CN103298794A - 作为tyk2抑制剂的吡啶化合物及其氮杂类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物
Figure DDA00003484059400011
其中R1至R3、X1、X2具有如说明书和权利要求书中引用的含义。所述化合物用作用于治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性、过敏性障碍以及免疫介导的疾病的TYK2抑制剂。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及它们作为药剂的用途。

Description

作为TYK2抑制剂的吡啶化合物及其氮杂类似物
本发明涉及一种新类别的激酶抑制剂，包括其可药用盐、前药和代谢物，其适用于调节蛋白激酶活性，所述蛋白激酶用于调节细胞活动如信号转导、增殖和细胞因子分泌。更具体地，本发明提供了抑制、调节和/或调控激酶活性——特别是TYK2活性——以及与上述细胞活动相关的信号转导通路的化合物。此外，本发明还涉及包含所述化合物的可药用组合物，其用于例如治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病或移植排斥或移植物抗宿主疾病。
激酶催化蛋白质、脂类、糖类、核酸和其他细胞代谢物的磷酸化作用并且在真核细胞生理学的各个方面发挥关键作用。特别地，蛋白激酶和脂类激酶参与到信号活动中，所述信号活动在对细胞外介质或刺激物——例如生长因子、细胞因子或趋化因子——的响应中控制细胞的活化、生长、分化和生存。通常，蛋白激酶被分成两类，一类优先使酪氨酸残基磷酸化且另一类优先使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体(例如表皮生长因子受体(EGFR))和细胞溶质非受体型激酶(例如杰纳斯激酶(JAK))。
许多疾病涉及不适当的高蛋白激酶活性，所述疾病包括癌症、代谢性疾病、自身免疫性障碍或炎症性障碍。这种作用可直接或间接地由控制机制的失效而产生，所述控制机制的失效是由于酶的突变、过表达或不适当的活化导致的。在所有这些实例中，激酶的选择性抑制被期望具有有益效果。
已成为近年来药物发现焦点的一类激酶是非受体型酪氨酸激酶的杰纳斯激酶(JAK)家族。在哺乳动物中，所述家族有四个成员——JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每个蛋白质均具有—个激酶结构域以及一个无催化活性的假激酶结构域。JAK蛋白质通过其氨基末端的FERM(带4.1蛋白(Band-4.1)、埃兹蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))结构域与细胞因子受体连接。在细胞因子与其受体连接后，JAK被激活并使所述受体磷酸化，从而生成对信号分子——尤其对信号转导与转录激活子(STAT)家族的成员——的停泊位点(docking site)(Yamaoka et al.,2004.TheJanus kinases(JAKs).Genome Biology5(12):253)。
在哺乳动物中)JAK1)JAK2和TYK2广泛表达。相比之下，JAK3的表达主要在造血细胞中并且其受到细胞发育和活化的高度控制(Musso et al.,1995.J.Exp.Med.181(4):1425-31)。
对JAK缺陷型细胞系和基因靶向小鼠的研究已经显示了JAK在细胞因子信号转导中必要、非冗余的作用。JAK1基因敲除小鼠表现围产期致死表型，这可能与阻止其吸奶的神经性作用有关(Rodig et al.，1998.Cell93(3):373-83)。由于在红细胞生成上的缺陷，JAK2基因的缺失在胎龄12.5天时导致胚胎死亡(Neubauer et al.,1998.Cell93(3):397-409)。有趣的是，JAK3缺陷首先在人中关于患有常染色体隐性遗传的重症联合免疫缺陷(SCID)的人中而被识别(Macchi et al.，1995.Nature377(6544):65-68)。JAK3基因敲除小鼠过多的显示出SCID而但是却没有表现出非免疫性缺陷，这表明JAK3的抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有有限的作用并因此显示为对于免疫抑制有前景的药物(Papageorgiou and Wikman2004，Trends inPharmacological Sciences25(11):558-62)
使首先用抗I型干扰素(IFN)效应的突变人细胞系首次显示了TYK2在对细胞因子的生物应答中的作用并且证明了、然后用IFNα的响应性能被TYK2的遗传互补修复的演示来将TYK2在对细胞因子的生物应答中的作用表征化(Velazquez et al，1992.Cell70，313-322)。其他涉及TYK2在多种其他细胞因子的信号转导通路中的体外研究涉及先天性免疫和获得性免疫。然而，对TYK-2-/-小鼠的分析显示出比预计的情况更不完全的免疫缺陷(Karaghiosoff et al.，2000.Immunity13，549-560;Shimoda et al.,2000.Immunity13，561-671)。令人惊讶地，TYK2缺陷型小鼠表现出仅对IFNα/β的响应性降低以及对白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素10(IL-10)正常的信号转导，白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素10(IL-10)这二者在体内体外均激活TYK2。与此相反，在不存在TYK2——其导致缺陷型STAT4的激活以及来自这些小鼠的T细胞从无法分化成产生IFNγ的Th1细胞——的情况下显示出TYK2对IL-12的信号转导必不可少，TYK2的不存在导致缺陷型STAT4的激活并且使这些小鼠的T细胞无法分化成产生IFNγ的Th1细胞。与TYK2在介导I型IFN和IL-12的生物效应中的复杂情况一致，TYK2-/-小鼠更易于受到病毒和细菌的感染。
迄今为止仅记载了唯一一个具有常染色体隐性遗传的TYK2缺陷的患者(Minegishi et al.,2006.Immunity25，745-755)。四个碱基对的纯合性缺失(在TYK2基因第550个核苷酸的GCTT)以及随之在患者的编码DNA的移码突变引入了基因提早形成终止密码(premature stop codon)并导致TYK2蛋白在第90个氨基酸处截断。这种在人细胞中的无效突变的表型比通过在缺少TYK2的鼠细胞中的研究预计的情况更严重。所述患者表现的临床特征使人主要联想到高免疫球蛋白E综合症(HIES)，所述症状包括复发性皮肤脓肿、过敏性皮炎、血清免疫球蛋白E水平极端升高以及对多种机会性感染敏感。与关于TYK2-/-小鼠的报道相反，(在该患者中)发现各种各样细胞因子的信号转导受损，从而凸显出人TYK2在I型IFN、IL-6、1L-10、IL-12和IL-23的功能中的非冗余作用。还观察到辅助T细胞分化的不均衡——患者的T细胞表现出极端倾向产生IL-4的Th2细胞的发育以及受损的Th1分化。的确，这些细胞因子信号转导缺陷可为许多所述的临床表现的原因，例如过敏性皮炎以及免疫球蛋白E水平升高(Th2增加)、病毒感染的发病率增加(IFN缺陷)、细胞内细菌感染(1L-12/Th1缺陷)以及细胞外细菌感染(IL-6和1L-23/Th17缺陷)。
来自全基因组关联研究的新出现的证据表明TYK2基因中的单核苷酸多态性(SNP)显著地影响自身免疫性疾病的易感性。功效较低的TYK2变体与抵抗全身性红斑狼疮(SLE)(TYK2rs2304256和rs12720270，Sigurdsson et al.,2005.Am.J.Hum.Genet.76，528-537;Graham et al.，2007.Rheumatology46，927-930;Hellquist et al.,2009.J.Rheumato1.36，1631-1638;Jarvinenetal.,2010.Exp.Dermatol.19，123-131)以及多发性硬化症(MS)(rs34536443，Ban et al.，2009.Eur.J.Hum.Genet.17，1309-1313;Mero et al.,2009.Eur.J.Hum.Genet.18，502-504)的保护相关。然而，预测的功能获得性突变增加了炎症性肠炎(IBD)的易感性(rs280519和rs2304256，Sato et al.，2009.J.Clin.Immunol.29，815-825)。为了证明TYK2在免疫病理学疾病进程中的复杂情况，已经显示出B10.D1小鼠——其在导致编码TYK2蛋白质缺乏的TYK2的假性激酶结构域中隐藏错义突变——对自身免疫性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)均有抗性(Shaw et al.,2003.PNAS100，11594-11599;Spach et al.,2009.J.Immunol.182，7776-7783)。此外，近期的研究表明TYK2-/-小鼠完全抵抗MOG诱导的EAE(Oyamada et al.,2009.J.Immunol.183，7539-7546)。在这些小鼠中，抗性伴随着渗透脊髓的CD4T细胞的缺少、无法通过IL-12R和IL-23R信号转导并因此没有上调IFNγ和IL-17的致脑炎水平的能力。
非受体型酪氨酸激酶TYK2在先天性免疫和获得性免疫中均发挥必要的作用。TYK2表达的缺乏体现在多种促炎性细胞因子的信号转导衰减以及辅助T细胞分化的深度不均衡中。此外，来自基因相关性研究的证据证明了TYK2是共享的自身免疫性疾病易感性基因。总之，这些理由表明TYK2可作为用于治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的靶标。
一些JAK家族抑制剂已经报道在可适用于医药领域的文献中(Ghoreschi et al.，2009.Immunol Rev，228:273-287)。因为JAK2的抑制可导致贫血，所以预期比JAK2功效更强的抑制TYK2的选择性TYK2抑制剂可具有有利的治疗特性(Ghoreschi et al.，2009.NatureImmuno1.4，356-360)。
TYK2抑制剂记载于申请号为10168056.9的欧洲专利申请中。
苯基氨基嘧啶作为JAK2激酶选择性化合物由WO-A2008/109943已知。嘧啶基-噻吩激酶调节剂由WO-A2007/053776已知。TYK2抑制剂由DE-A102009001438、DE-A102009015070和WO-A2011/113802已知。
类似的嘧啶化合物由N.Hebert et al.，Internationnal Journal ofMass Spectrometry and Ion Processes79(1986)，45-56and K.Takagiet al.Chimica Therapeutica1974-9，NO.1,14至18页已知。
尽管TYK2抑制剂在本领域中已知，还需要提供额外的具有至少部分更有效的药学相关特性——如活性、尤其是对JAK2激酶的选择性、以及ADMET特性——的TYK2抑制剂。
因此，本发明的一个目的是提供一种新类别的化合物作为TYK2抑制剂，其优选表现出对JAK2的选择性并且可以在治疗或预防与TYK2相关的障碍中有效。
因此，本发明提供式(I)的化合物
Figure BDA00003484059300051
或其可药用盐、前药或代谢物，其中
R1为T1、C(O)R4、C(O)N(R4a)R4或C(O)OR4;
R4为T1或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R5取代;
R4a为H或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代;
R5为T2、卤素、CN、C(O)OR6、0R6、C(O)R6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、S(O)R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、N(R6)S(O)N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)S(O)2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(O)OR6a、或OC(O)N(R6R6a);
R6、R6a、R6b独立地选自H、T2和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代;
T1为C3-7环烷基或5元芳族杂环基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7取代;
R7为T2、卤素、CN、C(O)OR8、0R8、氧代(=O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、N(R8)S(O)N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R9取代;
R8、R8a、R8b独立地选自H、T2或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R10取代;
R9为T2、卤素、CN、C(O)OR8c、0R8c、C(O)R8c、C(O)N(R8cR8d)、S(O)2N(R8cR8c)、S(O)N(R8cR8d)、S(O)2R8c、S(O)R8c、N(R8c)S(O)2N(R8dR8e)、N(R8c)S(O)N(R8dR8e)、SR8c、N(R8cR8d)、OC(O)R8c、N(R8c)C(O)R8d、N(R8c)S(O)2R8d、N(R8c)S(O)R8d、N(R8c)C(O)N(R8dR8e)、N(R8c)C(O)OR8d和OC(O)N(R8cR8d);
R8c、R8d、R8e独立地选自H、T2或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代;
T2为苯基、C3-7环烷基或4至7元杂环基，其中T2任选被一个或多个相同或不同的R11取代;
R11为卤素、CN、C(O)OR12、OR12、氧代（=O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R12、C(O)N(R12R12a)、S(O)2N(R12R12a)、S(O)N(R12R12a)、S(O)2R12、S(O)R12、N(R12)S(O)2N(R12aR12b)、N(R12)S(O)N(R12aR12b)、SR12、N(R12R12a)、OC(O)R12、N(R12)C(O)R12a、N(R12)S(O)2R12a、N(R12)S(O)R12a、N(R12)C(O)N(R12aR12b)、N(R12)C(O)OR12a、OC(O)N(R12R12a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R13取代;
R10、R13独立地选自卤素、CN、C(O)14OR14、OR14、C(O)R14、C(O)N(R14R14a)、S(O)2N(R14R14a)、S(O)N(R14R14a)、S(O)2R14、S(O)R14、N(R14)S(O)2N(R14aR14b)、N(R14)S(O)N(R14aR14b)、SR14、N(R14R14a)、OC(O)R14、N(R14)C(O)R14a、N(R14)S(O)2R14a、N(R14)S(O)R14a、N(R14)C(O)N(R14aR14b)、N(R14)C(O)OR14a和OC(O)N(R14R14a);
R12、R12a、R12b、R14、R14a、R14b独立地选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代;
X1为N且X2为C(R15);或X1为C(R16)且X2为C(R15);或X1为N且X2为N;
R15为C(R17)3;
R3、R1独立地选自H和卤素;
R17各自独立地选自H和卤素;
R2为苯基或4至7元芳族杂环基，其中R2任选被一个或多个相同或不同的R18取代;
R18为T3、卤素、CN、C(O)OR19、OR19、C(O)R19、C(O)N(R19R19a)、S(O)2N(R19R19a)、S(O)N(R19R19a)、S(O)2R19、S(O)R19、N(R19)S(O)2N(R19aR19b)、N(R19)S(O)N(R19aR19b)、SR19、N(R19R19a)、OC(O)R19、N(R19)C(O)R19a、N(R19)S(O)2R19a、N(R19)S(O)R19a、N(R19)C(O)N(R19aR19b)、N(R19)C(O)OR19a、OC(O)N(R19R19a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R20取代;
R19、R19a、R19b独立地选自H、T3或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R21取代;
T3为苯基、C3-7环烷基或4至7元杂环基，其中T3任选被一个或多个相同或不同的R22取代;
R22为卤素、CN、C(O)OR23、0R23、氧代(=O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R23、C(O)N(R23R23a)、S(O)2N(R23R23a)、S(O)N(R23R23a)、S(O)2R23、S(O)R23、N(R23)S(O)2N(R23aR23b)、N(R23)S(O)N(R23aR23b)、SR23、N(R23R23a)、OC(O)R23、N(R23)C(O)R23、N(R23)S(O)2R23a、N(R23)S(O)R23a、N(R23)C(O)N(R23aR23b)、N(R23)C(O)OR23a、OC(O)N(R23R23a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R24取代;
R20、R21、R24独立地选自卤素、CN、C(O)OR25、0R25、C(O)R25、C(O)N(R25R25a)、S(O)2N(R25R25a)、S(O)N(R25R25a)、S(O)2R25、S(O)R25、N(R25)S(O)2N(R25aR25b)、N(R25)S(O)N(R25aR25b)、SR25、N(R25R25a)、OC(O)R25、N(R25)C(O)R25a、N(R25)S(O)2R25a、N(R25)S(O)R25a、N(R25)C(O)N(R25aR25b)、N(R25)C(O)OR25a和OC(O)N(R25R25a);
R23、R23a、R23b、R25、R25a、R25b独立地选自H、T4和C1-6烷基、其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R26取代;
T4为苯基、C3-7环烷基或4至7元杂环基，其中T4任选被一个或多个相同或不同的R27取代;
R27为卤素、CN、C(O)OR28、0R28、氧代(=O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R28、C(O)N(R28R28a)、S(O)2N(R28R28a)、S(O)N(R28R28a)、S(O)2R28、S(O)R28、N(R28)S(O)2N(R28aR28b)、N(R28)S(O)N(R28aR28b)、SR28、N(R28R28a)、OC(O)R28、N(R28)C(O)R28a、N(R28)S(O)2R28a、N(R28)S(O)R28a、N(R28)C(O)N(R28aR28b)、N(R28)C(O)OR28a、OC(O)N(R28R28a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R29取代;
R26、R29独立地选自卤素、CN、C(O)OR30、OR30、C(O)R30、C(O)N(R30R30a)、S(O)2N(R30R30a)、S(O)N(R30R30a)、S(O)2R30、S(O)R30、N(R30)S(O)2N(R30aR30b)、N(R30)S(O)N(R30aR30b)、SR30、N(R30R30a)、OC(O)R30、N(R30)C(O)R30a、N(R30)S(O)2R30a、N(R30)S(O)R30a、N(R30)C(O)N(R30aR30b)、N(R30)C(O)OR30a和OC(O)N(R30R30a);
R28、R'8a、R'8b、R30、R30a、R30b独立地选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代，
条件是排除以下的化合物:
Figure BDA00003484059300081
化合物(1)从EP1654706A作为化合物[165-1]已知。化合物(2)从WO2010/055077A作为化合物A41已知。化合物(3)从M.E.Swarbrick et al.，Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters19(2009)，4504-4508作为化合物40已知。化合物(4)从GB2056449A作为实施例5的化合物已知。化合物(5)由化学文摘社以登录号1185523-72-1记载。化合物(6)由化学文摘社以登录号861211-24-7记载。
从本发明的范围排除的化合物(7)记载于N.Hebert et al.，International Journal of Mass Spectrometry and Ion Processes79(1986)，45-56;J.C.Blais et al.,International Journal of MassSpectrometry and Ion Processes(1989)，88(1)，29-43中。
假使从不同的变体中选取一个变量或取代基并且所述变量或取代基出现多于1次，则各自的变体可以相同或不同。
在本发明意义内的术语使用如下:
“烷基”意指直链或支链的烃链。烷基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基替代。
“C1-4烷基”意指具有1-4个碳原子的烷基链，例如，如果存在于分子的末端，为:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或者，当分子的两个部分被烷基基团连接时，为例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-4烷基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基替代。
“C1-6烷基”意指具有1-6个碳原子的烷基链，例如，如果存在于分子的末端，为:C1-4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基，或者当分子的两个部分被烷基基团连接时，为例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-6烷基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基取代。
“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”意指具有3-7个碳原子的环烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。优选地，环烷基指的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基替代。相应地定义术语“C3-5环烷基”或“C3-5环烷基环”。
“卤素”意指氟、氯、溴或碘。卤素一般优选为氟或氯。
“4至7元杂环基”或“4至7元杂环”意指含4、5、6或7个环原子的环，所述环可含有最高达最大数目的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少1个环原子至多4个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替代且其中所述环经由碳原子或氮原子与分子的其余部分连接。4至7元杂环的实例有氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、
Figure BDA00003484059300101
唑、
Figure BDA00003484059300102
唑啉、异
Figure BDA00003484059300103
唑、异
Figure BDA00003484059300104
唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、
Figure BDA00003484059300105
唑烷、异
Figure BDA00003484059300106
唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、***、***烷、四唑烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚烷或高哌嗪。
相应地，术语“4至7元芳族杂环基”或“4至7元芳族杂环”指的是4至7元杂环，其是芳族的。
“5元芳族杂环基”或“5元芳族杂环”意指衍生自环戊二烯基的杂环，其中至少一个碳原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括=N(O)-)的杂原子替代。这类杂环的实例有呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、
Figure BDA00003484059300107
唑、异唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、***、四唑。
式(I)的优选化合物为包含其中的一个或多个残基具有下文给出的含义的那些化合物，优选的取代基定义的所有组合构成本发明的一个主题。关于式(I)的所有优选的化合物，本发明还包括其所有的互变异构体和立体异构体形式以及其所有比例的混合物、以及其可药用盐。
在本发明优选的实施方案中，下文提及的取代基独立地具有以下的含义。因此，这些取代基中的一个或多个可具有下文给出的优选或更优选的含义。
优选地，X1为N且X2为C(R15)。还优选为X1＝X2＝N。
优选地，R1为T1或C(O)R4。
优选地，R4为T1。
优选地，T1为环丙基、噻吩基、异噻唑基或吡唑基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7(优选一个R7)取代。
优选地，R1为C(O)T1，T1为C3-7环烷基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7取代(优选未被取代)。更优选地，T1为环丙基。
优选地，R1为T1，T1为5元芳族杂环基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7(优选一个R7)取代。
优选地，T1为异噻唑基或吡唑基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7取代。
优选地，T1为
Figure BDA00003484059300111
或更优选为
Figure BDA00003484059300113
其中R7如上所述定义。
优选地，T1为环丙基或吡唑基，其中T1未被取代或被一个或多个相同或不同的R7取代。
优选地，R7为甲基、CH2CH2OR8c、CH2C(O)T2或CH2C(O)N(R8cR8d)。还优选地，R7为甲基、CH2CH2OR8c或CH2C(O)T2。R8c优选为H。T2优选为吗啉-4-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。彼此独立地，R8c和R8d优选为H或C1-4烷基。更优选地，T2为吗啉-4-基。更优选地，R8c为H且R8d为乙基。甚至更优选地，R7为甲基。甚至更优选地，R7为CH2C(O)N(R8cR8d)。
优选地，R15为CH3。
优选地，R3为H。
优选地，R2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、
Figure BDA00003484059300114
二唑基、噻唑基或噻二唑基，其中R2被一个或多个相同或不同的R18取代。更优选地，R2为苯基，其中R2被一个或多个R18取代。
优选地，R2被一个或两个R18取代。
优选地，R18为卤素、CN、S(O)2N(R19R19a)、S(O)2R19、NHS(O)2R19a、OR19、C(O)N(R19aR19)、SR19、未被取代的或被一个或多个相同或不同的卤素取代的C1-4烷基、NHC(O)R19或C(O)R19。更优选地，R18为卤素、OCH3、S(O)2CH3、NHS(O)2CH3或CH2NHS(O)2CH3。更优选地，R18为F、Cl、CN、OR19、S(O)2R19、未被取代的或被一个R20取代的C1-4烷基、S(O)2NHR19、S(O)2N(CH3)R19、NHS(O)2R19、C(O)NHR19、C(O)N(CH3)R19、NHC(O)R19、CF3、SR19、任选被一个选自甲基和NH2的取代基取代的T3、C(O)T3或S(O)2T3，其中T3任选被一个选自甲基和甲基羰基的取代基取代、NHC(O)T3或NHC(O)NHR19a。
甚至更优选地，R18为F、Cl、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)2-C1-4烷基、C1-4烷基、CH2S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2N(CH3)2、S(O)2NHC1-4烷基、NH2、NHS(O)2CH3、C(O)NH2、C(O)NH-C1-4烷基、C(O)N(CH3)2、NHC(O)CH3、CF3、SCH3、环己氧基、羟乙氧基、羟乙基氨基羰基、甲氧基乙氧基、吡咯烷-1-基羰基甲氧基、氨基羰基甲基氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、环戊基氨基羰基、四氢呋喃氨基羰基、羟乙基氨基磺酰基、甲氧基乙基氨基磺酰基、氨基羰基甲基氨基磺酰基、S(O)2T3或C(O)T3，其中T3任选被甲基或甲基羰基取代、氨基乙基氨基羰基、NHC(O)NH-C1-4烷基、吡咯烷-1-基羰基氨基、氨基乙氧基、苯基、环丁氧基、环戊氧基、环丙氧基、环丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、3，3，3-三氟丙氧基或氰基甲基磺酰基氨基。甚至更优选地，R18为F、甲基、乙基、异丙基、OR19、C(O)NHR19或S(O)2NHR19，其中R19为甲基、乙基、异丙基、丙基或CH2CH2OH。
优选地，R2为
或其中R18如上所述定义。
更优选地，当R2为
Figure BDA00003484059300123
时，R18为OR19。
其中一些或全部上述基团具有优选含义的式(I)化合物也为本发明的一个目的。
本发明的其他优选化合物选自
N-(4-(3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺;
4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺;
N-(4-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺;
N-(5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺;
N-(5-甲基-4-(对甲苯基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺;
N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺;
N-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺;
4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺;
4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮;
2-(4-((5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇;
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇;
2-(4-((5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮;
N-(3-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苄基)甲磺酰胺;
N-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基）嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
N-甲基-3-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺酰胺;
4-(3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺;
4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺;
3-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
5-甲基-N-（1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基）嘧啶-2-胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基嘧啶-2-胺;
4-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(3，5-二氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲腈;
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基）嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺;
4-(4-(乙基磺酰基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
N-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(吡啶-4-基）嘧啶-2-胺;
2’-甲氧基-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[4，5’-双嘧啶]-2-胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
5-甲基-4-(4-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00003484059300141
二唑-2-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺;
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(3-氟-4-丙氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-(环己氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
2-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)乙醇;
4-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
2-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮;
N-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
N，N-二甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
N-乙基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
N-异丙基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺;
N-(2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮;
(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)(吗啉代)甲酮;
N-环戊基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基）嘧啶-4-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺;
2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺;
5-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺;
N，N-二甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
N-乙基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基）嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
N-异丙基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-丙基苯磺酰胺;
N-(2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
2-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基磺酰氨基)乙酰胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺;
1-(4-((4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙酮;
N-环戊基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺;
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
N-(2-氨基乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮;
1-(4-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮;
N-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)-3-甲基异噻唑-5-胺;
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺;
N-环丙基-2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺;
N-(2-氨基乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑4-基)乙酰胺;
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺;
N-乙基-2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基）-1H-吡唑-1-基)乙酰胺;
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺;
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮;
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮;
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮;
1-乙基-3-(4-(5-甲基-2-（（1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基）脲；
1-异丙基-3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基）脲；
1-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-3-丙基脲；
1-(2-羟乙基)-3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基）脲；
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺;
4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-（噻分-3-基)嘧啶-2-胺;
N-(2-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)乙基)乙酰胺;
4-(4-(2-氨基乙氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
1-甲基-3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基）脲；
1，1-二甲基-3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基）脲；
2-(3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)脲基)乙酰胺;
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(对甲苯基)嘧啶-2-胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基)嘧啶-2-胺;
4-（[1，1'-联苯基1-4-基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
2-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)乙醇;
4-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
2-(2-氟-4-(5-甲基-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)乙醇;
N-环戊基-4-(5-甲基-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
N-乙基-4-(5-甲基-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
3-甲基-N-(5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)异噻唑-5-胺;
4-(4-乙基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-异丙基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺;
2-(4-((4-(3-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基）-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮;
N-环戊基-4-(5-甲基-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
N-乙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
2-甲氧基-5-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲腈;
2-甲氧基-5-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-((甲基磺酰基)甲基)-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺;
N-乙基-2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
4-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;
1-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮;
1-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮;
2-(4-((4-(4-乙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮;
2-(4-((4-(4-异丙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮;
N-异丙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
N-异丙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
4-(4-(仲丁氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(3-氟-4-异丁氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-环丁氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-(环戊氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
N-(叔丁基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
N-(仲丁基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
N-异丁基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
N-(2-羟丙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基）嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
2-(4-((4-(4-乙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮;
2-(4-((4-(4-异丙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮;
N-乙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
N-异丙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
2-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮;
2-(4-((4-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮;
N-乙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
1-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇;
4-(4-环丙氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
N-环丙基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
N-环丁基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
2-(4-((4-(3-氟-4-丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮;
4-(3-氟-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
N-乙基-2-(4-((4-(4-乙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺;
4-(5-甲基-2-（（1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基）-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
4-(5-甲基-2 （（1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺;
N-乙基-4-(2-（（1-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
4-(2-((1-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-异丙基苯甲酰胺；
N-乙基-2-(4-((5-甲基-4-(4-氨磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((5-甲基-4-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((5-甲基-4-(4-(N-(四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((4-(4-异丙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((5-甲基-4-(3一(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
2-(4-((5-甲基-4-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
4-(5-甲基-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-乙基乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((4-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((4-(3-氟-4-丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((4-(3-氟-4-羟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
4-(5-甲基-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺;
2-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶4-基)乙酮;
2-(4-((4-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮;
2-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮;
2-(4-((4-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮;
4-(3-氟-4-(2-甲氧基丙氧基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺;
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺;
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基磺酰胺;
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙-1-磺酰胺;
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙-2-磺酰胺;
(R)-N-(仲丁基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
(S)-N-(仲丁基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
(R)-1-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇;
(S)-1-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇;
(S)-4-(4-(仲丁氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
(R)-4-(4-(仲丁氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
2-(4-((4-(3-氟-4-羟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮;
2-(4-((4-(3-氟-4-羟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮;
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
N-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)-2-甲基噻唑-5-胺;
4-(4-(叔丁氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
N-(2-甲氧基丙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺;
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
3-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇;
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺;
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
2-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙腈;
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺;
(S)-3-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1，2-二醇;
(R)-3-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1，2-二醇;
4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺;
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺;
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)苯磺酰胺;
N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺;
3-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-乙基丙酰胺;
3-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代丙-1-酮;
1-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇;
1-氰基-N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺酰胺;以及
2-羟基-N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基磺酰胺。
本发明的化合物的前药也在本发明的范围内。
“前药”意指一种衍生物，其通过与酶、胃酸等在活体内的生理条件下反应——例如通过氧化、还原、水解等，其各自在酶促下进行——来转化成本发明的化合物。前药的实例为如下的化合物:其中在本发明的化合物中的氨基基团被酰化、烷基化或磷酸化以形成例如二十碳酰氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基或者其中羟基基团被酰化、烷基化、磷酸化或被转化成硼酸酯，例如乙酰氧基、十六烷酰氧基、新戊酰氧基、琥功酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基或者其中羰基基团被酯化或酰胺化。这些化合物可由本发明的化合物根据众所周知的方法制备。
式(1)的化合物的代谢物也在本发明的范围内。
术语“代谢物”指的是由本发明的任意化合物在细胞或有机体——优选哺乳动物——中衍生的所有分子。
所述术语优选涉及如下的分子:其与在生理条件下存在于任意所述细胞或有机体中的分子不同。
本发明化合物的代谢物的结构对本领域任意技术人员将是显而易见的，本领域技术人员可使用各种适合的方法。
如果通式(I)的化合物可以发生互变异构现象(例如酮-烯醇互变异构)，单个构型——例如酮构型和烯醇构型——分别包含在内以及一起作为任意比例的混合物。这同样适用于立体异构体，例如对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等。
如果需要，异构体可通过本领域众所周知的方法分离，例如通过液相色谱法。这同样适用于通过使用例如手性固定相来分离对映异构体。另外，对映异构体可通过将其转化成非对映异构体来分离，即与光学纯的辅助化合物偶联，随后分离出生成的非对映异构体并去除辅助残基。或者，式(I)化合物的任意对映异构体可利用光学纯的原料由立体选择性的合成来获得。
式(I)的化合物可以晶体形式或非晶体形式存在。此外，式(I）的化合物的某些晶形可作为多晶型物存在，其包含在本发明的范围内。可利用许多常规分析技术来表征和区别式(I)的化合物的多晶形，所述分析技术包括，但不限于X射线粉末衍射(XRPD)图谱、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(ssNMR)。
假使式(I)的化合物包含一个或多个酸性或碱性基团，则本发明也包括其相应的药学或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，可根据本发明使用例如作为碱金属盐、碱土金属盐或铵盐的式(I)的化合物，所述化合物包含酸性基团。所述盐的更明确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或含氨或有机胺的盐，例如乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。可存在包含一个或多个碱性基团——即，可被质子化的基团——的式(I)的化合物并且其可以其与无机或有机酸的加成盐的形式根据本发明使用。适合的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥功酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、谷氨酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸以及其他本领域技术人员已知的酸。如果式(I)的化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除所提及的盐形式外，还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。根据式(I)的盐各自可通过本领域技术人员已知的常规方法来获得，例如通过在溶剂或分散剂中将其与有机或无机酸或碱接触，或通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明也包括式(I)的化合物的所有盐，所述盐由于较低的生理相容性而不适于直接用在药物中，但是其可用作例如化学反应或制备可药用盐的中间体。
本发明通篇的术语“可药用”意指相应的化合物、载体或分子适于给予人。优选地，该术语意指由管理机构如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)和/或任意其他用于动物(优选用于人)的国家管理机构批准。
本发明还包括本发明化合物的所有溶剂化物。
根据本发明，“JAK”包括JAK家族的所有成员(例如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)。
根据本发明，表述“JAK1”或“JAK1激酶”意指“杰纳斯激酶1”。编码JAK1的人基因定位于染色体1p31.3上。
根据本发明，表述“JAK2”或“JAK2激酶”意指“杰纳斯激酶2”。编码JAK2的人基因定位于染色体9p24上。
根据本发明，表述“JAK3”或“JAK3激酶”意指“杰纳斯激酶3”。编码JAK3的人基因定位于人染色体19p13.1上并且其主要在造血细胞中。
根据本发明，表述“TYK2”或“TYK2激酶”意指“蛋白质-酪氨酸激酶2”。JAK3和TYK2分别在染色体19p13.1和19p13.2上簇生。
如实施例中所示，测试本发明的化合物对TYK2的选择性高于对JAK2激酶的选择性。如示出的，与JAK2相比，所有测试化合物更选择性地结合TYK2(参见下文的表9)。
因吡，上文提及的本发明的化合物被认为适用于预防或治疗与TYK2相关的疾病和障碍，例如免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍、移植排斥、移植物抗宿主病或增殖性疾病如癌症。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物为选择性TYK2抑制剂。
本发明的化合物可通过测定其是否对TYK2——例如对其激酶活性——有作用来进—步表征(Fridman et al2010.J.Immunology2010184(9):5298-307)。
记载基于细胞的分析以评价小分子药物对TYK2依赖的信号转导的抑制活性(Bacon et al1995.PNAS92，7307-7311;WO2009155551)。
本发明提供了包含式(I)的化合物或其可药用盐作为活性成分连同可药用载体，任选与一种或多种其他可药用组合物结合的药物组合物。
“药物组合物”意指一种或多种活性成分，以及一种或多种组成载体的惰性成分，以及直接或间接由以下方式生成的任意产物:任意两种以上成分的结合、络合或附聚、或一种或多种成分的分解、或一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用。因吡，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物与可药用载体混合得到的任意组合物。
术语“载体”指的是稀释剂、佐剂、赋形剂或用其将治疗剂给药的运载物。这种药物载体可为无菌液体，例如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油(包括但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)。当药物组合物经口给药时，水是优选的载体。当药物组合物经静脉内给药时，盐水和葡萄糖水溶液是优选的载体。盐水溶液以及葡萄糖和甘油的水溶液优选用作可注射溶液的液体载体。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，所述组合物也可包含最小含量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。这些组合物可采用如下的形式:溶液剂、悬浮剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等。可将所述组合物与常规粘合剂和载体(例如甘油三酯)一起配制成栓剂。口服制剂可包括标准的载体，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药物载体的实例记载于E.W.Martin的“Remington's PharmaceuticalSciences”中。所述组合物将包含优选以纯品形式的治疗有效量的治疗剂连同适当量的载体，从而向患者提供适当给药的剂型。所述制剂应当与给药模式相称。
本发明的药物组合物可包含一种或多种另外的化合物作为活性成分，如一种或多种不是作为所述组合物中第一化合物的式(I)化合物或其他JAK抑制剂。其他生物活性化合物可为类固醇、白三烯拮抗剂、环孢菌素或雷帕毒素。
可将本发明的化合物或其可药用盐以及其他药物活性剂一起或单独给药并且当单独给药时，可存在分别或以任意顺序的相继给药。当两个化合物结合在同一制剂中时，应理解这两个化合物必须稳定并且互相以及与其他制剂组分相容。当分开配制时，可将它们用本领域对这种化合物已知的方式方便地、以任意方便的制剂提供。
本发明还包括将式(I)的化合物、或其可药用盐、或包含式(I)的化合物的药物组合物与另一种药物或药物活性剂结合给药和/或本发明的药物组合物进一步包含所述药物或药物活性剂。
在本文中，术语“药物或药物活性剂”包括由例如研究员或临床医生寻求的会引起组织、***、动物或人的生物学或医学响应的药物或药物试剂。
“结合的”或“结合”或“结合物”应当理解为功能上共同给药，其中一些或全部化合物可以不同的剂型、不同的给药模式(例如皮下、静脉内或口服)以及不同的给药次数来分别给药。所述结合物的单个化合物可在单独的药物组合物中相继给药以及在结合的药物组合物中同时给药。
例如，在类风湿性关节炎治疗中，可设想与其他化疗剂或抗体试剂结合。可与用于类风湿性关节炎治疗的本发明的化合物及其盐结合使用的药物活性剂的适合的实例包括:免疫抑制剂如哌氨托美丁(amtolmetin guacil)、咪唑拉宾(mizoribine)和利美素龙(rimexolone);抗TNFα试剂如依那西普(etanercept)、英夫利昔(inflMmab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿那白滞素(Anakinra)、阿巴西普(Abatacept)、利妥昔单抗(RituHmab);酪氨酸激酶抑制剂如来氟米特(leflunomide);激肽释放酶拮抗剂如subreum;白细胞介素11激动剂如奥普瑞白介素(oprelvekin);干扰素β1激动剂;透明质酸激动剂如NRD-101(Aventis);白细胞介素1受体拮抗剂如阿那白滞素;CD8拮抗剂如氨普立糖(amiprilose hydrochloride);β淀粉样前体蛋白拮抗剂如reumacon;基质金属蛋白酶抑制剂如cipemastat以及其他缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)如甲氨蝶呤(methotrexate)、柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)、环孢菌素A(cyclosporin A)、羟氯喹(hydroxychoroquine)、醋硫葡金(auranofin)、硫金代葡萄糖(aurothioglucose)、硫代苹果酸金钠(gold sodium thiomalate)以及青霉胺(penicillamine)。
具体地，本发明定义的治疗可作为单独疗法实施或者除本发明的化合物之外还可包括常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。因此，本发明的化合物也可与现存的治疗剂结合用于治疗增殖性疾病如癌症。待结合使用的适合的试剂包括:
(i)用在内科肿瘤学中的抗增殖药物/抗肿瘤药物以及其组合，例如烷基化试剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲);抗代谢物(例如抗叶酸制剂(如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和喃氟啶)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、羟基脲和吉西他滨(gemcitabine));抗肿瘤抗生素(例如安茴环菌素(anthracycline)如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道顿霉素(daunomycin)、表阿霉素(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、放线菌素D(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin);抗有丝***剂(例如长春花生物碱如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)以及紫杉烷类如紫杉醇和泰素帝(taxotere));以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoHn)如依托泊甙(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin));
(ii)细胞抑制剂，例如antioestrogen(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、***受体下调剂(例如氟维斯群(fulvestrant))、抗***(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他米特(Hutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、***释放激素(LHRH)拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(progestogen)(例如酯酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))以及5α还原酶抑制剂如非那雄胺(finasteride);
(iii)抗侵袭制剂(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯氨基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉(AZD0530)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)、BMS-354825)，以及金属蛋白酶抑制剂如马马司他(marimastat)和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物受体功能抑制剂);
(iv)生长因子功能抑制剂:例如所述抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗(trastuzumab)[赫赛汀(HerceptinTM)]以及抗erbBl抗体西妥昔单抗(cetuximab)[C225]);所述抑制剂也包括，例如酪氨酸激酶抑制剂，例如内皮生长因子家族抑制剂(例如表皮生长因子受体(EGFR)家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)、ZD1839)、Λ/-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)、OSI-774)以及6-丙烯酰氨基-Λ/-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板源生长因子家族抑制剂如伊马替尼(imatinib)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号转导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如素拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006))以及通过MEK和/或Akt激酶的细胞转导抑制剂;
(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮细胞生长因子的作用的试剂，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)以及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(2D6474;WO01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中的实施例240)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787;W098/35985)以及SUl1248(舒尼替尼(sunitinib);WO01/60814)，以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整合素αvβ3功能抑制剂和血管抑制素);
(vi)血管破坏剂，例如康普瑞丁(combretastatin A4)以及记载于国际专利申请W099/02166中的化合物;
(vii)反义疗法，例如那些针对上文列出的靶标的疗法，例如ISIS2503——一种抗血管紧张素(ras)反义试剂;
(viii)基因治疗方法，包括取代异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因定向酶的前药疗法)方法，例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶激酶或细菌性硝基还原酶的方法以及提高患者对化学疗法或放射疗法(多药耐药基因疗法)耐受性的方法;以及(ix)免疫治疗方法，包括提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T细胞失能的方法、利用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法、利用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及利用抗独特型抗体的方法。
其他结合治疗记载于WO-A2009/008992和WO-A2007/107318中，其以引用的方式纳入本说明书。
因此，所述结合物的单个化合物可在单独的药物组合物中相继给药以及在结合的药物组合物中同时给药。
本发明的药物组合物包括适于以下给药途径的组合物:经口给药、直肠给药、局部给药、胃肠外给药(包括皮下、肌内和静脉内)、眼部给药(眼球)、肺部给药(鼻或颊吸入)、或鼻部给药，尽管如此，在任意给定的情况下最适合的途径将取决于治疗中的病况的性质和严重程度以及取决于活性成分的性质。它们可以单位剂型方便地存在并且通过药学领域众所周知的任意方法制备。
在实际应用中，可根据常规的药物混合技术将式(I)的化合物作为活性成分结合在与药物载体的紧密掺混物中。所述载体可采用多种多样的形式，这取决于给药所需的剂型(例如口服或胃肠外(包括静脉内)。在制备用于口服剂型的组合物时，对于口服液体制剂(例如悬浮剂、酏剂和溶液剂)可采用任意常用的药物介质，例如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等;或者对于口服固体制剂(例如粉剂、硬胶囊和软胶囊剂和片剂)可采用载体如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，相对液体制剂来说优选固体口服制剂。
由于片剂和胶囊剂易于给药，因此它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然采用固体药物载体。如果需要，可通过标准的水性或非水性技术将片剂包衣。所述组合物和制剂应当包含至少0.1%的活性化合物。在这些组合物中的活性化合物的百分比当然可以变化并且可以适宜地在单位重量的约2%至约60%之间变化。在这些治疗有效的组合物中的活性化合物的含量为可得到有效剂量的含量。也可将所述活性化合物鼻内给药，例如作为液体滴剂或喷雾剂。
所述片剂、丸剂、胶囊剂等也可包含粘合剂，例如黄蓍胶、***树胶、玉米淀粉或明胶;赋形剂如磷酸氢二钙;崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸;润滑剂如硬脂酸镁;以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，除上述类型的材料外，其还可包含液体载体如脂肪油。
其他各种材料可作为包衣存在或修饰剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或两者将片剂包衣。除活性成分外，糖浆剂或酏剂可包含蔗糖作为甜味剂、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂，例如樱桃香精或橙香精。
也可将式(I)的化合物肠胃外给药。这些活性化合物的溶液剂或悬浮剂可适当地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合而在水中制备。分散剂也可在甘油、液体聚乙二醇以及其在油中的混合物中制备。在储存和使用的普通条件下，这些制剂包含防止微生物生长的防腐剂。
适于注射应用的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及用于无菌可注射液或分散液临时配制的无菌粉末剂。在所有情况下，所述剂型必须无菌并且必须达到存在易注射能力的流动程度。其在制造和储存条件下必须是稳定的并且必须保存以抵抗微生物(例如细菌和真菌)污染行为。所述载体可为溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适当的混合物、以及植物油。
可采用任意适合的给药途径来为哺乳动物——尤其是人——提供有效剂量的本发明化合物。例如，可采用口服给药、直肠给药、局部给药、胃肠外给药、眼部给药、肺部给药、鼻部给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。式(I)的化合物优选经口服给药。
应用的活性成分的有效剂量可根据以下情况变化:所使用的具体化合物、给药模式、被治疗的病况以及被治疗的病况的严重程度。所述剂量可由本领域技术人员容易地确定。
本发明的化合物的治疗有效量将通常取决于许多因素，包括，例如，动物的年龄和体重、需要治疗的确切病况以及其严重程度、制剂的性质、以及给药途径。但是，用于治疗炎性疾病(例如类风湿性关节炎(RA))的式(I)化合物的有效量将通常在0.1至100mg/kg受试者(哺乳动物)体重/天的范围内并且更通常在1至10mg/kg体重/天的范围内。因此，对于一个70kg的成年哺乳动物，每天实际的用量将通常为70至700mg并且该用量可以单次剂量/天给予或更通常以许多(例如二、三、四、五或六)次剂量/天施用以使每日总剂量相同。其可药用盐、前药或代谢物的有效剂量可随着式(I)的化合物自身的有效量的比例确定。可假定相似的剂量将适用于治疗与上文相关的其他病况。
如本文所用的，术语“有效量”意指由例如研究员或临床医生寻求的会引起组织、***、动物或人的生物学或医学响应的药物或药物试剂。
此外，术语“治疗有效量”意指以下的任意用量:其与相应的没有接受所述用量的受试者相比可引起对疾病、障碍、或负作用的治疗、治愈、预防或缓解的改善、或引起疾病或障碍的发展速率降低。该术语也包括其对提高正常生理功能有效的用量范围内。
本发明的另一个方面是本发明的化合物或其可药用盐用作上文提及的药剂。
本发明的另一个方面是本发明的化合物或其可药用盐用在如上文提及的治疗或预防与TYK2相关的疾病或障碍的方法中。
在本发明的上下文中，与TYK2相关的疾病或障碍被定义为TYK2参与其中的疾病或障碍。
在一个优选的实施方案中，其中与TYK2相关的疾病或障碍为免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或移植排斥疾病或移植物抗宿主病。
因此，本发明的另一个方面是本发明的化合物或其可药用盐用在治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或移植排斥疾病或移植物抗宿主病的方法中。
出现在较宽范围的障碍和疾病以及在某些变体中的组织和器官的炎症由细胞因子受体家族的活化产生。与TYK2的活化相关的示例性炎症性障碍包括——以非限制性地方式——由于辐射暴露的皮肤炎症、哮喘、过敏性炎症和慢性炎症。
在一个优选的实施方案中，所述炎症性疾病为眼病。
干眼综合征(DES，也被称作干燥性角膜结膜炎)是眼科医生治疗的最常见的问题之一。有时DES被称作泪液功能不全综合征(Jackson，2009.Canadian Journal Ophthalmology44(4)，385-394)。DES影响最高达10%的年龄在20至45岁之间的人群，这个百分比随着年龄增加。尽管有各种各样的人造泪液产品可用，但是这些产品仅提供症状的暂时缓解。因此，需要用来治疗干眼症的制剂、组合物和治疗方法。
如本文所用的，“干眼障碍”意图涵盖在近来干眼病工作组(DEW)的官方报道中概述的疾病状态，所述干眼病工作组将干眼症定义为“引起不适、视觉障碍的症状的泪液和眼表面，以及泪液膜不稳定并潜在地损害眼表面的多因素疾病。其伴随着泪液膜渗透压的升高以及眼表面发炎”(Lemp，2007."The Definition and Classificationof Dry Eye Disease:Report of the Definition and ClassificationSubcommittee of the International Dry Eye Workshop"，The OcularSurface，5(2)，75-92)。干眼症有时也被称作干燥性角膜结膜炎。在一些实施方案中，对干眼障碍的治疗包括缓解干眼障碍的特定症状，例如眼睛不适、视力障碍、泪液膜不稳定、泪液高渗血症以及眼表面的炎症。
葡萄膜炎是眼内炎症最常见的形式并且为视力丧失的主要原因。目前对于葡萄膜炎的治疗采用***性药物治疗，其具有严重的副作用并且为全身性免疫抑制。在临床上，用局部和/或***性皮质激素治疗慢性进行性或复发形式的非传染性葡萄膜炎。此外，可使用大环内酯类抗生素，例如环孢菌素和雷帕毒素，并且在某些情况下使用细胞毒素剂，例如环磷酰胺和苯丁酸氮芥、以及抗代谢物，例如咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤和来氟米特(Srivastava et al.，2010.Uveitis:Mechanisms andrecent advances in therapy.Clinica Chimica Acta，doi:10.1016/j.cca.2010.04.017)。
其他眼病、联合治疗和给药途径记载于，例如WO-A2010/039939中，其以引用的方式纳入本说明书中。
根据本发明，自身免疫性疾病为如下的疾病:其至少部分由身体对抗自身组分(例如蛋白质、脂类或DNA)的免疫反应诱发。器官特异性自身免疫障碍的实例有影响胰腺的胰岛素依赖性糖尿病(I型)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto，s thyroiditis)和影响甲状腺的格雷夫斯氏病(Graves' disease)、影响胃的恶性贫血、影响肾上腺的库兴氏病(Cushing's disease)和爱迪生氏病(Addison's disease)、影响肝的慢性活动性肝炎;多囊卵巢综合症(PCOS)、乳糜泻(celiac disease)、牛皮癣(psoriasis)、炎症性肠病(IBD)以及强直性脊柱炎。非器官特异性自身免疫障碍的实例有风湿性关节炎、多发性硬化症、***性红斑狼疮和重症肌无力。
随着自体反应的T细胞对分泌胰岛β细胞的胰岛素的选择性侵害产生了I型糖尿病。
在一个优选的实施方案中，自身免疫性疾病选自风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病((IBD);克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、***性红斑狼疮(SLE)、以及多发性硬化症(MS)。
风湿性关节炎(RA)是慢性进行性、衰弱性炎症疾病，其影响世界约1%的人群。RA为对称状多关节性关节炎，其主要影响四肢的小关节。除了在滑膜中有炎症外，合模线(joint lining)——称为关节翳(pannus)的激进组织前部侵扰并损害局部的关节结构(Firestein2003，Nature423:356-361)。
炎症性肠病(IBD)的特征为慢性复发性肠道炎症。IBD被细分为克罗恩氏病和溃疡性结肠炎表型。克罗恩氏病最通常涉及回肠末端和结肠，其是透壁且不连续的。相反，在溃疡性结肠炎中，炎症是连续的且被限制在直肠和结肠的粘膜表面。在局限在直肠和结肠中约10%的情况下，不能作为克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的限定性分类并且为认定为“不确定性结肠炎”。这两种疾病均包括皮肤、眼或关节的肠外性炎症。中性粒细胞诱导的伤害可通过使用中性粒细胞迁移抑制剂来阻止(Asakura et al.,2007，World J Gastroenterol.13(15):2145-9)。
牛皮癣是慢性炎症性皮肤病，其影响约2%的人群。其特征为通常见于头皮、肘和膝的红色鳞状皮肤斑块，并且其可能与严重性关节炎相关。这种损伤由异常的角化细胞增殖以及炎症细胞向真皮和表皮的渗透引起(
Figure BDA00003484059300371
et al.，2005，NewEngl.J.Med.352:1899-1912)。
***性红斑狼疮(SLE)是一种由T细胞介导的B细胞活化产生的慢性炎症性疾病，其导致肾小球性肾炎和肾衰竭。人SLE早期阶段的特征为永久自体反应的CD4+记忆细胞的扩增(D’Cruz et al.,2007，Lancet369(9561):587-596)。
多发性硬化症(MS)是一种炎症性和脱髓鞘性神经疾病。其已被认为是由CD4+1型辅助T细胞介导的自身免疫性障碍，但是近期的研究指出了其他免疫细胞的作用(Hemmer et al.，2002，Nat.Rev.Neuroscience3，291-301)。
移植排斥(同种异体移植物移植排斥)包括——非限制性地——例如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植后的急性和慢性同种异体移植物排斥。已知T细胞在同种异体移植物排斥的特异性免疫应答中发挥中枢性的作用。可治疗超急性、急性和慢性器官移植排斥。超急性排斥存在于移植的几分钟内。急性排斥通常存在于移植物中6至12个月。用免疫抑制剂治疗的超急性和急性排斥一般是可逆的。特征为器官功能逐渐丧失的慢性排斥是抑制受试者的持续关注对象，因为其可出现在移植后的任意时间。
移植物抗宿主病(GVDH)是同种异体的骨髓移植术(BMT)中主要的并发症。GVDH由供体T细胞引起，所述供体T细胞识别并与在组织相容性复合物***中有差别的接受者反应，这导致大量的发病率和死亡率。
在又一个优选的实施方案中，与TYK2相关的疾病或障碍为增殖性疾病，尤其是上文提及的癌症。
尤其与TYK2相关的疾病和障碍为增殖性障碍或疾病，尤其是癌症。
因此，本发明的另一个方面是本发明的化合物或其可药用盐用在治疗或预防增殖性疾病——尤其是癌症——的方法中。
癌症包括一群特征为非受控性生长和异常细胞传播的疾病。所有类型的癌症通常涉及在细胞生长、分化和存活的控制中的某些异常，这导致细胞的恶性生长。有助于所述细胞的恶性生长的关键因素独立于生长信号、对抗生长信号的不灵敏性、细胞凋亡的逃脱、无限的复制可能性、持久的血管生成、组织入侵和转移、以及基因组不稳定性(Hanahan and Weinberg，2000.The Hallmarks of Cancer.Cell100，57-70)。
通常，癌症被分类为血液性癌症(例如白血病和淋巴瘤)以及实体癌症如肉瘤和癌(例如脑癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、***癌、卵巢癌)。
本发明的TYK2抑制剂也可适用于治疗某些恶性肿瘤，包括皮肤癌和恶性血液肿瘤如淋巴瘤和白血病。
本发明的另一个方面是本发明的化合物或其可药用盐用于制造治疗或预防与TYK2相关的疾病和障碍的药物的用途。
本发明的另一个方面是本发明的化合物或其可药用盐用于制造治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的药物的用途。
本发明的另一个方面是本发明的化合物或其可药用盐用于制造治疗或预防增殖性疾病(尤其是癌症)的药物的用途。
在本发明的这些用途的上下文中，与TYK2相关的疾病和障碍如上定义。
本发明的另一个方面是在需要的哺乳动物类患者中治疗、控制、延缓或预防一种或多种选自与TYK2相关的疾病和障碍的病况的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐给药至所述患者。
本发明的另一个方面是在需要的哺乳动物类患者中治疗、控制、延缓或预防一种或多种选自免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的病况的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐给药至所述患者。
本发明的另一个方面是在需要的哺乳动物类患者中治疗、控制、延缓或预防增殖性疾病(尤其是癌症)的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐给药至所述患者。
在本发明的这些方法的上下文中，与TYK2相关的疾病和障碍如上定义。
如本文使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意图指代所有的过程，其中可能存在疾病发展的减慢、中断、阻止或停止，而不一定表现为所有症状在总体上消除。
制备本发明的化合物的示例性路线在下文描述。对本领域实际工作者明显地是将所述路线合并或调整，尤其是与引入活化或保护化学基团结合。
用于制备本发明的化合物的一般路线在方案1和2中列出。
Figure BDA00003484059300391
(i)R2B(OH)2、Pd(dppf)(Cl2)。DCM、EtOH、2MNa2C03、二
Figure BDA00003484059300392
烷，130°C、30分钟;(ii)氨、二烷，160°C，1小时;(iii)R1C(O)C、三乙胺、ACN，1小时。
方案1
Figure BDA00003484059300401
(i)R2B(OH)2、Pd(dppf)(Cl2)。DCM、EtOH、2MNa2CO3，二
Figure BDA00003484059300403
烷，130°C，30分钟;(ii)HN-T1，IPA，HCl(4M二
Figure BDA00003484059300404
烷)，150°C，1小时，微波;(iii)R7C(O)Cl、K2CO3、NaI、ACN，80°C，1小时。
方案2
实施例
分析方法
NMR谱在Brucker dpx400上获得。LCMS(方法A和B)在Agilent1100上利用C18，3x30mm，3微米柱进行。使用的溶剂为水和含0.1%甲酸的乙腈并且注射体积为3μL。波长为254和210nm。LCMS方法C在Waters uPLC-SQD上利用相同的溶剂进行。光电二极管阵列检测在210和400nm之间。方法D-G在Agilent1200系列HPLC上进行，在254nm处检测。使用的溶剂为水(含0.07%TFA)和甲醇。
方法A
柱:Phenomenex Gemini-C18，3x30mm，3微米。流速:1.2mL/分钟
表1
Figure BDA00003484059300402
Figure BDA00003484059300411
方法B
柱:Phenomenex Gemini-C18，4.6x150mm，5微米。流速:1.0mL/分钟
表2
Figure BDA00003484059300412
方法C
柱:Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x30mm，1.7微米。流速:0.5mL/分钟
表3
Figure BDA00003484059300413
方法D
柱:Ultimate AQ-C18柱，4.6×250mm，5微米。流速:在30°C下1.0mL/分钟。
表4
方法E
柱:Ultimate AQ-C18柱，4.6×250mm，5微米。流速:在30°C下1.0mL/分钟。
表5
Figure BDA00003484059300422
方法F
柱:Waters Novapak Cl8，3.9x150mm，4微米。流速:1.0mL/分钟。
梯度记载于表4(方法D)
方法G
柱:Waters Novapak Cl8，3.9x150mm，4微米。流速:1.0mL/分钟。
梯度记载于表5(方法E)
表6:缩写
Figure BDA00003484059300423
Figure BDA00003484059300441
Figure BDA00003484059300451
实验
过程A
步骤(i)
将2，4-二氯-5-甲基嘧啶(300mg,1.8mmol)、(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(0.36mL，1.8mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(44mg，0.054mmol)和碳酸钠(2M水溶液，2.7mL，5.4mmol)在乙醇(lmL)和二
Figure BDA00003484059300452
烷(3mL)中加热至130°C，保持30分钟。将残留物冷却至室温并且在EtOAc和水之间分层。分离各相并将水相用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并将溶剂在真空下移除以得到棕色油状物。将其通过快速柱层析纯化以得到2-氯-5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶。
步骤(ii)
将2-氯-5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶(112mg，0.4mmo1)和氨水(5mL，0.06mmol)在二
Figure BDA00003484059300453
烷(0.75mL)中加热至160°C，保持1小时。将混合物在真空下浓缩以得到作为白色固体的5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺，其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤(iii)
将环丙烷羰酰氯(84μL，0.91mmo1)加入到5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(120mg，0.46mmol)和三乙胺(53μL，0.91mmol)在ACN(10mL)的搅拌的溶液中。将混合物再搅拌1小时，然后将溶剂在真空下移除，然后加入水和DCM。分离有机相并将溶剂在真空下移除以得到黄色油状物，其通过制备型HPLC纯化以得到N-(5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺。
过程B
用于合成4-氨基-1-N-烷基化的吡唑的一般步骤
步骤(i)
4-硝基吡唑(300mg，2.65mmol)、碳酸钾(2eq)和烷化剂(1.1eq)在乙腈(10mL)中的溶液加热至60°C，保持18小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。收集有机相、干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。
步骤(ii)
将粗残留物溶解于甲醇(10mL)中，加入钯碳(50mg)并将反应在氢气气球下搅拌18小时。将得到的混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩以得到所需的产物。
过程C
步骤(i)
将2，4-二氯-5-甲基嘧啶(300mg，1.8mmo1)、(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(0.36mL，1.8mmol)、[1，1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(44mg，0.054mmol)和碳酸钠(2M水溶液，2.7mL，5.4mmol)在乙醇(1mL)和二
Figure BDA00003484059300461
烷(3mL)中加热至130°C，保持30分钟。将残留物冷却至室温并在EtOAc和水之间分层。分离各相并将水相用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空下移除溶剂以得到棕色油状物。将其通过快速柱层析纯化以得到2-氯-5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶。
步骤(ii)
将2-氯-5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶(70mg，0.25mmo1)、根据过程B制备的1-甲基-1H-吡唑-4-胺(26mg，0.27mmol)、IPA(3mL)和HCl(4M在二
Figure BDA00003484059300462
烷中，100μL，0.4mmol)在微波中加热至150°C，保持1小时。将溶剂在真空下移除并将棕色油状物通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺。
过程D
用于N-(lH-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺烷基化的一般步骤
将N-(lH-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(l.1eq)、烷基氯(leq)、碳酸钾(2eq)、碘化钠(催化量)和ACN加热至80°C，保持1小时。将混合物冷却至室温并且加入EtOAc，然后加入水。分离有机相、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到黄色油状物。加入汽油并将得到的沉淀物通过过滤分离得到作为白色固体的所需产物。
过程E
步骤(i)
将HCl(4M在二
Figure BDA00003484059300471
烷中，200mL)缓慢加入到1-甲基-1H-吡唑-4-胺(52g,0.53mol，根据过程B制备)和氨腈(29g,0.69mol)在二
Figure BDA00003484059300472
烷(50mL)的搅拌的溶液中，然后将混合物加热至95°C，保持过夜。将反应冷却至室温并将溶剂在真空下移除。将残留物用***(100mL)洗涤以得到作为黄色固体的1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍盐酸盐(93g，～100%)，其未经进一步纯化而用于下一步。
步骤(ii)
将丙酸乙酯(35mL，0.31mol)滴加到甲醇钠(28g，0.5lmol)在无水DMF(300mL)的搅拌的溶液中，然后将混合物搅拌20分钟，然后滴加甲酸甲酯(14mL，0.23mol)。将反应搅拌30分钟，然后加入1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍盐酸盐(38g，0.2lmol)并将反应在100°C下加热过夜。将混合物在真空下浓缩、用水稀释并通过加入4M盐酸调节pH至6-7。收集沉淀物并用H2O(100mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤以得到作为灰色固体的5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-醇(35g，79%)，其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤(iii)
将5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-醇(35g，0.17mo1)溶解于POC13(25mL)中并将混合物在95°C加热5小时，然后在真空下浓缩，倒入冰水(100mL)中并通过加入饱和的NaHCO3水溶液调节pH至7-8。将沉淀物通过过滤收集、在真空下干燥并通过柱色谱纯化(二氧化硅，3-5%v/vMeOH在DCM中)以得到作为白色固体的4-氯-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(15.0g，39%)。
过程F
步骤(i)
将1MNaOH(水溶液)(0.93m01)加入到2-(4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(115mg，0.31mmo1，根据步骤B步骤(i)制备)在MeOH(10mL)的搅拌的溶液中并将混合物在室温下搅拌3小时。在反应结束后，将溶剂在真空下移除并通过加入稀HCl将残留物酸化，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)并在真空下浓缩以得到作为白色固体的2-(4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(100mg，91％)。
步骤(ii)
将HATU(99mg,0.26mmo1)和三乙胺(52mg，0.5lmmol)加入到2-(4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(60mg，0.17mmol，1eq)在ACN(25mL)的搅拌的溶液中并将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加入环丙基胺(12mg，0.20mmol)。在3小时后，将溶剂在真空下移除，将残留物用饱和的Na2CO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、在真空下浓缩并通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-2%，v/vMeOH在DCM中)以得到作为黄色固体的2-(4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺(21mg，31%)。
过程G
将2-氟-4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)苯酚(60mg，0.2mmol)、环丁基溴(32mg，0.24mmo1)和Cs2CO3(130mg,0.4mmol)在乙腈(4mL)中的混合物在160°C下在微波反应器中加热30分钟。混合物在水和乙酸乙酯之间分层，有机层用盐水洗涤、干燥(Na2S04)、浓缩并通过制备型TLC纯化(5%v/vMeOH在DCM中)以得到作为白色固体的4-(4-环丁氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(40mg，56%)。
过程H
将2-氟-4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)笨酚(60mg，0.2mmol)、环氧丙烷(58mg,1.0mmol)、氯化锂(25mg,0.6mmol)和三乙胺(2mg，0.02mmol)在乙醇中的混合物在60°C下在密封管中加热过夜。将混合物在真空下浓缩、溶解于乙酸乙酯中、用盐水洗涤、干燥(Na2S04)、浓缩并通过制备型TLC纯化(5%v/vMeOH在DCM中)以得到作为淡黄色固体的1-(2-氟-4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇(20mg，28%)。
过程I
步骤(i)
将TFA(2mL)加入到4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(420mg，1.1mmol)在DCM(5mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将残留物悬浮在5%NaHCO3(水溶液)中并用DCM萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(二氧化硅，5%v/vMeOH在DCM中)以得到作为白色固体的4-(4-氨基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(250mg,79%)。
步骤(ii)
将乙基磺酰氯(46mg，0.36mmo1)加入到4-(4-氨基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.36mmol)在吡啶(4mL)的搅拌的溶液中并将反应在室温下搅拌3小时。将吡啶在减压下移除并将残留物用DCM萃取、用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化(5%v/vMeOH在DCM中)以得到N-(4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基磺酰胺(35mg，26%)。
过程J
步骤(i)
氯甲酸苯酯(209mg，1.3mmo1)滴加到4-(4-氨基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(250mg，0.89mmol，根据过程I(i)制备)和NaHCO3(224mg,2.7mmol)在THF(10mL)中的搅拌的混合物中并将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在真空下移除并将残留物通过柱色谱纯化(二氧化硅，5%v/vMeOH在DCM中)以得到作为白色固体的4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)苯基氨基甲酸苯酯(320mg，90%)。
步骤(ii)
将4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)苯基氨基甲酸酯(80mg，0.2mmol)和2-甲氧基乙胺(30mg，0.4mmol)在THF(3mL)中的混合物在微波反应器中加热至120°C，保持15分钟。将溶剂在真空下移除并将残留物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤、干燥(Na2SO4)并将粗产物通过柱色谱纯化(二氧化硅，3%v/vMeOH在DCM中)以得到作为白色固体的1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)苯基)脲(30mg，40%)。
过程K
将2-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶(70mg，0.28mmo1)、3-甲基异噻唑-5-胺(39mg，0.34mmol)、Cs2CO3(182mg，0.56mmol)、Pd2dba3(28mg，0.03mmol)和Xantphos(35mg，0.06mmol)在二烷(14mL)的混合物用氮气冲洗，然后在130°C下在微波反应器中加热5分钟。将溶剂在真空中移除并将残留物溶解于EtOAc中。有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗残留物，将其通过柱色谱纯化(二氧化硅，1-2%v/vMeOH在DCM中)以得到作为棕色固体的4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)嘧啶-2-胺(18mg，20%)。
过程L
步骤(i)
向五氟苯酚(5.0g,27mmol)在DCM(220mL)的溶液中加入三乙胺(11mL，82mmol)。然后加入4-溴苯基磺酰氯(6.9g,27mmol)在DCM(50mL)中的溶液并将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用5%的柠檬酸(2x100mL)和盐水(2x50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以得到作为白色固体的4-溴苯磺酸五氟苯酯(10.2g,93.6%)。
步骤(ii)
将4-溴苯磺酸五氟苯酯(3.3g,8.2mmo1)、双(频哪醇合)二硼(2.29g,9.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(669mg，0.82mmol)、dppf(454mg，0.82mmol)和乙酸钠(4.0g,49mmol)在二
Figure BDA00003484059300511
烷(116mL)中的混合物在氮气气氛下加热至回流，保持16小时。然后将反应冷却并通过过滤移除固体沉淀物。将滤液浓缩以得到粗产物，其在己烷(40mL)中煮沸。通过过滤移除任意其他沉淀的固体，然后收集滤液并在真空下浓缩以得到作为淡红色固体的4-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯磺酸五氟苯酯(980mg，27％)。
步骤(iii)
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯磺酸五氟苯酯(890mg，2.0mmol)、4-氯-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(340mg,1.5mmol，通过过程E制备)、Pd(dppf)Cl2(163mg,1.5mmol)和Na2B407(2.4g,12mmol)在二
Figure BDA00003484059300512
烷(23mL)和乙醇(4.5mL)中的混合物在微波反应器中加热至120°C，保持15分钟。将得到的混合物在减压下浓缩以得到残留物，其通过柱色谱纯化(二氧化硅，2%v/vMeOH在DCM中)以得到4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)苯磺酸五氟苯酯(700mg，91%)。
步骤(iv)
将4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)苯磺酸五氟苯酯(30mg，0.087mmol)、吗啉(9mg，0.10mmol)和三乙胺(2mL)在二
Figure BDA00003484059300513
烷(8mL)中的混合物在微波反应器中加热至120°C，保持15分钟。将混合物浓缩以得到残留物，其可通过制备型HPLC纯化以提供5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(11.6mg，48%)。
过程M
步骤(i)
在-45°C下，将n-BuLi(2.0M在己烷中，2.1mL，4.2mmol)在5分钟内滴加到2-溴吡啶(675mg，4.2mmol)在干燥的***(15mL)的搅拌的溶液中并将反应在该温度下又搅拌1小时。在5分钟内，滴加2-氯-5-甲基嘧啶(500mg，3.9mmol)在***(30mL)中的悬浮液，将反应在-45°C下又搅拌15分钟、升温至0°C并搅拌1小时。通过加入含水(100mg)的THF(3mL)将反应淬灭，然后加入在THF(5mL)中的DDQ(1.32g，5.8mmol)。将反应升温至室温并又搅拌15分钟。然后将其冷却至0°C并加入己烷(10mL)，然后加入3M的氢氧化钠水溶液(2.5mL，7.5mmol)。将悬浮液搅拌5分钟、用乙酸乙酯萃取、在真空下浓缩，然后通过柱色谱纯化以得到所需的2-氯-5-甲基-4-(吡啶-2-基)嘧啶和原料2-氯-5-甲基嘧啶的混合物。将混合物溶解于EtOAc中并用1MHCl萃取。收集水层并通过加入NaOH溶液使其为碱性，然后用EtOAc萃取。将有机相在真空中浓缩以得到作为白色固体的2-氯-5-甲基-4-(吡啶-2-基)嘧啶(220mg，28%)。
步骤(ii)
将N-甲基-4-氨基吡唑(62mg，0.64mmol)和12MHCl(0.15mL，1.7mmol)加入到2-氯-5-甲基-4-(吡啶-2-基)嘧啶(100mg，0.49mmol)在IPA(3mL)的搅拌的溶液中，然后将混合物在微波反应器中加热至160°C，保持45分钟。通过加入水淬灭反应并用氢氧化钠溶液使其为碱性。将得到的混合物用EtOAc萃取并将合并的萃取物干燥、浓缩并通过制备型TLC纯化(5%v/vMeOH在DCM中)，然后通过乙醇冲洗以得到作为黄色固体的5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(28mg，22%)。
过程N
步骤(i)
将2-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶(300mg，1.2mmo1)和浓氨水溶液(2mL)在EtOH(10mL)中的混合物在密封管中加热至160°C，保持过夜。将溶剂在真空中移除并将残留物通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-10%v/vMeOH在DCM中)以得到作为白色固体的4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺(150mg，54%)。
步骤(ii)
在0°C下、在N2下，将四溴化碳(1.07g，3.2mmol)加入到2-乙酰氨基乙酸(377mg，3.2mmol)在吡啶(10mL)的搅拌的混合物中。将反应搅拌10分钟，然后逐份加入三苯基膦(845mg，3.2mmol)并将整个混合物在室温下搅拌1小时。加入4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺(150mg，0.64mmol)并将整个混合物搅拌过夜。将溶剂在真空中移除，将残留物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱色谱纯化(二氧化硅，0-5%，v/vMeOH在DCM中)以得到作为白色固体的2-乙酰氨基-N-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基]乙酰胺(60mg,28%)。
步骤(iii)
将2-乙酰氨基-N-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基]乙酰胺(40mg，0.12mmol)和劳森试剂(243mg，0.60mmol)在二甲苯(20mL)中的混合物加热至150°C，保持过夜。将溶剂在真空中移除并将残留物通过制备型HPLC、然后通过制备型TLC(5%v/vMeOH在DCM中)纯化以得到作为白色固体的4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)嘧啶-2-胺(2.0mg，5%)。
实施例1:N-(4-(3-氟苯基）-5-甲基嘧啶-2-基）环丙烷甲酰胺
Figure BDA00003484059300531
根据过程A使用(3-氟苯基)硼酸合成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(5，1H)，8.54(5，1H)，7.49(m，2H)，7.38-7.31(m，1H)，7.23-7.12(m，1H)，2.35(5，3H)，1.74(m，1H)，1.25-1.14(m，2H)，1.00-0.83(m，2H);LCMS方法B，(ES+)272，RT=8.37分钟。
实施例2:4-(2-氟-4-甲氧基苯基）-5-甲基-N-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺
Figure BDA00003484059300541
根据过程C使用（2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.36(s，1H)，8.34(s，1H)，7.80(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，2.02(s，3H);LCMS方法B，(ES+)314，RT=8.79分钟。
实施例3:N-（4-（2-氟-4-甲氧基苯基）-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
根据过程A使用（2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.76(s，1H)，8.52(s，1H)，7.37(s，1H)，6.95-6.86(m，2H)，3.79(5，3H)，2.18-1.89(m，4H)，1.32-1.04(m，1H)，0.90-0.54(m，4H);LCMS方法B，(ES+)302，RT=8.47分钟。
实施例4:N-（4-（4-氯苯基）-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA00003484059300551
根据过程A使用(4-氯苯基)硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.81(s，1H)，8.58(m，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.60-7.58(m，2H)，2.29-2.28(m，3H)，2.14-2.07(m，1H)，0.82-0.78(m，4H);LCMS方法B，(ES+)288，RT=9.09分钟。
实施例5:N-（5-甲基-4-（4-（甲基磺酰基）苯基）嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA00003484059300552
根据过程A使用(4-（甲基磺酰基)苯基）硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.86(s，1H)，8.64(m，1H)，8.07(d，J=8.6Hz，2H)，7.93(d，J=8.6H2，2H)，3.29(5，3H)，2.29(5，3H)，2.13-2.10(m，1H)，0.85-0.77(m，4H);LCMS方法A，(ES+)332，RT=0.89分钟。
实施例6:N-（5-甲基-4-(对甲苯基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA00003484059300553
根据过程A使用对甲苯基硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.74(s，1H)，8.53(m，1H)，7.59(d，2H)，7.32(d，2H)，2.38(s，3H)，2.29(s，3H)，2.16-2.10(m，1H)，0.82-0.77(m，4H);LCMS方法B，(ES+)268，RT=8.70分钟。
实施例7:N-（4-（4-甲氧基苯基）-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA00003484059300561
根据过程A使用(4-甲氧基苯基)硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)610.73(s，1H)，8.51(s，1H)，7.71(d，2H)，7.06(d，2H)，3.84(s，3H)，2.32(s，3H)，2.14(m，1H)，0.91-0.71(m，4H);LCMS方法B，(ES+)284，RT=7.88分钟。
实施例8:N-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基）-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA00003484059300562
根据过程A使用(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.76(s，1H)，8.55-8.53(m，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.32-7.26(m，1H)，3.94-3.89(m，3H)，2.35-2.30(m，3H)，2.14-2.09(m，1H)，0.83-0.78(m，4H);LCMS方法B，(ES+)302，RT=8.26分钟。
实施例9:4-（3-氟-4-甲氧基苯基）-5-甲基-N-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺
根据过程C使用(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)69.32(s，1H)，8.32(s，1H)，7.83(s，1H)，7.59-.49(m，3H)，7.33-7.28(m，1H)，3.93(5，3H)，3.79(5，3H)，2.23(m，3H);LCMS方法B，(ES+)314，RT=8.53分钟。
实施例10:5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺酰基苯基)嘧啶-2-胺
根据过程C使用(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)69.43(s，1H)，8.41(s，1H)，8.08(d，2H)，7.94(d，2H)，7.83(5，1H)，7.49(5，1H)，3.79(5，3H)，3.31(5，3H)，2.20(s,3H);LCMS方法B，(ES+)344，RT=7.10分钟。
实施例11:4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003484059300572
根据过程C使用步骤(i)的(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸和步骤(ii)的1H-吡唑-4-胺盐酸盐合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)612.40(s，1H)，9.30(5，1H)，8.32(5，1H)，7.87(brs，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.31(m，1H)，3.93(s，3H)，2.23(s，3H);LCMS方法A，(ES+)300，RT=0.97分钟。
实施例12:5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA00003484059300581
根据过程C使用步骤(i)的(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸和步骤(ii)的1H-吡唑-4-胺盐酸盐合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)612.41(s，1H)，9.41(s，1H)，8.41(s，1H)，8.09-8.05(m，2H)，7.94(brd，2H)，7.87(brs，1H)，7.58(brs，1H)，3.32(s，3H)，2.14(s，3H);LCMS方法A，(ES+)330，RT=0.87分钟。
实施例13:2-(4-((4(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮
Figure BDA00003484059300582
标题产物根据过程D使用4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(参见实施例11)和作为烷化剂的2-氯-1-吗啉代乙酮合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)69.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.89(s，1H)，7.71-7.48(m，3H)，7.35(t，J=8.7H2，1H)，5.12(s，2H)，3.97(s，3H)，3.70-3.43(m，8H)，2.28(s，3H);LCMS方法B，(ES+)428，RT=7.72分钟。
实施例14:2-(4-((5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA00003484059300591
根据过程B和C合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)69.43(s，1H)，8.41(5，1H)，8.14-8.03(m，2H)，7.95(d，J=8.1H2，2H)，7.89(5，1H)，7.53(s，1H)，4.87(t，J=5.5Hz，1H)，4.08(t，J=5.5Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.31(s，3H)，2.21(s，3H);LCMS方法A，(ES+)374，RT=0.82分钟。
实施例15:2-(4-((4-（3-氟-4-甲氧基苯基）-5-甲基嘧啶-2-基)氨基）-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA00003484059300592
根据过程B和C合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.31(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95-7.82(m，1H)，7.66-7.46(m，3H)，7.29(t，J=8.7Hz，1H)，4.85(brs，1H)，4.07(t，J=5.6Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.70(t，J=5.6Hz，2H)，2.22(s，3H);LCMS方法B，(ES+)344，RT=7.56分钟。
实施例16:2-（4-（（5-甲基-4-（4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮
Figure BDA00003484059300601
标题产物根据步骤D使用5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(参见实施例12)和作为烷化剂的2-氯-1-吗啉代乙酮合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)69.48(s，1H)，8.42(s，1H)，8.07(d，2H)，7.94(d，2H)，7.83(s，1H)，7.56(s，1H)，5.08(s，2H)，3.66-3.52(m，4H)，3.52-3.39(m，4H)，3.31(s，3H)，2.20(s，3H);LCMS方法B，(ES+)458，RT=6.64分钟。
实施例17:N-(3-（5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苄基)甲磺酰胺
Figure BDA00003484059300602
根据过程C使用((3 （甲基磺酰氨基甲基)苯基)硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.37(s，1H)，8.35(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67-7.46(m，6H)，4.25(d，2H)，3.78(s，3H)，2.89(s，3H)，2.19(s，3H);LCMS方法C，(ES+)374，RT=0.87分钟。
实施例18:N-甲基-4-（5-甲基-2-（（1-甲基-1H-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基苯磺酰胺
根据过程C使用（4-(N-甲基氨磺酰基）苯基）硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.42(s，1H)，8.39(s，1H)，7.90(s，4H)，7.83(s，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.48(s，1H)，3.78(s，3H)，2.48(s，3H)，2.19(s，3H);LCMS方法C，(ES+)360，RT=0.87分钟。
实施例19:N-甲基-3-（5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基）氨基嘧啶-4-基)苯磺酰胺
Figure BDA00003484059300612
根据过程C使用(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)硼酸合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.46(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.76-7.62(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.47(s，1H)，3.78(s，3H)，2.47(s，3H)，2.22(s，3H);LCMS方法C，(ES+)360，RT=0.88分钟。
表7中给出实施例20-219连同指明制备它们所使用的过程。事件发生的顺序不是默认的并且本领域技术人员将理解多于一个的事件发生顺序可产生所需的产物。
Figure BDA00003484059300621
Figure BDA00003484059300641
Figure BDA00003484059300651
Figure BDA00003484059300661
Figure BDA00003484059300671
Figure BDA00003484059300681
Figure BDA00003484059300691
Figure BDA00003484059300701
Figure BDA00003484059300721
Figure BDA00003484059300731
Figure BDA00003484059300741
Figure BDA00003484059300751
Figure BDA00003484059300761
Figure BDA00003484059300781
Figure BDA00003484059300791
Figure BDA00003484059300801
Figure BDA00003484059300811
Figure BDA00003484059300821
Figure BDA00003484059300831
Figure BDA00003484059300841
Figure BDA00003484059300851
Figure BDA00003484059300861
Figure BDA00003484059300871
Figure BDA00003484059300881
Figure BDA00003484059300891
生物学测定
确定本发明的化合物对TYK2的作用
将在先前的实施例中描述的本发明的化合物在对于ZAP-70记载(WO-A2007/137867)的KinobeadsTM测定中进行测试。简要地说，将测试化合物(以各种浓度)和含固定化氨基吡啶并嘧啶配体24的亲和基质加入到细胞裂解液的等分试样中并使得其在裂解样品中与蛋白质结合。在孵育时间后将含捕获蛋白质的小珠从裂解物中分离出。然后洗脱出结合蛋白质并在斑点杂交(dot b1ot)过程和Odyssey红外探测***中使用特异性抗体检测并量化TYK2和JAK2的存在。生成对于单个激酶的剂量响应曲线并计算IC50值。KinobeadsTM测定先前已有记载(WO-A2007/137867;WO-A2006/134056)。
方案
亲和基质的洗涤
用含0.2%NP40(
Figure BDA00003484059300901
CA-630，Sigma，#I3021)的15mL1xDP缓冲液将亲和基质洗涤两次，然后将其重悬在含0.2%NP40(3%珠浆体)的1xDP缓冲液中。
5xDP缓冲液:250mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)pH7.4，25％甘油，7.5mMMgCl2，750mMNaCl，5mMNa3VO4;通过0.22μm的过滤器将5xDP缓冲液过滤并在-80°C下以等分溶液储存。将5xDP缓冲液用H2O稀释至含1mMDTT和25mMNaF的1xDP缓冲液。
测试化合物的制备
测试化合物的原液在DMSO中制备。在96孔板中制备30μL测试化合物(5mM)的DMSO稀释溶液。以该溶液开始制备1∶3稀释系列(9步)。对于对照试验(没有测试化合物)使用含2%DMSO的缓冲液。
细胞培养和细胞裂解物的制备
使Molt4细胞(ATCC目录编号CRL-1582）和Ramos细胞(ATCC目录编号CRL-1596)以0.15x106至1.2x106细胞/mL的密度生长在1L悬浮培养瓶(Spinner flask)(Integra Biosciences，#182101)中的添加有10％牛胎血清(Invitrogen)的RPMI1640培养基(Invitrogen，#21875-034)的悬浮液中。通过离心收集细胞，将其用1xPBS缓冲液(Invitrogen，#14190-094)洗涤一次，然后将细胞团(cell pellet)在液氮中冷冻，随后储存在-80°C下。将细胞在Potter S均质器中在如下的裂解缓冲液中均质化:50mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、0.8%NP40、5％甘油、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、25mM NaF、1mM钒酸钠、1mM DTT、pH7.5。每25mL缓冲液加入一片完整的不含EDTA的片剂(蛋白酶抑制剂复合物，Roche Diagnostics，1873580)。使用机械化的POTTERS将材料研磨10次，将其转移至50mL离心管中，在冰上孵育30分钟，然后以20，000g在4°C下向下旋转10分钟(10，000rpm在Sorvall SLA600中，预先冷却)。将上清液转移至超高速离心器(UZ)-聚碳酸酯管(Beckmann，355654)中并以100.000g在4°C下旋转1小时(33.500rpm在Ti50.2中，预先冷却)。将上清液再次转移至新鲜的50mL离心管中，通过Bradford测定(BioRad)测定蛋白质的浓度并且制成每等分液含50mg蛋白质的样品。将样品立即用于实验或冷冻在液氮中并储存在-80°C下。
细胞裂解物的稀释
将细胞裂解物(每板大约50mg蛋白质)在水浴中在室温下解冻，然后在冰上储存。向已解冻的细胞裂解物中加入含蛋白酶抑制剂（25mL缓冲液1片;不含EDTA的蛋白酶抑制剂复合物;RocheDiagnostics1873580)的1xDP0.8%NP40缓冲液从而实现10mg/mL总蛋白质的最终蛋白质浓度。将稀释的细胞裂解物储存在冰上。通过将1体积的Molt4裂解物和2体积的Ramos裂解物(比例1:2）合并来制备混合型Molt4/Ramos裂解物。
用测试化合物和亲和基质孵育裂解物
向96孔过滤板(Multiscreen HTS，BV过滤板，Millipore#MSBVN1250)中每孔加入:100μL亲和基质(3%珠浆体)、3μL化合物溶液和50μL稀释的裂解物。将板密封并在冷藏室中在板振荡仪(Heidolph tiramax1000)上以750rpm孵育3小时。然后用230μL洗涤缓冲液(1xDP0.4%NP40)将板洗涤3次。将过滤板置于收集板(Greinerbio-one，pp-微板96孔V型，65120)的顶部，然后用20μL样品缓冲液(100mM Tris，pH7.4，4%SDS，0.00025%溴酚蓝，20%甘油，50mM DTT)将珠洗脱。将洗脱液在-80°C下快速冷冻并储存在-20°C下。
经洗脱的激酶的检测和量化
通过在硝酸纤维素膜上形成斑点并使用针对意向激酶的第一抗体和荧光标记的第二抗体(抗兔IRDyeTM抗体800(Licor,#926-32211))来检测和量化洗脱液中的激酶。根据厂商提供的说明(Schutz-Geschwendener et al.，2004.Quantitative，two-color Westernblot detection with infrared fluorescence。2004年5月由LI-CORBiosciences发行，www.licor.com)操作购自LI-CORBiosciences(Lincoln，Nebraska，USA)的Odyssey红外成像***。
在将洗脱液成斑之后，通过用Odyssey封闭缓冲液(LICOR，927-40000)在室温下孵育1小时将硝酸纤维素膜(BioTrace NT;PALL，#BTNT30R)首先封闭。然后将封闭的膜在表8示出的温度下用在Odyssey封闭缓冲液(LICOR#927-40000)中稀释过的第一抗体孵育16小时。然后在室温下用含0.2%吐温20的PBS缓冲液将膜洗涤两次，共10分钟。然后将膜在室温下用在Odyssey封闭缓冲液(LICOR#927-40000)中稀释过的检测抗体(抗兔IRDyeTM抗体800，Licor,#926-32211)孵育60分钟。然后在室温下用含0.2%0吐温20的1xPBS缓冲液将膜洗涤两次，共10分钟。然后用PBS缓冲液将膜冲洗一次以移除残留的吐温20。在4°C下将膜保持在PBS缓冲液中，然后用Odyssey仪器扫描。记录荧光信号并根据厂商的说明书分析。
表8:抗体的来源和稀释
Figure BDA00003484059300921
结果
表9:如在KinobeadsTM测定中确定的抑制值(IC50以μM计)
活性水平:A＜0.1μM;0.1μM≤B＜1μM;1μM≤C≤10μM;D＞10μM)。
实施例编号 TYK2 IC50 (μM) JAK2 IC50 (μM)
1 B D
2 B D
3 B D
4 B D
5 B D
6 B D
7 B D
8 A D
9 A C
10 A C
11 A B
12 A B
13 A B
14 A B
15 A B
16 A C
17 B C
18 A B
19 B C
此外，下述实施例抑制TYK2的活性水平为A且抑制JAK2的活性水平为B:36、37、49、50、51、53、54、58、60、61、71、72、75、76、77、79、83、84、88、89、91、93、94、95、96、106、114、116、117、H8、120、124、137、144、146、152、154、158、159、166、171、175、176、178、183、184、185、187、191、192、193、195、198、202、203、204、207、208、209、216、218、219。
此外，下述实施例抑制TYK2的活性水平为A且抑制JAK2的活性程度为C:29、35、56、59、62、64、67、85、90、92、97、98、111、115、121、122、123、125、126、129、132、133、134、135、136、138、147、148、149、150、151、153、160、161、162、163、164、167、168、172、174、179、180、181、182、188、189、190、196、206、214、215。
所有其他的实施例抑制TYK2的活性水平为B且通常抑制JAK2的活性水平为C或D。

Claims (30)

1.式(I)的化合物或其可药用盐、前药或代谢物，
其中
R1为T1、C(O)R4、C(O)N(R4a)R4或C(O)OR4；
R4为T1或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R4a为H或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R5为T2、卤素、CN、C(O)OR6、OR6、C(O)R6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、S(O)R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、N(R6)S(O)N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)S(O)2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(O)OR6a、或OC(O)N(R6R6a)；
R6、R6a、R6b独立地选自H、T2和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T1为C3-7环烷基或5元芳族杂环基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7取代；
R7为T2、卤素、CN、C(O)OR8、OR8、氧代(＝O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、N(R8)S(O)N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R9取代；
R8、R8a、R8b独立地选自H、T2或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9为T2、卤素、CN、C(O)OR8c、OR8c、C(O)R8c、C(O)N(R8cR8d)、S(O)2N(R8cR8d)、S(O)N(R8cR8d)、S(O)2R8c、S(O)R8c、N(R8c)S(O)2N(R8dR8e)、N(R8c)S(O)N(R8dR8e)、SR8c、N(R8cR8d)、OC(O)R8c、N(R8c)C(O)R8d、N(R8c)S(O)2R8d、N(R8c)S(O)R8d、N(R8c)C(O)N(R8dR8e)、N(R8c)C(O)OR8d和OC(O)N(R8cR8d)；
R8c、R8d、R8e独立地选自H、T2或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T2为苯基、C3-7环烷基或4至7元杂环基，其中T2任选被一个或多个相同或不同的R11取代；
R11为卤素、CN、C(O)OR12、OR12、氧代(＝O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R12、C(O)N(R12R12a)、S(O)2N(R12R12a)、S(O)N(R12R12a)、S(O)2R12、S(O)R12、N(R12)S(O)2N(R12aR12b)、N(R12)S(O)N(R12aR12b)、SR12、N(R12R12a)、OC(O)R12、N(R12)C(O)R12a、N(R12)S(O)2R12a、N(R12)S(O)R12a、N(R12)C(O)N(R12aR12b)、N(R12)C(O)OR12a、OC(O)N(R12R12a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R10、R13独立地选自卤素、CN、C(O)14OR14、OR14、C(O)R14、C(O)N(R14R14a)、S(O)2N(R14R14a)、S(O)N(R14R14a)、S(O)2R14、S(O)R14、N(R14)S(O)2N(R14aR14b)、N(R14)S(O)N(R14aR14b)、SR14、N(R14R14a)、OC(O)R14、N(R14)C(O)R14a、N(R14)S(O)2R14a、N(R14)S(O)R14a、N(R14)C(O)N(R14aR14b)、N(R14)C(O)OR14a和OC(O)N(R14R14a)；
R12、R12a、R12b、R14、R14a、R14b独立地选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
X1为N且X2为C(R15)；或X1为C(R16)且X2为C(R15)；或X1为N且X2为N；
R15为C(R17)3；
R3、R16各自独立地选自H和卤素；
R17各自独立地选自H和卤素；
R2为苯基或4至7元芳族杂环基，其中R2任选被一个或多个相同或不同的R18取代；
R18为T3、卤素、CN、C(O)OR19、OR19、C(O)R19、C(O)N(R19R19a)、S(O)2N(R19R19a)、S(O)N(R19R19a)、S(O)2R19、S(O)R19、N(R19)S(O)2N(R19aR19b)、N(R19)S(O)N(R19aR19b)、SR19、N(R19R19a)、OC(O)R19、N(R19)C(O)R19a、N(R19)S(O)2R19a、N(R19)S(O)R19a、N(R19)C(O)N(R19aR19b)、N(R19)C(O)OR19a、OC(O)N(R19R19a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R20取代；
R19、R19a、R19b独立地选自H、T3或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R21取代；
T3为苯基、C3-7环烷基或4至7元杂环基，其中T3任选被一个或多个相同或不同的R22取代；
R22为卤素、CN、C(O)OR23、OR23、氧代(＝O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R23、C(O)N(R23R23a)、S(O)2N(R23R23a)、S(O)N(R23R23a)、S(O)2R23、S(O)R23、N(R23)S(O)2N(R23aR23b)、N(R23)S(O)N(R23aR23b)、SR23、N(R23R23a)、OC(O)R23、N(R23)C(O)R23、N(R23)S(O)2R23a、N(R23)S(O)R23a、N(R23)C(O)N(R23aR23b)、N(R23)C(O)OR23a、OC(O)N(R23R23a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R24取代；
R20、R21、R24独立地选自卤素、CN、C(O)OR25、OR25、C(O)R25、C(O)N(R25R25a)、S(O)2N(R25R25a)、S(O)N(R25R25a)、S(O)2R25、S(O)R25、N(R25)S(O)2N(R25aR25b)、N(R25)S(O)N(R25aR25b)、SR25、N(R25R25a)、OC(O)R25、N(R25)C(O)R25a、N(R25)S(O)2R25a、N(R25)S(O)R25a、N(R25)C(O)N(R25aR25b)、N(R25)C(O)OR25a和OC(O)N(R25R25a)；
R23、R23a、R23b、R25、R25a、R25b独立地选自H、T4和C1-6烷基、其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R26取代；
T4为苯基、C3-7环烷基或4至7元杂环基，其中T4任选被一个或多个相同或不同的R27取代；
R27为卤素、CN、C(O)OR28、OR28、氧代(＝O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R28、C(O)N(R28R28a)、S(O)2N(R28R28a)、S(O)N(R28R28a)、S(O)2R28、S(O)R28、N(R28)S(O)2N(R28aR28b)、N(R28)S(O)N(R28aR28b)、SR28、N(R28R28a)、OC(O)R28、N(R28)C(O)R28a、N(R28)S(O)2R28a、N(R28)S(O)R28a、N(R28)C(O)N(R28aR28b)、N(R28)C(O)OR28a、OC(O)N(R28R28a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R29取代；
R26、R29独立地选自卤素、CN、C(O)OR30、OR30、C(O)R30、C(O)N(R30R30a)、S(O)2N(R30R30a)、S(O)N(R30R30a)、S(O)2R30、S(O)R30、N(R30)S(O)2N(R30aR30b)、N(R30)S(O)N(R30aR30b)、SR30、N(R30R30a)、OC(O)R30、N(R30)C(O)R30a、N(R30)S(O)2R30a、N(R30)S(O)R30a、N(R30)C(O)N(R30aR30b)、N(R30)C(O)OR30a和OC(O)N(R30R30a)；
R28、R28a、R28b、R30、R30a、R30b独立地选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代，
条件是排除以下的化合物：
Figure FDA00003484059200041
2.权利要求1的化合物，其中X1为N且X2为C(R15)。
3.权利要求1或2的化合物，R1为T1或C(O)R4。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4为T1。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中T1为环丙基、噻吩基、异噻唑基或吡唑基并且其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7取代。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为C(O)T1，T1为C3-7环烷基并且其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7取代。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为T1，T1为5元芳族杂环并且其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7取代。
8.权利要求7的化合物，其中T1为异噻唑基或吡唑基并且其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7取代。
9.权利要求8的化合物，其中T1为
Figure FDA00003484059200051
其中R7如权利要求1中所述定义。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中T1为环丙基或吡唑基并且其中T1未被取代或被一个或多个相同或不同的R7取代。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R7为甲基、CH2CH2OR8c、CH2C(O)T2或CH2C(O)N(R8cR8d)。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中R15为CH3。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中R3为H。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中R2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噁二唑基、噻唑基或噻二唑基并且其中R2被一个或多个相同或不同的R18取代。
15.权利要求14的化合物，其中R2为苯基并且其中R2被一个或多个相同或不同的R18取代。
16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中R18为卤素、CN、S(O)2N(R19R19a)、S(O)2R19、NHS(O)2R19a、OR19、C(O)N(R19aR19)、SR19、未被取代或被一个或多个相同或不同的卤素取代的C1-4烷基、NHC(O)R19或C(O)R19。
17.权利要求1至16中任一项的化合物，其中R18为卤素、OCH3、S(O)2CH3、NHS(O)2CH3或CH2NHS(O)2CH3。
18.权利要求1至17中任一项的化合物，其中R2为
其中R18如权利要求1至17中任一项所述定义。
19.权利要求1至18中任一项的化合物，其选自下述化合物：
N-(4-(3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
N-(5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
N-(5-甲基-4-(对甲苯基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N-(3-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苄基)甲磺酰胺；
N-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
N-甲基-3-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺酰胺；
4-(3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
3-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基嘧啶-2-胺；
4-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(3，5-二氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲腈；
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(乙基磺酰基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
N-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-胺；
2′-甲氧基-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[4，5′-双嘧啶]-2-胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-4-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氟-4-丙氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(环己氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
2-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)乙醇；
4-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
2-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；
N-甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N，N-二甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-乙基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-异丙基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺；
N-(2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
N-环戊基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺；
N，N-二甲基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
N-乙基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
N-异丙基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-丙基苯磺酰胺；
N-(2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基磺酰氨基)乙酰胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((4-甲基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺；
1-(4-((4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-环戊基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮；
1-(4-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)-3-甲基异噻唑-5-胺；
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；
1-乙基-3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)脲；
1-异丙基-3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)脲；
1-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-3-丙基脲；
1-(2-羟乙基)-3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)脲；
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺；
4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(噻吩-3-基)嘧啶-2-胺；
N-(2-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)乙基)乙酰胺；
4-(4-(2-氨基乙氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
1-甲基-3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)脲；
1，1-二甲基-3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)脲；
2-(3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)脲基)乙酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(对甲苯基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基)嘧啶-2-胺；
4-([1，1′-联苯基]-4-基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
2-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)乙醇；
4-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
2-(2-氟-4-(5-甲基-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)乙醇；
N-环戊基-4-(5-甲基-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
N-乙基-4-(5-甲基-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
3-甲基-N-(5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)异噻唑-5-胺；
4-(4-乙基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-异丙基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
2-(4-((4-(3-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N-环戊基-4-(5-甲基-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
N-乙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-5-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-甲氧基-5-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-((甲基磺酰基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
N-乙基-2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
1-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
2-(4-((4-(4-乙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-(4-异丙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N-异丙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-异丙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(仲丁氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氟-4-异丁氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-环丁氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(环戊氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
N-(叔丁基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(仲丁基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-异丁基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-羟丙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
2-(4-((4-(4-乙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
2-(4-((4-(4-异丙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
N-乙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-异丙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
2-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N-乙基-4-(5-甲基-2-((1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
1-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇；
4-(4-环丙氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
N-环丙基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-环丁基-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
2-(4-((4-(3-氟-4-丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
4-(3-氟-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
N-乙基-2-(4-((4-(4-乙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
4-(5-甲基-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-甲基-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
N-乙基-4-(2-((1-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((1-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-异丙基苯甲酰胺；
N-乙基-2-(4-((5-甲基-4-(4-氨磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((5-甲基-4-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((5-甲基-4-(4-(N-(四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((4-(4-异丙基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((5-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
2-(4-((5-甲基-4-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
4-(5-甲基-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-乙基乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((4-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((4-(3-氟-4-丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((4-(3-氟-4-羟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
4-(5-甲基-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
2-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
2-(4-((4-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
2-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；
2-(4-((4-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；
4-(3-氟-4-(2-甲氧基丙氧基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺；
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基磺酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙-1-磺酰胺；
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙-2-磺酰胺；
(R)-N-(仲丁基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(仲丁基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
(R)-1-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇；
(S)-1-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇；
(S)-4-(4-(仲丁氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(4-(仲丁氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
2-(4-((4-(3-氟-4-羟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；
2-(4-((4-(3-氟-4-羟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
N-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)-2-甲基噻唑-5-胺；
4-(4-(叔丁氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
N-(2-甲氧基丙基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
3-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
2-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙腈；
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
(S)-3-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1，2-二醇；
(R)-3-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1，2-二醇；
4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
3-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-乙基丙酰胺；
3-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代丙-1-酮；
1-(4-((4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
1-氰基-N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺酰胺；和
2-羟基-N-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基磺酰胺。
20.权利要求1至19中任一项的化合物或其可药用盐。
21.权利要求1至20中任一项的化合物或其可药用盐，用作药剂。
22.权利要求1至20中任一项的化合物或其可药用盐，用在治疗或预防与TYK2相关的疾病或障碍的方法中。
23.权利要求1至20中任一项的化合物或其可药用盐，用在治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或移植排斥疾病或移植物抗宿主病的方法中。
24.权利要求1至20中任一项的化合物或其可药用盐，用在治疗或预防增殖性疾病的方法中。
25.权利要求24的化合物，其中所述疾病为癌症。
26.药物组合物，其包含权利要求1至20中任一项的化合物或其可药用盐连同可药用载体，任选结合一种或多种其他药物组合物。
27.用于在需要的哺乳类患者中治疗、控制、延迟或预防一种或多种选自与TYK2相关的疾病和障碍的病况的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至20中任一项的化合物或其可药用盐给药至所述患者。
28.用于在需要的哺乳类患者中治疗、控制、延迟或预防一种或多种选自免疫性、炎症性、自身免疫性、或过敏性障碍或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的病况的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至20中任一项的化合物或其可药用盐给药至所述患者。
29.用于在需要的哺乳类患者中治疗、控制、延迟或预防增殖性疾病的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至20中任一项的化合物或其可药用盐给药至所述患者。
30.权利要求29的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。
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