CN109574992B

CN109574992B - 一种盐酸法舒地尔的制备方法

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Publication number: CN109574992B
Application number: CN201811486576.8A
Authority: CN
Inventors: 崔海龙; 马莉艳; 王晓雪; 石勇志; 安晓敏; 时惠峰; 张炜
Original assignee: Henan Runhong Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Henan Runhong Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-12-06
Filing date: 2018-12-06
Publication date: 2020-05-22
Anticipated expiration: 2038-12-06
Also published as: CN109574992A

Abstract

本发明属于杂环化合物制备技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：1)将异喹啉‑5‑磺酰氯盐酸盐、高哌嗪和液氨在有机溶剂中于10～15℃反应2～4h，对反应后的反应体系用水萃取分离，油相分离物浓缩得到中间体；2)将步骤1)得到的中间体与盐酸进行成盐反应，即得。本发明的制备方法采用异喹啉‑5‑磺酰氯盐酸盐为原料直接与高哌嗪反应得到中间体，减少了操作步骤，制备工艺简单。

Description

一种盐酸法舒地尔的制备方法

技术领域

本发明属于杂环化合物制备技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法。

背景技术

盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂卓盐酸盐，其结构式为：

盐酸法舒地尔作为一种新型、高效的血管扩张药物，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙***患者的预后，在防治心脑血管疾病方面具有巨大的潜力，因此对其合成工艺进行研究优化，建立合适的工艺路线具有重要意义。

公布号为CN104327052A的中国专利申请中公开了一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法。该方法以异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐为原料，先将异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐在碳酸氢钠溶液中解盐得到异喹啉-5-磺酰氯，然后异喹啉-5-磺酰氯依次与高哌嗪、盐酸反应得到粗制的盐酸法舒地尔，经过精制得到高纯度的盐酸法舒地尔。通过该制备方法制得的盐酸法舒地尔的纯度在99.5％以上，但是该制备方法工艺复杂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单的盐酸法舒地尔的制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种盐酸法舒地尔的制备方法，包括如下步骤：

1)将异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐、高哌嗪和液氨在有机溶剂中于10～15℃反应2～4h，对反应后的反应体系用水萃取分离，将油相分离物浓缩得到中间体；

2)将步骤1)得到的中间体与盐酸进行成盐反应，即得。

本发明以异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐为原料直接与高哌嗪反应得到中间体，减少了操作步骤，制备工艺简单。本发明的制备过程中采用液氨除去异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐中的盐酸，使得反应为一步反应并且为单一有机相。同时液氨在后续处理中容易去除，减少在成品中的残留；液氨的价格较低，可以降低生产成本。

为使异喹啉-5-磺酸酰氯盐酸盐反应完全，步骤1)所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐与高哌嗪的质量比为30～60：50～70。

为使异喹啉-5-磺酸酰氯盐酸盐中的盐酸完全除去，步骤1)所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐与液氨的质量比为30～60：33～45。

步骤1)所述水萃取分离包括以下步骤：

a)在反应体系中加水混合，分液，水相与有机溶剂混合，分液，然后合并有机相；

b)将步骤a)中合并的有机相与水混合，调节pH为4.5～5.5，分液，得水相和有机相；

c)将步骤b)所得水相调节pH为8.0～9.5，然后与有机溶剂混合，分液，即得所述油相分离物。

步骤a)的萃取过程可除去反应过程中产生的铵盐及未反应的液氨；步骤b)中将萃取体系调节为酸性，可保证在产品少损失的基础上除掉双磺酰化副产物；步骤c)中将萃取体系调节为碱性，可将步骤b)萃取过程中溶在水相中的中间产物转移到有机相中，减少中间产物的损失。

为避免引入其他在杂质，步骤b)所述调节pH所用试剂为盐酸。

步骤c)所述调节pH所用试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。上述试剂为常规常用碱性试剂，方便易得。

步骤2)中所述成盐反应包括如下步骤：将中间体的溶液与活性炭混合后固液分离，分离液与盐酸反应，得到粗品。使用活性炭可以吸附中间体的溶液中的部分杂质，起到脱色作用。

所述分离液与盐酸反应时反应体系的pH值为4.5～5.0。控制反应体系的pH可间接控制所要获得的产品的pH值，经验证在反应体系的pH值为4.5～5.0时可获得具有合格的pH值得产品。

由于粗品中含有杂质，所述粗品需经过提纯处理，所述提纯处理包括：将粗品制成溶液并与活性炭混合，回流40～50min，固液分离，除去溶剂。

所述活性炭的质量为粗品质量的30％～50％。活性炭的用量是产品颜色合格的关键，若活性炭用量太少，则达不到脱色的目的。

具体实施方式

优选的，本发明的盐酸法舒地尔的制备过程中步骤1)所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐与高哌嗪的质量比为35～37：50～70。

优选的，本发明的盐酸法舒地尔的制备过程中步骤1)所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐与液氨的质量比为35～37：33～45。

本发明的盐酸法舒地尔的制备过程中所用有机溶剂为DMF、二氯甲烷、甲醇、无水乙醇中的一种。

本发明的盐酸法舒地尔的制备过程中步骤1)中的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐由包括如下步骤的方法制得：将异喹啉-5-磺酸和SOCl₂在有机溶剂中回流反应2～3h，即得。由于反应时间决定了异喹啉-5-磺酸的转化率，为使异喹啉-5-磺酸反应完全，回流反应时间为2～3h。

上述异喹啉-5磺酸和SOCl₂的质量比为30：200～500。

本发明的盐酸法舒地尔的制备过程中采用水萃取分离时，添加调节萃取体系pH所用试剂时为逐滴滴加，滴加过程中体系温度不高于40℃。

本发明的盐酸法舒地尔的制备过程中的各反应如式(Ⅰ)所示：

下面结合具体实施例及式(Ⅰ)对本发明作进一步说明。

实施例1

本实施例的盐酸法舒地尔的制备方法，具体包括以下步骤：

1)在1000L反应釜中分别投入SOCl₂ 200kg、异喹啉-5-磺酸(式(Ⅰ)中的FZ010-SM)30kg和DMF 600mL，升温至回流，反应2h后，用冷却水降温，结束反应。减压蒸除SOCl₂后往糊状物中加入二氯甲烷100L，然后常温下搅拌1h，然后抽滤，减压干燥得白色粉末状固态，重约36.4kg，即为产物异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(FZ010-1)，收率为96.0％。

2)在1000L反应釜中分别投入二氯甲烷500L、高哌嗪50kg和液氨33kg，搅拌溶清，加入步骤1)获得的FZ010-1。在10℃保温反应至TLC检测无FZ010-1残留时结束反应，反应时间为2～4h。在反应釜内补纯化水300L，搅匀，充分静置后，分出二氯甲烷层。水层再用100L二氯甲烷提取，重复提取两次，然后收集二氯甲烷层；向二氯甲烷层中补纯化水300L，滴加4mol/L的盐酸溶液调节体系pH为4.5～5.0，滴加过程中保持温度不高于40℃，分层；收集水层，用质量分数为20％的NaOH溶液调节水层pH为8.0，滴加过程中保持温度不高于40℃。用200L二氯甲烷提取，重复提取3次，然后收集二氯甲烷层，减压蒸馏，得到浅黄色的粘稠油状物，约21.8kg，即为中间体六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐(式(Ⅰ)中的FZ010-2)，收率为54.5％。

3)将上步所得FZ010-2用甲醇溶解，加入活性炭约6kg，继续搅拌30min，然后过滤去除活性炭，用10L甲醇淋洗，重复2次，收集并合并滤液和洗液。然后加纯化水80L，搅拌均匀，保持内温30℃，搅拌下逐渐滴加1mol/L的盐酸溶液，直至pH为4.5～5.0。减压蒸除溶剂，得到油状物。加入无水乙醇30L，减压蒸除乙醇，将析出的糊状物转移至反应釜中，加入100kg无水乙醇，常温下搅拌2小时，抽干，得类白色固体24.5kg(湿品)，即为盐酸法舒地尔粗品(式(Ⅰ)中的FZ010-00)。

4)FZ010-00粗产品中加100L甲醇，溶清后加入活性炭7.4kg，回流40min，过滤去除活性炭，抽干，收集甲醇溶液。减压蒸除甲醇。补充无水乙醇20L，摇匀，再蒸除之。最后加入无水乙醇70L，并在常温下搅拌2小时，抽干，收集湿滤饼。将湿滤饼在80℃鼓风干燥3小时，得到约15.7kg的白色粉末状固体，即为盐酸法舒地尔终产品(式(Ⅰ)中的FZ010-00-精品)，收率为34.9％。

实施例2

本实施例的盐酸法舒地尔的制备方法包括以下步骤：

1)在1000L反应釜中分别投入SOCl₂300kg、异喹啉-5-磺酸(FZ010-SM)30kg和DMF700mL，升温至回流，反应3h后，用冷却水降温，结束反应。减压蒸除SOCl₂后往糊状物中加入二氯甲烷120L，然后常温下搅拌2h，然后抽滤，减压干燥得白色粉末状固态，重约35.8kg，即为产物异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(FZ010-1)，收率为94.6％。

2)在1000L反应釜中分别投入二氯甲烷600L、高哌嗪60kg和液氨40kg，搅拌溶清，加入步骤1)获得的FZ010-1。在13℃保温反应至TLC检测无FZ010-1残留时结束反应，反应时间为2～4h。在反应釜内补纯化水300L，搅匀，充分静置后，分出二氯甲烷层。水层再用100L二氯甲烷提取，重复提取2次，然后收集二氯甲烷层；向二氯甲烷层中补纯化水300L，滴加4mol/L的盐酸溶液调节体系pH为4.5～5.0，滴加过程中保持温度不高于40℃，分层；收集水层，用质量分数为20％的NaOH溶液调节水层pH为8.7，滴加过程中保持温度不高于40℃。然后用200L二氯甲烷，重复提取3次，然后收集二氯甲烷层，减压蒸馏，得到浅黄色的粘稠油状物，约22.6kg，即为中间体六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐(FZ010-2)，收率为57.4％。

3)将上步所得FZ010-2用甲醇溶解，加入活性炭约6kg，继续搅拌45min，然后过滤去除活性炭，用10L甲醇淋洗，重复2次，收集并合并滤液和洗液。加纯化水80L，搅拌均匀，保持温度为45℃，搅拌下逐渐滴加1mol/L的盐酸溶液，直至pH为4.5～5.0。减压蒸除溶剂，得到油状物。加入无水乙醇50L，减压蒸除乙醇，将析出的糊状物转移至反应釜中，加入100kg无水乙醇，常温下搅拌2小时，抽干，得类白色固体25.3kg(湿品)，即为盐酸法舒地尔粗品(FZ010-00)。

4)FZ010-00粗产品中加120L甲醇，溶清后加入活性炭7.6kg，回流50min，过滤去除活性炭，抽干，收集甲醇溶液。减压蒸除甲醇。补充无水乙醇40L，摇匀，再蒸除之。最后加入无水乙醇90L，并在常温下搅拌2小时，抽干，收集湿滤饼。将湿滤饼在83℃鼓风干燥2.5小时，得到约16kg的白色粉末状固体，即为盐酸法舒地尔终产品(FZ010-00-精品)，收率为36.0％。

实施例3

本实施例的盐酸法舒地尔的制备方法包括以下步骤：

1)在1000L反应釜中分别投入SOCl₂500kg、异喹啉-5-磺酸(FZ010-SM)30kg和DMF900mL，升温至回流，反应3h后，用冷却水降温，结束反应。减压蒸除SOCl₂后往糊状物中加入二氯甲烷130L，然后常温下搅拌3h，然后抽滤，减压干燥得白色粉末状固态，重约35.9kg，即为产物异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(FZ010-1)，收率为94.7％。

2)在1000L反应釜中分别投入二氯甲烷800L、高哌嗪70kg和液氨45kg，搅拌溶清，加入步骤1)获得的FZ010-1。在15℃保温反应至TLC检测无FZ010-1残留时结束反应，反应时间为2～4h。在反应釜内补纯化水300L，搅匀，充分静置后，分出二氯甲烷层。水层再用100L二氯甲烷提取，重复提取2次，然后收集二氯甲烷层；向二氯甲烷层中补纯化水300L，滴加4mol/L的盐酸溶液调节体系pH为4.5～5.0，滴加过程中保持温度不高于40℃，分层；收集水层，用质量分数为20％的NaOH溶液调节水层pH为9.5，滴加过程中保持温度不高于40℃。用200L二氯甲烷提取，重复3次，然后收集二氯甲烷层，减压蒸馏，得到浅黄色的粘稠油状物，约21.4kg，即为中间体六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐(FZ010-2)，收率为54.3％。

3)将上步所得FZ010-2用甲醇溶解，加入活性炭约6kg，继续搅拌30min，然后过滤去除活性炭，用10L甲醇淋洗，重复2次，收集并合并滤液和洗液。加纯化水80L，搅拌均匀，保持温度为65℃。搅拌下逐渐滴加1mol/L的盐酸溶液，直至pH为4.5～5.0。减压蒸除溶剂，得到油状物。加入无水乙醇60L，减压蒸除乙醇。将析出的糊状物转移至反应釜中，加入100kg无水乙醇，常温下搅拌2小时，抽干，得类白色固体24.8kg(湿品)，即为盐酸法舒地尔粗品(FZ010-00)。

4)FZ010-00粗产品中加140L甲醇，溶清后加入活性炭12.4kg，回流40min，过滤去除活性炭，抽干，收集甲醇溶液。减压蒸除甲醇。补充无水乙醇50L，摇匀，再蒸除之。最后加入无水乙醇100L，并在常温下搅拌2小时，抽干，收集湿滤饼。将湿滤饼在85℃鼓风干燥2小时，得到约15.9kg的白色粉末状固体，即为盐酸法舒地尔终产品(FZ010-00-精品)，收率为35.8％。

实施例4

本实施例的盐酸法舒地尔的制备方法，包括如下步骤：

1)在1000L反应釜中分别投入二氯甲烷750L、高哌嗪65kg和液氨40kg，搅拌溶清，加入36kg异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(FZ010-1，北京百灵威化学技术有限公司)。在15℃保温反应至TLC检测无FZ010-1残留时结束反应，反应时间为2～4h。在反应釜内补纯化水300L，搅匀，充分静置后，分出二氯甲烷层。水层再用100L二氯甲烷提取，重复2次，收集二氯甲烷层；向二氯甲烷层中补纯化水300L，滴加4mol/L的盐酸溶液调节体系pH为4.5～5.0，滴加过程中保持温度不高于40℃，分层；收集水层，用质量分数为20％的NaOH溶液调节水层pH为9.5，滴加过程中保持温度不高于40℃。用200L二氯甲烷提取，重复3次，收集二氯甲烷层，减压蒸馏，得到浅黄色的粘稠油状物，约26.1kg，即为中间体六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐(FZ010-2)，收率为54.4％。

2)将上步所得FZ010-2用甲醇溶解，加入活性炭约6kg，继续搅拌30min，然后过滤去除活性炭，用10L甲醇淋洗，重复2次，收集并合并滤液和洗液。加纯化水80L，搅拌均匀，保持温度为65℃，搅拌下逐渐滴加1mol/L的盐酸溶液，直至pH为4.5～5.0。减压蒸除溶剂，得到油状物。加入无水乙醇60L，减压蒸除乙醇。将析出的糊状物转移至反应釜中，加入100kg无水乙醇，常温下搅拌2小时，抽干，得类白色固体26.1kg(湿品)，即为盐酸法舒地尔粗品(FZ010-00)。

3)FZ010-00粗产品中加140L甲醇，溶清后加入活性炭10.44kg，回流40min，过滤去除活性炭，抽干，收集甲醇溶液。减压蒸除甲醇。补充无水乙醇50L，摇匀，再蒸除之。最后加入无水乙醇100L，并在常温下搅拌2小时，抽干，收集湿滤饼。将湿滤饼在85℃鼓风干燥2小时，得到约16.0kg的白色粉末状固体，即为盐酸法舒地尔终产品(FZ010-00-精品)，收率为35.8％。

试验例

将实施例1～4制备的盐酸法舒地尔按照常规方法进行纯度测试，测试结果如表1所示。

表1测试结果

样品	纯度
		实施例1	99.958％
实施例2	99.965％
		实施例3	99.899％
实施例4	99.975％

Claims

1.一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）将异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐、高哌嗪和液氨在有机溶剂中于10~15℃反应2~4h，对反应后的反应体系用水萃取分离，油相分离物浓缩得到中间体；所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐与液氨的质量比为30~60：33~45；

2）将步骤1）得到的中间体与盐酸进行成盐反应，即得。

2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤1）所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐与高哌嗪的质量比为30~60：50~70。

3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤1）所述水萃取分离包括以下步骤：

a）在反应体系中加水混合，分液，水相与有机溶剂混合，分液，然后合并有机相；

b）将步骤a）中合并的有机相与水混合，调节pH为4.5~5.5，分液，得水相和有机相；

c）将步骤b）所得水相调节pH为8.0~9.5，然后与有机溶剂混合，分液，即得所述油相分离物。

4.根据权利要求3所述的盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤b）所述调节pH所用试剂为盐酸。

5.根据权利要求3所述的盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤c）所述调节pH所用试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。

6.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述成盐反应包括如下步骤：将中间体的溶液与活性炭混合后固液分离，分离液与盐酸反应，得到粗品。

7.根据权利要求6所述的盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，所述分离液与盐酸反应时反应体系的pH值为4.5~5.0。

8.根据权利要求6所述的盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，所述粗品经过提纯处理，所述提纯处理包括：将粗品制成溶液并与活性炭混合，回流40~50min，固液分离，除去溶剂。

9.根据权利要求8所述的盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，所述活性炭的质量为粗品质量的30%~50%。