CN102603715A

CN102603715A - 一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法

Info

Publication number: CN102603715A
Application number: CN2012100904435A
Authority: CN
Inventors: 孟俊秀; 汪艺宁; 顾大公; 殷西锋
Original assignee: NOWA Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: NOWA Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2012-03-31
Filing date: 2012-03-31
Publication date: 2012-07-25

Abstract

本发明公开一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法，以5-异喹啉磺酸为原料，在二氯亚砜中回流制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，经冰水溶解后，加入二氯甲烷，调节溶液pH值至中性后分液。有机相经水、食盐水洗涤、干燥、抽滤，制得5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液。该溶液在其他碱性试剂存在的条件下与高哌嗪反应，反应结束后，反应液经盐酸水溶液、氢氧化钠水溶液洗涤，洗涤液分别用二氯甲烷萃取。有机相合并、水洗、干燥、抽滤，滴加饱和氯化氢乙醇溶液，析出盐酸法舒地尔粗品。该粗品用乙醇水溶液重结晶后制得盐酸法舒地尔。本发明通过使用低廉的除酸试剂，大大减少了价格昂贵的高哌嗪使用量，从而有效降低了盐酸法舒地尔的制备成本。

Description

一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法。

背景技术

盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐，分子式C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl，分子量为327.83，结构式为：

Figure 2012100904435100002DEST_PATH_IMAGE002

盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，通过阻断血管收缩过程的最终阶段，肌蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。临床上适用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉及引起的脑缺血症状。

现有技术中，盐酸法舒地尔的主要合成路线为：

Figure 2012100904435100002DEST_PATH_IMAGE004

上述合成路线虽然简单，但在已知方法中，在加入高哌嗪合成法舒地尔前，由于反应液中存在的大量酸性物质需中和，因此高哌嗪既作为反应底物，又是用于除酸的有机碱，从而导致价格昂贵的高哌嗪使用量过大，引起盐酸法舒地尔的生产成本难以降低。

由此可见，制备过程中，如何减少高哌嗪的用量，降低盐酸法舒地尔的生产成本是整个制备过程中的研究关键。

专利CN101863880A、CN102020635A中分别公开了一种盐酸法舒地尔化合物合成方法，制备方法中5-异喹啉磺酰氯盐酸盐与高哌嗪的使用当量比为1:4，偶联成法舒地尔步骤产率为70%左右；此外，专利CN102020636A公开的盐酸法舒地尔的合成及其提纯方法中，5-异喹啉磺酰氯盐酸盐与高哌嗪的使用当量比为1:6，但是产率未公布。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种工艺简单，产品纯度高，成本低廉的盐酸法舒地尔的合成与制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：一种盐酸法地舒尔的合成及制备方法，该制备方法包括如下步骤：

（1）在催化剂N，N-二甲基甲酰胺存在的条件下，5-异喹啉磺酸在二氯亚砜中搅拌，并加热回流，反应温度为75℃-85℃，制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐；

（2）5-异喹啉磺酰氯盐酸盐用冰水溶解，加入二氯甲烷溶液，搅拌下缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节溶液pH值至中性后分液，水相以二氯甲烷萃取一次后合并有机相，该有机相依次用水和饱和食盐水各洗涤一次，经无水硫酸镁干燥后抽滤，制得5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液；

（3）在保持反应体系温度不超10℃下，向高哌嗪与用于除酸的碱性试剂存在的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液，其中高哌嗪与5-异喹啉磺酰氯的摩尔比为1：1，加毕，室温下搅拌反应，制得六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1（H）-1，4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液；

（4）用盐酸水溶液调节上述反应溶液pH值至5，分液后弃去有机相；用氢氧化钠水溶液调节水相pH值至10后，用二氯甲烷萃取水相两次，静置分液，弃去水相，有机相再以水洗涤两次、饱和食盐水洗涤一次、并经无水硫酸镁干燥后抽滤，向滤液中滴加饱和氯化氢乙醇溶液，析出盐酸法舒地尔粗品，该粗品经乙醇水溶液重结晶后制得盐酸法舒地尔纯品。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（1）中，所述的反应时间为2-5h。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（3）中，所述的用于除酸的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、二异丙乙基胺、4-N，N-二甲胺基-吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯、吡啶或吡咯中的一种。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（3）中，所述的用于除酸的碱性试剂与5-异喹啉磺酰氯的物质的量比为1-6：1。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（4）中，所述的盐酸水溶液pH值为0.5-1.5。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（4）中，所述的氢氧化钠水溶液pH值为9-11。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（4）中，所述的乙醇水溶液为90%-95%的乙醇水溶液。

本发明的有益效果是：本发明在与高哌嗪的偶联成法舒地尔的反应中通过添加其余用于除酸的碱性试剂，可有效降低价格昂贵的高哌嗪的使用量，进而降低生产成本。

具体实施方式

一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法，该制备方法包括如下步骤：

其中，在步骤（1）中，所述的反应时间为2-5h；在步骤（3）中，所述的用于除酸的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、二异丙乙基胺、4-N，N-二甲胺基-吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯、吡啶、吡咯中的一种；在步骤（3）中，所述的用于除酸的碱性试剂与5-异喹啉磺酰氯的物质的量比为1-6：1；在步骤（4）中，所述的盐酸水溶液pH值为0.5-1.5；在步骤（4）中，所述的氢氧化钠水溶液pH值为9-11；在步骤（4）中，所述的乙醇水溶液为90%-95%的乙醇水溶液。

本发明的化学反应方程式为：

Figure 2012100904435100002DEST_PATH_IMAGE006

实施例1 异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐

500mL圆底单口烧瓶中依次加入5-异喹啉磺酸（20g），氯化亚砜（200 mL），DMF（10g），回流反应5小时。减压蒸除未反应的氯化亚砜，得到泛黄色固体。向其中加入50mL二氯甲烷，抽滤，滤饼经二氯甲烷洗涤、抽真空干燥后得到白色固体，即5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（22g，88%）。

实施例2 5-异喹啉磺酰氯

取实施例1所制得5-异喹啉磺酰氯的盐酸盐（19.4g，73.4mmol）放入到盛有300mL冰水混合物的1L锥形瓶中，再加入150mL二氯甲烷，搅拌下以饱和碳酸氢钠水溶液中和混合液体系pH至7，分液萃取，保留有机相，水相以二氯甲烷（50mL）再萃取一次，合并有机相，有机相经无水硫酸镁干燥半小时，抽滤后制得5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液200ml。

实施例3 六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1（H）-1,4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液的制备（三乙胺为除酸的碱性试剂）

500mL圆底单口烧瓶中依次加入高哌嗪（7.36g，73.4mmol），用于除酸的碱性试剂三乙胺（44.5g，440.0mmol），二氯甲烷（100mL），开动磁力搅拌，冰浴下逐滴滴加实施例2现制的5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液（200mL），每秒2-3滴，耗时约1小时，然后自然升温至室温，搅拌过夜，检测反应完全后，得六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1（H）-1,4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液。

实施例4 盐酸法舒地尔的制备

用盐酸水溶液调节实施例3制备的六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1（H）-1,4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液pH值至5，分液，保留水相，水相以二氯甲烷（50mL）萃取一次，弃去留有二聚物杂质的有机相，保留并合并水相产品；以1mol/L的氢氧化钠水溶液调节上步所得水相pH值至10，以二氯甲烷萃取水相两次，弃去残留高哌嗪以及色素杂质的水相，保留有机相产品；用pH值为10的氢氧化钠水溶液洗涤上述有机相两次，再用水洗一次，饱和食盐水洗一次，有机相经无水硫酸镁干燥后，抽滤。在搅拌、冰浴下，向所得滤液中滴加饱和氯化氢乙醇溶液析出白色固体，制得盐酸法舒地尔粗品。最后，用91%的乙醇水溶液重结晶制得盐酸法舒地尔22g，收率78%（以5-喹啉磺酰氯的盐酸盐计），纯度99.9%（HPLC检测）。

实施例5 六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1（H）-1,4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液的制备（1,8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯为除酸的碱性试剂）

500mL圆底单口烧瓶中依次加入高哌嗪（7.36g，73.4mmol），用于除酸的碱性试剂1,8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯（66.5g，437.0mmol），二氯甲烷（100mL），开动磁力搅拌，冰浴下逐滴滴加实施例2现制的5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液（200mL），每秒2-3滴，耗时约1小时，然后自然升温至室温，搅拌过夜，检测反应完全后，得六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1（H）-1,4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液。

实施例6盐酸法舒地尔的制备

用盐酸水溶液调节实施例5制备的六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1（H）-1,4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液pH值至5，分液，保留水相，水相以二氯甲烷（50mL）萃取一次，弃去留有二聚物杂质的有机相，保留并合并水相产品；以1mol/L的氢氧化钠水溶液调节上步所得水相pH值至10，以二氯甲烷萃取水相两次，弃去残留高哌嗪以及色素杂质的水相，保留有机相产品；用pH值为10的氢氧化钠水溶液洗涤上述有机相两次，再用水洗一次，饱和食盐水洗一次，有机相经无水硫酸镁干燥后，抽滤。在搅拌、冰浴下，向所得滤液中滴加饱和氯化氢乙醇溶液析出白色固体，制得盐酸法舒地尔粗品。最后，用91%的乙醇水溶液重结晶制得盐酸法舒地尔23g，收率80%（以5-喹啉磺酰氯的盐酸盐计），纯度99.9%（HPLC检测）。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims

1.一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成与制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述的反应时间为2-5h。

3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成与制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述的用于除酸的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、二异丙乙基胺、4-N，N-二甲胺基-吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯、吡啶或吡咯中的一种。

4.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成与制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述的用于除酸的碱性试剂与5-异喹啉磺酰氯的物质的量比为1-6：1。

5.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成与制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述的盐酸水溶液pH值为0.5-1.5。

6.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成与制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述的氢氧化钠水溶液pH值为9-11。

7.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成与制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述的乙醇水溶液为90%-95%的乙醇水溶液。