CN111217794A - 一种盐酸法舒地尔的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的精制方法。根据盐酸法舒地尔在水中溶解度大的特点，采用盐析的方法进行精制析晶。该方法具体包括：将法舒地尔粗品加入到二氯甲烷中溶解，脱色吸附，过滤；滤液中加入纯化水，用盐酸调pH值至4.5～6.5，弃去有机相；水相中加入氯化钠，冷却析晶，过滤，滤饼再用甲醇‑乙酸乙酯重结晶制得盐酸法舒地尔。该精制方法避免了采用有机溶剂反复精制，操作简便，精制效率高，具有生产成本低、产品质量高等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的精制方法。
背景技术
法舒地尔(Fasudil)是最早发现的异喹啉类Rho激酶抑制剂，由日本旭化成株式会社(Asahi Kasei Pharma)和名古屋大学药理学研究室联合研究开发，具有强大的扩血管作用和保护缺血脑组织的作用。于1995年6月，在日本上市。中国于2001年批准日本旭化成公司进口盐酸法舒地尔注射液(商品名：依立卢)，用于改善蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。
盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，化学名为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐，结构式如下所示：
盐酸法舒地尔作为一个新型、高效的血管扩张药物，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后，在防治心脑血管疾病方面具有巨大的潜力。因此，对其精制工艺进行研究优化，建立简便和环保的精制工艺具有重要意义。
盐酸法舒地尔披露的精制方法较多。CN102924436A先用有机溶剂回流，趁热过滤，滤饼用水溶解调节pH析晶，然后再用水溶解后加入与不良溶剂降温析晶。CN104098547A采用将盐酸法舒地尔粗品在溶剂A中加热溶解，在一定温度下滴加溶剂B，降温析晶。CN102775387A采用二氯甲烷溶于法舒地尔粗品，在水中酸化减压浓缩水相后再用溶剂进行结晶。CN 103724326中采用多次减压浓缩结晶。CN109705096A采用在水-甲醇溶液中将易溶的盐酸法舒地尔转化为微溶的法舒地尔磷酸二氢盐进行精制。以上报道的这些方法均存在工艺复杂，操作繁琐，溶剂使用量较大等问题。而Chem.Pharm.Bull.40(3):770-773(1992)报道了将法舒地尔成盐溶解于水中，然后用碳酸氢钠溶液中和得到盐酸法舒地尔粗品，然后再用甲醇-水精制，总收率为65%。CN102241669A尝试用水重结晶精制盐酸法舒地尔粗品，但是收率仅为36.3%，并且色泽不佳。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种高纯度盐酸法舒地尔的精制方法。该方法根据盐酸法舒地尔在水中溶解度大的特点，采用盐析的方法进行精制析晶，从而避免了采用有机溶剂反复精制，具有安全、环保、生产成本低、产品质量高、操作方便等优点。
具体采用以下步骤进行：
（1）将法舒地尔粗品加入到二氯甲烷中搅拌溶解；然后加入脱色吸附剂，搅拌吸附，过滤，滤液备用；
上述盐酸法舒地尔的精制步骤中，二氯甲烷与法舒地尔粗品的体积重量比为5～10ml/g；脱色吸附剂采用活性炭、硅胶或者活性树脂的一种或一种以上组合物；脱色吸附剂是法舒地尔粗品重量的2～5%。脱色吸附的目的是去除异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐水解成异喹啉-5-磺酸过程中产生的黄绿色色素，提升溶液颜色，便于后续得到色级的最终产品。
（2）滤液中加入纯化水，用盐酸调pH值至4.5～6.5，分层，弃去有机相；
上述盐酸法舒地尔的精制步骤中，纯化水的用量是滤液体积的30～60%，盐酸选用选用浓盐酸，溶液最终pH为4.5～6.5，收集水相，有机相中含有一部分二聚体和高哌嗪。
（3）水相中加入氯化钠，冷却析晶，析晶温度为0～10℃，过滤，得到盐酸法舒地尔粗品；
上述盐酸法舒地尔的精制步骤中，氯化钠的用量为M，
其中：V=步骤（2）中纯化水使用量（ml）
系数A=80%～100%。
上述盐酸法舒地尔的精制步骤中，35.9g为氯化钠室温在水中的溶解度。系数A为氯化钠根据水相计算理论加入量的折合系数。若A大于100%，则加入的氯化钠量过大，导致残留在产品中的含盐量过大；若A小于80%，则加入的氯化钠量少，导致产品析出不充分，精制收率低。
（4）盐酸法舒地尔粗品再用甲醇-乙酸乙酯加热溶解，趁热过滤；滤液然后降温析晶，过滤，烘干制得盐酸法舒地尔。
上述盐酸法舒地尔的精制步骤中，重结晶溶剂采用甲醇和乙酸乙酯，甲醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1～4；结晶溶剂与盐酸法舒地尔粗品的体积重量比为10ml/g；析晶温度为0～10℃。趁热过滤的目的是过滤掉过量的盐析剂。
本发明创造性地根据盐酸法舒地尔在水中溶解度大的特点，采用盐析的方法进行精制析晶，从而将易溶于水的高哌嗪杂质、大部分色素和其它水溶性杂质除去，同时减少有机溶剂用量，提高了水重结晶的收率，从而显著提高盐酸法舒地尔的质量。这对于提高盐酸法舒地尔的纯度、药效具有非常重要的意义。
具体实施方式
以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但并不将此理解为本发明的上述内容仅限于以下实施例。
实施例1
向1000mL三口瓶中加入法舒地尔粗品50.0g和500ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入1.5g(3%，基于法舒地尔粗品的重量，下同)活性炭，搅拌20min，过滤；滤液中加入150ml纯化水，搅拌条件下，缓慢滴加浓盐酸，调节体系pH值至4.5，静置分层，舍弃有机相，保留水相。将水相转入500ml三口瓶中，搅拌下加入53.8g氯化钠。然后降温至10℃，降温析晶2h。抽滤，滤饼用20ml石油醚洗涤，滤饼在温度40℃，干燥时间2小时，得到粗品盐酸法舒地尔46.1g，收率92.2％。
取盐酸法舒地尔粗品40g加入1000mL三口瓶中，加入400ml甲醇-乙酸乙酯混合溶液（甲醇80ml、乙酸乙酯320ml），搅拌，加热回流至溶解，趁热过滤，滤液转入1000mL三口瓶中，搅拌下降温至5℃，过滤。滤饼于烘干温度40℃下干燥时间2小时，得到精品盐酸法舒地尔35.8g，收率89.5％。含量为99.86%，单个杂质为0.03%。
实施例2
向1000mL三口瓶中加入法舒地尔粗品50.0g和400ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入2.5g硅胶，搅拌20min，过滤；滤液中加入120ml纯化水，搅拌条件下，缓慢滴加浓盐酸，调节体系pH值至5.5，静置分层，舍弃有机相，保留水相。将水相转入500ml三口瓶中，搅拌下加入34.5g氯化钠。然后降温至0℃，降温析晶3h。抽滤，滤饼用20ml石油醚洗涤，滤饼在温度40℃，干燥时间2小时，得到粗品盐酸法舒地尔结晶44.8g，收率89.6％。
取盐酸法舒地尔粗品40g加入1000mL三口瓶中，加入400ml甲醇-乙酸乙酯混合溶液（甲醇160ml、乙酸乙酯240ml），搅拌，加热回流至溶解，趁热过滤，滤液转入1000mL三口瓶中，搅拌下降温至0℃，过滤。滤饼于烘干温度40℃下干燥时间2小时，得到精品盐酸法舒地尔34.0，收率85.0％。含量为99.90%，单个杂质为0.02%。
实施例3
向1000mL三口瓶中加入法舒地尔粗品50.0g和400ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入1.0g硅胶，搅拌20min，过滤；滤液中加入200ml纯化水，搅拌条件下，缓慢滴加浓盐酸，调节体系pH值至6.5，静置分层，舍弃有机相，保留水相。将水相转入500ml三口瓶中，搅拌下加入65.0g氯化钠。然后降温至2℃，降温析晶2.5h。抽滤，滤饼用20ml石油醚洗涤，滤饼于烘干温度40℃下干燥时间2小时，得到粗品盐酸法舒地尔结晶45.2g，收率90.4％。
取盐酸法舒地尔粗品40g加入1000mL三口瓶中，加入400ml甲醇-乙酸乙酯混合溶液（甲醇160ml、乙酸乙酯240ml），搅拌，加热回流至溶解，趁热过滤，滤液转入1000mL三口瓶中，搅拌下降温至5℃，过滤。滤饼于烘干温度40℃下干燥时间2小时，得到精品盐酸法舒地尔35.4g，收率88.5％。含量为99.83%，单个杂质为0.03%。
Claims (7)
1.一种盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于，按以下步骤进行：
（1）将法舒地尔粗品加入到二氯甲烷中，搅拌溶解；然后加入脱色吸附剂，搅拌吸附，过滤，得滤液；
（2）滤液中加入纯化水，用盐酸调pH值至4.5～6.5，分层，弃去有机相，得水相；
（3）水相中加入氯化钠，冷却析晶，过滤，得到盐酸法舒地尔粗品；
（4）盐酸法舒地尔粗品再用甲醇-乙酸乙酯加热溶解，趁热过滤；滤液降温析晶，过滤，烘干制得盐酸法舒地尔。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤（1）中二氯甲烷与法舒地尔粗品的体积重量比为5～10ml/g。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤（1）中，脱色吸附剂采用活性炭、硅胶或者活性树脂的一种或一种以上组合物；脱色吸附剂用量是法舒地尔粗品重量的2～5%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤（2）中，纯化水的用量是滤液体积的30～60%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤（2）中，盐酸选用选用浓盐酸，调节溶液pH为4.5～6.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤（3）中，氯化钠的用量为M，
其中：V=步骤（2）中纯化水使用量（ml）
系数A=80%～100%。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤（4）中，重结晶溶剂采用甲醇和乙酸乙酯，甲醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1～4；结晶溶剂与盐酸法舒地尔粗品的体积重量比为10ml/g；析晶温度为0～10℃。
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| 孟祥军等: ""盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展"", 《沈阳医学院学报》 * |
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