TWI782599B - 胺基嘧啶基衍生物 - Google Patents

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Abstract

一種式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 110123811-A0101-11-0001-1
其中R1 和R2 各自獨立地為氫或羥基；其中R1 和R2 不都為羥基。本發明亦提供作為詹納斯(Janus)激酶抑制劑之治療方法及含有本發明化合物之醫藥組成物以及其與其他治療劑之組合。

Description

胺基嘧啶基衍生物
本發明提供醫藥上活性的胺基嘧啶基配位體(ligand)及類似物。此類化合物有用於抑制詹納斯(Janus)激酶(JAK)。此發明亦針對包含該等化合物之組成物、製作該等化合物之方法，及用於治療及預防由JAK，以及特別是由TYK2/JAK1，介導之病症(condition)的方法。
蛋白質激酶係催化蛋白質中之特定殘基的磷酸化的酶的家族，大致分類為酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸激酶。因突變、過度表現、或不適當調節、不良調節或去調節，以及生長因子或細胞介素之過度或不足生產所引起的不適當的激酶活性已牽涉許多疾病，包括但不限於癌症、心血管疾病、過敏症、哮喘及其他呼吸疾病、自體免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝失調症、及神經及神經退化失調症，諸如阿茲海默症(Alzheimer’s disease)。不適當的激酶活性引發各種與前述及相關疾病牽涉之細胞生長、細胞分化、細胞功能、存活、細胞凋亡、及細胞運動性相關的生物細胞反應(biological cellular response)。
因此，蛋白質激酶已成為一類作為標靶用於治療性干預(therapeutic intervention)的重要酶。特別是，細胞蛋白質酪胺酸激酶之JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3、及TYK2)在細胞介素信號傳導(signaling)中扮演中心角色(Kisselevaet al., Gene, 2002, 285, 1；Yamaokaet al. Genome Biology 2004, 5, 253)。在結合到彼等的受體後，細胞介素活化JAK，然後JAK磷酸化細胞介素受體，從而創造信號分子(特別是，最終導致基因表現的信號轉導因子及轉錄活化蛋白(STAT)家族的成員)的停泊位點。已知許多細胞介素會活化JAK家族。這些細胞介素包括干擾素(IFN)家族(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、限制素(Limitin)、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦素、IL-12、IL-23)、伽馬C家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、單鏈家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受體酪胺酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)、及G-蛋白偶合受體(AT1)。
仍然需要有效地且選擇性地抑制特定JAK酶的新穎化合物。已顯示JAK酶在炎性疾病和自體免疫性疾病中重要的多種細胞類型的分化和功能中係重要的，包括自然殺手細胞、B細胞、及T協助者細胞(T helper cell)類型。異常JAK表現與多種自體免疫性或炎性病症相關聯。通過抑制JAK1激酶活性調節免疫活性可以在各種免疫失調症的治療中證明係有用的(O’Shea JJ, Plenge R,Immunity, 36, 542-50 (2012)；Murray, P.J.,J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007)；Kisseleva, T.,et al., Gene, 285, 1-24 (2002))。
本技術領域已知的JAK抑制劑常常具有使得彼等通常較適合口服投予而較不適合局部投予的性質。據此，本發明提供了新穎JAK抑制劑，彼等既是有效的JAK抑制劑，特別是TYK2/JAK1抑制劑，而且在人類肝細胞中也展現高清除率，因此提供顯著改善的全身清除率，從而降低局部投予時的不良副作用的風險，並同時在皮膚中保有療效(efficacy)。
本發明提供一種具有式I結構之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image001
其中R1 和R2 各自獨立地為氫或羥基；其中R1 和R2 不都為羥基。
在其他面向，本發明亦提供： 包含醫藥上可接受之載劑及式I化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。
在其他面向，本發明亦提供治療包括下列病症或失調症的方法： 關節炎，包括類風濕關節炎、幼年型關節炎、及乾癬性關節炎； 自體免疫性或炎性疾病或失調症，包括橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血的自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、古德帕斯徹病(Goodpasture’s disease)、自體免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症肌無力、格雷夫茲氏病(Graves’ disease)、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、慢性侵襲性肝炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、潰瘍性結腸炎和膜性腎小球腎病、全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、乾癬性關節炎、休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)、萊特爾氏症候群(Reiter’s syndrome)、多肌炎、腸病性肢端皮膚炎、I型干擾素病，包括艾卡爾迪-古鐵雷症候群(Aicardi-Goutières syndrome)和其他過度表現I型干擾素的孟德爾疾病、全身性硬化症、結節性多動脈炎、多發性硬化症、復發性緩解型多發性硬化症、原發性進行性多發性硬化症、次發性進行性多發性硬化症、及大疱性類天疱瘡、及額外的自體免疫性疾病，其可以是基於O形細胞(體液性)或基於T細胞者，包括科根氏症候群(Cogan’s syndrome)、僵直性脊柱炎、華格納氏肉芽病(Wegener’s granulomatosis)、自體免疫性禿髮、I型或青少年發病型糖尿病、或甲狀腺炎； 癌症或腫瘤，包括消化道/胃腸道癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌(包括肥大細胞腫瘤及鱗狀細胞癌)、乳癌及乳腺癌、卵巢癌、***癌、淋巴瘤、白血病(包括急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)、腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤(包括口及轉移性黑色素瘤)、卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤、骨髓瘤(包括多發性骨髓瘤)、骨髓增生性失調症、增生性糖尿病視網膜病變、或血管生成相關失調症，包括實體腫瘤； 糖尿病，包括I型糖尿病或來自糖尿病的併發症； 眼疾病、失調症或病症，包括眼的自體免疫性疾病、角膜結膜炎、春季結膜炎、眼色素層炎(包括與白塞氏(Behcet’s)病相關之眼色素層炎及鏡片引起之眼色素層炎)、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、蠶蝕性角膜潰瘍、鞏膜炎、格雷夫茲氏眼病變、原田氏症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、乾燥性角結膜炎(乾眼)、小水疱、虹膜睫狀體炎、結節病、內分泌性眼病變、交感性眼炎、過敏性結膜炎、或眼部新生血管； 腸炎症，包括克羅恩氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、或肥大細胞增多症； 神經退化疾病，包括運動神經元病、阿茲海默症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、亨廷頓氏(Huntington’s)病、腦缺血、或由跌打損傷、敲擊、麩胺酸神經毒性或缺氧導致的神經退化疾病；中風、心肌缺血、腎缺血、心臟發作、心臟肥大、動脈粥樣硬化及動脈硬化中的缺血/再灌注損傷、器官缺氧、或血小板聚集； 皮膚疾病、病症或失調症、包括異位性皮膚炎、手部皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎、神經性皮膚炎、口周皮膚炎、鬱血性皮膚炎、多汗性濕疹、乾燥性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎、脂溢性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、尿布皮膚炎、腸病性肢端皮膚炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、斑禿、白斑病、酒糟、大疱性表皮鬆解症、毛角化病、白色糠疹、天疱瘡、外陰***炎、痤瘡、慢性自發性蕁麻疹、慢性特發性蕁麻疹、慢性身體性蕁麻疹、原田氏病、薩頓痣/母斑、發炎後色素過少症、老年性白斑、化學/藥物引起的白斑、皮膚紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、史維特症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、斑塊狀乾癬、膿疱性乾癬、滴狀乾癬、指甲乾癬、屈側型乾癬、水滴狀乾癬、乾癬性關節炎、紅皮病性乾癬或反轉型乾癬； 過敏反應，包括哺乳動物的過敏性皮膚炎(包括馬過敏性疾病，如叮咬超敏反應)、夏季濕疹、馬的甜癢病、肺氣腫、炎性氣道疾病、復發性氣道阻塞、氣道高反應性、或慢性阻塞性肺病； 哮喘及其他氣道阻塞性疾病，包括慢性或頑固性哮喘、晚期哮喘、支氣管炎、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、或粉塵哮喘；以及， 移植排斥，包括胰島移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官及細胞移植排斥，諸如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、胰島、腎、肢、肝、肺、肌、成肌細胞、神經、胰腺、皮膚、小腸、或氣管、或異種移植。
本發明將自僅通過舉例方式給出的下文描述得以進一步理解。本發明係針對一類胺基嘧啶基衍生物。特別是，本發明係針對有用於作為JAK之抑制劑的胺基嘧啶基化合物。雖然本發明並不如此受到限制，但本發明的各種面向的理解將通過以下討論和實例來獲得。
術語「經單離」和「呈經單離形式」意指化合物或其鹽，對於化合物而言，該術語係指從合成程序例如從反應混合物中單離後的化合物物理狀態。因此，對於化合物而言，術語「經單離」和「呈經單離形式」係指從本文所述的或技術領域中具有通常知識者熟知的一或多種純化程序(例如，層析術、再結晶等)獲得後的化合物物理狀態，有足夠的純度而可藉由本文所述或技術領域中具有通常知識者熟知的標準分析技術示性。例如，本文揭示的純化技術(例如，LC-MS和LC-MS/MS技術)得到經單離形式的對象化合物。預期此等單離和純化技術將得到含有至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%以重量計之化合物或其鹽的產品純度。
術語「對象」係指哺乳動物，例如人類、家畜或伴侶動物。可互換使用的「患者」、「個體」或「對象」是哺乳動物，更佳地是人類。
術語「伴侶動物(companion animal或companion animals)」係指作為寵物或家庭動物飼養的動物。伴侶動物的實例包括狗、貓及囓齒動物(包括倉鼠、豚鼠、沙鼠等)、兔、雪貂及鳥類。
術語「家畜(livestock)」係指在農業環境中養殖或飼養以製作產品，諸如食品或纖維，或獲得其勞力之動物。在一些實施態樣中，家畜係適合於由哺乳動物，例如人類消費。家畜動物的實例包括牛、山羊、馬、豬、綿羊(包括羊羔)、和兔、以及鳥類，諸如雞、鴨及火雞。
除非本文另有定義，否則與本發明有關的科學和技術術語具有本技術領域中具有通常知識者通常理解的含義。
如果取代基被描述為「獨立地選自」一群組時，各取代基彼此獨立地選擇。因此各取代基可與其他一或多個取代基相同或不同。
除非另有指明，否則如本文所用的術語「治療(treating)」意指逆轉(reversing)、減輕(alleviating)、抑制其進展、延緩(delaying)對其應用該術語的失調症或病症，或一或多種此類失調症或病症的症狀(symptom)的進展、延緩其發作、或預防之。除非另有指明，否則如本文所用的術語「治療(treatment)」係指治療的行為，如上文所定義的「治療(treating)」。
術語「選擇性(selective)」，當在本文中用於描述功能上定義(functionally-defined)的受體配位體或酶抑制劑時意指與同一家族中的其他受體或酶亞型相比，對該定義的受體或酶亞型具有選擇性。例如，選擇性TYK2/JAK1抑制劑是比任何其他JAK酶亞型更有效地抑制TYK2/JAK1酶亞型的化合物。在一個實施態樣中，此一選擇性為至少2倍(如使用傳統結合測定法(assay)測量)，或在另一個實施態樣中，為至少10倍，或在另一個實施態樣中，為至少100倍。
術語「治療上有效」指示一藥劑預防失調症、或減少失調症的嚴重程度的能力。短語「治療上有效」應理解為等同於短語「有效治療、預防或改善(amelioration)」，並且二者都意圖定量藥劑的量，其將在各藥劑以其本身治療期間實現緩解(mitigating)癌症、心血管疾病、或疼痛及炎症的嚴重程度及發生頻率的目標。
「醫藥上可接受的」意指適合用於對象。
本發明關於新穎化合物，彼等是有用於治療與JAK(特別是TYK2/JAK1)的不良調節相關的疾病和病症的JAK調節劑(modulator)。本發明進一步提供包含此類JAK酶調節劑的醫藥組成物以及治療和/或預防此類疾病和病症的方法。
根據本發明的第一方面，提供了式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image003
其中R1 和R2 各自獨立地為氫或羥基；其中R1 和R2 不都為羥基。下面描述的是本發明的這個第一方面的多個實施態樣(E)，其中為方便起見，E1與其相同。
E1 一種如上所定義之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。 E2. 如E1所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為羥基且R2 為氫。 E3. 如E1所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為氫且R2 為羥基。 E4. 一種式IA之如E1所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image005
。 E5. 一種式IB之如E1所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image007
。 E6. 一種式IC之如E1所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image009
。 E7. 一種式ID之如E1所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image011
。 E8. 如E1所述之化合物，其係選自由下列所組成之群組： ((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮； ((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-((R )-2-羥基丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮； ((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-((S )-2-羥基丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；及， ((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮，或，其醫藥上可接受的鹽。 E9. 一種((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。 E10. 一種((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-((R )-2-羥基丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。 E11. 一種((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。 E12. 一種((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-((S )-2-羥基丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。 E13. 如E1至E12中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其呈經單離形式。 E14. 如E1至E13中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其呈結晶形式。 E15. 一種醫藥組成物，其包含如E1至E13中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受之載劑。 E16. 一種於有此治療需要的對象中治療或預防對其指示用藥TYK2/JAK1抑制劑的疾病和病症的方法，其包含向該對象投予治療上有效量之如E1至E14中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 E17. 一種治療或預防炎性或免疫性病症的方法，其包含向有此需要的對象投予治療上有效量之如E1至E14中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 E18. 一種治療或預防疾病或病症的方法，該疾病或病症選自下列：炎症、自體免疫性疾病、神經炎症、關節炎、類風濕關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺肉瘤病(pulmonary sarcoidosis)、矽肺、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病性神經病、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、中毒性休克症候群、骨質疏鬆症、多發性硬化症、子宮內膜異位、痛經、***炎、念珠菌病、癌症、纖維症、肥胖症、肌營養不良症、多肌炎、腸病性肢端皮膚炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、白斑病、阿茲海默症、皮膚潮紅、濕疹、乾癬、異位性皮膚炎、曬傷、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、風濕性疾病、蕁麻疹、盤狀狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、乾癬性關節炎、哮喘、過敏性哮喘、I型干擾素病，包括艾卡爾迪-古鐵雷症候群(Aicardi-Goutières syndrome)和其他過度表現I型干擾素的孟德爾疾病、原發性進行性多發性硬化症、復發性緩解型多發性硬化症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、硬皮病、斑禿、疤痕性禿髮、癢疹、結節性癢疹、CPUO、苔蘚疾病、扁平苔蘚、史帝芬-強生氏症候群(Steven’s Johnson’s syndrome)、脊椎病、肌炎、血管炎、天疱瘡、狼瘡、重度憂鬱失調症、過敏症、乾眼症候群、移植排斥、癌症、敗血性休克、心肺功能不全、急性呼吸疾病、僵直性脊柱炎、惡病體質、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、乳糜瀉、特發性血小板減少性血栓性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜、重症肌無力、休格倫氏症候群、上皮增生症、軟骨炎症、骨退化(bone degradation)、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、乏關節型幼年型類風濕性關節炎、多關節型幼年型類風濕性關節炎、全身性發病幼年型類風濕性關節炎、幼年型僵直性脊柱炎、幼年型腸病性關節炎、幼年型雷特氏症候群(juvenile Reter’s Syndrome)、SEA症候群、幼年型腸病性肢端皮膚炎(juvenile dermatomyositis)、幼年型乾癬性關節炎、幼年型硬皮病、幼年型全身性紅斑狼瘡、幼年型脈管炎、乏關節型類風濕性關節炎、多關節型類風濕性關節炎、全身性發病類風濕性關節炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、雷特氏症候群(Reter’s Syndrome)、肌炎、多發性肌炎、腸病性肢端皮膚炎、結節性多動脈炎、華格納氏肉芽病(Wegener’s granulomatosis)、動脈炎、風濕性多肌痛、結節病、硬化症、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、皮膚炎、史迪爾氏病(Still’s disease)、慢性阻塞性肺病、格林-巴利病(Guillain-Barre disease)、格雷夫茲氏病(Graves’ disease)、愛迪生氏病(Addison’s disease)、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、乾癬性上皮增生症、斑塊型乾癬、水滴狀乾癬、反轉型乾癬、膿疱型乾癬、紅皮症乾癬、與致病性淋巴細胞、非傳染性眼色素層炎、***和原田氏症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)的活動相關或由其引起的免疫失調症，該方法包含向有此需要的對象投予治療上有效量之如E1至E14中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 E19. 如E16至E18中任一項所述之方法，其中該化合物選自由下列所組成群組： ((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮； ((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-((R )-2-羥基丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮； ((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-((S )-2-羥基丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；及， ((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮，或，其醫藥上可接受的鹽。 E20. 如E16至E18中任一項所述之方法，其中該化合物為((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；或，其醫藥上可接受的鹽，其呈經單離形式。 E21. 如E16至E18中任一項所述之方法，其中該化合物為((S)-2,2-二氟環丙基))((1R,5S)-3-(2-((1-(3-羥基丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；或，其醫藥上可接受的鹽，其呈經單離形式。 E22. 如E16至E19中任一項所述之方法，其中該疾病或病症為乾癬。 E23. 如E16至E19中任一項所述之方法，其中該疾病或病症為異位性皮膚炎。 E24. 如E16至E19中任一項所述之方法，其中該疾病或病症為手部濕疹。 E25. 如E16至E19中任一項所述之方法，其中該疾病或病症為搔癢性皮膚炎(pruritis)。 E26. 如E16至E19中任一項所述之方法，其中該疾病或病症為皮膚狼瘡。 E27. 如E16至E19中任一項所述之方法，其中該化合物係局部投予。 E28. 一種使用如E1至E14中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽來製造用於治療對其指示用藥TYK2/JAK1抑制劑之失調症的藥之用途。 E29. 一種如E1至E14中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療對其指示用藥TYK2/JAK1抑制劑的失調症。 E30. 一種醫藥組合，其包含如E1至E14中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其呈經單離形式，或其醫藥上可接受的鹽；及一或多種額外的藥理活性化合物。 E40. 如E4所述之化合物，其呈結晶形式，該結晶形式具有包含在4.6、9.2、18.5、和19.6 ± 0.2° 2θ的繞射峰的粉末X射線繞射圖。
在某些實施態樣中，根據該方法使用的治療上有效量為0.01 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天。在某些其他實施態樣中，根據該方法使用的治療上有效量為其中該治療上有效量為0.1 mg/kg體重/天至10 mg/kg體重/天。
在某些實施態樣中，本發明提供一種局部醫藥調配物，其包含以約0.0001%至約10.0%(w/w)濃度存在的活性劑。在另一實施態樣中，活性劑以約0.001%至約3.0%(w/w)的濃度存在。在另一實施態樣中，活性劑以約0.01%至約3.0% (w/w)的濃度存在。
具有相同分子式但不同的天性或彼等原子的鍵合順序、或彼等原子之空間排列的本發明化合物被稱為「異構物」。彼等原子之空間排列不同的異構物被稱為「立體異構物」。取決於手性碳原子周圍取代基的配置(configuration)，這些立體異構物為「R」或「S」。本文所用術語「R」和「S」是如同IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中定義的配置。由(R)、(S)或*指示的本發明鏡像異構物(enantiomer)實質上不含其它鏡像異構物。術語「實質上不含」意指鏡像異構過量(enantiomeric excess)大於約90%，較佳地大於約95%，及更佳地大於約99%。在鏡像異構過量的上下文中，術語「約」意指±1.0%。符號*將手性碳原子指定為(R)或(S)立體化學(取決於手性碳原子周圍取代基的配置)。本發明慮及具體包括在本發明範圍內的各種立體異構物及其混合物。立體異構物包括鏡像異構物和鏡像異構物的混合物。本發明化合物的個別立體異構物可從含有不對稱或手性中心的市售起始材料合成製備，或者藉由製備外消旋混合物接著藉由本技術領域中具有通常知識者熟知的離析(resolution)來製備。這些離析方法包括但不限於(1)將手性助劑附接到鏡像異構物的混合物上，藉由再結晶或層析術分離所得的非鏡像異構物混合物，並從助劑中釋放出光學上純的產物或(2)在手性層析柱上直接分離光學鏡像異構物混合物。未指定(R)、(S)或*的本發明化合物可呈外消旋物存在(亦即，50%(R)和50%(S))、或呈二種鏡像異構物的混合物存在，其中一種鏡像異構物過量。例如，鏡像異構混合物可包括51%的(R)鏡像異構物和49%的(S)鏡像異構物，反之亦然，或者除了50%(R)和50%的(S)的外消旋混合物之外的任何(R)和(S)的組合。
所述化合物的範圍內包括本文單獨描述的化合物的所有異構物(例如，順式-、反式-、或非鏡像異構物)以及任何混合物。所有這些形式，包括鏡像異構物、非鏡像異構物、順式、反式、同式、逆式、溶劑化物(包括水合物)、互變異構物以及其混合物均包括在所述化合物中。立體異構混合物，例如非鏡像異構物的混合物，可以藉由適合的分離方法以已知方式分離成彼等的相應異構物。非鏡像異構物混合物例如可藉由分步結晶(fractionated crystallization)、層析術、溶劑分配、及類似的程序分離成彼等的個別非鏡像異構物。此分離可在起始化合物中之一者的層級上或在式I、IA、IB、IC或ID化合物本身發生。鏡像異構物可通過形成非鏡像異構物鹽，例如藉由與鏡像異構物純的對掌性酸形成鹽，或藉由層析術裝置，例如藉由HPLC，使用層析受質與對掌性配位體來分離。本發明包括所有醫藥上可接受的同位素標記式I、IA、IB、IC或ID化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中一個或多個原子被具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於自然中佔優勢的原子質量或質量數的原子代替。
適合含括在本發明化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，諸如2 H及3 H，碳的同位素，諸如11 C、13 C及14 C，氯的同位素，諸如36 Cl，氟的同位素，諸如18 F，碘的同位素，諸如123 I及125 I，氮的同位素，諸如13 N及15 N，氧的同位素，諸如15 O、17 O及18 O，磷的同位素，諸如32 P，及硫的同位素，諸如35 S。
某些同位素標記的式I、IA、IB、IC或ID化合物或其醫藥上可接受的鹽，例如併入放射性同位素的那些，有用於藥物及/或受質組織分佈研究中。放射性同位素氚(亦即，3 H)及碳-14(亦即，14 C)鑑於彼等易於併入及現成的檢測裝置，特別適用於此目的。
用較重的同位素諸如氘(亦即，2 H)取代可提供由更大的代謝穩定性所帶來的某些治療優點，例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求，並因此可能在某些情況下較佳。用正電子發射同位素，諸如11 C、18 F、15 O及13 N取代，可在用於檢查受質受體佔有率的正電子發射斷層攝影術(PET)研究中係有用的。同位素標記的式I、IA、IB、IC或ID化合物通常可藉由技術領域中具有通常知識者已知之習知技術或藉由類似於在所附實例及製劑中描述之那些方法，使用適當的同位素標記的試劑代替先前採用之非標記的試劑製備。
在用於治療哺乳動物失調症之治療用途中，本發明化合物或其醫藥組成物可以口服，非經腸、局部、直腸、透黏膜、或腸內投予。非經腸投予包括間接注射以產生全身效果或直接注射到生病區域。局部投予包括治療易藉由局部應用觸及的皮膚或器官，例如，眼睛或耳朵。其亦包括經皮遞送以產生全身效果。直腸投予包括栓劑的形式。較佳的投予途徑係口服及非經腸。
式I、IA、IB、IC或ID化合物之醫藥上可接受的鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。合適的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate)。
合適的鹼鹽由形成無毒鹽的鹼形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、賴胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。
亦可以形成酸及鹼的半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。對於合適的鹽的綜述，參見Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)。
式I、IA、IB、IC或ID化合物之醫藥上可接受的鹽可分別藉由三種方法中之一者或多者來製備：(i)藉由使式I、IA、IB、IC或ID化合物與所欲的酸反應；(ii)藉由從式I、IA、IB、IC或ID化合物的合適的前體中移除酸-或鹼-不穩定保護基團或藉由使合適的環狀前體，例如內酯或內醯胺開環；或(iii)藉由與適當的酸或鹼反應或藉由合適的離子交換管柱裝置將式I、IA、IB、IC或ID化合物的一種鹽轉化為另一種。所有三種反應典型在溶液中進行。所得鹽可沈澱出來並藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽中電離的程度可能會從完全電離到幾乎不電離變化。
本發明亦包括下列實施態樣： 式I、IA、IB、IC或ID化合物或其醫藥上可接受的鹽，如本文所述實施態樣中之任一者所定義的，用於作為藥； 式I、IA、IB、IC或ID化合物或其醫藥上可接受的鹽，如本文所述實施態樣中之任一者所定義的，用於治療或預防選自下列者：炎症、自體免疫性疾病、神經炎症、關節炎、類風濕關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺肉瘤病(pulmonary sarcoidosis)、矽肺、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病性神經病、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、中毒性休克症候群、骨質疏鬆症、多發性硬化症、子宮內膜異位、痛經、***炎、念珠菌病、癌症、纖維症、肥胖症、肌營養不良症、多肌炎、腸病性肢端皮膚炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、白斑病、阿茲海默症、皮膚潮紅、濕疹、乾癬、異位性皮膚炎、曬傷、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、風濕性疾病、蕁麻疹、盤狀狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、乾癬性關節炎、哮喘、過敏性哮喘、I型干擾素病，包括艾卡爾迪-古鐵雷症候群(Aicardi-Goutières syndrome)和其他過度表現I型干擾素的孟德爾疾病、原發性進行性多發性硬化症、復發性緩解型多發性硬化症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、硬皮病、斑禿、脊椎病、肌炎、血管炎、天疱瘡、狼瘡、重度憂鬱失調症、過敏症、乾眼症候群、移植排斥、癌症、敗血性休克、心肺功能不全、急性呼吸疾病、僵直性脊柱炎、惡病體質、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、乳糜瀉、特發性血小板減少性血栓性紫癜、重症肌無力、休格倫氏症候群、上皮增生症、軟骨炎症、骨退化(bone degradation)、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、乏關節型幼年型類風濕性關節炎、多關節型幼年型類風濕性關節炎、全身性發病幼年型類風濕性關節炎、幼年型僵直性脊柱炎、幼年型腸病性關節炎、幼年型雷特氏症候群、SEA症候群、幼年型腸病性肢端皮膚炎(juvenile dermatomyositis)、幼年型乾癬性關節炎、幼年型硬皮病、幼年型全身性紅斑狼瘡、幼年型脈管炎、乏關節型類風濕性關節炎、多關節型類風濕性關節炎、全身性發病類風濕性關節炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、雷特氏症候群(Reter’s Syndrome)、肌炎、多發性肌炎、腸病性肢端皮膚炎、結節性多動脈炎、華格納氏肉芽病(Wegener’s granulomatosis)、動脈炎、風濕性多肌痛、結節病、硬化症、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、皮膚炎、史迪爾氏病(Still’s disease)、慢性阻塞性肺病、格林-巴利病(Guillain-Barre disease)、格雷夫茲氏病(Graves’ disease)、愛迪生氏病(Addison’s disease)、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、乾癬性上皮增生症、斑塊型乾癬、水滴狀乾癬、反轉型乾癬、膿疱型乾癬、紅皮症乾癬、與致病性淋巴細胞、非傳染性眼色素層炎、***或原田氏症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)； 於有此治療需要的對象中治療對其指示用藥JAK抑制劑的疾病的方法，其包含向該對象投予治療上有效量之式I、IA、IB、IC或ID化合物或其醫藥上可接受的鹽，如本文所述實施態樣中之任一者所定義的； 使用式I、IA、IB、IC或ID化合物或其醫藥上可接受的鹽，如本文所述實施態樣中之任一者所定義的，來製造用於治療對其指示用藥JAK抑制劑的疾病或病症的藥的用途； 式I、IA、IB、IC或ID化合物或其醫藥上可接受的鹽，如本文所述實施態樣中之任一者所定義的，用於治療對其指示用藥JAK抑制劑的疾病或病症； 用於治療對其指示用藥JAK抑制劑的疾病或病症之醫藥組成物，其包含式I、IA、IB、IC或ID化合物或其醫藥上可接受的鹽，如本文所述實施態樣中之任一者所定義的。
本發明亦提供如上所定義之用途、方法或組成物中之任一者，其中式I、IA、IB、IC或ID化合物或其醫藥上可接受的鹽係與另一種藥理活性化合物，特別是與下面列出的功能上定義的類或具體化合物中之一者組合使用。這些藥劑可以根據此項技術領域中具有通常知識者已知的標準製藥實務，作為相同或分開劑型的一部分，經由相同或不同的投藥途徑，並以相同或不同的投予時間表投予。
適合用於與式I、IA、IB、IC或ID化合物或其醫藥上可接受的鹽之組合療法中藥劑：柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、普賴松(prednisone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、英利昔單抗(infliximab)、阿達單抗(adalimumab)、貝利單抗(belimumab)、塞妥珠單抗(becertolizumab)、那他單抗(natalizumab)、維多單抗(vedolizumab)、氫可的松(hydrocortisone)、布德松(budesonide)、環孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、非索非那定(fexofenadine)、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤(methotrexate)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、奧貝膽酸(obeticholic acid)、抗組織胺、利福平(rifampin)、普賴松(prednisone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、嗎替(mofetil)、黴酚酸鈉(sodium mycophenolate)、他克莫司(tacrolimus)、來氟竇邁(leflunomide)、氯奎(chloroquine)和奎納克林(quinacrine)、沙利竇邁(thalidomide)、利妥昔單抗(rituxan)、非類固醇消炎藥(NSAID)、舒汝美卓佑(solumedrol)、延效美卓佑(depomedrol)和***(dexamethasone)。
其他適合用於與式I、IA、IB、IC或ID化合物或其醫藥上可接受的鹽之組合療法中之藥劑包括：5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；白三烯素拮抗劑(LTRA)如LTB4 、LTC4 、LTD4 、LTE4 、CysLT1 或CysLT2 拮抗劑，例如，孟魯司特(montelukast)及扎魯司特(zafirlukast)；組胺受體拮抗劑，諸如組胺1型受體拮抗劑或組胺2型受體拮抗劑，例如氯雷他定(loratidine)、非索非那定(fexofenadine)、地氯雷他定(desloratidine)、左西替利(levocetirizine)、美沙吡林(methapyrilene)或西替利嗪(cetirizine)；α1腎上腺素受體激動劑或α2腎上腺素受體激動劑，例如，去氧腎上腺素、甲氧胺、羥甲唑啉或甲基去甲肾上腺素；毒蕈鹼性M3受體拮抗劑，例如噻托溴銨或異丙托溴銨；雙毒蕈鹼M3受體拮抗劑/β2激動劑；PDE抑制劑，諸如PDE3抑制劑、PDE4抑制劑或PDE5抑制劑，如茶鹼、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、異丁司特(ibudilast)、西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast)；色甘酸鈉或奈多羅米鈉(sodium nedocromil)；環氧合酶(COX)抑制劑，諸如非選擇性抑制劑(例如，阿司匹林(aspirin)及布洛芬(ibuprofen))或選擇性抑制劑(例如塞來考昔(celecoxib)或伐地考昔(valdecoxib))；糖皮質激素，例如氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、***(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、布***(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或倍氯米松(beclamethasone)；抗炎單株抗體，例如，英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、他尼珠(tanezumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)或美泊利單抗(mepolizumab)；β2激動劑，例如沙美特羅(salmeterol)、沙丁胺醇(albuterol)、舒喘寧(salbutamol)、非諾特羅(fenoterol)或福莫特羅(formoterol)，特別係長效β2激動劑；整合素拮抗劑，例如，那他珠單抗(natalizumab)；黏附分子抑制劑，如VLA-4拮抗劑；激肽B1 或B2 受體拮抗劑；免疫抑制劑，如IgE途徑的抑制劑(例如，奧馬珠單抗(omalizumab))或環孢黴素；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，如MMP-9或MMP-12的抑制劑；速激肽NK1 、NK2 或NK3 受體拮抗劑；蛋白酶抑制劑，諸如彈性蛋白酶、胃促胰酶或組織蛋白酶G的抑制劑；腺苷A2a 受體激動劑；腺苷A2b 受體拮抗劑；尿激酶抑制劑；多巴胺受體激動劑(例如，羅匹尼羅(ropinirole))，特別係多巴胺D2受體激動劑(例如，溴隱亭(bromocriptine))；NFκB途徑的調節劑，諸如IKK抑制劑；細胞介素信號傳導途徑的另一調節劑如JAK激酶、syk激酶、p38激酶、SPHK-1激酶、Rho激酶、EGF-R或MK-2的抑制劑；黏液溶解、黏液促動或止咳劑；抗生素；抗病毒劑；疫苗；趨化因子；上皮鈉通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；核苷酸受體激動劑，諸如P2Y2激動劑；血栓素抑制劑；菸酸；5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑，例如齊留通(Zileuton)；黏附因子，如VLAM、ICAM或ELAM；CRTH2受體(DP2 )拮抗劑；***素D2 受體(DP1 )拮抗劑；造血***素D2 合酶(HPGDS)抑制劑；β干擾素；可溶性人類TNF受體，例如，依那西普(Etanercept)；HDAC抑制劑；磷酸肌醇3-激酶伽瑪(PI3Kγ)抑制劑；磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制劑；CXCR-1或CXCR-2受體拮抗劑；IRAK-4抑制劑；及，TLR-4或TLR-9抑制劑，包括特別命名的化合物的醫藥上可接受的鹽。藥劑可以與另一活性劑一起投予，其中第二活性劑可口服或局部投予。
據此，本發明提供於對象(諸如人類或非人類哺乳動物)中治療或預防與JAK相關聯的疾病、病症或失調症的方法，其包括向有此需要的對象投予有效量的一或多種本文所述的化合物。其中選擇性靶向JAK途徑或調節JAK激酶被認為是治療上有用的病症尤其包括關節炎、氣喘、自體免疫性疾病、癌症或腫瘤、糖尿病、某些眼疾病、失調症或病症、炎症、腸炎症、過敏症或病症、神經退化疾病、乾癬、和移植排斥。
實施本發明的一種方式是以前藥的形式投予式I、IA、IB、IC或ID化合物。因此，本身可能具有很少或沒有藥理活性的式I、IA、IB、IC或ID化合物的某些衍生物在投予到身體內或身體上時可以轉化為具有所欲活性的式I、IA、IB、IC或ID化合物，例如藉由水解切割(hydrolytic cleavage)，特別是藉由酯酶或肽酶之酶促進的水解切割。此等衍生物被稱為「前藥」。對於前藥使用的進一步資訊可在‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems’, Vol. 14,ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)中找到。也可以參考Nature Reviews/Drug Discovery , 2008, 7, 355 andCurrent Opinion in Drug Discovery and Development , 2007, 10, 550。
根據本發明的前藥可以例如藉由利用本技術領域中具有通常知識者已知的作為「前部分(pro-moieties)」的某些部分，如描述在例如H. Bundgaard的‘Design of Prodrugs’ (Elsevier, 1985)中者，來替代式I、IA、IB、IC或ID化合物中存在的適當官能性而製備。
因此，根據本發明的前藥是(a)式I、IA、IB、IC或ID化合物中羥基的酯或醯胺衍生物；(b)式I、IA、IB、IC或ID化合物中羥基的酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)式I、IA、IB、IC或ID化合物形式中胺基的醯胺、亞胺、胺基甲酸酯或胺衍生物；(d)式I、IA、IB、IC或ID化合物中羰基的肟或亞胺衍生物。
一些根據本發明的前藥的具體實例包括： (i) 其中式I、IA、IB、IC或ID化合物含有羥基官能性 (ii) 其中式I、IA、IB、IC或ID化合物含有醇官能性(-OH)、其酯，諸如其中式I、IA、IB、IC或ID化合物的醇官能性的氫被-CO(C1 -C8 烷基)(例如，甲基羰基)替代或該醇係用胺基酸酯化的化合物； (iii) 其中式I、IA、IB、IC或ID化合物含有醇官能性(-OH)、其酯，諸如其中式I、IA、IB、IC或ID化合物的醇官能性的氫被(C1 -C8 烷基)C(=O)OCH2 -或-CH2 OP(=O)(OH)2 替代的化合物； (iv) 其中式I、IA、IB、IC或ID化合物含有醇官能性(-OH)、其磷酸酯，諸如其中式I、IA、IB、IC或ID化合物的醇官能性的氫被-P(=O)(OH)2 或-P(=O)(ONa)2 或 -P(=O)(O- )2 Ca2+ 替代的化合物； (v) 其中式I、IA、IB、IC或ID化合物含有二級胺基官能性(-NHR，其中R≠H)、其醯胺，例如其中式I、IA、IB、IC或ID化合物的胺基官能性的一個氫原子被或二個氫原子都被(視情況而定)(C1 -C10 )烷醯基、-COCH2 NH2 替代或該胺基係用胺基酸衍生的化合物； (vi) 其中式I、IA、IB、IC或ID化合物含有二級胺基官能性(-NH2 或-NHR，其中R≠H)、其胺，例如其中式I、IA、IB、IC或ID化合物的胺基官能性的一個氫原子被或二個氫原子都被(視情況而定)-CH2 OP(=O)(OH)2 替代的化合物。
對式I、IA、IB、IC或ID化合物的提及被認為包括化合物本身及其前藥。本發明包括此等式I、IA、IB、IC或ID化合物以及此等化合物的醫藥上可接受的鹽。
也包括在本發明範圍內的是式I、IA、IB、IC或ID化合物的活性代謝物，亦即投予藥物後在體內通常藉由氧化或脫烷基化作用形成的化合物。一些根據本發明的代謝物的實例包括 (i) 其中式I、IA、IB、IC或ID化合物含有亞甲基、其羥基亞甲基衍生物(-CH2 - -＞ -CHOH)： (ii) 其中式I、IA、IB、IC或ID化合物含有四級胺基、其二級胺基衍生物(-NRR’ -＞ -NHR或-NHR’ )；和 (iii) 其中式I、IA、IB、IC或ID化合物含有二級胺基、其初級基衍生物(-NHR -＞ -NH2 )。 醫藥組成物或調配物
在另一實施態樣中，本發明提供了醫藥組成物或調配物，其包含治療有效量的本發明化合物和醫藥上可接受的稀釋劑或載劑。本發明的醫藥組成物或調配物可向人類和其他哺乳動物局部、口服、非經腸、腦池內、***內、腹膜內、口腔內、作為口服噴霧劑、作為鼻噴霧劑、作為栓或以脂質體的形式投予。
典型的醫藥組成物或調配物係藉由將本發明的化合物與載劑或稀釋劑混合來製備。合適的載劑和稀釋劑包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性和/或可溶脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等的材料。所使用的特定載劑或稀釋劑將取決於將應用本發明化合物的裝置和目的。合適的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。調配物也可包括一種或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑和其他已知的添加劑以提供藥物(亦即，本發明的化合物或其醫藥組成物)的精美呈現或有助於醫藥上產品的製造(亦即，用於製備藥)。
可以使用傳統溶解和混合程序來製備調配物。例如，將原料藥(bulk drug substance)(亦即，本發明化合物或化合物的經穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑的複合物))在一種或多種上面描述的載劑的存在下溶解在合適溶劑中。水溶性差的化合物的溶解率可藉由使用噴霧乾燥的分散液來提高，例如Takeuchi, H.等人在“Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants,”J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987)；和EP0901786 B1 (US2002/009494)中所述的那些，藉由引用併入本文。本發明的化合物典型調配成醫藥劑型以提供易於控制的藥物劑量並為患者提供優雅且易於操作的產品。
供應用的醫藥組成物或調配物可用各種方式包裝，這取決於用於投予藥物的方法。通常，用於分配的物品包括容器，容器中存放有適當形式的醫藥調配物。合適的容器包括諸如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金屬圓筒等材料。容器也可以包括防破壞總成，以防止不小心觸及包裝的內容物。另外，容器上還貼有描述容器內容物的標籤。標籤也可包括適當的警告。
術語「醫藥上可接受的載劑」係指提供有效量如本文定義的活性劑的適當遞送、不干擾活性劑的生物活性有效性的載劑介質，以及對宿主或患者足夠無毒的載劑介質。代表性載劑包括水、油、植物油和礦物油、乳膏基質、洗劑基質(lotion base)、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增稠劑、滲透增強劑等。有關載劑的額外資訊可以在雷明頓(Remington)找到：The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)，其藉由引用併入本文。可用作醫藥上可接受的載劑的材料的進一步實例是醣諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末化黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；載劑諸如可可脂和栓劑蠟；油諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇諸如丙二醇；酯諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁等；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏液；乙醇和磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容的潤滑劑諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、塗覆劑、甜味劑、調味和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以根據調配師的判斷存在於組成物中。
術語「醫藥上可接受的局部載劑」係指適合於局部應用的如上文所述醫藥上可接受的載劑。能夠懸浮或溶解活性劑並且當應用於皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄時具有無毒和非炎性性質的不活性液體或乳膏載劑是醫藥上可接受的局部載劑的一實例。此術語特別意圖涵蓋也批准用於局部化妝品的載劑材料。
術語「局部投予」係指將醫藥劑應用於皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄的外表面，而使得藥劑穿過皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄的外表面並且進入下方組織。局部投予包括將組成物應用於完整無傷的皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄，或應用於皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄的破損、露出或開放的傷口。醫藥劑的局部投予可得到藥劑向皮膚和周圍組織的有限分佈，或者當藥劑藉由血流從治療區域移除時，可得到藥劑的全身分佈。
本發明化合物的局部或經皮投予的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。活性成分係在無菌條件下與醫藥上可接受的載劑和任何所需防腐劑或緩衝劑(當可能需要時)混合。揮發性化合物可能需要與特殊調配用劑或與特殊包裝材料混合以確保正確的劑量遞送。另外，人類皮膚滲透性差的本發明化合物可能需要一或多種滲透性增強劑，而通過皮膚快速吸收的化合物可能需要具有吸收延遲劑或屏障劑的調配物。
除了含有本發明的活性化合物外，用於局部投予的軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末和溶液還可含有醫藥上可接受的載劑，諸如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石、氧化鋅、防腐劑、抗氧化劑、香料、乳化劑、染料、惰性填料、抗刺激劑、增黏劑、香料、不透明劑、抗氧化劑、膠凝劑、穩定劑、表面活性劑、潤膚劑、著色劑、防腐劑、緩衝劑、滲透增強劑或其混合物。局部載劑不應干擾活性劑的生物活性有效性，並且不應對上皮細胞或彼等的功能有害。
術語「滲透性增強劑」或「滲透增強劑」係關於增加皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄對藥物的滲透性，以茲增加藥物滲透通過皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄的速率。例如，可以藉由使用擴散單元設備測量藥物擴散通過動物或人類的皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄的速率來觀察通過使用此類增強劑致效的增強滲透。擴散單元係由Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162描述。術語「滲透性增強劑」或「滲透增強劑」意圖使藥劑或藥劑的混合物，單獨或組合地作用來增加皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄對藥物的滲透性。
術語「經皮遞送」係指因組成物的局部投予或其他應用所致藥劑擴散跨越皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄的屏障。角質層充當屏障，且很少有醫藥劑夠滲透完整無傷的皮膚。相反地，表皮和真皮對許多溶質是可滲透的，因此藥物的吸收更容易通過磨損或以其他方式剝離角質層而暴露表皮的皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄發生。經皮遞送包括注射或其他遞送通過皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄或黏膜的任何部分的以及通過剩餘部分的吸收或滲透。通過完整無傷的皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄的吸收可以藉由在應用於皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之前將活性劑放在合適的醫藥上可接受的媒劑中來增強。被動局部投予可由將活性劑與潤膚劑或滲透增強劑組合直接應用於治療部位所組成。如本文所用，經皮遞送意圖包括藉由滲透或穿過體被，亦即皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄的遞送。
除了含有本發明的化合物之外，粉末和噴霧劑還可以含有乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑可以額外含有常用的推進劑，例如氯氟烴。
用於口服投予的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末、和顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性醫藥上可接受的載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸鈣和/或a)填料或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和水楊酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和***膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如洋菜膠、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、和碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土和膨潤土；i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、及其混合物混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可包含緩衝劑。
類似類型的固體組成物也可用作使用乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充明膠膠囊中的填料。
片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑、和顆粒的固體劑型可以製備有包衣和外殼，例如腸溶包衣和醫藥上調配用領域熟知的其他包衣。彼等可視需要地含有不透明劑並且也可以是彼等僅或優先在腸道的某部分以延遲方式釋放活性成分的組成物。可以使用的包埋組成物的例子包括聚合物質和蠟。
用於口服投予的液體劑型包括醫藥上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除含有活性化合物外，液體劑型可含有本技術領域常用的惰性稀釋劑諸如，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除了惰性稀釋劑外，口服組成物也可以包括佐劑，例如潤濕劑、乳化和懸浮劑、甜味、調味、和芳香劑。
如本文所用的術語「非經腸」係指投予模式，其包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下、關節內注射和輸注。用於非經腸注射的本發明醫藥組成物包含醫藥上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於重構成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的水性和非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合適混合物、植物油(諸如橄欖油)和可注射有機酯，諸如油酸乙酯。例如，可藉由使用諸如卵磷脂的包衣、在分散液的情況下藉由保持所需的粒度、以及藉由使用表面活性劑來保持適當的流動性。
藉由在生物可降解的聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物的微膠囊化基質來製作可注射的貯庫形式。取決於藥物與聚合物的比率和所用特定聚合物的天性，可以控制藥物釋放的速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)，貯庫可注射調配物也可藉由將藥物裹在與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。
可注射調配物可被滅菌，例如，藉由過濾通過細菌截留過濾器或在無菌固體組成物形式中藉由併入滅菌劑，該無菌固體組成物可以在剛要使用前溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射介質中。
可使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑也可為在無毒、非經腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，諸如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒劑和溶劑中尤其是水、林格氏液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌固定油傳統上用作溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，諸如油酸之脂肪酸係用於注射劑的製備。
用於直腸或***投予的醫藥組成物、或調配物較佳為栓劑，其可以藉由將本發明的化合物與合適的無刺激性載劑諸如可可脂、聚乙二醇或在環境溫度下為固體但在體溫下為液體的栓劑蠟混合來製備，並因此在直腸或***腔中融化並釋放活性化合物。
本發明的化合物也可呈脂質體的形式投予。脂質體通常衍生自磷脂或其他脂質物質並藉由分散在水性介質中的單層或多層水合液晶形成。可使用能夠形成脂質體的任何無毒、生理上可接受且可代謝的脂質。除了含有本發明的化合物之外，呈脂質體形式的本發明組成物還可含有穩定劑、防腐劑等。較佳的脂質是單獨或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。形成脂質體的方法是本技術領域已知的。參見，例如Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p 33et seq 。
本發明的醫藥組成物、或調配物也可含有佐劑諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。可藉由各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來確保預防微生物的作用。也可能所欲的是包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。可藉由使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠來延長可注射醫藥形式的吸收。
本發明的醫藥組成物、或調配物可為懸浮液。除了含有活性化合物外，懸浮液還可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、洋菜膠、黃蓍膠、及其混合物。
醫藥組成物也包括本發明化合物的溶劑化物和水合物。術語「溶劑化物」係指由式I、IA、IB、IC或ID表示的化合物，包括其醫藥上可接受的鹽，與一種或多種溶劑分子的分子複合物。此等溶劑分子是醫藥領域常用的那些，其等已知對接受者無害，例如水、乙醇、乙二醇、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇等。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水的複合物。溶劑化物和/或水合物較佳呈結晶形式存在。其他溶劑可用作製備更合乎所欲的溶劑化物的中間溶劑化物。中間溶劑包括但不限於甲醇、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1,4-丁炔二醇等。
本發明醫藥組成物中活性成分的實際劑量水平可有變化，以茲獲得對特定患者、組成物、和投予模式有效達成所欲治療反應的活性化合物的量。所選劑量水平將取決於特定化合物的活性、投予途徑、所治療病症的嚴重程度、以及所治療患者的病症和既往病史。然而，以低於達成所欲治療效果所需的水平開始化合物的劑量並逐漸增加劑量直至達成所欲效果係在本技術領域的通常知識範圍內。
向人類或較低等動物投予本發明化合物的總每日劑量可在範圍約0.000001至約10 mg/kg/天。為了口服投予，更佳的劑量可以在約0.001至約1 mg/kg/天的範圍內。對於局部投予，更佳的劑量可以在0.00001 mg/kg/天至約5 mg/kg/天的範圍內。若為所欲，為了投予，有效每日劑量可以分成多個劑量，例如每天二到四個單獨的劑量。 合成方法
以下反應圖及書面的描述提供關於製備本發明化合物的一般細節。本發明的化合物可藉由本技術領域中已知的用於製備類似結構化合物的任何方法來製備。特別是，本發明化合物可以藉由參考以下反應圖中描述的程序，或藉由實施例中描述的具體方法，或藉由上述任一者的類似程序來製備。
技術領域中具有通常知識者將理解，闡述在以下反應圖中的實驗條件係說明用於致效所示轉變之合適的條件，並且可能有必要或所欲的是改變用於製備式I、IA、IB、IC或ID化合物的精確條件。
另外，技術領域中具有通常知識者將理解，可能有必要或所欲的是在本發明化合物的合成中的任何階段保護一個或多個敏感基團，以便預防非所欲副反應。特別是，可能有必要或所欲的是保護胺基或羧酸基團。在製備本發明化合物中使用的保護基團係可以習知方式使用。參見，例如，在Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts之‘Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’的3版(John Wiley and Sons,1999)，特別是第7章(“Protection for the Amino Group”)及第5章(“Protection for the Carboxyl Group”)中所述的那些，藉由引用併入本文中，其亦描述移除這些基團的方法。
所有式I的衍生物可以藉由在下面給出的一般方法中描述的程序或藉由其常規變型來製備。本發明也涵蓋用於製備式I、IA、IB、IC或ID衍生物的這些程序中之任何一者或多者，除了涵蓋其中使用的任何新穎中間體之外。技術領域中具有通常知識者將理解，下列反應可在用熱或在微波照射下加熱。應當進一步理解，可能有必要或所欲的是以反應圖中所描述的不同順序進行變換，或者修改該等變換中之一者或多者，以提供本發明的所欲化合物。
技術領域中具有通常知識者亦認知到本發明的一些化合物是手性的，並因此可製備呈鏡像異構物的外消旋或內消旋混合物。有幾種方法可得並且是本技術領域中具有通常知識者熟知的用於分離鏡像異構物的方法。較佳分離鏡像異構物的常規方法是使用手性固定相的超臨界流體層析術。
如反應圖A所示，式I、IA、IB、IC或ID化合物可從化合物A-1、A-2和C-3(A=正丙基、1-羥基丙基或2-羥基丙基、或其受保護形式)製備。式A-1、A-2和C-3化合物係市售或可由技術領域中具有通常知識者根據文獻或本文所描述的製法合成。為此，PG係保護基且典型係第三丁氧基羰基。式A-3化合物可根據程序步驟(i)，而從式A-1和A-2化合物之在有機鹼的存在下的芳族取代反應製備。較佳的條件包含三乙胺，在甲醇中，在0℃至室溫下。式A-5化合物可根據程序步驟(ii)和(iii)，而從式A-3化合物與式C-3化合物在布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)交叉偶合條件或由酸及升高溫度所介導下的親核取代反應，接著由無機或有機酸所介導的去保護反應製備。典型的布赫瓦爾德-哈特維希條件包含合適的鈀觸媒與合適的螯合膦配位體與無機鹼，在合適的有機溶劑中，在用熱或在微波照射下之升高溫度下。較佳的條件包含a)醋酸鈀(II)及2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯或Xantphos™與第三丁醇鈉、b)磷酸鉀或碳酸銫，在DMA中，在120-140℃於微波照射下或c)BrettPhos™ Pd G3與作為鹼之碳酸銫及作為溶劑之DMA或二噁烷，在40℃下。典型的酸性條件包含合適的無機酸，在合適的醇溶劑中，在用熱或微波照射下之升高溫度下。較佳的條件包含濃鹽酸，在異丙醇中，在140℃於微波照射下。替代地，去保護在程序步驟(ii)期間原位發生。式A-6化合物(A=正丙基、1-羥基丙基或2-羥基丙基、或其受保護形式)可根據程序步驟(iv)，而從式A-5化合物與式BC(O)X化合物之醯胺鍵形成反應製備，其中X可為氯、羥基、合適的離去基團或酸酐(例如，(S )-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸)。其中式BC(O)X化合物是醯氯，較佳的條件包含三乙胺，在二氯甲烷中，在室溫下。其中式BC(O)X化合物是羧酸，使用合適的有機鹼和合適的偶合劑來活化羧酸。較佳的條件包含，DIPEA或三乙胺與HATU，在二氯甲烷或DMF中，在室溫下。
Figure 02_image013
替代地，如反應圖B所示，式I、IA、IB、IC或ID化合物可從化合物A-3和C-3製備。如反應圖A所示製備了式A-3化合物。式C-3化合物係市售或可由技術領域中具有通常知識者根據文獻或本文所描述的製法合成。式B-1化合物可根據程序步驟(i)，而從式A-3化合物之由無機或有機酸(在合適的有機溶劑中)所介導的去保護反應製備。較佳的條件包含鹽酸或TFA，在二噁烷或DCM中。式B-2化合物可根據程序步驟(ii)，而從式B-1和BC(O)X化合物之醯胺鍵形成反應(如反應圖A所示)製備。式A-6化合物可根據程序步驟(iii)，而從式B-2化合物與式C-3化合物在布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合條件或由酸及高溫所介導下的親核取代反應(如反應圖A所示)製備。
Figure 02_image015
如反應圖C所示，反應圖A和反應圖B所用式C-3化合物可從式C-1化合物製備。式C-1化合物係市售或可由技術領域中具有通常知識者根據文獻或本文所描述的製法合成。式C-2化合物可根據程序步驟(i)，而從式C-1化合物與式AX(其中X為Cl、Br或I)之適當經取代之鹵烷在無機或有機鹼和溶劑諸如DMF的存在下的烷基化反應，或式C-1化合物向環氧化物在無機或有機鹼的存在下的加成反應製備。式C-3化合物可根據程序(ii)，而從式C-2化合物之典型在金屬催化劑諸如鈀或鎳、在1-50大氣壓的壓力下的氫氣、和質子溶劑諸如甲醇的存在下進行的還原製備。
Figure 02_image017
製劑和實施例
以下非限制性製劑和實施例說明了本發明化合物和鹽的製備。在下面清楚列出的實施例及製劑中，以及在上述反應圖中，可能將提及以下縮寫、定義和分析程序。也可以使用本技術領域常見的其他縮寫。本發明的化合物使用Chemdraw Professional™的18.0版(Perkin Elmer)命名或給出與IUPAC命名法一致的名稱。
1 H核磁共振(NMR)光譜在所有情況下係與所提出的結構相符合。特徵性化學位移(δ)係以偏離四甲基矽烷之低場之百萬分率，使用指定主要峰之習知縮寫：例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰給出。以下縮寫已用於常見NMR溶劑：CD3 CN，氘代乙腈；CDCl3 ，氘代氯仿；DMSO-d6 ，氘代二甲基亞碸；及CD3 OD，氘代甲醇。在適當處，互變異構物可記錄在NMR數據中；且一些可交換的質子可能不可見。NMR光譜中的一些共振顯示為複雜的多重峰，這是因為單離物是二種構形異構物(conformer)的混合物。
質譜係使用電子碰撞電離(EI)、電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)記錄。觀察到的離子係以MS m/z報告，並且可能是化合物的正離子[M]+ 、化合物加質子[MH]+ 、或化合物加鈉離子[MNa]+ 。在一些情況下，僅觀察到的離子可能是以[MH-(片段丟失)]+ 報告的片段離子。當有相關時，所報告的離子被標定為氯的同位素(35 Cl和/或37 Cl)、溴的同位素(79 Br和/或81 Br)和錫的同位素(120 Sn)。
其中TLC、層析術或HPLC已用於純化化合物者，本技術領域中具有通常知識者可選擇任何適當的溶劑或溶劑組合來純化所欲的化合物。除非另有說明，否則層析分離(排除HPLC)均使用矽膠吸附劑進行。
除非另有說明，否則所有反應均在氮氣或氬氣氣氛下使用連續攪拌進行。在一些情況下，在反應起始之前用氮氣或氬氣吹掃反應。在這些情況下，氮氣或氬氣鼓泡通過混合物的液相大約指定的時間。使用的溶劑是商業無水等級。所有起始材料均為市售產品。在某些情況下，起始材料是根據報導的文獻程序製備的。對於本技術領域中具有通常知識者將清楚明瞭的是，本文所用的“濃縮”一詞通常係指在減壓下蒸發溶劑的實踐，其典型係藉由使用旋轉蒸發器來完成。
本文中使用以下縮寫： ACN：乙腈； ATM：大氣壓 BrettPhos™ Pd G3：[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽； c：濃度 CDI：1,1’-羰基二咪唑； Cs2 CO3 ：碳酸銫； DCM：二氯甲烷 DIPEA：N ,N -二異丙基乙胺； DMA：N ,N -二甲基乙醯胺； DMF：N ,N -二甲基甲醯胺； ESI：電噴霧電離； EtOAc：乙酸乙酯； HATU：N -[(二甲基胺基)-1H -1,2,3-***并-[4,5-b ]吡啶-1-亞甲基]-N -甲基甲銨六氟磷酸N -氧化物； HCl：鹽酸； HPLC：高壓液相層析術； HRMS：高解析度質譜； H2 SO4 ：硫酸； kg：公斤或公斤 KOH：氫氧化鉀； MeOH：甲醇； MIBK：甲基異丁基酮； mg：毫克； mL：毫升； mmol：毫莫耳； Mpa：兆帕； MTBE：甲基第三丁基醚； NMT：不超過； Pd/C：鈀碳； TBAB：溴化四丁基銨； TFA：三氟乙酸； THF：四氫呋喃； TLC：薄層層析術； T3P：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物； Xantphos：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃。
製劑 1. (S)-2,2- 二氟環丙烷 -1- 甲酸 2,2’,2”- 氮基三 ( 乙 -1- 醇 ) 鹽 。
Figure 02_image019
向100 mL反應器中添加ACN(50.0 mL)和三乙醇胺(12.2 g，1.0當量)。將溶液加熱至45℃，並以100分鐘逐滴添加如US專利9,663,526的製劑68所述般製備之(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(10.1 g，1.0當量)在MTBE (50.0 mL，~20 % w/w)中的預混合溶液。添加後，將反應在45℃下保持30分鐘，然後以0.25℃/min的速率冷卻至20℃。將混合物造粒30分鐘，然後過濾並用MTBE (40.0 mL)清洗，並在50℃真空下乾燥。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.85 (s, 4H), 3.61 (t,J =5.7 Hz, 6H), 2.97 (t,J =5.7 Hz, 6H), 2.38 (ddd,J =15.4, 10.8, 7.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 2H)。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6 ) δ 169.0, 115.9, 113.1 (dd,J =285.9, 281.2 Hz), 113.1, 110.3, 57.4, 56.5, 27.7, 27.6 (dd,J =12.0, 9.2 Hz), 27.6, 27.5, 16.2, 16.1 (t,J =9.8 Hz), 16.0。mp：82.4℃。
製劑 2. 2,2- 二氟環丙烷 -1-(S )- 甲酸 (R )-N - 苄基 -1- 苯基乙烷 -1- 銨鹽
Figure 02_image021
向250 mL容器中添加MTBE(134 mL)、(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸2,2’,2”-氮基三(乙-1-醇)鹽(20.0 g，1.0當量)、和硫酸(4.3 mL，1.1當量)在水(86.0 mL)中的預混溶液。攪拌混合物直至所有固體溶解，然後允許各層沉降。層分離，且用MTBE (58 mL)反萃取底部物(水性)。組合的有機層經由共沸蒸餾乾燥，以達到在MTBE中~15% (w/w) 的 (S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸的最終濃度。以~1小時向該溶液中逐滴添加手性胺(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺(13.0 g，0.85當量)。添加~25%的該胺後，反應用先前純化的(R)-N-苄基-1-苯基乙烷-1-胺(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(50 mg，0.002當量)種晶。添加該胺後，允許漿液造粒，然後過濾，並用已預冷至10℃的MTBE (12.0 mL)清洗，且固體在50℃真空下乾燥。使粗製固體(10.57 g)回到同一容器中並添加ACN (35.0 mL)。將漿液加熱至80℃以完全溶解固體。以0.2℃/min的速率將溶液冷卻至22℃並允許其造粒。藉由過濾收集產物並用ACN (13.0 mL)清洗，然後在50℃真空下乾燥。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.25 (s, 2H), 7.46 (d,J =6.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.24 (m, 9H), 4.00 (q,J =6.7 Hz, 1H), 3.74 (d,J =13.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 2H), 1.43 (d,J =6.7 Hz, 3H)。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6 ) δ 168.5, 142.4, 137.1, 129.3, 129.0, 128.7, 128.0, 127.9, 127.6, 116.0, 113.2, 113.1 (dd,J =286.1, 281.3 Hz), 110.3, 57.2, 49.8, 27.6, 27.5, 27.5(dd,J =12.0, 9.3 Hz), 27.4, 22.5, 16.2, 16.1 (t,J =9.8Hz), 16.07。mp：138.6℃。實施例 1 ((S )-2,2- 二氟環丙基 )((1R ,5S )-3-(2-((1- 丙基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 基 ) 甲酮 (IA) 。
Figure 02_image023
步驟1A. 4-硝基-1-丙基-1H -吡唑。此步驟以二個平行批次進行。將碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)一次性添加到4-硝基-1H -吡唑(360 g，3.18 mol) 在ACN (3 L)中的25℃攪拌混合物中，並將混合物加熱至約50-60℃。以約20 min的時間期將1-碘丙烷(595.3 g，3.5 mol)添加到混合物中。將所得反應混合物在50-60℃下攪拌約2小時。將反應混合物冷卻至約25℃。組合這二批次的反應混合物，用水(3L)稀釋並在減壓下濃縮以移除大部分ACN。所得水性層用EtOAc(4 L，3 x 2 L)萃取。組合的有機萃取物用硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液而得到980.0 g (99%)呈油的標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.08 (t,J =7.2 Hz, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 0.88 (t,J =7.2 Hz, 2H)。
步驟1B. 1-丙基-1H -吡唑-4-胺鹽酸鹽。向4-硝基-1-丙基-1H -吡唑(1.04 kg，9.93 mol)在MeOH (5 L)中的混合物添加Pd/C (10% Pd，71.06 g，66.77 mmol)。將混合物脫氣並用氬氣(3x)重新填充。將混合物回溫至35℃並在氫氣氣氛下在2 Mpa左右攪拌約48小時。必要時重新填充氫氣以將壓力保持在2 Mpa左右。過濾反應混合物。將濾液濃縮成溶液(2.5kg)。向在5-10℃左右之HCl的MeOH (5.99 mol，2.35 L)溶液分次添加該溶液並攪拌約1小時。在減壓下濃縮混合物而得到漿液(～1L)。添加EtOAc (500mL)，並將混合物攪拌約5 min。過濾混合物，且用EtOAc(4 x 500 mL)清洗濾餅。在減壓下乾燥濾餅而得到550g呈固體的標題化合物。MS m/z 126.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.35 (br s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.05 (t,J =8.0 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 0.79 (t,J =8.0 Hz, 3H)。
步驟1C. (1R ,5S )-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯。標題化合物購自STA Pharmaceutical Hong Kong Limited。
步驟1D. 4-((1R ,5S )-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-N -(1-丙基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺。向進料有50 mL異丙醇和375 mL水的1 L OptiMax™反應容器中添加呈固體的(1R ,5S )-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(50.00 g，153.9 mmol)和1-丙基-1H -吡唑-4-胺鹽酸鹽(49.76 g，1.20當量，184.7 mmol)。懸浮液在65℃下攪拌約2小時，之後冷卻至45℃。向混合物中添加50% KOH水溶液(77 mL，6.0當量)並在35℃下攪拌約20小時。然後將懸浮液冷卻至15℃，並藉由過濾收集固體而得到43.51 g (90%)呈灰白色固體的標題化合物。MS m/z 314 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.76 (s, 1H), 7.86 (d,J =5.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.00 (d,J =6.1 Hz, 1H), 3.98 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.48 (d,J =4.7 Hz, 2H), 2.93 (d,J =11.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 1H), 1.83-1.44 (m, 6H), 0.82 (t,J =7.4 Hz, 3H)。
步驟1E. (S )-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸。在2.0 L OptiMax™反應容器中進料2,2-二氟環丙烷-1-(S )-甲酸 (R )-N -苄基-1-苯基乙烷-1-銨鹽(如製劑2中所述般製備) (150 g，450 mmol)、MTBE (1 L)、和濃硫酸(27.2 mL，0.495 mol)的水(945 mL)溶液。混合物在25℃下攪拌約1小時。分離水層並用MTBE (630 mL)萃取。將組合的有機層濃縮而得到56.7 g (95%)呈油的標題化合物。
步驟1F. ((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。向進料有THF (595 mL)的1.0 L OptiMax反應容器中添加(S )-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(43.7 g，1.25當量，331 mmol)。將溶液冷卻至0℃，之後以小量分次添加呈固體的CDI (59.7 g，1.35當量，357 mmol)。在0℃下攪拌約90分鐘後，以5分鐘經由加料漏斗添加水(17.0 g，17.0 mL，944 mmol)。混合物在0℃下攪拌約20分鐘。向反應混合物中添加呈固體之2-羥基吡啶N -氧化物(1.47 g，0.05當量，13.2 mmol)和4-((1R ,5S )-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-N -(1-丙基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(85.0 g，264 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌約12小時。反應混合物用600 mL的MIBK稀釋並過濾通過Celite™薄層以移除固體雜質。將濾液轉移到分液漏斗中，依次用50%飽和碳酸氫鈉溶液、50%飽和氯化銨溶液和50%飽和鹽水清洗。將有機相轉移到2 L OptiMax™反應器中，並在70℃下藉由真空蒸餾移除THF。在70℃下向溶液中緩慢添加庚烷(600mL)，且將其在70℃下攪拌約2小時而給出白色懸浮液。以1小時時間期使用給藥量泵向懸浮液中進料另外600 mL 庚烷。所得懸浮液在70℃下攪拌約2小時，之後以約3小時冷卻至25℃。混合物在25℃下再攪拌8小時。過濾懸浮液而得到97.6 g (88%)呈白色固體的標題化合物。針對C20 H25 F2 N7 O計算的HRMS (LC-ESI) [(M+H)+ ]m/z 418.2162，實測值418.2159。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.9 Hz, 1H),.7.75 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=10.6, 6.0 Hz, 1H), 4.75-4.51 (m, 2H), 4.00 (t, J=6.9 Hz, 4H), 3.28-2.85 (m, 3H), 2.02-1.57 (m, 8H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H)。粉末 X 射線繞射分析
使用配備有銅輻射源的Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀進行粉末X射線繞射分析。發散狹縫設在15 mm連續照明。經繞射輻射由PSD-Lynx Eye檢測器檢測，利用檢測器PSD開口設在4.129度。X射線管電壓和安培數分別設成40 kV和40 mA。使用0.00997度的步進大小和1.0秒的步進時間，在3.0至40.0度2-Theta的Cu波長下在Theta-Theta測角儀中收集數據。防散射屏設成1.5 mm的固定距離。樣品在收集期間以15次/min的速度旋轉。藉由將彼等放在矽低背景樣品架中並在收集期間旋轉來準備樣品。使用Bruker DIFFRAC™ Plus軟體收集數據，並藉由EVA diffract plus軟體(v. 5.0.0.22)進行分析。通常，閾值1和寬度值0.235用於作出初步峰標定(peak assignment)。目視檢查自動標定的輸出並將峰位置調整到峰最大值。通常選擇相對強度≥3%的峰。未解析或與噪聲一致的峰沒被選擇。在USP中說明之與來自PXRD的結晶材料之峰位置相關的典型誤差是高達+/- 0.2˚ 2-Theta(USP-941)。
Figure 02_image025
圖1是結晶((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮的粉末X射線繞射分析。基於表1，結晶化合物IA的特徵在於具有在4.6、9.2、18.5、和19.6 ± 0.2度2θ的特徵繞射峰的粉末X射線繞射圖。實施例 2. ((S )-2,2- 二氟環丙基 )((1R ,5S )-3-(2-((1-((R )-2- 羥基丙基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 基 ) 甲酮 (IB) 。
Figure 02_image027
步驟2A. (R )-1-(4-硝基-1H -吡唑-1-基)丙烷-2-醇。向進料有(R )-(+)-環氧丙烷(12 mL)的燒瓶中添加4-硝基-1H -吡唑(4.0 g，40 mmol)，隨後添加Cs2 CO3 (6.92 g，21.2 mmol)。所得混合物在15℃下攪拌約32小時。添加水(30 mL)，且混合物用EtOAc(3 x 40 ml)萃取。組合的有機層用硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析術純化，用EtOAc：石油醚(1:1)溶劑混合物洗提，而得到5.3 g (90%)呈淺黃色油的標題化合物。MS m/z 171.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (d,J =0.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.25 (dd,J =13.8, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (dd,J =13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.47 (d,J =3.8 Hz, 1H), 1.28 (d,J =6.3 Hz, 3H)。
步驟2B. (R )-1-(4-胺基-1H -吡唑-1-基)丙烷-2-醇。向(R )-1-(4-硝基-1H -吡唑-1-基)丙烷-2-醇(5.3 g，31.0 mmol)的MeOH(60 mL)溶液中添加Pd/C(10% Pd，659 mg，0.02當量)。所得懸浮液在1 atm的氫氣壓力和室溫下攪拌約16小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液而得到4.3 g(98%)呈深色油的標題化合物。MS m/z 142.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.17 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.01 (dd, J=13.8, 2.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=13.8, 8.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3H)。[α]20 D =-10.862 (c=0.2 g/100 mL, MeOH)。
步驟2C. (1R ,5S )-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯。向(1R ,5S )-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(6.0 g，28.3 mmol)在MeOH(121 mL)中的冰溶液添加三乙胺(7.9 ml，56.5 mmol)。約10分鐘後，向混合物中以約二均等份添加2,4-二氯嘧啶(4.6 g，31.1 mmol)。所得混合物在15℃左右攪拌約5小時。在減壓下濃縮混合物而得到漿液。將漿液溶解在二氯甲烷(150mL)中，用水(2 x 50 mL)清洗，用硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析術純化，用0-50%在石油醚中的EtOAc洗提，而得到8.3 g (90%)呈白色固體的標題化合物。MS m/z 325.1 [M+H]+ 。
步驟2D. (1R ,5S )-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷。向(1R ,5S )-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(10.3 g，31.7 mmol)的MeOH(160 mL)溶液添加HCl的MeOH (60 mL，4.0 M)溶液。添加後，混合物在15℃左右攪拌約3小時。在減壓下濃縮反應。向所得固體中添加水(40mL)並在冰浴中冷卻。向攪拌的反應混合物中緩慢添加氫氧化鈉水溶液，直至達到10左右的pH。所得漿液用二氯甲烷(2 x 100 mL)萃取。組合的有機萃取物用硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液而得到6.6 g (87%)呈白色固體的標題化合物。MS m/z 225.0 [M+H]+ 。
步驟2E. (1R ,5S )-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)((S )-2,2-二氟環丙基)甲酮。向T3P (8.86 g，13.9 mmol, 50%的EtOAc溶液)中緩慢添加(1R ,5S )-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(1.56 g，6.96 mmol)、如製劑1中所述般製備的(S )-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸2,2’,2”-氮基三(乙-1-醇)鹽(1.9 g，6.96 mmol)和三乙胺(4.9 mL，34.8 mmol)在ACN(4 mL)中的冰浴冷卻溶液。所得反應混合物在冰浴中攪拌約2小時。向冰浴冷卻混合物中添加NaHCO3 水溶液(100 mL)。然後混合物用水(500 mL)和EtOAc(500 mL)稀釋。單離有機層，用鹽水(2 x 500 mL)清洗，用硫酸鈉乾燥並過濾。濃縮濾液而得到2.3 g (100%)呈黃色固體的標題化合物。MS m/z 329.1 [M+H]+ 。[α]25 D =+38.010 (c=0.2 g/100 mL, MeOH)。
步驟2F. ((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-((R )-2-羥基丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。向((1R ,5S )-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)((S )-2,2-二氟環丙基)甲酮(500 mg，1.52 mmol)的異丙醇(19.6 ml)溶液中添加(R )-1-(4-胺基-1H -吡唑-1-基)丙烷-2-醇(258 mg，1.83 mmol，1.2當量)，隨後添加濃鹽酸(0.05 mL)。所得溶液在76℃下攪拌約16小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶於水(20 mL)中，在冰水浴中冷卻，並藉由添加氫氧化銨中和至pH＞7。溶液用二氯甲烷(2 x 30 mL)萃取。組合的有機萃取物用硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。所得粗製產物藉由製備型HPLC (Welch Xtimate™ C18, 25 mm i.d. x 150 mm；水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN；13-43%, 7分鐘)純化，而得到297.4 mg (45%)的標題化合物(凍乾後呈白色固體)。MS m/z 434.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (s, 1H), 7.93 (d,J =5.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (d,J =6.4 Hz, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 4.88 (d,J =3.9 Hz, 1H), 4.73-4.51 (m, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.95-3.90 (m, 3H), 3.33-2.75 (m, 3H), 2.10-1.50 (m, 7H), 1.02 (d,J =4.6 Hz, 3H)。[α]20 D = +52.807 (c=0.2 g/100 mL, MeOH)。實施例 3. ((S )-2,2- 二氟環丙基 )((1R ,5S )-3-(2-((1-((S )-2- 羥基丙基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 基 ) 甲酮 (IC) 。
Figure 02_image029
步驟3A. (S )-1-(4-硝基-1H -吡唑-1-基)丙烷-2-醇。向進料有(S )-(-)-環氧丙烷(6 mL)的燒瓶中添加4-硝基-1H -吡唑(2.0 g，20 mmol)，隨後添加Cs2 CO3 (5.76 g，17.7 mmol)。所得混合物在15℃下攪拌約32小時。添加水(30 mL)，且混合物用EtOAc(3 x 40 ml)萃取。組合的有機層用硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物在矽膠層析術上純化，用EtOAc：石油醚(1:1)溶劑混合物洗提，而得到2.2 g (70%)呈淺黃色油的標題化合物。MS m/z 171.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.22 (dd,J =13.8, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd,J =13.7, 7.8 Hz, 1H), 2.49 (d,J =3.8 Hz, 1H), 1.28 (d,J =6.3 Hz, 3H)。
步驟3B. (S )-1-(4-胺基-1H -吡唑-1-基)丙烷-2-醇。向(S )-1-(4-硝基-1H -吡唑-1-基)丙烷-2-醇(2.0 g，11.7 mmol)的MeOH(60 mL)溶液中添加Pd/C(10% Pd, 249 mg，0.2當量)。所得懸浮液在1 atm的氫氣和室溫下攪拌約16小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液而給出1.5 g (91%)呈深色油的標題化合物。MS m/z 142.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.19 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.03 (d,J =0.8 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.02 (dd,J =13.8, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (dd,J =13.8, 7.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 1.21 (d,J =6.4 Hz, 3H)。[α]20 D =+38.201 (c=0.2 g/100 mL, MeOH)。
步驟3C. ((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-((S )-2-羥基丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。向如步驟2E中所述般製備的((1R ,5S )-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)((S )-2,2-二氟環丙基)甲酮(500 mg，1.52 mmol)的異丙醇(21.7 mL)溶液中添加(S )-1-(4-胺基-1H -吡唑-1-基)丙烷-2-醇(258 mg，1.83 mmol，1.2當量)，隨後添加濃鹽酸(1 mL)。所得溶液在76℃下攪拌約16小時。然後在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶於水(20 mL)中，用冰水浴冷卻，並藉由添加氫氧化銨中和並調整至pH＞7。溶液混合物用二氯甲烷(2 x 30 ml)萃取。組合的有機萃取物用硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由製備型HPLC(Welch Xtimate™ C18，25 mm i.d. x 150 mm；水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN；14-44%，7分鐘)純化，而得到296.4 mg(45%)的標題化合物(凍乾後呈白色固體)。MS m/z 434.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (s, 1H), 7.93 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (d,J =5.6 Hz, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 4.88 (d,J =3.9 Hz, 1H), 4.69-4.58 (m, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.95-3.92 (m, 3H), 3.32-2.90 (m, 3H), 2.00-1.65 (m, 7H), 1.01 (d,J =6.0 Hz, 3H)。[α]20 D =+56.761 (c=0.2 g/100 mL, MeOH)。實施例 4. ((S )-2,2- 二氟環丙基 )((1R ,5S )-3-(2-((1-(3- 羥基丙基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 基 ) 甲酮 (ID) 。
Figure 02_image031
步驟4A. 3-(4-硝基-1H -吡唑-1-基)丙烷-1-醇。向4-硝基-1H -吡唑(1.13 g，9.9 mmol)在二甲基甲醯胺(20 mL)中混合物添加3-溴丙醇(1.67 g，12 mmol)和碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)。混合物加熱至60℃約16 h。在減壓下濃縮混合物。向殘餘物中添加水(100 mL)，且混合物用EtOAc(3 x 100 mL)萃取。組合的有機萃取物用硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液而得到1.7 g(99%)的標題化合物。MS m/z 171.9[M+H]+ 。
步驟4B. 3-(4-胺基-1H -吡唑-1-基)丙烷-1-醇。向3-(4-硝基-1H -吡唑-1-基)丙烷-1-醇(1.70 g，9.93 mmol)在MeOH(19.0 mL)中的混合物添加Pd/C(10% Pd, 0.60 g，0.06 mmol)。混合物在1 atm的氫氣和室溫下攪拌16 h。過濾混合物，且濃縮濾液而得到1.4 g (100%)的標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.19-7.12 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.15 (t,J =6.5 Hz, 2H), 3.60 (t,J =5.9 Hz, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H)。
步驟4C. ((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-(3-羥基丙基)-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。向如步驟2E中所述般製備的((1R ,5S )-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)((S )-2,2-二氟環丙基)甲酮(600 mg，1.8 mmol)在異丙醇(24 mL)中混合物添加3-(4-胺基-1H -吡唑-1-基)丙烷-1-醇(515 mg，3.6 mmol)和濃鹽酸(1 mL)。混合物加熱至70℃約16小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解在水(20mL)中，並在冰水浴中冷卻的同時用氫氧化銨將pH值調整至＞7。混合物用二氯甲烷(2 x 30 mL)萃取。有機萃取物用硫酸鈉乾燥並過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (Welch Xtimate™ C18, 25 mm i.d. x 150 mm；水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN；14-42%, 7分鐘)純化，而得到432 mg (55%)的標題化合物，凍乾後呈白色固體。MS m/z 434.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (s, 1H), 7.93 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d,J =4.8 Hz, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 4.71-4.56 (m, 3H), 4.19 (br, 1H), 4.10 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.38 (q,J =5.9 Hz, 2H), 3.27-2.90 (m, 3H), 2.00-1.64 (m, 9H)。測定法協議 JAK 家族 Caliper 酶測定法
藉由活體外方法評價本發明化合物以測定其各自抑制JAK激酶(TYK2、JAK1、JAK2、JAK3)之能力。藉由使用微流體測定法(LabChip 3000™遷移率偏移技術，Caliper Life Science)來監測JAK家族的四個成員，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中各成員的重組人類激酶結構域對合成肽的磷酸化來測定抑制活性。反應混合物含有1 μM的螢光標記的合成肽(濃度低於表觀Km )，以及1 mM ATP。
將化合物的DMSO溶液添加到384孔板中。反應混合物含有10 mM HEPES，pH 7.4、10 mM MgCl2 、0.01 % BSA、0.0005% Tween 20™、1 mM ATP和1 µM肽受質。JAK1和TYK2測定法含有1 µM的IRStide肽(5FAM-KKSRGDYMTMQID)，而JAK2和JAK3測定法含有1 µM的JAKtide肽(FITC-KGGEEEEYFELVKK)。該等測定法藉由添加20 nM JAK1、1 nM JAK2、1 nM JAK或1 nM TYK2酶開始並在室溫下針對JAK1培養三小時，針對JAK2培養60分鐘，針對JAK3培養75分鐘或針對TYK2培養135分鐘。酶濃度及培養時間針對各新的酶製劑最佳化，及均隨時間略有修改，以確保20%至30%的磷酸化。該等測定法用15μL的180 mM HEPES，pH 7.4、20 mM EDTA、及0.2%包衣試劑3停止。將測定法板置於Caliper Life Science LC3000儀器上，並使用適當的分離條件對各孔取樣以測量未磷酸化及磷酸化肽。 數據分析
使用來自Caliper Life Sciences的HTS孔分析軟體收集數據。數據分析的數據輸出為基於峰高計算的轉化產物百分比(等式1)。
等式1： %轉化產物=100 *((產物)/(產物+受質))
基於各測定法板內含有的陽性及陰性對照孔，計算在各化合物濃度下的效果百分比(等式2)。陽性對照孔含有會產生與背景相當(亦即，完全抑制的JAK1、JAK2、JAK3或TYK2)的磷酸化水平之飽和濃度的對照化合物。陰性對照孔僅含有DMSO(濃度與化合物孔相同)，其用於設定在測定法中的基線活性(即，未受抑制的JAK1、JAK2、JAK3或TYK2)。
等式2： %效果=100 *((樣品孔-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照))
效果百分比係相對於化合物濃度化合物作圖。使用4參數邏輯模型擬合非約束S形曲線並測定50%抑制所需的化合物濃度(IC50)(等式3)。
等式3： y=((max-min)/(1+((x/IC50)^s)))+min 其中max係最大漸近線(完全抑制)，min係最小漸近線(無抑制)及s係斜率因子。各化合物的IC50 值以nM報告在表1中：
Figure 02_image033
HWB INFα 誘導的 STAT3 磷酸化測定法
在人類全血流式細胞術測定法中評估本發明化合物它們抑制干擾素α信號傳導的能力。干擾素α經由TYK2及JAK1發信號。測試品係製備成在100% DMSO中的30 mM的原液，然後稀釋成10 mM。在DMSO中創建11點3稀釋系列，其中最高濃度為5 mM。藉由添加4 μL上述測試品溶液到96 μL的PBS中作出進一步稀釋，其中最高濃度為400 μM。人類全血(HWB)是經由靜脈穿刺流到含有肝素鈉的VacutainerTM 收集管(目錄號366480；Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)中而從健康供體收集。使用之前血液回溫至37℃。向96孔聚丙烯板(VWR 10755-246)中每孔添加90 µL的HWB，隨後添加5 µL上面所製備的測試品而給出最高濃度20 µM。將板混合並在37℃下培養60分鐘。向各孔中添加5 µL的人類IFN α(Universal Type I IFN, R&D Systems #11200-2；最終濃度為5000U/ml)或D-PBS(未受刺激的對照)，混合並在37℃下培養15分鐘。藉由以700 µL/孔向所有孔中添加裂解/固定緩衝液[BD Phosflow 5x Lyse/Fix Buffer (BD #558049)]來淬滅反應並在37℃下培養20分鐘；用FACS緩衝液[含有0.1%BSA和0.1%疊氮化鈉的D-PBS(Invitrogen cat# 14190)]清洗後，向各孔添加400 µL的冰90%甲醇/水並在4℃下培養30分鐘。用FACS衝液再作一次清洗且將所有樣品最終再懸浮於150 µL/孔的Alexa Fluor 647共軛抗磷酸-STAT3(pY705)抗體(BD #557815)(以1:150稀釋於FACS衝液中)中。樣品在4℃下培養過夜。 流式細胞術
將樣品轉移至96孔U底板(Falcon #353077)，並在配備HTS板裝載器(BD Biosciences)的LSRFortessa上進行流式細胞術分析。為了pSTAT3的直方圖分析對淋巴細胞群體進行門控。使用未受刺激的細胞定義背景螢光及將門控放在峰的腳，以包括~0.5%的經門控群體。使用FACSDiva的8.0版(BD Biosciences)軟體進行直方圖統計分析。測量磷酸STAT水平的相對螢光單位(RFU)是藉由將陽性群體百分比乘上其平均螢光計算的。來自11個化合物濃度(各濃度單個)的數據係基於下式標準化成對照的百分比：
Figure 02_image035
其中A是來自含有化合物和細胞介素的孔的RFU，B是來自沒有細胞介素和化合物的孔的RFU(最小螢光)，而C是來自僅含有細胞介素的孔的RFU(最大螢光)。使用Prism的7版軟體(GraphPad, La Jolla, CA)測定抑制曲線和IC50值。
Figure 02_image037
以 Th2 刺激的離體人類皮膚測定法中的生物標誌物調節
評估本發明化合物它們在局部應用後調節以Th2刺激的離體人類皮膚中的CXCL10生物標誌物的能力。
將化合物溶解在由以下所構成的調配物中： 10% w/w 白凡士林， 5% w/w 礦物油， 10% w/w 乳化蠟， 2% w/w 油醇， 46% w/w 水， 15% w/w 二乙二醇單***， 10% w/w 聚乙二醇(PEG)400，和 1% w/w 2-聚氧乙醇
從手術試樣中新鮮切出的人類皮膚用皮刀切割成750 μm厚，並安裝在7 mm靜態Franz槽中以茲組織培養，而使得皮膚的上表面暴露於在Franz槽供體室中的空氣，而底部(真皮)則暴露於角化培養基。總共使用了二個皮膚供體(每個供體每個治療n=6)。培養是在標準組織培養箱中進行。將化合物以1% w/w的濃度溶解在所指調配物中，並向皮膚以每個樣品10 μL(每cm2 大約18 μL)且在每個供體4-6重複下頂端地添加。16 h後，培養基更換為含有抗CD3 mAb、抗CD28 mAb、IL-2、IL-4、IL-33和TSLP 的刺激雞尾酒。在37℃下繼續培養額外24 hr。然後收穫皮膚，用RNALater溶液處理並加工以供RNA提取和qPCR，以二重複運行。可測量MMP12、CCL26、CXCL10和聚絲蛋白。各樣品的結果都用其自身的GAPDH內標準品標準化，該內標準品不會明顯受刺激或化合物影響。將倍數變化用未處理的樣品標準化。結果總結在下表3和圖2中。
Figure 02_image039
體外人類肝細胞清除率測定法
高通量人類肝細胞受質耗盡測定法係在如先前所述般配製的384孔中進行[Diet al., Eur. J. Med. Chem., 2012, 57, 441]。簡言之，將冷凍保存的人類肝細胞解凍並重新懸浮在補充有HEPES和Na2 CO3 的Williams’ E培養基中。使用台盼藍排除法將細胞計數。向懸浮在Williams’ E培養基緩衝液中的人類肝細胞中添加測試化合物，並在37℃下的加濕CO2 培養箱(75%相對濕度，5% CO2 /空氣)中培養4小時。最終培養以總體積15 µL(具有0.1% DMSO)含有50萬個細胞/mL和1 µM的測試化合物。在各種時間點(0、3、10、30、60、120和240分鐘)，取出等分樣品並用含有內標準品的冷乙腈淬滅。樣品在4℃下以3000 rpm離心10分鐘，將上清液轉移到新板中，在進行LC-MS/MS分析前將其密封。表觀代謝內在清除率(CLint, met, app )係基於受質耗盡半衰期測定的，該半衰期是而從各化合物的峰面積反應與內標準品峰面積反應的比值估算的，如早先所述般[Diet al., Eur. J. Med. Chem., 2012, 57, 441]。結果總結在下表4中。
Figure 02_image041
[圖1]提供了針對結晶((S )-2,2-二氟環丙基)((1R ,5S )-3-(2-((1-丙基-1H -吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮獲得的粉末X射線繞射圖，而下表1列出了以2-theta值表示的繞射峰。
[圖2]提供了在根據下文闡述的揭露中之以Th2刺激的離體人類皮膚測定法中局部投予實施例1的1%調配物和化合物2後CXCL10生物標誌物的百分比變化。
Figure 110123811-A0101-11-0003-3

Claims (25)

  1. 一種式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 110123811-A0305-02-0076-1
     其中R1和R2各自獨立地為氫或羥基；其中R1和R2不都為羥基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為羥基且R2為氫。
  3. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為氫且R2為羥基。
  4. 一種式IA之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 110123811-A0305-02-0076-2
  5. 一種式IB之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 110123811-A0305-02-0077-4
  6. 一種式IC之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 110123811-A0305-02-0077-3
  7. 一種式ID之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 110123811-A0305-02-0077-5
  8. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係選自由下列所組成之群組：((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-羥基丙 基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；及((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；或，其醫藥上可接受的鹽。
  9. 一種化合物，其為((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。
  10. 一種化合物，其為((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。
  11. 一種化合物，其為((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。
  12. 一種化合物，其為((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮。
  13. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其呈經單離形式。
  14. 如請求項9至12中任一項所述之化合物，其呈經單離形式。
  15. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其呈結晶形式。
  16. 如請求項9至12中任一項所述之化合物，其呈結晶形式。
  17. 如請求項13所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其呈結晶形式。
  18. 如請求項14所述之化合物，其呈結晶形式。
  19. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至8、13、15和17中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽或如請求項9至12、14、16和18中任一項所述之化合物，及醫藥上可接受之載劑。
  20. 如請求項19所述之醫藥組成物，其係用於治療選自下列之疾病或病症：炎症、自體免疫性疾病、神經炎症、關節炎、類風濕關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺肉瘤病(pulmonary sarcoidosis)、矽肺、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病性神經病、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、中毒性休克症候群、骨質疏鬆症、多發性硬化症、 子宮內膜異位、痛經、***炎、念珠菌病、癌症、纖維症、肥胖症、肌營養不良症、多肌炎、腸病性肢端皮膚炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、白斑病、阿茲海默症、皮膚潮紅、濕疹、乾癬、異位性皮膚炎、曬傷、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、風濕性疾病、蕁麻疹、盤狀狼瘡、皮膚狼瘡、中樞神經系統狼瘡、乾癬性關節炎、哮喘、過敏性哮喘、I型干擾素病(包括艾卡爾迪-古鐵雷症候群(Aicardi-Goutières syndrome)和其他過度表現I型干擾素的孟德爾疾病)、原發性進行性多發性硬化症、復發性緩解型多發性硬化症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、硬皮病、斑禿、疤痕性禿髮、癢疹、結節性癢疹、CPUO、苔蘚疾病、扁平苔蘚、史帝芬-強生氏症候群(Steven's Johnson's syndrome)、脊椎病、肌炎、血管炎、天疱瘡、狼瘡、重度憂鬱失調症、過敏症、乾眼症候群、移植排斥、癌症、敗血性休克、心肺功能不全、急性呼吸疾病、僵直性脊柱炎、惡病體質、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、乳糜瀉、特發性血小板減少性血栓性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜、重症肌無力、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、上皮增生症、軟骨炎症、骨退化(bone degradation)、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、乏關節型幼年型類風濕性關節炎、多關節型幼年型類風濕性關節炎、全身性發病幼年型類風濕性關節炎、幼年型僵直性脊柱炎、幼年型腸病性關節炎、幼年型雷特氏症候群(juvenile Reter's Syndrome)、 SEA症候群、幼年型腸病性肢端皮膚炎(juvenile dermatomyositis)、幼年型乾癬性關節炎、幼年型硬皮病、幼年型全身性紅斑狼瘡、幼年型脈管炎、乏關節型類風濕性關節炎、多關節型類風濕性關節炎、全身性發病類風濕性關節炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、雷特氏症候群(Reter's Syndrome)、肌炎、多發性肌炎、腸病性肢端皮膚炎、結節性多動脈炎、華格納氏肉芽病(Wegener's granulomatosis)、動脈炎、風濕性多肌痛、結節病、硬化症、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、皮膚炎、史迪爾氏病(Still's disease)、慢性阻塞性肺病、格林-巴利病(Guillain-Barre disease)、格雷夫茲氏病(Graves' disease)、愛迪生氏病(Addison's disease)、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、乾癬性上皮增生症、斑塊型乾癬、水滴狀乾癬、反轉型乾癬、膿疱型乾癬、紅皮症乾癬、與致病性淋巴細胞、非傳染性眼色素層炎、***和原田氏症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)的活動相關或由其引起的免疫失調症，其包括有效量之如請求項1至8、13、15和17中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽或如請求項9至12、14、16和18中任一項所述之化合物。
  21. 如請求項20所述之醫藥組成物，其中該化合物選自由下列所組成群組：((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮； ((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-((R)-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-((S)-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；及，((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；或，其醫藥上可接受的鹽。
  22. 如請求項20所述之醫藥組成物，其中該化合物為((S)-2,2-二氟環丙基)((1R,5S)-3-(2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；或，其醫藥上可接受的鹽，其呈經單離形式。
  23. 如請求項20所述之醫藥組成物，其中該化合物為((S)-2,2-二氟環丙基))((1R,5S)-3-(2-((1-(3-羥基丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮；或，其醫藥上可接受的鹽，其呈經單離形式。
  24. 一種使用如請求項1至8、13、15和17中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽或如請求項9至12、14、16和18中任一項所述之化合物來製造用於治療對其指示用藥JAK1抑制劑之失調症的藥物之用途。
  25. 一種醫藥組合，其包含如請求項1至8、13、15和17中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽 或如請求項9至12、14、16和18中任一項所述之化合物，其呈經單離形式；及一或多種額外的藥理活性化合物。
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