CN103724326A - 一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，该方法是以高哌嗪和异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐为原料，用无水乙醇溶解高哌嗪；二氯甲烷溶解异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，并加入无水硫酸钠和固体碳酸氢钠，通过高哌嗪乙醇溶液与异喹啉-5-磺酰氯溶液反应，多次减压浓缩结晶，最后经过过滤、干燥制得高纯度盐酸法舒地尔。利用本发明方法制得的盐酸法舒地尔杂质含量低于0.1%，纯度达99.9%以上。该制备方法具有安全、环保、生产成本低、产品质量高、操作方便等优点。

Description

一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸法舒地尔，化学名称为：六氢-1-（5-异喹啉磺酰基）-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐，分子式为：C14H17N3O2S·HCl，分子量为327.83，英文名为：Fasudil Hydrochloride。
其化学结构式如下：
Figure BDA0000437411950000011
盐酸法舒地尔是日本Asahi Kasei（旭化成）株式会社于上世纪80年代开发的异喹啉磺胺类药物，是一种蛋白激酶RHO抑制物（细胞内钙离子拮抗剂），通过阻断血管收缩过程的最后阶段，也即通过增加肌球蛋白氢链磷酸酶的活性，扩张血管（抑制血管痉挛），降低内皮细胞的张力发挥药效，从而改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血。其临床上主要用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状，同时还可保护神经抗凋亡，促进神经再生。
有关盐酸法舒地尔的制备方法，如CN200910075350.3、US4678783、US5942505合成盐酸法舒地尔的方法主要是用二氯甲烷作溶剂分别溶解高哌嗪和异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐二氯甲烷溶液采用碳酸氢钠溶液碱化后获得异喹啉-5-磺酰氯二氯甲烷溶液，分离除去水相并干燥。将异喹啉-5-磺酰氯二氯甲烷溶液滴加入高哌嗪二氯甲烷溶液，低温下进行反应，反应完全后先加入过量浓盐酸溶解法舒地尔转入水相，将水相在有机溶剂中碱化转入有机相，再酸化获得盐酸法舒地尔粗品，最后进行精制得到盐酸法舒地尔。此种技术均存在以下缺点：
1.异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐碱化后遇水极不稳定，容易水解，影响成品收率并会在成品中带入杂质；
2.高哌嗪在放置过程中容易降解产生少量杂质，用二氯甲烷作溶剂溶解高哌嗪固体时，很容易发生剧烈的聚合反应，放出大量热量引起***导致发生安全事故；
3.异喹啉-5-磺酰氯二氯甲烷溶液和高哌嗪反应一步所产生杂质且很难去除；虽然现有技术中如中国专利CN102020636A涉及盐酸法舒地尔的提纯方法，即先通过SOCl2/DMF条件下处理5-异喹啉磺酸制备5-异喹啉磺酸氯盐酸盐，用NaHCO3水溶液调节pH到中性后用二氯甲烷萃取，二氯甲烷溶液和高哌嗪反应得到法舒地尔的二氯甲烷溶液。该溶液用酸液调节pH值至4.5-5.5，然后用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有二聚物杂质的有机相，所得水相溶液用碱液调节pH值为9.5-10.5，然后用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有高哌嗪杂质的水相，然后溶液通过层析柱硅胶提纯后成盐酸盐得到盐酸法舒地尔。中国专利CN102002036、CN101812051、CN101962379、CN1183782、CN101092413、US5942505等都涉及如何纯化精制盐酸法舒地尔，具体包括改变柱层析纯化洗脱剂、改变重结晶溶剂、树脂吸附等方法，但这些方法都会增加工时且产生大量的有机废液；
4.为了避免盐酸法舒地尔合成过程中生成副反应产物二聚体，现有技术如CN201010558960.1采用提高高哌嗪的投料比防止副反应产物二聚体的生成，高哌嗪和异喹啉-5-磺酰氯的投料质量比高达2-4:1，投入的高哌嗪量非常大，但高哌嗪价格较高，导致生产成本高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，该方法具有安全、环保、生产成本低、产品质量高、操作方便等优点。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按摩尔重量比为1:1.5～2的比例称取异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和高哌嗪；
S2.异喹啉-5-磺酰氯溶液的制备：二氯甲烷溶液中加入溶液总体积10～50mg/ml无水硫酸钠，搅拌25～35min后加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，再加入固体碳酸氢钠进行碱化，至无气泡产生后过滤，所得液体冷却至温度≤10℃，备用；其中，所述二氯甲烷与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的重量比为5～20:1；
S3.高哌嗪溶液的制备：用无水乙醇溶解高哌嗪，冷却至溶液温度≤10℃；所述无水乙醇与高哌嗪的重量比为5～20:1；
S4.混合反应：将步骤S2所得异喹啉-5-磺酰氯溶液缓慢滴加至高哌嗪溶液中，保持反应温度≤10℃，搅拌反应1～5h后加入浓盐酸调节溶液pH为5.0～6.5，过滤，所得滤液用于下步操作，滤渣用于进一步回收高哌嗪，所述回收高哌嗪的方法为：将滤渣用无水乙醇洗涤2～3次，于50～80℃下烘干；
S5.一次减压浓缩：将步骤S4所得滤液减压蒸馏至固体，加固体体积为1～10倍的水溶解固体，过滤，收集滤液；
S6.二次减压浓缩：将步骤S5收集到的滤液减压浓缩至滤液原体积的1/10～1/2，降温至10℃以下结晶，再用冰水洗涤过的滤饼过滤结晶液，所得固体为盐酸法舒地尔粗品；
S7.精制：将盐酸法舒地尔粗品通过加入重量比为1～10倍的无水乙醇溶解，再加入溶液总体积0.1～2g/ml的活性炭，搅拌吸附25～35min，过滤脱碳，收集滤液，滤液降温至10℃以下结晶，再次过滤，所得固体在40～90℃下真空干燥，制得高纯度盐酸法舒地尔。
本发明具有以下优点：
1.本发明异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和高哌嗪的投料摩尔重量比为1:1.5～2，低于传统方法的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和高哌嗪的投料比，显著降低了生产成本；
2.用无水乙醇作为溶剂溶解高哌嗪，避免了传统方法采用二氯甲烷溶解高哌嗪固体时引起***的危险，更安全；
3.在溶解异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐时在溶液中先加入了干燥剂无水硫酸钠，再加入了固体碳酸氢钠进行碱化，防止了因异喹啉-5-磺酰氯在水溶液中不稳定导致水解的发生，显著降低了副产物杂质的产生，提高了产品纯度；
4.由于增加了异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐溶液与高哌嗪乙醇溶液发生反应的pH值（5.0～6.5），可以将高哌嗪直接进行沉淀，便用高哌嗪的回收利用，降低了生产成本；避免副反应产物过度酸化，降低了副反应产物在水中的溶解，利于副反应产物的直接去除，进一步提高了产品纯度，与层析除杂相比，操作简单，不产生大量的废液，更环保。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按摩尔重量比为1:1.5的比例称取异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和高哌嗪；
S2.异喹啉-5-磺酰氯溶液的制备：二氯甲烷溶液中加入溶液总体积10mg/ml无水硫酸钠，搅拌25min后加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，再加入固体碳酸氢钠进行碱化，至无气泡产生后过滤，所得液体冷却至温度10℃，备用；其中，所述二氯甲烷与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的重量比为5:1；
S3.高哌嗪溶液的制备：用无水乙醇溶解高哌嗪，冷却至溶液温度10℃；所述无水乙醇与高哌嗪的重量比为5:1；
S4.混合反应：将步骤S2所得异喹啉-5-磺酰氯溶液缓慢滴加至高哌嗪溶液中，保持反应温度10℃，搅拌反应1h后加入浓盐酸调节溶液pH为5.0，过滤，所得滤液用于下步操作，滤渣用于进一步回收高哌嗪，所述回收高哌嗪的方法为：将滤渣用无水乙醇洗涤2次，于50℃下烘干；
S5.一次减压浓缩：将步骤S4所得滤液减压蒸馏至固体，加固体体积为1倍的水溶解固体，过滤，收集滤液；
S6.二次减压浓缩：将步骤S5收集到的滤液减压浓缩至滤液原体积的1/10，降温至9℃结晶，再用冰水洗涤过的滤饼过滤结晶液，所得固体为盐酸法舒地尔粗品；
S7.精制：将盐酸法舒地尔粗品通过加入重量比为1倍的无水乙醇溶解，再加入溶液总体积0.1g/ml的活性炭，搅拌吸附25min，过滤脱碳，收集滤液，滤液降温至9℃结晶，再次过滤，所得固体在40℃下真空干燥，制得高纯度盐酸法舒地尔。
实施例2：一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按摩尔重量比为1:2的比例称取异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和高哌嗪；
S2.异喹啉-5-磺酰氯溶液的制备：二氯甲烷溶液中加入溶液总体积50mg/ml无水硫酸钠，搅拌35min后加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，再加入固体碳酸氢钠进行碱化，至无气泡产生后过滤，所得液体冷却至温度8℃，备用；其中，所述二氯甲烷与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的重量比为20:1；
S3.高哌嗪溶液的制备：用无水乙醇溶解高哌嗪，冷却至溶液温度7℃；所述无水乙醇与高哌嗪的重量比为20:1；
S4.混合反应：将步骤S2所得异喹啉-5-磺酰氯溶液缓慢滴加至高哌嗪溶液中，保持反应温度5℃，搅拌反应5h后加入浓盐酸调节溶液pH为6.5，过滤，所得滤液用于下步操作，滤渣用于进一步回收高哌嗪，所述回收高哌嗪的方法为：将滤渣用无水乙醇洗涤3次，于80℃下烘干；
S5.一次减压浓缩：将步骤S4所得滤液减压蒸馏至固体，加固体体积为10倍的水溶解固体，过滤，收集滤液；
S6.二次减压浓缩：将步骤S5收集到的滤液减压浓缩至滤液原体积的1/2，降温至7℃结晶，再用冰水洗涤过的滤饼过滤结晶液，所得固体为盐酸法舒地尔粗品；
S7.精制：将盐酸法舒地尔粗品通过加入重量比为10倍的无水乙醇溶解，再加入溶液总体积2g/ml的活性炭，搅拌吸附35min，过滤脱碳，收集滤液，滤液降温至5℃结晶，再次过滤，所得固体在90℃下真空干燥，制得高纯度盐酸法舒地尔。
实施例3：一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按摩尔重量比为1:1.6的比例称取异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和高哌嗪；
S2.异喹啉-5-磺酰氯溶液的制备：二氯甲烷溶液中加入溶液总体积25mg/ml无水硫酸钠，搅拌28min后加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，再加入固体碳酸氢钠进行碱化，至无气泡产生后过滤，所得液体冷却至温度5℃，备用；其中，所述二氯甲烷与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的重量比为10:1；
S3.高哌嗪溶液的制备：用无水乙醇溶解高哌嗪，冷却至溶液温度7℃；所述无水乙醇与高哌嗪的重量比为9:1；
S4.混合反应：将步骤S2所得异喹啉-5-磺酰氯溶液缓慢滴加至高哌嗪溶液中，保持反应温度4℃，搅拌反应2h后加入浓盐酸调节溶液pH为5.5，过滤，所得滤液用于下步操作，滤渣用于进一步回收高哌嗪，所述回收高哌嗪的方法为：将滤渣用无水乙醇洗涤2次，于60℃下烘干；
S5.一次减压浓缩：将步骤S4所得滤液减压蒸馏至固体，加固体体积为4倍的水溶解固体，过滤，收集滤液；
S6.二次减压浓缩：将步骤S5收集到的滤液减压浓缩至滤液原体积的1/4，降温至5℃结晶，再用冰水洗涤过的滤饼过滤结晶液，所得固体为盐酸法舒地尔粗品；
S7.精制：将盐酸法舒地尔粗品通过加入重量比为4倍的无水乙醇溶解，再加入溶液总体积1g/ml的活性炭，搅拌吸附28min，过滤脱碳，收集滤液，滤液降温至8℃以下结晶，再次过滤，所得固体在55℃下真空干燥，制得高纯度盐酸法舒地尔。
实施例4：一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按摩尔重量比为1:1.8的比例称取异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和高哌嗪；
S2.异喹啉-5-磺酰氯溶液的制备：二氯甲烷溶液中加入溶液总体积40mg/ml无水硫酸钠，搅拌32min后加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，再加入固体碳酸氢钠进行碱化，至无气泡产生后过滤，所得液体冷却至温度3℃，备用；其中，所述二氯甲烷与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的重量比为15:1；
S3.高哌嗪溶液的制备：用无水乙醇溶解高哌嗪，冷却至溶液温度6℃；所述无水乙醇与高哌嗪的重量比为15:1；
S4.混合反应：将步骤S2所得异喹啉-5-磺酰氯溶液缓慢滴加至高哌嗪溶液中，保持反应温度8℃，搅拌反应3.5h后加入浓盐酸调节溶液pH为6.2，过滤，所得滤液用于下步操作，滤渣用于进一步回收高哌嗪，所述回收高哌嗪的方法为：将滤渣用无水乙醇洗涤3次，于70℃下烘干；
S5.一次减压浓缩：将步骤S4所得滤液减压蒸馏至固体，加固体体积为8倍的水溶解固体，过滤，收集滤液；
S6.二次减压浓缩：将步骤S5收集到的滤液减压浓缩至滤液原体积的1/8，降温至5℃结晶，再用冰水洗涤过的滤饼过滤结晶液，所得固体为盐酸法舒地尔粗品；
S7.精制：将盐酸法舒地尔粗品通过加入重量比为7倍的无水乙醇溶解，再加入溶液总体积1.8g/ml的活性炭，搅拌吸附32min，过滤脱碳，收集滤液，滤液降温至6℃结晶，再次过滤，所得固体在75℃下真空干燥，制得高纯度盐酸法舒地尔。
通过常规实验方法测定实施例1、实施例2、实施例3、实施例4制得的盐酸法舒地尔的色谱纯度、二聚物杂质含量、其他杂质含量及总收率，结果如下表：
Figure BDA0000437411950000061
由上表可见：本发明方法制得的盐酸法舒地尔的色谱纯度均值为99.9625%、二聚物杂质含量为0%、其他杂质含量均值为0.0375%、总收率均值为70.8%，传统工艺制得的盐酸法舒地尔的色谱纯度为99.37%、二聚物杂质含量为0.25%、其他杂质含量为0.38%、总收率为45%。结果表明：本发明方法制得的盐酸法舒地尔几乎不含二聚物杂质，其他杂质含量和传统工艺含量相当，产品的纯度和总收率显著高于传统工艺制得的盐酸法舒地尔。

Claims (6)

1.一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
S1. 称量：按比例称取异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和高哌嗪；
S2. 异喹啉-5-磺酰氯溶液的制备：二氯甲烷溶液中加入溶液总体积10～50mg/ml无水硫酸钠，搅拌25～35min后加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，再加入固体碳酸氢钠进行碱化，至无气泡产生后过滤，所得液体冷却至温度≤10℃，备用；
S3. 高哌嗪溶液的制备：用无水乙醇溶解高哌嗪，冷却至溶液温度≤10℃；
S4. 混合反应：将步骤S2所得异喹啉-5-磺酰氯溶液缓慢滴加至高哌嗪溶液中，保持反应温度≤10℃，搅拌反应1～5h后加入浓盐酸调节溶液pH，过滤，所得滤液用于下步操作，滤渣用于进一步回收高哌嗪；
S5. 一次减压浓缩：将步骤S4所得滤液减压蒸馏至固体，加固体体积为1～10倍的水溶解固体，过滤，收集滤液；
S6. 二次减压浓缩：将步骤S5收集到的滤液减压浓缩至滤液原体积的1/10～1/2，降温至10℃以下结晶，再用冰水洗涤过的滤饼过滤结晶液，所得固体为盐酸法舒地尔粗品；
S7. 精制：将盐酸法舒地尔粗品通过加入重量比为1～10倍的无水乙醇溶解，再加入溶液总体积0.1～2g/ml的活性炭，搅拌吸附25～35min，过滤脱碳，收集滤液，滤液降温至10℃以下结晶，再次过滤，所得固体在40～90℃下真空干燥，制得高纯度盐酸法舒地尔。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和高哌嗪的摩尔重量比为1:1.5～2。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述二氯甲烷与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的重量比为5～20:1。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于：步骤S3中所述无水乙醇与高哌嗪的重量比为5～20:1。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述溶液pH为5.0～6.5。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述回收高哌嗪的方法为：将滤渣用无水乙醇洗涤2～3次，于50～80℃下烘干。
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