CN108129525B

CN108129525B - 一种依托泊苷中间体的制备方法

Info

Publication number: CN108129525B
Application number: CN201711465169.4A
Authority: CN
Inventors: 李太同; 朱义胜; 王群; 高波
Original assignee: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2017-12-28
Filing date: 2017-12-28
Publication date: 2019-11-22
Anticipated expiration: 2037-12-28
Also published as: CN108129525A

Abstract

本发明公开了一种依托泊苷中间体的制备方法。该方法以4,6‑O‑乙缩醛‑D‑葡萄糖为起始原料，在缚酸剂的存在下，与氯甲酸苄酯反应，高收率的得到4,6‑O‑乙缩醛‑1‑O‑苄氧羰基‑β‑D‑葡萄糖，再经2,2‑二氯乙酰氯双酯化，最后经钯碳催化还原得到依托泊苷中间体2，3‑双‑O‑(2,2‑二氯乙酰基)‑4，6‑O‑乙叉‑β‑D‑吡喃葡萄糖。本发明原料廉价易得、操作简便、反应条件温和，反应收率高，产品纯度高，对环境污染少，适合于工业化生产。

Description

一种依托泊苷中间体的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种依托泊苷中间体——2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法。

背景技术

依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。实验发现这复合物可随药物的清除而逆转，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用。因此，延长药物的给药时间，提高抗肿瘤活性。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，依托泊苷在一类致癌物清单中一种抗肿瘤药。依托泊苷的结构式如下：

2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖，是抗癌药依托泊苷的关键中间体，英文名称为4,6-O-ethylidene-2,3-di-O-(2,2-dichloroacetate)-β-D-Glucopyranose，CAS号为149403-65-6，结构式为：

Kurabayashi，Katsuhiko等人在JP昭59-98098报道了式(1)化合物2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖的合成工艺，其合成路线如下所示：

该合成工艺采用D-葡萄糖为起始原料，原料廉价易得，但上苄氧羰基保护步骤，使用水作溶剂，氢氧化钠做缚酸剂，反应过程及后处理气味较大，收率仅为35％左右且纯度较低，产品提纯困难。在上述氢化脱保护过程中，使用钯碳做催化剂，很容易产生大量的结构式为式(5)的α构型异构体(反应方程式如下所示)，造成依托泊苷的合成中因为得不到较高纯度的式(1)化合物的中间体而产生大量异构体杂质及其他杂质，使得依托泊苷的纯化难度加大、产率较低，大幅提高了生产成本。

Tadashi Fujii,Iwatsuki等人在US4757138报道了以4,6-O-乙缩醛-1-O-苄氧羰基-β-D-葡萄糖(化合物式(3))为原料制备式(1)化合物的方法，合成路线如下：

虽然文献制备式(4)化合物和式(1)化合物的收率均大于90％，但其在制备式(4)化合物过程中，采用毒性较大的1类溶剂二氯乙烷，这是现在制备药物中间体应当避免的，根据文献制备的化合物式(4)，熔点与文献一致为150～151℃，但HPLC纯度仅大于98％，用其进一步制备的化合物(1)，纯度约为93％左右，不仅α构型异构体较大，其他杂质也很大。

中国专利CN102180920中采用乙酸乙酯作为氢化反应溶剂，Pd/C作为催化剂进行反应，并用石油醚析晶得到产品。但该专利中得到的式(1)化合物虽然异构体在1％左右，但其他杂质较大，总杂达到了5％左右，仍然达不到简化依托泊苷工艺的要求。

世界卫生组织将依托泊苷列为一类抗癌药，标志着该药物的用量会越来越大，而且关键中间体的用量也会逐渐增多。随着中国政府对环境保护意识的逐年增强，开发一种低成本、高收率、环境友好的2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖的合成方法称为我们新的研究课题。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了依托泊苷中间体——2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，该方法以4,6-O-乙缩醛-D-葡萄糖为起始原料，在缚酸剂的存在下，与氯甲酸苄酯反应，高收率的得到4,6-O-乙缩醛-1-O-苄氧羰基-β-D-葡萄糖，再经2,2-二氯乙酰氯双酯化，最后经钯碳催化还原得到2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖。本发明原料廉价易得、操作简便、反应条件温和，反应收率高，产品纯度高，对环境污染少，适合于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种依托泊苷中间体——2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖的的制备方法，其特征是，

1)在DMF与四氢呋喃的混合溶剂中，加入式(2)化合物和缚酸剂，滴加氯甲酸苄酯，滴毕后搅拌反应；反应完成后减压回收四氢呋喃，剩余物加入二氯甲烷(或三氯甲烷)和水，通过萃取分液，有机层水洗，干燥后得到式(3)化合物的二氯甲烷(或三氯甲烷)溶液；

2)将步骤1)得到的式(3)化合物的二氯甲烷(或三氯甲烷)溶液中加入缚酸剂，滴加2,2-二氯乙酰氯，滴毕后搅拌反应，反应完成后经加水搅拌分液，有机层经水洗、干燥及减压蒸干得到式(4)化合物的粗品，再通过乙醇精制得到精制品；

3)将式(4)所示的化合物溶解在丙酮中，加入钯碳催化氢化反应脱除保护基，过滤回收钯碳，通过减压蒸馏回收丙酮，剩余固体通过异丙醚精制得到式(1)所示的依托泊苷中间体2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖。

本发明的反应式为：

其中式(2)化合物为4,6-O-乙缩醛-D-葡萄糖，式(3)化合物为4,6-O-乙缩醛-1-O-苄氧羰基-β-D-葡萄糖；式(4)化合物为1-O-苄氧羰基-2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖。

所述步骤1)中的混合溶剂DMF与四氢呋喃的质量比为1:0.5～1:5，优选1:2，混合溶剂与式(2)化合物的质量比为2～10:1，优选3:1；反应溶剂太少，不利于反应散热，反应溶剂太多，不利于环境保护。

所述步骤1)或2)中的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或者吡啶，优选三乙胺。

所述步骤1)中反应温度控制在0～40℃，优选为20～30℃。

所述步骤1)中的萃取溶剂优选二氯甲烷；在原料药溶剂残留中，二氯甲烷允许最高阈值远远大于三氯甲烷，安全性较高，因此优选二氯甲烷。

所述步骤1)中式(3)化合物的二氯甲烷(或三氯甲烷)溶液的收率按100％计，直接投入下一步反应。

所述步骤2)中反应温度控制在-10～10℃，优选为-5～5℃。

所述步骤2)中的乙醇精制为：加入乙醇回流至固体溶解，降温析晶，通过过滤、烘干得到式(4)化合物。

所述步骤3)中的钯碳含量为10％，式(4)化合物与10％钯碳的质量比为1:0.05～0.5，优选为1:0.01～1:0.2。

所述步骤3)中的氢化反应，通入氢气压力在0.1～0.5MPa，反应温度为-10～0℃，优选-5～0℃。

所述步骤1)反应完毕通过减压浓缩，蒸出四氢呋喃，可实现回收套用，所述步骤2)中的二氯甲烷或三氯甲烷经减压蒸馏回收后，直接用于步骤1)，实现回收套用，有利于环境保护。所述步骤3)中使用的钯碳通过过滤、丙酮洗涤，直接用于下一批反应，钯碳套用次数约为50次，丙酮通过回收重新利用。因此都可以进一步减少反应对环境的污染。

优选的，所述步骤1)中，式(2)化合物、氯甲酸苄酯和缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.2：1.1～1.5。

优选的，所述步骤2)中，2,2-二氯乙酰氯、缚酸剂和式(2)化合物的摩尔比为1.0～1.2：1.1～1.5：1。

JP昭59-98098文献中步骤1)采用水作溶剂，氢氧化钠做缚酸剂，虽然成本较低，但因为氯甲酸苄酯不溶于水，反应为非均相反应，随着反应的进行，生成的式(3)化合物会包裹剩余的氯甲酸苄酯，造成反应不再进行，而通过过滤得到的式(3)化合物中，因包含大量的氯甲酸苄酯，造成产品的不稳定，在进一步处理过程大量分解，造成产率较低。本发明采用混合溶剂，有机碱液体碱做缚酸剂，是为了将非均相反应变为均相反应，反应过程无固体析出，氯甲酸苄酯在反应过程中完全消耗，后处理过程不会因pH值的改变而引起式(3)化合物的分解，大大提高了式(3)化合物的产率及纯度。

本发明的有益效果是：

1、式(3)化合物的合成采用在有机溶剂中均相反应，原料及产物均溶解在溶剂中，且实现了四氢呋喃的回收。该步骤三废少且已处理，产品收率几乎定量且产品纯度高，反应条件温和，萃取溶液直接作为下一步反应液，适合工业化生产。

2、式(4)化合物的制备过程，改变了文献中采用毒性较大的二氯乙烷作溶剂，因上一步反应制备的式(3)化合物纯度高，该步骤制备的式(4)化合物HPLC纯度均在99.5％以上，通过加氢还原制备的式(1)化合物，不仅α构型异构体小于0.5％，其他杂质均较小。为进一步制备依托泊苷提供了高纯度的式(1)化合物，大大减少了后继反应的复杂性。

3、式(1)化合物制备过程所采用的丙酮溶剂，钯碳催化剂均回收重新利用，减少了环保压力。

4、本发明的制备方法原料廉价易得、操作简便、反应条件温和，反应收率高(总收率≥85％)，产品纯度高(HPLC检测α构型杂质小于0.5％，总杂小于1％)，对环境污染少，适合于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。

实施例1：

1)4,6-O-乙缩醛-1-O-苄氧羰基-β-D-葡萄糖的制备

将500g 4,6-O-乙缩醛-D-葡萄糖(2.4mol)加入到装有机械搅拌的5000ml反应瓶中，再加入500g DMF、1000g四氢呋喃及303g三乙胺(3.0mol)，搅拌至固体溶解。将443.5g氯甲酸苄酯(2.6mol，含量98％)加入滴液漏斗，水浴控制反应温度20～30℃，滴加氯甲酸苄酯，滴毕继续搅拌1小时，反应完成后减压回收四氢呋喃，剩余物中加入1000ml水及2000ml二氯甲烷，分液，有机相用1000ml*2水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液直接投入下一步反应，反应收率按100％计)。

2)1-O-苄氧羰基-2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖的制备

将上步二氯甲烷溶液加入到装有机械搅拌的5000ml反应瓶中，再加入303g三乙胺(3.0mol)，降温至-5～5℃，控制该温度下滴加412.7g 2,2-二氯乙酰氯(2.8mol，含量99％)，滴毕继续在该温度下搅拌反应1小时，加入1000ml水，搅拌分液，有机相再用1000ml*2水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，剩余物加入2000g无水乙醇，加热回流至固体溶解，降温至室温析晶，通过过滤，烘干得到1214g白色固体，两步收率90.0％，HPLC纯度99.8％，m.p.154～155.5℃(文献150～151℃)。

3)2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖的制备

将500g1-O-苄氧羰基-2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖(0.89mol)加入到5000ml压力釜中，再加入3000g丙酮及50g钯碳(含量10％)，降温至-5～0℃，通氮气置换两次，再通入氢气，保持反应压力0.1～0.5MPa至不再吸氢，过滤，钯碳回收套用，反应液减压蒸干，剩余物加入1500g异丙醚，加热至固体溶解，降温至0～5℃析晶，通过过滤得到365.7g白色固体，收率96.1％，HPLC检测α构型杂质小于0.5％，总杂小于1％。

实施例2

1)4,6-O-乙缩醛-1-O-苄氧羰基-b-D-葡萄糖的制备

在1000L反应釜中加入100kg DMF、200kg四氢呋喃及60.6kg三乙胺，再加入100kg4,6-O-乙缩醛-D-葡萄糖，搅拌至固体溶解。将88.7kg氯甲酸苄酯(含量98％)加入到高位槽中，控制反应温度20～30℃，滴加氯甲酸苄酯，滴毕继续搅拌1小时，减压回收四氢呋喃，剩余物中加入300kg水及400kg二氯甲烷，分液，有机相用200kg*2水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液直接投入下一步反应，反应收率按100％计)

将上步二氯甲烷溶液加入到1000L反应釜中，再加入60.6kg三乙胺，降温至-5～5℃，控制该温度下滴加82.5kg 2,2-二氯乙酰氯(含量99％)，滴毕继续在该温度下搅拌反应1小时，加入300kg水，搅拌分液，有机相再用200kg*2水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，剩余物加入400kg无水乙醇，加热回流至固体溶解，降温至室温析晶，通过过滤，烘干得到250.9kg白色固体，两步收率93.0％，HPLC纯度99.7％，m.p.154～155.5℃。

将50kg 1-O-苄氧羰基-2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖加入到1000L压力釜中，再加入300kg丙酮及5kg钯碳(含量10％)，降温至-5～0℃，通氮气置换两次，再通入氢气置换两次，通氢保持反应压力0.1～0.5MPa至不再吸氢，过滤，钯碳回收套用，反应液减压蒸干，剩余物加入150kg异丙醚，加热至固体溶解，降温至0～5℃析晶，通过过滤得到37.2kg白色固体，收率97.2％，HPLC检测α构型杂质小于0.5％，总杂小于1％。

实施例3

1)4,6-O-乙缩醛-1-O-苄氧羰基-b-D-葡萄糖的制备

制备方法与投料量同实例1，使用三氯甲烷替代二氯甲烷做萃取溶剂进行反应，得到4,6-O-乙缩醛-1-O-苄氧羰基-b-D-葡萄糖的三氯甲烷溶液。

制备方法与投料量同实例1，采用上步的三氯甲烷溶液进行反应，用同等摩尔比例的吡啶替代三乙胺进行反应，烘干得到1208g白色固体，两步收率89.8％，HPLC纯度99.7％，m.p.154～155.5℃。

制备方法与投料量同实例1，采用回收钯碳做催化剂进行反应得到366.0g白色固体，收率96.2％，HPLC检测α构型杂质小于0.5％，总杂小于1％。

Claims

1.一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)在DMF与四氢呋喃的混合溶剂中，加入式(2)化合物和缚酸剂，滴加氯甲酸苄酯，滴毕后搅拌反应；反应完成后减压回收四氢呋喃，剩余物加入水和二氯甲烷或三氯甲烷，通过萃取分液，有机层水洗，干燥后得到式(3)化合物的二氯甲烷或三氯甲烷溶液；

2)将步骤1)得到的式(3)化合物的二氯甲烷或三氯甲烷溶液中加入缚酸剂，滴加2,2-二氯乙酰氯，滴毕后搅拌反应，反应完成后经加水搅拌分液，有机层经水洗、干燥及减压蒸干得到式(4)化合物的粗品，再通过乙醇精制得到精制品；

3)将式(4)所示的化合物溶解在丙酮中，加入钯碳进行催化氢化反应脱除保护基，过滤回收钯碳，通过减压蒸馏回收丙酮，剩余固体通过异丙醚精制得到依托泊苷中间体2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖；

其中，式(2)化合物为4,6-O-乙缩醛-D-葡萄糖，式(3)化合物为4,6-O-乙缩醛-1-O-苄氧羰基-β-D-葡萄糖；式(4)化合物为1-O-苄氧羰基-2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖；

所述步骤1)中的混合溶剂DMF与四氢呋喃的质量比为1:2；

所述步骤1)或步骤2)中的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或者吡啶。

2.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)中混合溶剂与式(2)化合物的质量比为2～10:1。

3.如权利要求2所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)中混合溶剂与式(2)化合物的质量比为3:1。

4.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)中反应温度控制在0～40℃。

5.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)中反应温度控制在-10～10℃。

6.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)中的乙醇精制为：加入乙醇回流至固体溶解，降温析晶，通过过滤、烘干得到式(4)化合物。

7.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤3)中的钯碳为10％钯碳，式(4)化合物与10％钯碳的质量比为1:0.05～0.5。

8.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤3)中的氢化反应，通入氢气压力在0.1～0.5Mpa，反应温度为-10～0℃。

9.如权利要求1-8中任意一项所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)蒸出的四氢呋喃收回套用；所述步骤2)中的蒸出的二氯甲烷或三氯甲烷回收套用；步骤3)中使用的钯碳通过过滤、丙酮洗涤，直接用于下一批反应；丙酮回收后重新利用。