CN102119157A - 用于治疗癌症和骨髓增生性疾病的三环2，4-二氨基-l，3，5-三嗪衍生物 - Google Patents

用于治疗癌症和骨髓增生性疾病的三环2，4-二氨基-l，3，5-三嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：

Description

用于治疗癌症和骨髓增生性疾病的三环2,4-二氨基-L,3,5-三嗪衍生物
技术领域
本发明涉及新型化合物、其药物组合物、其制造方法及其使用方法。此外，本发明涉及治疗和预防癌症的治疗方法，并涉及该化合物在制造用于治疗和预防骨髓增生性疾病和癌症的药物中的用途。
背景技术
JAK(詹纳斯相关激酶，Janus-associated kinase)/STAT(信号转导及转录激活蛋白)信号传导途径参与了多种过度增生和癌症相关进程，包括细胞周期进程、程序性细胞死亡、血管发生、侵入、转移和免疫***回避(Haura等，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6)，315-324；Verna等，Cancer and Metastasis Reviews，2003，22，423-434)。
JAK族由四种非受体酪氨酸激酶Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3组成，其在细胞因子和生长因子介导的信号传导中起重要作用。结合到细胞表面受体上的细胞因子和/或生长因子促进受体二聚化，并有利于通过自身磷酸化激活受体相关JAK。激活的JAK将该受体磷酸化，产生含SH2结构域的信号传导蛋白、特别是STAT族蛋白(STAT1、2、3、4、5a、5b和6)的停靠位点。受体结合的STAT自身被JAK磷酸化，促进它们从该受体上的离解，以及随后的二聚化和易位到细胞核。一旦在细胞核中，STAT结合DNA并与其它转录因子协作来调节包括但不限于基因编码凋亡抑制剂(例如Bcl-XL、Mcl-1)和细胞周期调控因子(例如Cyclin D1/D2、c-myc)的多种基因的表达(Haura等，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6)，315-324；Verna等，Cancer and Metastasis Reviews，2003，22，423-434)。
在过去十年间，已经出版了大量将组成性JAK和/或STAT信号传导与过度增生性疾病和癌症联系在一起的科学文献。已经在多种癌症和过度增生性疾病中检测到了STAT族、特别是STAT3和STAT5的组成性激活(Haura等，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6)，315-324)。此外，JAK/STAT途径的异常活化在许多激酶(例如Flt3，EGFR)下游提供重要的增生和/或抗凋亡动力(anti-apoptotic drive)，这些激酶的组成性活化已显示为是多种癌症和过度增生性疾病中的关键驱动力(Tibes等，Annu Rev Pha rmacol Toxicol 2550，45，357-384；Choudhary等，International Journal of Hematology 2005，82(2)，93-99；Sordella等，Science 2004，305，1163-1167)。此外，减少负调节蛋白，如细胞因子信号传导阻抑因子(suppressors of cytokine signaling，SOCS)蛋白也会影响疾病中JAK/STAT信号传导途径的活化状态(JC Tan和Rabkin R，Pediatric Nephrology 2005，20，567-575)。
在多种疾病情况(disease settings)中已经确定了JAK2的几种变异形式。例如，多种血液恶性疾病的发病机理涉及导致JAK2激酶结构域与寡聚结构域的融合(TEL-JAK2、Bcr-JAK2和PCM1-JAK2)的易位(SD Turner和Alesander DR，Leukemia，2006，20，572-582)。近来，在大量真性红细胞增多、自发性凝血细胞增多和特发性骨髓纤维化患者中以及较低程度地在几种其它疾病中检测到了编码JAK2中的缬氨酸至苯丙氨酸(V617F)取代的独特的后天性突变。突变的JAK2蛋白能够在不存在细胞因子刺激的情况下激活下游信号传导，导致自主增长和/或对细胞因子的超敏感性，并被认为在对驱动这些疾病起关键作用(MJ Percy和McMullin MF，Hematol ogical Oncology 2005，23(3-4)，91-93)。
JAK(特别是JAK3)在免疫抑制领域中起重要的生物作用，并有使用JAK激酶抑制剂作为工具防止器官移植排异反应的报道(Changelian，P.S.等，Science，2003，302，875-878)。Merck(Thompson，J.E.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1219-1223)和Incyte(WO2005/105814)报道了在单一纳摩尔(nM)水平下具有酶效力的咪唑基JAK2/3抑制剂。包括Vertex PCT公开的公开文本已经描述了作为JAK抑制剂的吖吲哚(WO2005/95400)。
发明内容
按照本发明，申请人已由此公开了式(I)的新型化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001310677600031
式(I)。
式(I)的化合物或其可药用盐被认为具有有益的有效、代谢和/或药效学性质。
式(I)的化合物或其可药用盐被认为具有JAK激酶抑制活性，并因此可利用它们的抗增生和/或促凋亡(pro-apoptotic)活性并可用于人体或动物体的治疗方法。本发明还涉及制造所述化合物或其可药用盐的方法，涉及含有它们的药物组合物，并涉及它们在制造用于在如人类的温血动物体内产生抗增生和/或促凋亡效果的药物中的用途。按照本发明，申请人还提供在骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症的治疗中使用所述化合物或其可药用盐的方法。
式(I)的化合物或其可药用盐的性质预期在通过抑制酪氨酸激酶、特别是JAK族且更特别为JAK1和JAK2来治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症中是有价值的。治疗方法以酪氨酸激酶活性、特别是JAK族活性且更特别为JAK2活性(其参与多种骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症相关进程)为标的。因此，酪氨酸激酶、特别是JAK族且更特别为JAK2的抑制剂预期对以下疾病是活性的：如慢性髓样白血病、真性红细胞增多、自发性凝血细胞增多、具有骨髓纤维化的骨髓外化生、特发性骨髓纤维化、慢性髓单核细胞白血病和嗜伊红细胞增多综合征的骨髓增生性疾病；骨髓发育不良综合征；如***、卵巢、肺、结肠、***或其它组织的癌症，以及白血病、骨髓瘤和淋巴瘤、中枢和周围神经***的肿瘤，和如黑色素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤的其它肿瘤类型的肿瘤性疾病。酪氨酸激酶抑制剂、特别是JAK族抑制剂且更特别为JAK1和JAK2抑制剂也预期可用于治疗其它增生性疾病，包括但不限于自身免疫性、炎性、神经***和心血管疾病。
此外，式(I)的化合物或其可药用盐预期在针对以下疾病的治疗或预防中是有价值的：选自慢性髓样白血病、真性红细胞增多、自发性凝血细胞增多、具有骨髓纤维化的骨髓外化生、特发性骨髓纤维化、慢性髓单核细胞白血病和嗜伊红细胞增多综合征的骨髓增生性疾病；骨髓发育不良综合征；和选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子***、尤因肉瘤、神经母细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、***癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌—非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头部与颈部癌症、间皮瘤、肾癌、淋巴瘤和白血病；特别是骨髓瘤、白血病、卵巢癌、乳腺癌和***癌的癌症。
发明详述
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001310677600041
式(I)
其中：
环A选自：
Figure BPA00001310677600042
环B是4-至8-元饱和杂环基；
环C选自苯基和6-元杂芳基；
R1选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR1a、-SR1a、-N(R1a)2、-N(R1a)C(O)R1b、-N(R1a)N(R1a)2、-NO2、-N(R1a)OR1a、-ON(R1a)2、-C(O)H、-C(O)R1b、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2、-C(O)N(R1a)(OR1a)、-OC(O)N(R1a)2、-N(R1a)C(O)2R1a、-N(R1a)C(O)N(R1a)2、-OC(O)R1b、-S(O)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1a)2、-N(R1a)S(O)2R1b、-C(R1a)＝N(R1a)和-C(R1a)＝N(OR1a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1*选自H、-CN、C1-6烷基、碳环基、杂环基、-OR1a、-C(O)H、-C(O)R1b、-C(O)2R1c、-C(O)N(R1a)2、-S(O)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1a)2、-C(R1 0a)＝N(R1a)和-C(R1a)＝N(OR1a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R2在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR2a、-SR2a、-N(R2a)2、-N(R2a)C(O)R2b、-N(R2a)N(R2a)2、-NO2、-N(R2a)OR2a、-ON(R2a)2、-C(O)H、-C(O)R2b、-C(O)2R2a、-C(O)N(R2a)2、-C(O)N(R2a)(OR2a)、-OC(O)N(R2a)2、-N(R2a)C(O)2R2a、-N(R2a)C(O)N(R2a)2、-OC(O)R2b、-S(O)R2b、-S(O)2R2b、-S(O)2N(R2a)2、-N(R2a)S(O)2R2b、-C(R2a)＝N(R2a)和-C(R2a)＝N(OR2a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下独立和任选地在碳上被一个或多个R20取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R20*取代；
R2a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R20取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R20*取代；
R2b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R20取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R20*取代；
R3选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR3a、-SR3a、-N(R3a)2、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)N(R3a)2、-NO2、-N(R3a)-OR3a、-O-N(R3a)2、-C(O)H、-C(O)R3b、-C(O)2R3a、-C(O)N(R3a)2、-C(O)N(R3a)(OR3a)、-OC(O)N(R3a)2、-N(R3a)C(O)2R3、-N(R3a)C(O)N(R3a)2、-OC(O)R3b、-S(O)R3b、-S(O)2R3b、-S(O)2N(R3a)2、-N(R3a)S(O)2R3b、-C(R3a)＝N(R3a)和-C(R3a)＝N(OR3a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R30取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R3a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R30取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R3b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R30取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R4在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR4a、-SR4a、-N(R4a)2、-N(R4a)C(O)R4b、-N(R4a)N(R4a)2、-NO2、-N(R4a)-OR4a、-O-N(R4 a)2、-C(O)H、-C(O)R4b、-C(O)2R4a、-C(O)N(R4a)2、-C(O)N(R4a)(OR4a)、-OC(O)N(R4a)2、-N(R4a)C(O)2R4a、-N(R4a)C(O)N(R4a)2、-OC(O)R4b、-S(O)R4b、-S(O)2R4b、-S(O)2N(R4a)2、-N(R4a)S(O)2R4b、-C(R4a)＝N(R4a)和-C(R4a)＝N(OR4a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R40取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R40*取代；
R4a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R40取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R40*取代；
R4b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R40取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R40*取代；
R10在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR10a、-SR10a、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10b、-N(R10a)N(R10a)2、-NO2、-N(R10a)-OR10a、-O-N(R10a)2、-C(O)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-C(O)N(R10a)(OR10a)、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)2R10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2、-OC(O)R10b、-S(O)R10b、-S(O)2R10b、-S(O)2N(R10a)2、-N(R10a)S(O)2R10b、-C(R10a)＝N(R10a)和-C(R10a)＝N(OR10a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Ra取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Ra*取代；
R10*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10c、-C(O)N(R10a)2、-S(O)R10b、-S(O)2R10b、-S(O)2N(R10a)2、-C(R10a)＝N(R10a)和-C(R10a)＝N(OR10a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Ra取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Ra*取代；
R10a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Ra取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Ra*取代；
R10b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Ra取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Ra*取代；
R10c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Ra取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Ra*取代；
R20在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR20a、-SR20a、-N(R20a)2、-N(R20a)C(O)R20b、-N(R20a)N(R20a)2、-NO2、-N(R20a)-OR20a、-O-N(R20a)2、-C(O)H、-C(O)R20b、-C(O)2R20a、-C(O)N(R20a)2、-C(O)N(R20a)(OR20a)、-OC(O)N(R20a)2、-N(R20a)C(O)2R20a、-N(R20a)C(O)N(R20a)2、-OC(O)R20b、-S(O)R20b、-S(O)2R20b、-S(O)2N(R20a)2、-N(R20a)S(O)2R20b、-C(R20a)＝N(R20a)和-C(R20a)＝N(OR20a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rb取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rb*取代；
R20*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R20b、-C(O)2R20c、-C(O)N(R20a)2、-S(O)R20b、-S(O)2R20b、-S(O)2N(R20a)2、-C(R20a)＝N(R20a)和-C(R20a)＝N(OR20a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rb取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rb*取代；
R20a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rb取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rb*取代；
R20b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rb取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rb*取代；
R20c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rb取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rb*取代；
R30在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR30a、-SR30a、-N(R30a)2、-N(R30a)C(O)R30b、-N(R30a)N(R30a)2、-NO2、-N(R30a)-OR30a、-O-N(R30a)2、-C(O)H、-C(O)R30b、-C(O)2R30a、-C(O)N(R30a)2、-C(O)N(R30a)(OR30a)、-OC(O)N(R30a)2、-N(R30a)C(O)2R30a、-N(R30a)C(O)N(R30a)2、-OC(O)R30b、-S(O)R30b、-S(O)2R30b、-S(O)2N(R30a)2、-N(R30a)S(O)2R30b、-C(R30a)＝N(R30a)和-C(R30a)＝N(OR30a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rc取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rc*取代；
R30*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R30b、-C(O)2R30c、-C(O)N(R30a)2、-S(O)R30b、-S(O)2R30b、-S(O)2N(R30a)2、-C(R30a)＝N(R30a)和-C(R30a)＝N(OR30a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rc取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rc*取代；
R30a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rc取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rc*取代；
R30b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rc取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rc*取代；
R30c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rc取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rc*取代；
R40在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR40a、-SR40a、-N(R40a)2、-N(R40a)C(O)R40b、-N(R40a)N(R40a)2、-NO2、-N(R40a)-OR40a、-O-N(R40a)2、-C(O)H、-C(O)R40b、-C(O)2R40a、-C(O)N(R40a)2、-C(O)N(R40a)(OR40a)、-OC(O)N(R40a)2、-N(R40a)C(O)2R40a、-N(R40a)C(O)N(R40a)2、-OC(O)R40b、-S(O)R40b、-S(O)2R40b、-S(O)2N(R40a)2、-N(R40a)S(O)2R40b、-C(R40a)＝N(R40a)和-C(R40a)＝N(OR40a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rd取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rd*取代；
R40*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R40b、-C(O)2R40c、-C(O)N(R40a)2、-S(O)R40b、-S(O)2R40b、-S(O)2N(R40a)2、-C(R40a)＝N(R40a)和-C(R40a)＝N(OR40a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rd取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rd*取代；
R40a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rd取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rd*取代；
R40b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rd取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rd*取代；
R40c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rd取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rd*取代；
Ra、Rb、Rc和Rd在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-ORm、-SRm、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)N(Rm)2、-NO2、-N(Rm)-ORm、-O-N(Rm)2、-C(O)H、-C(O)Rn、-C(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)(ORm)、-OC(O)N(Rm)2、-N(Rm)C(O)2Rm、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-OC(O)Rn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2Rn、-C(Rm)＝N(Rm)和-C(Rm)＝N(ORm)；
Ra*、Rb*、Rc*和Rd*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)Rn、-C(O)2Ro、-C(O)N(Rm)2、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(Rm)＝N(Rm)和-C(Rm)＝N(ORm)；
Rm在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基；
Rn在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基；
Ro在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基；且
m选自0、1、2、3、4、5和6；以及
n选自1、2、3和4。
在本说明书中，如Cx-y烷基等等的术语中使用的前缀Cx-y(其中x和y是整数)表示该基团中存在的碳原子的数目范围；例如C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基和异丙基)、C4烷基(丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔丁基)和C1-3烷基。
烷基-如本文中所用，术语“烷基”是指具有规定数目碳原子的直链和支链饱和烃基团。提到单个烷基，如“丙基”仅特指该直链形式，且提到单个支链烷基，如“异丙基”仅特指该支链形式。在一方面，“C1-6烷基”可以是C1-3烷基。在另一方面，“C1-6烷基”可以是甲基。
链烯基-如本文中所用，术语“链烯基”是指具有规定数目的碳原子并含有至少一个碳-碳双键的直链和支链烃基。例如，“C2-6链烯基”包括如C2-6链烯基、C2-4链烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基的基团。
炔基-如本文中所用，术语“炔基”是指具有规定数目的碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链和支链烃基。例如，“C2-6炔基”包括如C2-6炔基、C2-4炔基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基和5-己炔基的基团。
碳环基-如本文中所用，术语“碳环基”是指含有3至12个环原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的、单环或双环的碳环，其中一个或多个-CH2-可任选被相应数量的-C(O)-基团替代。“碳环基”的说明性例子包括但不限于金刚烷基(adamantyl)、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、茚满基、萘基、氧代环戊基、1-氧代茚满基、苯基和四氢化萘基。在一方面，“碳环基”可以是环丙基。在另一方面，“碳环基”可以是苯基。
3-至6-元碳环基-在一方面，“碳环基”可以是“3-至6-元碳环基”。术语“3-至6-元碳环基”是指含有3至6个环原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环碳环，其中一个或多个-CH2-可任选被相应数量的-C(O)-基团替代。“3-至6-元碳环基”的说明性例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、氧代环戊基、环戊烯基、环己基和苯基。在一方面，“碳环基”可以是环丙基。在另一方面，环丙基可以是苯基。
卤代-如本文中所用，术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。在一方面，术语“卤代”是指氟代、氯代和溴代。在另一方面，术语“卤代”是指氟代和氯代。在再一方面，术语“卤代”是指氟代。
杂环基-如本文中所用，术语“杂环基”是指含有4至12个环原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的、单环或双环的环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，并且除非另行具体说明，其是碳或氮连接的，并且其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代。环硫原子可以任选被氧化以形成S-氧化物。环氮原子可以任选被氧化以形成N-氧化物。术语“杂环基”的说明性例子包括但不限于吖丁啶基、1，1-二氧化(dioxido)硫代吗啉基、1，3-苯并二氧杂环戊二烯基(benzodioxolyl)、3，5-二氧代哌啶基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、唑基、氧杂环丁烷基、氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、4-吡啶酮基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吩基、吡啶-N-氧化基(oxidyl)和喹啉-N-氧化基。
4-至6-元杂环基-在一方面，“杂环基”可以是“4-至6-元杂环基”。术语“4-至6-元杂环基”是指含有4至6个环原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环的环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，并且其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团替代。除非另行具体说明，“4-至6-元杂环基”可以是碳或氮连接的。环氮原子可以任选被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可以任选被氧化以形成S-氧化物。“4-至6-元杂环基”的说明性例子包括但不限于吖丁啶-1-基、二氧化四氢噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、3，5-二氧代哌啶基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、唑基、氧杂环丁烷基、氧代咪唑烷基、3-氧代-1-哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、4-吡啶酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吩基、4H-1，2，4-***基和吡啶-N-氧化基(oxidyl)。
6-元杂芳基-在一方面，“杂环基”和“4-至6-元杂环基”可以是“6-元杂芳基”。术语“6-元杂芳基”想要指的是含有6个环原子的单环芳族杂环。除非另行具体说明，“6-元杂芳基”可以是碳或氮连接的。环氮原子可以任选被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可以任选被氧化以形成S-氧化物。术语“6-元杂芳基”的说明性例子包括但不限于吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。
4-至8-元饱和杂环基-在一方面，“杂环基”可以是“4-至8-元饱和杂环基”。术语“4-至8-元饱和杂环基”想要指的是含有4至8个环原子的单环或双环的饱和环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，并且除非另行具体说明，其可以是碳或氮连接的，且其中-CH2-基团任选被-C(O)-替代。环硫原子可以任选被氧化以形成S-氧化物。环氮原子可以任选被氧化以形成N-氧化物。术语“杂环基”的说明性例子包括但不限于吖丁啶基、1，1-二氧化硫代吗啉基、吗啉基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、氧杂环丁烷基、氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基和硫代吗啉基。
4-至6-元饱和杂环基-在一方面，“杂环基”和“4-至8-元饱和杂环基”可以是“4-至6-元饱和杂环基”。术语“4-至6-元饱和杂环基”是指含有4至6个环原子的饱和的单环的环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，且其中-CH2-基团任选被-C(O)-基团替代。除非另行具体说明，“4-至6-元饱和杂环基”基团可以是碳或氮连接的。环氮原子可以任选被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可以任选被氧化以形成S-氧化物。“4-至6-元饱和杂环基”的说明性例子包括但不限于吖丁啶基、1，1-二氧化硫代吗啉基、吗啉基、氧杂环丁烷基、氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基和硫代吗啉基。
6-元饱和杂环基-在一方面，“杂环基”、“4-至8-元饱和杂环基”和“4-至6-元饱和杂环基”可以是“6-元饱和杂环基”。术语“6-元饱和杂环基”是指含有6个环原子的饱和单环的环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，且其中-CH2-基团任选被-C(O)-基团替代。除非另行具体说明，“6-元饱和杂环基”基团可以是碳或氮连接的。环氮原子可以任选被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可以任选被氧化以形成S-氧化物。“6-元饱和杂环基”的说明性例子包括但不限于1，1-二氧化硫代吗啉基、吗啉基、氧代哌嗪基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。
当特定基团R(例如R1a、R10等)在式(I)的化合物中出现一次以上时，R基团在每一处的每次选择旨在独立于在任何其它地方的任何选择。例如，标记为-N(R25)2的基团意欲包括：1)其中R25取代基均相同的那些-N(R25)2基团，如其中R25取代基均为例如C1-6烷基的那些；和2)其中各个R25取代基不同的那些-N(R25)2基团，如其中一个R25取代基是例如H且另外的R25取代基是例如碳环基的那些。
除非具体说明，基团的连接原子可以是该基团的任何合适的原子；例如丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
有效量-如本文中所用，术语“有效量”是指足以显著和积极地改善待治疗的症状和/或病症的化合物或组合物的量(例如提供积极的临床响应)。用于药物组合物的活性成分的有效量随所治疗的特定病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗法(concurrent therapy)的性质、使用的特殊活性成分、采用的特殊可药用赋形剂/载体以及主治医生的知识和专门技能范围内的类似因素而改变。
特别地，用于治疗癌症的式(I)的化合物的有效量是足以在症状上缓解如人类的温血动物的癌症和骨髓增生性疾病的症状、延缓癌症和骨髓增生性疾病的进程或减少患有癌症和骨髓增生性疾病的患者的恶化风险的量。
离去基团-如本文中所用，术语“离去基团”想要指的是容易被亲核试剂，如胺亲核试剂、和醇亲核试剂，或硫醇亲核试剂取代的基团。合适的离去基团的例子包括卤素，如氯和溴，以及磺酰氧基，如甲磺酰氧基和甲苯-4-磺酰氧基。
任选被取代-如本文中所用，术语“任选被取代”表明该取代是任选的，因此，对于指定的基团而言可能是取代的或未取代的。如果需要取代，指定基团上的任意数目的氢可以替换为选自所述取代基的基团，只要特定取代基上的该原子的正常价不被超出，并且该取代可获得稳定的化合物。
在一方面，当特定基团被指定为任选被“一个或多个”取代基取代时，特别可以是未取代的。在另一方面，该特定基团可以带有一个取代基。在另一方面，该特定基团可以带有两个取代基。在再一方面，该特定基团可以带有三个取代基。在另一方面，该特定基团可以带有四个取代基。在进一步的方面，该特定基团可以带有一个或两个取代基。在再进一步的方面，该特定基团可以是未取代的，或可以带有一个或两个取代基。
可药用-如本文中所用，术语“可药用”是指与合理的利益/风险比相称的，在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，而不具有过度的毒性、刺激、***反应或其它问题或并发症的这些化合物、材料、组合物和/或剂型。
保护基团-如本文中所用，术语“保护基团”想要指的是用于防止所选反应性基团(如羧基、氨基、羟基和巯基)发生不需要的反应的这些基团。
对羟基而言合适的保护基团的说明性例子包括酰基；烷酰基，如乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基；和芳基甲基，如苄基。上述羟基保护基团的脱保护条件必然随保护基团的选择而改变。因此，例如，通过例如用合适的碱，如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基，如烷酰基或芳酰基。或者例如通过氟化物或通过含水酸来除去甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基；或例如通过在催化剂(如碳载钯)的存在下的氢化反应来除去芳基甲基，如苄基。
氨基基团的合适的保护基团的说明性例子包括酰基；烷酰基，如乙酰基；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，如苄氧基羰基；和芳酰基，如苯甲酰基。上述氨基保护基团的脱保护条件必然随保护基团的选择而改变。因此，例如，通过例如用合适的碱，如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基的酰基。或者例如通过用合适的酸(如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理来除去如叔丁氧基羰基的酰基，并且可以例如通过在催化剂(如碳载钯)上的氢化或通过用路易斯酸(例如三氯化硼)处理来除去如苄氧基羰基的芳基甲氧基羰基。伯氨基的合适的备选保护基团是例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺或2-羟基乙基胺)或用肼处理来除去。胺的另一种合适的保护基团是例如环醚(如四氢呋喃)，其可以通过用合适的酸，如三氟乙酸处理来除去。
可以使用化学领域中公知的常规技术在合成中的任何方便的阶段除去该保护基团，或它们可以在后面的反应步骤或工作(work-up)过程中除去。
式(I)的化合物，以及本文中公开的任何实施例或实施方案意欲涵盖包括在其中的原子的所有同位素。例如，H(或氢)包括氢的任何同位素形式，包括1H、2H(氘)和3H(氚)；C包括碳的任何同位素形式。包括12C、13C和14C；O包括氧的任何同位素形式，包括16O、17O和18O；N包括氮的任何同位素形式，包括13N、14N和15N；P包括磷的任何同位素形式，包括31P和32P；S包括硫的任何同位素形式，包括32S和35S；F包括氟的任何同位素形式，包括19F和18F；Cl包括氯的任何同位素形式，包括35Cl、37Cl和36Cl；等等。要理解的是，本发明包括可用于抑制JAK1和/或JAK2酪氨酸激酶的所有此类同位素形式。
关于用于说明的取代基R1，下列取代基定义是指所示结构：
Figure BPA00001310677600151
Figure BPA00001310677600161
本文中讨论的化合物在许多情况下用ACD/Labs
Figure BPA00001310677600162
的ACD/Name
Figure BPA00001310677600163
(产品版本10.04)命名或校验。
式(I)的化合物可以形成稳定的可药用酸式或碱式盐，并且在此情况下以盐形式将化合物给药是适当的。酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、谷氨酸盐、甘醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基顺丁烯二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一烷酸盐。碱式盐的例子包括铵盐；碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如铝、钙和镁盐；与有机碱的盐，如二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺；以及与如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等的氨基酸的盐。同样，碱性含氮基团可以与此类试剂季铵化，如：低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基卤化物；芳烷基卤化物，如苄基溴及其它。无毒的生理学可接受盐是优选的，尽管其它盐也可用于例如分离或提纯该产品中。
可以通过常规方法，如通过游离碱形式的该产品与一或多当量的合适的酸在该盐不溶于其中的溶剂或介质中，或在真空中或通过冷冻干燥除去的例如水的溶剂中反应，或通过在合适的离子交换树脂上将现有盐的阴离子与另一种阴离子交换来形成该盐。
术语“盐”的使用想要平等地适用于本发明的化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋体的盐。
式(I)的某些化合物可以具有手性中心和/或几何异构体中心(E-和Z-异构体)，并且要理解的是本发明包括所有此类光学异构体、对映异构体、非对映异构体和/或几何异构体。本发明进一步涉及式(I)的化合物的任何和所有互变异构体形式。
还要理解的是，式(I)的某些化合物可以溶剂化以及未溶剂化形式，例如水合形式存在。要理解的是本发明包括所有此类溶剂化形式。
本发明的附加实施方案如下。这些附加的实施方案涉及式(I)的化合物及其可药用盐。此类具体取代基在合适时可以与上文或下文限定的定义、权利要求或实施方案一起使用。附加的实施方案是说明性，不应认为是限制权利要求所限定的本发明的范围。
环A
在一方面，环A选自
Figure BPA00001310677600171
R1选自-CN和C1-6烷基；
R1*选自3-至6-元碳环基和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选在碳上被一个或多个R10取代；
R10在每种情况下独立地选自卤素、-CN、3-至6-元碳环基、4-至6-元杂环基和-OR10a；和
R10a在每种情况下独立地选自C1-6烷基。
在一方面，环A选自
Figure BPA00001310677600181
R1选自-CN和C1-6烷基；
R1*为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选在碳上被一个或多个R10取代；和
R10在每种情况下独立地选自3-至6-元碳环基、4-至6-元杂环基和卤素。
在另一方面，环A选自
Figure BPA00001310677600182
R1选自-CN和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R10取代；
R1*是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R10取代；和
R10是碳环基。
在再一方面，环A是
Figure BPA00001310677600183
R1*是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R10取代；和
R10是碳环基。
在再一方面，环A是
Figure BPA00001310677600184
R1选自-CN和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R10取代；和
R10是碳环基。
在再一方面，环A是
Figure BPA00001310677600191
R1选自-CN和C1-6烷基。
在另一方面，环A选自：
R1选自-CN和甲基，其中所述甲基任选被一个或多个R10取代；
R1*选自甲基和乙基，其中所述甲基和乙基任选被一个或多个R10取代；和
R10是苯基。
在另一方面，环A选自：
Figure BPA00001310677600193
R1选自-CN和甲基；
R1*选自甲基和乙基，其中所述甲基和乙基任选被一个或多个R10取代；和
R10是苯基。
在又一方面，环A选自1-(氰基甲基)-1H-咪唑-4-基、5-氰基-1，3-噻唑-2-基、1-环丙基-1H-咪唑-4-基、1-乙基-1H-咪唑-4-基、1-异丙基-1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基、1，3-噻唑-4-基、1-[2-(3-噻吩基)乙基]-1H-咪唑-4-基和1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基。
在另一方面，环A选自5-氰基-1，3-噻唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基和1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基。
环B、R 2 和m
在一方面，环B是4-至6-元饱和杂环基；
R2在每种情况下独立地选自卤素、C1-6烷基和-OR2a，其中所述C1-6烷基在每种情况下任选和独立地被一个或多个R20取代；
R2a是C1-6烷基；
R20是-OH；和
m选自0、1、2。
在另一方面，环B是6-元饱和杂环基；
R2在每种情况下独立地选自卤素和C1-6烷基；和
m选自0、1和2。
在再一方面，环B是6-元饱和杂环基；
R2在每种情况下独立地选自卤素和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基在每种情况下任选和独立地被一个或多个R20取代；
R20是-OH；和
m选自0、1和2。
在再一方面，环B选自吗啉基、哌啶基和吖丁啶基；
R2在每种情况下独立地选自卤素、C1-6烷基和-OR2a，其中所述C1-6烷基在每种情况下任选和独立地被一个或多个R20取代；
R2a是C1-6烷基；
R20是-OH；和
m选自0、1和2。
在另一方面，环B选自吗啉基和哌啶基；
R2在每种情况下独立地选自卤素和C1-6烷基；和
m选自0、1和2。
在又一方面，环B选自吗啉基；
R2在每种情况下独立地选自卤素和C1-6烷基；和
m选自0、1和2。
在下一方面，环B选自吗啉基和哌啶基；
R2在每种情况下独立地选自氟和甲基；和
m选自0、1和2。
在一方面，环B选自吗啉基；
R2在每种情况下独立地选自氟和甲基；和
m选自0、1和2。
在另一方面，环B选自吗啉-4-基和哌啶-1-基；
R2在每种情况下独立地选自卤素和C1-6烷基；和
m选自0、1和2。
在再一方面，环B是吗啉-4-基和哌啶-1-基；
R2在每种情况下独立地选自氟和甲基；和
m选自0、1和2。
在再一方面，环B是吗啉-4-基；
R2在每种情况下独立地选自氟和甲基；和
m选自0、1和2。
在另一方面，环B、R2和m一起形成选自4，4-二氟哌啶-1-基、2，2-二甲基吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基、3-氟吖丁啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、3-(羟基甲基)吗啉-4-基、3-甲氧基吖丁啶-1-基和吗啉-4-基的基团。
在又一方面，环B、R2和m一起形成选自4，4-二氟哌啶-1-基、2，2-二甲基吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基和吗啉-4-基的基团。
环C、R 4 和n
在一方面，环C选自苯基和6-元杂芳基；
R4在每种情况下独立地选自卤素和-CN；和
n选自1和2。
在另一方面，环C选自吡啶基和嘧啶基；
R4是卤素；和
n选自1和2。
在再一方面，环C选自苯基、吡啶基和嘧啶基；
R4是卤素；和
n选自1和2。
在再一方面，环C选自吡啶基和嘧啶基；
R4是氟；和
n选自1和2。
在另一方面，环C选自苯基、吡啶基和嘧啶基；
R4选自氟、氯和-CN；和
n选自1和2。
在又一方面，环C选自吡啶-2-基和嘧啶-2-基；
R4是氟；和
n选自1和2。
在又一方面，环C、R4和n一起形成选自4-氯苯基、4-氰基苯基、3，5-二氟吡啶-2-基、4-氟苯基和5-氟嘧啶-2-基的基团。
在一方面，环C、R4和n一起形成选自3，5-二氟吡啶-2-基和5-氟嘧啶-2-基的基团。
在另一方面，环C、R4和n一起形成3，5-二氟吡啶-2-基。
在再一方面，环C、R4和n一起形成5-氟嘧啶-2-基。
R 3
在一方面，R3选自C1-6烷基、3-至6-元碳环基和4-至6-元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R30取代，并且其中所述4-至6-元杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R30是-OR30a；
R30*是C1-6烷基；和
R30a是C1-6烷基。
在另一方面，R3是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R30取代；
R30是-OR30a；和
R30a是C1-6烷基。
在再一方面，R3是甲基，其中所述甲基任选被一个或多个R30取代；
R30是-OR30a；和
R30a是C1-6烷基。
在再一方面，R3是甲基，其中所述甲基任选被一个或多个R30取代；
R30是-OR30a；和
R30a是甲基。
在另一方面，R3选自环戊基、甲氧基甲基、甲基和1-甲基-1H-咪唑-4-基。
在又一方面，R3选自甲基和甲氧基甲基。
在再一方面，R3是甲基.
R 4
在一方面，R4是卤素。
在另一方面，R4是氟。
m
在一方面，m选自0、1和2。
n
在一方面，n选自1和2。
环A、环B、环C、R 2 、R 3 、R 4 、m和n
在一方面，环A选自：
Figure BPA00001310677600231
环B是4-至8-元饱和杂环基；
环C选自苯基和6-元杂芳基；
R1选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR1a、-SR1a、-N(R1a)2、-N(R1a)C(O)R1b、-N(R1a)N(R1a)2、-NO2、-N(R1a)OR1a、-ON(R1a)2、-C(O)H、-C(O)R1b、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2、-C(O)N(R1a)(OR1a)、-OC(O)N(R1a)2、-N(R1a)C(O)2R1a、-N(R1a)C(O)N(R1a)2、-OC(O)R1b、-S(O)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1a)2、-N(R1a)S(O)2R1b、-C(R1a)＝N(R1a)和-C(R1a)＝N(OR1a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1*选自H、-CN C1-6烷基、碳环基、杂环基、-OR1a、-C(O)H、-C(O)R1b、-C(O)2R1c、-C(O)N(R1a)2、-S(O)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1a)2、-C(R1 0a)＝N(R1a)和-C(R1a)＝N(OR1a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R2在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR2a、-SR2a、-N(R2a)2、-N(R2a)C(O)R2b、-N(R2a)N(R2a)2、-NO2、-N(R2a)OR2a、-ON(R2a)2、-C(O)H、-C(O)R2b、-C(O)2R2a、-C(O)N(R2a)2、-C(O)N(R2a)(OR2a)、-OC(O)N(R2a)2、-N(R2a)C(O)2R2a、-N(R2a)C(O)N(R2a)2、-OC(O)R2b、-S(O)R2b、-S(O)2R2b、-S(O)2N(R2a)2、-N(R2a)S(O)2R2b、-C(R2a)＝N(R2a)和-C(R2a)＝N(OR2a)；
R2a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基；
R2b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基；
R3选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR3a、-SR3a、-N(R3a)2、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)N(R3a)2、-NO2、-N(R3a)-OR3a、-O-N(R3a)2、-C(O)H、-C(O)R3b、-C(O)2R3a、-C(O)N(R3a)2、-C(O)N(R3a)(OR3a)、-OC(O)N(R3a)2、-N(R3a)C(O)2R3、-N(R3a)C(O)N(R3a)2、-OC(O)R3b、-S(O)R3b、-S(O)2R3b、-S(O)2N(R3a)2、-N(R3a)S(O)2R3b、-C(R3a)＝N(R3a)和-C(R3a)＝N(OR3a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R30取代，且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R3a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R30取代，且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R3b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R30取代，且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R4在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR4a、-SR4a、-N(R4a)2、-N(R4a)C(O)R4b、-N(R4a)N(R4a)2、-NO2、-N(R4a)-OR4a、-O-N(R4a)2、-C(O)H、-C(O)R4b、-C(O)2R4a、-C(O)N(R4a)2、-C(O)N(R4a)(OR4a)-OC(O)N(R4a)2、-N(R4a)C(O)2R4a、-N(R4a)C(O)N(R4a)2、-OC(O)R4b、-S(O)R4b、-S(O)2R4b、-S(O)2N(R4a)2、-N(R4a)S(O)2R4b、-C(R4a)＝N(R4a)和-C(R4a)＝N(OR4a)；
R4a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基；
R4b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基；
R10在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR10a、-SR10a、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10b、-N(R10a)N(R10a)2、-NO2、-N(R10a)-OR10a、-O-N(R10a)2、-C(O)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-C(O)N(R10a)(OR10a)、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)2R10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2、-OC(O)R10b、-S(O)R10b、-S(O)2R10b、-S(O)2N(R10a)2、-N(R10a)S(O)2R10b、-C(R10a)＝N(R10a)和-C(R10a)＝N(OR10a)；
R10*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10c、-C(O)N(R10a)2、-S(O)R10b、-S(O)2R10b、-S(O)2N(R10a)2、-C(R10a)＝N(R10a)和-C(R10a)＝N(OR10a)；
R10a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基；
R10b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基*；
R10c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基；
R30在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR30a、-SR30a、-N(R30a)2、-N(R30a)C(O)R30b、-N(R30a)N(R30a)2、-NO2、-N(R30a)-OR30a、-O-N(R30a)2、-C(O)H、-C(O)R30b、-C(O)2R30a、-C(O)N(R30a)2、-C(O)N(R30a)(OR30a)、-OC(O)N(R30a)2、-N(R30a)C(O)2R30a、-N(R30a)C(O)N(R30a)2、-OC(O)R30b、-S(O)R30b、-S(O)2R30b、-S(O)2N(R30a)2、-N(R30a)S(O)2R30b、-C(R30a)＝N(R30a)和-C(R30a)＝N(OR30a)；
R30*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R30b、-C(O)2R30c、-C(O)N(R30a)2、-S(O)R30b、-S(O)2R30b、-S(O)2N(R30a)2、-C(R30a)＝N(R30a)和-C(R30a)＝N(OR30a)；
R30a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基；
R30b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基；
R30c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基；
m选自0、1和2；和
n选自1和2。
在另一方面，环A选自
Figure BPA00001310677600261
环B是4-至6-元饱和杂环基；
环C选自苯基和6-元杂芳基；
R1选自-CN和C1-6烷基；
R1*选自3-至6-元碳环基和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选在碳上被一个或多个R10取代；
R2在每种情况下独立地选自卤素、C1-6烷基和-OR2a，其中所述C1-6烷基在每种情况下任选和独立地被一个或多个R20取代；
R2a是C1-6烷基；
R3选自C1-6烷基、3-至6-元碳环基和4-至6-元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R30取代，且其中所述4-至6-元杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R4在每种情况下独立地选自卤素和-CN；
R10在每种情况下独立地选自卤素、-CN、3-至6-元碳环基、4-至6-元杂环基和-OR10a；
R10a是C1-6烷基；
R20是-OH；
R30是-OR30a；
R30*是C1-6烷基；
R30a是C1-6烷基；
m选自0、1、2；和
n选自1和2。
在再一方面，环A选自：
Figure BPA00001310677600271
环B是6-元饱和杂环基；
环C选自吡啶基和嘧啶基；
R1选自-CN和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R10取代；
R1*是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R10取代；
R2在每种情况下独立地选自卤素和C1-6烷基；
R3是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R30取代；
R4是卤素；
R10是碳环基；
R30是-OR30a；
R30a是C1-6烷基；
m选自0、1和2；和
n选自1和2。
在再一方面，环A选自：
环B选自吗啉基和哌啶基；
环C选自吡啶基和嘧啶基；
R1选自-CN和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R10取代；
R1*是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R10取代；
R2在每种情况下独立地选自卤素和C1-6烷基；
R3是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R30取代；
R4是卤素；
R10是碳环基；
R30是-OR30a；
R30a是C1-6烷基；
m选自0、1和2；和
n选自1和2。
在另一方面，环A选自：
Figure BPA00001310677600281
环B选自吗啉基和哌啶基；
环C选自吡啶基和嘧啶基；
R1选自-CN和甲基，其中所述甲基任选被一个或多个R10取代；
R1*选自甲基和乙基、其中所述甲基和乙基任选被一个或多个R10取代；
R2在每种情况下独立地选自氟和甲基；
R3是甲基，其中所述甲基任选被一个或多个R30取代；
R4是氟；
R10是苯基；
R30是-OR30a；
R30a是甲基；
m选自0、1和2；和
n选自1和2。
在又一方面，环A选自1-(氰基甲基)-1H-咪唑-4-基、5-氰基-1，3-噻唑-2-基、1-环丙基-1H-咪唑-4-基、1-乙基-1H-咪唑-4-基、1-异丙基-1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基、1，3-噻唑-4-基、1-[2-(3-噻吩基)乙基]-1H-咪唑-4-基和1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基；
环B、R2和m一起形成选自4，4-二氟哌啶-1-基、2，2-二甲基吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基、3-氟吖丁啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、3-(羟基甲基)吗啉-4-基、3-甲氧基吖丁啶-1-基和吗啉-4-基的基团；
环C、R4和n形成选自4-氯苯基、4-氰基苯基、3，5-二氟吡啶-2-基、4-氟苯基和5-氟嘧啶-2-基的基团；和
R3选自环戊基、甲氧基甲基、甲基和1-甲基-1H-咪唑-4-基。
在下一方面，环A选自5-氰基-1，3-噻唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基和1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基；
环B、R2和m一起形成选自4，4-二氟哌啶-1-基、2，2-二甲基吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基和吗啉-4-基的基团；
环C、R4和n一起形成选自3，5-二氟吡啶-2-基和5-氟嘧啶-2-基的基团；和
R3选自甲基和甲氧基甲基。
在下一方面，式(I)的化合物可以是式(Ia)的化合物或其可药用盐：
Figure BPA00001310677600291
式(Ia)
其中环A、环B、环C、R2、R3、R4、m和n如上文定义的那样。
在一方面，本发明提供如实施例所示的式(I)的化合物或其可药用盐，其各自提供本发明的其它独立的方面。
在另一方面，本发明提供选自以下的化合物：
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-6-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-N′-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
2-[(4-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-1，3-噻唑-5-腈；
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2H8)吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2H8)吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2H8)吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2H3)甲基-1H-咪唑-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2H3)甲基-1H-咪唑-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2H3)甲基-1H-咪唑-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2H3)甲基-1H-咪唑-4-基]-6-(2H8)吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2H3)甲基-1H-咪唑-4-基]-6-(2H8)吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2H3)甲基-1H-咪唑-4-基]-6-(2H8)吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
{4-[(4-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-1H-咪唑-1-基}乙腈；
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-6-(3-氟吖丁啶-1-基)-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-6-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氟哌啶-1-基)-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
[(3R)-4-(4-{[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉-3-基]甲醇；
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-1H-咪唑-4-基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
[2-(4-氟苯基)-2-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；
[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；
[(2S)2-(4-氟苯基)-2-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(R)-(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
N-[(S)-(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-N′-1，3-噻唑-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[环戊基(4-氟苯基)甲基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
4-[(1S)-1-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)乙基]苄腈；
N-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-N′-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-N′-{1-[2-(3-噻吩基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-N′-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；和
N-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-N′-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
或其可药用盐。
效用
JAK1
式(I)的化合物被认为可用于抑制酪氨酸激酶，特别为JAK族，更特别为JAK1。
JAK1活动(activity)参与了多种人类癌症，如急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、炎性肝细胞腺瘤和癌症相关进程。因此，酪氨酸激酶、特别是JAK族且更特别是JAK1的抑制剂预期对肿瘤疾病是活性的，所述肿瘤疾病例如***、卵巢、肺、结肠、***或其它组织的癌症，以及白血病、骨髓瘤和淋巴瘤、中枢和周围神经***的肿瘤，和如黑色素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤的其它肿瘤类型。
酪氨酸激酶抑制剂、特别是JAK族抑制剂且更特别为JAK1抑制剂也预期可用于治疗其它增生性疾病，包括但不限于自身免疫的、炎性的、神经***和心血管疾病。
式(I)的化合物还应可用作测定抑制酪氨酸激酶、特别是JAK族且更特别为JAK1的潜在药用能力的标准样品和试剂。这些将以包含本发明的化合物的商品化试剂盒形式提供。
方法1(JAK1)
通过使用迁移率变动分析在Caliper LC3000 Reader(Caliper，Hopkint on，MA)上测量该激酶在肽底物中磷酸化酪氨酸残基的能力来测定Janus激酶1(JAK1)活性，其测量磷酸化和未磷酸化的底物的荧光并计算比例值以确定转换百分比。
为了测量JAK1激酶活性，可以使用市售的纯化酶。该酶可以是重组人、催化结构域(氨基酸866-1154)、GST标记的、在昆虫细胞中表达的(Invitrogen，Carlsbad，CA)。在用FITC标记的JAK1底物、三磷酸腺苷(ATP)和MgCl2在室温下培育该激酶90分钟后，加入36mM乙二胺四乙酸(EDTA)以终止该激酶反应。该反应可以在384孔微量滴定板(microtitre plate)中进行，并且可以使用Caliper LC3000 Reader检测反应产物。
当在基于上面方法1(JAK1)所述的体外分析中试验时，在所示的IC50值下测量下列实施例的JAK抑制活性。
  实施例  IC50(μM)
  11a  0.78
  11b  0.015
  24a  0.083
  24b  1.02
  25b  30
  27  1.98
  29  0.51
  30  0.065
JAK2
式(I)的化合物被认为可用于抑制酪氨酸激酶、特别是JAK族且更特别为JAK2。
式(I)的化合物可以通过抑制酪氨酸激酶、特别是JAK族且更特别为JAK2而用于治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症。治疗方法以多种骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症相关进程中所涉及的酪氨酸激酶活性、特别是JAK族活性且更特别为JAK2活性为标的。因此，酪氨酸激酶、特别是JAK族且更特别为JAK2的抑制剂预期对如慢性髓样白血病、真性红细胞增多、自发性凝血细胞增多、具有骨髓纤维化的骨髓外化生、特发性骨髓纤维化、慢性髓单核细胞白血病和嗜伊红细胞增多综合征的骨髓增生性疾病，骨髓发育不良综合征，和如***、卵巢、肺、结肠、***或其它组织的癌症，以及白血病、骨髓瘤和淋巴瘤、中枢和周围神经***的肿瘤，和如黑色素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤的其它肿瘤类型的肿瘤性疾病是活性的。酪氨酸激酶抑制剂、特别是JAK族抑制剂且更特别为JAK2抑制剂还预期可用于治疗其它增生性疾病，包括但不限于自身免疫的、炎性的、神经***和心血管疾病。
式(I)的化合物还应可用作测定抑制酪氨酸激酶、特别是JAK族且更特别为JAK2的潜在药用能力的标准样品和试剂。这些将以包含本发明的化合物的商品化试剂盒形式提供。
方法1(JAK2)
通过使用Amplified Luminescent Proximity Assay(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)测量该激酶在通用多肽底物中磷酸化合成酪氨酸残基的能力来测定JAK2激酶活性。
为了测量JAK2激酶活性，可以使用市售的纯化酶。该酶可以是C端His6-标记的、重组体、人JAK2、氨基酸808端、(Genbank Accession nu mber NM 004972)在Sf21细胞中通过杆状病毒表达的(Upstate Biotechnol ogy MA)。在用生物素化底物和三磷酸腺苷(ATP)在室温下培育该激酶60分钟后，加入36毫摩乙二胺四乙酸(EDTA)以终止该激酶反应。该反应可以在384孔微量滴定板中进行，并可以在室温下培育整夜后使用EnVisionMultilabel Plate Reader通过加入链霉抗生物素涂覆的供体微珠和磷酸酪氨酸-特异抗体涂覆的受体微珠来检测反应产物。
尽管式(I)的化合物的药理性质随结构变化而改变，通常认为可以在IC50浓度(实现50％抑制的浓度)下或低于10μM含量的剂量下证实式(I)的化合物所具有的活性。
当在基于上面方法1(JAK2)所述的体外分析中试验时，在所示的IC50值下测量下列实施例的JAK抑制活性。
  实施例  IC50(μM)
  1  0.018
  2  0.011
  3  0.009
  4  0.004
  5  0.009
  6  0.283
  7  3.167
  8  0.004
  9  0.004
  10  0.004
  10(a)  0.190
  10(b)  ＜0.008
  14  0.007
  15  0.873
  16  2.874
  17  2.875
  18  0.013
  19  0.003
  20  0.007
  21  0.004
  22  0.004
  23  0.086
  26  0.219
  28  0.798
  29  0.004
  30  ＜0.003
  31  0.234
  32  0.393
  33  0.998
  34  8.319
  35  0.023
方法2(JAK2)
或者，通过使用迁移率变动分析在Caliper LC3000 Reader(Caliper，Hopkinton，MA)上测量该激酶在肽底物中磷酸化酪氨酸残基的能力来测定Janus激酶2(JAK2)活性，其测量磷酸化和未磷酸化的底物的荧光并计算比例值(ratiometric value)以确定转换百分比。
为了测量JAK2激酶活性，可以使用内部(in-house)纯化酶。该酶可以是N端GST-标记的、重组体、在昆虫细胞中表达的人JAK2(氨基酸831-1132，PLAZA数据库pAZB0359)。在用FAM标记的SRCtide底物、三磷酸腺苷(ATP)和MgCl2在室温下培育该激酶90分钟后，加入36mM乙二胺四乙酸(EDTA)以终止该激酶反应。该反应可以在384孔微量滴定板中进行，并且可以使用Caliper LC3000 Reader检测反应产物。
Figure BPA00001310677600361
当在基于上面方法2(JAK2)所述的体外分析中试验时，在所示的IC50值下测量下列实施例的JAK抑制活性。
  实施例  IC50(μM)
  11a  0.986
  11b  0.021
  24a  0.073
  24b  1.71
  25b  ＞30
  27  0.966
方法3(JAK2)
通过使用迁移率变动分析在Caliper LC3000 Reader(Caliper，Hopkint on，MA)上测量该激酶在肽底物中磷酸化酪氨酸残基的能力来测定Janus激酶2(JAK2)活性，其测量磷酸化和未磷酸化的底物的荧光并计算比例值以确定转换百分比。
为了测量JAK2激酶活性，可以使用内部纯化酶。该酶可以是N端GST-标记的、重组体、在昆虫细胞中表达的人JAK2(氨基酸831-1132，PLAZA数据库pAZB0359)。在用FAM标记的SRCtide底物、三磷酸腺苷(ATP)和MgCl2在室温下培育该激酶90分钟后，加入36mM乙二胺四乙酸(EDTA)以终止该激酶反应。该反应可以在384孔微量滴定板中进行，并且可以使用Caliper LC3000 Reader检测反应产物。
Figure BPA00001310677600371
当在基于上面方法3(JAK2)所述的体外分析中试验时，在所示的IC50值下测量下列实施例的JAK抑制活性。
  实施例  IC50(μM)
  12a  0.138
  12b  ＜0.003
  13a   0.180
  13b   ＜0.003
在一方面，提供用作药剂的式(I)的化合物或其可药用盐。
在另一方面，提供式(I)的化合物或其可药用盐在制造用于治疗或预防如人类的温血动物的骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症的药剂中的用途。
在再一方面，提供式(I)的化合物或其可药用盐在制造用于治疗或预防如人类的温血动物的骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症(实体和血液肿瘤)、纤维增生性和分化性失调、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、肢端肥大症、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜脉管增生的眼病的药剂中的用途。
在再一方面，提供式(I)的化合物或其可药用盐在制造用于治疗如人类的温血动物的慢性髓样白血病、真性红细胞增多、自发性凝血细胞增多、具有骨髓纤维化的骨髓外化生、特发性骨髓纤维化、慢性髓单核细胞白血病和嗜伊红细胞增多综合征、骨髓发育不良综合征和选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子***、尤因肉瘤、神经母细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、***癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌—非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头部与颈部癌症、间皮瘤、肾癌、淋巴瘤和白血病的癌症的药剂中的用途。
在另一方面，提供式(I)的化合物或其可药用盐在制造用于在如人类的温血动物体内产生抗增生效果的药剂中的用途。
在又一方面，提供式(I)的化合物或其可药用盐在制造用于产生JAK抑制效果的药剂中的用途。
在下一方面，提供式(I)的化合物或其可药用盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
在一方面，提供治疗如人类的温血动物的骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在另一方面，提供治疗如人类的温血动物的骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症(实体和血液肿瘤)、纤维增生性和分化性失调、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、肢端肥大症、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜脉管增生的眼病的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在再一方面，提供治疗如人类的温血动物的慢性髓样白血病、真性红细胞增多、自发性凝血细胞增多、具有骨髓纤维化的骨髓外化生、特发性骨髓纤维化、慢性髓单核细胞白血病和嗜伊红细胞增多综合征、骨髓发育不良综合征和选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子***、尤因肉瘤、神经母细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、***癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌—非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头部与颈部癌症、间皮瘤、肾癌、淋巴瘤和白血病的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在再一方面，提供在如人类的温血动物体内产生抗增生效果的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在另一方面，提供在如人类的温血动物体内产生JAK抑制效果的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在又一方面，提供治疗如人类的温血动物的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在下一方面，提供用于治疗如人类的温血动物的骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症的式(I)的化合物或其可药用盐。
在一方面，提供用于治疗如人类的温血动物的骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症(实体和血液肿瘤)、纤维增生性和分化性失调、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、肢端肥大症、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜脉管增生的眼病的式(I)的化合物或其可药用盐。
在另一方面，提供用于治疗如人类的温血动物的慢性髓样白血病、真性红细胞增多、自发性凝血细胞增多、具有骨髓纤维化的骨髓外化生、特发性骨髓纤维化、慢性髓单核细胞白血病和嗜伊红细胞增多综合征、骨髓发育不良综合征和选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子***、尤因肉瘤、神经母细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、***癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌——非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头部与颈部癌症、间皮瘤、肾癌、淋巴瘤和白血病的癌症的式(I)的化合物或其可药用盐。
在再一方面，提供用于在如人类的温血动物体内产生抗增生效果的式(I)的化合物或其可药用盐。
在再一方面，提供用于在如人类的温血动物体内产生JAK抑制效果的式(I)的化合物或其可药用盐。
在另一方面，提供用于治疗如人类的温血动物的癌症的式(I)的化合物或其可药用盐。
在又一方面，当提及治疗(或预防)癌症时，其特别是指治疗(或预防)中胚叶肾瘤(mesoblastic nephroma)、间皮瘤、急性成髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子***、尤因肉瘤、神经母细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌型乳腺癌的乳腺癌、结肠直肠癌、包括激素难治性***癌的***癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌—非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头部与颈部癌症、肾癌、淋巴瘤、包括***状甲状腺癌的甲状腺癌、间皮瘤、白血病、中枢和周围神经***的肿瘤、黑色素瘤、包括先天性纤维肉瘤的纤维肉瘤和骨肉瘤。其更特别是指***癌。此外，其更特别是指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌。在另一方面，其是指激素难治性***癌。
在下一方面，提供包含式(I)的化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在一方面，提供包含式(I)的化合物或其可药用盐，和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明的组合物可以为适于口服使用(例如以片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散散剂或颗粒剂、糖浆或酏剂的形式)、适于局部使用(例如以乳剂、软膏、凝胶、或者是水性或油性的溶液或悬浮液的形式)、适于通过吸入给药(例如以细分散粉末或液体气溶胶的形式)、适于通过吹入法给药(例如以细分散粉末的形式)或适于非消化道给药(例如以用于静脉内、皮下、肌肉或肌肉给药的无菌水性或油性溶液或以用于直肠给药的栓剂的形式)的形式。
可以通过常规方法，使用本领域公知的常规药物赋形剂获得本发明的组合物。因此，想要口服使用的组合物含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、增香剂和/或防腐剂。
适用于片剂剂型的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂(granulating agent)与崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂剂型可以是未包衣的，或者采用本领域公知的常规包衣剂和方法包衣以改良其崩解及随后活性成分在胃肠道中的吸收，或改善它们的稳定性和/或外观。
用于口服使用的组合物可以是硬质明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或可以是软质明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液通常含有微细粉末形式或是纳米或微粉化微粒形式的活性成分，以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和***树胶；分散剂或湿润剂，如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；抗氧化剂，如抗坏血酸；着色剂；增香剂；和/或甜味剂，如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
可以将活性成分悬浮在植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或在矿物油，如液体石蜡中来配制油性悬浮液。该油性悬浮液还可以含有增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂以及增香剂以提供适口的口服制剂。可以加入抗氧化剂，如抗坏血酸来保存这些组合物。
适于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒通常含有活性成分以及分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散或湿润剂以及悬浮剂例如上文已经提及的那些。也可存在额外的赋形剂，如甜味剂、增香剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石蜡，或这些的任意混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶，如***树胶或黄芪胶，天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚环氧乙烷脱水山梨糖醇单油酸酯。该乳液还可以含有甜味剂、增香剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖来配制，并还可以含有缓和剂、防腐剂、增香剂和/或着色剂。
该药物组合物还可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液形式，其可以按照已知方法使用一种或多种上文已经提及的适当的分散或湿润剂以及悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
用于通过吸入给药的组合物可以是设计成以含微细分散固体的气溶胶或液滴形式分散该活性成分的常规加压气溶胶。可以使用常规气溶胶推进剂，如挥发性氟化烃或烃，并且方便地布置该气溶胶装置以分配计量量的活性成分。
制剂方面进一步的信息读者可参看Comprehensive Medicinal Chemist ry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)第5卷第25.2章，Perga mon Press 1990。
与一种或多种赋形剂混合以制造单一剂型的活性成分的量必要地随治疗的主体和给药的特定途径而改变。例如，想要口服给予人类的制剂通常含有与适当和便利量(其可以在全部组合物重量的大约5至大约98重量％之间改变)的赋形剂混合的例如0.5毫克至4克活性成分。剂型单位形式通常含有大约1毫克至大约500毫克的活性成分。给药途径和剂型制度方面的进一步信息读者可参看Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)第5卷第25.3章，Pergamon Press 1990。
如上所述，个别病状的治疗或预防处理所需剂型量将必要地随治疗的主体、给药途径和所治疗疾病的严重程度而改变。优选采用1-50毫克/千克的日剂量。因此，可以由治疗任何个别患者的医师来确定最适宜的剂量。
本文中定义的抗癌治疗可以以单一治疗形式施用，或除本发明的化合物外可以包括常规外科手术或放疗或化疗。此类化疗可以包括下列类别的抗肿瘤药的一种或多种：
(i)如在内科肿瘤学中采用的抗增生性/抗肿瘤药物及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡波铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、瘤可宁、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药物(例如抗叶酸剂，如包括5-氟脲嘧啶和替加氟的氟嘧啶、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药物，如阿霉素、博莱霉素、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花属生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉醇类，如紫杉醇和多西紫杉)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊，安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；和蛋白体抑制剂(例如硼替佐米(bortezo mib)[Velcade])；和药物阿那格雷(anegrilide)[Agrylin
Figure BPA00001310677600432
]；和药物α-干扰素；
(ii)细胞生长抑制剂，如抗***物质(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、***受体向下调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素物质(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗药或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂，如马马司他和尿激酶纤溶酶原激活药受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，如例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体司徒曼布[HerceptinTM]和抗erbb1抗体爱必妥(cetuximab)[C225])、法尼基(farnesyl)转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子类抑制剂(例如EGFR类酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子类的抑制剂和例如肝细胞生长因子类的抑制剂，例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂和例如促***原活化蛋白激酶(MEK1/2)的抑制剂和例如蛋白激酶B(PKB/Akt)的抑制剂，例如Src酪氨酸激酶类和/或埃布尔森(Abl)酪氨酸激酶类的抑制剂，如AZD0530和达沙替尼(BMS-354825)和甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)；以及改变STAT信号传导的任何药物；
(v)抗血管发生药，如抑制血管内皮生长因子效果的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)[AvastinTM]，如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些的化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如罗喹美克、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管增生抑制素(angiostatin))；
(vi)血管破坏剂，如康普立停(Combretastatin)A4和国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上面列举的靶标的那些，如ISIS 2503、反义抗-ras基因(anti-ras antisense)；
(viii)基因治疗方法，包括例如取代异常基因，如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶，胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些和提高患者对化疗或放疗的忍耐力的方法，如多药耐药基因疗法；
(ix)免疫治疗方法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的先体外后体内和体内方法，如用细胞因子，如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T细胞无能的方法，使用转染的免疫细胞，如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗特应抗体的方法和使用免疫调节药物沙利度胺和雷利度胺[Revlimid
Figure BPA00001310677600441
]的方法；和
(x)其它治疗方式，包括：***、蛋白酶体抑制剂(包括硼替佐米(bortezomib))、异维甲酸(13-顺式视黄酸)、沙利度胺、来那度胺(revemid)、利妥昔单抗(Rituxamab)、ALIMTA、头(Cephalon)激酶抑制剂CEP-701和CEP-2563、抗-Trk或抗-NGF单克隆抗体、采用131I-间碘苄胍(131I-MIBG)的针对性放疗、化疗后采用或不采用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的抗-G(D2)单克隆抗体疗法。
可以经由该治疗的单个组成部分的同时、连续或分别剂量给药实现此类联合治疗。此类组合产品使用在前述剂量范围内的本发明的化合物或其可药用盐以及在其允许的剂量范围内的其它药物活性剂。
除其在治疗药剂中的用途外，作为新治疗药物研究的一部分，式(I)的化合物及其可药用盐还可在用于评价JAK2抑制剂的动物实验(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)效果的体外和体内试验***的开发和校准中用作药理学工具。
在本发明的任何上述药物组合物、工艺、方法、用途、药剂和制造特征中，还可使用本文中描述的本发明化合物的任何替代实施方案。
在另一方面，抑制JAK活性特别是指抑制JAK1活性。
在另一方面，抑制JAK活性特别是指抑制JAK2活性。
方法
要指出，用于本文所述合成法的许多原材料可购得和/或在科学文献中广为报道，或可以由市售化合物通过适应科学文献中报道的方法来制成。关于反应条件和试剂的一般指导，熟练的化学工作者进一步参考John Wiley & Sons出版的Jerry March和Michael Smith的Advanced Organic Chemistry，第5版，2001。
如果不可购得，可以通过选自标准有机化学技术、与已知且结构类似的化合物的合成类似的技术、或者与所述工序或与实施例中所述工序类似的技术的工序来制造如本文所述的工序所必需的原材料。熟练的化学工作者能够使用和改造上述参考文献和其中所附实施例以及本文中的实施例、工序和图式中包含和引用的信息获得必需的原材料和产品。
还应该意识到，在本文中提及的某些反应中，必须/合意的是保护化合物中的任何敏感基团。其中保护是必须或合意的情况对本领域技术人员来说是已知的，此类保护的合适方法也如此。可以根据标准做法(为了说明，参见John Wiley and Sons出版的T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，1991)并如上所述使用常规的保护基团。
可以以多种方法制备式(I)的化合物。下文所示图式和方法举例说明了式(I)的化合物和用于合成式(I)的化合物的中间体的某些合成方法(其中，除非另行定义，环A、环B、环C、R2、R3、R4、m和n如上文定义的那样)。当在图式或方法中显示或在所附文字中提及特殊溶剂或试剂时，应理解为本领域中普通熟练化学工作者能够在必要时改变该溶剂或试剂。该图式和方法不打算提出式(I)化合物的制备方法的穷举清单；熟练的化学工作者知晓的其它技术也可用于该化合物的合成。权利要求不想限制该方法和图式中显示的结构。
在一方面，通过以下方法制备式(I)的化合物：
1)方法A-令式(A)的化合物：
Figure BPA00001310677600461
式(A)
与式(B)的化合物反应：
Figure BPA00001310677600462
式(B)
2)方法B-令式(C)的化合物
式(C)
与式(D)的化合物反应
Figure BPA00001310677600464
式(D)
3)方法C-令式(E)的化合物
Figure BPA00001310677600471
式(E)
与式(F)的化合物反应
Figure BPA00001310677600472
式(F)
4)方法D-令式(G)的化合物
Figure BPA00001310677600473
式(G)
与式(H)的化合物反应
Figure BPA00001310677600474
式(H)
并且此后如果合适的话：
i)将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成可药用盐，
其中L在每种情况下相同或不同，且是如上论述的离去基团。
更特别地，关于方法A，式(A)的化合物和式(B)的化合物可以在合适的溶剂的存在下一起反应，所述溶剂的例子包括酮类，如丙酮；醇类，如乙醇和丁醇；以及芳族烃，如甲苯和N-甲基吡咯烷-2-酮。此类反应可以有利地在合适的碱的存在下发生，所述碱的例子包括无机碱，如碳酸钾和碳酸铯；有机碱，如三乙胺和二异丙基乙胺。该反应有利地在0℃至回流的温度下进行。
在另一方面，式(A)的化合物和式(B)的化合物可以在标准Buchwald条件下与合适的碱一起反应(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)。合适的碱的例子包括无机碱，如碳酸铯；和有机碱，如叔丁醇钾。此类反应可以有利地在乙酸钯的存在下发生。适于此类反应的溶剂包括芳族溶剂，如甲苯、苯或二甲苯。
方法B、C和D各自可以在对方法(A)中式(A)的化合物与式(B)的化合物的反应所述的条件下进行。
在一方面，可以经图式1的手性合成法制备式(L)的化合物(其是具有所示立体化学的式(H)的化合物)。
图式1
Figure BPA00001310677600481
式(J)的化合物与有机金属试剂R4-M(其中R4是烷基，如甲基，M是金属物类，如-MgCl、-MgBr或-Li)反应，接着猝灭，可用于获得式(H)的化合物。式(K)的化合物与胺供体R7-NH2(其中R7是如异丙基或甲基苄基的基团)在ω转氨酶(omega transaminase)的存在下的反应用于获得式(L)的化合物。合适的胺供体可以包括在丙酮酸脱羧酶存在下的丙氨酸、苄胺、S-甲基苄胺和异丙基胺。合适的ω转氨酶包括来自Vibrio fluvalis的那些、热稳定的转氨酶CNB05-01、Biocatalytics
Figure BPA00001310677600482
101、102、103、110、111、114、115。生物催化剂可以是游离酶或合适的全细胞制剂。与式(K)的化合物反应前，该ω转氨酶和R7-NH2可有利地在溶液中与水性缓冲液(如磷酸钾水溶液或水性HEPES缓冲液)混合，接着加入磷酸吡哆醛(pyridoxyl phosphate)。在不混溶有机溶剂(如甲苯、BuOAc或邻苯二甲酸二异辛酯)的情况下可以有利地加入或不加入。可以使用R选择性转氨酶，如Biocatalytics
Figure BPA00001310677600491
117将该胺的立体选择性由S转换为R。
实施例
现在参照下面的说明性实施例进一步描述本发明，其中除非另行说明：
(i)温度以摄氏度(℃)为单位给出；操作在室温或环境温度，即18-25℃范围内进行；
(ii)除非另行说明，有机溶液在无水硫酸镁上干燥；使用旋转蒸发器在减压(4.5-30mmHg)下以最高60℃的浴温进行有机溶剂的蒸发；
(iii)色谱法是指在硅胶上的急骤层析；在硅胶板上进行薄层色谱法；
(iv)通常，反应过程后进行TLC或液相色谱法/质谱法，给出反应时间仅用于说明；
(v)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱图和/或质谱数据；
(vi)仅示例性给出收率，而不一定是通过认真的工艺进程可获得的收率；如果需要更多材料的话可重复制备；
(vii)除非另行说明，当给出NMR数据时，其是主要特征质子的δ值形式，以百万分之份数(ppm)给出，以四甲基硅烷(TMS)作为内标，在DMSO-d6中在300MHz下测得；
(viii)化学符号具有它们通常的含义；
(ix)按照体积∶体积(v/v)给出溶剂比。
(x)“ISCO”是指使用预装填的硅胶柱(12克，40克等)的正相急骤柱层析，按照制造商的说明使用，获自Teledyne ISCO，Inc，4700 Superior Street Lincoln，NE，USA。
(xi)“Gilson
Figure BPA00001310677600492
柱”是指，除非另行说明，在作为流动相的含有0.1％TFA的H2O/MeCN中的尺寸为20毫米/100和50毫米/250的YMC-AQC18反相HPLC柱，且按照制造商的说明使用，获自Gilson
Figure BPA00001310677600493
，Inc.3000 Parmenter Street，Middleton，WI 53562-0027，U.S.A。
(xii)“SFC(超临界流体色谱法)”是指分析SFC(具有二极管阵列检测器的ASC-1000分析SFC***)和/或制备SFC(APS-1000 AutoPrep制备SFC)，按照制造商的说明使用，获自SFC Mettler Toledo AutoChem，Inc.7075Samuel Morse Drive Columbia MD 21046，U.S.A。
(xiii)Parr氢化器或Parr摇摆型氢化器是用于在催化剂的存在下在最多5个大气压(60psi)和最高80℃的温度下用氢气处理化学品的***。
(xiv)已经使用下列缩写：
atm          大气压
BINAP        2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
Boc2O        二碳酸二叔丁酯
DCM          二氯甲烷
DIPEA        N，N-二异丙基乙基胺
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
DMAP         4-二甲基氨基吡啶
DMSO         二甲亚砜
dppf         1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOAc        乙酸乙酯
Et2O         二***
GC           气相色谱法
HPLC         高效液相色谱法
LDA          二异丙氨基锂
LCMS         液相色谱法/质谱法
MTBE         甲基叔丁基醚
Pd2(dba)3    三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
SEM          2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基
THF          四氢呋喃
TFA          三氟乙酸
TEA          三乙胺
e.e.         对映体过量
Xantphos
Figure BPA00001310677600501
   4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
实施例是说明性的，不应解读为限制由权利要求书所规定的本发明的范围。
中间体1
1-甲基-4-硝基-1H-咪唑
Figure BPA00001310677600511
将4-硝基-1H-咪唑(2克，17.69毫摩尔)溶解在乙腈(20毫升)中，并加入碳酸钾(3.67克，26.53毫摩尔)和碘甲烷(1.327毫升，21.22毫摩尔)。反应混合物随后在65℃下加热整夜。将反应混合物过滤，滤液在真空中浓缩，留下红橙色固体(3.214克)。通过ISCO(0-10％MeOH/DCM)提纯该材料。馏分在真空中浓缩获得黄色固体形式的标题产物(2.058克)。
LCMS：128[M+H]+.
中间体2
4，6-二氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BPA00001310677600512
将1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(中间体1，500毫克，3.93毫摩尔)溶解在乙醇(7.868毫升)中并加入Pd/C(10重量％，Degussa，105毫克，0.10毫摩尔)。反应混合物施以1大气压的氢气3小时。将反应混合物过滤并将滤液冷却至0℃。随后加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(580毫克，3.15毫摩尔)和TEA(1.097毫升，7.87毫摩尔)。令反应混合物升温至25℃整夜。随后将反应混合物过滤，获得黄褐色固体形式的标题产物(572毫克)。
LCMS：246[M+H]+.
中间体3
1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酮
Figure BPA00001310677600514
将THF中的3，5-二氟吡啶(5.0克，43.45毫摩尔)冷却至-72℃(外部-80℃)。逐滴加入LDA(23.9毫升，1.1当量)以便加料过程中内部温度提高不超过3℃。反应混合物变成深褐色稠密相。反应混合物搅拌30分钟。TMS-Cl(43.4毫升，43.45毫摩尔)以相对快的方式加入。反应变成透明和淡黄色溶液。LDA(23.9毫升，1.1当量)较快地逐滴加入，反应混合物搅拌2小时。通过注射器快速加入2-甲氧基乙酸甲酯(5.59毫升，56.48毫摩尔)。通过加入20毫升饱和NH4Cl溶液在-78℃下猝灭反应混合物。减压蒸发有机萃取物而获得有色残余物。通过ISCO(0-25％EtOAc/己烷)提纯而获得标题产物(3克)。
LCMS：188[M+H]+.
中间体4
1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-N-羟基-2-甲氧基亚乙胺(ethanimine)
Figure BPA00001310677600521
将1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酮(中间体3)溶解在乙醇(255毫升，10体积(vol))中。加入盐酸羟胺(14.22克，204.61毫摩尔)，接着逐滴加入TEA(28.5毫升，204.61毫摩尔)。所得有色混合物加热至50℃下2小时。挥发物在减压下蒸发，残余物在水(255毫升)和乙酸乙酯(255毫升)之间分配。分离的水层进一步萃取到2×乙酸乙酯(255毫升)中。合并的有机萃取物用水(255毫升)、饱和盐水(255毫升)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩以获得42克的棕色油。通过柱色谱法(异己烷中25-40％的EtOAc)提纯获得黄色油状固体的32克的标题产物(～3∶1的异构体混合物)。在MTBE中研磨获得白色固体形式的标题产物(12.3克，60.84毫摩尔，44.6％，单一异构体)。在减压下蒸发液体，采用之前的条件将残余物重新过柱，接着与EtOAc/异己烷一起研磨以获得另外的1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酮肟(ethanone oxime)(7.2克，35.62毫摩尔，26.1％)。
LCMS：203[M+H]+.
中间体5
(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺，(R)-杏仁酸盐
Figure BPA00001310677600531
将1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-N-羟基-2-甲氧基亚乙胺(中间体4)溶解在EtOAc(0.4M)中，随后在Parr氢化器(40℃下压力5巴)中施以催化氢化(C载Pd)1小时。通过硅藻土(Celite
Figure BPA00001310677600532
)过滤催化剂，并用(R)-杏仁酸(5.81克，38.16毫摩尔)处理1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺的滤液(乙酸乙酯中0.4M，180毫升，72.00毫摩尔)。几乎瞬间就观察到了沉淀，所得混合物搅拌整夜。过滤收集(R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺(R)-杏仁酸盐(8.5克，69.4％)。蒸发母液后回收其它对映异构体(S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺，(R)-杏仁酸盐。
1H NMR(400MHz)δppm 8.6(s，1H)，8.01(m，1H)，7.41(t，2H)，7.36(t，2H)，7.19(m，1H)，4.81(s，1H)，4.50(m，1H)，3.57(d，2H)，3.23(s，3H).LCMS：188[M-H]+.
中间体6
6-氯-N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪 唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600533
将(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺，(R)-杏仁酸盐(中间体5，874毫克，2.57毫摩尔)溶解在乙醇(8毫升)中，并加入TEA(1.301毫升，9.34毫摩尔)和4，6-二氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体2，572毫克，2.33毫摩尔)。反应混合物在25℃下搅拌整夜。将反应混合物过滤并收集灰白色固体(698毫克)。该材料通过ISCO(2-10％MeOH/DCM)提纯。馏分在真空中浓缩，获得白色固体形式的标题产物(554毫克)。
LCMS：397[M+H]+.
中间体7
5-氟嘧啶-2-腈
将2-氯-5-氟嘧啶(2.0克，15.09毫摩尔)、Pd2(dba)3(0.549克，0.6毫摩尔)、dppf(0.67克，1.21毫摩尔)、氰化锌(1.15克，9.81毫摩尔)和锌粉(0.237毫克，3.62毫摩尔)充入到10毫升微波瓶中。将该瓶抽空并用N2和无水二甲基乙酰胺回填。将该瓶装到Personal Chemistry微波反应器上并在100℃下加热10小时。反应混合物用EtOAc稀释并随后用盐水洗涤三次。分层并将有机层蒸发至干燥。干燥的残余物通过硅胶色谱法(通过采用梯度EtOAc和己烷的ISCO Combiflash)提纯以获得乳脂状固体形式的标题产物(1.50克，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.80(s，2H).
GC-MS：123[M].
中间体8
N-[1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基]乙酰胺
将THF(10毫升)中的5-氟嘧啶-2-腈(中间体7，1.0克，8.1毫摩尔)在0℃下逐滴加入到MeMgBr(3.3毫升，9.75毫摩尔)在醚中的溶液中。加料后，将反应混合物升温至室温，在室温下搅拌1小时，随后用DCM(10毫升)稀释。一次性加入乙酸酐(1.23毫升，13.0毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1小时并在40℃下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)并用EtOAc(2×20毫升)萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，所得残余物通过柱色谱法(2.5∶1v/v己烷∶EtOAc)提纯以获得白色固体形式的标题产物(0.38克，26％)。
1H NMR(400MHz)δ：9.34(s，1H)，8.95(s，2H)，6.25(s，1H)，6.03(s，1H)，2.11(s，3H).
LCMS：182[M+H]+.
中间体9(方法A)
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]乙酰胺
向N2下的N-[1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基]乙酰胺(中间体8，0.10克，0.55毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液中加入(+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基膦(phospholano))苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(0.04克，0.0055毫摩尔)。将溶液转移到高压容器中并充以150psi的H2。反应混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂，所得残余物通过柱色谱法(EtOAc)提纯以获得白色固体形式的标题产物(0.096克，95％)。
1H NMR(400MHz)
Figure BPA00001310677600552
：8.84(d，2H)，8.34(d，1H)，5.00(m，1H)，1.84(s，3H)，1.37(d，3H).
LCMS：184[M+H]+.
通过HPLC(Chiralpak
Figure BPA00001310677600553
IA；95∶5 CO2/MeOH)测定的对映体过量＞99％ee.
中间体9(方法B)
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]乙酰胺
Figure BPA00001310677600554
将MeMgCl(268毫升，0.81摩尔)在四氢呋喃中的溶液在-40℃下加入到5-氟嘧啶-2-腈(中间体7，82.5克，0.65摩尔)在2-甲基四氢呋喃(600毫升)中的溶液中。反应完全时，将反应混合物升温至-25℃并转移到盐酸水溶液(475毫升，1.98摩尔)中。反应完全时，分离相并用额外的2-甲基四氢呋喃萃取水相。将有机相合并并蒸发浓缩，接着加入庚烷来结晶浅棕色结晶固体形式的产品(73.2克，80％)。
1H NMR(400MHz)δ：9.08(d，2H)，2.68(s，3H).
LCMS：141[M+H]+.
将(S)-甲基苄胺(24.2毫升，0.19摩尔)加入到磷酸二氢钾(4.7克，0.34摩尔)在水(360毫升)中的溶液中。加入乙酸将该溶液的pH调节至pH 7.5。加入磷酸吡哆醛(0.23克，0.85毫摩尔)，接着加入2-乙酰基-5-氟嘧啶(24.0克，0.17摩尔)、ω转氨酶的缓冲溶液(来自Vibrio fluvalis，48毫升，9.3KU)和甲苯(120毫升)。反应混合物用碳酸钾调节至pH 7.5，随后在29℃下保持18小时。将反应混合物过滤，弃去有机层。向水相中加入碳酸钾(45.4克，0.33摩尔)，接着加入二碳酸二叔丁酯(40.9克，0.19摩尔)在2-甲基四氢呋喃(192毫升)中的溶液。将混合物过滤，水层用另外的2-甲基四氢呋喃萃取。将有机层合并并蒸发至干燥。残余物溶解在MTBE(96毫升)中并加入5-6N盐酸在异丙醇(78毫升，0.43摩尔)中的溶液。将反应混合物加热至40℃以沉淀产物，产物以结晶固体形式分离(24.3克，79％)。
1H NMR(400MHz)δ：9.02(d，2H)，4.55(m，1H)，1.58(d，3H).
LCMS：142[M+H]+.
通过手性HPLC(CrownPak CR+，高氯酸水溶液，＞99％ee S-对映异构体)测定对映体过量。
中间体10
[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310677600561
将N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]乙酰胺(中间体9，0.20克，1.09毫摩尔)、DMAP(0.027克，0.22毫摩尔)和Boc2O(0.60克，2.73毫摩尔)在THF(10毫升)中在50℃下搅拌40小时。冷却至室温后，加入单水合氢氧化锂(0.094克，2.24毫摩尔)和水(10毫升)。反应混合物在室温下搅拌9小时。加入醚(30毫升)，将有机层分离，用盐水(20毫升)洗涤并在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，所得残余物通过柱色谱法(Hex-EtOAc＝5∶1)提纯以获得浅黄色油形式的标题产物(0.21克，80％)。
1H NMR(400MHz)δ：8.84(s，2H)，7.24(d，1H)，4.74(m，1H)，1.35(s，12H).
LCMS：242[M+H]+.
中间体11
盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺
Figure BPA00001310677600571
将[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体10，0.21克，0.87毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液加入到在二氧杂环己烷中的HCl(1.3毫升，5.2毫摩尔)中。反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂以获得白色固体形式的标题产物(定量)。
LCMS：142[M+H]+.
中间体12
6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5- 三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600572
在0℃用三乙胺(0.151毫升，1.08毫摩尔)处理EtOH(5毫升)中的盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，77毫克，0.43毫摩尔)。所得混合物搅拌10分钟，随之一次性加入4，6-二氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体2，106毫克，0.43毫摩尔)。所得溶液整夜升温至室温。在减压下蒸发挥发物以获得油。通过ISCO提纯以获得标题产物(150毫克)。
中间体13
4-硝基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑
采用与合成中间体1所述类似的工序令4-硝基-1H-咪唑(3克，26.53毫摩尔)和(2-溴乙基)苯(5.46毫升，39.80毫摩尔)反应，获得标题产物(0.86毫克)。
LCMS：218[M+H]+.
中间体14
4，6-二氯-N-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BPA00001310677600582
将4-硝基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑(中间体13，0.86克，3.96毫摩尔)、金属Fe(1.105克，19.80毫摩尔)和氯化铵(0.424克，7.92毫摩尔)装入圆底烧瓶中，接着加入MeOH(10毫升)和水(10.00毫升)。所得溶液加热至80℃下1小时，随之将其过滤，滤液在减压下蒸发。将残余物溶解在丙酮中，过滤并在减压下蒸发以除去沉淀物，获得油。将该油再次溶解在冷却至0℃的乙醇(10.00毫升)中，随后加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(580毫克，3.15毫摩尔)和TEA(1.097毫升，7.87毫摩尔)，并将反应混合物升温至25℃下整夜。反应混合物随后过滤，获得标题产物(250毫克)。
LCMS：336[M+H]+.
中间体15
6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基] -1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600591
采用与合成中间体12所述类似的工序令4，6-二氯-N-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体14，220毫克，0.66毫摩尔)和盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，117毫克，0.66毫摩尔)，获得标题产物(350毫克)。
中间体16
2-氯-1，3-噻唑-5-腈
Figure BPA00001310677600592
将氮气下的干燥烧瓶充以乙腈(7.990毫升)，加入氯化铜(II)(645毫克，4.79毫摩尔)。反应混合物保持在25℃浴中，经10分钟加入亚硝酸叔丁酯(0.712毫升，5.99毫摩尔)。另外10分钟后，逐渐加入2-氨基噻唑-5-腈(500毫克，4.00毫摩尔)，反应混合物在25℃下搅拌5小时。将0.5M的HCl(20毫升)加入到反应混合物中，有机物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空中浓缩，获得在烧瓶中缓慢地开始结晶的铁锈色油。该材料通过ISCO(100％DCM等度(isocratic))提纯。馏分在真空中浓缩以获得黄色结晶固体形式的标题产物(372毫克)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 8.07(s，1H).
中间体17
6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600601
在25℃下向4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺(1克，6.06毫摩尔)在乙腈(17.32毫升)中的溶液中加入盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，1.077克，6.06毫摩尔)，接着加入DIPEA(2.117毫升，12.12毫摩尔)。混合物在室温下搅拌整夜，随之将其用EtOAc稀释。有机相用盐水、H2O洗涤并干燥。减压下蒸发挥发物获得白色固体形式的标题产物(1.6克)。
LCMS：270[M+H]+.
中间体18
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600602
向6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体17，0.817克，3.03毫摩尔)在乙腈(6.06毫升)中的溶液中加入吗啉(0.792毫升，9.09毫摩尔)，接着加入DIPEA(0.529毫升，3.03毫摩尔)。所得混合物在环境温度下搅拌12小时。在减压下蒸发挥发物获得黄色的油。通过柱色谱法(ISCO，0％→10％MeOH/DCM)提纯，获得标题产物(675毫克)。
LCMS：321[M+H]+.
中间体19
4-氯-N-[1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BPA00001310677600611
将乙醇(80毫升)中的2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(3.69克，20毫摩尔)冷却至-78℃。在单独的烧瓶中，用DIPEA(6.99毫升，40.00毫摩尔)处理在乙醇(20毫升)中的盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，3.55克，20.00毫摩尔)，所得混合物搅拌30分钟，随之将其逐滴加入到含有预先冷却至-78℃的乙醇(80毫升)中的2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(3.69克，20毫摩尔)的烧瓶中。反应混合物在-78℃下搅拌2小时。反应混合物再次冷却至-78℃，经注射器逐滴加入在乙醇(10毫升)中的吗啉(1.742毫升，20.00毫摩尔)和DIPEA(3.49毫升，20.00毫摩尔)。反应混合物在-78℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌整夜。在减压下除去挥发物，残余物在CH2Cl2和H2O之间分配。将有机相干燥并在真空中浓缩以获得标题产物。
LCMS：340[M+H]+.
中间体20
1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙酮
Figure BPA00001310677600612
溴化甲基镁(36.8毫升，117.78毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液在N2下搅拌并冷却至-78℃。用加料漏斗以使得内部温度保持低于-4℃的速率逐滴加入在THF(50毫升)中的3，5-二氟甲基吡啶腈(Difluoropicolinonitrile)(15.0克，107.07毫摩尔)。加料完成后，将反应混合物倒入1M的HCl(100毫升，在冰浴中冷藏)中。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌30分钟。向该溶液中加入150毫升的EtOAc以萃取产物。水相用NaHCO3中和至pH 9，并用EtOAc(2×20毫升)萃取。将有机层合并，在减压下除去挥发物。通过ISCO(0-10％EtOAc-己烷)提纯以获得浅黄色油形式的标题产物。
LCMS：158[M+H]+.
中间体21
1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-N-羟基亚乙胺
Figure BPA00001310677600621
向1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙酮(中间体20，12.91克，82.17毫摩尔)在乙醇(164毫升)中的溶液中加入盐酸羟胺(8.56克，123.25毫摩尔)，接着加入Et3N(17.18毫升，123.25毫摩尔)，所得混合物在室温下搅拌整夜。在减压下除去挥发物，残余物在EtOAc/H2O之间分配。有机萃取物用盐水洗涤并干燥。获得橙黄色固体，并通过ISCO(10％EtOAc/己烷→25％EtOAc/己烷)提纯以获得黄色固体形式的标题产物(9.73克，68.8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.19(s，3H)，7.98(ddd，J＝10.97，8.81，2.26Hz，1H)，8.55(d，J＝2.26Hz，1H)，11.70(s，1H).
LCMS：173[M+H]+.
中间体22
(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺，(R)-杏仁酸盐
将1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-N-羟基亚乙胺(中间体21，9.73克，56.53毫摩尔)加入到水(113毫升)中以形成悬浮液。向上述溶液中加入氢氧化铵(22.01毫升，565.26毫摩尔)，接着加入乙酸铵(5.23克，67.83毫摩尔)。混合物在50℃下加热，随后逐批加入锌(14.79克，226.11毫摩尔)，同时保持内部温度低于65℃。加料完成后，反应混合物在50℃下搅拌3小时。加入固体NaCl和EtOAc以猝灭反应。反应混合物在室温下搅拌1小时，随后通过硅藻土(Celite
Figure BPA00001310677600623
)过滤并用EtOAc冲洗。有机层用5毫升2.5％的NaOH(水溶液)洗涤，接着用10毫升NH4OH洗涤。有机层随后用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。有机层在减压下浓缩以获得浅黄色油形式的标题产物。
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001310677600631
ppm 1.62(d，J＝6.82Hz，3H)，4.86(q，J＝6.82Hz，1H)，7.75(ddd，J＝10.11，8.34，2.27Hz，1H)，8.49(d，J＝2.27Hz，1H).
将乙酸乙酯(10毫升)中的1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺(0.83克，5.25毫摩尔)和(R)-杏仁酸(0.399克，2.62毫摩尔)加热至50℃。加热后几分钟形成固体。在50℃下继续搅拌1小时。反应混合物随后冷却至环境温度。经重力过滤(非真空)收集固体，用乙酸乙酯洗涤直到橙色消失。该固体(265毫克)确定为标题产物(e.e＞98％)。
中间体23
6-氯-N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3， 5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600632
将(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺，(R)-杏仁酸盐(中间体22，627毫克，2.02毫摩尔)溶解在乙醇(8毫升)中，并加入TEA(1.024毫升，7.34毫摩尔)和4，6-二氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体2，450毫克，1.84毫摩尔)。反应混合物随后在25℃下搅拌整夜。随后将反应混合物过滤以获得灰白色固体形式的标题产物(527毫克)。
LCMS：367[M+H]+.
中间体24
盐酸1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺
Figure BPA00001310677600641
将1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-N-羟基亚乙胺(中间体21，9.73克，56.53毫摩尔)加入到水(113毫升)中以形成悬浮液。向上述溶液中加入氢氧化铵(22.01毫升，565.26毫摩尔)，接着加入乙酸铵(5.23克，67.83毫摩尔)。混合物在50℃下加热，随后逐批加入锌(14.79克，226.11毫摩尔)，同时保持内部温度低于65℃。加料完成后，反应混合物在50℃下搅拌3小时。加入固体NaCl和EtOAc以猝灭反应。反应混合物在室温下搅拌1小时，随后通过硅藻土(Celite
Figure BPA00001310677600642
)过滤并用EtOAc冲洗。有机层用5毫升2.5％的NaOH(水溶液)洗涤，接着用10毫升NH4OH洗涤。有机层随后用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。有机层在减压下浓缩以获得浅黄色油形式的标题产物。
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001310677600643
ppm 1.62(d，J＝6.82Hz，3H)，4.86(q，J＝6.82Hz，1H)，7.75(ddd，J＝10.11，8.34，2.27Hz，1H)，8.49(d，J＝2.27Hz，1H).
将该油溶解在无水甲醇中，加入二氧杂环己烷中的4N的HCl，搅拌该溶液1小时随后在减压下蒸发挥发物，由此制备盐酸盐。该盐酸盐可以用于随后的步骤而无需进一步提纯。
中间体25
6-氯-N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三 嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600644
向4，6-二氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体2，130毫克，0.53毫摩尔)在乙醇(1490微升)中的溶液中加入盐酸1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺(中间体24，103毫克，0.53毫摩尔)，接着加入DIPEA(278微升，1.59毫摩尔)。所得混合物在25℃下搅拌12小时。过滤反应混合物并在减压下干燥后获得标题产物。标题产物用于随后的步骤而无需进一步提纯。
LCMS：367[M+H]+.
中间体26
1-( 2 H 3 )甲基-4-硝基-1H-咪唑
采用与合成中间体1所述类似的工序令4-硝基-1H-咪唑(500毫克)和CD3I(0.3毫升)反应，获得标题产物(382毫克)。
LCMS：131[M+H]+.
中间体27
4，6-二氯-N-[1-( 2 H 3 )甲基-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BPA00001310677600652
1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-咪唑(中间体26，260毫克，2.00毫摩尔)溶解在乙醇(3.439毫升)中，并加入Pd/C(10重量％，Degussa)(53.2毫克，0.05毫摩尔)。对反应施以1大气压的氢气。3小时后，TLC分析证实原材料消耗，因此通过硅藻土(Celite
Figure BPA00001310677600654
)将反应混合物过滤，并将滤液冷却至0℃。随后加入TEA(0.557毫升，4.00毫摩尔)和2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(368毫克，2.00毫摩尔)，令反应缓慢升温至室温整夜。将反应混合物过滤以获得黄褐色固体形式的标题产物(211毫克)。
LCMS：249[M+H]+.
中间体28
6-氯-N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-( 2 H 3 )甲基-1H-咪唑-4-基]-1，3， 5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600661
将盐酸1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺(中间体24，580毫克，2.51毫摩尔)悬浮在乙腈(3.609毫升)中，并加入TEA(1.272毫升，9.13毫摩尔)和4，6-二氯-N-[1-(2H3)甲基-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体27，566毫克，2.28毫摩尔)。反应在室温下搅拌整夜。将反应混合物过滤以获得灰白色固体形式的标题产物(1.320克)。
LCMS：369[M+H]+.
中间体29
(4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙腈
Figure BPA00001310677600662
将4-硝基-1H-咪唑(2.0克，17.69毫摩尔)、2-氯乙腈(1.335克，17.69毫摩尔)和K2CO3(3.67克，26.53毫摩尔)在乙腈(20毫升)中的混合物在65℃下加热整夜。在减压下蒸发挥发物，获得残余物，将其在DCM和水之间分配。有机相用水洗涤并干燥(MgSO4)。过滤后，在减压下除去挥发物以获得标题产物(1.89克，70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(d，1H)，8.02(d，1H)，5.44(s，2H).
LCMS：153[M+H]+.
中间体30
{4-[(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-1H-咪唑-1-基}乙腈
Figure BPA00001310677600671
将(4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙腈(中间体29，304毫克，2.00毫摩尔)溶解在乙醇(20毫升)中，并加入Pd/C(10重量％，Degussa
Figure BPA00001310677600672
，53.2毫克，0.05毫摩尔)。对反应施以1大气压的氢气整夜。将反应混合物通过硅藻土(Celite
Figure BPA00001310677600673
)过滤，并将滤液冷却至0℃。随后加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(369毫克，2毫摩尔)和TEA(0.558毫升，4.00毫摩尔)，并将反应缓慢升温至室温整夜。过滤后获得标题产物(443毫克，82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.56(s，1H)，7.71(s，1H)，7.45(s，1H)，5.41(s，2H).
LCMS：271[M+H]+.
中间体31
{4-[(4-氯-6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基] -1H-咪唑-1-基}乙腈
将{4-[(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-1H-咪唑-1-基}乙腈(中间体30，0.423克，1.57毫摩尔)、盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，0.306克，1.72毫摩尔)和DIPEA(0.684毫升，3.92毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的混合物在室温下搅拌整夜。在减压下蒸发挥发物并随后通过柱色谱法(ISCO，DCM中的5％MeOH/0.5％NH4OH)提纯以获得标题产物(323毫克，55％)。
LCMS：375[M+H]+.
中间体32
1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1H-咪唑
Figure BPA00001310677600681
采用与合成中间体29所述类似的工序令4-硝基-1H-咪唑(2.0克，17.69毫摩尔)和1-氯-2-甲氧基甲烷(2.85克，35.37毫摩尔)反应，获得黄色固体形式的标题产物(1.36克，48％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.28(d，1H)，7.92(d，1H)，5.43(s，2H)，3.36(s，3H).
中间体33
4，6-二氯-N-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BPA00001310677600682
将1-(甲氧基甲基)-4-硝基-1H-咪唑(中间体32，0.314克，2.00毫摩尔)溶解在乙醇(20毫升)中，并加入Pd/C(10重量％，Degussa，0.053克，0.05毫摩尔)。对反应施以1大气压的氢气3小时。TLC表明反应已经完成，因此将反应混合物通过硅藻土(Celite
Figure BPA00001310677600684
)过滤，并将滤液冷却至0℃。随后加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.369克，2毫摩尔)和TEA(0.558毫升，4.00毫摩尔)，并将反应缓慢升温至室温整夜。反应混合物直接用于下一步骤。
LCMS：276[M+H]+.
中间体34
6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基] -1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600691
采用与合成中间体31所述类似的工序令4，6-二氯-N-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体33，0.550克，2毫摩尔)、盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，0.355克，2.00毫摩尔)反应，获得标题产物(525毫克，61％)。
LCMS：380[M+H]+.
中间体35
1-异丙基-4-硝基-1H-咪唑
Figure BPA00001310677600692
采用与合成中间体29所述类似的工序令4-硝基-1H-咪唑(2.0克，17.69毫摩尔)和2-碘丙烷(3.01克，17.69毫摩尔)反应，获得标题产物(2.12克，77％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.82(d，1H)，7.51(d，1H)，4.38-4.51(m，1H)，1.58(d，6H).
LCMS：156[M+H]+.
中间体36
4，6-二氯-N-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BPA00001310677600693
向1-异丙基-4-硝基-1H-咪唑(中间体35，0.326克，2.10毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的混合物中加入Pd/C(10重量％，Degussa
Figure BPA00001310677600701
，0.053克，0.05毫摩尔)。对反应施以1大气压的氢气3小时。TLC表明反应已经完成，因此将反应混合物通过硅藻土(Celite
Figure BPA00001310677600702
)过滤，并将滤液冷却至0℃。随后加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.369克，2毫摩尔)和TEA(0.558毫升，4.00毫摩尔)，并将反应缓慢升温至室温整夜。反应混合物直接用于下一步骤。
LCMS：274[M+H]+.
中间体37
6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5 -三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600703
采用与合成中间体31所述类似的工序令4，6-二氯-N-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体36，0.546克，2毫摩尔)和盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，0.355克，2.00毫摩尔)反应，获得标题产物。
LCMS：378[M+H]+.
中间体38
5-硝基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑和/或4-硝基-1- {[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑
在0℃下向5-硝基-1H-咪唑(3克，26.53毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液中加入氢化钠(1.215克，27.86毫摩尔，在矿物油中60重量％)。所得混合物在该温度下搅拌30分钟，随之加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(5.17毫升，29.18毫摩尔)。将该溶液升温至室温并搅拌另外的1小时。该混合物在水和EtOAc之间分配。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在减压下蒸发以获得残余物。通过柱色谱法(ISCO)提纯以获得标题产物(2.75克)。
中间体39
1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-胺和/或1-{[2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-胺
向5-硝基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑和/或4-硝基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(中间体38，2.75克，11.30毫摩尔)在乙醇(50毫升)中的溶液中加入碳载钯(0.55克，0.52毫摩尔)。该混合物在氢气气氛下搅拌整夜。将该混合物过滤，滤液在减压下蒸发以获得标题产物，该标题产物用于下一步骤而无需任何进一步提纯。
中间体40
4，6-二氯-N-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-基)-1，3， 5-三嗪-2-胺和/或4，6-二氯-N-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪 唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BPA00001310677600712
采用与合成中间体30所述类似的工序令1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-胺和/或1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-胺(中间体39，694毫克，3.25毫摩尔)与2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(600毫克，3.25毫摩尔)反应，在柱色谱法提纯(ISCO)后获得标题产物(173毫克)。
中间体41
6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-咪唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺和/或6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶 -2-基)乙基]-N′-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)-1，3，5- 三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600721
采用与合成中间体31所述类似的工序令盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，85毫克，0.48毫摩尔)与4，6-二氯-N-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2-胺和/或4，6-二氯-N-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体40，173毫克，0.48毫摩尔)反应，通过柱色谱法(ISCO，0→80％己烷中的乙酸乙酯)提纯后获得标题产物(224毫克)。
LCMS：467[M+H]+.
中间体42
[2-({4-氯-6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2-(4- 氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310677600731
向4，6-二氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体2，120毫克，0.49毫摩尔)在乙腈(2277微升)中的溶液中加入2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(125毫克，0.49毫摩尔)，接着加入DIPEA(171微升，0.98毫摩尔)。所得有色溶液在室温下搅拌整夜。TLC分析显示原材料完全消耗。反应混合物用于随后的步骤。
LCMS：463[M+H]+.
中间体43
6-氯-N-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4- 基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
向4，6-二氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体2，120毫克，0.49毫摩尔)在乙腈(2277微升)中的溶液中加入(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺(100毫克，0.49毫摩尔)，接着加入DIPEA(171微升，0.98毫摩尔)。所得有色溶液在室温下搅拌整夜。TLC分析显示原材料完全消耗。反应混合物用于随后的步骤。
LCMS：415[M+H]+.
中间体44
6-氯-N-[环戊基(4-氟苯基)甲基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪- 2，4-二胺
Figure BPA00001310677600741
采用与合成中间体31所述类似的工序令环戊基(4-氟苯基)甲胺(387毫克，2.00毫摩尔)和4，6-二氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体2，490毫克，2毫摩尔)反应，获得标题产物(564毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 10.09(s，2H)，7.34-7.55(m，3H)，7.07-7.19(m，3H)，4.71(q.，1H)，3.65(s，3H)，3.12(m，1H)，1.40-2.38(m，8H).
LCMS：402[M+H]+.
中间体45
4-[(1S)-1-({4-氯-6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基) 乙基]苄腈
Figure BPA00001310677600742
采用与合成中间体31所述类似的工序令盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苄腈(224毫克，1.22毫摩尔)和4，6-二氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体2，300毫克，1.22毫摩尔)反应，获得标题产物(90毫克)。
LCMS：355[M+H]+.
中间体46
6-氯-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2， 4-二胺
Figure BPA00001310677600751
采用与合成中间体31所述类似的工序令(S)-1-(4-氯苯基)乙胺(318毫克，2.04毫摩尔)和4，6-二氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体2，500毫克，2.04毫摩尔)反应，获得标题产物(743毫克)。
LCMS：365[M+H]+.
中间体47
6-氯-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2， 4-二胺
Figure BPA00001310677600752
采用与合成中间体31所述类似的工序令(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(284毫克，2.04毫摩尔)和4，6-二氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体2，500毫克，2.04毫摩尔)反应，获得标题产物(709毫克)。
LCMS：348[M+H]+.
中间体48
1-乙基-1H-咪唑-5-胺
Figure BPA00001310677600753
向4-硝基-1H-咪唑(2克，17.69毫摩尔)和碳酸钾(3.67克，26.53毫摩尔)在乙腈(20毫升)中的混合物中加入碘乙烷(1.713毫升，21.22毫摩尔)。所得反应混合物加热至65℃下整夜，过滤并将滤液在减压下蒸发，获得残余物(1.2克)。通过柱色谱法(ISCO)提纯，获得1-乙基-4-硝基-1H-咪唑(0.955克，6.77毫摩尔)，将其再次溶解在乙醇(35毫升)中。加入碳载钯(0.191克，0.18毫摩尔)，并且混合物在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。将混合物过滤，在减压下蒸发挥发物(水浴＜30℃)，并且标题产物用于下一步骤而无需任何进一步提纯。
中间体49
4，6-二氯-N-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺
在0℃下向1-乙基-1H-咪唑-5-胺(中间体48，362毫克，3.25毫摩尔)在乙醇(14毫升)中的溶液中加入三乙胺(0.680毫升，4.88毫摩尔)，接着加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(600毫克，3.25毫摩尔)。将所得反应混合物升温至室温整夜。通过过滤，用EtOH洗涤并在真空炉中干燥整夜，由此获得标题产物。产物(810毫克)用于随后的步骤而无需任何进一步的提纯。
LCMS：260[M+H]+.
中间体50
6-氯-N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1，3， 5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600762
采用与合成中间体31所述类似的工序令(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺，(R)-杏仁酸盐(中间体22，66毫克，0.42毫摩尔)与4，6-二氯-N-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体49，109毫克，0.42毫摩尔)反应，获得标题产物。
LCMS：381[M+H]+.
中间体51
盐酸1-环丙基-1H-咪唑-4-胺
Figure BPA00001310677600771
用二氧杂环己烷中的HCl(4N，2.251毫升，9.00毫摩尔)处理溶解在甲醇(15毫升)中的1-环丙基-1H-咪唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(参照PCT公开号WO 2008005956制备，670毫克，3.00毫摩尔)。溶液在室温下搅拌5小时，随之在减压下蒸发挥发物以获得标题产物，该标题产物用于下一步骤而无需任何进一步的提纯。
中间体52
4，6-二氯-N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BPA00001310677600772
在0℃下向盐酸1-环丙基-1H-咪唑-4-胺(中间体51，0.369克，3毫摩尔)在乙醇(15毫升)中的溶液中加入三乙胺(6.27毫升，45.00毫摩尔)，接着加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.553克，3.00毫摩尔)。所得混合物升温至室温整夜。在减压下蒸发挥发物以获得残余物，其通过柱色谱法(ISCO，0％→60％己烷中的EtOAc)提纯，获得标题产物(579毫克)。
LCMS：271[M+H]+.
中间体53
6-氯-N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-N′-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-1，3，5 -三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600781
采用与合成中间体31所述类似的工序令盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，379毫克，2.14毫摩尔)和4，6-二氯-N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体52，579毫克，2.14毫摩尔)反应，柱色谱法(ISCO，0％→100％己烷中的EtOAc)后获得标题产物(396毫克)。
LCMS：376[M+H]+.
中间体54
3-(2-溴乙基)噻吩
Figure BPA00001310677600782
在0℃下向聚合物负载的三苯基膦(4.09克，15.60毫摩尔)在DCM(40毫升)中的混合物中加入溴(0.804毫升，15.60毫摩尔)，并在该温度下搅拌15分钟。加入2，6-二甲基吡啶(2.181毫升，18.72毫摩尔)，反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。加入3-(2-羟基乙基)噻吩，混合物在0℃下搅拌3小时。过滤固体，滤液在减压下蒸发以获得标题产物(被少量2，6-二甲基吡啶污染)，其用于下一步骤而无需任何进一步的提纯。
中间体55
4-硝基-1-[2-(3-噻吩基)乙基]-1H-咪唑
采用与合成中间体1所述类似的工序令4-硝基-1H-咪唑(1.313克，11.61毫摩尔)和3-(2-溴乙基)噻吩(中间体54，2.44克，12.77毫摩尔)反应，柱色谱法(ISCO，0％→50％己烷中的EtOAc)后获得标题产物(2.21克)。
LCMS：224[M+H]+.
中间体56
1-[2-(3-噻吩基)乙基]-1H-咪唑-4-胺
Figure BPA00001310677600792
向4-硝基-1-[2-(3-噻吩基)乙基]-1H-咪唑(中间体55，1.676克，7.51毫摩尔)在乙醇(37毫升)中的溶液中加入碳载钯(0.34克，0.32毫摩尔)。混合物在氢气气氛下搅拌整夜。混合物过滤，滤液在减压下蒸发，获得标题产物，其用于下一步骤而无需进一步的提纯。
LCMS：194[M+H]+.
中间体57
4，6-二氯-N-{1-[2-(3-噻吩基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BPA00001310677600793
采用与合成中间体52所述类似的工序令1-[2-(3-噻吩基)乙基]-1H-咪唑-4-胺(中间体56，739毫克，3.82毫摩尔)与2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(704毫克，3.82毫摩尔)反应，在过滤反应混合物后获得产物(1.077克)。
LCMS：342[M+H]+.
中间体58
6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-咪唑 -4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600801
采用与合成中间体31所述类似的工序令盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，260毫克，1.47毫摩尔)与4，6-二氯-N-{1-[2-(3-噻吩基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体57，500毫克，1.47毫摩尔)反应，柱色谱法(ISCO，0％→100％己烷中的EtOAc)后获得标题产物(130毫克)。
LCMS：447[M+H]+.
中间体59
4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑
Figure BPA00001310677600802
采用与合成中间体1所述类似的工序令4-硝基-1H-咪唑(2克，17.69毫摩尔)与1，1，1-三氟-2-碘乙烷(1.830毫升，18.57毫摩尔)反应，柱色谱法(ISCO)后获得标题产物(0.968克)。
中间体60
1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-胺
Figure BPA00001310677600811
向4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑(中间体59，960毫克，4.92毫摩尔)在乙醇(25毫升)中的溶液中加入碳载钯(192毫克，0.18毫摩尔)。混合物在氢气气氛下搅拌整夜。将混合物过滤，并将滤液在减压下蒸发，获得标题产物，其用于下一步骤而无需任何进一步的提纯。
中间体61
4，6-二氯-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2-胺
采用与合成中间体52所述类似的工序令1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-胺(中间体60，500毫克，3.03毫摩尔)与2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.558克，3.03毫摩尔)反应，过滤反应混合物后获得该产物(840毫克)。
中间体62
6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4 -基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600813
采用与合成中间体31所述类似的工序令盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，284毫克，1.6毫摩尔)与4，6-二氯-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体61，500毫克，1.60毫摩尔)反应，获得标题产物。
LCMS：419[M+H]+.
中间体63
6-氯-N-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-N′-[1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-1，3，5- 三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600821
采用与合成中间体31所述类似的工序令盐酸(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(中间体11，343毫克，1.93毫摩尔)与4，6-二氯-N-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体49，500毫克，1.93毫摩尔)反应，获得标题产物。
LCMS：365[M+H]+.
实施例1
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗 啉-4-基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600822
将顺式-2，6-二甲基吗啉(0.034毫升，0.28毫摩尔)溶解在乙醇(2.0毫升)中，并加入DIPEA(0.088毫升，0.50毫摩尔)和6-氯-N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体6，100毫克，0.25毫摩尔)。反应混合物随后加热至80℃下1小时。反应混合物在真空中浓缩，留下白色固体(195毫克)。该材料通过ISCO(3-12％MeOH/DCM)提纯。馏分在真空中浓缩，获得白色固体形式的标题产物(115.3毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.35(br.s.，1H)，7.56(t，1H)，7.34(s，1H)，7.12(br.s.，1H)，5.57-5.83(m，1H)，4.53(d，2H)，3.65-3.88(m，6H)，3.40-3.65(m，2H)，3.34(s，3H)，2.49(t，2H)，1.20(d，7H).
LCMS：476[M+H]+.
实施例2
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4- 基)-6-(2-甲基吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600831
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体6，100毫克，0.25毫摩尔)与2-甲基吗啉(28.0毫克，0.28毫摩尔)反应，获得白色固体形式的标题产物(112.4毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)
Figure BPA00001310677600832
ppm 8.35(br.s.，1H)，7.56(t，1H)，7.34(d，1H)，7.19(br.s.，1H)，5.54-5.86(m，1H)，4.35-4.61(m，2H)，3.90(d，1H)，3.63-3.84(m，5H)，3.39-3.63(m，2H)，3.34(s，3H)，2.76-3.06(m，1H)，2.44-2.75(m，1H)，1.05-1.26(m，3H).
LCMS：462[M+H]+.
实施例3
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-6-(2，2-二甲基吗啉-4-基) -N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体6，100毫克，0.25毫摩尔)与2，2-二甲基吗啉、HCl(42.0毫克，0.28毫摩尔)反应，获得白色固体形式的标题产物(108.8毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.36(br.s.，1H)，7.45-7.70(m，1H)，7.34(d，1H)，7.19(br.s.，1H)，5.52-5.85(m，1H)，3.42-3.90(m，11H)，3.34(s，3H)，0.96-1.27(m，6H).
LCMS：476[M+H]+.
实施例4
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4- 基)-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600842
将6-氯-N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体6，100毫克，0.25毫摩尔)在80℃下溶解在乙醇(2.0毫升)中，加入吗啉(0.768毫升，8.82毫摩尔)。反应混合物随后在该温度下搅拌1小时。反应混合物随后在真空中浓缩，留下白色固体(333毫克)。该材料通过ISCO(3-12％MeOH/DCM)提纯。馏分在真空中浓缩，获得浅黄色固体形式的标题产物(112.5毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.36(br.s.，1H)，7.46-7.67(m，1H)，7.34(s，1H)，7.19(br.s.，1H)，5.58-5.83(m，1H)，3.51-3.89(m，15H)，3.34(s，3H).
LCMS：448[M+H]+.
实施例5
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基 -1，3，5-三嗪-2，4-二胺，三氟乙酸盐
Figure BPA00001310677600851
用吗啉(2毫升，22.96毫摩尔)处理在乙醇(2毫升)中的6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体12，0.150克，0.43毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌整夜。在减压下蒸发挥发物获得油。用Gilson柱(5-95％MeCN/H2O，0.1％TFA)提纯获得标题产物(78.2毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.76(s，2H)，7.47(s.，1H)，5.35(q，1H)，3.94(s，3H)，3.61-3.84(app.m，8H)，1.65(d，3H).
LCMS：401[M+H]+.
实施例6
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-N′-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪 唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，三氟乙酸盐
采用与合成实施例5所述类似的工序令6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体15，310毫克，0.70毫摩尔)与吗啉(4毫升，45.91毫摩尔)反应，获得标题产物(205.0毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.76(s，1H)，7.44(br.s，1H)，7.25-7.36(m，4H)，7.16-7.23(m，2H)，5.31(q，1H)，4.41-4.56(m，2H)，3.3.56-3.85(m，10H)，1.63(d，3H)
LCMS：491[M+H]+.
实施例7
2-[(4-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-基) 氨基]-1，3-噻唑-5-腈
Figure BPA00001310677600862
将N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体18，166毫克，0.52毫摩尔)、2-氯-1，3-噻唑-5-腈(中间体16，50毫克，0.35毫摩尔)、Xantphos
Figure BPA00001310677600863
(20.01毫克，0.03毫摩尔)、Pd2(dba)3(15.83毫克，0.02毫摩尔)和Cs2CO3(282毫克，0.86毫摩尔)混合在微波管中，并真空驱气。该管随后充以氮气并加入二氧杂环己烷(1毫升)。将该管再次抽空并放置在氮气气球下，并在95℃下加热8小时。反应混合物在真空中浓缩，留下浅绿色-棕色固体。该材料用EtOAc稀释，并通过硅藻土(Celite)过滤。有机物用水和盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。在真空中浓缩获得橙色-棕色固体。该材料通过ISCO(0-10％MeOH/DCM)提纯。馏分在真空中浓缩，获得黄色固体形式的标题产物(127.9毫克)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 12.58(br.s.，1H)，9.30(br.s.，1H)，8.43-8.75(m，2H)，7.98(s，1H)，5.34-5.59(m，1H)，3.49-4.10(m，8H)，1.66(d，3H).
LCMS：429[M+H]+.
实施例8
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-6-吗啉-4-基 -1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600872
将4-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2-胺(中间体19，100毫克，0.29毫摩尔)、5-甲基噻唑-2-胺(50.4毫克，0.44毫摩尔)、BINAP(18.33毫克，0.03毫摩尔)、Pd2(dba)3(13.48毫克，0.01毫摩尔)和Cs2CO3(240毫克，0.74毫摩尔)混合在微波反应管中，并真空驱气。该管随后充以氮气并加入二氧杂环己烷(0.589毫升)。将该管再次抽空并在95℃下放置在氮气气球中8小时。反应混合物在真空中浓缩，留下棕色固体(472毫克)。该材料随后再次溶解在EtOAc中，通过硅藻土(Celite)过滤，用水和盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空中浓缩，获得铁锈色固体(272毫克)。该材料通过ISCO(55-95％EtOAc/Hex)提纯。馏分在真空中浓缩，获得黄色固体形式的标题产物(25.4毫克)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 11.87(br.s.，1H)，9.48(br.s.，1H)，8.58(s，2H)，7.01(s，1H)，5.35(app.q，1H)，3.28-4.23(m，8H)，2.38(s，3H)，1.59(d，3H).
LCMS：418[M+H]+.
实施例9
6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲 基- 1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600881
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体23，100毫克，0.27毫摩尔)与4，4-二氟哌啶，HCl(47.3毫克，0.30毫摩尔)反应，获得白色固体形式的标题产物(101.6毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.32(s，1H)，7.47-7.67(m，1H)，7.34(s，1H)，7.06-7.30(m，1H)，5.37-5.69(m，1H)，4.62(br.s.，1H)，3.87(app.m.，4H)，3.71(s，3H)，1.89(app m，4H)，1.51(d，3H).
LCMS：452[M+H]+.
实施例10
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基- 1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600891
将6-氯-N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体25，250毫克，0.68毫摩尔)在乙醇(2153微升)中的溶液加热至70℃并向其中加入吗啉(119微升，1.36毫摩尔)。一开始的浑浊溶液在2小时后变得透明。令该混合物冷却至室温。加入MeOH，其为白色固体状外消旋混合物形式的标题产物沉淀(75毫克，26.4％)并经过滤收集。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.40(d，3H)，3.44-3.81(m，11H)，5.15-5.52(m，1H)，7.05(br.s.，1H)，7.24(s，1H)，7.45(t，1H)，8.22(d，1H).
LCMS：367[M+H]+.
柱和溶剂条件
使用手性HPLC柱(Chiralpak
Figure BPA00001310677600892
AD)分离标题产物的R和S对映异构体。
柱尺寸：25×2mm，10μ
流动相：100％1∶1乙醇∶甲醇，0.1％二乙胺(v/v/v)
流速(毫升/分钟)：20
检测(纳米)：254
载量：40毫克/毫升
提纯后纯度检查
用手性柱(Chiralpak
Figure BPA00001310677600893
AD)检查样品纯度。
柱尺寸：250×20mm，10μ
流动相：100％1∶1乙醇∶甲醇，0.1％二乙胺(v/v/v)
流速(毫升/分钟)：1
检测(纳米)：254
实施例10(a)，第一洗脱化合物
N-[(1R)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉- 4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，对映异构体(A)
Figure BPA00001310677600901
第一洗脱化合物具有～8分钟的保留时间，＞98％ee。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.40(d，3H)3.47-3.75(m，11H)5.21-5.62(m，1H)7.08(br.s.，1H)7.24(s，1H)7.45(t，1H)8.22(d，1H).
LCMS：418[M+H]+.
实施例10(b)，第二洗脱化合物
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉- 4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，对映异构体(B)
Figure BPA00001310677600902
第二洗脱化合物具有～14分钟的保留时间，＞98％ee。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.40(d，3H)3.41-3.73(m，11H)5.27-5.59(m，1H)7.05(br.s.，1H)7.23(s，1H)7.44(t，1H)8.22(d，1H).
LCMS：418[M+H]+.
还可经手性合成制备实施例10(b)的化合物：
实施例10(b)(经手性合成)
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉- 4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600911
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体23，7.55克，20.59毫摩尔)与吗啉(17.93毫升，205.86毫摩尔)反应，获得白色固体形式的标题产物(6.235克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)
Figure BPA00001310677600912
ppm 8.32(s，1H)，7.54(t，1H)，7.33(s，1H)，7.05-7.30(m，1H)，5.33-5.68(m，1H)，3.49-3.91(m，11H)，1.50(d，3H).
LCMS：418[M+H]+.
实施例11
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-( 2 H 8 )吗啉- 4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600921
将6-氯-N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体25，400毫克，1.09毫摩尔)悬浮在乙醇(4毫升)中，并加入TEA(0.608毫升，4.36毫摩尔)。将反应混合物加热至80℃，并加入吗啉-d8，HCl(287毫克，2.18毫摩尔)。20分钟后，将反应混合物冷却至0℃并过滤，留下白色固体(198毫克)。该材料在DCM和水之间分离，有机层在真空中浓缩，获得白色固体状外消旋混合物形式的标题产物(110毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.32(d，1H)7.54(t，1H)7.32(s，1H)7.03-7.28(m，1H)5.30-5.67(m，1H)3.70(s，3H)1.50(d，3H).
LCMS：426[M+H]+.
柱和溶剂条件
使用手性HPLC柱(Chiralpak
Figure BPA00001310677600922
AD)分离标题产物的R和S对映异构体。
柱尺寸：20×250mm，10μ
流动相：1∶1甲醇∶乙醇，0.1％二乙胺
流速(毫升/分钟)：20毫升/分钟
检测(纳米)：220纳米
提纯后纯度检查
用手性柱(Chiralpak
Figure BPA00001310677600923
AD)检查样品纯度。
柱尺寸：4.6×250mm，10μ
流动相：1∶1甲醇∶乙醇，0.1％二乙胺
流速：1.0毫升/分钟
检测：220纳米
实施例11(a)，第一洗脱化合物
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-( 2 H 8 )吗啉- 4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，对映异构体(A)
第一洗脱化合物具有8.255分钟的保留时间，＞98％ee。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.32(d，1H)，7.53(t，1H)，7.32(s，1H)，7.05-7.29(m，1H)，5.34-5.68(m，1H)，3.65(s，3H)，1.50(d，3H).
LCMS：426[M+H]+.
实施例11(b)，第二洗脱化合物
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-( 2 H 8 )吗啉- 4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，对映异构体(B)
第二洗脱化合物具有14.875分钟的保留时间，＞98％ee。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.32(d，1H)，7.43-7.69(m，1H)，7.32(s，1H)，7.07-7.28(m，1H)，5.33-5.70(m，1H)，3.70(s，3H)，1.50(d，3H).
LCMS：426[M+H]+.
实施例12
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-( 2 H 3 )甲基-1H-咪唑-4-基]-6-吗啉- 4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600941
将6-氯-N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2H3)甲基-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体28，500毫克，1.35毫摩尔)在80℃下悬浮在乙醇(5毫升)中，并加入吗啉(0.471毫升，5.41毫摩尔)。2小时后，将反应混合物冷却至0℃并过滤，留下白色固体。该材料在DCM和水之间分离，有机层在真空中浓缩，获得白色固体状外消旋混合物形式的标题产物(273毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.32(d，1H)7.44-7.69(m，1H)7.32(d，1H)7.05-7.28(m，1H)5.32-5.70(m，1H)3.56-3.89(m，8H)1.50(d，3H)
LCMS：421[M+H]+
柱和溶剂条件
使用手性HPLC柱(Chiralpak
Figure BPA00001310677600942
AD)分离标题产物的R和S对映异构体。
柱尺寸：20×250mm，10μ
流动相：1∶1甲醇∶乙醇，0.1％二乙胺
流速(毫升/分钟)：20毫升/分钟
检测(纳米)：220纳米
提纯后纯度检查
用手性柱(Chiralpak
Figure BPA00001310677600943
AD)检查样品纯度。
柱尺寸：4.6×250mm，10μ
流动相：1∶1甲醇∶乙醇，0.1％二乙胺
流速：1.0毫升/分钟
检测：220纳米
实施例12(a)，第一洗脱化合物
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-( 2 H 3 )甲基-1H-咪唑-4-基]-6-吗啉- 4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，对映异构体(A)
第一洗脱化合物具有8.202分钟的保留时间，＞98％ee。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.32(d，1H)，7.54(t，1H)，7.32(d，1H)，7.04-7.28(m，1H)，5.30-5.71(m，1H)，3.53-3.87(m，8H)，1.50(d，3H)
LCMS：421[M+H]+
实施例12(b)，第二洗脱化合物
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-( 2 H 3 )甲基-1H-咪唑-4-基]-6-吗啉- 4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，对映异构体(B)
第二洗脱化合物具有14.630分钟的保留时间，＞98％ee。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.32(d，1H)，7.44-7.66(m，1H)，7.32(d，1H)，7.05-7.29(m，1H)，5.30-5.71(m，1H)，3.51-3.89(m，8H)，1.50(d，3H)
LCMS：421[M+H]+.
实施例13
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-( 2 H 3 )甲基-1H-咪唑-4-基]-6-( 2 H 8 ) 吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600961
将6-氯-N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2H3)甲基-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体28，500毫克，1.35毫摩尔)悬浮在乙醇(5毫升)中，并加入TEA(0.754毫升，5.41毫摩尔)。将反应混合物加热至80℃，并加入吗啉-d8，HCl(356毫克，2.70毫摩尔)。20分钟后，将反应混合物冷却至0℃并过滤，留下白色固体。该材料在DCM和水之间分离，有机层在真空中浓缩，获得白色固体装外消旋混合物形式的标题产物(268毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.32(d，1H)，7.54(t，1H)，7.32(d，1H)，7.07-7.28(m，1H)，5.31-5.69(m，1H)，1.50(d，3H).
LCMS：429[M+H]+.
柱和溶剂条件
使用手性HPLC柱(Chiralpak
Figure BPA00001310677600962
AD)分离标题产物的R和S对映异构体。
柱尺寸：20×250mm，10μ
流动相：1∶1甲醇∶乙醇，0.1％二乙胺
流速(毫升/分钟)：20毫升/分钟
检测(纳米)：220纳米
提纯后纯度检查
用手性柱(Chiralpak
Figure BPA00001310677600963
AD)检查样品纯度。
柱尺寸：4.6×250mm，10μ
流动相：1∶1甲醇∶乙醇，0.1％二乙胺
流速：1.0毫升/分钟
检测：220纳米
实施例13(a)，第一洗脱化合物
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-( 2 H 3 )甲基-1H-咪唑-4-基]-6-( 2 H 8 ) 吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，对映异构体(A)
第一洗脱化合物具有8.181分钟的保留时间，＞98％ee。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.32(d，1H)，7.53(t，1H)，7.32(d，1H)，7.05-7.28(m，1H)，5.31-5.68(m，1H)，1.50(d，3H)
LCMS：429[M+H]+.
实施例13(b)，第二洗脱化合物
N-[1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-[1-( 2 H 3 )甲基-1H-咪唑-4-基]-6-( 2 H 8 ) 吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，对映异构体(B)
第二洗脱化合物具有14.467分钟的保留时间，＞98％ee。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.32(d，1H)，7.54(t，1H)，7.32(d，1H)，7.05-7.28(m，1H)，5.26-5.68(m，1H)，1.50(d，3H)
LCMS：429[M+H]+.
实施例14
6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H- 咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677600981
将6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体12，75毫克，0.21毫摩尔)和4，4-二氟哌啶，HCl(37.2毫克，0.24毫摩尔)悬浮在乙醇(1毫升)中，并加入DIPEA(0.075毫升，0.43毫摩尔)。反应随后在80℃下加热1小时。反应混合物在真空中浓缩，留下白色半固体(182毫克)。该材料通过ISCO(0-10％MeOH/DCM)提纯。馏分在真空中浓缩，获得白色固体形式的标题产物(71.1毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.70(s，2H)，6.97-7.51(m，2H)，5.11-5.45(m，1H)，3.61-4.05(m，7H)，1.90(br.s.，4H)，1.55(d，3H).
LCMS：435[M+H]+.
实施例15
{4-[(4-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2- 基)氨基]-1H-咪唑-1-基}乙腈
Figure BPA00001310677600982
向{4-[(4-氯-6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-1H-咪唑-1-基}乙腈(中间体31，323毫克，0.86毫摩尔)在乙醇(2.5毫升)中的溶液中加入吗啉(1742毫克，20毫摩尔)。所得反应混合物在室温下搅拌48小时。在减压下除去挥发物，残余物通过柱色谱法(ISCO，CH2Cl2中5％MeOH/0.5％NH4OH)提纯以获得标题产物(302毫克，82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.80(s，2H)，8.47(s，1H)，7.42-7.58(m，1H)，7.31(br.s.，1H)，6.93(br.s.，1H)，5.20-5.35(m，1H)，3.64(br.s.，4H)，3.59(br.s.，4H)，1.53(d，3H).
LCMS：426[M+H]+.
实施例16
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-6- 吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
s
Figure BPA00001310677600991
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-[1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体34，760毫克，2.00毫摩尔)和吗啉(1742毫克，20毫摩尔)反应，获得标题产物(525毫克，61％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.77(s，2H)，8.53(br，1H)，7.51(d，1H)，7.26(br，2H)，5.12-5.34(m，3H)，3.59(app.m，8H)，3.04(s，3H)，1.53(d，3H).
LCMS：431[M+H]+.
实施例17
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4- 基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677601001
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体37，756毫克，2毫摩尔)和吗啉(1742毫克，20毫摩尔)反应，获得标题产物(476毫克，56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76-8.81(m，2H)，8.20(s，1H)，7.37(s，1H)，7.20(br.s.，1H)，6.92(br，1H)，5.26(br m，1H)，4.29-4.40(m，1H)，3.59(app m，8H)，1.53(d，3H)，1.44(dd，6H).
LCMS：429[M+H]+.
实施例18
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-6-(3-氟吖丁啶-1-基)-N′-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677601011
将6-氯-N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体23，76毫克，0.21毫摩尔)在乙醇(928微升)中的溶液加热至70℃，并加入DIPEA(109微升，0.62毫摩尔)，接着加入3-氟吖丁啶(23.11毫克，0.21毫摩尔)。一开始的浑浊溶液在1小时后变得透明。令混合物冷却至室温。过滤分离白色固体形式的标题产物(42.0毫克，50.0％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.45(d，3H)，3.62(s，3H)，4.04(m，2H)，4.18-4.51(m，2H)，5.34(m，1.5H)，5.47-5.64(m，0.5H)，6.94(br.s.，0.5H)，7.21-7.44(m，1.5H)，7.56(br.s.，0.5H)，7.71-8.03(m，1H)，8.44(d，1H)，9.04(br.s.，0.5H).
LCMS：406[M+H]+.
实施例19
N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-6-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-N′-(1-甲 基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677601012
将6-氯-N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体23，76毫克，0.21毫摩尔)在乙醇(928微升)中的溶液加热至70℃，并加入DIPEA(109微升，0.62毫摩尔)，接着加入3-甲氧基吖丁啶(25.6毫克，0.21毫摩尔)HCl。一开始的浑浊溶液在1小时后变得透明。令混合物冷却至室温。过滤分离白色固体形式的标题产物(45.0毫克，52.0％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.53(d，3H)，3.32(s，3H)，3.73(br.s.，3H)，3.82-3.98(m，2H)，4.13-4.48(m，3H)，5.37-5.68(m，1H)，7.21(br.s.，0.5H)，7.35(br.s，1.5H)，7.48-7.71(m，1H)，8.35(br.s.，1H).
LCMS：418[M+H]+.
实施例20
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-N′-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677601021
将6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体12，35毫克，0.10毫摩尔)在乙醇(448微升)中的溶液加热至70℃，并加入DIPEA(52.4微升，0.30毫摩尔)，接着加入3-甲氧基吖丁啶，HCl(12.37毫克，0.10毫摩尔)。一开始的浑浊溶液在1小时后变得透明。令混合物冷却至室温。在减压下蒸发挥发物获得残余物，使用Gilson
Figure BPA00001310677601022
柱(5％-95％MeCN/H2O，15分钟洗脱，300微升注入)提纯残余物，获得三氟乙酸盐形式的标题产物(15.00毫克，29.1％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001310677601023
ppm 1.61(d，3H)，3.35-3.40(m，2H)，3.89(s，1.5H)，3.97(s，1.5H)，3.99-4.10(m，1H)，4.19-4.52(m，2H)，5.35(q，1H)，7.12(s，0.5H)，7.30(s，0.5H)，8.14(br.s.，0.5H)，8.48(br.s.，0.5H)，8.75(d，2H).
LCMS：401[M+H]+.
实施例21
N-[1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氟哌啶-1-基)-N′-(1-甲基-1H- 咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677601031
将6-氯-N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体23，95毫克，0.26毫摩尔)在乙醇(1159微升)中的溶液加热至70℃，并加入DIPEA(136微升，0.78毫摩尔)，接着加入4-氟哌啶(36.2毫克，0.26毫摩尔)。一开始的浑浊溶液在1小时后变得透明。令混合物冷却至室温。过滤分离白色固体形式的标题产物(55.0毫克，49.0％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.52(d，3H)，1.61-2.03(m，4H)，3.72(s，3H)，3.75-3.94(m，4H)，4.65-4.80(m，1H)，5.28-5.64(m，1H)，7.16(br.s.，1H)，7.35(s，1H)，7.57(t，1H)，8.34(d，1H).
LCMS：434[M+H]+.
实施例22
[(3R)-4-(4-{[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(1-甲基-1H-咪 唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉-3-基]甲醇
Figure BPA00001310677601041
将6-氯-N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体23，66毫克，0.18毫摩尔)在BuOH(837微升)中的溶液加热至100℃，并加入DIPEA(62.9微升，0.36毫摩尔)，接着加入(R)-吗啉-3-基甲醇(27.6毫克，0.18毫摩尔)。一开始的浑浊溶液在1小时后变得透明。令混合物在100℃下加热整夜(o/n)。在减压下除去挥发物，残余物通过柱色谱法(ISCO，0％/5％/10％MeOH-DCM)提纯以获得白色固体形式的标题产物(74.0毫克，92％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.52(d，3H)，3.44-3.60(m，2H)，3.60-3.68(m，1H)，3.72(br.s.，3H)，3.77-3.80(m，1H)，3.84-3.97(m，2H)，4.11(d，1H)，4.37(d，1H)，4.49-4.61(m，1H)，5.36-5.79(m，1H)，7.19(br.s.，1H)，7.40(br.s.，1H)，7.56(br.s.，1H)，8.35(d，1H).
LCMS：448[M+H]+.
实施例23
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-1H-咪唑-4-基-6-吗啉-4-基-1，3，5-三 嗪-2，4-二胺，三氟乙酸盐
Figure BPA00001310677601042
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺和/或6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体41，224毫克，0.48毫摩尔)与吗啉(4毫升，45.91毫摩尔)反应，SEM保护的产物溶解在MeOH中，并加入HCl(在二氧杂环己烷中4N)。所得混合物在室温下搅拌3小时，随之在减压下除去挥发物。使用Gilson
Figure BPA00001310677601051
柱(MeCN/0.1％水中的TFA，5％→70％)提纯以获得标题产物(23.6毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.73(s，2H)，8.34(s，1H)，7.02(s，1H)，5.28(m，1H)，3.58-3.84(m，8H)，1.61(d，3H).
LCMS：387[M+H]+.
实施例24
[2-(4-氟苯基)-2-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三 嗪-2-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310677601052
向[2-({4-氯-6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体42，227毫克，0.49毫摩尔)在MeCN中的溶液中加入吗啉(42.7微升，0.49毫摩尔)，将所得浑浊溶液加热至80℃下2小时(当外部温度达到70℃时固体溶解)。令混合物冷却至室温，并在真空下过滤收集标题产物(16.90毫克，6.72％)。将滤液在减压下蒸发以获得有色半固体状外消旋混合物形式的标题产物。通过柱色谱法(ISCO，5％-10％MeOH/DCM)提纯获得额外的标题产物。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.42(s，9H)，3.36(s，3H)，3.58-3.88(m，10H)，5.08-5.37(m，1H)，6.93-7.18(m，2H)，7.23-7.61(m，4H).
LCMS：514[M+H]+.
柱和溶剂条件
使用Chiralpak
Figure BPA00001310677601061
AD柱HPLC***手性分离标题产物的R和S对映异构体。
柱尺寸：20×250mm，10μ
流动相：100％1∶1 乙醇∶甲醇，0.1％二乙胺(v/v/v)
流速(毫升/分钟)：20
检测(纳米)：220
载量：22mg/inj
浓度：11毫克/毫升
实施例24(a)，第一洗脱化合物
[2-(4-氟苯基)-2-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三 嗪-2-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，对映异构体(A)
产量：(16.90毫克，6.72％)
第一洗脱化合物具有7.05分钟的保留时间。
LCMS：514[M+H]+.
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.30(s，9H)，3.21(s，3H)，3.45-3.75(m，10H)，4.95-5.29(m，1H)，6.65-7.56(m，6H).
实施例24(b)，第二洗脱化合物
[2-(4-氟苯基)-2-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三 嗪-2-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，对映异构体(B)
产量：(19.70毫克，7.83％)
第二洗脱化合物具有12.35分钟的保留时间。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.30(s，9H)，3.21(s，3H)，3.44-3.71(m，10H)，4.95-5.24(m，1H)，6.85-7.03(m，2H)，7.09-7.42(m，4H).
LCMS：514[M+H]+.
使用手性SFC测定标题产物ee：
柱：Chirapak AD-H
柱尺寸：4.6×100mm，5μ
流动相：40％MeOH/DMEA
洗脱时间：5毫升/分钟
流速(毫升/分钟)：5
炉(℃)：35℃
出口压力(巴)：120
检测：254纳米
实施例24(b)的对映体过量(e.e.)为＞98％，使用254和210纳米处的面积百分比。没有测定实施例24(a)的e.e.。
实施例25
N-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6 -吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
向6-氯-N-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体43，203毫克，0.49毫摩尔)在乙腈(2毫升)中的溶液中加入吗啉(0.064毫升，0.74毫摩尔)。将所得浑浊溶液加热至80℃下2小时，随之变得透明。令该混合物冷却至室温，随之固体开始沉淀。将混合物过滤，滤液在真空下干燥。固体确定为外消旋混合物形式的标题产物(17.00毫克，7.47％)。滤液在减压下蒸发，获得黄色半固体，将其通过ISCO(2％-10％MeOH/DCM)提纯获得额外的标题产物(17.00毫克，7.47％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 3.53(app.s，3H)，3.65(s，3H)，3.67-3.72(m，5H)，3.72-3.78(m，3H)，3.79-3.86(m，1H)，6.41-6.60(m，1H)，6.93(d，1H)，7.03-7.18(m，3H)，7.23-7.48(m，3H)，8.54(s，1H).
LCMS：465[M+H]+.
柱和溶剂条件
使用ChiralpakAD柱HPLC***手性分离标题产物的R和S对映异构体。
柱尺寸：20×250mm，10μ
流动相：100％1∶1乙醇∶甲醇，0.1％二乙胺(v/v/v)
流速(毫升/分钟)：20
检测(纳米)：220
实施例25(a)，第一洗脱化合物
未分离第一洗脱化合物。
LCMS：465[M+H]+.
实施例25(b)，第二洗脱化合物
N-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6 -吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，对映异构体(B)
产量：(17.00毫克，7.47％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 3.53(s，3H)，3.56-3.61(m，7H)，3.60-3.72(m，4H)，6.27-6.53(m，1H)，6.81(d，1H)，6.89-7.05(m，3H)，7.15-7.38(m，3H).
LCMS：465[M+H]+.
未测定标题产物ee。
实施例26
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-N′-1，3-噻唑-4-基-1，3，5-三 嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677601091
将螺旋盖小瓶充以N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体18，234毫克，0.73毫摩尔)、4-溴噻唑(100毫克，0.61毫摩尔)、Cs2CO3(497毫克，1.52毫摩尔)、Xantphos(35.3毫克，0.06毫摩尔)和Pd2(dba)3(27.9毫克，0.03毫摩尔)。该小瓶用氮气吹扫，并加入二氧杂环己烷(3048微升)。将所得混合物加热至100℃12小时。在减压下蒸发挥发物，获得残余物，将其通过柱色谱法(10％-20％-50％-100％EtOAc/己烷)提纯以获得标题产物(20.00毫克，8.13％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.46(d，3H)，3.38-3.73(m，8H)，5.04-5.36(m，1H)，7.37(br.s.，0.5H)，7.56(br.s.，0.5H)，8.59(s，2H)，8.64(br.s.，1H).
LCMS：404[M+H]+.
实施例27
N-[环戊基(4-氟苯基)甲基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3， 5-三嗪-2，4-二胺，三氟乙酸盐
Figure BPA00001310677601093
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[环戊基(4-氟苯基)甲基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体44，402毫克，1.00毫摩尔)和吗啉(2毫升，1.00毫摩尔)反应，使用Gilson
Figure BPA00001310677601101
柱(5％→85％MeCN/0.1％H2O中TFA)提纯后获得标题产物(130毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 7.38(m，2H)，7.36(br.s，1H)，7.07(m，2H)，4.76(d.，1H)，3.56-3.90(m，11H)，2.36(m，1H)，1.02-1.98(m，8H).
LCMS：453[M+H]+.
实施例28
4-[(1S)-1-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-6-吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2- 基}氨基)乙基]苄腈，三氟乙酸盐
Figure BPA00001310677601102
采用与合成实施例1所述类似的工序令4-[(1S)-1-({4-氯-6-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)乙基]苄腈(中间体45，90毫克，0.25毫摩尔)与吗啉(4毫升，45.91毫摩尔)反应，使用Gilson柱(5％→85％MeCN/H2O中0.1％TFA)提纯后获得标题产物(111.7毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.41(brs.1H)，7.71(d.，2H)，7.59(d，2H)，7.26(brs，1H)，5.18(q.，1H)，3.90(s，3H)，3.56-3.78(m，8H)，1.57(d，3H).
LCMS：406[M+H]+.
实施例29
N-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗啉-4-基-1，3，5 -三嗪-2，4-二胺，三氟乙酸盐
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体46，743毫克，2.04毫摩尔)与吗啉(5毫升，57.39毫摩尔)反应，使用Gilson
Figure BPA00001310677601112
柱(5％→85％MeCN/H2O中0.1％TFA)提纯后获得标题产物(235.5毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.39(brs.1H)，7.20-7.42(m，5H)，5.14(q.，1H)，3.90(s，3H)，3.56-3.79(m，8H)，1.58(d，3H).
LCMS：416[M+H]+.
实施例30
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-吗 啉-4-基-1，3，5 -三嗪-2，4-二胺，三氟乙酸盐
Figure BPA00001310677601113
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体47，709毫克，2.04毫摩尔)与吗啉(5毫升，57.39毫摩尔)反应，使用Gilson
Figure BPA00001310677601114
柱(5％→85％MeCN/H2O中0.1％TFA)提纯后获得标题产物(163.3毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.39(brs.，1H)，7.41(t，2H)，7.08(t，2H)，5.16(q.，1H)，3.56-3.87(m，11H)，1.56(d，3H).
LCMS：399[M+H]+.
实施例31
盐酸N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-6- 吗啉-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677601121
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N′-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体50，0.42毫摩尔)与吗啉(2毫升，22.96毫摩尔)反应，使用Gilson
Figure BPA00001310677601122
柱(5％→60％MeCN/H2O中0.1％TFA)提纯和随后用二氧杂环己烷中4N的HCl处理蒸发的馏分后，获得产物。在减压下蒸发挥发物以获得标题产物(139.4毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.87(brs.，1H)，8.39(d，1H)，7.64(ddd，1H)，7.50(brs，1H)，5.54(q.，1H)，4.26(q，2H)，3.64-3.91(m，8H)，1.55-1.59(m，6H).
LCMS：432[M+H]+.
实施例32
N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-N′-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4- 基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677601131
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-N′-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体53，396毫克，1.05毫摩尔)与吗啉(5毫升，57.39毫摩尔)反应，在通过柱色谱法提纯(ISCO，0→100％己烷中的乙酸乙酯)后获得该产物(55毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 9.00(s.1H)，8.77(d，2H)，7.64(d，1H)，5.34(q.，1H)，3.60-3.93(m，9H)，1.65(d，3H)，1.27(d，4H).
LCMS：427[M+H]+.
实施例33
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-N′-{1-[2-(3-噻吩基)乙基]- 1H-咪唑-4-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677601132
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-咪唑-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体58，0.130克，0.29微摩尔)与吗啉(4毫升，45.91毫摩尔)反应，在通过柱色谱法提纯(ISCO，0→100％己烷中的乙酸乙酯)后获得该产物(41.3毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.70(s，2H)，7.40(m，1H)，7.20(brs，1H)，7.05(brs，1H)，6.92(d，1H)，5.25(q，1H)，4.23(t，2H)，3.56-3.76(m，8H)，3.16(m，2H)，1.58(d，3H).
LCMS：497[M+H]+.
实施例34
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基-N′-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H -咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure BPA00001310677601141
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N′-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体62，668毫克，1.6毫摩尔)与吗啉(4毫升，45.91毫摩尔)反应，在通过柱色谱法提纯(ISCO，0→100％己烷中的乙酸乙酯)后获得该产物(220.8毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.71(s，2H)，7.53(s，1H)，7.37(brs，1H)，5.26(q，1H)，4.85(m，2H)，3.56-3.76(m，8H)，1.56(d，3H).
LCMS：469[M+H]+.
实施例35
N-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-N′-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基 -1，3，5-三嗪-2，4-二胺
采用与合成实施例1所述类似的工序令6-氯-N-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-N′-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中间体63，702毫克，1.93毫摩尔)与吗啉(5毫升，57.39毫摩尔)反应，在通过柱色谱法提纯(ISCO，0→100％己烷中的乙酸乙酯)后获得该产物(344.2毫克)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm  8.71(s，2H)，7.41(s，1H)，7.22(brs，1H)，5.29(q，1H)，4.04(q，2H)，3.53-3.81(m，8H)，1.56(d，3H)，1.47(t，3H).
LCMS：415[M+H]+.

Claims (12)

1.式(I)的化合物或其可药用盐，
式(I)
其中：
环A选自：
Figure FPA00001310677500012
环B是4-至8-元饱和杂环基；
环C选自苯基和6-元杂芳基；
R1选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR1a、-SR1a、-N(R1a)2、-N(R1a)C(O)R1b、-N(R1a)N(R1a)2、-NO2、-N(R1a)OR1a、-ON(R1a)2、-C(O)H、-C(O)R1b、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2、-C(O)N(R1a)(OR1a)、-OC(O)N(R1a)2、-N(R1a)C(O)2R1a、-N(R1a)C(O)N(R1a)2、-OC(O)R1b、-S(O)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1a)2、-N(R1a)S(O)2R1b、-C(R1a)＝N(R1a)和-C(R1a)＝N(OR1a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R1*选自H、-CN、C1-6烷基、碳环基、杂环基、-OR1a、-C(O)H、-C(O)R1b、-C(O)2R1c、-C(O)N(R1a)2、-S(O)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1a)2、-C(R1 0a)＝N(R1a)和-C(R1a)＝N(OR1a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R10取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R10*取代；
R2在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR2a、-SR2a、-N(R2a)2、-N(R2a)C(O)R2b、-N(R2a)N(R2a)2、-NO2、-N(R2a)OR2a、-ON(R2a)2、-C(O)H、-C(O)R2b、-C(O)2R2a、-C(O)N(R2a)2、-C(O)N(R2a)(OR2a)、-OC(O)N(R2a)2、-N(R2a)C(O)2R2a、-N(R2a)C(O)N(R2a)2、-OC(O)R2b、-S(O)R2b、-S(O)2R2b、-S(O)2N(R2a)2、-N(R2a)S(O)2R2b、-C(R2a)＝N(R2a)和-C(R2a)＝N(OR2a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地在碳上被一个或多个R20取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R20*取代；
R2a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R20取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R20*取代；
R2b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R20取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R20*取代；
R3选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR3a、-SR3a、-N(R3a)2、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)N(R3a)2、-NO2、-N(R3a)-OR3a、-O-N(R3a)2、-C(O)H、-C(O)R3b、-C(O)2R3a、-C(O)N(R3a)2、-C(O)N(R3a)(OR3a)、-OC(O)N(R3a)2、-N(R3a)C(O)2R3、-N(R3a)C(O)N(R3a)2、-OC(O)R3b、-S(O)R3b、-S(O)2R3b、-S(O)2N(R3a)2、-N(R3a)S(O)2R3b、-C(R3a)＝N(R3a)和-C(R3a)＝N(OR3a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R30取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R3a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R30取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R3b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R30取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R4在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR4a、-SR4a、-N(R4a)2、-N(R4a)C(O)R4b、-N(R4a)N(R4a)2、-NO2、-N(R4a)-OR4a、-O-N(R4a)2、-C(O)H、-C(O)R4b、-C(O)2R4a、-C(O)N(R4a)2、-C(O)N(R4a)(OR4a)、-OC(O)N(R4a)2、-N(R4a)C(O)2R4a、-N(R4a)C(O)N(R4a)2、-OC(O)R4b、-S(O)R4b、-S(O)2R4b、-S(O)2N(R4a)2、-N(R4a)S(O)2R4b、-C(R4a)＝N(R4a)和-C(R4a)＝N(OR4a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地在碳上被一个或多个R40取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R40*取代；
R4a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R40取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R40*取代；
R4b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个R40取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被R40*取代；
R10在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR10a、-SR10a、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10b、-N(R10a)N(R10a)2、-NO2、-N(R10a)-OR10a、-O-N(R10a)2、-C(O)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-C(O)N(R10a)(OR10a)、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)2R10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2、-OC(O)R10b、-S(O)R10b、-S(O)2R10b、-S(O)2N(R10a)2、-N(R10a)S(O)2R10b、-C(R10a)＝N(R10a)和-C(R10a)＝N(OR10a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Ra取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Ra*取代；
R10*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10c、-C(O)N(R10a)2、-S(O)R10b、-S(O)2R10b、-S(O)2N(R10a)2、-C(R10a)＝N(R10a)和-C(R10a)＝N(OR10a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Ra取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Ra*取代；
R10a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Ra取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Ra*取代；
R10b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Ra取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Ra*取代；
R10c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Ra取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Ra*取代；
R20在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR20a、-SR20a、-N(R20a)2、-N(R20a)C(O)R20b、-N(R20a)N(R20a)2、-NO2、-N(R20a)-OR20a、-O-N(R20a)2、-C(O)H、-C(O)R20b、-C(O)2R20a、-C(O)N(R20a)2、-C(O)N(R20a)(OR20a)、-OC(O)N(R20a)2、-N(R20a)C(O)2R20a、-N(R20a)C(O)N(R20a)2、-OC(O)R20b、-S(O)R20b、-S(O)2R20b、-S(O)2N(R20a)2、-N(R20a)S(O)2R20b、-C(R20a)＝N(R20a)和-C(R20a)＝N(OR20a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rb取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rb*取代；
R20*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R20b、-C(O)2R20c、-C(O)N(R20a)2、-S(O)R20b、-S(O)2R20b、-S(O)2N(R20a)2、-C(R20a)＝N(R20a)和-C(R20a)＝N(OR20a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rb取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rb*取代；
R20a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rb取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rb*取代；
R20b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rb取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rb*取代；
R20c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rb取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rb*取代；
R30在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR30a、-SR30a、-N(R30a)2、-N(R30a)C(O)R30b、-N(R30a)N(R30a)2、-NO2、-N(R30a)-OR30a、-O-N(R30a)2、-C(O)H、-C(O)R30b、-C(O)2R30a、-C(O)N(R30a)2、-C(O)N(R30a)(OR30a)、-OC(O)N(R30a)2、-N(R30a)C(O)2R30a、-N(R30a)C(O)N(R30a)2、-OC(O)R30b、-S(O)R30b、-S(O)2R30b、-S(O)2N(R30a)2、-N(R30a)S(O)2R30b、-C(R30a)＝N(R30a)和-C(R30a)＝N(OR30a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rc取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rc*取代；
R30*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R30b、-C(O)2R30c、-C(O)N(R30a)2、-S(O)R30b、-S(O)2R30b、-S(O)2N(R30a)2、-C(R30a)＝N(R30a)和-C(R30a)＝N(OR30a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rc取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rc*取代；
R30a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rc取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rc*取代；
R30b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rc取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rc*取代；
R30c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rc取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rc*取代；
R40在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR40a、-SR40a、-N(R40a)2、-N(R40a)C(O)R40b、-N(R40a)N(R40a)2、-NO2、-N(R40a)-OR40a、-O-N(R40a)2、-C(O)H、-C(O)R40b、-C(O)2R40a、-C(O)N(R40a)2、-C(O)N(R40a)(OR40a)、-OC(O)N(R40a)2、-N(R40a)C(O)2R40a、-N(R40a)C(O)N(R40a)2、-OC(O)R40b、-S(O)R40b、-S(O)2R40b、-S(O)2N(R40a)2、-N(R40a)S(O)2R40b、-C(R40a)＝N(R40a)和-C(R40a)＝N(OR40a)，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rd取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rd*取代；
R40*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)R40b、-C(O)2R40c、-C(O)N(R40a)2、-S(O)R40b、-S(O)2R40b、-S(O)2N(R40a)2、-C(R40a)＝N(R40a)和-C(R40a)＝N(OR40a)，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rd取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rd*取代；
R40a在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rd取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rd*取代；
R40b在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rd取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rd*取代；
R40c在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环基和杂环基在每种情况下任选和独立地在碳上被一个或多个Rd取代，并且其中所述杂环基的任意-NH-部分任选被Rd*取代；
Ra、Rb、Rc和Rd在每种情况下独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、-ORm、-SRm、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)N(Rm)2、-NO2、-N(Rm)-ORm、-O-N(Rm)2、-C(O)H、-C(O)Rn、-C(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)(ORm)、-OC(O)N(Rm)2、-N(Rm)C(O)2Rm、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-OC(O)Rn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2Rn、-C(Rm)＝N(Rm)和-C(Rm)＝N(ORm)；
Ra*、Rb*、Rc*和Rd*在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)H、-C(O)Rn、-C(O)2Ro、-C(O)N(Rm)2、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(Rm)＝N(Rm)和-C(Rm)＝N(ORm)；
Rm在每种情况下独立地选自H、C1-6烷基、碳环基和杂环基；
Rn在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基；
Ro在每种情况下独立地选自C1-6烷基、碳环基和杂环基；且
m选自0、1、2、3、4、5和6；和
n选自1、2、3和4。
2.如权利要求1所要求保护的式(I)的化合物或其可药用盐，其中
环A选自
Figure FPA00001310677500071
R1选自-CN和C1-6烷基；
R1*选自3-至6-元碳环基和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选在碳上被一个或多个R10取代；
R10在每种情况下独立地选自卤素、-CN、3-至6-元碳环基、4-至6-元杂环基和-OR10a；和
R10a是C1-6烷基。
3.如权利要求1或2中任一项所要求保护的式(I)的化合物或其可药用盐，其中
环B是4-至6-元饱和杂环基；
R2在每种情况下独立地选自卤素、C1-6烷基和-OR2a，其中所述C1-6烷基在每种情况下任选和独立地被一个或多个R20取代；
R2a是C1-6烷基；
R20是-OH；和
m选自0、1、2。
4.如权利要求1至3中任一项所要求保护的式(I)的化合物或其可药用盐，其中
环C选自苯基和6-元杂芳基；
R4在每种情况下独立地选自卤素和-CN；和
n选自1和2。
5.如权利要求1至4中任一项所要求保护的式(I)的化合物或其可药用盐，其中
R3选自C1-6烷基、3-至6-元碳环基和4-至6-元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R30取代，并且其中所述4-至6-元杂环基的任意-NH-部分任选被R30*取代；
R30在每种情况下独立地选自-OR30a；
R30*是C1-6烷基；和
R30a是C1-6烷基。
6.式(I)的化合物或其可药用盐：
Figure FPA00001310677500081
式(I)
其中：
环A选自1-(氰基甲基)-1H-咪唑-4-基、5-氰基-1，3-噻唑-2-基、1-环丙基-1H-咪唑-4-基、1-乙基-1H-咪唑-4-基、1-异丙基-1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基、1，3-噻唑-4-基、1-[2-(3-噻吩基)乙基]-1H-咪唑-4-基和1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基；
环B、R2和m一起形成选自4，4-二氟哌啶-1-基、2，2-二甲基吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基、3-氟吖丁啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、3-(羟基甲基)吗啉-4-基、3-甲氧基吖丁啶-1-基和吗啉-4-基的基团；
环C、R4和n形成选自4-氯苯基、4-氰基苯基、3，5-二氟吡啶-2-基、4-氟苯基和5-氟嘧啶-2-基的基团；和
R3选自环戊基、甲氧基甲基、甲基和1-甲基-1H-咪唑-4-基。
7.用作药剂的如权利要求1至6中任一项所要求保护的式(I)的化合物或其可药用盐。
8.如权利要求1至6中任一项所要求保护的式(I)的化合物或其可药用盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
9.治疗如人类的温血动物的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1至6中任一项所要求保护的式(I)的化合物或其可药用盐。
10.用于治疗如人类的温血动物的癌症的如权利要求1至6中任一项所要求保护的式(I)的化合物或其可药用盐。
11.包含如权利要求1至6中任一项所要求保护的式(I)的化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
12.制备如权利要求1至6中任一项所要求保护的式(I)的化合物或其可药用盐的方法，其中所述方法选自：
方法A-令式(A)的化合物：
Figure FPA00001310677500091
式(A)
与式(B)的化合物反应：
Figure FPA00001310677500092
式(B)
方法B-令式(C)的化合物
式(C)
与式(D)的化合物反应
式(D)
方法C-令式(E)的化合物
Figure FPA00001310677500103
式(E)
与式(F)的化合物反应
Figure FPA00001310677500104
式(F)
方法D-令式(G)的化合物
Figure FPA00001310677500105
式(G)
与式(H)的化合物反应
式(H)
并且此后如果合适的话：
i)将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成可药用盐，
其中L在每种情况下相同或不同，是离去基团。
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