CN111484460B - 一种奥氮平有关物质化合物i和化合物ii的合成方法 - Google Patents
一种奥氮平有关物质化合物i和化合物ii的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，公开了一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，包括如下步骤：S1、化合物I的合成：将奥氮平、有机溶剂和水加入反应瓶中，依次加入Oxone和氢氧化钠，持续反应，直至奥氮平斑点消失，而后将体系的pH调至6～7，经萃取和重结晶后，得到化合物I；S2：化合物II的合成：将化合物I溶于有机溶剂中，在0℃下加入无机碱液，随后加入乙酰氯，继续在0℃下搅拌反应，直至化合物I消失，分液萃取，经硅胶柱层析纯化，得到化合物II。本发明提供的制备方法具有反应路线简短、条件温和、整体成本低、产率和纯度高的优点，为奥氮平制备过程中的后续质量控制研究及安全性质研究提供了可靠的物质保证。
Description
技术领域
本发明属药物合成技术领域具体涉及一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法。
背景技术
奥氮平(Olanzapine，商品名为再普乐)是由美国礼来公司研发上市的精神类药物，化学名称为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，结构式如下所示(缺失结构式)。该药是一种新的非典型神经安定药，可与多巴胺受体、5-HT受体和胆碱能受体结合并发挥拮抗作用，主要用于精神***症的治疗。
为研究和控制奥氮平的质量，需要制备其相关物质作为对照品。文献Journal ofPharmaceutical&Biomedical Analysis,2011,56(2):413-418报道了一组奥氮平氧化降解产物，结构如I和II所示。该文献的作者推测了降解过程可能的机制，但未提供化合物I和II的制备方法，也未见其他文献及专利报化合物I和II的合成。
药品中相关物质的种类及含量会直接影响其质量和安全性，根据国家药品管理的相关规定，药物的生产需要执行严格的质量控制，对于生产中发现的新的药品杂质，都需要进行相关的安全性的研究，并在生产中进行质量控制。因此，对上市药物的相关物质制备方法和安全性进行研究具有重要意义，而相关物质的制备方法的开发是进一步安全性研究的基础。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
包括以下步骤：
S1、化合物I的合成：将奥氮平、有机溶剂和水加入反应瓶中，依次加入Oxone和氢氧化钠，持续反应，直至奥氮平斑点消失，而后将体系的pH调至6～7，经萃取和重结晶后，得到化合物I；
S2：化合物II的合成：将化合物I溶于有机溶剂中，在0℃下加入无机碱液，随后加入乙酰氯，继续在0℃下搅拌反应，直至化合物I消失，分液萃取，经硅胶柱层析纯化，得到化合物II。
优选的，所述步骤S1中，有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种以上的混合溶剂。
上述有机溶剂最优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的摩尔比为1:1～2:2～4。
上述奥氮平、Oxone和氢氧化钠的更优选的摩尔比为1:1～1.2:3～4。
更优选的，所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的添加比例为每1克奥氮平添加5～10mL有机溶剂和10～15mL水。
优选的，所述步骤S1中，所述反应温度控制在10～80℃。
更优选的，所述步骤S1中，所述反应温度控制在20～25℃。
优选的，所述步骤S2中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯中的一种或几种以上的混合溶剂。
上述有机溶剂最优选甲苯。
优选的，所述步骤S2中，化合物I和有机溶剂的添加比例为每1g化合物I溶于10～15mL有机溶剂中。
优选的，所述步骤S2中，所使用的无机碱液的浓度为10％～40％。
上述无机碱液的最优选浓度为10％～15％。
优选的，化合物I、无机碱和乙酰氯的摩尔比为1:1～3:1～3。
上述化合物I、无机碱和乙酰氯的更优选的摩尔比为1:1～1.1:1～1.1。
本发明的有益效果是：本发明首次提供了一组奥氮平相关物质化合物I和化合物II的制备方法，该方法使用的原料廉价易得，路线简短，经两步反应即可实现两个目标化合物的合成，同时亦具有总收率高和终产品纯度高的优点；本发明提供的制备方法为奥氮平制备过程中的后续质量控制研究及安全性质研究提供了可靠的物质保证，具有显著的技术及经济效益。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，采用以下的合成路线：
本发明的合成方法包括以下步骤：
S1、化合物I的合成：将奥氮平、有机溶剂和水加入反应瓶中，依次加入Oxone和氢氧化钠，持续反应，直至奥氮平斑点消失，而后将体系的pH调至6～7，经萃取和重结晶后，得到化合物I；
S2：化合物II的合成：将化合物I溶于有机溶剂中，在0℃下加入无机碱液，随后加入乙酰氯，继续在0℃下搅拌反应，直至化合物I消失，分液萃取，经硅胶柱层析纯化，得到化合物II。
在一些优选实施方式中，所述步骤S1中，有机溶剂选用甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种以上的混合溶剂。最优选N,N-二甲基甲酰胺。
在一些优选实施方式中，所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的摩尔比为1:1～2:2～4。所述奥氮平、Oxone和氢氧化钠的更优选的摩尔比为1:1～1.2:3～4。
最优选的，所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的添加比例为每1克奥氮平添加5～10mL有机溶剂和10～15mL水。
经发明人实验的验证，奥氮平、Oxone和氢氧化钠采用1:1～2:2～4的摩尔比，能够有效保证反应完全，反应产物中不会有奥氮平留存。
发明人通过进一步实验，当奥氮平、Oxone和氢氧化钠采用的摩尔比在1:1～2:2～4至1:1～1.2:3～4范围内时，均能达成上述反应效果，采用1:1～1.2:3～4的摩尔比能够更为节约原料。
通过发明人的实验研究，当奥氮平、Oxone和氢氧化钠的添加比例为每1克奥氮平添加5～10mL有机溶剂和10～15mL水时，在保证反应完全的前提下，原料用量最为节约。
在一些优选实施方式中，所述步骤S1中，所述反应温度控制在10～80℃。所述反应温度最优选控制在20～25℃。
发明人通过实验确定，在10～80℃的反应温度下，步骤S1的反应能够在较为合理的时间内完成1～5h。而采用20～25℃的反应温度，产率最高。
在一些优选实施方式中，所述步骤S2中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯中的一种或几种以上的混合溶剂，最优选甲苯。
在一些优选实施方式中，所述步骤S2中，化合物I和有机溶剂的添加比例为每1g化合物I溶于10～15mL有机溶剂中。
在一些优选实施方式中，所述步骤S2中，所使用的无机碱液的浓度为10％～40％。所述无机碱液的最优选浓度为10％～15％。
在一些优选实施方式中，化合物I、无机碱和乙酰氯的摩尔比为1:1～3:1～3。所述化合物I、无机碱和乙酰氯的最优选的摩尔比为1:1～1.1:1～1.1。
上述添加比例的选取和步骤S1相同。
上述步骤S1和步骤S2的反应进程可采用本领域中的常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以奥氮平和化合物I消失时为反应终点。本发明优选采用TLC检测来监测反应进程。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种化合物I的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将奥氮平(8.0g，25.6mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和水(80mL)加入反应瓶中，搅拌下加入Oxone(7.9g，25.6mmol)，加毕后继续在25℃下搅拌2h，随后加入氢氧化钠固体(3.1g，76.8mmol)，继续在25℃下搅拌1h，TLC检测原料消失。使用2M的盐酸将体系pH调至6～7，向反应液中加入二氯甲烷(120mL)，分液萃取，有机层依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)洗涤。使用无水硫酸钠对有机层进行干燥处理，抽滤，减压蒸除滤液，粗品经乙腈(55mL)重结晶，得到化合物I的纯品。
采用本方法制备得到淡黄色固体6.7g，收率86.5％，纯度99.1％。
对本实施例中制得的化合物I进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):303.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.45(s,1H),7.36(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.24(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.01(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.90(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.15(s,1H),3.56(t,J＝5.1Hz,4H),2.27(t,J＝5.2Hz,4H),2.19(s,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ191.60,155.49,153.85,139.91,137.88,124.76,123.38,121.35,118.48,109.05,53.57,47.61,45.98。
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种化合物I的制备方法：
将奥氮平(6.0g，19.2mmol)、N-甲基吡咯烷酮(30mL)和水(60mL)加入反应瓶中，搅拌下加入
(5.9g，19.2mmol)，加毕后继续在25℃下搅拌2h，随后加入氢氧化钠固体(2.3g，57.6mmol)，继续在25℃下搅拌1h，TLC检测原料消失。使用2M的盐酸将体系pH调至6～7，向反应液中加入二氯甲烷(90mL)，分液萃取，有机层依次用水(40mL×3)和饱和食盐水(40mL×3)洗涤。使用无水硫酸钠对有机层进行干燥处理，抽滤，减压蒸除滤液，粗品经乙腈(41mL)重结晶，得到化合物I的纯品。
采用本方法制备得到淡黄色固体4.6g，收率79.2％，纯度98.9％。
实施例3：
本发明的实施例3提供了一种化合物I的制备方法：
将奥氮平(4.0g，12.8mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(40mL)加入反应瓶中，搅拌下加入
(4.0g，12.8mmol)，加毕后继续在40℃下搅拌1.5h，随后加入氢氧化钠固体(1.5g，38.4mmol)，继续在40℃下搅拌0.5h，TLC检测原料消失。使用2M的盐酸将体系pH调至6～7，向反应液中加入二氯甲烷(60mL)，分液萃取，有机层依次用水(25mL×3)和饱和食盐水(25mL×3)洗涤。使用无水硫酸钠对有机层干燥处理，抽滤，减压蒸除滤液，粗品经乙腈(20mL)重结晶，得到化合物I的纯品。
采用本方法制备得到淡黄色固体2.9g，收率74.9％，纯度98.6％。
实施例4：
本发明的实施例4提供了一种化合物II的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物I(5.0g，16.5mmol)溶于甲苯(60mL)中，在0℃下加入质量分数为10％的碳酸钠水溶液(20mL)，随后加入乙酰氯(1.3mL,18.2mmol)，继续在0℃下搅拌反应2h，TLC检测化合物I消失，分出有机层，水层再用乙酸乙酯(40mL)萃取，合并有机层，并用水(25mL×3)和饱和食盐水(25mL×3)洗涤。使用无水硫酸钠对有机层进行干燥处理，抽滤，减压蒸除滤液，粗品经硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)，得到化合物II的纯品。
采用本方法得到的白色固体5.5g，收率96.6％，纯度99.0％。
对本实施例中制得的化合物II进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):345.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.30(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.29(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.05(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.94(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.18(s,1H),3.55(t,J＝5.1Hz,4H),2.28(t,J＝5.2Hz,4H),2.19(s,3H),2.12(s,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ187.51,167.43,155.85,149.67,138.96,138.54,128.76,124.45,121.09,118.97,116.74,55.38,48.72,45.55,21.03。
实施例5：
本发明的实施例5提供了一种化合物II的制备方法：
将化合物I(5.5g，18.2mmol)溶于甲苯(70mL)中，在0℃下加入质量分数为10％的碳酸铯水溶液(65mL)，随后加入乙酰氯(1.4mL,20.0mmol)，继续在0℃下搅拌反应2h，TLC检测化合物I消失，分出有机层，水层再用乙酸乙酯(45mL)萃取，合并有机层，并用水(25mL×3)和饱和食盐水(25mL×3)洗涤。使用无水硫酸钠对有机层进行干燥处理，抽滤，减压蒸除滤液，粗品经硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)，得到化合物II的纯品。
采用本方法得到的白色固体5.4g，收率86.2％，纯度98.7％。
实施例6：
本发明的实施例6提供了一种化合物II的制备方法：
将化合物I(4.0g，13.2mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在0℃下加入质量分数为10％的碳酸钠水溶液(16mL)，随后加入乙酰氯(1.0mL,14.6mmol)，继续在0℃下搅拌反应2h，TLC检测化合物I消失，分出有机层，水层再用乙酸乙酯(35mL)萃取，合并有机层，并用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL×3)洗涤。使用无水硫酸钠对有机层进行干燥处理，抽滤，减压蒸除滤液，粗品经硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)，得到化合物II的纯品。
采用本方法得到的白色固体4.2g，收率92.2％，纯度98.8％。
由上述实施例的结果可知，本发明的合成方法，对于奥氮平相关物质化合物I的合成收率能够达到72％以上，纯度能够控制在98％以上；而对化合物II的合成收率能够达到85％以上，纯度能够控制在98％以上。具有收率高和终产品纯度高的优点。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于，合成路线：
包括以下步骤：
S1、化合物I的合成：将奥氮平、有机溶剂和水加入反应瓶中，依次加入Oxone和氢氧化钠，持续反应，直至奥氮平斑点消失，而后将体系的pH调至6～7，经萃取和重结晶后，得到化合物I；
S2：化合物II的合成：将化合物I溶于有机溶剂中，在0℃下加入无机碱液，随后加入乙酰氯，继续在0℃下搅拌反应，直至化合物I消失，分液萃取，经硅胶柱层析纯化，得到化合物II；
所述化合物I和化合物II的化学式为：
2.一种权利要求1所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中，有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种以上的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的摩尔比为1:1～2:2～4。
4.根据权利要求1所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的添加比例为每1克奥氮平添加5～10mL有机溶剂和10～15mL水。
5.根据权利要求1所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述反应温度控制在10～80℃。
6.根据权利要求5所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述反应温度控制在20～25℃。
7.根据权利要求1所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯中的一种或几种以上的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中，化合物I和有机溶剂的添加比例为每1g化合物I溶于10～15mL有机溶剂中。
9.根据权利要求1所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中，所使用的无机碱液的浓度为10％～40％。
10.根据权利要求1所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于，化合物I、无机碱和乙酰氯的摩尔比为1:1～3:1～3。
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