶、二氫唍烯、二氫異唍烯、1,6-啶、5,6,7,8-四氫-1,6-啶、1,7-啶、5,6,7,8-四氫-1,7-啶、1,7-四氫啶。
  16. 如請求項13或14之化合物或其藥理容許鹽，其中G中可經取代之芳烷基的芳烷基係選自以下之群組中的任一基團，芳烷基：苄基、苯乙基、四氫萘基(tetralinyl)。
  17. 如請求項15或16之化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳基(芳環)、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基(雜環)中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團，取代基群組：鹵素原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基氧基、C3-C6環烷基胺基、鹵化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基。
  18. 如請求項15或16之化合物或其藥理容許鹽，其中E、或G中可經取代之芳基(芳環)、可經取代之芳烷基、或可經取代之雜環基(雜環)中，「可經取代之基」係選自以下之取代基群組中的任一基團，取代基群組：氟原子、氯原子、甲基、乙基、環己基、環己基氧基、環己基胺基、三氟甲基、三級丁氧基羰基、2,2-二甲基丙基羰基。
  19. 一種化合物或其藥理容許鹽，其係選自以下所記載之化合物群組中的任一者，6-{[2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺甲醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)苯甲醯基]胺基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯、 N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)-N1-[4-(1-哌啶基)-6-{[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺甲醯基}環己-2,4-二烯-1-基]苯-1,3-二甲醯胺、2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)-N-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基}苯甲醯胺、N-{4-異丙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基}-2-({3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺、N5-甲基-N5-(2-啉基乙基)-N3-(4-(1-哌啶基)-2-{[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-3,5-二甲醯胺、5-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]-N-(4-(1-哌啶基)-2-{[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-3-甲醯胺、N’-[4-(二乙胺基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]胺甲醯基}嘧啶-2-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]異酞醯胺、N’-[4-(二乙胺基)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺甲醯基]嘧啶-2-基}苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]異酞醯胺、N3-[4-(二乙胺基)-2-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺甲醯基}唑-2-基)苯基]-N1-甲基-N1-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺、 N’-[4-(二乙胺基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]胺甲醯基}-1,3-噻唑并-2-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]苯-1,3-二甲醯胺、1-[2-[[4-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺、N1-[2-[[4-[6-(環己基氧基)-3-吡啶基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺、N1-[2-[[4-[5-(環己基氧基)-2-吡啶基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺、N1-[2-[[5-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶]胺甲醯基]-4-(1-哌啶)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺、N1-[2-[[4-[5-(環己基氧基)吡-2-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺、N1-[2-[[4-[6-(環己基氧基)嗒-3-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺、N1-[2-[[4-[2-(環己基胺基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺、 N1-[2-[[6-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺、N1-[2-[[3-[2-(環己基氧基)嘧啶-5-基]苯基]胺甲醯基]-4-(1-哌啶基)苯基]-N3-甲基-N3-(2-啉基乙基)苯-1,3-二甲醯胺、N-[4-[6-(環己基氧基)-3-吡啶基]苯基]-2-[[3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基]胺基]-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺、N-[4-[6-(環己基氧基)-3-吡啶基]苯基]-2-[[3-[甲基(2-啉基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基]胺基]-5-(1-哌啶基)苯甲醯胺、N’-[2-{[2-(3,3-二甲基丁醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]胺甲醯基}-4-(哌啶-1-基)苯基]-N-甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]苯-1,3-二甲醯胺、2-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯、三級丁基-7-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯、三級丁基-6-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸酯、 2-{2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯基}-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸三級丁酯、2-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-5,8-二氫-1,7-啶-7(5H)-甲酸三級丁酯、三級丁基-3-({2-[(3-{甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺甲醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸酯。
  20. 一種醫藥組成物，其含有選自如請求項1至19中任一項之化合物或其藥理容許鹽。
  21. 如請求項20所記載的醫藥組成物，其係用以抑制磷之攝取。
  22. 如請求項20所記載的醫藥組成物，其係用以預防或治療高血磷症。
  23. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其藥理容許鹽之用途，其係用以製造用以預防或治療高血磷症之醫藥組成物。
  24. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其藥理容許鹽之用途，其係用以預防或治療高血磷症。
  25. 一種高血磷症之預防或治療方法，其係藉由投與如請求項1至19中任一項之化合物或其藥理容許鹽之有效量。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201700458A (zh) * 2015-04-24 2017-01-01 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物之製法
CN106316987B (zh) * 2015-07-03 2020-11-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202045175A (zh) * 2019-02-27 2020-12-16 美商千禧製藥公司 Ｓｕｍｏ-活化酶抑制劑及檢查點抑制劑之投與
CN114621135B (zh) * 2020-12-11 2024-01-30 上海拓界生物医药科技有限公司 一种lpa1小分子拮抗剂

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2565190B1 (en) * 2010-04-28 2015-06-03 Astellas Pharma Inc. Tetrahydrobenzothiophene compound
EP2591354B1 (en) * 2010-07-07 2016-09-07 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2012054110A2 (en) * 2010-07-07 2012-04-26 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP2590965B1 (en) * 2010-07-07 2016-04-20 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2012006473A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
IN2014CN03130A (zh) * 2011-10-27 2015-07-03 Astellas Pharma Inc
WO2013129435A1 (ja) * 2012-02-28 2013-09-06 協和発酵キリン株式会社 縮環チオフェン誘導体

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