CN106083833A - 一种三苯甲基奥美沙坦酯的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种三苯甲基奥美沙坦酯的纯化方法，该方法为将三苯甲基奥美沙坦酯粗品溶解在碳酸钠溶液与乙腈的混合液中，再采用降温析晶的方法得到高纯的三苯甲基奥美沙坦酯。本发明不仅单批处理量大、精制效果好、收率高的特点，而且设备要求低、操作简便，析晶溶剂还以回收套用，环境友好型，废水产生少，有利于工业化大生产。

Description

一种三苯甲基奥美沙坦酯的纯化方法
技术领域
本发明公开了一种三苯甲基奥美沙坦酯的纯化方法，即一种高血压治疗药物奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)的中间体的纯化方法，属于医药领域。
背景技术：
三苯甲基奥美沙坦酯化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。
奥美沙坦酯是前体药物，口服后经胃肠道吸收，水解为生物活性产物——奥美沙坦，系美国FDA批准上市的第7个用于治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂,该品于1991年由日本Sankyo会社研制成功，对各型高血压均有较好疗效,其突出特点是半衰期长、服用剂量小、起效快。而三苯甲基奥美沙坦酯是奥美沙坦酯的重要中间体。
日本Sankyo会社公开的专利92102075.9提供三苯甲基奥美沙坦酯合成的路线如下：
该方法利用化合物4与DMDO-Br(4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)在DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)作溶剂条件下发生酯化反应生成三苯甲基奥美沙坦酯时，杂质三苯甲基奥美沙坦酸是生产三苯甲基奥美沙坦酯时最常见的一个杂质。在三苯甲基奥美沙坦制备奥美沙坦酯时，三苯甲基奥美沙坦酸会转变为奥美沙坦酸，难以去除。三苯甲基奥美沙坦酸结构式如下：
通过以上方法制备三苯甲基奥美沙坦酯杂质水平较高，不仅操作复杂，而且需要柱层析纯化，需经过3次析晶纯化才能够得到三苯甲基奥美沙坦酯，产品总收率损失严重，从而不利于工业化生产。
CN102206208A公开一种三苯甲基奥美沙坦酯纯化方法，是将三苯甲基奥美沙坦酯粗品溶解在丙酮中，在冷却析晶得到三苯甲基奥美沙坦酯。
该方法只能在三苯甲基奥美沙坦酸含量较低时，才能达到较高纯度的三苯甲基奥美沙坦酯，但当三苯甲基奥美沙坦酸含量较高时，其纯化效果不明显，或需要多次纯化，且丙酮作为结晶溶剂，产品收率不高。
因此开发一种当三苯甲基奥美沙坦酯纯度不高的情况下经一次处理就能得到高纯三苯甲基奥美沙坦酯的纯化方法，具有重要意义。本发明克服了现有技术存在的各种缺陷，该方法条件温和，操作简单，仅需经过1次结晶就可除去15％以上的三苯甲基奥美沙坦酸，且收率高，生产周期短，同时制备的三苯甲基奥美沙坦酯纯度达99％以上，适合工业化生产。
发明内容：
本发明能有效去除三苯甲基奥美沙坦酸以及在三苯甲基奥美沙坦酯生产时带入的其它杂质，解决三苯甲基奥美沙坦酯工业制备纯化的问题。
为解决上述的问题，本发明采用如下技术方案：该方法为将三苯甲基奥美沙坦酯的粗品即4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯粗品溶解在碳酸钠溶液与乙腈的混合溶剂中，再采用降温析晶的方法制备得到。
本发明在于三苯甲基奥美沙坦酯粗品与乙腈的质量配比范围为1:2～1:5，优选为1:3；三苯甲基奥美沙坦酯粗品与水的质量配比范围为1:1～1:3，优选为1:2；三苯甲基奥美沙坦酯粗品与碳酸钠的质量配比范围为15:1～30:1，优选为25:1。
混合溶剂的配置在于先将碳酸钠溶解于水中，再将碳酸钠溶液与乙腈混合，搅拌5～15分钟。
三苯甲基奥美沙坦酯粗品在混合溶剂中的搅拌温度为40～80℃，确保三苯甲基奥美沙坦酯粗品完全溶解。
三苯甲基奥美沙坦酯粗品在混合溶剂中溶解后搅拌10～30分钟。
本发明溶解搅拌结束后采用低温析晶的方法得到产品，析晶温度为-5～10℃，优选为0～5℃；析晶时间为0～10小时，优选为3～4小时。
根据本发明的纯化方法得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯纯度不低于98.5％，高达99.6％。
本发明采用析晶方法得到产品后，母液经简单蒸馏即可回收使用乙腈，对产品质量无影响。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1)操作简化，对设备要求低；
2)单批处理量大，提高产能；
3)良好的收率和高纯度产品：本发明采用的三苯甲基奥美沙坦酯粗品纯度为80.2％，三苯甲基奥美沙坦酸为17.0％，仅经过一次处理后，三苯甲基奥美沙坦酯纯度≥98.5％，最高达99.6％，保证产品可以满足各种医药中间体的质量要求。
4)析晶溶剂经简单蒸馏即可套用，减低工业化成本，减少环境压力。
具体实施方式
下面对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
奥美沙坦酯质量检测与分析采用欧洲药典EP7.4中规定奥美沙坦酯检测分析方法。
实施例1：
根据日本Sankyo会社公开的专利CN92102075.9提供三苯甲基奥美沙坦酯合成的路线三苯甲基奥美沙坦酯粗品纯度为80.2％，其中三苯甲基奥美沙坦酸为17.0％。
500ml四口瓶中加入1.2g碳酸钠、60g水，常温搅拌15分钟，碳酸钠完全溶解后加入90g乙腈，搅拌5分钟。加入30g三苯甲基奥美沙坦酯粗品，缓慢升温至75±5℃，继续搅拌30分钟。物料完全溶解后，缓慢降至20～30℃搅拌搅拌1小时。继续降至0～5℃，搅拌析晶4小时，抽滤烘干得到三苯甲基奥美沙坦酯白色固体粉末22.7g，收率75.7％。HPLC分析，纯度为99.6％，酸杂0.09％，其他未知单杂均＜0.1％。
实施例2：
根据日本Sankyo会社公开的专利CN92102075.9提供三苯甲基奥美沙坦酯合成的路线三苯甲基奥美沙坦酯粗品纯度为80.2％，其中三苯甲基奥美沙坦酸为17.0％。
500ml四口瓶中加入1.2g碳酸钠、60g水，常温搅拌15分钟，碳酸钠完全溶解后加入150g乙腈，搅拌5分钟。加入30g三苯甲基奥美沙坦酯粗品，缓慢升温至75±5℃，继续搅拌30分钟。物料完全溶解后，缓慢降至20～30℃搅拌搅拌1小时。继续降至0～5℃，搅拌析晶4小时，抽滤烘干得到三苯甲基奥美沙坦酯白色固体粉末25.5g，收率85.0％。HPLC分析，纯度为99.6％，酸杂0.08％，其他未知单杂均＜0.1％。
实施例3：
根据日本Sankyo会社公开的专利92102075.9提供三苯甲基奥美沙坦酯合成的路线三苯甲基奥美沙坦酯粗品纯度为80.2％，其中三苯甲基奥美沙坦酸为17.0％。
500ml四口瓶中加入1.2g碳酸钠、90g水，常温搅拌15分钟，碳酸钠完全溶解后加入90g乙腈，搅拌5分钟。加入30g三苯甲基奥美沙坦酯粗品，缓慢升温至75±5℃，继续搅拌30分钟。物料完全溶解后，缓慢降至20～30℃搅拌搅拌1小时。继续降至5～10℃，搅拌析晶4小时，抽滤烘干得到三苯甲基奥美沙坦酯白色固体粉末25.8g，收率86.0％。HPLC分析，纯度为99.5％，酸杂0.07％，其他未知单杂均＜0.1％。
实施例4：
根据日本Sankyo会社公开的专利92102075.9提供三苯甲基奥美沙坦酯合成的路线三苯甲基奥美沙坦酯粗品纯度为80.2％，其中三苯甲基奥美沙坦酸为17.0％。
500ml四口瓶中加入2.0g碳酸钠、90g水，常温搅拌15分钟，碳酸钠完全溶解后加入90g乙腈，搅拌5分钟。加入30g三苯甲基奥美沙坦酯粗品，缓慢升温至75±5℃，继续搅拌30分钟。物料完全溶解后，缓慢降至20～30℃搅拌搅拌1小时。继续降至5～10℃，搅拌析晶4小时，抽滤烘干得到三苯甲基奥美沙坦酯白色固体粉末25.5g，收率85.0％。HPLC分析，纯度为99.4％，酸杂0.06％，其他未知单杂均＜0.1％。
实施例5：
根据日本Sankyo会社公开的专利92102075.9提供三苯甲基奥美沙坦酯合成的路线三苯甲基奥美沙坦酯粗品纯度为80.2％，其中三苯甲基奥美沙坦酸为17.0％。
500ml四口瓶中加入1.0g碳酸钠、30g水，常温搅拌15分钟，碳酸钠完全溶解后加入90g乙腈，搅拌5分钟。加入30g三苯甲基奥美沙坦酯粗品，缓慢升温至75±5℃，继续搅拌30分钟。物料完全溶解后，缓慢降至20～30℃搅拌搅拌1小时。继续降至5～10℃，搅拌析晶4小时，抽滤烘干得到三苯甲基奥美沙坦酯白色固体粉末25.4g，收率84.7％。HPLC分析，纯度为99.4％，酸杂0.09％，其他未知单杂均＜0.1％。
对比实施例1：
根据日本Sankyo会社公开的专利CN92102075.9提供三苯甲基奥美沙坦酯合成的路线三苯甲基奥美沙坦酯粗品纯度为80.2％，其中三苯甲基奥美沙坦酸为17.0％。
500ml四口瓶中加入150g乙腈、30g三苯甲基奥美沙坦酯粗品，缓慢升温至75±5℃，继续搅拌30分钟。物料完全溶解后，缓慢降至20～30℃搅拌搅拌1小时。继续降至0～5℃，搅拌析晶4小时，抽滤烘干得到三苯甲基奥美沙坦酯白色固体粉末26.3g，收率87.7％。HPLC分析，纯度为86.2％，酸杂13.5％，其他未知单杂均＜0.1％。
对比实验说明：仅使用乙腈作为溶剂，而不加入碳酸钠，产品纯度较低，酸杂含量较高。
对比实施例2：
根据日本Sankyo会社公开的专利CN92102075.9提供三苯甲基奥美沙坦酯合成的路线三苯甲基奥美沙坦酯粗品纯度为80.2％，其中三苯甲基奥美沙坦酸为17.0％。
500ml四口瓶中加入120g丙酮、30g三苯甲基奥美沙坦酯粗品，缓慢升温至50±5℃，继续搅拌30分钟。物料完全溶解后，缓慢降至20～30℃搅拌搅拌1小时。继续降至0～5℃，搅拌析晶4小时，抽滤烘干得到三苯甲基奥美沙坦酯白色固体粉末20.9g，收率69.7％。HPLC分析，纯度为90.0％，酸杂10.7％，其他未知单杂均＜0.1％。
对比试验说明：丙酮对三苯甲基奥美沙坦酸有一定的去除效果，但不明显。且产品收率不高。

Claims (9)

1.一种如式(Ⅰ)所示的三苯甲基奥美沙坦酯其化学名称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的纯化方法，其特征在于将三苯甲基奥美沙坦酯粗品溶解在碳酸钠溶液与乙腈的混合液中，再采用降温析晶的方法得到三苯甲基奥美沙坦酯，
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，三苯甲基奥美沙坦酯粗品与乙腈的质量配比范围为1:2～1:5，优选为1:3。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，三苯甲基奥美沙坦酯粗品与水的质量配比范围为1:1～1:3，优选为1:2。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，三苯甲基奥美沙坦酯粗品与碳酸钠的质量配比范围为15:1～30:1，优选为25:1。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，先将碳酸钠溶解在水中，再与乙腈混合搅拌5～15分钟。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，三苯甲基奥美沙坦酯粗品溶解在碳酸钠溶液与乙腈的混合液搅拌温度为40～80℃。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，析晶温度为-5～10℃，优选为0～5℃。
8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，析晶时间为0～10小时，优选为3～4小时。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，三苯甲基奥美沙坦酯在混合溶液中溶解后需继续搅拌10～30分钟。
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