CN114380794A - 一种法舒地尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种法舒地尔的制备方法。本发明提供的法舒地尔的制备方法为：异喹啉‑5‑磺酰胺与3‑((2‑羟基乙基)氨基)丙醇在催化剂作用经环化得法舒地尔。本发明提供的新法舒地尔合成方法简单，该制备工艺通过扣环制备法舒地尔，避免了现有工艺中价格较高的高哌嗪的使用，降低了生产成本，同时目标产品的获得只需要简单的重结晶操作，有效避免的繁琐的柱层析操作，操作简便。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种法舒地尔的制备方法。
背景技术
盐酸法舒地尔(fasudil hydrochloride)，化学名称为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂卓盐酸盐，是日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca2+拮抗剂，该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中国上市，主要用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善，其临床应用范围还将不断扩展，市场前景广阔。因此，对其合成工艺进行研究优化，建立其适宜的工艺路线具有重要意义。其化学结构式如下：
目前关与盐酸法舒地尔的合成方法报道较多，但都基于原沿专利中的合成策略，并对其进行改进与优化。如美国专利US4678783A、EP0187371B1、JPH11171885A、JPH11158177A、CN1183782A、CN101863880A、CN102020636A、CN102070612B、CN103030629A、CN103145695A、CN102603715A、CN103044403A、及文献Chem.Pharm.Bull.,40(3),1992,770-773、盐酸法舒地尔的合成,《齐鲁药事》,2012,31(8),438-439中以异喹啉或其下游中间体为起始原料，经与发烟硫酸(或氯磺酸等)发生磺化反应得异喹啉-5-磺酸，再与过量的二氯亚砜(或草酰氯、三聚氯氰等)反应生成异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，经碱处理后与过量高哌嗪反应，最后成盐得盐酸法舒地尔，化学反应式如下：
但上述工艺在实际操作过程中会或多或少出现以下问题：
1、使用过量二氯亚砜的使用，设备腐蚀严重，产生大量的废酸和二氧化硫，环境污染严重；采用氯磺酸、草酰氯、三聚氯氰作氯化试剂的过程中，即使使用过量的氯化试剂，但产品收率较低，使得生产成本较高的问题；
2、由于异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐不稳定，同时下一步与高哌嗪反应时需要游离脱酸，但其易水解成异喹啉-5-磺酸，而异喹啉-5-磺酸及其盐在水，有机溶剂如氯仿、二氯甲烷中均有一定的溶解度，故单纯通过调节pH以及简单溶剂萃取洗涤的方法很难讲其除去；并且异喹啉-5-磺酸产生黄绿色的色素杂质引入下一步反应中，为了去除颜色，需要采用活性炭、硅胶或树脂吸附，导致操作复杂，提高了精制成本。
3、异喹啉-5-磺酰氯与高哌嗪反应，不可避免的会有二聚体杂质(其化学结构式如下所示)的生成，为了减少二聚体的生成和提高收率，采用过量的高哌嗪，增加了企业的生产成本；并且反应中生成的副产物，较难与产物分离，甚至采用柱层硅胶进行纯化，在大规模生产中受到了限制，二聚体杂质化学结构式如下：
为解决上述问题以得到符合药用标准的目标产品，各种精制提纯方法被公开，如中国专利申请CN101812051A、CN101962379A、CN102002036A、CN101723934A、CN102775387A、CN103509002A、CN102924436A、CN103724326A、CN104098547A、CN104327052A、CN109970712A、CN109705096A、CN111217794A中均报道了如何得到纯度较高产品的方法，但上述方法均增加了单元操作，同时精制时会直接损失一部分目标产品，使得最后精制收率降低，生产成本提高的问题。
此外，为解决上述二聚体杂质的产生，中国专利申请CN102120739A以4-哌啶酮盐酸盐水合物为起始物料，先与胺基保护剂反应，制得胺基被保护的4-哌啶酮，然后经肟化反应制得4-哌啶酮肟，之后经Beckmann重排制得胺基被保护的5-羰基高哌嗪，随后羰基经还原反应制得关键中间体单胺基保护的高哌嗪。最后5-异喹啉磺酰氯与单胺基保护的高哌嗪经磺酰化反应、胺基脱保护基反应、成盐等反应制得目标产品，化学反应式如下：
但上述工艺在制备单-N-保护哌嗪时合成单元较长，整体收率较低，操作繁琐；同时相应的保护基需要在不同反应体系中脱除，使得收率差异较大。
此外，中国专利申请CN101973982A则以单-N-Boc-哌嗪与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐反应后，脱除保护基制得目标产品。但是该工艺用到具有腐蚀性、强烈刺激性臭味的发烟硫酸进行磺化反应，操作安全性较低，同时水解双-N-Boc-哌嗪制备单-N-Boc哌嗪时选择性较低，难于精确控制N-单Boc哌嗪的产生，化学反应式如下：
鉴于目前法舒地尔的制备方法上存在上述不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产法舒地尔的反应路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有法舒地尔制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的法舒地尔的制备方法。通过该方法所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
一种如式I所示的法舒地尔的制备方法，具体包括以下步骤：
室温，将化合物SM-1、化合物SM-2、催化剂加入有机溶剂A中，控温至反应结束后，经后处理制得目标产品I。
优选地，所述的催化剂选自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸、硫酸中的一种，其中特别优选三氟甲磺酸酐。
优选地，所述的中间体SM-1和SM-2、催化剂的投料摩尔比为1：1.1～2.0：0.1～0.3，其中特别优选1：1.6：0.2。
优选地，所述的有机溶剂A选自甲苯、对二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜中的一种或其组合。
优选地，所述反应温度为90～130℃。
所述的后处理步骤为：将反应体系降温至室温，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中，加入有机溶剂B提取，有机层经纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后重结晶制得目标产品。
优选地，后处理步骤中，所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其组合。
优选地，后处理步骤中，所述重结晶溶剂选自正己烷/乙酸乙酯、正戊烷/乙酸乙酯、石油醚/乙酸乙酯、正己烷/二氯甲烷体系中的一种或其组合。
优选地，后处理步骤中，所述重结晶溶剂中不良溶剂和良性溶剂的体积比为5:1～2:1。
优选地，后处理步骤中，所述重结晶温度为-10℃～25℃。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一种新的法舒地尔的制备方法，以SM-1、SM-2为起始物料在催化剂作用下经环化反应制得目标产品，并且所得产品具有较高的收率及纯度；
2.该制备工艺通过扣环制备高哌嗪，避免了现有工艺中价格较高的高哌嗪的使用，降低了生产成本。
3.本工艺所得法舒地尔通过简单成盐即可得到盐酸法舒地尔，可有效避免了二聚体杂质的产生。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
对本发明得到的法舒地尔化合物结构确证如下：
ESI-HRMS(m/z)：292.1640[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.12(s,1H),8.42(d,J＝6.8Hz,1H),8.35～8.23(m,2H),7.81(t,J＝7.2Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),3.65～3.53(m,3H),3.44(t,J＝7.8Hz,1H),3.41～3.34(m,3H),3.27(t,J＝7.6Hz,1H),1.81～1.70(m,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：157.72,157.19,150.92,134.99,134.80,133.63,132.15,127.34,123.52,117.13,80.96,47.77,47.05,46.70,43.00.
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
室温，将化合物SM-1(20.82g，0.10mol)、化合物SM-2(19.07g，0.16mol)、三氟甲磺酸酐(5.64g，0.02mol)加入对二甲苯(150ml)中，控温115～120℃反应，经检测反应完毕后，将反应体系降温至室温，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(450ml)中，加入乙酸乙酯(150ml×3)提取，有机相经纯化水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/乙酸乙酯体系(V正己烷:V乙酸乙酯＝3:1，300ml)0℃重结晶后所得产品即为I，收率96.6％，纯度99.91％。
实施例2
室温，将化合物SM-1(20.82g，0.10mol)、化合物SM-2(13.11g，0.11mol)、三氟甲磺酸银(5.14g，0.02mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中，控温120～125℃反应，经检测反应完毕后，将反应体系降温至室温，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(750ml)中，乙酸乙酯(200ml×3)提取，有机层经纯化水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/乙酸乙酯体系(V正己烷:V乙酸乙酯＝3:1，300ml)-10℃重结晶后所得产品即为I，收率92.8％，纯度99.62％。
实施例3
室温，将化合物SM-1(20.82g，0.10mol)、化合物SM-2(11.91g，0.1mol)、三氟甲磺酸(3.00g，0.02mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中，控温120～125℃反应，经检测反应完毕后，将反应体系降温至室温，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(750ml)中，二氯甲烷(200ml×3)提取，有机层经纯化水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/二氯甲烷体系(V正己烷:V二氯甲烷＝3:1，300ml)25℃重结晶后所得产品即为I，收率88.3％，纯度99.22％。
实施例4
室温，将化合物SM-1(20.82g，0.10mol)、化合物SM-2(23.83g，0.20mol)、硫酸(ω＝98％，2.00g，0.02mol)加入甲苯(150ml)中，控温105～110℃反应，经检测反应完毕后，将反应体系降温至室温，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(450ml)中，三氯甲烷(150ml×3)提取，有机层经纯化水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/二氯甲烷体系(V正己烷:V二氯甲烷＝3:1，300ml)0℃重结晶后所得产品即为I，收率93.4％，纯度99.65％。
实施例5
室温，将化合物SM-1(20.82g，0.10mol)、化合物SM-2(26.22g，0.22mol)、三氟甲磺酸酐(5.64g，0.02mol)加入对二甲亚砜(150ml)中，控温130～135℃反应，经检测反应完毕后，将反应体系降温至室温，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(450ml)中，乙酸乙酯(150ml×3)提取，有机层经纯化水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/乙酸乙酯体系(V正己烷:V乙酸乙酯＝2:1，350ml)0℃重结晶后所得产品即为I，收率88.5％，纯度89.89％。
实施例6
室温，将化合物SM-1(20.82g，0.10mol)、化合物SM-2(19.07g，0.16mol)、三氟甲磺酸酐(2.82g，0.01mol)加入二甲亚砜(150ml)中，控温115～120℃反应，经检测反应完毕后，将反应体系降温至室温，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(750ml)中，乙酸乙酯(200ml×3)提取，有机层经纯化水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经正戊烷/乙酸乙酯体系(V正戊烷:V乙酸乙酯＝3:1，300ml)-15℃重结晶后所得产品即为I，收率92.9％，纯度99.71％。
实施例7
室温，将化合物SM-1(20.82g，0.10mol)、化合物SM-2(19.07g，0.16mol)、三氟甲磺酸酐(8.46g，0.03mol)加入对二甲苯(150ml)中，控温125～130℃反应，经检测反应完毕后，将反应体系降温至室温，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(450ml)中，乙酸乙酯(150ml×3)提取，有机层经纯化水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经石油醚/乙酸乙酯体系(V石油醚:V乙酸乙酯＝4:1，250ml)5℃重结晶后所得产品即为I，收率93.1％，纯度99.68％。
实施例8
室温，将化合物SM-1(20.82g，0.10mol)、化合物SM-2(19.07g，0.16mol)、三氟甲磺酸酐(14.11g，0.05mol)加入对二甲苯(150ml)中，控温90～95℃反应，经检测反应完毕后，将反应体系降温至室温，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(450ml)中，乙酸乙酯(150ml×3)提取，有机层经纯化水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经正己烷/乙酸乙酯体系(V正己烷:V乙酸乙酯＝5:1，300ml)10℃重结晶后所得产品即为I，收率87.6％，纯度98.95％。
Claims (10)
1.一种法舒地尔的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物SM-1、化合物SM-2、催化剂加入有机溶剂A中，控温至反应结束后经后处理制得化合物I，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸、硫酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的中间体SM-1和SM-2、催化剂的投料摩尔比为1：1.1～2.0：0.1～0.3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A选自甲苯、对二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜中的一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为90～130℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应后处理步骤为：反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中，加入有机溶剂B提取，有机相经纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经重结晶制得化合物I。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其组合。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶操作中重结晶溶剂选自正己烷/乙酸乙酯、正戊烷/乙酸乙酯、石油醚/乙酸乙酯、正己烷/二氯甲烷体系中的一种或其组合。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂中不良溶剂和良性溶剂的体积比为5～2:1。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶温度为-10℃～25℃。
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| CN202011135975.7A CN114380794B (zh) | 2020-10-22 | 一种法舒地尔的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN102408286A (zh) * | 2011-09-14 | 2012-04-11 | 浙江工业大学 | 一种n,n-二取代磺酰胺类化合物的制备方法 |
| CN103724326A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-04-16 | 四川升和药业股份有限公司 | 一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法 |
| CN111303120A (zh) * | 2020-03-14 | 2020-06-19 | 江巨东 | 一种盐酸法舒地尔的制备方法 |
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