CN101723934A - 一种盐酸法舒地尔精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸法舒地尔精制方法，该方法包括：步骤1、脱色：取经树脂吸附后的法舒地尔，加入活性炭，充分混合后，过滤，除去活性炭，滤液待用，步骤2、洗涤：取脱色后的料液，加入纯化水，充分混合后，分离，弃去水相，油相待用，步骤3、酸化成盐：取油相，加入纯化水，用盐酸调节pH值，使之充分酸化成盐，收集水相待用，步骤4、结晶：取水相，加入正丁醇，充分混合后开始减压共沸结晶，适时补加正丁醇，以维持料液的稠度，直至母液中水分含量降低到一定值后，停止结晶，过滤，干燥，得盐酸法舒地尔精品。

Description

一种盐酸法舒地尔精制方法

技术领域：

本发明涉及一种原料药的精制提取工艺，特别涉及一种用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状改善的药物盐酸法舒地尔原料药生产过程的精制工艺。

技术背景：

盐酸法舒地尔，英文名：Fasudil，化学名：六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐，是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，用于治疗缺血性脑病，现有的盐酸法舒地尔生产精制工艺中一般采用5-磺酸异喹啉经过氯化，然后与高哌嗪发生取代反应，经树脂柱吸附后用盐酸酸化成盐，粗品进行反复重结晶精制，制备过程中不可避免的发生一些副反应，副反应产生的副产物因和主药结构相似，难以除去。

为了有效控制产品质量，我们对现有的盐酸法舒地尔精制提取工艺进行了改进，该方法采用减压共沸结晶的方式替代现有的溶媒稀释结晶法，并对有机相和水相的杂质进行双向剔除，达到有效去除杂质的目的，该方法操作简单、重现性好，对原料的适应性强，可确保产品质量“安全、均一、稳定、有效、可控”。

本发明涉及的精制提取工艺，简单易行稳定性好，对原料的适应性好，能够在大生产中应用。

发明内容：

本发明提供一种盐酸法舒地尔的精制方法：该方法包括以下步骤：

步骤1、脱色：

取经树脂吸附后的法舒地尔，加入活性炭，充分混合后，过滤，除去活性炭，滤液待用。

步骤2、洗涤：

取脱色后的料液，加入纯化水，充分混合后，分离，弃去水相，油相待用。

步骤3、酸化成盐：

取油相，加入纯化水，用盐酸调节pH值，使之充分酸化成盐，收集水相待用

步骤4、结晶：

取水相，加入正丁醇，充分混合后开始减压共沸结晶，适时补加正丁醇，以维持料液的稠度，直至母液中水分含量降低到一定值后，停止结晶，过滤，干燥，得盐酸法舒地尔精品。优选的，本发明的精制方法：包括以下步骤：

步骤1、脱色：

取走柱后的法舒地尔料液，加入1～5‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤。

步骤2、洗涤：

在滤液中加入5～10％纯化水充分搅拌10～15min后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相。

步骤3、酸化成盐：

取油相，加入5～10％纯化水，然后在搅拌状态下用盐酸调节料液pH＝5.0～6.5，分离出水相，待用。

步骤4、结晶：

在水相中加入水相体积2～5倍体积的正丁醇，充分搅拌后减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，收集蒸馏出的正丁醇和水的混合液，蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到5～8％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用正丁醇冲洗。

步骤5、干燥：

将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，干燥时间5～10小时，得到盐酸法舒地尔结晶。

本发明最优选的方法列在本发明实施例中。

本发明的优点在于，操作简单、重现性好，对原料的适应性强，可确保产品质量“安全、均一、稳定、有效、可控”，适用于大生产。

具体实施方案：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

1、取走柱后的料液500ml，加入2.5‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤。

2、在滤液中加入7.5％纯化水充分搅拌(12.5min)后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相。

3、取油相，加入7.5％纯化水，然后在搅拌状态下用盐酸调节料液PH＝6.75，分离出水相，待用。

4、在上一步得到的水相中加入水相体积3.5倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集。蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到6.5％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗。

5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间7.5小时，得到盐酸法舒地尔结晶

检测结果：

         取样体                       澄清  干燥  炽烧        重金

批号             产量g  收率％  PH                      含量        红外

         积ml                         度    失重  残渣        属

方案1-1  500     35.50  98.61   5.80  合格  0.11  0.06  99.5  合格  合格

方案1-2  500     36.10  100.27  5.76  合格  0.62  0.05  99.5  合格  合格

实施例2

1、取走柱后的料液1000ml，加入2‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤。

2、在滤液中加入7.5％纯化水充分搅拌后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相。

3、取油相，加入7.5％纯化水，然后在搅拌状态下用6M盐酸调节料液PH＝5.5，分离出水相，待用。

4、在上一步得到的水相中加入水相体积3.5倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集。蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到6.5％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗。

5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间7.5小时，得到盐酸法舒地尔结晶。

         取样                       澄清  干燥  炽烧        重金

批号     体积  产量g  收率％  PH                      含量        红外

                                    度    失重  残渣        属

         ml

方案2-1  1000  73.5   102.10  4.29  合格  0.56  0.06  99.6  合格  合格

方案2-2  1000  74.8   103.89  5.60  合格  0.20  0.05  99.7  合格  合格

实施例3

1、取走柱后的料液500ml，加入1‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤。

2、在滤液中加入5％纯化水充分搅拌(10min)后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相。

3、取油相，加入5～10％纯化水，然后在搅拌状态下用盐酸调节料液PH＝5.0，分离出水相，待用。

4、在上一步得到的水相中加入水相体积2倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集。蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到5％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗。

5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间5小时，得到盐酸法舒地尔结晶

实施例4

1、取走柱后的料液500ml，加入5‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤。

2、在滤液中加入10％纯化水充分搅拌(15min)后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相。

3、取油相，加入5～10％纯化水，然后在搅拌状态下用盐酸调节料液PH＝6.5，分离出水相，待用。

4、在上一步得到的水相中加入水相体积5倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集。蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到8％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗。

5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间10小时，得到盐酸法舒地尔结晶

实施例5

1、取走柱后的料液1000ml，加入1‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤。

2、在滤液中加入5％纯化水充分搅拌后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相。

3、取油相，加入5％纯化水，然后在搅拌状态下用6M盐酸调节料液PH＝5.0，分离出水相，待用。

4、在上一步得到的水相中加入水相体积2倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集。蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到5％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗。

5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间5小时，得到盐酸法舒地尔结晶。

实施例6

1、取走柱后的料液1000ml，加入3‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤。

2、在滤液中加入10％纯化水充分搅拌后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相。

3、取油相，加入10％纯化水，然后在搅拌状态下用6M盐酸调节料液PH＝6.0，分离出水相，待用。

4、在上一步得到的水相中加入水相体积5倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集。蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到8％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗。

5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间10小时，得到盐酸法舒地尔结晶。

Claims (8)

1.一种盐酸法舒地尔精制方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤1、脱色：

取经树脂吸附后的法舒地尔，加入活性炭，充分混合后，过滤，除去活性炭，滤液待用；

步骤2、洗涤：

取脱色后的料液，加入纯化水，充分混合后，分离，弃去水相，油相待用；

步骤3、酸化成盐：

取油相，加入纯化水，用盐酸调节pH值，使之充分酸化成盐，收集水相待用；

步骤4、结晶：

取水相，加入正丁醇，充分混合后开始减压共沸结晶，适时补加正丁醇，以维持料液的稠度，直至母液中水分含量降低到一定值后，停止结晶，过滤，干燥，得盐酸法舒地尔精品。

2.权利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、脱色：

取走柱后的法舒地尔料液，加入1～5‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤；

步骤2、洗涤：

在滤液中加入5～10％纯化水充分搅拌10～15min后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相；

步骤3、酸化成盐：

取油相，加入5～10％纯化水，然后在搅拌状态下用盐酸调节料液pH＝5.0～6.5，分离出水相，待用；

步骤4、结晶：

在水相中加入水相体积2～5倍体积的正丁醇，充分搅拌后减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，收集蒸馏出的正丁醇和水的混合液，蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到5～8％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用正丁醇冲洗；

步骤5、干燥：

将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，干燥时间5～10小时，得到盐酸法舒地尔结晶。

3.权利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、取走柱后的料液500ml，加入2.5‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤；

步骤2、在滤液中加入7.5％纯化水充分搅拌12.5min后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相；

步骤3、取油相，加入7.5％纯化水，然后在搅拌状态下用盐酸调节料液PH＝6.75，分离出水相，待用；

步骤4、在上一步得到的水相中加入水相体积3.5倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集，蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到6.5％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗；

步骤5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间7.5小时，得到盐酸法舒地尔结晶。

4.权利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、取走柱后的料液1000ml，加入2‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤；

步骤2、在滤液中加入7.5％纯化水充分搅拌后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相；

步骤3、取油相，加入7.5％纯化水，然后在搅拌状态下用6M盐酸调节料液PH＝5.5，分离出水相，待用；

步骤4、在上一步得到的水相中加入水相体积3.5倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集，蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到6.5％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗；

步骤5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间7.5小时，得到盐酸法舒地尔结晶。

5.权利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、取走柱后的料液500ml，加入1‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤；

步骤2、在滤液中加入5％纯化水充分搅拌(10min)后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相；

步骤3、取油相，加入5～10％纯化水，然后在搅拌状态下用盐酸调节料液PH＝5.0，分离出水相，待用；

步骤4、在上一步得到的水相中加入水相体积2倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集，蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到5％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗；

步骤5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间5小时，得到盐酸法舒地尔结晶。

6.权利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、取走柱后的料液500ml，加入5‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤；

步骤2、在滤液中加入10％纯化水充分搅拌(15min)后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相；

步骤3、取油相，加入5～10％纯化水，然后在搅拌状态下用盐酸调节料液PH＝6.5，分离出水相，待用；

步骤4、在上一步得到的水相中加入水相体积5倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集，蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到8％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗；

步骤5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间10小时，得到盐酸法舒地尔结晶。

7.权利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、取走柱后的料液1000ml，加入1‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤；

步骤2、在滤液中加入5％纯化水充分搅拌后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相；

步骤3、取油相，加入5％纯化水，然后在搅拌状态下用6M盐酸调节料液PH＝5.0，分离出水相，待用；

步骤4、在上一步得到的水相中加入水相体积2倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集，蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到5％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗；

步骤5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间5小时，得到盐酸法舒地尔结晶。

8.权利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、取走柱后的料液1000ml，加入3‰(g/ml)活性炭，充分混合后过滤；

步骤2、在滤液中加入10％纯化水充分搅拌后，停止搅拌，静置分层，分离水相和油相；

步骤3、取油相，加入10％纯化水，然后在搅拌状态下用6M盐酸调节料液PH＝6.0，分离出水相，待用；

步骤4、在上一步得到的水相中加入水相体积5倍体积的正丁醇，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集，蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到8％时，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗；

步骤5、将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间10小时，得到盐酸法舒地尔结晶。