CN108473478A - TBK/IKKε抑制剂化合物及其用途 - Google Patents

TBK/IKKε抑制剂化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以通式I所示的化合物及其药学上可接受的组合物，它们可用作TBK/IKKε拮抗剂，

Description

TBK/IKKε抑制剂化合物及其用途
相关申请
本专利申请要求于2015年6月29日提交的的美国临时专利申请第62/185,788号的优 先权，上述申请的全部内容纳入作为参考。
技术领域
本发明涉及可用作TBK和IKKε双重抑制剂的以通式(I)表示的化合物，所述化合物可 用于治疗免疫性疾病。本发明也提供TBK和/或IKKε抑制剂及其治疗癌症和其他与TBK和/或IKKε过度表达有关的疾病(包括类风湿性关节炎、***性红斑狼疮或狼疮性肾炎)中的 用途。
发明背景
由于蛋白质激酶调节几乎每一种细胞过程，包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化、以 及细胞存活，因此它们是对各种疾病状态进行治疗性介入的理想标靶。例如，蛋白质激酶 在细胞循环控制和血管生成中起着关键作用，这两种细胞过程与很多疾病有关，例如但不 限于癌症、炎性疾病、异常血管生成及其相关疾病、动脉粥样硬化、黄斑部退化、糖尿病、肥胖、以及疼痛。
实施细胞调节的基本机制之一是细胞外信号传导通过跨膜，该信号继而在细胞内调节 生化过程。蛋白质磷酸化代表了细胞内信号在分子间传导的一种过程，其最终导致产生细 胞反应。这些信号传导级联反应是高度调节的并经常重叠，这由许多蛋白质激酶以及磷酸 酶的存在而得以证明。蛋白质的磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或络氨酸残基上，因此 蛋白质激酶按其磷酸化位点的特异性来分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和络氨酸激酶。由于磷 酸化是细胞中普遍存在的过程，且细胞表型受通道活性的高度影响，因此目前相信许多疾 病状态和/或疾病可归因于激酶级联反应的分子成份的异常活化或功能性变异。因此，这些 能够调节其活性的蛋白质和化合物的表征获得了大量的关注(参见综述：Weinstein-Oppenheimer等Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。
IKKε和TBK1是彼此以及与其他IkB激酶高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶。这两种激酶 在先天免疫***中具有重要作用。Toll样受体3和4以及RNA解旋酶RIG-I和MDA-5识 别双链RNA病毒，导致TRIG-TBK1/IKKε-IRF3信号级联反应被激活，并导致I型干扰素 反应。
2007年，Boehm等人将IKKε描述为一种新型乳腺癌致癌基因[J.S.Boehm等，Cell129， 1065-1079，2007]。研究了354种激酶在与MAPK激酶Mek的活化形式联用时重现Ras转化表型的能力。其中，IKKε被确定为协同致癌基因。此外，作者还证明了IKKε在大量的 乳腺癌细胞系和肿瘤样本中被扩增及过表达。通过乳腺癌细胞中的RNA干扰降低基因表 达而诱导了细胞凋亡并阻碍其增殖。2005年Eddy等人获得了类似的研究结果，这凸显了 IKKε在乳腺癌疾病中的重要性[S.F.Eddy等，Cancer Res.2005；65(24)，11375-11383]。
2006年首次报道了TBK1的促癌作用。在对包含251,000个cDNA的基因库的筛选中，Korherr等人准确地确定了作为促血管生成因子参与先天免疫防御的三种基因：TRIF、TBK1和IRF3[C.Korherr等，PNAS,103,4240-4245,2006]。2006年，Chien等人[Y.Chien等，Cell127，157-170，2006]报道了使用致癌性Ras仅能在有限的程度上转化TBK-/-细胞，这表明TBK1参与Ras介导的转化。此外，他们还证明了RNAi介导的TBK1的低水平触发MCF-7 和Panc-1细胞的凋亡。Barbie等人最近报道了TBK1在许多具有变异K-Ras的癌细胞系中 具有巨大重要性，这表明TBK1干预在相关肿瘤的治疗中具有重要性[D.A.Barbie等，NatμreLetters 1-5,2009]。
蛋白质激酶引起的疾病的特征是所述蛋白质激酶的异常活性或过度活性。异常活性涉 及：(1)在通常不表达这些蛋白质激酶的细胞中的表达；(2)增强的激酶表达，其导致不良细 胞增殖，例如癌症；或(3)增强的激酶活性，其导致诸如癌症的不良细胞增殖和/或相应蛋白 质激酶的过度活性。过度活性涉及编码某种蛋白质激酶的基因的扩增，或者与细胞增殖疾 病相关的活性水平的产生(即，所述细胞增殖疾病的一个或多个症状的严重程度随着激酶水 平的升高而升高)。蛋白质激酶的生物利用率也可受到该激酶的一组结合蛋白质的存在与否 影响。
IKKε和TBK1是高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶，其关键性地参与通过1型干扰素和其 他细胞因子诱导的先天免疫反应。这些激酶响应病毒/细菌感染而被刺激。病毒及细菌感染 的免疫响应涉及诸如细菌脂多糖(LPS)的抗原、病毒双链RNA(dsRNA)与Toll样受体的结 合，以及随后TBK1途径的激活。被激活的TBK1和IKKε使IRF3和IRF7磷酸化，这触发 这些干扰素调节转录因子发生二聚化和核转位，并最终诱导信号级联反应导致IFN产生。
发明内容
本发明的一方面提供以通式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体。
本发明的另一方面提供以通式(I)表示的化合物，所述化合物适合用作TBK和IKKε双重抑制剂。本发明的化合物具有高溶解度和高生物利用度。
本发明的另一方面提供用于治疗和/或预防与TBK和IKKε相关的免疫学病症的方法， 所述方法包括给予以通式(I)表示的化合物。本发明的另一方面提供能够调节，尤其是抑 制哺乳动物在疾病状态中的TBK和IKKε的活性或功能。
在某些实施例中，本发明提供对TBK和/或IKKε具有选择性的通式(I)的化合物。在某 些实施例中，本发明提供对TBK和IKKε具有选择性的通式(I)的化合物。
某些实施例的详细描述
1.本发明化合物的一般定义
在一些方面中，本发明提供TBK和IKKε双重抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。
2.化合物和定义
本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一 步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元 素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CASversion)，化 学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一 般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然 科学图书公司(μniversity Science Books)，索萨利托(Saμsalito)：1999)和“马奇高等有机化 学(March′s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(Smith，M.B.)和马奇 (March，J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001)中，这 些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和 单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以 上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连 接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基 含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些 实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全 饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连接点与 分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、 C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、 NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。
本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷 基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。
根据本发明，二价基团包括两个方向的取代，当二价基团插在任何两个基团之间时(例 如基团“-OC(O)-”或“CO2”插在X和Y之间时)，包括
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以 上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基 所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其 中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那 些。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环***，所述***共具有5至14个环成员，其中***中至少一 个环是芳族，并且其中***中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互 换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环***。示例性芳基是苯基、联 苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。。如本文中所用，术语“芳基” 的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰 亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂 芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环 系(cyclic array)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。 术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形 式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、 恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-” 也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团 或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、 二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、 喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、四 氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。 术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经 取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任 选经取代。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用， 并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文 所定义的杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使 用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的 饱和或部分不饱和环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或 +NR(如N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子 都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四 氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉 基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也 包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、 3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可 为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分 独立地任选经取代。
如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部 分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或杂 芳基部分。
如本文所述，本发明的某些化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经 取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取 代基置换。“取代的”适用于结构上明确的或暗示的一个或多个氢原子(例如，至少指以及至少指 除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上 都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。
“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为氘；卤素；–(CH2)0–4R○；–(CH2)0–4OR○；-O(CH2)0-4R○，–O–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4CH(OR○)2； –(CH2)0– 4SR○；–(CH2)0–4Ph，其可经R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可经R○取 代；–CH＝CHPh，其可经R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可经R○取代；– NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(R○)2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)R○；–N(R○)C(S)R○；–(CH2)0–4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)OR○；–N(R○)N(R○)C(O)R○； -N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；–(CH2)0– 4C(O)R○；–C(S)R○；–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4C(O)SR○；-(CH2)0–4C(O)OSiR○ 3；–(CH2)0–4OC(O)R○；–OC(O)(CH2)0–4SR○，SC(S)SR○；–(CH2)0–4SC(O)R○；–(CH2)0–4C(O)NR○ 2；–C(S)NR○ 2；–C(S)SR○； –SC(S)SR○，-(CH2)0–4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；–C(O)C(O)R○；–C(O)CH2C(O)R○；–C(NOR○)R○；-(CH2)0–4SSR○；–(CH2)0–4S(O)2R○；–(CH2)0–4S(O)2OR○；–(CH2)0–4OS(O)2R○；–S(O)2NR○ 2；-(CH2)0–4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；–N(R○)S(O)2R○；– N(OR○)R○；–C(NH)NR○ 2；–P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；–OP(O)(OR○)2；SiR○ 3； –(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(R○)2；或(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(R○)2，其中各 R○可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6 元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和 环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的R○连同***其间的原子一起形成具有0-4个 独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，此环可如 下文所定义经取代。
R○(或由两个独立存在的R○连同***其间的原子一起形成的环)上的合适单价取代基 独立地为氘、卤素、–(CH2)0–2R●、–(卤代R●)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR●、–(CH2)0–2CH(OR●)2、-O(卤代R●)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R●、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR●、–(CH2)0–2SR●、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2N小时●、–(CH2)0–2NR● 2、–NO2、–SiR● 3、–OSiR● 3、-C(O)SR●、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR●、 或–SSR●，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取 代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph、或具有0-4个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。R○的饱和碳原子上的合适二 价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、 ＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–、或 –S(C(R* 2))2–3S–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族 基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和 环或芳环。与“任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4 个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
R*的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、–R●、-(卤代R●)、-OH、–OR●、–O(卤代 R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–N小时●、–NR● 2、或–NO2，其中各 R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为 C1-4脂肪族基、–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的 5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括 或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪 族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元 饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同***其间的原子 一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱 和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、–R●、-(卤代R●)、–OH、–OR●、– O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–N小时●、–NR● 2、或-NO2，其 中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地 为C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原 子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
在某些实施方案中，术语“任选经取代的”，“任选经取代的烷基”，“任选经取代 的烯基”，“任选经取代的炔基”，“任选经取代的碳环”，“任选经取代的芳基”，“任 选经取代的杂芳基”，“任选经取代的杂环”，以及本文中所使用的任何其它任选经取代 的基团，是指未被取代的基团或者被取代的基团，其中由典型的取代基独立地置换该基团 上一个、两个、三个或更多个氢原子，所述典型的取代基不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、氘，
-OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代，
-NO2、-CN、CF3、N3，
-NH2、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH链炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH- 杂芳基、-NH-杂环基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基，
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)- 杂环基，
-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、 -CONH-杂芳基、-CONH-杂环基，
-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳环基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH- 碳环基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基，
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2 -碳环基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH- 烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、 -NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH- 烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、 -NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、 -NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、 -NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)- 碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基，
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基，
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)- 杂环基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳环基、-SO2NH- 芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环基，
-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳环基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环基，
-CH2NH2、-CH2SO2CH3，
-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，
-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环基、-杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、 -S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、或者甲基硫代 甲基。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类 和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且 与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，SMBerge 等人在J.Pharmaceμtical ScienceS,第1977年，66，1-19，详细描述了药学上可接受的盐， 纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和碱以及 有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如 盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠 檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的 盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、 葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、 葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基 硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油 酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊 酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十 一酸盐、戊酸盐等。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱或碱 土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒 的铵盐，季铵盐和胺阳离子。
除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映体、 非对映体和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对 映体、非对映体、互变异构体和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非 另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个或 多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一个 13C-或14C-富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。
为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，可将氘(2H)结合到所述化合 物中。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化，这是 由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素的替 换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如果键 断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显着改变。解 释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异km/kd＝2-7。如果该速率 差异被成功地应用于易于氧化的通式I化合物，则该化合物在体内的性质可被显着地改变， 从而改善药物动力学特性。
在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化药物 动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有的 体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得可 以合理地设计具有通式I的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式 I化合物的药物动力学性质显着地改善了，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、疗效最好 的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AμC)以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、 剂量和材料成本来定量地表示。
本文所使用的术语“调节剂”被定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶的化合物。 在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于50μM，约小于1μM，约小于500nM，约小于100nM，或者约小于10nM。
本文所使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指在含有本发明化合物 或其组合物和TBK和/或IKKε的样本与包含TBK和/或IKKε但不含有本发明化合物或其组合物的等效样品之间的TBK和/或IKKε活性发生可测量的变化。
本发明预想的取代基和变量的组合仅为形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳 定”是指具有的稳定性足以允许制造，并且能保持化合物的完整性足够长的时间以用于本 文详述的各种目的(例如，向受试者治疗性或预防性给药)。
本文的变量的任何定义中化学基团列表的记载包括该变量作为任何单个基团或列出基 团的组合的定义。本文的变量的实施方案的记载包括该实施方案作为任何单个实施方案或 与任何其他实施方案结合。
3.实施例化合物的描述
本发明的一方面提供通式I所示的化合物，
或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体，
式中：
R1是氢，任选经取代的C1–6脂族基团，任选经取代的3-8元饱和或部分不饱和的碳环， -OR或卤素；
环Z是苯基、吡啶或嘧啶；
每个R2独立地是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
每个R3独立地是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
环A是苯基或者具有1、2或3个氮原子的5-6元杂芳基；
R4是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、 -NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
每个R5独立地是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4 个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或 硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子 的6-12元螺、稠合或桥连双环碳环或杂环；上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3-10芳基，3-8元饱和或部分 不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有 1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取 代；
n是1或2；
p是0、1或2；以及
q是0、1或2；
不包括以下化合物：
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-氟-N-(2-羟基-乙 基)-N-甲基-苯甲酰胺；
5-{2-[2-氟-4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；
5-{2-[2-氟-4-(5-氧代-[1,4]二氮杂环庚烷(diazepane)-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；
5-{2-[2-氟-4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯甲腈；
5-{2-[2-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2-羟基-乙基)-3-甲 氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-{2-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧 基)-苯甲腈；
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基- 苯甲酰胺；
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N-(S)-哌啶 -3-基-苯甲酰胺；以及
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N-(R)-哌啶 -3-基-苯甲酰胺。
在一些实施例中，R1是H。
在一些实施例中，R1是任选经取代的C1–6脂族基团、-OR或卤素。
在一些实施例中，R1是C1–6脂族基团。
在一些实施例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或 支链戊基、或直链或支链己基；上述每个基团任选经取代。在一些实施例中，R1是甲基。 在一些实施例中，R1是异丙基。
在一些实施例中，R1是3-8元饱和或部分不饱和碳环。
在一些实施例中，R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施例中，R1是环丙基。
在一些实施例中，R1是–OR。在一些实施例中，R1是–OMe。
在一些实施例中，R1是卤素。
在一些实施例中，R1是F或Cl。
在一些实施例中，R1是甲基、异丙基、环丙基、-OMe、F或Cl。
在一些实施例中，环Z是苯基。
在一些实施例中，环Z是吡啶。
在一些实施例中，环Z是嘧啶。
在一些实施例中，环Z是
在一些实施例中，环Z是
在一些实施例中，每个R2独立地是-R、卤素、-OR或–N(R)2。
在一些实施例中，每个R2独立地是C1–6脂族基团，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者R2是卤素， -OR或–N(R)2。
在一些实施例中，每个R2独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、或直链或支链己基；上述每个基团任选经取代。
在一些实施例中，每个R2独立地是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋 喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并***基，苯并四唑 基，苯并异恶唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满 基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基， 呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基， 中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基， 异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异恶唑基，吗啉基，萘啶基， 八氢异喹啉基，恶二唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,4-恶二唑基；1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑 基，恶唑烷基，恶唑基，恶唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯 并氧硫杂环己二烯基，吩恶嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基， 吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并恶唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑， 吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(吡啶基)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基， 喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四 氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4- 噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，硫 代苯基，三嗪基，1,2,3-***基，1,2,4-***基，1,2,5-***基，1,3,4-***基，氧杂环丁烷基， 氮杂环丁烷基，或者呫吨基；上述每个基团任选经取代。
在一些实施例中，每个R2独立地是F、Cl、Br或I。
在一些实施例中，每个R2独立地是–OR或–N(R)2。
在一些实施例中，每个R2独立地是–OH、–OCH3、-F、
在一些实施例中，每个R3独立地是–R、卤素、-OR或–N(R)2。
在一些实施例中，每个R3独立地是H。
在一些实施例中，每个R3独立地是任选经取代的3-8元饱和或部分不饱和碳环。
在一些实施例中，每个R3独立地是卤素。在一些实施例中，每个R3独立地是F。
在一些实施例中，每个R3独立地是H、F、-OCH3或
在一些实施例中，环A是苯基。
在一些实施例中，环A是吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪 基或三嗪基。
在一些实施例中，环A是吡唑基、吡啶基或哒嗪基。
在一些实施例中，环A是
在一些实施例中，环A是
在一些实施例中，R4是-R、卤素、-OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。在一些实施例中、R4是-R、卤素或-OR。
在一些实施例中，R4是H。
在一些实施例中，R4是C1–6脂族基团，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧 或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。
在一些实施例中，R4是任选经取代的C1–6脂族基团。
在一些实施例中，R4是任选经取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、或直链或支链己基。
在一些实施例中，R4是–F、-Cl、-Br或–I。
在一些实施例中，R4是–OR，其中R是H，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或 部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4 个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。
在一些实施例中，R4是–Me、–Et、–CF3、-OH、–OCH3、–OCF3、-F或–Cl。
在一些实施例中，每个R5独立地是-R、-OR、–SR、–CN、–NO2、-C(O)R、-CO2R、 -C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。
在一些实施例中，每个R5独立地是-R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或 –N(R)2。
在一些实施例中，每个R5独立地是C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者R2是卤素、 -OR或–N(R)2。
在一些实施例中，每个R5独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、或直链或支链己基；上述每个基团任选经取代。
在一些实施例中，每个R5独立地是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋 喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并***基，苯并四唑 基，苯并异恶唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满 基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基， 呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基， 中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基， 异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异恶唑基，吗啉基，萘啶基， 八氢异喹啉基，恶二唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,4-恶二唑基；1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑 基，恶唑烷基，恶唑基，恶唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯 并氧硫杂环己二烯基，吩恶嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基， 吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并恶唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑， 吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(吡啶基)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基， 喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四 氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4- 噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，硫 代苯基，三嗪基，1,2,3-***基，1,2,4-***基，1,2,5-***基，1,3,4-***基，氧杂环丁烷基， 氮杂环丁烷基，或者呫吨基；上述每个基团任选经取代。
在一些实施例中，每个R5独立地是-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或–N(R)2。
在一些实施例中，每个R5独立地是–NH2、-NHC(O)Me、
在一些实施例中，环A、环Z、R、R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述， 且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式II所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环A、R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式III所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式IV所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式V所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式VI所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R5和p各自的定义如上所述，且按实施例、类别、 子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式VII所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式VIII所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式IX所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式X所示的化合物，，
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式XI所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式XII所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式XIII所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环A、R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式XIV所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环A、R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供通式XV所示的化合物，，
或其药学上可接受的盐，其中环A、R2、R3、R4、R5、n、p和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在一些实施例中，本发明提供表1中给出的化合物：
表1
在一些实施例中，本发明提供选自上文描述的化合物或其药学上可接受的盐。
各种结构示式可以显示杂原子，没有与其连接的基团、根、电荷或反离子。本领域普 通技术人员会明白这样的示式意指杂原子与氢连接(例如，应理解为)。
在一些实施例中，按照以下实施例列出的流程合成本发明的化合物。
4.用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物 和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在本发明的组合物中化合物的量要能在 生物样品或病人中有效地可测量抑制TBK和IKKε或其变体。在某些实施例中，在本发明 的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量抑制TBK和IKKε或其变体。在某些实施例中，本发明的组合物被配制用于施用至有需要该组合物的病人。
本文所用的术语“病人”或“受试者”指动物，优选哺乳动物，最佳是人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”指的是无毒的载体、佐剂、或媒介物，它们不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。用在本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血 清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂 肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯 化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙基烯 乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙 二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指任何无毒性的盐、酯、酯的盐或本发明的化合物的其 它衍生物，它们被施加于接受者后能够直接或间接地提供本发明的化合物或具有抑制活性 的代谢物或残余物。
本发明的组合物通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、***或植入容器给予。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸 骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选的是，组合物是经口服、腹膜内 或静脉内给予。本发明的组合物的无菌可注射形式包括水性或油性悬浮液。这些悬浮液按 照在本领域中已知的技术使用适合的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以 是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)制成的无菌可注射 溶液或悬浮液。所使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此，任何可用的温和的固定油包括合成的单-或二-甘油酯。诸如油酸及其甘油酯衍 生物的脂肪酸可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油， 尤其是它们的聚氧乙基化油。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧 甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于制备药学上可接受的剂型制剂中，包括乳剂和混 悬剂。其它常用的表面活性剂，如吐温(Tweens)、司盘(Spans)和其它乳化剂或生物利用度 增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体，或者其它剂型也可以用于配制的目 的。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给药。示例性口服剂型 是胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。对于口服用片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。 通常也会加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和 干玉米淀粉。当需要口服水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话， 任选地可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物以直肠给药的栓剂形式给药。这些通过将药剂 与合适的无刺激性赋形剂混合来制成，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下 为液体，因此将在直肠中熔融并释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和丙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部施用容易 到达的部位和器官，包括眼、皮肤或下肠道疾病。根据各个部位或器官容易制备适合的局 部制剂。
可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂来实现下肠道的局部施用。也可使用 局部透皮贴剂。
对于局部施用，在合适的软膏中配制药学上可接受的组合物，所述软膏含有悬浮或溶 解于一种或多种载体中的活性成分。局部施用本发明化合物的示例性载体包括矿物油、液 体凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蜡和水。可替 代地，在合适的洗液或乳膏中配制药学上可接受的组合物，所述洗液或乳膏含有悬浮或溶 解于一种或多种载体中的活性成分。合适的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、CETE芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入给药。这种组合物根据药 物制剂领域中公知的技术制备，可制成在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、 吸收促进剂以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物配制用于口服给药。这类制剂可与或不与 食物施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其 他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物施用。
本发明的化合物任选地与载体材料组合以产生单一剂型的组合物，所述化合物的量将 取决于所治疗的宿主、具体的给药模式。优选地，提供的组合物应配制成0.01-100mg/kg 体重/化合物之间的剂量，可以每天给予病人接受这些组合物。
还应当理解，对于任何特定病人的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用 的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、给药时间、***速率、药物组合、以及治疗医师的判断和具体疾病的严重程度。在组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本发明还涉及一种用于治疗患有TBK或IKKε相关疾病的对象的方法，包括给所述对 象施用有效量的通式(I)及此处提供的任一通式所示的化合物。
本发明优选地涉及一种方法，其中TBK或IKKε相关疾病是自体免疫疾病或者与过度 活跃的免疫反应或癌症相关的疾病。此外，本发明还涉及一种治疗患有免疫调节异常的对 象的方法，包括以有效治疗所述免疫调节异常的量给所述对象施用通式(I)及相关式的化合 物。
本发明优选地涉及一种方法，其中免疫调节异常是一种选自下组的自身免疫性或慢性 炎症性疾病：***反应性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、全身性红斑狼疮、慢性类风湿 性关节炎、I型糖尿病、炎症性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化症、克罗恩 氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽 肿、鱼鳞癣、Graves眼病和哮喘。
本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥或者移植物抗宿主 病。
本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是选自：器官或组织的移植、由移植引起 的移植物抗宿主病、自身免疫性综合征(包括类风湿性关节炎)、全身性红斑狼疮、桥本氏 甲状腺炎、多发性硬化症、***性硬化病、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄 膜炎、***反应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热和感染后 肾小球性肾炎)、炎症性和过度增生性皮肤病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性 皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血 管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多症、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜 炎、春季结膜炎、与***相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角 膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎、Graves’眼病、沃格 特-小柳-原田三氏综合征、结节病、花粉过敏、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏 性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、灰尘哮喘、慢性或顽固性哮喘、迟发性哮喘和气道高 反应性、支气管炎、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎 性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠损伤、腹腔病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠 炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、 古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格林-巴利二氏综合 征、美尼尔氏病、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴 塞多氏病、单纯性红细胞再生不良、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、原发性血小板减 少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒性白细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、 红细胞发生不能、骨质疏松、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肤肌炎、寻常型 白癜风、寻常性鱼鳞病、光变应性敏感、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、动脉 硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、多发性结节性动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳 坏死性肉芽肿、斯耶格伦综合征、肥胖病、嗜酸性筋膜炎、牙龈损伤、牙周组织、牙槽骨、 牙骨质龋、肾小球性肾炎、通过防止头发脱落或者通过毛发发芽和/或促进生发和毛发生长 治疗男性型秃发或老年脱发、肌肉萎缩症、脓皮病和赛杂瑞综合征、阿狄森氏病、保存时 发生的器官的局部缺血再灌注损伤、移植或缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、由 药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺氧或药物引起 的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁质沉着、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃 体结疤、角膜碱烧伤、皮炎多形性红斑、线状IgA大疱性皮肤病和水泥皮炎(cement dermatitis)、齿银炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、由环境污染引起的疾病、老化、致癌作用、 癌的转移和低气压病、由组胺或白细胞三烯-C4释放引起的疾病、***、自身免疫性 肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由毒素引起的坏 死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B病毒性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝功能衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝功能衰竭、慢加急性(acμte-on-c小时onic) 肝衰竭、化疗效果增强、巨细胞病毒感染、HCMV感染、艾滋病、癌症、老年性痴呆、帕金森病、外伤、和慢性细菌感染。
在某些实施例中，与TBK或IKKε相关的疾病是选自：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、强直性脊柱炎、骨质疏松、***性硬化病、 多发性硬化症、银屑病、I型糖尿病、II型糖尿病、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、 高免疫球蛋白血症和周期性发热综合征、Cryopyrin-相关周期性综合征、施尼茨勒综合征、 全身型幼年特发性关节炎、成人发病性斯提耳氏病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡 斯尔曼氏病、败血症、中风、动脉粥样硬化、腹腔病、DIRA(IL-1受体拮抗剂缺乏)、阿尔 茨海默氏病、帕金森病、癌症。
在一些实施例中，与TBK或IKKε相关的疾病是选自癌症、脓毒性休克、原发性开角型青光眼(POAG)、增生、类风湿性关节炎、银肩病、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节 炎、子宫内膜异位、慢性炎症、和/或神经退行性疾病例如阿尔茨海默氏病。
在一些实施例中，所述癌症选自癌，淋巴瘤，胚细胞瘤(包括成神经管细胞瘤和成视网 膜细胞瘤)，肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜细胞肉瘤)，神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤，胃泌素瘤 和胰岛细胞癌)，间皮瘤，神经鞘瘤(包括听神经瘤)，脑膜瘤，腺癌，黑素瘤和白血病或淋 巴恶性肿瘤。这样的癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)，肺癌(包 括小细胞肺癌，SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌和鳞状细胞癌肺癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃腺癌或胃癌(包括胃肠癌)，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子***，卵巢癌，肝癌， 膀胱癌，肝癌，乳腺癌(包括转移性乳腺癌)，结肠癌，癌症，结肠直肠癌，子宫内膜或子 宫癌，唾液腺癌，肾或肾癌，***癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，***癌，***癌，睾 丸癌，食管癌，胆道肿瘤，以及头颈癌。
在一些实施例中，癌症是脑癌，肺癌，结肠癌，表皮样癌，鳞状细胞癌，膀胱癌，胃腺癌，胰腺癌，乳腺癌，头癌，颈癌，肾脏癌，肾癌，肝癌，卵巢癌，***癌，结肠直 肠癌，子宫癌，直肠癌，食管癌，睾丸癌，妇科癌，甲状腺癌癌，黑素瘤，血液恶性肿瘤(例 如急性骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，慢性骨髓性白血病，骨髓细胞白血病)，神经胶质瘤， 卡波西氏肉瘤或任何其他类型的实体瘤或液体肿瘤。在一些实施例中，癌症是转移性癌症。 在一些实施例中，癌症是结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症是结肠癌。
在一些实施例中，本发明涉及本发明的化合物，其用于治疗本文上述提及的疾病或病 症。
在一些实施例中，本发明涉及通式I或此处描述的任一通式所示的化合物用于制备供 治疗或预防本文上述提及的疾病或病症的药物的用途。
在各个实施例中，通式(I)及相关式的化合物的针对TBK和/或IKKε结合的IC50小于大 约5μΜ、优选小于大约IμΜ、更优选小于大约100nM，最优选小于大约10nM。
本发明的方法可以在体外或体内进行。可在研究和临床应用的过程中用体外试验测定 对用本发明化合物治疗具体细胞的敏感性。通常混合培育细胞培养物与各种浓度的本发明 化合物足够时间，其时间使活性药物得以抑制TBK和/或IKKε的活性，培养时间常介于1 小时与1周之间。可用活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。
宿主或病人可属于哺乳动物，如灵长类动物，具体是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。供实验研究的感兴趣动物模型可提供治疗人类疾病的模 型。
为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了 适当的模型或模型***，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了检测信号转导级联反 应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调节信号。可将本发明化合物用作试剂来 检测动物模型和/或细胞培养模型或本申请书中所提及临床疾病中的TBK和/或IKKε依赖 性信号转导通路状况。
此外，本说明书以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制备预防、或治疗和/或控制疾病 进程的药物上的用途的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明化合物 抑制TBK和/或IKKε活性的用途。
本发明还涉及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在预防性或治疗性治疗 和/或监测由TBK和/或IKKε活性引致、介导和/或蔓延的疾病中的用途。此外，本发明涉 及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗和/或 监测由TBK和/或IKKε活性引致、介导和/或蔓延的疾病的药物中的用途。在某些实施例中， 本发明提供了通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性 治疗由TBK和/或IKKε介导的疾病的药物中的用途。
通式I所示的化合物和/或其生理上可接受的盐可以用作制备其他药物活性成分的中间 体。药物优选地以非化学方法制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、液体和/或半液 体载体或赋形剂结合，任选地在合适的剂型中掺合一或多种其他活性物质。
本发明通式I所示的化合物可在发病前或后给予一次或多次作为治疗。本发明的上述 化合物和医学产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用指某程度上解除一种或多种疾病症 状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或多种生理或生 化参数逆转成正常状态。假如化合物以不同的时间间隔给予，监测可被认为是一种治疗， 以增强应答和完全根除疾病病原体和/或症状。可以施加同一种或不同种化合物。也可以使 用药物来减低发展疾病或者甚至预先防止与TBK和/或IKKε活性相关的病症出现，或者治 疗出现的或持续有的病症。
在本发明的意义中，如果受试者拥有上述生理或病理状况的前置条件，例如家族性倾 向、基因缺陷、或者曾经有过病史，给予预防性治疗是可取的。
本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物 和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。在一些实施例中，本发明还涉及包含 至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式I化合物或其制剂(例 如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、治疗、跟进或治疗后调养患有与TBK和/或IKKε 活性相关的疾病的病人，所述病人至少暂时地显示整体病况或病人机体个别部分的病理改 变。
在各个实施例中，活性成分可以单独给予或者与其他治疗一起联用。在药物组合物中 使用根据本发明的一或多化合物可取得增效作用，即通式I化合物与作为活性成分的至 少一种其他药剂联用，该其他药剂可以是通式I的另一种化合物或者具有不同结构骨架的 化合物。该些活性成分可以同时或依次使用。
本文包括治疗方法，其中本文提供的至少一种化学个体与抗炎剂联用。抗炎剂包括但 不限于非甾体抗炎药、非特异性和对COX-2具有特异性的环氧合酶酶抑制剂、金化合物、 皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
非甾体抗炎药的实例包括但不限于，布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬 酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。非 甾体抗炎药的实例还包括对COX-2具有特异性的抑制剂，如塞来考昔、伐地考昔、芦米考 昔DND/或艾托考昔。
在一些实施方案中，所述抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括由不限于，乙酰基水杨酸 或阿斯匹林、水杨酸钠、胆碱以及水杨酸镁。
抗炎剂还可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松、***、甲泼尼龙、 ***龙、强的松龙磷酸钠、或***。
在另外的实施方案中，抗炎剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
本发明还包括这样的实施方案，其中抗炎剂是代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制 剂(诸如甲氨蝶呤)或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(诸如来氟米特)。
本发明的其它实施方案涉及一些组合，其中至少一种抗炎化合物是抗单克隆抗体(如依 库珠单抗或培克珠单抗)、TNF拮抗剂(如依那西普或英夫利昔单抗)，TNF拮抗剂是一种抗 肿瘤坏死因子α单克隆抗体。
本发明的其它实施方案涉及一些组合，其中至少一种活性成分是免疫抑制剂化合物， 选自氨甲喋呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酸莫酯。
本申请公开的通式I所示的化合物可与包括抗癌药物在内的已知的治疗剂联用。此处 所用的术语“抗癌药物”涉及给予癌症患者用于治疗癌症的任何药物。
以上定义的抗癌治疗可作为单一疗法应用，或者除了本文公开的此处公开的通式I所 示的化合物之外可包括常规手术或放射疗法或药物治疗。这种药物治疗例如化疗或靶向治 疗，可包括一种或多种，但是优选地为一种以下抗肿瘤药物：
烷化剂：例如六甲密胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、氮烯唑胺、异环磷酰胺、甲磺丙胺、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、 尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齐醌、 福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、呱血生、曲磷胺、尿啼陡氮芥、TH-3024、VAL-0834；
铂化合物：例如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、 沙铂；洛铂、奈达铂、吡铂、赛特铂；
DNA改性剂：例如氨柔比星、蒽双咪腙、地西他滨、米托蒽醌、甲基苄肼、曲贝替定、氯法拉滨；安吖啶、溴他里辛、匹杉琼、laromμstine1,3；
拓扑异构酶抑制剂：例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康；氨萘非特、贝洛替、依利醋铵、伏利拉辛(voreloxin)；
微管改性剂：例如卡巴他赛、多西他赛、艾日布尔、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；康普瑞汀A4前体药物(fosbretabμlin)、替司他赛；
抗代谢药物：例如天冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉 滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；脱氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替 曲塞、沙帕他滨、替加氟2,3、三甲曲沙；
抗癌抗生素：例如博来霉素，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、柔红霉素、 普卡霉素；阿柔比星、派来霉素、吡柔比星；
激素/拮抗剂：例如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡普睾酮、氯烯雌醚、 地加瑞克、***、***、氟可龙、***、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、***龙、雷 洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺激素阿尔法、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、二乙基己烯 雌酚；阿考比芬、达那唑、洛瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺1,3；
芳香酶抑制剂：例如氨基格鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔、来曲唑、睾内酯、福美坦；
小分子激酶抑制剂：例如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、 博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼、阿法替尼、alisertib、达拉菲尼、达可替尼、dinaciclib、 多韦替尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、 莫特塞尼、来那替尼(neratinib)、orantinib、呱立福辛、普纳替尼、拉多替尼、rigosertib、 替批法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿 帕替尼、卡波替尼S-苹果酸盐1,3、依鲁替尼1,3、埃克替尼4，bμparlisib2，西帕替尼4，cobimetinib1,3，艾德利布1,3，fedratinib1，XL-6474
光敏剂：例如甲氧沙林3、吓吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；
抗体：例如阿仑单抗、贝西索单抗、贝伦妥单抗-维多汀、西妥昔单抗、迪诺塞麦、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、群司珠单抗、贝伐单抗2,3、 卡妥索单抗、elotμzμmab、依帕珠单抗、farletμzμmab、mogamμlizμmab、necitμmμmab、 尼妥珠单抗、奥奴珠单抗、ocaratμzμmab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、司妥 昔单抗、托珠单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、马妥珠单抗、达妥珠单抗1,2,3、onartμzμmab1,3、 雷妥莫单抗1、tabalμmab1,3，EMD-5257974，纳武单抗(nivolμmab1,3)；
细胞因子：例如阿地白介素、干扰素α2、干扰素α2a3、干扰素α2b2,3、西莫白介素、 他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素1,3、重组白介素β-1a4；
药物轭合物：例如地尼白介素-毒素连接物、替伊莫单抗、碘苄胍1123、松龙苯芥、曲妥珠单抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠单抗、奥唑米星、阿柏西普、cintredekin besμdotox、 依多曲肽、奥英妥珠单抗、那莫单抗、莫奥珠单抗、锝(99mTc)阿西莫单抗、vintafolide1,3；
疫苗：例如***癌疫苗(sipμleμcel3)、维特斯朋3、emepepimμt-S3、结肠癌疫苗(oncoVAX4)、rindopepimμt3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；以及
其它药物：阿利维甲酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、喷司他丁、sipμleμcel3、 西佐糖、他米巴洛汀、替西莫司、沙利度胺、维A酸、维莫德吉、唑来膦酸、沙利度胺、 伏立诺他、塞来考昔、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、 ixazomib、氯尼达明、尼莫唑、帕比司他、培瑞维A酸、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimμs、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、乌苯 美司、伐司朴达多、今又生(gendicine4)、溶链菌4、reolysin4、盐酸瑞他霉素1,3、trebananib2,3、 维鲁利秦4、卡非佐米1,3，血管内皮抑制素4，immμcothel4，贝利司他3，MGN-17034。
(1Prop.INN(建议采用的国际非专有名称)；2Rec.INN(推荐采用的国际非专有名称)； 3μSAN(美国采用的名称)；4no INN(没有名称))。
本发明的另一方面提供药盒，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可 接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及任选地有 效量的其他活性成分所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安 瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明 化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例 混合物，和有效量的其他活性化合物。
本文所用的术语“治疗”指逆转、减缓、延迟此处描述的疾病或病症或者一或多种症 状的出现或抑制此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的发展。在一些实施方案中，在 一或多种症状已经出现后给予治疗。在其他实施方案中，治疗是在没有症状的情况下给予。 例如，在易感个体的症状发作之前给予治疗(例如，基于症状历史和/或遗传或其它感受因 素)。在症状消失后可继续治疗，例如防止或延迟其复发。
根据本发明的方法采用任何能有效地治疗或减轻上述病症的严重程度的给药量和给药 途径给予化合物和组合物。所需要的确切量视乎不同受试者会有所不同，取决于人种、年 龄和受试者的一般状况、感染的严重程度、特定药物、给药方式等。本发明的化合物优选 配制成剂量单元形式，易于给药和保持剂量均一。如本文中所使用的术语“单位剂型”指 在物理上分开的单位，适于给待治疗的病人单一剂量使用。然而，可以理解的是，本发明的化合物与组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一具体病人或生物的特定剂量水平取决于多种因素，包括，需要治疗的具体病情及其严重程度、所选用具体化合物的活性、所使用的具体组合物、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、 给药时间和途径、具体化合物的***率、治疗的持续时间、与所述用具体化合物联用或共 享的药物等等本领域内公知的因素。
本发明的药学上可接受的组合物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、 局部(如通过粉剂、软膏、或滴剂)、颊内、口用或鼻用喷雾剂等等途径施用于人和其他动 物，这取决于感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物以剂量水平约0.01mg/kg 受试者体重至100mg/kg受试者体重，优选约1mg/kg受试者体重至50mg/kg受试者体重经口服或肠胃外给药，每天一次或更多次，以获得所需的治疗效果。
在某些实施例中，治疗有效量的通式(I)及相关式的化合物以及其他活性成分取决于一 些因素，包括例如动物的年龄和体重，需要治疗的准确疾病状态、及其严重程度、制剂的 性质和给药的方法，并且最终由治疗医生或兽医决定。然而，化合物的有效量通常在0.1 至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天的范围内，特别是通常在I至10mg/kg体重/天的范 围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每天的实际剂量通常在70和700mg之间，其中此量可以采用单独剂量/天、或者通常以一系列部分剂量(例如，2、3、4、5或6次)/天的形式 给药，因此总的日剂量是相同的。可以作为化合物本身有效量的分数，来确定其生理功能 衍生物的盐或溶剂化物的有效量。
在某些实施例中，药物制剂可以以单位剂量的形式给药，包括每单位剂量的预定量的 活性成分。基于被治疗的疾病状况、给药方法及患者的年龄、体重和条件，这种单位剂量 可以包含例如0.5mg至lg、优选Img至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物； 或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，所述剂量单位包含每单位剂量预定量的活性成分。优选的剂量单位剂型是包含每日剂量或者部分剂量(如上所述)，或者其相应分数的活性成分的剂型。此外，此类型的药物制剂可以利用药学领域所一般所知的方法制备。
适合口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地含有本领域中常用的惰性稀释剂(例 如水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙基烯二醇、1,3-丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉 米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的 脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液，是按照已知技术使用适合的分散剂 或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或 溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)配制成无菌注射溶液、悬浮液或乳液。可采用的可接受的 载体和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥 发性作为油溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或 二甘油酯。此外，制备注射剂可使用脂肪酸例如油酸。
在使用之前，通过细菌截留过滤器进行灭菌，或以灭菌固体组合物的形式掺入灭菌剂， 所述组合物可溶解或分散在灭菌水或其它灭菌可注射介质中，以将注射用制剂灭菌。
为了延长本发明化合物的作用，一般会减慢化合物经皮下或肌肉注射的吸收。这可通 过使用水溶性差的结晶或非晶态物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于它的 溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式而变化的。或者，通过将化合物溶解 或悬浮在油类载体中，延迟肠胃外给药的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯-聚 乙醇酸交酯)中形成化合物的微胶囊基质，制备注射剂的储库形式。根据化合物与聚合物的 比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的 实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。将化合物包埋在与机体组织兼容的脂质体或微乳液中，也 可制备贮库式可注射制剂。
用于直肠或***给药的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可通过将本发明的化合物与合 适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其中所述赋形剂 在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或***腔中熔融并释放出活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药用可接受赋形剂或载体混合，所述药用可接受赋形剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和 硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和*** 树胶，c)致湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、 特定的硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g) 湿润剂，例如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑 剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基磺酸钠及其混合物。在胶 囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例 如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒 剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。它 们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的 特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。相似类型的固体组 合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大 分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。
活性化合物也可与一种或多种赋形剂，例如上文描述的赋形剂，一起配制为微胶囊形 式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、 控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰 性稀释剂混合，所述稀释剂例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常实践中，这样的剂型也包括除 惰性稀释剂之外的压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片 剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物， 任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合 物的例子包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性化合物在灭菌条件下与药用可接受载体以及任 何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用的制剂、滴耳剂和滴眼剂也在本发明考虑的 范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其额外优点是能够可控地向机体递送化合物。 在适当的介质中溶解或分散化合物，可制成这种剂型。也可使用吸收增强剂，用于增加化 合物通过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制 所述速率。
根据一个实施方案，本发明涉及一种在生物样品中抑制TBK和/或IKKε活性的方法， 所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物接触的步 骤。
根据另一个实施方案，本发明涉及一种在生物样品中正向地抑制TBK和/或IKKε或其 突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含本发明化合 物的组合物接触的步骤。
体外使用本发明的化合物作为理解TBK和/或IKKε生物作用的独特工具，所述生物作 用包括评价许多因子，这些因子被认为影响TBK和/或IKKε生产以及TBK和/或IKKε的相互作用，以及被TBK和/或IKKε生产以及TBK和/或IKKε的相互作用所影响的许多因子。 本发明的化合物也可用在研发与TBK和/或IKKε相互作用的其他化合物，这是因为本发明 的化合物提供了进行这种研发的重要的结构-活性关系(SAR)信息。本发明的化合物与TBK 和/或IKKε结合，其用作试剂可检测活细胞上、固定细胞上、生物流体内、组织匀浆内、 纯的天然材料内的TBK和/或IKKε，等等。例如，通过标记所述化合物，人们就能够鉴定 到表达TBK和/或IKKε的细胞。另外，由于本发明的化合物具有能够与TBK和/或IKKε 结合的能力，它们可用在原位染色、FACS(荧光活化细胞分拣)、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰 胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、ELISA(酶联免疫吸附试验)、酶纯化中，或者用于纯化在透化细 胞内表达TBK和/或IKKε的细胞。本发明的化合物也可用作各种医学研究和诊断用途的商 业研究试剂。这样的用途包括但不限于：在各种功能性试验中用作定量候选TBK和/或IKKε 抑制剂的活性的校准标准；在随机化合物筛选中用作阻断剂，即在寻找新的TBK和/或IKKε 配体家族时，可使用化合物来阻断本发明要求保护的TBK和/或IKKε化合物的恢复；与 TBK和/或IKKε酶在共结晶中使用，即本发明的化合物允许化合物与TBK和/或IKKε结合 形成晶体，从而通过X射线晶体照相术来确定酶/化合物的结构；用于其他研究和诊断应用， 其中TBK和/或IKKε较佳地被启动，或这样的启动相对于已知量的TBK和/或IKKε抑制剂 能方便地进行校准；用在分析试验中作为探针来确定细胞内TBK和/或IKKε的表达；以及 用于研发分析试验中检测TBK和/或IKKε结合配体所在的位点的化合物。
可施加本发明的化合物或者将本发明的化合物与物理手段结合来诊断治疗效果。含有 所述化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗TBK和/或IKKε介导的病症是有前景的 一种新方法，可应用在各种不同的治疗中，能直接和实时改善人或动物的健康状况。本发 明的口服生物利用度和新的活性化学物质更加方便了病人和医生的顺从性。
通式(I)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征是高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特征构成能重复再现作用的基础，其中包括没有交叉反应，并且可靠安全地与靶结构相互作用。
本文所用的术语“生物样品”包括，但不限于，细胞培养物或其提取物、从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料、以及血液、唾液、尿液、粪便、***、泪液或者其他 体液或其提取物。
调节生物样品中的TBK和/或IKKε或其突变体的活性可用于各种本领域技术人员已知 的各种目的。这类目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植、生物试样储存和生物试 验。
具体实施方式
一般条件和分析方法
如在下面的实施例所描述那样，在某些示例性实施方案中按照以下一般程序制备化合 物。应当理解，尽管一般方法描述了本发明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本 领域普通技术人员所公知的其他方法的也适用于合成本文描述的所有化合物及每个化合物 的子类和种类。
以下方法、流程和实施例的下列描述中使用的符号和惯例与现代科学文献(例如美国化 学协会或生物化学杂志)中使用的那些一致。
除非另外指明，所有温度以℃(摄氏度)表示。
除非另外指出，全部反应在室温下进行。本发明的全部化合物由发明人设计的方法合 成。
以下实施例使用的化合物编号对应于上文的化合物编号。
一般而言，根据本发明的通式(I)及相关式的化合物可以从容易获得的起始物质制备。 如果这种起始物质无法从市场上买到，则可利用标准合成技术制备。一般而言，用于通式 (I)及相关式的任何单个化合物的合成路径将取决于各分子的具体取代基，此类因子正如本 领域普通技术人员所理解的。可采用下文实施例中所描述的以下一般方法和步骤来制备通 式(I)及相关式的化合物。下面合成路线中所描述的反应条件(例如温度、溶剂、或共试剂) 只是作为例子给出而并不是限制性的。应当理解的是，在给出典型的或优选的实验条件(即 反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明也可以采用其他实验条 件。最佳反应条件可视所使用的具体反应剂或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术 人员利用常规的优化步骤来确定。对于所有的保护和脱保护方法，参见PhilipJ.Kocienski的 “保护基(Protecting Groμps)，Georg Thieme Verlag Stμttgart，纽约(1994年)、以及Theodora W.Greene和Peter G.M.Wμts“有机合成中的保护基(Protective Groμps in Organic Synthesis)， Wiley Interscience，第三版(1999年)。
使用的全部溶剂都可通过商业途径购买，无需纯化即可使用。通常在惰性氮气气氛下 以无水溶剂进行反应。通常使用硅胶60进行快速柱色谱法(0.035-0.070mm颗粒尺寸)。
在Brμker Mercμry Plμs 400NMR光谱仪或者Brμker Mercμry Plμs 300NMRR光谱仪上 记录全部NMR实验结果，该Brμker Mercμry Plμs 400NMR光谱仪配置了Brμker400BBFO 探针，在400MHz处进行质子NMR,该Brμker Mercμry Plμs 300NMRR光谱仪配置了Brμker 300BBFO探针，在300MHz处进行质子NMR。所有氘化溶剂通常含有0.03％至0.05％v/v 四甲基硅烷，其用作参考信号(1H和13C均设置为δ0.00)。
在SHIMADZμLC-MS仪器上进行LC-MS分析，该SHIMADZμLC-MS仪器由μFLC 20-AD***和LCMS 2020MS检测器组成。使用的柱是Shim-pack XR-ODS,2.2μm，3.0× 50mm。使用的线性梯度从95％A(A：0.05％TFA水溶液)开始，在2.2分钟内终止于100％ B(B：0.05％TFA的乙腈溶液)结束，总运行时间为3.6分钟。柱温为40℃，流速为1.0mL/ 分钟。二极管阵列检测器在200-400nm范围内扫描。质谱仪配有以正或负模式操作的电喷 雾离子源(ES)。在m/z90-900之间扫描质谱仪，扫描时间为0.6秒。
BPD是4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼的写。
共同中间体
中间体1：7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶
2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：室温下向2-溴吡啶-3-醇(50.0g，287.4mmol)在二恶 烷(750mL)中的溶液加入Pd(PPh3)2Cl2(30.3g，43.11mmol)、CuI(5.5g，28.72mmol)、乙 炔基三甲基硅烷(56.5g，574.74mmol)和三乙胺(145.4g，1.44mol)。得到的混合物在120℃ 搅拌6小时。反应混合物冷却至室温，过滤滤出反应混合物中形成的固体。滤液在减压下 浓缩，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液采用乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至10％)， 获得2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为褐色油(50.0g，45％)。
2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物：在0℃下向2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b] 吡啶(30.0g，156.82mmol)在二氯甲烷(260mL)中的溶液分批加入m-CPBA(40.6g，235.21 mmol)。得到的溶液在0℃搅拌30分钟，然后让温度升至室温，再在室温搅拌2小时。反 应混合物减压浓缩，获得的残留物用水(400mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8。 得到的混合物用二氯甲烷(800mL x 2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，获得2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-4-鎓-4-醇盐，为褐色油(30.0g，92％)。
7-氯-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：在0℃下向2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶 -4-鎓-4-醇盐(15.0g，72.36mmol)在甲苯(200mL)中的溶液缓慢地加入POCl3(7.0mL，75.1 mmol)。获得的溶液在95℃搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩。得到的残 留物用水(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8。得到的混合物用二氯甲烷(200 mL x 2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱 法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至10％)，获得7-氯-2-(三甲基硅烷 基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为褐色油(7.5g，46％)。MS：m/z＝226.0[M+H]+。
7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶：室温下向7-氯-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶(1.0g， 4.43mmol)在乙腈(10mL)中的溶液加入氟化钾(309mg，5.32mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺 (10.0g，44.30mmol)。得到的混合物在55℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，加入 NaHSO3溶液(50mL，4M)淬灭反应。用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8，得到的混合物用 乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶，为白色固体(1.0g，81％)。MS：m/z＝280.0[M+H]+。
中间体2：N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺
4-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向4-溴苯甲酰氯(20.0g，91.13mmol)在二氯甲烷(400mL) 中的溶液加入三乙胺(36.0mL，259.0mmol)和二甲胺盐酸盐(7.5g，91.36mmol)。反应混合 物在室温搅拌3小时，然后加入水(200mL)。得到的溶液用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取。有 机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在二氯甲烷中重结晶，获得 4-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺，为乳白色固体(10.0g，48％)。MS：m/z＝228.0[M+H]+。
N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺：室温下向4-溴-N,N-二甲 基苯甲酰胺(11.0g，48.23mmol)在二恶烷(300mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(14.7g，57.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.5g，4.78 mmol)和乙酸钾(14.2g，144.69mmol)。得到的混合物在100℃搅拌16小时。反应混合物 冷却至室温，过滤滤出形成的固体。滤液减压浓缩，得到的残留物经快速色谱法纯化，洗 脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至40％)，获得N,N-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二 氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺，为橙色固体(10.0g，70％)。MS：m/z＝276.0[M+H]+。
中间体3：2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈
方法B
5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲腈：室温下向5-溴-2-氟苯甲腈(1.2g，6.00mmol)在 DMSO(40mL)中的溶液加入四氢-2H-吡喃-4-胺(1.2g，11.96mmol)和DIEA(1.55g，11.99 mmol)。得到的溶液在120℃搅拌16小时。让反应冷物却至室温，然后加入水(100mL)。 得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，获得 5-溴-2-[(恶烷-4-基)氨基]苯甲腈，为白色固体(1.5g，89％)。MS：m/z＝281.0[M+H]+。
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈：室温下向 5-溴-2-[(恶烷-4-基)氨基]苯甲腈(1.7g，6.05mmol)在二恶烷(100mL)中的溶液加入4,4,5,5- 四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(1.8g，7.25mmol)、 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(245mg，0.30mmol)和乙酸钾(1.7g，17.32mmol)。反应混合物在100℃ 微波辐射加热2小时，然后加入水(50mL)淬灭反应。得到的溶液用乙酸乙酯(100mL x 3) 萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化， 洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至45％)，获得2-[(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈，为黄色固体(1.1g，49％)。MS：m/z＝329.0[M+H]+。
中间体4：2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈
5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈：在0℃下向氢化钠(60％在油中的溶液，11.2g， 274.17mmol)在DMF(400mL)中的悬液缓慢地加入四氢-2H-吡喃-4-醇(20.0g，195.83 mmol)。得到的混合物在0℃搅拌10分钟，然后缓慢地加入5-溴-2-氟苯甲腈(32.5g，162.54 mmol)。让反应混合物的温度升至室温，搅拌2小时。缓慢地加入水(200mL)淬灭反应。过 滤收集形成的固体，在烘箱中真空干燥，获得5-溴-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈，为乳白色固 体(40.0g，72％)。MS：m/z＝282.0[M+H]+。
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈：室温下向 5-溴-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈(5.0g，17.72mmol)在二恶烷(100mL)中的溶液加入4,4,5,5- 四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(5.5g，21.58mmol)、 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.4g，1.73mmol)和乙酸钾(5.2g，52.82mmol)。得到的混合物在80℃ 搅拌过夜。让反应混合物的温度冷却至室温，然后加入水(100mL)淬灭反应。得到的混合 物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至15％)，获得2-(恶 烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈，为黄色固体(5.6g，96％)。MS： m/z＝330.0[M+H]+。
中间体5：4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b] 吡啶(9.0g，32.2mmol)在1,4-二恶烷(180mL)中的溶液依次加入N,N-二甲基-4-(四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺(10.0g，36.3mmol)、碳酸钾(13.2g，95.5mmol)、Pd(OAc)2 (720mg，3.21mmol)、S-Phos(3.9g，9.5mmol)和水(22mL)。反应混合物在100℃搅拌3 小时。让反应混合物的温度冷却至室温，然后加入水(100mL)淬灭反应。得到的溶液用乙 酸乙酯(300mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物 经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得4-[7-氯 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色固体(4.0g，41％)。MS：m/z＝301.0 [M+H]+。
中间体6：5-(5-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基) 苯甲腈
5-溴-3-碘代-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：在室温下向5-溴-3-碘代-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶(2.5g，7.7mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液加入苯磺酰氯(2.2g，12.5mmol) 和Bμ4NHSO4(340mg，1.00mmol)。然后加入氢氧化钠(2.5g，62.5mmol)在水(5mL)中的 溶液。得到的混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。有机相 合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在甲醇中重结晶，获得1-(苯磺酰 基)-5-溴-3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，为褐色固体(2.2g，61％)。MS：m/z＝462.0[M+H]+。
5-(5-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈：在 室温下向2-(恶烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈(7.8g，23.75mmol) 和1-(苯磺酰基)-5-溴-3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0g，21.59mmol)在N,N-二甲基甲酰 胺(300mL)中的溶液加入碳酸氢钠(1.8g，21.55mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(303mg，0.43mmol)。 得到的混合物在80℃搅拌2小时。让反应混合物的温度冷却至室温，加入水(100mL)淬灭 反应。得到的混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。 减压除去溶剂，得到的残留物经快速色谱法纯化，洗脱液用乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度： 0％至100％)，获得5-[1-(苯磺酰基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲 腈，为乳白色固体(8g，69％)。MS：m/z＝538.0[M+H]+。
中间体7：4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
4-溴-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺：向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(6.0g，26.0mmol)在N,N-二 甲基甲酰胺(100mL)中的溶液依次加入DIEA(10.0g，77.4mmol)、二甲胺盐酸盐(2.3g， 28.2mmol)和HATU(13.0g，34.2mmol)。得到的溶液在室温搅拌16小时，然后加入水(100 mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫 酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液用乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯 度：0％至35％)，获得4-溴-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为褐色固体(4.7g，50％)。MS： m/z＝258.0[M+H]+。
3-甲氧基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺：室温下向4-溴 -3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(5.0g，19.37mmol)在二恶烷(30mL)中的溶液加入4,4,5,5- 四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(5.9g，23.23mmol)、 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.6g，1.96mmol)和乙酸钾(5.7g，58.08mmol)。得到的混合物在100℃ 搅拌2小时。让反应混合物的温度冷却至室温，然后加入水(100mL)淬灭反应。得到的混 合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至35％)，获得3- 甲氧基-N,N-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺，为橙色油(3.5g，59％)。MS：m/z＝306.0[M+H]+。
4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向3-甲氧基-N,N- 二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺(2.5g，8.2mmol)在二恶烷(20mL)中的 溶液加入7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶(1.9g，6.8mmol)、碳酸氢钠(600mg，7.1mmol)和 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(560mg，0.69mmol)。得到的混合物在100℃搅拌3小时。让反应混合 物的温度冷却至室温，然后加入水(100mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。 有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱 液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至45％)，获得4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为褐色固体(1.3g，58％)。MS：m/z＝331.0[M+H]+。
中间体8：6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰胺
6-溴-N,N-二甲基烟酰胺：室温下向6-溴吡啶-3-羧酸(200mg，0.99mmol)在二氯甲烷(5mL) 中的溶液加入二甲胺盐酸盐(97mg，1.19mmol)、HATU(564mg，1.48mmol)和DIEA(639 mg，4.94mmol)。得到的混合物在室温搅拌过夜，然后加入水(20mL)淬灭反应。混合物用 乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至50％)，获得6-溴-N,N- 二甲基吡啶-3-羧酰胺，为无色油(203mg，90％)。MS：m/z＝229.0[M+H]+。
方法Q
7-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶：室温下向7-氯-2-碘代呋喃并 [3,2-b]吡啶(270mg，0.97mmol)在二恶烷(6mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(313mg，1.23mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(95 mg，0.12mmol)和乙酸钾(285mg，2.90mmol)。得到的混合物在100℃微波辐射加热3小 时。让反应混合物的温度冷却至室温，反应混合物减压浓缩，获得7-氯-2-(四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶，无需纯化可直接用在下一步骤。
方法U
6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰胺：向按照上文制备的7-氯-2-(四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶在甲苯(20mL)中的溶液加入6-溴-N,N-二甲基 吡啶-3-羧酰胺(889mg，3.88mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(70mg，0.1mmol)、碳酸氢钠(308mg， 2.91mmol)、水(1.5mL)和乙醇(1.5mL)。得到的混合物在110℃搅拌2小时。让反应混合 物的温度冷却至室温，加入水(50mL)。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相 合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙 酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得6-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲 基吡啶-3-羧酰胺，为褐色固体(108mg，37％)。MS：m/z＝302.0[M+H]+。
中间体9：5-溴-2-(吗啉代甲基)苯甲腈
5-溴-2-(溴甲基)苯甲腈：向5-溴-2-甲基苯甲腈(392mg，2.00mmol)在氯仿(10mL)中的溶液 加入过氧化苯甲酰(484mg，1.89mmol)和NBS(36mg，0.20mmol)。得到的溶液在60℃ 搅拌6小时。让反应混合物的温度冷却至室温，过滤滤出形成的固体。滤液用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去 溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至2％)， 获得5-溴-2-(溴甲基)苯甲腈，为黄色油(200mg，36％)。MS：m/z＝274.0[M+H]+。
5-溴-2-(吗啉代甲基)苯甲腈：室温下向5-溴-2-(溴甲基)苯甲腈(318mg，1.16mmol)在甲醇(10 mL)中的溶液加入吗啉(100mg，1.15mmol)和三乙胺(116mg，1.15mmol)。得到的溶液在 室温搅拌8小时，再用水(20mL)处理。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相 合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得5-溴-2-(吗啉-4-基甲基)苯甲腈，为 黄色固体(80mg，25％)。MS：m/z＝281.0[M+H]+。
中间体10：5-溴-3-氟-2-(吗啉代甲基)苯甲腈
2-(溴甲基)-3-氟-5-硝基苯甲腈：在0℃下向2-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(2.0g，9.34mmol)在硫 酸(20mL)中的溶液分批加入硝酸钾(9.45g，93.47mmol)。得到的溶液在室温搅拌10小时， 再加入水/冰(100mL)。反应混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤， 硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得2-(溴甲基)-3-氟-5-硝基苯甲腈，为黄色固体(1.5g，62％)。
3-氟-2-(吗啉代甲基)-5-硝基苯甲腈：室温下向2-(溴甲基)-3-氟-5-硝基苯甲腈(160mg，0.62 mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入三乙胺(222mg，2.20mmol)和吗啉(128mg，1.47mmol)。 得到的溶液在室温搅拌8小时，然后用水(10mL)处理。得到的混合物用乙酸乙酯(30mL x 3) 萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化， 洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至20％)，获得3-氟-2-(吗啉-4-基甲基)-5-硝基 苯甲腈，为乳白色固体(100mg，61％)。
5-氨基-3-氟-2-(吗啉代甲基)苯甲腈：室温下向3-氟-2-(吗啉-4-基甲基)-5-硝基苯甲腈(3.3g， 12.59mmol)在乙腈(50mL)中的溶液加入醋酸(15.1g，251.46mmol)和铁粉(4.9g，88.46 mmol)。得到的混合物在室温搅拌2小时，过滤滤出形成的固体。滤液用水(10mL)稀释， 并用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至9。得到的混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，有机相 合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得5-氨基-3-氟-2-(吗啉-4-基甲基)苯甲 腈，为浅黄色固体(2g，68％)。MS：m/z＝236.0[M+H]+。
5-溴-3-氟-2-(吗啉代甲基)苯甲腈：向5-氨基-3-氟-2-(吗啉-4-基甲基)苯甲腈(400mg，1.70 mmol)在乙腈(50mL)中的溶液依次加入溴化亚铜(1.2g，8.50mmol)和亚硝酸叔丁酯(877 mg，8.50mmol)。得到的混合物在室温搅拌8小时，然后用水(30mL)处理。得到的溶液用 乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留 物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至2％)，获得5-溴-3- 氟-2-(吗啉-4-基甲基)苯甲腈，为乳白色固体(150mg，29％)。MS：m/z＝299.0[M+H]+。
中间体11：4-(7-(3-氰基-4,5-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
2,3-二氟-5-硝基苯甲腈：在0℃下向2,3-二氟苯甲腈(20.8g，149.82mmol)在硫酸(100mL) 中的溶液在1小时内分批加入硝酸钾(30.3g，299.59mmol)。得到的溶液在0℃搅拌2小时， 然后加入冰水(500mL)。得到的混合物用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水 洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷 中的溶液(梯度：0％至10％)，获得2,3-二氟-5-硝基苯甲腈，为褐色固体(3.6g，13％)。
5-氨基-2,3-二氟苯甲腈：向2,3-二氟-5-硝基苯甲腈(920mg，5.00mmol)在乙腈(25mL)中的 溶液加入铁粉(1.96g，35.10mmol)和醋酸(6.0g，99.91mmol)。得到的混合物在室温搅拌2 小时，过滤滤出在反应混合物中形成的固体。滤液用水(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶 液调pH值至8。得到的混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，有机相合并，用盐水洗涤， 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶 液(梯度：0％至65％)，获得5-氨基-2,3-二氟苯甲腈，为黄色固体(660mg，86％)。
5-溴-2,3-二氟苯甲腈：室温下将溴化铜(6.1g，42.80mmol)加入5-氨基-2,3-二氟苯甲腈(660 mg，4.28mmol)在乙腈(33mL)中的溶液。在1.5小时内向反应混合物滴加入亚硝酸叔丁酯 (4.4g，42.77mmol)在乙腈(33mL)中的溶液。得到的混合物在室温搅拌3小时，然后用水 (50mL)处理。得到的混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫 酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯 度：0％至10％)，获得5-溴-2,3-二氟苯甲腈，为浅黄色固体(660mg，71％)。
2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈：室温下向5-溴-2,3-二氟苯甲腈 (140mg，0.64mmol)在1,4-二恶烷(7mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧 杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(179.4mg，0.71mmol)、Pd(dppf)Cl2(26.2mg，0.04mmol) 和乙酸钾(126mg，1.28mmol)。得到的混合物在120℃搅拌2小时，加入水(10mL)。混合 物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 获得2,3-二氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈，为褐色油(200mg，粗产物)。 MS：m/z＝266.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4,5-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向4-[7- 氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(200mg，粗产物)在1,4-二恶烷(12mL)中的 溶液加入2,3-二氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈(181mg，0.64mmol)、 Pd(AcO)2(16mg，0.06mmol)、SPhos(84mg，0.19mmol)、碳酸钾(283mg，1.92mmol)和 水(1mL)。得到的混合物在110℃搅拌2小时，加入水(10mL)。让反应混合物的温度冷却 至室温，用水(30mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相合并，用盐水洗涤， 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶 液(梯度：0％至10％)，获得4-[7-(3-氰基-4,5-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基 苯甲酰胺，为褐色固体(238mg，70％)。MS：m/z＝404.0[M+H]+。
中间体12：4-(7-(3-氰基-4,5-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲 酰胺
4-(7-(3-氰基-4,5-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下 向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(279mg，0.84mmol)在 1,4-二恶烷(18mL)中的溶液加入2,3-二氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈(219 mg，0.83mmol)、Pd(OAc)2(20.6mg，0.09mmol)、S-Phos(108mg，0.26mmol)、水(1.2mL) 和碳酸钾(361mg，2.61mmol)。得到的混合物在110℃搅拌3小时。让反应混合物的温度 冷却至室温，减压浓缩，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯 度：0％至100％)，获得4-[7-(3-氰基-4,5-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N- 二甲基苯甲酰胺，为黄色固体(220mg，50％)。MS：m/z＝434.0[M+H]+。
中间体13：4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺
4-溴-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向4-溴-3-氟苯甲酸(1.0g，4.57mmol)在DMF(15mL) 中的溶液加入二甲胺(440mg，9.76mmol)、DIEA(1.7g，13.15mmol)和HATU(2.0g，5.26 mmol)。得到的溶液在50℃搅拌18小时，用水(60mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(30mL x3) 萃取，有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至30％)，获得4-溴-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色油(800mg，71％)。MS：m/z＝246.0[M+H]+。
3-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺：向4-溴-3-氟-N,N- 二甲基苯甲酰胺(2.5g，10.16mmol)在1,4-二恶烷(50mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(2.6g，10.16mmol)、乙酸钾(2.0g，20.28 mmol)和Pd(dppf)Cl2(370mg，0.51mmol)。得到的混合物在100℃搅拌18小时。让反应混 合物的温度冷却至室温，减压浓缩，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷 中的溶液(梯度：0％至100％)，获得3-氟-N,N-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基) 苯甲酰胺，为褐色固体(2.6g，87％)。MS：m/z＝294.0[M+H]+。
4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺：向3-氟-N,N-二甲基-4-(四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺(105mg，0.36mmol)在1,4-二恶烷(2mL)中的溶液加入 7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶(100mg，0.36mmol)、S-phos(20mg，0.05mmol)、Pd(OAc)2 (20mg，0.09mmol)、碳酸钾(150mg，1.09mmol)和水(0.25mL)。得到的混合物在100℃ 油浴中搅拌3小时。让反应混合物的温度冷却至室温，减压浓缩，残留物经快速色谱法纯 化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡 啶-2-基]-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色固体(80mg，70％)。MS：m/z＝319.0[M+H]+。
中间体14：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 苯甲酸
4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(10.0g，43.28mmol)在甲醇(400 mL)中的溶液滴加入乙酰氯(19mL，266.25mmol)。得到的溶液在室温搅拌16小时。反应 混合物减压浓缩，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％ 至5％)，获得4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯，为白色固体(7.3g，69％)。MS：m/z＝245.0[M+H]+。
3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酸甲酯：室温下向4-溴-3-甲氧基 苯甲酸甲酯(7.3g，29.79mmol)在二恶烷(150mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(8.3g，32.69mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.4 g，2.94mmol)和乙酸钾(8.76g，89.26mmol)。反应混合物在80℃搅拌16小时，冷却至室 温，用水(100mL)处理。得到的溶液用乙酸乙酯(250mL x3)萃取。有机相合并，用盐水洗 涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中 的溶液(梯度：0％至10％)，获得3-甲氧基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酸甲酯， 为黄色油(6.0g，69％)。MS：m/z＝293.0[M+H]+。
4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯：室温下向3-甲氧基-4-(四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酸甲酯(5.0g，17.12mmol)在二恶烷(210mL)中的溶液加入7-氯-2- 碘代呋喃并[3,2-b]吡啶(4.7g，16.82mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.4g，1.71mmol)、碳酸 氢钠(1.5g，17.86mmol)和水(70mL)。反应混合物在100℃搅拌10小时。冷却至室温后， 加入水(150mL)淬灭反应。得到的溶液用乙酸乙酯(250mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水 洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷 中的溶液(梯度：0％至10％)，获得4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯， 为褐色固体(4.3g，79％)。MS：m/z＝318.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸甲 酯：室温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.2g，3.62mmol)在二 恶烷(100mL)中的溶液加入2-(恶烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈 (1.2g，3.65mmol)、Pd(PPh3)4(420mg，0.36mmol)、碳酸氢钠(300mg，3.57mmol)和水(33 mL)。得到的混合物在100℃搅拌2小时，冷却至室温，用水(50mL)处理。混合物用乙酸 乙酯(150mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经 快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得4-[7-[3-氰 基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯，为黄色固体(1.4 g，80％)。MS：m/z＝485.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸：室 温下向4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯 (1.3g，2.68mmol)在甲醇(80mL)中的溶液加入氢氧化钠(1.1g，27.50mmol)在水(27mL)中 的溶液。得到的溶液在室温搅拌16小时，减压浓缩。用盐酸溶液(2M)调混合物的pH值至 2。过滤收集形成的沉淀物，在烘箱中真空干燥，获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基] 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酸，为黄色固体(1.2g，86％)。MS：m/z＝471.0 [M+H]+。
中间体15：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 苯甲酸
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸甲 酯：室温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(700mg，2.20mmol)在 DMF(18mL)中的溶液加入2-[(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈 (724mg，2.21mmol)、乙酸钾(418mg，4.26mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(81mg，0.11mmol)和水 (2mL)。混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减 压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至 10％)，获得4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸 甲酯，为褐色油(350mg，33％)。MS：m/z＝484.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸：室 温下向4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯 (300mg，0.62mmol)在甲醇(12mL)中的溶液加入氢氧化钠(244mg，6.10mmol)在水(2mL) 中的溶液。得到的混合物在室温搅拌16小时，减压浓缩，残留物用水(5mL)稀释。用盐酸 溶液(2M)调混合物的pH值至2。过滤收集形成的沉淀物，在烘箱中真空干燥，获得4-(7-[3- 氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸，为黄色固体(160 mg，55％)。MS：m/z＝470.0[M+H]+。
中间体16：6,7-二氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶
5-氯-2-碘代吡啶-3-醇：室温下向碳酸钠(1.6g，15.47mmol)在水(15mL)中的溶液加入5-氯 吡啶-3-醇(1.0g，7.72mmol)和I2(2.0g，7.72mmol)。得到的混合物在室温搅拌5小时，然 后用盐酸溶液(30mL，2M)处理。过滤收集形成的沉淀物，将沉淀物重溶于乙酸乙酯(300mL) 中。混合物用盐水(20mL x 2)洗涤，有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得5-氯-2-碘 代吡啶-3-醇，为黄色固体(1.9g，96％)。MS：m/z＝256.0[M+H]+。
6-氯-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：室温下向5-氯-2-碘代吡啶-3-醇(800mg，3.13 mmol)在二恶烷(12.8mL，151.1mmol)中的溶液加入乙炔基三甲基硅烷(667mg，6.79mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(238mg，0.34mmol)、CuI(8mg，0.04mmol)和三乙胺(1.7g，16.80mmol)。 得到的混合物在120℃搅拌6小时，冷却至室温，用水(50mL)处理。混合物用乙酸乙酯(150 mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱 法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至5％)，获得6-氯-2-(三甲基硅烷基) 呋喃并[3,2-b]吡啶，为褐色固体(580mg，82％)。MS：m/z＝226.0[M+H]+。
6-氯-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物：在0℃下向6-氯-2-(三甲基硅烷基)呋喃 并[3,2-b]吡啶(5.5g，24.36mmol，1.00equiv)在二氯甲烷(260mL)中的溶液分批加入m-CPBA (6.3g，36.51mmol)。得到的溶液在0℃搅拌30分钟，然后让温度升至室温，再在室温搅 拌16小时。反应混合物用水(100mL)处理。用饱和碳酸氢钠溶液调混合物的pH值至8。 得到的混合物用二氯甲烷(800mL x 2)萃取，有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，获得6-氯-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-4-鎓-4-醇盐，为褐色油(7.0g，粗 产物)。
6,7-二氯-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：室温下向6-氯-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-4-鎓-4-醇盐(7.0g，粗产物)在甲苯(200mL)中的溶液加入POCl3(6.3g，41.09mmol)。 得到的溶液在95℃搅拌3小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，得到的残留物用水 (200mL)稀释。用饱和碳酸氢钠溶液调混合物的pH值至9。混合物用二氯甲烷(200mL x 3) 萃取。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度： 0％至2％)，获得6,7-二氯-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为褐色油(3g，两步骤：48％)。 MS：m/z＝260.0[M+H]+。
6,7-二氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶：室温下向6,7-二氯-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶 (600mg，2.3mmol)在CH3CN(80mL)中的溶液加入氟化钾(380mg，6.54mmol)和NIS(5.2 g，23mmol)。得到的溶液在55℃搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，用NaHSO3溶液 (100mL，4M)处理。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤， 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得6,7-二氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶，为白色固体(500mg， 51％)。MS：m/z＝314.0[M+H]+。
中间体17：7-氯-2-碘代-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶
2-碘代-5-甲基吡啶-3-醇：室温下向碳酸钠(7.0g，65.95mmol)在水(200mL)中的溶液加入 5-甲基吡啶-3-醇(3.42g，31.34mmol)。在1.2小时内向反应混合物滴加入碘化钾(5.21g， 31.36mmol)和碘(7.95g，31.33mmol)在水(200mL)中的溶液。得到的溶液在室温搅拌2小 时，然后用盐酸溶液(1M)调反应混合物的pH值至1。过滤滤出形成的固体。用饱和碳酸 氢钠溶液调滤液的pH值至9。得到的溶液用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得2-碘代-5-甲基吡啶-3-醇，为黄色固体(5.0g，68％)。MS：m/z＝236.0[M+H]+。
6-甲基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：室温下向2-碘代-5-甲基吡啶-3-醇钠(7.2g， 30.64mmol)在二恶烷(130mL)中的溶液加入乙炔基三甲基硅烷(6.4g，64.71mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.4g，4.85mmol)、碘化铜(616mg，3.23mmol)和三乙胺(16.2g，160.73mmol)。 得到的混合物在120℃搅拌5小时。反应混合物冷却至室温，用水(100mL)处理。得到的 混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至10％)，获 得6-甲基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为褐色油(4.0g，57％)。MS：m/z＝206.0 [M+H]+。
6-甲基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物：在0℃下向6-甲基-2-(三甲基硅烷基) 呋喃并[3,2-b]吡啶(3.0g，14.61mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液分批加入m-CPBA(5.0g， 28.97mmol)。得到的溶液在0℃搅拌30分钟，然后让温度升至室温，再在室温搅拌5小 时。过滤滤出反应混合物中形成的固体，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL x3)洗涤。有机 相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得6-甲基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-4-鎓-4- 醇盐，为褐色油(4.3g，粗产物)。MS：m/z＝222.0[M+H]+。
7-氯-6-甲基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：在0-5℃下向6-甲基-2-(三甲基硅烷基) 呋喃并[3,2-b]吡啶-4-鎓-4-醇盐(4.3g，粗产物)在甲苯(40mL)中的溶液滴加入POCl3(2.7g， 17.53mmol)。得到的混合物在60℃搅拌3小时。让反应混合物的温度冷却至室温，再用 水(50mL)处理。得到的溶液用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫 酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯 度：0％至10％)，获得7-氯-6-甲基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为褐色油(800mg， 两步骤产率：23％)。MS：m/z＝240.0[M+H]+。
7-氯-2-碘代-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶：向-氯-6-甲基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶 (860mg，3.59mmol)在乙腈(20mL)中的溶液加入氟化钾(228mg，3.92mmol)和NIS(8.9g， 39.69mmol)。得到的溶液在55℃搅拌3小时。让反应混合物的温度冷却至室温，再用 NaHSO3(20mL，4M)处理。过滤滤出形成的固体，滤液减压浓缩，获得7-氯-2-碘代-6-甲 基呋喃并[3,2-b]吡啶，为黄色固体(800mg，68％)。MS：m/z＝294.0[M+H]+。
中间体18：5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺
5-溴-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺：室温下向5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸(1.0g，4.31mmol) 在DMF(10mL)中的溶液滴加入二甲胺(1.5g，33.27mmol)、HATU(2.0g，5.13mmol)和 DIEA(1.7g，12.77mmol)。得到的溶液在100℃搅拌2小时。让反应混合物的温度冷却至 室温，再用水(50mL)处理。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用 盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得5-溴-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺， 为黑色油(1.2g，粗产物)。MS：m/z＝259.0[M+H]+。
6-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶酰胺：室温下向5-溴 -6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺(600mg，粗产物)在二恶烷(8mL)中的溶液滴加入 4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(822mg，0.95 mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(777mg，0.95mmol)和乙酸钾(220mg，2.25mmol)。得到的混 合物在100℃搅拌2小时。待反应混合物的温度冷却至室温后，过滤滤出形成的固体，滤 液减压浓缩，获得[6-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]硼酸，为褐色油(2.4g，粗产物)。 MS：m/z＝307.0[M+H]+。
5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺：室温下向[6-(二甲基氨甲酰 基)-2-甲氧基吡啶-3-基]硼酸(2400mg，粗产物)在二恶烷(10mL)中的溶液加入7-氯-2-碘代 呋喃并[3,2-b]吡啶(1400mg，5mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(408mg，0.5mmol)、碳酸氢钠 (116mg，1.1mmol)和水(1mL)。得到的混合物在100℃搅拌2小时。待反应混合物的温度 冷却至室温后，过滤滤出形成的固体，滤液减压浓缩。得到的残留物经快速色谱法纯化， 洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至1％)，获得5-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-6- 甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺，为褐色固体(200mg，三步骤产率：28％)。MS：m/z＝332.0 [M+H]+。
实施例
实施例1：5-(2-环己基-2-氟乙基)-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚盐酸盐(194)的合成
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰 胺盐酸盐：室温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(206mg，0.68 mmol)在1,4-二恶烷(16ml)中的溶液加入2-[(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 -2-基)苯甲腈(410mg，1.25mmol)、Pd(OAc)2(5.1mg，0.02mmol)、S-Phos(28mg，0.08mmol)、 碳酸钾(189mg，1.37mmol)和水(2mL)。得到的混合物在100℃搅拌5小时。让反应混合 物的温度冷却至室温，用水(50mL)处理。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机 相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到的残留物在下列条件下经制备型 HPLC纯化：柱：Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)； 10分钟梯度：15％至0％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(甲基(四氢-2H-吡 喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐，为褐色固体(50 mg，8％)。HPLC：98.4％纯度，RT＝1.03min。MS：m/z＝467.0[M+H]+。1H NMR(300MHz， DMSO，ppm)δ8.67(br s，1H)，8.50-8.35(m，2H)，8.20(d，J＝7.8Hz，2H)，8.00(br s， 1H)，7.95(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，1H)，6.67(s，1H)， 3.94-3.75(m，3H)，3.55-3.40(m，2H)，3.01(s，3H)，2.96(s，3H)，1.95-1.80(m，2H)， 1.79-1.58(m，2H)。
实施例2：4-(7-(3-氰基-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N- 二甲基苯甲酰胺盐酸盐(275)
5-溴-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲腈：在0℃下向氢化钠(60％在油中的溶液，182 mg，4.46mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入5-溴-2-[(恶烷-4-基)氨基]苯甲腈(500mg，1.78 mmol)。得到的混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(303mg，2.13mmol)。反应混 合物在室温搅拌16小时，再用冰/水(2mL)处理。混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机 相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得5-溴-2-[甲基(恶烷-4-基)氨基]苯 甲腈，为褐色油(570mg，粗产物)。MS：m/z＝295.0[M+H]+。
2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈：室温 下向5-溴-2-[甲基(恶烷-4-基)氨基]苯甲腈(570mg，粗产物)在1,4-二恶烷(18mL)中的溶液 加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(537mg，2.12 mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(79mg，0.10mmol)和乙酸钾(379mg，3.86mmol)。得到的混合 物在100℃搅拌4小时，冷却至室温，用水(30mL)处理。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得2-[甲基(恶烷-4- 基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈，为褐色固体(790mg，粗产物)。MS： m/z＝343.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯 甲酰胺盐酸盐：室温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(132mg，粗 产物)在1,4-二恶烷(8mL)中的溶液加入2-[甲基(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼-2-基)苯甲腈(180mg，0.53mmol)、Pd(OAc)2(5.0mg，0.02mmol)、S-Phos(10mg，0.02 mmol)、碳酸钾(182mg，1.31mmol)和水(1mL)。得到的混合物在100℃搅拌2小时，冷却 至室温，用水(10mL)处理。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相合并，用盐 水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经制备型p-HPLC纯化，条件如下：柱， Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度： 15％至0％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐，为褐色固体(52mg，三步法得 率：36％)。HPLC：90.2％纯度，RT＝2.60min。MS：m/z＝481.0[M+H]+。1HNMR(300MHz， DMSO，ppm)δ8.71(d，J＝6.0Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.45(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，2H)，8.09(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.72(d，J＝5.4Hz，2H)，7.38(d， J＝9.0Hz，1H)，4.19-4.03(m，1H)，3.98(d，J＝9.0Hz，2H)，3.48-3.35(m，2H)，3.08-2.90 (m，9H)，2.00-1.82(m，2H)，1.79-1.68(m，2H)。
实施例3：4-(7-(3-氰基-4-(2,6-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐(215)
5-溴-2-(2,6-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲腈：室温下向5-溴-2-氟苯甲腈(1.1g，5.42 mmol)在DMSO(50mL)中的溶液加入DIEA(1.1g，8.12mmol)和2,6-二甲基恶烷-4-胺(700 mg，5.42mmol)。得到的溶液在120℃的油浴中搅拌16小时。冷却至室温后，反应混合物 用水(300mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤， 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得5-溴-2-[(2,6-二甲基恶烷-4-基)氨基]苯甲腈，为黄色固体 (900mg，51％)。MS：m/z＝309.0[M+H]+。
2-(2,6-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈： 室温下向5-溴-2-[(2,6-二甲基恶烷-4-基)氨基]苯甲腈(300mg，0.97mmol)在二恶烷(12mL) 中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(296 mg，1.17mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(70mg，0.09mmol)和乙酸钾(285mg，2.90mmol)。 反应混合物在100℃微波加热2小时，冷却至室温，用水(30mL)处理。得到的混合物用乙 酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物 经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至25％)，获得2-[(2,6- 二甲基恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈，为黄色固体(298mg， 86％)。MS：m/z＝357.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯 甲酰胺盐酸盐：室温下向2-[(2,6-二甲基恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)苯甲腈(300mg，0.84mmol)在二恶烷(12mL)中的溶液加入4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(303mg，1.01mmol)、Pd(PPh3)4(100mg，0.09mmol)、碳酸氢钠 (75mg，0.89mmol)和水(4mL)。得到的混合物在90℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应 混合物减压浓缩。残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至50％；检测器， UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐，为褐色固体(21mg，5％)。HPLC：97.2％纯度，RT＝1.14 min。MS：m/z＝495.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.68(s，1H)，8.50-8.38 (m，2H)，8.30-8.20(m，2H)，8.01(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)， 7.29(d，J＝9.2Hz，0.5H)，7.14(d，J＝9.2Hz，0.5H)，6.70-6.35(m，1H)，4.14(br s，0.5 H)，3.86(br s，0.5H)，3.80-3.73(m，1H)，3.62-3.52(m，1H)，3.03(s，3H)，2.96(m， 3H)，1.95-1.82(m，2H)，1.50-1.37(m，1H)，1.35-1.18(m，1H)，1.17-0.97(m，6H)。
实施例4：4-(7-(3-氰基-4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N- 二甲基苯甲酰胺(216)
5-溴-2-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)苯甲腈：在0℃下向氢化钠(60％在油中的溶液，74mg， 1.80mmol)在DMF(10mL)中的溶液缓慢地加入2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(652mg，4.15 mmol)。在0℃搅拌10分钟后，向混合物缓慢地加入5-溴-2-氟苯甲腈(1.0g，5.00mmol)。 然后，反应混合物在50℃搅拌2小时，冷却至室温，并用水(10mL)处理。混合物用乙酸 乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得5-溴 -2-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲腈，为浅黄色固体(1.6g，95％)。MS：m/z＝337.0 [M+H]+。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)苯甲腈：室温 下向5-溴-2-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲腈(200mg，0.59mmol)在二恶烷(10mL)中 的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(181 mg，0.71mmol)、Pd(dppf)Cl2(43mg，0.06mmol)和乙酸钾(174mg，1.78mmol)。得到的 混合物在90℃搅拌2小时，冷却至室温，用水(10mL)处理。得到的溶液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法 纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至17％)，获得5-(四甲基-1,3,2-二氧杂 环戊硼-2-基)-2-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲腈，为褐色固体(200mg，88％)。MS： m/z＝385.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯 甲酰胺：室温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(200mg，0.67mmol) 在DMF(10mL)中的溶液加入5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-2-[(2,2,6,6-四甲基哌啶 -4-基)氧基]苯甲腈(268mg，0.70mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、S-phos(81mg，0.20 mmol)和碳酸钾(276mg，2.00mmol)。得到的混合物在80℃搅拌2小时，冷却至室温后， 用水(10mL)处理。得到的溶液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫 酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18， 21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：15％至45％；检 测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，为白色固体(20mg，6％)。HPLC：99.1％纯度，RT＝1.43 min。MS：m/z＝523.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.59(d，J＝5.2Hz， 1H)，8.50-8.41(m，2H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.68(d，J＝5.2Hz，1H)， 7.62-7.56(m，3H)，5.19-5.02(m，1H)，3.02(s，3H)，2.96(m，3H)，2.07-1.97(m，2H)， 1.40(br s，1H)，1.31-1.25(m，2H)，1.24(s，6H)，1.13(s，6H)。
实施例5：4 4-(7-(4-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基)-3-氰基苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐(217)
2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈：室温下向5-溴-2-氟苯甲腈(3.0g， 15.00mmol)在1,4-二恶烷(50mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(3.8g，15.00mmol)、乙酸钾(2.9g，30.00mmol)和Pd(dppf)Cl2 (100mg，0.14mmol)。得到的混合物在100℃搅拌16小时，冷却至室温，用水(100mL) 处理。混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至 100％)，获得2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈，为白色固体(2.3g，62％)。
4-(7-(3-氰基-4-氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向4-[7-氯呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(500mg，1.66mmol)在1,4-二恶烷(10mL)中的 溶液加入2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈(411mg，1.66mmol)、碳酸钾(690 mg，4.99mmol)、SPhos(205mg，0.50mmol)、Pd(OAc)2(41mg，0.18mmol)和水(2mL)。 得到的混合物在100℃搅拌6小时，冷却至室温，用水(50mL)处理。得到的溶液用二氯甲 烷(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快 速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得4-[7-(3- 氰基-4-氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色固体(440mg，69％)。 MS：m/z＝386.0[M+H]+。
4-(7-(4-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基)-3-氰基苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基 苯甲酰胺盐酸盐：室温下向4-[7-(3-氰基-4-氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯 甲酰胺(14mg，0.04mmol)在NMP(2mL)中的溶液加入3-氧杂二环[3.1.0]己-6-胺盐酸盐(10 mg，0.07mmol)和DIEA(48mg，0.37mmol)。得到的混合物在160℃搅拌2小时，冷却至 室温后，用水(20mL)处理。混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤， 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Atlantis Prep T3OBD柱，19x 150mm 5μm 10nm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度： 20％至35％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(4-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基)-3-氰基 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐，为浅黄色固体(12mg，11％)。 HPLC：94.6％纯度，RT＝1.57min。MS：m/z＝465.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO， ppm)δ8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.08(d，J＝7.6 Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.72-7.52(m，3H)，7.20(d，J＝9.4Hz，1H)，7.03(s，1H)， 4.02(d，J＝8.0Hz，2H)，3.71(d，J＝8.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.97(m，3H)，2.51(s， 1H)，2.00(s，2H)。
实施例6：4-(7-(3-氰基-4-(2,2,6,6-四甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(218)
5-溴-2-(2,2,6,6-四甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲腈：室温下向2,2,6,6-四甲基恶烷-4-酮 (350mg，2.24mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液加入2-氨基-5-溴苯甲腈(500mg，2.54 mmol)、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(700mg，2.66mmol)和三氟醋酸(0.375mL)。得到的溶 液在室温搅拌4小时，加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并， 用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯 在己烷中的溶液(梯度：0％至70％)，获得5-溴-2-[(2,2,6,6-四甲基恶烷-4-基)氨基]苯甲腈， 为黄色固体(180mg，24％)。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲 腈：室温下向5-溴-2-[(2,2,6,6-四甲基恶烷-4-基)氨基]苯甲腈(743mg，2.20mmol)在二恶烷 (12mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊 硼(666mg，2.62mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(179mg，0.22mmol)和乙酸钾(629mg，6.41 mmol)。反应混合物在90℃微波加热2小时，冷却至室温，用水(50mL)处理。得到的混合 物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液(梯度：0％至100％)， 获得5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-2-[(2,2,6,6-四甲基恶烷-4-基)氨基]苯甲腈，为褐色 固体(300mg，35％)。MS：m/z＝385.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(2,2,6,6-四甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N- 二甲基苯甲酰胺：室温下向5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-2-[(2,2,6,6-四甲基恶烷-4- 基)氨基]苯甲腈(300mg，0.78mmol)在二恶烷(12mL)中的溶液加入4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡 啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(196mg，0.65mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(70mg，0.09mmol)、乙 酸钾(160mg，1.63mmol)和水(4mL)。反应混合物在100℃微波加热2小时，冷却至室温 后，用水(50mL)处理。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗 涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液，10分钟梯度：20％至55％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(2,2,6,6-四甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰，为乳白色固体(13mg，3％)。HPLC：98.1％纯度，RT＝1.46 min。MS：m/z＝523.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.52(d，J＝5.6Hz， 1H)，8.23(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68-7.53(m，3 H)，7.46(d，J＝5.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，4.78(d，J＝7.6Hz，1H)，4.09-3.95(m，1H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H)，2.08(dd，J＝12.4，2.8Hz，2H)，1.43(s，6H)， 1.42-1.31(m，2H)，1.30(s，6H)。
实施例7：4-(7-(3-氰基-4-(3,5-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐(219，220，和221)
3-甲基-四氢吡喃-4-酮：在-78℃下向恶烷-4-酮(11.2g，112mmol)在四氢呋喃(300mL)中的 溶液加入HMPT(18.2g，112mmol)。在-78℃下，30分钟内边搅拌边向混合物滴加入LDA (2M在THF中的溶液，280mL，559mmol)。得到的溶液在-78℃搅拌15分钟。然后加入碘甲烷(76.7g，540mmol)。反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后缓慢地让温度升至0℃， 在0℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭反应，让温度升至室温。得到的混 合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 残留物在169-171℃和标准大气压下蒸馏纯化，获得3-甲基恶烷-4-酮，为无色油(3.6g， 28％)。GCMS：m/z＝114.0[M]+。
3,5-二甲基-四氢吡喃-4-酮：在-78℃下向3-甲基恶烷-4-酮(546mg，4.78mmol)在四氢呋喃 (50mL)中的溶液加入HMPT(1.2g，6.5mmol)。在-78℃下，30分钟内边搅拌边向混合物 加入LDA(2M in THF，2.9mL，5.7mmol)。得到的溶液在-78℃搅拌15分钟。然后加入碘甲烷(4.61g，32.46mmol)。反应混合物在-78℃搅拌60分钟，然后缓慢地让温度升至室温，在室温搅拌12小时。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，让温度升至室温。得到的溶 液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 获得3,5-二甲基恶烷-4-酮，为褐色油(0.9g，粗产物)。GCMS：m/z＝128.0[M]+。
3,5-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-醇：在5℃下向3,5-二甲基恶烷-4-酮(420mg，粗产物)在甲醇 (20mL)中的溶液加入硼氢化钠(295mg，7.79mmol)。得到的溶液在室温搅拌4小时，用水 (10mL)处理。用盐酸(3M)调混合物的pH值至6。得到的混合物用二氯甲烷(50mL x3)萃 取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得3,5-二甲基恶烷-4-醇， 为无色油(300mg，粗产物)。GCMS：m/z＝130.0[M]+。
4-(7-(3-氰基-4-(3,5-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二 甲基苯甲酰胺盐酸盐：在0℃下向氢化钠(60％在油中的溶液，18mg，0.44mmol)在N,N- 二甲基甲酰胺(2mL)中的悬液缓慢地加入3,5-二甲基恶烷-4-醇(30mg，0.23mmol)。得到的 混合物在0℃搅拌10分钟后，向混合物加入4-[7-(3-氰基-4-氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(98mg，0.25mmol)。将反应混合物加热至50℃，并在50℃搅拌 16小时。反应混合冷却至室温，然后加入水(20mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经 制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有 0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。分离后获得4-(7-(3-氰 基-4-(3,5-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰 胺盐酸盐的三个非对映体产物。
化合物219：(20mg，三步骤产率：18％，浅黄色固体)HPLC：99.4％纯度，RT＝1.52min。 MS：m/z＝496.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48-8.36(m，2H)，8.08(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70-7.58(m，3H)，7.57-7.45(m，2H)，4.67-4.50(m，1H)，4.02-3.90(m，1H)，3.83-3.60(m，2H)，3.42-3.30(m，1H)，3.15(s，3H)，3.07 (s，3H)，2.45-2.30(m，1H)，2.29-2.10(m，1H)，1.25-1.00(m，6H)。
化合物220：(8mg，三步骤产率：5％，浅黄色固体)HPLC：99.0％纯度，RT＝1.49min。MS：m/z＝496.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.55(br s，1H)，8.47-8.30 (m，2H)，8.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75-7.55(m，4H)，7.52(s，1H)，4.35-4.20(m，1H)， 3.97(d，J＝4.8Hz，1H)，3.93(d，J＝4.8Hz，1H)，3.29-3.20(m，2H)，3.15(s，3H)， 3.07(s，3H)，2.45-2.30(m，1H)，2.20-1.96(m，2H)，0.96(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物221：(5mg，三步骤产率：3％，浅黄色固体)HPLC：93.9％纯度，RT＝3.00min。MS：m/z＝496.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.54(d，J＝5.4Hz，1H)， 8.48-8.35(m，2H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.59(m，4H)，7.54(s，1H)，5.00(s， 1H)，3.78-3.60(m，4H)，3.15(s，3H)，3.07(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，0.93(s，3H)， 0.90(s，3H)。
实施例8：4-(7-(3-氰基-4-(吗啉代甲基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺 (222)
5-溴-2-(溴甲基)苯甲腈：室温下向5-溴-2-甲基苯甲腈(10.0g，51.0mmol)在氯仿(150mL) 中的溶液加入过氧化苯甲酰(1.3g，5.07mmol)和NBS(9.0g，50.0mmol)。得到的溶液在 60℃搅拌16小时，冷却至室温，用水(100mL)处理。得到的溶液用乙酸乙酯(300mL x3) 萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至5％)，获得5-溴-2-(溴甲基)苯甲腈，紫色固 体(6.0g，43％)。
5-溴-2-(吗啉代甲基)苯甲腈：室温下向5-溴-2-(溴甲基)苯甲腈(520mg，1.89mmol)在甲醇(20 mL)中的溶液加入三乙胺(600mg，5.93mmol)和吗啉(1.5g，17.2mmol)。得到的溶液在室 温搅拌8小时，反应混合物减压浓缩，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己 烷中的溶液(梯度：0％至2％)，获得5-溴-2-(吗啉-4-基甲基)苯甲腈，为黄色固体(400mg， 8％)。
4-(7-(3-氰基-4-(吗啉代甲基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向 5-溴-2-(吗啉-4-基甲基)苯甲腈(200mg，0.71mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入4,4,5,5-四 甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(217mg，0.85mmol)、4-[7- 氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(235mg，0.78mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(53mg， 0.07mmol)、乙酸钾(244mg，2.49mmol)。反应混合物在100℃微波加热1小时，冷却至 室温后，用水(20mL)处理。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐 水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，10 分钟梯度：20％至45％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(吗啉代甲基)苯基) 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，为乳白色固体(15mg，5％)。HPLC：94.8％ 纯度，RT＝2.24min。MS：m/z＝467.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.47(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.91-7.82(m，2H)，7.72(d，J＝4.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.69-3.50 (m，4H)，3.01(s，3H)，2.95(s，3H)，2.60-2.50(m，2H)，2.10-1.70(m，2H)。
实施例9：4-(7-(3-氰基-4-(2-吗啉代丙-2-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲 酰胺盐酸盐盐酸盐(223)
2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯：室温下向2-(4-溴-2-氯苯基)醋酸(1.9g，7.62mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液加入亚硫酰氯(2.7g，22.85mmol)。得到的溶液在室温搅拌4小时。反应混合 物减压浓缩，获得2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯，为无色油(1.9g，95％)。MS：m/z＝263.0 [M+H]+。
2-(4-溴-2-氯苯基)-2-甲基丙酸甲酯：在0℃下，5分钟内向2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯(475 mg，1.80mmol)在四氢呋喃(48mL)中的溶液滴加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(666mg，3.98 mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。得到的溶液在0℃搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(616 mg，4.34mmol)。反应混合物在室温搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。反应混 合物用***(50x 3mL)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得2-(4-溴-2-氯苯基)-2-甲基丙酸甲酯，为无色油(500mg，88％)。MS：m/z＝291.0[M+H]+。
2-(4-溴-2-氯苯基)-2-甲基丙酸：室温下将2-(4-溴-2-氯苯基)-2-甲基丙酸酯(500mg，1.55 mmol)溶解在100mL密封管中的乙醇(30mL)中。然后加入氢氧化钾(280mg，4.99mmol)。 得到的反应混合物在120℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩。残留物用水 (25mL)稀释，用氯化氢(6M)调混合物的pH值至3。得到的混合物用乙酸乙酯(30mLx 3) 萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得2-(4-溴-2-氯苯基)-2- 甲基丙酸，为浅黄色固体(300mg，66％)。MS：m/z＝276.0[M+H]+。
2-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-胺：室温下向2-(4-溴-2-氯苯基)-2-甲基丙酸(400mg，1.44mmol)在 二氯甲烷(20mL)中的溶液加入DPPA(571mg，2.08mmol)和三乙胺(225mg，2.22mmol)。 得到的溶液回流加热，搅拌2小时。冷却至室温后，加入盐酸水溶液(6M，5mL)。得到的 混合物回流加热多4小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，用水(50mL)稀释。用氢 氧化钠溶液(5M)调混合物的pH值至8。混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并， 用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯 在己烷中的溶液(梯度：0％至10％)，获得2-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-胺，为白色固体(250mg， 70％)。MS：m/z＝248.0[M+H]+。
4-(2-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-基)吗啉：室温下向2-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-胺(200mg，0.80mmol) 在DIEA(10mL)中的溶液加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(224mg，0.97mmol)。得到的溶液 在120℃搅拌过夜，冷却至室温，用水(10mL)处理。得到的混合物用乙酸乙酯(30mL x 3) 萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化， 洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至8％)，获得4-[2-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-基]吗 啉，为浅黄色固体(200mg，78％)。MS：m/z＝318.0[M+H]+。
4-(2-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯基)丙-2-基)吗啉：室温下向4-[2-(4- 溴-2-氯苯基)丙-2-基]吗啉(160mg，0.50mmol)在二恶烷(10mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲 基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(153mg，0.60mmol)、 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(82mg，0.10mmol)和乙酸钾(148mg，1.51mmol)。得到的溶液在100℃ 的油浴中搅拌2小时，冷却至室温，反应混合物减压浓缩，获得4-[2-[2-氯-4-(四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼-2-基)苯基]丙-2-基]吗啉，为褐色固体(500mg，粗产物)。MS：m/z＝366.0 [M+H]+。粗产物无需纯化可用在下一步骤。
4-(7-(3-氯-4-(2-吗啉代丙-2-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下 向4-[2-[2-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯基]丙-2-基]吗啉(500mg，粗产物)在 DMF(20mL)中的溶液加入4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(90mg， 0.30mmol)、Pd(PPh3)4(69mg，0.06mmol)、碳酸氢钠(75mg，0.89mmol)和水(1.5mL)。 得到的溶液在100℃搅拌2小时，冷却至室温，用水(20mL)处理。得到的混合物用二氯甲 烷(60mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快 速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液(梯度：0％至5％)，获得4-(7-[3-氯 -4-[2-(吗啉-4-基)丙-2-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，为浅黄色固 体(100mg，两步骤产率：66％)。MS：m/z＝504.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(2-吗啉代丙-2-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸 盐：室温下向4-(7-[3-氯-4-[2-(吗啉-4-基)丙-2-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基 苯甲酰胺(90mg，0.18mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入氰化铜(77mg，0.85mmol)。得 到的混合物在150℃搅拌18小时，冷却至室温。过滤去掉形成的固体，滤液用水(10mL) 稀释。得到的混合物用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。 减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX，5u C18 110A， AXIAPacked 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至 40％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(2-吗啉代丙-2-基)苯基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐，为乳白色固体(10mg，11％)。HPLC：98.3％纯度， RT＝1.26min。MS：m/z＝495.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.57(br s， 1H)，8.46(s，1H)，8.34(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d， J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.45(m，4H)，3.80-3.65(m，4H)，3.11(s，3H)，3.03(s，3H)， 2.65-2.45(m，4H)，1.53(s，6H)。
实施例10：4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N- 二甲基苯甲酰胺盐酸盐(224)
3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲腈：室温下向2,3-二氟苯甲腈(2.8g，19.99mmol)在 DMSO(40mL)中的溶液加入恶烷-4-胺(2.0g，19.77mmol)和DIEA(6.5g，49.91mmol)。得 到的溶液在120℃搅拌过夜，冷却至室温，用水(80mL)处理。得到的溶液用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得3-氟-2-[(恶烷 -4-基)氨基]苯甲腈，为黑色固体(3.3g，76％)。MS：m/z＝221.0[M+H]+。
5-溴-3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲腈：室温下向3-氟-2-[(恶烷-4-基)氨基]苯甲腈(3.3 g，15.12mmol)在乙腈(70mL)中的溶液加入NBS(2.7g，15.06mmol)。得到的溶液在室温 搅拌1小时，用水(80mL)处理。得到的溶液用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并， 用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得5-溴-3-氟-2-[(恶烷-4-基)氨基]苯甲腈，为 褐色固体(4.5g，99％)。MS：m/z＝299.0[M+H]+。
3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈：室温 下向5-溴-3-氟-2-[(恶烷-4-基)氨基]苯甲腈(200mg，0.67mmol)在二恶烷(10mL)中的溶液加 入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(204mg，0.80 mmol)、Pd(dppf)Cl2(58mg，0.08mmol)和乙酸钾(197mg，2.01mmol)。得到的溶液在90℃ 搅拌5小时，冷却至室温，用水(50mL)处理。混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相 合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙 酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得3-氟-2-[(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈，为黑色固体(200mg，86％)。MS：m/z＝347.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯 甲酰胺盐酸盐：室温下向3-氟-2-[(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲 腈(200mg，0.58mmol)在二恶烷(10mL)中的溶液加入4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N- 二甲基苯甲酰胺(144mg，0.48mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(35mg，0.05mmol)、乙酸钾(94mg， 0.96mmol)和水(2mL)。得到的混合物在80℃搅拌4小时，冷却至室温，用水(30mL)处理。 混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Atlantis PrepT3OBD柱，19x 150mm 5μm 10nm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至45％；检测器， UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐，为黄色固体(35mg，13％)。HPLC：99.7％纯度，RT＝ 1.75min。MS：m/z＝485.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.65(d，J＝6.4 Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.33-8.15(m，3H)，8.08(d，J＝6.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50-4.37(m，1H)，4.04(dd，J＝12.0，2.4Hz，2H)，3.62-3.50 (m，2H)，3.21(s，3H)，3.14(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.85-1.68(m，2H)。
实施例11：4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐(225)
4-(7-[3-氰基-5-氟-4-[甲基(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲 酰胺盐酸盐：在0℃下向氢化钠(60％在油中的溶液，24mg，0.58mmol)在DMF(3mL)中 的溶液加入4-(7-[3-氰基-5-氟-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲 基苯甲酰胺(100mg，0.21mmol)。得到的混合物在0℃搅拌10分钟，加入碘甲烷(88mg， 0.62mmol)。反应混合物再在室温搅拌30分钟，用水(20mL)处理。得到的溶液用乙酸乙酯 (30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列 条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18AXAI Packed，21.2x 150mm5μm 11nm； 流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：15％至50％；检测器，UV254/220nm。 获得4-(7-[3-氰基-5-氟-4-[甲基(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基 苯甲酰胺盐酸盐，为黄色固体(60mg，53％)。HPLC：97.1％纯度，RT＝1.31min。MS： m/z＝499.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.73(d，J＝6.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.32(d，J＝11.6Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝5.2Hz，1H)， 7.83(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，4.07(dd，J＝11.2Hz，2H)，3.80-3.69(m，1H)， 3.58-3.40(m，2H)，3.25-2.80(m，9H)，2.10-1.95(m，2H)，1.94-1.80(m，2H)。
实施例12：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺(226)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基苯甲酰胺：向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(1.5g，4.53 mmol)在二恶烷(80mL)中的溶液加入2-[(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)苯甲腈(1.5g，4.57mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(300mg，0.41mmol)、乙酸钾(1.4g，14.27mmol) 和水(10mL)。得到的混合物在100℃搅拌16小时，冷却至室温，用水(60mL)处理。混合 物用二氯甲烷(150mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NXC18AXAI Packed，21.2x150mm 5μm 11nm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：22％至55％； 检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色固体(220mg，10％)。HPLC：98.5％纯 度，RT＝1.30min。MS：m/z＝497.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.51(d， J＝2.8Hz，1H)，8.37-8.23(m，2H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝5.2Hz，1H)， 7.60(s，1H)，7.26(s，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H)，4.07(s，3H)， 3.92(d，J＝10.0Hz，2H)，3.88-3.72(m，1H)，3.51-3.40(m，2H)，3.03(s，3H)，2.97(s，3H)，1.91-1.88(d，J＝10.4Hz，2H)，1.75-1.60(m，2H)。
实施例13：4-(7-(3-氰基-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(227)
4-(7-(3-氰基-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向2-[甲基(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)苯甲腈(160mg，0.47mmol)在二恶烷(9mL)中的溶液加入4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(160mg，0.48mmol)和Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。 然后加入碳酸氢钠(40mg，0.48mmol)在水(3mL)中的溶液。得到的混合物在100℃搅拌 16小时，冷却至室温，用水(10mL)处理。混合物用二氯甲烷(30mL x3)萃取。有机相合并， 用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， Atlantis Prep T3OBD柱，19x 150mm 5μm 10nm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：30％至60％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(甲基 (四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为 黄色固体(25mg，10％)。HPLC：97.2％纯度，RT＝1.33min。MS：m/z＝497.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40-8.30(m，2H)，8.04(d， J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝5.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，1H)，7.26 (s，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.04-3.90(m，3H)，3.48-3.37(m，2H)， 3.03(s，3H)，2.96(s，3H)，2.94(s，3H)，2.00-1.80(m，2H)，1.74-1.71(d，J＝10.4Hz， 2H)。
实施例14：4-(7-(3-氰基-4-(2,6-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(228)
4-(7-(3-氰基-4-(2,6-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向2-[(2,6-二甲基恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼-2-基)苯甲腈(200mg，0.56mmol)在二恶烷(12mL)中的溶液加入4-[7-氯呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(200mg，0.60mmol)、Pd(PPh3)4(60mg，0.05 mmol)、碳酸氢钠(100mg，1.19mmol)和水(1mL)。得到的混合物在90℃搅拌4小时，冷 却至室温，用水(10mL)处理。混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗 涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，10分钟梯度： 20％至40％；检测器，UV 254/220nm。获得-(7-(3-氰基-4-(2,6-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨 基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色固体(25mg，8％)。 HPLC：98.9％纯度，RT＝1.39min。MS：m/z＝525.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3， ppm)δ8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16-8.06(m，1H)，8.06(d， J＝22.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.98-6.82 (m，1H)，5.20-4.66(m，1H)，4.12-3.58(m，5H)，3.15(s，3H)，3.05(s，3H)，2.13(dd， J＝12.4,4.0Hz，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.55(m，1H)，1.33-1.20(m，7H)。
实施例15：4-(7-(3-氰基-4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(229)
4-(7-(3-氰基-4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N- 二甲基苯甲酰胺：室温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺 (200mg，0.60mmol)在DMF(8mL)中的溶液加入5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)-2-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲腈(244mg，0.63mmol)、Pd(OAc)2(14mg，0.06 mmol)、S-Phos(75mg，0.18mmol)和碳酸钾(250mg，1.81mmol)。得到的混合物在80℃ 搅拌2小时，冷却至室温，用水(10mL)处理。混合物用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相 合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯 化：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(2,2,6,6- 四甲基哌啶-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为白 色固体(40mg，12％)。HPLC：97.6％纯度，RT＝1.43min。MS：m/z＝553.0[M+H]+。1H NMR (400MHz，DMSO，ppm)δ8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.53-8.20(m，2H)，8.04(d，J＝7.6 Hz，1H)，7.89-7.53(m，3H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20-5.07(m，1H)，4.06(s，3H)，3.02(s，3H)，2.96(s，3H)，2.04(d，J＝10.0Hz，2H)，1.40-1.00(m， 14H)。
实施例16：4-(7-(4-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基)-3-氰基苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(276)
4-(7-(3-氰基-4-氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向 4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(300mg，0.91mmol)在1,4- 二恶烷(15mL)中的溶液加入2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈(235mg，0.95 mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol)、S-Phos(112mg，0.27mmol)、碳酸钾(376mg，2.72 mmol)和水(3mL)。反应混合物在100℃搅拌1.5小时，冷却至室温，用水(10mL)处理。混 合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得 4-[7-(3-氰基-4-氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色固体 (340mg，69％)。MS：m/z＝416.0[M+H]+。
4-(7-(4-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基)-3-氰基苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向4-[7-(3-氰基-4-氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺(92mg，0.22mmol)在NMP(12mL)中的溶液加入3-氧杂二环[3.1.0] 己-6-胺盐酸盐(60mg，0.44mmol)和DIEA(286mg，2.21mmol)。得到的混合物在120℃ 搅拌40小时，冷却至室温，用水(10mL)处理。混合物用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机 相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC 纯化：柱，Gemini-NX C18AXAI Packed，21.2x 150mm 5μm 11nm；流动相：乙腈水溶液(含 有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(4-(3- 氧杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基)-3-氰基苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯 甲酰胺，为黄色固体(29mg，25％)。HPLC：95.3％纯度，RT＝2.44min。MS：m/z＝495.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39-8.22(m，2H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70-7.56(m，2H)，7.30-7.12(m，3H)，7.04(s，1H)， 4.16-3.96(m，5H)，3.70(d，J＝8.4Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.97(s，3H)，2.35(s，1H)， 1.99(s，2H)。
实施例17：4-(7-(3-氰基-4-(3,5-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(231,232,233)
4-(7-(3-氰基-4-(3,5-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺：在0℃下向氢化钠(60％在油中的溶液，55mg，1.35mmol)在DMF (7ml)中的悬液加入3,5-二甲基恶烷-4-醇(170mg，1.31mmol)。得到的混合物在0℃搅拌 10分钟。在0℃下10分钟内边搅拌边向该混合物滴加入4-[7-(3-氰基-4-氟苯基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(406mg，0.98mmol)在DMF(12mL)中的溶液。 将反应混合物加热至50℃，并在50℃搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，用水(10mL) 处理。混合物用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，5μm， 19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，30分钟梯度：5％至72％； 检测器，UV 254/220nm。分离后获得4-(7-(3-氰基-4-(3,5-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氧基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺的三个非对映体产物。
化合物231：(62mg，产率：9％，乳白色固体)HPLC：97.2％纯度，RT＝2.63min。MS：m/z＝526.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.45(d，J＝24.0Hz，1H)，8.45-8.35 (m，2H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62-7.42(m，3H)，7.27(s，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz， 1H)，4.65-4.50(m，1H)，4.10(s，3H)，3.95(dd，J＝11.4，3.9Hz，1H)，3.82-3.60(m， 2H)，3.42-3.32(m，1H)，3.15(s，3H)，3.08(s，3H)，2.45-2.10(m，2H)，1.20-1.00(m，6H)。
化合物232：(20mg，产率：5％，浅黄色固体)HPLC：97.4％纯度，RT＝2.59min。MS：m/z＝526.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.47-8.35 (m，2H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.55(m，3H)，7.27(s，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz， 1H)，4.35-4.20(m，1H)，4.11(s，3H)，3.94(dd，J＝11.7，4.5Hz，2H)，3.30-3.20(m， 2H)，3.15(s，3H)，3.08(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，0.96(s，3H)，0.94(s，3H)。
化合物233：(12mg，产率：4％，浅黄色固体)HPLC：94.8％纯度，RT＝2.53min。MS：m/z＝526.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.52-8.40 (m，2H)，8.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80-7.59(m，3H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz， 2H)，5.01(s，1H)，4.07(s，3H)，3.70-3.55(m，2H)，3.51-3.37(m，2H)，3.02(s，3H)， 2.96(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，0.82(s，3H)，0.79(s，3H)。
实施例18：4-(7-(3-氰基-4-(吗啉代甲基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基苯甲酰胺(234)
4-(7-(3-氰基-4-(吗啉代甲基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺： 室温下向5-溴-2-(吗啉-4-基甲基)苯甲腈(300mg，1.07mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入 4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(325mg，1.28 mmol)、4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(349mg，1.06mmol)、 Pd(PCy3)2Cl2(78.77mg，0.11mmol)和乙酸钾(320mg，3.27mmol)。反应混合物在100℃微 波加热1小时，冷却至室温，用水(10mL)处理。混合物用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机 相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC 纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(吗啉 代甲基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为乳白色固体(70 mg，13％)。HPLC：99.8％纯度，RT＝1.32min。MS：m/z＝497.0[M+H]+。1HNMR(400 MHz，DMSO，ppm)δ8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.46(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝5.2Hz，1H)，7.64 (s，1H)，7.25(s，1H)，7.18(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.75(s，2H)，3.69-3.50 (m，4H)，3.02(s，3H)，2.96(s，3H)，2.60-2.40(m，4H)。
实施例19：4-(7-(3-氰基-4-(2-吗啉代丙-2-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N- 二甲基苯甲酰胺盐酸盐(235)
4-(7-(3-氯-4-(2-吗啉代丙-2-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰 胺：室温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(80mg，0.24 mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入4-[2-[2-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯基]丙 -2-基]吗啉(108mg，0.30mmol)、Pd(PPh3)4(57mg，0.05mmol)、碳酸氢钠(66mg，0.79mmol) 和水(2mL)。得到的混合物在100℃搅拌2小时，冷却至室温，用水(20mL)处理。混合物 用二氯甲烷(60mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残 留物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：0％至2％)，获得4-(7-(3- 氯-4-(2-吗啉代丙-2-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为浅 黄色固体(90mg，51％)。MS：m/z＝534.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(2-吗啉代丙-2-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲 酰胺盐酸盐：室温下向4-(7-(3-氯-4-(2-吗啉代丙-2-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧 基-N,N-二甲基苯甲酰胺(90mg，0.17mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入氰化铜(77mg，0.85 mmol)。得到的溶液在150℃搅拌18小时，冷却至室温。过滤去掉反应混合物中形成的固 体，滤液减压浓缩。残留物用水(10mL)稀释，得到的混合物用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。 有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC 纯化：柱，Gemini-NX，5u C18 110A，AXIA Packed 150x21.2mm；流动相：乙腈水溶液 (含有0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至40％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基 -4-(2-吗啉代丙-2-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐， 为黄色固体(30mg，16％)。HPLC：95.1％纯度，RT＝1.28min。MS：m/z＝525.0[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD+HCl，ppm)δ8.90-8.40(m，4H)，8.33-8.10(m，2H)，7.88(s， 1H)，7.32(s，1H)，7.29-7.10(m，1H)，5.10-4.90(m，2H)，4.25-3.95(m，6H)，3.61-3.20 (m，3H)，3.12(s，3H)，3.03(s，3H)，2.23(s，6H)。
实施例20：4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(236)
4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N- 二甲基苯甲酰胺：室温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺 (300mg，0.91mmol)在二恶烷(8mL)中的溶液加入3-氟-2-[(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈(327mg，0.94mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(67mg，0.09mmol)、乙酸 钾(196mg，2.00mmol)和水(2mL)。得到的混合物在100℃搅拌2小时，冷却至室温，用 水(30mL)处理。混合物用二氯甲烷(80mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干 燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18 110A， AXIAPacked，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯 度：20％至55％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨 基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色固体(100mg， 21％)。HPLC：99.0％纯度，RT＝1.14min。MS：m/z＝515.0[M+H]+。1H NMR(300MHz， CD3OD，ppm)δ8.52(d，J＝2.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.08(d，J＝13.8Hz，1H)，8.15-7.85 (m，2H)，7.62(s，1H)，7.27(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，4.42-4.27(m，1H)， 4.20-3.90(m，5H)，3.60-3.40(m，2H)，3.13(s，3H)，3.02(s，3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.40-1.20(m，1H)。
实施例21：4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(237)
4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺：在0℃下向氢化钠(60％在油中的溶液，17mg，0.42mmol，2.14equiv) 在DMF(3mL)中的悬液加入4-(7-[3-氰基-5-氟-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(100mg，0.19mmol)。得到的混合物在0℃搅拌10 分钟，加入碘甲烷(83mg，0.58mmol，3.01equiv)。反应混合物再在室温搅拌30分钟，然 后用水(20mL)处理。混合物用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸 钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2x 150mm 5μm 11nm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)， 10分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(甲基(四氢 -2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色 固体(25mg，23％)。HPLC：97.3％纯度，RT＝1.35min。MS：m/z＝529.0[M+H]+。1H NMR (300MHz，CD3OD，ppm)δ8.63(d，J＝6.0Hz，1H)，8.39-8.30(m，1H)，8.24(dd，J＝ 13.5,2.1Hz，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(d，J＝6.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.30(s，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，4.11(s，3h)，4.01(dd，J＝10.8，2.4Hz，2H)， 3.75-3.59(m，1H)，3.52-3.38(m，2H)，3.20-2.90(m，9H)，2.05-1.75(m，4H)。
实施例22：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N- 二甲基苯甲酰胺(238)
方法A：
4-溴-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向4-溴-3-氟苯甲酸(5.0g，22.83mmol)在DMF(100 mL)中的溶液依次加入二甲胺(3.2g，70.98mmol)、DIEA(8.9g，68.86mmol)和HATU(10.5 g，27.61mmol)。得到的溶液在50℃搅拌18小时，冷却至室温，用水(150mL)处理。得到 的溶液用乙酸乙酯(250mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至30％)，获 得4-溴-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色油(2.5g，45％)。MS：m/z＝246.0[M+H]+。
方法G：
4-溴-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向4-溴-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺(2.5g，10.16mmol) 在1,4-二恶烷(50mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(2.6g，10.16mmol)、乙酸钾(2.0g，20.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(370 mg，0.51mmol)。得到的混合物在100℃搅拌18小时，冷却至室温，用水(100mL)处理。 混合物用乙酸乙酯(250mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)， 获得3-氟-N,N-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺，为褐色固体(2.6g， 87％)。MS：m/z＝246.0[M+H]+。
方法C：
4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向7-氯-2-碘代呋喃并 [3,2-b]吡啶(600mg，2.15mmol)在二恶烷(25mL)中的溶液加入3-氟-N,N-二甲基-4-(四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺(629mg，2.15mmol)、水(9mL)、碳酸氢钠(216mg，2.58 mmol)和Pd(dppf)Cl2(157mg，0.21mmol)。得到的混合物在80℃搅拌3小时，冷却至室温， 用水(50mL)处理。混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸 钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯 度：0％至100％)，获得4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺，为褐色 固体(500mg，73％)。MS：m/z＝319.0[M+H]+。
方法D：
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯 甲酰胺：室温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺(130mg，0.41 mmol)在二恶烷(6mL)中的溶液加入2-(恶烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基) 苯甲腈(134mg，0.41mmol)、Pd(PPh3)4(47mg，0.04mmol)、碳酸氢钠(41mg，0.49mmol) 和水(2mL)。反应混合物在100℃微波加热2小时，冷却至室温，用水(10mL)处理。混合 物用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x150mm 5μm；流 动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：15％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 氟-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色固体(38mg，19％)。HPLC：96.4％纯度，RT＝1.89min。 MS：m/z＝486.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.55(br s，1H)，8.40(brs，2H)，8.13(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80-7.40(m，5H)，4.96(br s，1H)，4.17-3.95(m，2H)，3.80-3.60(m，2H)，3.06(s，3H)，3.02(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)，1.99-1.80(m，2H)。
实施例23：3-氯-4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N- 二甲基苯甲酰胺(239)
3-氯-4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯 甲酰胺：依据方法A、G、C和D，采用4-溴-3-氯苯甲酸，4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶、2-(恶烷-4-基氧 基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备3-氯-4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4- 基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。在下列条件下经制备型-HPLC 纯化终产物：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：15％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得3-氯-4-(7-(3-氰基-4-(四 氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色固体(68 mg，4步骤产率：2.1％)。HPLC：97.0％纯度，RT＝5.06min。MS：m/z＝502.0[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.71(d，J＝5.1Hz，1H)，8.62-8.40(m，2H)，8.14(d， J＝8.1Hz，1H)，7.99-7.80(m，2H)，7.76(s，1H)，7.70-7.50(m，2H)，5.05-4.90(br s，1 H)，4.00-3.80(m，2H)，3.03(s，3H)，2.97(s，3H)，2.19-2.00(m，2H)，1.81-1.60(m， 2H)。
实施例24：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲 基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(240)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(三氟 甲基)苯甲酰胺：依据方法A、G、C和D，采用4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸，4,4,5,5-四甲基 -2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶、 2-(恶烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢 -2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。在下 列条件下经制备型-HPLC纯化终产物：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相： 乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：20％至55％；检测器，UV 254/220nm。 获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基 -3-(三氟甲基)苯甲酰，为黄色固体(30mg，四步骤产率：4.8％)。HPLC：98.3％纯度，RT＝ 3.38min。MS：m/z＝536.0[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.72(d，J＝5.4 Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.41-8.37(m，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(s，1H)， 7.99-7.80(m，2H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝9.3Hz，1H)，5.05-4.90(m，1H)，4.00-3.80 (m，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.05(s，3H)，2.97(s，3H)，2.13-1.90(m，2H)，1.79-1.60 (m，2H)。
实施例25：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲 基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(241)
4-氨基-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺：依据方法A，采用4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯 甲酸制备4-氨基-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，获得4-氨基-N,N-二甲基-3-(三氟甲 氧基)苯甲酰胺，为褐色油(206mg，粗产物)。
4-氨基-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺：室温下向4-氨基-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基) 苯甲酰胺(206mg，粗产物)在乙腈(10mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧 杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(307mg，1.21mmol)、过氧化苯甲酰(6mg，0.02mmol) 和2-甲基-2-硝基丙烷(186mg，1.80mmol)。得到的溶液在室温搅拌5小时，然后用水(10mL) 稀释。混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至20％)， 获得N,N-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为褐色油 (200mg，两步骤产率：49％)。MS：m/z＝360.0[M+H]+。
4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺：室温下向7-氯-2-碘 代呋喃并[3,2-b]吡啶(200mg，0.72mmol)在二恶烷(10mL)中的溶液加入N,N-二甲基-4-(四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(400mg，1.12mmol)、 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(120mg，0.14mmol)、碳酸氢钠(180mg，2.14mmol)和水(2mL)。得到 的混合物在100℃搅拌2小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法 纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得4-[7-氯呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为浅褐色固体(150mg，54％)。MS：m/z ＝385.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(三氟 甲氧基)苯甲酰胺：室温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)苯 甲酰胺(150mg)在DMF(6mL)中的溶液加入2-(恶烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼-2-基)苯甲腈(141mg，0.43mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(29mg，0.04mmol)、乙酸钾(115mg， 1.17mmol)和水(2mL)。得到的混合物在100℃搅拌2小时，冷却至室温，用水(10mL)处 理。混合物用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除 去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，19x 150mm 5μm 13nm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：20％ 至40％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为黄色固体(16mg，7％)。HPLC： 97.9％纯度，RT＝1.38min。MS：m/z＝552.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm) δ8.68(d，J＝5.4Hz，1H)，8.55-8.40(m，2H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝5.7 Hz，1H)，7.75-7.59(m，3H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，5.05-4.90(m，1H)，4.08-3.90(m，2H)，3.75-3.60(m，2H)，3.12(s，3H)，3.02(s，3H)，2.21-2.05(m，2H)，1.93-1.75(m， 2H)。
实施例26：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲 基哒嗪-3-羧酰胺盐酸盐(242)
6-氯-N,N-二甲基哒嗪-3-羧酰胺：依据方法A，采用6-氯哒嗪-3-羧酸制备6-氯-N,N-二甲基 哒嗪-3-羧酰胺，获得6-氯-N,N-二甲基哒嗪-3-羧酰胺，为褐色油(1.3g，粗产物)。MS：m/z ＝186.0[M+H]+。
6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基哒嗪-3-羧酰胺：室温下向6-氯-N,N-二甲基哒嗪 -3-羧酰胺(300mg，粗产物)在DMF(6mL)中的溶液加入7-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶(542mg，1.94mmol)、乙酸钾(475mg，4.84mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (119mg，0.16mmol)和水(2mL)。反应混合物在70℃微波辐射45分钟，冷却至室温，用 水(50mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干 燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度： 0％至100％)，获得6-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基哒嗪-3-羧酰胺，为浅黄色固 体(151mg，31％)。MS：m/z＝303.0[M+H]+。
6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基哒嗪-3- 羧酰胺盐酸盐：室温下向6-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基哒嗪-3-羧酰胺(130 mg，0.43mmol)在二恶烷(4mL)中的溶液加入2-(恶烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼-2-基)苯甲腈(170mg，0.52mmol)、Pd(PPh3)4(99mg，0.09mmol)、碳酸氢钠(108mg， 1.29mmol)和水(1mL)。反应混合物在100℃搅拌2小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释。 混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NXC18，21.2x 150mm 5μm； 流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：15％至50％；检测器，UV 254/220nm。 获得6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基哒 嗪-3-羧酰胺盐酸盐，为黄色固体(17mg，8％)。HPLC：99.7％纯度，RT＝1.62min。MS： m/z＝470.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.75(d，J＝19.8Hz，1H)，8.62-8.40 (m，3H)，8.25-8.00(m，2H)，7.87(d，J＝5.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，5.05-4.90 (m，1H)，4.03-3.80(m，2H)，3.75-3.60(m，2H)，3.10(s，3H)，3.03(s，3H)，2.15-1.90 (m，2H)，1.80-1.60(m，2H)。
实施例27：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲 基烟酰胺(243)
6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰胺： 室温下向6-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(600mg，1.99mmol)在 二恶烷(10mL)中的溶液加入2-(恶烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈 (784mg，2.38mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(148mg，0.20mmol)、碳酸氢钠(504mg，6.00mmol) 和水(3mL)。反应混合物在100℃油浴中搅拌2小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释。混 合物用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18AXAIPacked，21.2，100mm 5μm 11nm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：20％至40％； 检测器，UV 254/220nm。获得6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰胺，为黄色固体(300mg，32％)。HPLC：98.9％纯度，RT＝1.08 min。MS：m/z＝469.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.82(s，1H)，8.73 (d，J＝5.2Hz，1H)，8.60-8.50(m，2H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.0，2.4 Hz，1H)，7.98-7.85(m，2H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，5.05-4.90(m，1H)，3.98-3.80(m，2H)，3.68-3.50(m，2H)，3.05(s，3H)，3.00(s，3H)，2.11-2.08(dd，J1＝3.6Hz，J2＝9.2Hz，1H)，1.80-1.63(m，2H)。
实施例28：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲 基烟酰胺(244)
方法O
6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰胺： 室温下向6-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(140mg，0.46mmol)在 DMF(6mL)中的溶液加入2-(吗啉-4-基甲基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈 (153mg，0.47mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(35mg，0.05mmol)和乙酸钾(136mg，1.39mmol)。反 应混合物在100℃微波辐射1小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释。混合物用二氯甲烷(30 mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件 下经制备型-HPLC纯化：柱，Atlantis Prep T3OBD柱，19x 150mm 5μm10nm；流动相： 乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV254/220nm。 获得6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟 酰胺，为黄色固体(30mg，14％)。HPLC：99.9％纯度，RT＝1.53min。MS：m/z＝468.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.79(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38-8.28(m， 2H)，8.18-8.08(m，2H)，7.81(s，1H)，7.68(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.29(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92(d，J＝10.0Hz，2H)，3.88-3.75(m，1H)，3.05(s，3H)，3.00(s，3H)，2.09(dd，J＝9.2,3.6Hz，1H)，1.80-1.63(m，2H)。
实施例29：6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N- 二甲基烟酰胺盐酸盐(245)
3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈：依据方法K，采用2,3-二氟苯甲腈和四氢-2H-吡 喃-4-醇制备3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈。产物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙 酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至8％)，获得3-氟-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈，为白色固 体(780mg，98％)。MS：m/z＝222.0[M+H]+。
3-氟-5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈：0℃下向3-氟-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈(7.0 g，31.64mmol)在硫酸(50mL)中的溶液缓慢地加入硝酸钾(6.4g，63.30mmol)。得到的溶液 在0℃搅拌2小时，然后用水(50mL)处理。过滤除去反应混合物中形成的固体，滤液用乙 酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得3- 氟-5-硝基-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈，为白色固体(8.0g，95％)。
5-氨基-3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈：室温下向3-氟-5-硝基-2-(恶烷-4-基氧基) 苯甲腈(8.0g，30.05mmol)在乙腈(100mL)中的溶液地加入铁粉(11.8g，210.40mmol)和醋 酸(36.1g，600.98mmol)。得到的混合物在室温搅拌2小时，然后用水(40mL)稀释。用饱 和碳酸氢钠溶液调混合物的pH值至8。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。有机相 合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得5-氨基-3-氟-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲 腈，为浅褐色固体(6g，85％)。
3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈：室温 下向5-氨基-3-氟-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈(1.0g，4.23mmol)在乙腈(20mL)中的溶液加入 4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(1.2g，4.65mmol)、 过氧化苯甲酰(50mg，0.20mmol)、亚硝酸叔丁酯(870mg，8.44mmol)。得到的混合物在 室温搅拌4小时，用水(50mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合 并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸 乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至10％)，获得3-氟-2-(恶烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧 杂环戊硼-2-基)苯甲腈，为黄色油(500mg，34％)。
6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟 酰胺盐酸盐：室温下向6-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(100mg， 0.33mmol)在二恶烷(5mL)中的溶液加入3-氟-2-(恶烷-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼-2-基)苯甲腈(127mg，0.36mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(25mg，0.03mmol)和乙酸钾(98mg， 0.99mmol)。得到的混合物在80℃搅拌2小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释。混合物用 二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留 物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm；流动相： 乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得 6-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(20mg，11％)。 HPLC：94.2％纯度，RT＝3.46min。MS：m/z＝487.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO， ppm)δ8.80(s，1H)，8.72(d，J＝5.2Hz，1H)，8.55-8.41(m，2H)，8.21-8.10(m，2H)， 7.90(s，1H)，7.85(d，J＝5.2Hz，1H)，4.85-4.63(m，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.58-3.40 (m，2H)，3.04(s，3H)，2.99(s，3H)，2.11-1.90(m，2H)，1.85-1.73(m，2H)。
实施例30：6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N- 二甲基烟酰胺(246)
6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟 酰胺：依据方法O，采用3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼-2-基)苯甲腈和6-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺制备6-(7-(3- 氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰胺。产 物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Atlantis Prep T3OBD柱，19x 150mm 5μm 10nm； 流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N,N-二甲基烟酰胺，为浅黄色固体(30mg，13％)。HPLC：94.2％纯度，RT＝3.46min。 MS：m/z＝486.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.80(s，1H)，8.59(d，J ＝5.2Hz，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.10(s，2H)，7.83(s，1H)，7.72 (d，J＝5.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝9.2,3.6Hz，1H)，4.28-4.13(m，1H)，3.94(d，J＝10.4 Hz，2H)，3.35-3.20(m，2H)，3.04(s，3H)，3.00(s，3H)，1.93(d，J＝10.0Hz，2H)， 1.78-1.63(m，2H)。
实施例31：6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5- 氟-N,N-二甲基烟酰胺(247)
6-溴-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺：室温下向6-溴-5-氟吡啶-3-羧酸(900.0mg，4.09mmol)和二 甲胺盐酸盐(667mg，8.18mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液依次加入三乙胺(2.07g，20.45 mmol)和HATU(1.86g，4.91mmol)。得到的溶液在室温搅拌18小时，用水(50mL)稀释。 得到的溶液用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除 去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至9％)， 获得6-溴-5-氟-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为褐色油(800mg，80％)。MS：m/z＝247.0 [M+H]+。
6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N,N-二甲 基烟酰胺：依据方法Q、U和O，采用7-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)呋喃并[3,2-b] 吡啶，6-溴-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺和3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化： 柱XBridge Prep C18OBD柱，19x 150mm 5μm13nm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV254/220nm。获得6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四 氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺，为浅黄色固体 (5mg，三步骤产率：4.5％)HPLC：93.6％纯度，RT＝1.24min。MS：m/z＝505.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.85-8.65(m，2H)，8.50-8.35(m，2H)，8.10-7.90(m， 2H)，7.74(s，1H)，5.05-4.90(m，1H)，4.12-3.95(m，2H)，3.70-3.50(m，2H)，3.16(s， 3H)，3.10(s，3H)，2.18-2.05(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)。
实施例32：6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5- 氟-N,N-二甲基烟酰胺(248)
方法R
6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N,N-二甲 基烟酰胺：室温下向6-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-氟-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(90mg， 0.28mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入3-氟-2-[(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼-2-基)苯甲腈(99mg，0.29mmol)、Pd(Pcy3)2Cl2(21mg，0.03mmol)、碳酸氢钠(10mg， 0.12mmol)和水(1mL)。得到的混合物在90℃搅拌2小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释。 混合物用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm； 流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至60％；检测器，UV 254/220nm。获得6-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺，为浅黄色固体(20mg，14％)。HPLC：98.8％纯度，RT＝1.15 min。MS：m/z＝504.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.62(d，J＝9.2Hz，1H)，8.30-8.20(m，2H)，8.12(dd，J＝11.6，1.6Hz，1H)，7.84-7.75 (m，2H)，6.51(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，4.28-4.12(m，1H)，3.93(dd，J＝12.0，2.4Hz， 2H)，3.45-3.30(m，2H)，3.04(s，3H)，3.00(s，3H)，1.98-1.86(m，2H)，1.80-162(m， 2H)。
实施例33：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N,N- 二甲基烟酰胺(249)
6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N,N-二甲基烟 酰胺：依据方法R，采用6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺和2-(四氢 -2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备6-(7-(3-氰基 -4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N,N-二甲基烟酰胺。产物在 下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NXC18，21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈 水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。 获得6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N,N-二甲 基烟酰胺，为黄色固体(15mg，16％)。HPLC：99.9％纯度，RT＝1.00min。MS：m/z＝486.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.68(s，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)， 8.36(s，1H)，8.29(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.12(dd，J＝11.2，1.2Hz，1H)，7.80-7.70 (m，2H)，7.18(d，J＝9.6Hz，1H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，3.98-3.75(m，3H)，3.45-3.30 (m，2H)，3.04(s，3H)，3.00(s，3H)，1.87(d，J＝10.4Hz，2H)，1.72-160(m，2H)。
实施例34：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N- 二甲基苯甲酰胺(250)
方法S
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯 甲酰胺：室温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺(150mg，0.47 mmol)在二恶烷(8mL)中的溶液加入2-[(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)苯甲腈(186mg，0.57mmol)、乙酸钾(92mg，0.94mmol)、Pd(Pcy3)2Cl2(40mg，0.05mmol) 和水(1mL)。得到的混合物在80℃搅拌16小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释。混合物 用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残 留物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：0％至5％)。获得4-(7-[3- 氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺，为浅黄 色固体(43mg，19％)。HPLC：99.9％纯度，RT＝1.12min。MS：m/z＝485.0[M+H]+。1H NMR (300MHz，DMSO，ppm)δ8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.36-8.20(m，2H)，8.17-8.05(m， 1H)，7.67(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62-7.42(m，3H)，7.18(d，J＝9.9Hz，1H)，6.30(d， J＝8.4Hz，1H)，3.98-3.70(m，3H)，3.52-3.40(m，2H)，3.02(s，3H)，2.96(s，3H)，1.89(d，J＝11.1Hz，2H)，1.80-1.60(m，2H)。
实施例35：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-氟 哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(277，251)
4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯：室温下向3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.10g，23.02 mmol)在甲醇(100mL)中的溶液依次加入乙酸酯(12.51g，162.29mmol)和氰基硼氢化钠(1.90 g，29.92mmol)。得到的溶液在室温搅拌16小时，用碳酸钠(50mL，1％)处理。得到的混 合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩获得 叔丁基4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸酯，为黄色固体(4.9g，98％)。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-氟哌啶-4- 基)-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐：依据方法A、G、C、R和I，采用3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸 叔丁酯、4-溴-3-甲氧基苯甲酸、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2- 二氧杂环戊硼、7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-氟哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐。产物在下列条件下经制备 型-HPLC纯化：柱XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19x 50mm；流动相：乙腈水溶液(含 有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四 氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-氟哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺 盐酸盐的两种非对映体产物。
277：(25mg，五步骤产率：0.8％，橙色固体)HPLC：96.6％纯度，RT＝1.45min。MS：m/z＝570.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，8.51 (s，1H)，8.45(br s，1H)，8.35-8.15(m，1H)，8.07(d，J＝4.0Hz，1H)，7.90-7.70(m， 3H)，7.35-7.20(m，1H)，5.20-5.00(m，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.22(s，3H)，4.15-3.85 (m，3H)，3.84-3.20(m，6H)，2.45-2.30(m，1H)，2.20-2.00(m，3H)，1.85-1.70(m，2H)。 251：(15mg，五步骤产率：0.6％，橙色固体)HPLC：95.4％纯度，RT＝3.40min。MS： m/z＝570.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.60(d，J＝6.4Hz，1H)，8.51-8.39 (m，2H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝6.8Hz，1H)，7.82-7.63(m，3H)，7.25 (d，J＝9.2Hz，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.58-4.40(m，1H)，4.18(s，3H)，4.06(d，J＝ 10.0Hz，2H)，3.98-3.88(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.70-3.45(m，4H)，3.40-3.30(m， 1H)，2.45-2.30(m，1H)，2.20-2.00(m，3H)，1.83-1.70(m，2H)。
实施例36：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟 -N-(3-氟哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(252)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(3-氟哌啶-4- 基)苯甲酰胺盐酸盐：依据方法A、O、C、R和I，采用4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-溴-3-氟苯甲酸、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、 7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-氟-N-(3-氟哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化： 柱Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％ HCl)，10分钟梯度：20％至40％；检测器，UV254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H- 吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(3-氟哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐，为黄 色固体(20mg，五步骤产率：3.4％)。1HPLC：96.5％纯度，RT＝1.15min。MS：m/z＝558.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.66(s，1H)，8.54(d，J＝1.2Hz，1H)， 8.46(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38-8.25(m，1H)，8.12(d，J＝6.4Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6 Hz，1H)，7.95(d，J＝12.0Hz，1H)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)， 5.15-4.90(m，1H)，4.52-4.41(m，1H)，4.04(d，J＝9.2Hz，1H)，4.00-3.85(m，1H)， 3.80-3.20(m，6H)，2.43-2.30(m，1H)，2.15-2.00(m，3H)，1.85-1.68(m，2H)。
实施例37：4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(3-氟哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(253,254)
4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-氟哌啶-4- 基)-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐：依据方法O和I，采用4-(4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基苯甲酰氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-氟哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐。终产物在下列 条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm； 流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：30％至60％；检测器，UV 254/220nm。 获得4-(7-(3-氰基-5-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-氟哌 啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐的两种非对映体产物。
化合物253：(10mg，两步骤产率：4％，黄色固体)HPLC：95.4％纯度，RT＝1.46min。MS：m/z＝588.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.70-8.55(m，1H)，8.36 (s，1H)，8.28-8.15(m，2H)，8.03-7.96(m，1H)，7.82-7.69(m，3H)，5.25-5.10(m，1H)， 4.55-4.35(m，2H)，4.19(s，3H)，4.10-3.99(m，2H)，3.80-3.70(m，1H)，3.65-3.20(m， 5H)，2.40-2.25(m，1H)，2.15-2.00(m，3H)，1.85-1.70(m，2H)。
化合物254：(10mg，两步骤产率：4％，黄色固体)HPLC：99.2％纯度，RT＝0.88min。MS：m/z＝588.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.61(s，1H)，8.36(s，1H)， 8.28-8.15(m，2H)，8.01(s，1H)，7.82-7.69(m，3H)，5.20-4.95(m，1H)，4.55-4.35(m， 2H)，4.19(s，3H)，4.10-3.99(m，2H)，3.80-3.60(m，1H)，3.59-3.20(m，5H)，2.45-2.30 (m，1H)，2.15-2.00(m，3H)，1.85-1.70(m，2H)。
实施例38：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-5- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(255)
4-溴-3-氟-5-甲氧基苯甲酸：室温下向4-溴-3,5-二氟苯甲酸(2.37g，10.00mmol)在甲醇(10mL) 中的溶液加入氢氧化钾(1.68g，29.9mmol)。反应混合物在90℃搅拌10小时，冷却至室温， 用水(50mL)稀释。用盐酸溶液(4M)调混合物的pH值至3-4。过滤收集形成的固体，该固 体在真空烘箱内干燥，获得4-溴-3-氟-5-甲氧基苯甲酸，为乳白色固体(2.3g，92％)。MS： m/z＝249.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-5-甲氧基-N,N- 二甲基苯甲酰胺：依据方法A、H和O，采用4-溴-3,5-二氟苯甲酸、7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b] 吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备 4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-5-甲氧基-N,N- 二甲基苯甲酰胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18 110A， AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯 度：20％至45％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-5-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为浅褐色固体(10mg， 三步骤产率：1.3％)。HPLC：98.1％纯度，RT＝1.10min。MS：m/z＝515.0[M+H]+。1H NMR (400MHz，DMSO，ppm)δ8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(dd， J＝9.2,2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝5.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.19-7.08(m，3H)，6.30(d， J＝8.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.90(dd，J＝11.6，2.4Hz，2H)，3.85-3.73(m，1H)，3.50-3.40 (m，2H)，3.02(s，3H)，2.97(s，3H)，1.86(d，J＝10.4Hz，2H)，1.72-1.58(m，2H)。
实施例39：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙 基-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(256)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基-3-甲氧 基苯甲酰胺盐酸盐：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和二乙胺制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐。产物在下列条件下经 制备型-HPLC纯化：柱X Bridge C18，19x 150mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％ HCl)，10分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H- 吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，为黄 色固体(25mg，10％)。HPLC：98.5％纯度，RT＝1.40min。MS：m/z＝526.0[M+H]+。1H NMR (400MHz，DMSO，ppm)δ8.69(s，1H)，8.60-8.50(m，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.89(d，J＝5.6Hz，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.29(s，1H)，7.14(dd，J＝8.0，1.2Hz，1 H)，5.10-4.95(m，1H)，4.08(s，3H)，3.95-3.85(m，2H)，3.66-3.40(m，4H)，3.30-3.15 (m，2H)，2.12-2.02(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.18(s，3H)，1.10(s，3H)。
实施例40：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N-甲基-N-丙基苯甲酰胺盐酸盐(257)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N-甲基-N- 丙基苯甲酰胺盐酸盐：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和N-甲基丙-1-胺制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃 -4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺盐酸盐。产物在 下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱X Bridge C18，19x 150mm，5μm；流动相：乙腈水 溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3- 氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N-甲基-N-丙基苯 甲酰胺盐酸盐，为黄色固体(25mg，10％)。HPLC：97.1％纯度，RT＝2.85min。MS：m/z＝ 526.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.71(s，1H)，8.63-8.50(m，2H)，8.08 (d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝5.6Hz，1H)，7.78-7.52(m，3H)，7.25(s，1H)，7.21-7.09 (m 1H)，5.10-4.95(m，1H)，4.08(s，3H)，3.95-3.85(m，2H)，3.63-3.52(m，2H)，3.50-3.38 (s，1H)，3.28-3.12(m，2H)，2.99(s，1.5H)，2.92(s，1.5H)，2.15-2.05(m，2H)，1.80-1.50 (m，4H)，1.00-0.65(m，3H)。
实施例41：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-羟 基丙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(258)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)-3-甲 氧基-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和3-(甲基氨基)丙-1-醇制备4-(7-(3-氰基 -4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)-3-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺盐酸盐。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱XBridge BEH C18OBD 5μm， 19mm 250mm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至40％；检测器， UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(3-羟基丙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐，为黄色固体(20mg，16％)。HPLC：96.2％纯度，RT＝2.37min。MS：m/z＝542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm) δ8.75-8.63(m，1H)，8.60-8.50(m，2H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.80(m，1H)， 7.78-7.65(m，2H)，7.26(s，1H)，7.22-7.12(m 1H)，5.10-4.95(m，1H)，4.08(s，3H)， 3.97-3.85(m，2H)，3.65-3.45(m，4H)，3.40-3.22(m，2H)，2.99(s，1.5H)，2.94(s，1.5H)， 2.15-2.05(m，2H)，1.85-1.65(m，4H)。
实施例42：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-乙基 -3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(278)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-乙基-3-甲氧基-N- 甲基苯甲酰胺盐酸盐：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和N-甲基乙胺制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4- 基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-乙基-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐。产物在下 列条件下经制备型-HPLC纯化：柱X Bridge C18，19x150mm，5μm；流动相：乙腈水溶 液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV254/220nm。获得4-(7-(3-氰 基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-乙基-3-甲氧基-N-甲基苯甲 酰胺盐酸盐，为黄色固体(41mg，17％)。HPLC：98.4％纯度，RT＝1.36min。MS：m/z＝512.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.72(d，J＝5.6Hz，1H)，8.60-8.50(m， 2H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝5.6Hz，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.27(s，1 H)，7.22-7.12(m 1H)，5.10-4.95(m，1H)，4.08(s，3H)，3.97-3.85(m，2H)，3.62-3.45(m， 3H)，3.30-3.20(m，2H)，2.99(s，1.5H)，2.94(s，1.5H)，2.15-2.05(m，2H)，1.80-1.65(m， 2H)，1.25-1.05(m，2H)。
实施例43：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟 基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(230)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲 氧基-N-甲基苯甲酰胺：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和2-(甲基氨基)乙醇制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡 喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。产 物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2 mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，10分钟梯度：20％至50％；检测 器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为黄色固体(40mg，71％)。HPLC：99.8％ 纯度，RT＝1.46min。MS：m/z＝527.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.51 (d，J＝5.2Hz，1H)，8.27(br s，2H)，8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70-7.55(m，2H)，7.38-7.12 (m，3H)，6.28(d，J＝8.0Hz，1H)，4.92-4.78(m，1H)，4.05(s，3H)，3.92(d，J＝9.6Hz， 2H)，3.81(d，J＝4.0Hz，2H)，3.71-3.40(m，5H)，3.02(s，3H)，1.95-1.82(m，2H)，1.75-1.68 (m，2H)。
实施例44：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙 基-3-甲氧基苯甲酰胺(259)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基-3-甲氧 基苯甲酰胺：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和二乙胺制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺。产物在下列条件下经制备型-HPLC 纯化：柱Gemini-NX C18AXAI Packed，21.2x150mm 5μm 11nm；流动相：乙腈水溶液(含 有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3- 氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰 胺，为黄色固体(41mg，52％)。HPLC：99.9％纯度，RT＝1.16min。MS：m/z＝525.0[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，8.33-8.20(m，2H)，8.07(d， J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.25-7.05(m，3H)，6.28(d，J＝8.1Hz，1H)，4.06 (s，3H)，3.92(d，J＝9.6Hz，2H)，3.88-3.70(m，1H)，3.60-3.10(m，6H)，1.95-1.82(m， 2H)，1.80-1.55(m，2H)，1.30-1.03(m，6H)。
实施例46：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-羟 基丙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(261)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)-3-甲 氧基-N-甲基苯甲酰胺：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和3-(甲基氨基)丙-1-醇制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H- 吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。 残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)。 获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(3-羟基丙 基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为浅黄色固体(36mg，39％)。HPLC：99.1％纯度，RT＝1.56 min。MS：m/z＝541.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.51(d，J＝5.1Hz， 1H)，8.35-8.25(m，2H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.30-7.10(m，3H)，6.29(d，J＝8.1Hz，1H)，4.59-4.35(m，1H)，4.06(s，3H)，3.92(d，J＝9.0Hz，2H)， 3.88-3.70(m，1H)，3.60-3.39(m，4H)，2.99(s，1.5H)，2.95(s，1.5H)，1.95-1.58(m，6 H)。
实施例47：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-乙基 -3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(262)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-乙基-3-甲氧基-N- 甲基苯甲酰胺：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和N-甲基乙胺制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯 基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-乙基-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。产物在下列条件下经制备 型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18 110A，AXIAPacked，150x 21.2mm；流动相：乙腈 水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。 获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-乙基-3-甲氧 基-N-甲基苯甲酰胺，为黄色固体(35mg，40％)。HPLC：99.6％纯度，RT＝1.64min。MS： m/z＝511.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.32-8.22 (m，2H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.30-7.10(m，3H)，6.29(d，J＝ 8.1Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.92(d，J＝9.3Hz，2H)，3.88-3.71(m，1H)，3.60-3.40(m， 3H)，3.35-3.15(m，1H)，3.10-2.90(m，3H)，1.89(d，J＝10.5Hz，2H)，1.79-1.59(m， 2H)，1.30-1.05(m，3H)。
实施例48：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-乙基 -N,N-二甲基苯甲酰胺(263)
4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯：室温下向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5.00g，21.83mmol)在二氯 甲烷(30mL)中的溶液加入NBS(4.66g，26.18mmol)和过氧化苯甲酰(110mg，0.43mmol)。 得到的溶液在室温搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。 有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱 液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至10％)。获得4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯，为褐 色固体(2.2g，33％)。
4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯：-40℃下向4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.31g，4.22mmol)在四氢 呋喃(20mL)中的溶液加入碘化铜(80mg，0.42mmol)。在-40℃下10分钟内边搅拌边向混 合物滴加入溴(甲基)镁(2mL，5.03mmol)。得到的混合物再在-40o搅拌60分钟，让混合物 的温度升至室温，用饱和氯化铵溶液(30mL)处理。混合物用乙酸乙酯(60mL x3)萃取。有 机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液 是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至20％)。获得4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯，为黄色固体 (200mg，19％)。
方法T
4-溴-3-乙基苯甲酸：0℃下向4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯(430mg，1.77mmol)在四氢呋喃(8mL) 和水(4mL)中的溶液加入氢氧化锂(127mg，5.30mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时， 然后用水(15mL)稀释。用盐酸溶液(1M)调混合物的pH值至2。得到的混合物用二氯甲烷 (35mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)。获得4-溴-3-乙基苯甲酸，为褐色固体(300mg，74％)。MS：m/z＝228.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-乙基-N,N-二甲基 苯甲酰胺：依据方法A、G、C和S，采用4-溴-3-乙基苯甲酸、二甲胺、4,4,5,5-四甲基-2-(四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四 氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-(3-氰基 -4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-乙基-N,N-二甲基苯甲酰胺。终 产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检 测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡 啶-2-基)-3-乙基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为乳白色固体(25mg，五步骤产率：1.6％)。HPLC： 97.3％纯度，RT＝1.15min。MS：m/z＝496.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm) δ8.60(s，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝5.2Hz，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.47(d， J＝1.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.01-4.90(m，1H)，3.95-3.82(m，2H)， 3.65-3.50(m，2H)，3.10-2.90(m，8H)，2.10-1.98(m，2H)，1.79-1.65(m，2H)，1.30-1.20 (m，3H)。
实施例49：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-羟基 -N,N-二甲基苯甲酰胺(264)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-羟基-N,N-二甲基 苯甲酰胺：依据方法G、C、C、T和A，采用4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯、4,4,5,5-四甲基-2-(四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶、2-(四 氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈和二甲胺制备 4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-羟基-N,N-二甲基 苯甲酰胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度： 20％至60％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基) 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为乳白色固体(20mg，五步骤产率： 1.2％)。HPLC：98.0％纯度，RT＝1.25min。MS：m/z＝484.0[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO，ppm)δ8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.51-8.45(m，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.72-7.60(m，3H)，7.04(s，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，5.02-4.92(m，1H)，3.95-3.84 (m，2H)，3.63-3.52(m，2H)，2.98(s，3H)，2.95(s，3H)，2.12-2.04(m，2H)，1.79-1.65 (m，2H)。
实施例50：4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(265)
4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N- 二甲基苯甲酰胺：依据方法G和S，采用3-甲氧基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺、6,7-二氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡 喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺。终产物在下列 条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm； 流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至45％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为白色固体(40mg，两步骤产率：12％)。HPLC：99.3％ 纯度，RT＝2.17min。MS：m/z＝532.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.70 (s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70-7.57(m， 2H)，7.23(s，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.02-4.90(m，1H)，4.05(s，3H)，3.98-3.82 (m，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.00(s，3H)，2.93(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.79-1.67 (m，2H)。
实施例51：4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(266)
4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N- 二甲基苯甲酰胺：依据方法S，采用4-(6,7-二氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二 甲基苯甲酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯 甲腈制备4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲 氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)， 8分钟梯度：20％至45％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡 喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为浅黄色固体 (50mg，两步骤产率：23％)。HPLC：99.1％纯度，RT＝2.19min。MS：m/z＝531.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.64(s，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J ＝8.0Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.23(s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H)， 4.04(s，3H)，3.92(d，J＝9.2Hz，2H)，3.83-3.70(m，1H)，3.50-3.40(m，2H)，3.00(s， 3H)，2.93(s，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)。
实施例52：4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(267)
4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(2-羟基 乙基)-N-甲基苯甲酰胺：依据方法A、G、C和S，采用4-溴-3-氟苯甲酸、2-(甲基氨基)乙 醇、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、6,7-二氯-2-碘 代呋喃并[3,2-b]吡啶、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)苯甲腈制备4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱 Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(6-氯-7-(3-氰基-4-(四 氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺， 为白色固体(15mg，四步骤产率：4.7％)。HPLC：99.2％纯度，RT＝2.14min。MS：m/z＝ 550.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.75(s，1H)，8.18(s，1H)，8.04(d， J＝8.4Hz，1H)，7.98-7.80(m，1H)，7.78-7.30(m，4H)，4.98(br s，1H)，4.85(br s，1H)， 3.99-3.80(m，2H)，3.71-3.45(m，5H)，3.30-3.15(m，1H)，3.10-2.90(m，3H)，2.15-1.99 (m，2H)，1.82-1.66(m，2H)。
实施例53：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(268)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙 基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺：依据方法C和S，采用N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺、7-氯-2-碘代-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡 啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备 4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙 基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)， 8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4- 基氨基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺， 为乳白色固体(28mg，两步骤产率：8.4％)。HPLC：99.8％纯度，RT＝1.49min。MS：m/z ＝541.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.46(s，1H)，7.85-7.72(m，2H)，7.70(dd，J＝9.2,2.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.29-7.17(m，1H)，7.18-7.05(m，2H)，6.14 (d，J＝8.0Hz，1H)，4.88-4.77(m，1H)，4.02(s，3H)，3.92(d，J＝9.6Hz，2H)，3.82-3.70 (m，1H)，3.69-3.40(m，5H)，3.35-3.20(m，1H)，3.06-2.90(m，3H)，2.37(s，3H)，1.91-1.89 (d，J＝10.4Hz，2H)，1.73-1.58(m，2H)。
实施例54：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(279)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙 基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺：依据方法R，采用4-(7-氯-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6- 甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。终产物在下列条 件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流 动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体(23mg，12％)。HPLC：96.7％ 纯度，RT＝1.54min。MS：m/z＝542.0[M+H]+。1HNMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.43 (s，1H)，7.95-7.80(m，3H)，7.58-7.41(m，2H)，7.28(d，J＝11.1Hz，1H)，7.10(dd，J ＝7.8，1.2Hz，1H)，5.00-4.88(m，1H)，4.15-3.95(m，5H)，3.89-3.79(m，1H)，3.75-3.55 (m，4H)，3.50-3.39(m，1H)，3.10(d，J＝13.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.22-2.08(m， 2H)，1.97-1.80(m，2H)。
实施例55：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐(269)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐：依据方法C和R，采用3-甲氧基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺、7-氯-2-碘代-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H- 吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-(3-氰基-4-(四 氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺 盐酸盐。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至50％； 检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐，为浅黄色固体(15mg，两步骤产 率：9.5％)。HPLC：98.3％纯度，RT＝1.17min。MS：m/z＝512.0[M+H]+。1H NMR(400MHz， CD3OD，ppm)δ8.60(s，1H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.67(s，1 H)，7.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.15(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，5.04-4.90(m， 1H)，4.12(s，3H)，4.10-4.00(m，2H)，3.78-3.66(m，2H)，3.14(s，3H)，3.05(s，3H)， 2.51(s，3H)，2.25-2.15(m，2H)，1.99-1.85(m，2H)。
实施例56：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 氟-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐(280)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二 甲基苯甲酰胺盐酸盐：依据方法R，采用4-(7-氯-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N- 二甲基苯甲酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基) 苯甲腈制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱 Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％ HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H- 吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐，为 白色固体(10mg，8％)。HPLC：98.8％纯度，RT＝1.24min。MS：m/z＝500.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.71(s，1H)，8.10-7.95(m，3H)，7.62(d，J＝2.1Hz， 1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.40(m，2H)，5.04-4.90(m，1H)，4.10-4.00(m， 2H)，3.78-3.69(m，2H)，3.14(s，3H)，3.04(s，3H)，2.55(s，3H)，2.23-2.12(m，2H)， 1.99-1.87(m，2H)。
实施例57：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(281)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(2-羟 基乙基)-N-甲基苯甲酰胺：依据方法G和S，采用3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺、7-氯-2-碘代-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-(3-氰基 -4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N- 甲基苯甲酰胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18 110A， AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯 度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基) 苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体 (25mg，两步骤产率：13％)。HPLC：99.2％纯度，RT＝1.09min。MS：m/z＝530.0[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ8.68(s，1H)，8.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(dd， J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56-7.45(m，2H)， 7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01-4.89(m，1H)，4.90-4.75(m，1H)，3.97-3.80(m，2H)， 3.70-3.40(m，5H)，3.30-3.20(m，1H)，3.05-2.90(m，3H)，2.34(s，3H)，2.15-1.99(m， 2H)，1.82-1.66(m，2H)。
实施例58：5-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-6-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶酰胺(271)
5-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲 基吡啶酰胺：依据方法A、G、C和R，采用5-溴-6-甲氧基吡啶甲酸、二甲胺、4,4,5,5-四 甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、6,7-二氯-2-碘代呋喃并[3,2-b] 吡啶、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备 5-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲 基吡啶酰胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度： 20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得5-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基) 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺，为白色固体(15mg，四步骤产率： 7.3％)。HPLC：96.0％纯度，RT＝1.22min。MS：m/z＝499.0[M+H]+。1H NMR(300MHz， DMSO，ppm)δ8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，8.52-8.42(m，3H)，7.76-7.69(m，2H)，7.64(d， J＝9.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，5.05-4.90(m，1H)，4.13(s，3H)，3.98-3.80 (m，2H)，3.65-3.50(m，2H)，2.50(m，3H)，2.49(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.80-1.62 (m，2H)。
实施例59：6-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰 胺盐酸盐(272,273)
6-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰胺盐酸盐： 依据方法B、G和R，采用5-溴-2-氟苯甲腈、3-氟吡咯烷、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼和6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰 胺制备6-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰胺 盐酸盐。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Atlantis Prep T3OBD柱，19x 150mm 5μm 10nm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。通过手性制备型-HPLC分离，获得6-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基) 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基烟酰胺盐酸盐的两种对映体产物，手性制备型-HPLC 分离条件：柱CHIRALPAK AD-H SFC，5x 25cm，5μm；流动相：乙醇在己烷中的溶液(0.1％ DEA)36min；检测器，UV 330nm。
化合物272：(15mg，三步骤产率：3.3％，黄色固体)HPLC：96.1％纯度，RT＝1.07min。 MS：m/z＝456.0[M+H]+.1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.82(s，1H)，8.60(d，J＝8.4Hz，1H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.37(dd，J＝9.3,2.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz， 1H)，8.11(dd，J＝8.1,2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.07(d，J ＝9.3Hz，1H)，5.55-5.32(m，1H)，4.18-3.85(m，4H)，3.14(s，3H)，3.06(s，3H)，2.50-2.10 (m，2H)。
化合物273：(15mg，三步骤产率：3.3％，黄色固体)HPLC：93.6％纯度，RT＝1.06min。 MS：m/z＝456.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.81(s，1H)，8.60(d，J ＝8.0Hz，1H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.37(dd，J＝9.3,2.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.7 Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.1,2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.08(d， J＝9.6Hz，1H)，5.55-5.32(m，1H)，4.18-3.85(m，4H)，3.14(s，3H)，3.06(s，3H)， 2.50-2.10(m，2H)。
实施例60：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N,N-二甲基烟酰胺盐酸盐(274)
6-氯-5-羟基烟酸甲酯：在0℃下10分钟内向5-羟基吡啶-3-羧酸甲酯(1.8g，11.75mmol)在 水(15mL)中的溶液分批加入HClO(651mg，12.4mmol)。得到的溶液在0℃搅拌1小时， 让其温度升至室温，用盐酸溶液(2M，20mL)处理。过滤收集形成的沉淀物，在真空烘箱 干燥，获得6-氯-5-羟基烟酸甲酯，为乳白色固体(800mg，33％)。
6-氯-5-甲氧基烟酸甲酯：室温下向6-氯-5-羟基吡啶-3-羧酸甲酯(720mg，3.84mmol)在DMF (10mL)中的溶液加入碘甲烷(635mg，4.46mmol)。得到的溶液在室温搅拌8小时，用水(30 mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。 溶剂减压浓缩，获得6-氯-5-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯，为黄色固体(600mg，66％)。
6-溴-5-甲氧基烟酸甲酯：室温下向6-氯-5-甲氧基吡啶-3-羧酸酯(850mg，4.22mmol)在甲苯 (50mL)中的溶液加入POBr3(2.9g，10.37mmol)。得到的溶液在90℃搅拌16小时，用水 (30mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸 钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯 度：0％至100％)。获得6-溴-5-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯，为乳白色固体(800mg，116％)。MS：m/z＝246.0[M+H]+。
6-溴-5-甲氧基烟酸：室温下向6-溴-5-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯(1.0g，4.15mmol)在四氢呋喃 (10mL)中的溶液加入氢氧化锂(298mg，12.42mmol)在水(2.5mL)中的溶液。得到的混合物 在室温搅拌过夜，然后用水(20mL)稀释。用盐酸溶液(2M)调混合物的pH值至1。得到的 混合物用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在二氯甲烷中的溶液(梯度：0％至10％)。获 得6-溴-5-甲氧基吡啶-3-羧酸，为乳白色固体(850mg，88％)。MS：m/z＝232.0[M+H]+。
6-溴-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺：室温下向6-溴-5-甲氧基吡啶-3-羧酸(2.7g，11.81mmol) 和二甲胺盐酸盐(1.1g，12.93mmol)在DMF(30mL)中的溶液依次加入DIEA(5.0g，38.66 mmol)和HATU(7.4g，19.36mmol)。得到的溶液在60℃搅拌16小时，冷却至室温，然后 用水(100mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤， 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶 液(梯度：0％至70％)。获得6-溴-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为红色油(2.3g，75％)。 MS：m/z＝259.0[M+H]+。
6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲 基烟酰胺盐酸盐：依据方法Q、U和R，采用7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶，6-溴-5-甲氧 基-N,N-二甲基烟酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 -2-基)苯甲腈制备6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5- 甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺盐酸盐。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱 Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％ HCl)，8分钟梯度：20％至40％；检测器，UV 254/220nm。获得6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H- 吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺盐酸盐，为黄色 固体(20mg，三步骤产率：1.3％)。HPLC：99.2％纯度，RT＝1.57min。MS：m/z＝499.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.82(d，J＝1.6Hz，1H)，8.79-8.61(m，1H)，8.48 (d，J＝4.4Hz，1H)，8.52-8.42(m，1H)，8.29-8.20(m，1H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)， 7.88(s，1H)，7.69-7.58(m，1H)，5.12-5.00(br s，1H)，4.24(s，3H)，4.09-3.95(m，2H)， 3.79-3.65(m，2H)，3.20(m，3H)，3.12(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)，1.99-1.80(m，2H)。
实施例61：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N,N-二甲基烟酰胺盐酸盐(270)
6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲 基烟酰胺盐酸盐：依据方法R，采用6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基 烟酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制 备6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二 甲基烟酰胺盐酸盐。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱Gemini-NX 5u C18 110A， AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％ 至50％；检测器，UV 254/220nm。获得6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺盐酸盐，为黄色固体(230mg，21％)。HPLC： 98.9％纯度，RT＝0.95min。MS：m/z＝498.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO，ppm) δ8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，8.45-8.35(m，2H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H)，8.85-8.66(m， 3H)，7.18(d，J＝9.3Hz，1H)，6.31(d，J＝8.1Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.99-3.72(m， 3H)，3.40-3.39(m，2H)，3.04(m，3H)，3.00(s，3H)，1.97-1.80(m，2H)，1.78-1.50(m， 2H)。
实施例62：4-[7-(3-氰基-4-羟基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺(175)
4-[7-(3-氰基-4-羟基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酸(95.00mg；0.27mmol；1.00 eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(43.48mg；0.53mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二 亚胺盐酸盐(61.33mg；0.32mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(43.23mg；0.32mmol； 1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.14ml；0.80mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合 物在室温搅拌过夜。混合物直接在反相柱上纯化，洗脱溶液是35-100％ACN水溶液，获得 31mg(30％)标题化合物。MS：m/z＝384(M+H)+。
实施例63：4-[7-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺 (167)
2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)-苯甲腈
使5-溴-2-氟-苯甲腈(1000.00mg；5.00mmol；1.00eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2'] 双[[1,3,2]二氧杂硼烷基](1396.61mg；5.50mmol；1.10eq.)、乙酸钾(1472.07mg；15.00mmol； 3.00eq.)在二恶烷(10mL)和DMf(1mL)中的混合脱气，然后加入1,1’-双(二苯基膦)二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1：)(366.85mg；0.50mmol；0.10eq.)，密封小瓶，100℃加 热过夜。反应混合物冷却，经硅藻土垫过滤。除去溶剂，粗产物经快速硅胶色谱法过滤(乙 酸乙酯：己烷：0％至5％)，获得2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)-苯甲腈 (1.0g，81％)。
4-[7-(3-氰基-4-氟-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酸乙酯
4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯(500.00mg；1.66mmol；1.00eq.)、2-氟 -5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)-苯甲腈(532.27mg；2.15mmol；1.30eq.)、二 环己基-(2',6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(204.09mg；0.50mmol；0.30eq.)和碳酸二钾 (458.05mg；3.31mmol；2.00eq.)在1,4-二恶烷(9mL)和水(0.5mL)中的混合物放置于密封 小瓶中，在100℃搅拌6小时。加热的溶液经硅藻土垫过滤，获得固体4-[7-(3-氰基-4-氟- 苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酸乙酯(500mg，78％)。MS：m/z＝387(M+H)+。
4-[7-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酸
将4-[7-(3-氰基-4-氟-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酸乙酯(100.00mg；0.26mmol； 1.00eq.)和氢氧化锂(18.59mg；0.78mmol；3.00eq.)在THF/甲醇/水(5/5/3mL)中的混合物 置于100℃的小瓶中，微波加热15分钟。加入盐酸水溶液(1N)，调pH至5。除去溶剂后， 产物在水中沉淀出来。过滤滤出固体，经反相HPLC纯化，获得4-[7-(3-氰基-4-甲氧基-苯 基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酸(59mg，62％)。
4-[7-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将4-[7-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酸(24.00mg；0.06mmol； 1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(10.57mg；0.13mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基- 碳二亚胺盐酸盐(14.91mg；0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.51mg；0.08 mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(25.13mg；0.19mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL) 中的混合物在室温搅拌过夜。混合物经反相HPLC柱纯化，获得4-[7-(3-氰基-4-甲氧基-苯 基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺(12mg)。MS：m/z：398(M+H)+。
实施例64：4-{7-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氰基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(128)
3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-氮杂 环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向装在微波炉小瓶中的4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰 胺(200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、3-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2- 基)-苯氧基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(290.44mg；0.73mmol；1.20eq.)、二环己基-(2'，6'- 二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(74.47mg；0.18mmol；0.30eq.)和碳酸二钾(167.13mg；1.21 mmol；2.00eq.)加入1,4-二恶烷(20ml)和水(2ml)。向反应混合物充入氩气15分钟，然后 加入二乙酰氧基钯(27.15mg；0.12mmol；0.20eq.)。反应混合物在120℃微波加热1小 时。反应混合物用甲醇稀释，硅藻土过滤。滤液浓缩，经100g Biotage柱纯化，洗脱液是 乙酸乙酯-甲醇梯度，获得3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基]-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(203mg)。
4-{7-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氰基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺
向3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧 基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(203.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、壬烷(含有一些DIEA杂 质)在二氯甲烷(15.00ml)中的溶液加入三氟醋酸(0.14ml；1.79mmol；5.00eq.)。在室温搅 拌3小时。除去溶剂，粗产物用乙酸乙酯-甲醇混合物的洗脱液纯化，获得标题化合物(88 mg，42％)；MS：m/z＝469[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.36(d，J＝4.9Hz， 1H)，8.16–7.93(m，2H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.09(q，J＝6.3,4.8Hz， 3H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，5.29(t，J＝6.2Hz，1H)，4.69(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38– 4.21(m，2H)，4.05(s，3H)，3.08(d，J＝40.2Hz，6H)。
实施例65：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(90)
4-[7-(3-氰基-4-氟-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺
4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(1500.00mg；4.53 mmol；1.00eq.)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)-苯甲腈(1232.51mg；4.99 mmol；1.10eq.)、二环己基-(2',6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(558.52mg；1.36mmol；0.30 eq.)和碳酸二钾(1253.51mg；9.07mmol；2.00eq.)在1,4-二恶烷(9mL)和水(0.5mL)置于密 封小瓶中，在100℃搅拌16小时。加热的溶液经硅藻土垫过滤。在溶液中沉淀出4-[7-(3- 氰基-4-氟-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，滤出固体，用乙 酸乙酯洗涤，干燥(500mg，26％)。MS：m/z＝416(M+H)+。
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基- 苯甲酰胺
0℃下边搅拌边向氢化钠(60％在矿物油中的溶液)(23.11mg；0.58mmol；2.40eq.)在 N,N-二甲基-甲酰胺(10mL)中的悬液加入四氢-呋喃-3-醇(42.42mg；0.48mmol；2.00eq.)。 反应混合物的温度升至室温，搅拌1小时。0℃下向反应混合物滴加入4-[7-(3-氰基-4-氟- 苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(100.00mg；0.24mmol；1.00 eq.)在DMF(35ml)中的溶液。让温度升至室温，再在50℃搅拌过夜。小心地加入冰水，淬 灭反应。过滤分离出固体，用水洗涤，真空干燥。粗混合物经反相HPLC纯化，获得标题 化合物(40mg，35％)。MS：m/z＝484(M+H)+。
实施例66：4-{7-[3-氰基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N- 二甲基-苯甲酰胺(108)
依据实施例64描述的方法制备标题化合物，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(500.00mg；1.51mmol；1.00eq.)、3-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲 基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(814.16mg；1.97mmol；1.30 eq.)、二环己基-(2',6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(186.17mg；0.45mmol；0.30eq.)、碳酸 二钾(417.84mg；3.02mmol；2.00eq.)在二乙酰氧基钯(67.88mg；0.30mmol；0.20eq.)、 1,4-二恶烷(20ml)和水(2ml)中的混合物，获得3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基 -苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(682mg，77％)。用氯化氢在 醚(5.58ml；11.16mmol；10.00eq.)中的溶液处理在DCM中上述产物，脱去保护基boc， 获得4-{7-[3-氰基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(501mg，85％)。MS：m/z：483[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.74 (d，J＝4.6Hz，1H)，8.64(d，J＝13.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.0，2.9Hz，1H)，7.82(s， 1H)，7.70(t，J＝2.1Hz，1H)，7.42–6.95(m，4H)，5.63(s，1H)，4.16(s，3H)，3.77(s， 2H)，3.63(s，2H)，3.33(s，3H)，3.18(s，3H)，2.53(m，2H)。
实施例67：4-{7-[3-氰基-4-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(115)
手性
分离150mg外消旋体4-{7-[3-氰基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺，获得62mg(R)异构体和52mg(S)异构体。MS：m/z ＝483[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.74(d，J＝4.6Hz，1H)，8.34–8.14(m， 2H)，8.02(dd，J＝8.0，2.9Hz，1H)，7.67(t，J＝2.1Hz，1H)，7.42–6.95(m，4H)，5.12 (s，1H)，4.09(s，3H)，3.35(dt，J＝29.2，13.1Hz，4H)，3.17(s，3H)，3.07(s，3H)，2.25 (m，2H)。
实施例68：4-{7-[3-氰基-4-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(121)
手性
MS：m/z：483[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(t，J＝3.8Hz，1H)，8.36 –8.17(m，2H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝10.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝12.8， 3.3Hz，2H)，7.16(d，J＝10.0Hz，2H)，5.12(s，1H)，4.09(s，3H)，3.43–3.23(m，4H)， 3.17(s，3H)，3.07(s，3H)，2.25(m，2H)。
实施例69：4-{7-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氰基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧 基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(165)
依据实施例64描述的方法制备标题化合物，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、3-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲 基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)-苯氧基甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300.61mg；0.73 mmol；1.20eq.)、二环己基-(2',6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(74.47mg；0.18mmol；0.30eq.)、 碳酸二钾(167.13mg；1.21mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(27.15mg；0.12mmol；0.20eq.)， 获得3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基甲 基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(208mg，59％)。用三氟醋酸(0.05ml；0.69mmol)处理在二 氯甲烷(15.00ml)中的上述Boc-化合物(100.00mg；0.07mmol；1.00eq.)，获得标题化合物 (15mg，37％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.48(d，J＝5.0Hz，1H)，8.13(dd，J＝14.3,5.8 Hz，2H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(d，J＝3.2Hz，1H)，7.32–6.98(m，4H)，4.37 (q，J＝9.6,7.5Hz，4H)，4.22(t，J＝8.8Hz，2H)，4.04(d，J＝2.8Hz，3H)，3.54(m，2H)， 3.14(s，3H)3.04(s，3H)。
实施例70：4-{7-[3-氰基-4-(4-氟-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(282)
依据实施例64描述的方法制备标题化合物，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(300.00mg；0.91mmol；1.00eq.)、3-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲 基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)-苯氧基]-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(996.83mg；1.36mmol； 1.50eq.)、(粗产物)二环己基-(2',6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(111.70mg；0.27mmol；0.30 eq.)、碳酸二钾(250.70mg；1.81mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(40.73mg；0.18mmol；0.20 eq.)，获得3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧 基}-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(232mg，34％)。用三氟醋酸(0.30ml；3.86mmol；10.00)处 理，脱去Boc保护基。MS：m/z＝501[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.56(d，J ＝4.1Hz，1H)，8.25–8.14(m，1H)，7.98–7.86(m，1H)，7.60(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33 –7.19(m，3H)，7.22–7.04(m，2H)，5.41(d，J＝49.8Hz，1H)，5.23(d，J＝11.9Hz， 1H)，4.08(d，J＝2.1Hz，3H)，3.98–3.48(m，4H)，3.10(d，J＝42.6Hz，6H)。
实施例71：4-(7-{3-氰基-4-[(四氢-吡喃-3-基)氧基]-苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(283)
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯
采用四氢-吡喃-3-醇(0.61g；6.00mmol；1.20eq.)、5-溴-2-氟-苯甲腈(1.00g；5.00mmol； 1.00eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']bi[[1,3,2]二氧杂硼烷基](2.93g；11.52mmol；1.30eq.) 和4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯(200.00mg；0.66mmol；1.00eq.)，依据中 间体14和实施例64的程序制备标题化合物。
4-{7-[3-氰基-4-(3-甲基-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸
边搅拌边向置于微波小瓶中的4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-3-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯(80.00mg；0.17mmol；1.00eq.)在THF(5.00ml)、甲醇(5ml) 和水(1ml)中的溶液加入氢氧化锂(12.27mg；0.51mmol；3.00eq)。混合物在微波加热10 分钟。蒸发去溶剂，加入2N HCl中和，获得固体(75mg)。滤出该固体，用水洗涤。
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基- 苯甲酰胺
边搅拌边向4-{7-[3-氰基-4-(3-甲基-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-苯甲酸(55.00mg；0.06mmol；1.00eq.)在二氯甲烷(10.00ml)中的溶液加入乙基-二异丙 胺(0.06ml；0.37mmol；3.00eq.)、二甲胺(0.12ml；0.25mmol；2.00eq.)和2,4,6-三丙基 -[1,3,5,2,4,6]三氧杂三膦杂环己烷2,4,6-三氧化物(0.11ml；0.37mmol；3.00eq.)。反应混合 物搅拌过夜。蒸发去掉DCM，粗产物经硅胶柱纯化，获得标题化合物(19mg，33％)。MS： m/z＝468[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.33–8.15(m，2H)，7.95(d，J＝7.7 Hz，2H)，7.59(d，J＝7.7Hz，2H)，7.50–7.22(m，4H)，4.58(dt，J＝7.8，3.7Hz，1H)，4.17–3.99(m，1H)，3.84(dd，J＝11.2,5.6Hz，1H)，3.66(ddd，J＝23.0，11.6，8.1Hz， 2H)，3.05(s，3H)，3.16(s，3H)，2.26(dd，J＝12.1,5.9Hz，1H)，2.13–1.89(m，2H)， 1.75(dt，J＝12.8，8.9Hz，1H)。
实施例72：4-(7-{3-氰基-4-[(S)-(四氢-吡喃-3-基)氧基]-苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N- 二甲基-苯甲酰胺(174)
从150mg外消旋体4-(7-{3-氰基-4-[(四氢-吡喃-3-基)氧基]-苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺分离获得标题化合物(48mg)。MS：m/z＝468(M+H)+。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ8.36(d，J＝2.3Hz，2H)，8.29(dd，J＝8.9，2.4Hz，2H)，8.07–7.95 (m，2H)，7.71–7.56(m，2H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.64(td，J＝7.5，3.7Hz，1H)，4.08(ddd，J＝11.6，3.7，1.6Hz，1H)，3.86(dt，J＝11.7，4.5Hz，1H)，3.79 –3.60(m，2H)，3.18(s，3H)，3.05(s，3H)，2.26(dd，J＝11.8，5.8Hz，1H)，1.99(ddt， J＝17.5，8.9，4.8Hz，2H)，1.77(ddt，J＝13.0，8.4,4.3Hz，1H)。
实施例73：4-(7-{3-氰基-4-[(R)-(四氢-吡喃-3-基)氧基]-苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N- 二甲基-苯甲酰胺(156)
从150mg外消旋体4-(7-{3-氰基-4-[(四氢-吡喃-3-基)氧基]-苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺分离获得标题化合物(53mg)。MS：m/z＝468(M+H)+。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ8.34(d，J＝2.3Hz，2H)，8.27(dd，J＝8.9，2.4Hz，2H)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝17.7Hz，2H)，4.63(dt，J＝7.7， 3.9Hz，1H)，4.08(ddd，J＝11.6，3.7，1.6Hz，1H)，3.90–3.82(m，1H)，3.77–3.59(m， 2H)，3.50(s，3H)，2.26(dd，J＝11.9，5.9Hz，1H)，1.99(dddt，J＝17.3，12.9，8.6，5.2Hz， 2H)，1.75(tt，J＝9.4,4.8Hz，1H)。
实施例74：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(105)
依据实施例1描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基 -苯甲酰胺(500.00mg；1.51mmol；1.00eq.)、2-(四氢-吡喃-3-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2] 二氧杂环戊硼-2-基)-苯甲腈(547.39mg；1.66mmol；1.10eq.)、二环己基-(2',6'-二甲氧基- 联苯基-2-基)-磷烷(186.17mg；0.45mmol；0.30eq.)和碳酸二钾(417.84mg；3.02mmol；2.00 eq.)和乙酸钯(68mg，0.3mmol，0.2eq)在溶剂二恶烷-水(195mg，26％)中的溶液，合成标 题化合物。MS：m/z＝498(M+H)+。
实施例75：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(93)
依据实施例65描述的程序，采用(四氢-呋喃-3-基)-甲醇(49.17mg；0.48mmol；2.00eq.) 和4-[7-(3-氰基-4-氟-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(100.00 mg；0.24mmol；1.00eq.)，合成标题化合物。MS：m/z＝498(M+H)+.
实施例76：4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3- 甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(30)
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、2-(3-氟-四氢-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四 甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)-苯甲腈(272.91mg；0.79mmol；1.30eq.)、二环己基-(2',6'- 二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(74.47mg；0.18mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(167.13mg；1.21 mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(27.15mg；0.12mmol；0.20eq.)在二恶烷-水(189mg，47％) 中的溶液，合成标题化合物。MS：m/z＝516[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.59 (d，J＝5.1Hz，1H)，8.30(d，J＝1.9Hz，1H)，8.23(dt，J＝8.9，2.0Hz，1H)，8.00(dd， J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44–7.27(m，2H)，7.20–7.09(m， 2H)，4.80(q，J＝7.3,5.6Hz，1H)，4.68(q，J＝5.5Hz，1H)，4.18(ddd，J＝21.3，12.1,3.3 Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.02–3.89(m，1H)，3.81–3.61(m，2H)，3.16(s，3H)，3.06(s，3H)，2.35(ddd，J＝15.2,7.4，3.9Hz，1H)，2.02(dt，J＝13.9，5.8Hz，1H)。
实施例77：4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3- 甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(42)
从外消旋体4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺分离出标题化合物(40mg)。MS：m/z＝516[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(s，1H)，8.39–8.20(m，2H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.82(d，J＝3.4Hz，1H)，7.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝10.3Hz，2H)，4.81(d，J＝6.6Hz，1H)，4.75–4.59(m，1H)，4.32(m，1H)，4.09(s， 3H)，4.02(m，1H)，3.83–3.59(m，2H)，3.17(s，3H)，3.07(s，3H)，2.36(d，J＝13.9Hz， 1H)，2.03(d，J＝11.4Hz，1H)，
实施例78：4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(74)
从外消旋体4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺分离出标题化合物(3840mg)。MS：m/z＝516[M+H]+。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.72(s，1H)，8.42–8.17(m，2H)，8.02(d，J＝7.7Hz， 1H)，7.81(d，J＝3.4Hz，1H)，7.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(d， J＝10.2Hz，2H)，4.82(s，1H)，4.71–4.67(m，1H)，4.34–3.87(m，1H)，4.09(s，3H)， 4.02(m，1H)，3.85–3.59(m，2H)，3.17(s，3H)，3.07(s，3H)，2.36(d，J＝14.0Hz， 1H)，2.03(d，J＝11.4Hz，1H)
实施例79：4-{7-[3-氰基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧 基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(149)
向4-{7-[3-氰基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二 甲基-苯甲酰胺盐酸盐(50.00mg；0.10mmol；1.00eq.)在甲醇(30.00ml)中的溶液加入甲醛 (78.18mg；0.96mmol；10.00eq.)溶液，然后加入钯/活性炭(20.51mg；0.02mmol；0.20eq.)。 反应混合物在氢气气氛下搅拌3小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤。甲醇浓缩，粗产物经C18 反相柱纯化，获得标题化合物(25mg，52％)。MS：m/z＝497[M+H]+。
实施例80：4-{7-[3-氰基-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N- 二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(140)
3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-哌啶 -1-羧酸叔丁酯
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、3-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环 戊硼-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(310.79mg；0.73mmol；1.20eq.)、二环己基-(2',6'- 二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(74.47mg；0.18mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(167.13mg；1.21 mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(27.15mg；0.12mmol；0.20eq.)在二恶英-水(250mg，69％) 中的溶液，合成标题化合物。MS：m/z＝597[M+H]+。
4-{7-[3-氰基-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲 酰胺盐酸盐
向3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧 基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(250.00mg；0.42mmol；1.00eq.)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入氯 化氢在醚(2.09ml；4.19mmol；10.00eq)中的溶液。混合物搅拌4小时，得到黄色固体，滤 出该固体，在真空干，获得黄色固体(186mg，83％)。MS：m/z＝497[M+H]+。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ8.71(d，J＝43.9Hz，3H)，8.20(d，J＝25.7Hz，2H)，7.80(d，J＝43.7Hz，2H)，7.32(d，J＝35.7Hz，2H)，5.22(s，1H)，4.17(s，3H)，3.62(m，2H)，3.33(m， 2H)，3.17(s，3H)，3.07(s，3H)，2.37–1.84(m，4H)。
实施例81：4-{7-[3-氰基-4-((R)-哌啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(163)
从140mg外消旋体4-{7-[3-氰基-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3- 甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺分离出标题化合物(50mg)。MS：m/z＝497[M+H]+。
实施例82：4-{7-[3-氰基-4-((S)-哌啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(142)
从140mg外消旋体4-{7-[3-氰基-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3- 甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺分离出标题化合物(66mg)。MS：m/z＝497[M+H]+。
实施例83：4-{7-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二甲基-苯 甲酰胺盐酸盐(185)
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-苯甲酰 胺(200.00mg；0.67mmol；1.00eq.)、4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2- 基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(341.82mg；0.80mmol；1.20eq.)、二环己基-(2'，6'-二甲氧 基-联苯基-2-基)-磷烷(81.90mg；0.20mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(183.82mg；1.33mmol； 2.00eq.)和二乙酰氧基钯(29.86mg；0.13mmol；0.20eq.)中的溶液，然后用氯化氢在醚(1.32 ml；2.65mmol；10.00eq.)中的溶液处理在DCM中的4-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基- 苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(150.00mg；0.26mmol；1.00eq.) (130mg，39％)，合成标题化合物。MS：m/z＝467[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4) δ8.76–8.68(m，1H)，8.59(dd，J＝7.8，2.0Hz，2H)，8.20(d，J＝7.8Hz，2H)，8.04(dd， J＝6.1,1.9Hz，1H)，7.81(d，J＝1.9Hz，1H)，7.78–7.58(m，3H)，5.19(m，1H)，3.51 (t，J＝10.8Hz，2H)，3.40(dt，J＝11.7，5.0Hz，2H)，3.17(s，3H)，3.07(s，3H)，2.47– 2.13(m，4H)。
实施例84：4-{7-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N- 二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(158)
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环 戊硼-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(310.79mg；0.73mmol；1.20eq.)、二环己基-(2',6'- 二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(74.47mg；0.18mmol；0.30eq.)和碳酸二钾(167.13mg；1.21 mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(27.15mg；0.12mmol；0.20eq.)在二恶烷-水中的溶液， 合成标题化合物。然后用氯化氢在醚(1.58ml；3.17mmol；10.00eq.)中的溶液处理在二氯 甲烷中的4-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-哌啶 -1-羧酸叔丁酯(150.00mg；0.26mmol；1.00eq.)，获得黄色固体(125mg，43％)。497[M+H]+。 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.75(dd，J＝6.5，1.6Hz，1H)，8.63(d，J＝7.2Hz，2H)， 8.30–8.08(m，2H)，7.85(d，J＝1.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(s，1H)， 7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.16(s，3H)，3.45(ddd，J＝34.6，11.7，5.5Hz， 4H)，3.17(s，3H)，3.07(s，3H)，2.56–2.09(m，4H)。
实施例85：4-{7-[3-氰基-4-(吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(152)
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、3-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环 戊硼-2-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(310.79mg；0.73mmol；1.20eq.)、二环己基 -(2',6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(74.47mg；0.18mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(167.13mg； 1.21mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(27.15mg；0.12mmol；0.20eq.)在二恶烷-水中的溶液， 合成标题化合物。然后用氯化氢在醚(2.22ml；4.44mmol；10.00eq.)中的溶液处理在二氯 甲烷中的3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧 基甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(265.00mg；0.44mmol；1.00eq.)，获得黄色固体(185mg， 53％)。MS：m/z＝497[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66(dd，J＝6.5，1.6Hz， 1H)，8.38(d，J＝7.2Hz，2H)，8.11–7.90(m，2H)，7.83(d，J＝1.7Hz，1H)，7.61(d， J＝8.8Hz，1H)，7.34–7.24(m，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.08(s， 2H)，3.64(m，4H)，3.41(s，3H)，3.11(s，3H)，3.00(s，3H)，2.39(m，2H)。
实施例86：4-{7-[3-氰基-4-((3S,4R)-3-氟-哌啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3- 甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(153)
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、(3S,4R)-4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2] 二氧杂环戊硼-2-基)-苯氧基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(323.85mg；0.73mmol；1.20eq.)、二 环己基-(2',6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(74.47mg；0.18mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(167.13 mg；1.21mmol；2.00eq)和二乙酰氧基钯(27.15mg；0.12mmol；0.20eq.)(乙酸钯)在二恶 烷-水中的溶液，合成标题化合物。然后用氯化氢在醚(1.75ml；3.50mmol；10.00eq.)中的 溶液处理在二氯甲烷(9.00ml)中的(3S,4R)-4-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯 基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(215.00mg；0.35mmol；1.00 eq.)，获得黄色固体(185mg，49％)。MS：m/z＝516[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d) δ8.66(d，J＝5.6Hz，1H)，8.38(m，2H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97(d，J＝1.7Hz， 1H)，7.82(d，J＝3.4Hz，1H)，7.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.14(d，J＝10.2Hz，2H)，5.40 (m，1H)，5.28(m，1H)，4.08(s，3H)，3.58(m，4H)，3.11(s，3H)，3.06(s，3H)，2.39(m， 2H)。
实施例87：4-{7-[3-氰基-4-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧 基-N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(71)
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环 戊硼-2-基)-苯氧基]-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(336.90mg；0.73mmol；1.20eq.)、二环己 基-(2',6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(74.47mg；0.18mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(167.13mg； 1.21mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(27.15mg；0.12mmol；0.20eq.))在二恶烷-水中的溶 液，合成标题化合物。然后用氯化氢在醚(2.25ml；4.50mmol；10.00eq.)中的溶液处理在 二氯甲烷(15.00ml)中的4-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡 啶-7-基]-苯氧基}-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(285.00mg；0.45mmol；1.00eq.)，获得黄色 固体(227mg，51％)。MS：m/z＝532[M]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66–8.52(m， 1H)，8.29(s，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.39 –7.24(m，3H)，7.15(d，J＝10.4Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.08(s，3H)，3.47(td，J＝20.2， 17.5，10.2Hz，2H)，3.16(s，3H)3.0(s，3H)，2.97(d，J＝14.1Hz，2H)，2.19(m，2H)。
实施例88：4-{7-[3-氰基-4-(3-三氟甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3- 甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(113)
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(150.00mg；0.45mmol；1.00eq.)、3-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环 戊硼-2-基)-苯氧基]-3-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(262.46mg；0.54mmol；1.20eq.)、二 环己基-(2',6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(55.85mg；0.14mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(125.35 mg；0.91mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(20.36mg；0.09mmol；0.20eq.)在二恶烷-水中 的溶液，合成标题化合物。然后用三氟醋酸(0.03ml；0.43mmol；10.00eq.)处理在二氯甲 烷(15.00ml)中的3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基]-苯氧基}-3-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(28.00mg；0.04mmol；1.00eq.)，产率是7％。 MS：m/z＝551[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，8.42– 8.11(m，2H)，8.12–7.96(m，1H)，7.69(t，J＝2.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.0，2.4Hz， 1H)，7.34(d，J＝4.2Hz，1H)，7.18(d，J＝9.3Hz，2H)，4.09(s，3H)，3.60(m，2H)，3.50 –3.29(m，2H)，3.17(s，3H)，3.08(s，3H)，2.55–2.26(m，2H)。
实施例89：4-{7-[3-氰基-4-(2-甲基-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(184)
依据实施例71描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯(175.00 mg；0.58mmol；1.00eq.)、2-(2-甲基-四氢-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂 环戊硼-2-基)-苯甲腈(218.98mg；0.64mmol；1.10eq.)和二甲胺(4.96mg；0.11mmol；2.00eq.) 为起始材料，合成标题化合物，为乳白色固体(8mg)。MS：m/z＝482[M+H]+。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ8.30(s，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(d，J＝7.6Hz，2H)，7.60(d， J＝6.7Hz，2H)，7.32–7.21(m，3H)，4.76–4.57(m，1H)，4.16(dd，J＝12.1,4.7Hz，1H)，3.69–3.50(m，2H)，3.17(s，3H)，3.07(s，3H)，2.21(ddd，J＝27.2，12.6，3.9Hz， 2H)，1.90(dd，J＝11.9，4.7Hz，1H)，1.64(q，J＝11.5Hz，1H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例90：4-{7-[3-氰基-4-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(159)
依据实施例71描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯(250.00 mg；0.83mmol；1.00eq.)、2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂 环戊硼-2-基)-苯甲腈(312.83mg；0.91mmol；1.10eq.)和二甲胺(0.33ml；0.66mmol；2.00eq.) 为起始材料，合成标题化合物，为白色固体(25mg)。MS：m/z＝482M+。1HNMR(400MHz， 氯仿-d)δ8.30(s，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，2H)，7.60(d，J＝ 7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，3.96(t， J＝10.9Hz，2H)，3.80(dd，J＝11.6，4.9Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.05(s，3H)，2.24(d， J＝14.0Hz，2H)，1.99–1.85(m，2H)，1.63(s，3H)。
实施例91：4-{7-[3-氰基-4-(2-氧杂-螺[3.3]庚-6-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N- 二甲基-苯甲酰胺(177)
依据实施例71描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(200.00 mg；0.70mmol；1.00eq.)、2-(2-氧杂-螺[3.3]庚-6-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环 戊硼-2-基)-苯甲腈(284.64mg；0.83mmol；1.20eq.)和N-甲基甲胺盐酸盐(10.81mg；0.13 mmol；2.00eq.)为起始材料，合成标题化合物。与(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(15.25mg；0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.75mg；0.08mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(25.71mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液进行酰 胺偶联，得到标题化合物(8mg)。MS：m/z＝480[M+H]+。
实施例92：4-{7-[4-(3-氯甲基-3-羟基甲基-环丁氧基)-3-氰基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(168)
依据实施例71描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(200.00 mg；0.70mmol；1.00eq.)、2-(2-氧杂-螺[3.3]庚-6-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环 戊硼-2-基)-苯甲腈(284.64mg；0.83mmol；1.20eq.)和N-甲基甲胺盐酸盐(13.34mg；0.16 mmol；2.00eq.)为起始材料，合成标题化合物。与(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(18.82mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.27mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(31.72mg；0.25mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液进行酰 胺偶联，得到标题化合物(25mg)。MS：m/z＝517[M+H]+。
实施例93：4-{7-[3-氰基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(150)
依据实施例71描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)-苯甲腈(269.02mg；0.79mmol；1.30eq.)、二环己基-(2',6'-二甲 氧基-联苯基-2-基)-磷烷(74.47mg；0.18mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(167.13mg；1.21mmol； 2.00eq.)和二乙酰氧基钯(27.15mg；0.12mmol；0.20eq.)(乙酸钯)在二恶烷-水中的溶液， 合成标题化合物(45mg，15％)。MS：m/z＝511[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61 (s，1H)，8.39–8.14(m，2H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.46–6.86(m， 4H)，4.71(m，1H)，4.09(s，3H)，3.17(s，3H)，3.08(s，3H)，2.81(m，2H)，2.59(m， 2H)，2.44(s，3H)，2.14(m，4H)。
实施例94：4-{7-[3-氰基-4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N- 二甲基-苯甲酰胺(155)
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(130.00mg；0.39mmol；1.00eq.)、4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环 戊硼-2-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(191.24mg；0.43mmol；1.10eq.)、二环己基 -(2',6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(48.40mg；0.12mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(108.64mg； 0.79mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(17.65mg；0.08mmol；0.20eq.)在二恶烷-水中的溶液， 合成标题化合物。然后用氯化氢在醚(1.23ml；2.46mmol；10.00eq.)中的溶液处理在二氯 甲烷9.00ml)中的4-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基]-苯氧基甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(150.00mg；0.25mmol；1.00eq.)，获得黄色固体(32mg， 13％)。MS：m/z＝511[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.57(d，J＝5.1Hz，1H)， 8.31–8.14(m，2H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.39–7.26(m，1H)，7.25 –7.04(m，3H)，4.06(s，3H)4.04(d，J＝4.0Hz，2H)，3.27–3.21(m，2H)，3.15(s， 3H)，3.06(s，3H)，2.75(t，1H)，2.52(s，2H)，2.13(m，1H)，1.97(d，J＝13.1Hz，2H)， 1.45(m，2H)。
实施例95：4-{7-[3-氰基-4-(3,3-二氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(97)
依据实施例79描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(3,3-二氟-哌啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺；(65.00mg；0.11mmol；1.00eq.)、甲 醛(37％w/w水溶液)(0.50ml)和钯/活性炭(24.31mg；0.02mmol；0.20eq.)在甲醇中的溶液， 合成标题化合物(27mg，43％)。MS：m/z＝547[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61 (t，J＝3.9Hz，1H)，8.29(d，J＝2.9Hz，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09–7.89(m，1H)，7.76–7.59(m，1H)，7.40–7.00(m，4H)，4.76(s，1H)，4.08(s，3H)，3.17(s， 3H)，3.07(s，3H)，3.02–2.85(m，2H)，2.70(m，2H)，2.47(s，3H)，2.36–2.04(m， 2H)。
实施例96：4-{7-[3-氰基-4-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3- 甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(157)
依据实施例79描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(50.00mg；0.10mmol；1.00eq.)、丙酮和 钯/活性炭(20.51mg；0.02mmol；0.20eq.)在甲醇中的溶液，合成标题化合物(15mg，30％)。MS：m/z＝525[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(dd，J＝5.4，2.5Hz，1H)， 8.31(q，J＝2.1Hz，1H)，8.28–8.16(m，1H)，8.11–7.91(m，1H)，7.68(t，J＝1.8Hz，1H)，7.33(dt，J＝4.3，1.7Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.21–7.10(m，2H)，5.12 (s，1H)，4.15(s，3H)，3.64–3.42(m，2H)，3.17(s，3H)，3.08(s，3H)，2.93(t，J＝9.4 Hz，2H)，2.48(m，1H)，2.29–2.14(m，2H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例97：4-{7-[4-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-3-氰基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3- 甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(144)
将乙基-二异丙胺(0.08ml；0.48mmol；5.00eq.)加入至4-{7-[3-氰基-4-(吡咯烷-3-基氧 基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(50.00mg；0.10 mmol；1.00eq.)在二氯甲烷(10ml)中的悬液。得到的均相溶液用乙酰氯(0.01ml；0.19mmol； 2.00eq.)处分，室温搅拌1小时。除去溶剂，残留物经反相色谱法纯化，洗脱液是乙腈和水 (0.1％NH4OH)梯度，获得标题化合物(35mg，69％)。MS：m/z＝525[M+H]+。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ8.61(t，J＝3.4Hz，1H)，8.37–8.17(m，3H)，8.14–7.98(m，1H)，7.71(d，J＝3.2Hz，1H)，7.47–7.29(m，2H)，7.18(dd，J＝7.1,3.4Hz，1H)，5.18(d，J ＝4.5Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.03–3.57(m，4H)，3.17(s，3H)，3.08(s，3H)，2.54(d， J＝13.0Hz，2H)，2.16(s，3H)。
实施例98：4-{7-[3-氰基-4-(2,6-二甲基-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(213)
依据实施例71描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯(200.00 mg；0.66mmol；1.00eq)、2-(2,6-二甲基-四氢-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧 杂环戊硼-2-基)-苯甲腈(260.49mg；0.73mmol；1.10eq.)和二甲基-胺(0.19ml；0.38mmol； 2.00eq.)为起始材料，合成标题化合物，为白色固体(24mg，11％)。MS：m/z＝496[M+H]+。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(s，1H)，8.39–8.18(m，2H)，7.99(d，J＝8.0Hz， 2H)，7.74–7.52(m，3H)，7.39–7.18(m，2H)，4.71(dt，J＝11.2,6.1Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.18(s，3H)，3.06(s，3H)，2.22(dd，J＝12.9，4.4Hz，2H)，1.58(q，J＝11.6Hz， 2H)，1.34(s，3H)，1.32(s，3H)。
实施例99：4-{7-[3-氰基-4-(2,2-二甲基-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(170)
依据实施例71描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(200.00 mg；0.70mmol；1.00eq.)、2-(2,2-二甲基-四氢-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二 氧杂环戊硼-2-基)-苯甲腈(410.47mg；0.86mmol；1.30eq.)和二甲基-胺(0.31ml；0.62mmol； 2.00eq.)为起始材料，合成标题化合物，为白色固体(41mg，27％)。MS：m/z＝496[M+H]+。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30(d，J＝1.9Hz，1H)，8.23(dt， J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.2，1.5Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27–7.20(m，1H)，4.86(m，1H)，4.04(m，1H)， 3.86–3.72(m，1H)，3.17(s，3H)，3.06(s，3H)，2.21–2.00(m，2H)，1.98–1.76(m， 2H)，1.41(s，3H)，1.34(s，3H)。
实施例100：4-{7-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3-氰基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲 氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(112)
依据实施例97描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(25.00mg；0.05mmol；1.00eq.)、乙酰氯 (0.01ml；0.09mmol；2.00eq.)和乙基-二异丙胺(0.04ml；0.23mmol；5.00eq.)在二氯甲烷 中的溶液，合成标题化合物，为白色固体(15mg，59％)。MS：m/z＝539[M+H]+。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ8.71–8.50(m，1H)，8.40–8.14(m，2H)，8.02(dd，J＝7.8，2.7Hz， 1H)，7.79(d，J＝5.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.34–7.00(m，3H)，5.00–4.80(m，1H)，4.09(s，3H)，4.00–3.90(m，1H)，3.87–3.73(m，1H)，3.64(m，2H)，3.17(s，3H)， 3.07(s，3H)，2.17(s，3H)，2.11–1.86(m，4H)。
实施例101：4-(7-{3-氰基-4-[1-(2-羟基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(206)
4-{7-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基- 苯甲酰胺盐酸盐(50.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、羟基-醋酸(8.56mg；0.11mmol；1.20eq.)、 [二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU) (42.80mg；0.11mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺(0.05ml；0.28mmol；5.00eq.)在DMF(3.0 mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物经反相柱纯化，洗脱液是10-100％ACN-水 (0.1％NH4OH)梯度，40分钟，流速：40ml/min，获得标题化合物，为白色固体(30mg，58％)。 MS：m/z＝555[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.24(dd，J＝5.1,2.9Hz，1H)， 8.15–8.08(m，1H)，8.05(d，J＝2.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.1,2.5Hz，1H)，7.32–7.23 (m，3H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，4.93–4.85(m，1H)， 4.30(d，J＝2.3Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.89–3.57(m，2H)，3.57–3.41(m，1H)，3.40 –3.30(m，1H)，3.14(s，3H)，3.08(s，3H)，2.26–1.71(m，4H)。
实施例102：4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二甲基-苯 甲酰胺(181)
4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯
将4-[7-(3-氰基-4-氟-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲酸乙酯(60.94mg；0.16mmol； 1.00eq.)和吡啶-3-醇在DMSO(3mL)中的混合物微波加热至140℃并保持30分钟。将混合 物倒入水中，用醚萃取，MgSO4干燥，经快速硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100：0至95： 5)纯化后，获得标题化合物(58mg，产率：80％)。MS：m/z＝462(M+H)+。
4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(186)
4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯(50.00mg； 0.11mmol；1.00eq.)和氢氧化锂(7.78mg；0.33mmol；3.00eq.)在THF/甲醇/水(5/5/3mL) 中的混合物在室温搅拌2小时，加入盐酸水溶液(1N)，调pH至5。除去溶剂后，在水中沉 淀出产物。滤出粗固体，溶解在DMF中，经反相HPLC纯化，获选产物(36mg，产率：76％)。 MS：m/z＝444(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)：8.67(1H)，8.60(1H)，8.58(1H)，8.52(1H)，8.09(2H)，7.85(2H)，7.73(2H)，7.56(3H)，7.25(1H)。
4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(181)
4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(28.00mg；0.06 mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(10.54mg；0.13mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)- 乙基-碳二亚胺盐酸盐(14.86mg；0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.48mg； 0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(25.05mg；0.19mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL) 中的混合物在室温搅拌过夜。混合物经反相HPLC纯化，获得标题化合物(7mg，产率：10％)。 MS：M/Z＝385(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.67(1H)，8.60(1H)，8.58(1H)，8.52(1H)， 8.09(2H)，7.85(2H)，7.73(2H)，7.56(3H)，7.25(1H)，2.9(3H)，2.94(3H)。
实施例103：4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二甲基-苯 甲酰胺(200)
4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯(202)
依据实施例102描述的程序，采用4-[7-(3-氰基-4-氟-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯 甲酸乙酯(60.94mg；0.16mmol；1.00eq.)、碳酸二钾(43.60mg；0.32mmol；2.00eq.)和吡 啶-4-醇(30.00mg；0.32mmol；2.00eq.)在DMSO中的溶液，合成标题化合(40mg，产率： 58％)。MS：m/z＝462(M+H)。
4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(192)
依据实施例102描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯(70.00mg；0.15mmol；1.00eq.)和氢氧化锂(10.90mg；0.46mmol； 3.00eq.)在THF/甲醇/水(5/5/3mL)中的溶液，合成标题化合物(34mg，产率：52％)。MS： m/z＝462(M+H)+。
4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(200)
依据实施例102描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-苯甲酸(21.00mg；0.05mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(7.90mg；0.10mmol； 2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(11.15mg；0.06mmol；1.20eq.)(EDCI)、 苯并***-1-醇(7.86mg；0.06mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(18.79mg；0.15mmol； 3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(2.6mg，产率：10％)。MS：m/z＝ 385(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.67(1H)，8.60(1H)，8.58(1H)，8.52(1H)，8.09(2H)， 7.85(2H)，7.73(2H)，7.56(3H)，7.25(1H)，2.9(3H)，2.94(3H)。
实施例104：4-{7-[3-氰基-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二甲基-苯甲 酰胺(178)
4-{7-[3-氰基-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(169)
依据实施例102描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯(140.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和氢氧化锂(21.66mg；0.90mmol； 3.00eq.)在THF/甲醇/水(5/5/3mL)中的溶液，合成标题化合物(70mg，产率：51％)。MS： m/z＝451(M+H)+。
4-{7-[3-氰基-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(178)
依据实施例102描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(14.48mg；0.18mmol； 2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(20.43mg；0.11mmol；1.20eq.)(EDCI)、 苯并***-1-醇(14.40mg；0.11mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(34.43mg；0.27mmol； 3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(20.7mg，产率：35％)。MS：m/z＝478 (M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.67(1H)，8.61(1H)，8.52(1H)，8.11(2H)，7.84(1H)，7.59 (1H)，7.44(2H)，7.41(2H)，7.14(1H)，3.03(3H)，2.98(3H)。
实施例105：4-{7-[3-氰基-4-(3-氟-苯氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二甲基-苯甲 酰胺(176)
4-{7-[3-氰基-4-(3-氟-苯氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(188)
依据实施例102描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯(140.00mg；0.30mmol；1.00eq.)和氢氧化锂(10.83mg；0.45mmol； 3.00eq.)在THF/甲醇/水(5/5/3mL)中的溶液，合成标题化合物(50mg，产率：74％)。MS： m/z＝451(M+H)+。
4-{7-[3-氰基-4-(3-氟-苯氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(176)
依据实施例102描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(3-氟-苯氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(10.86mg；0.13mmol； 2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.32mg；0.08mmol；1.20eq.)(EDCI、 苯并***-1-醇(10.80mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(25.82mg；0.20mmol； 3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(12.7mg，产率：15％)。MS：m/z＝478 (M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)：8.67(1H)，8.61(1H)，8.52(1H)，8.11(2H)，7.84(1H)，7.59 (1H)，7.44(2H)，7.41(2H)，7.14(1H)，3.03(3H)，2.98(3H)。
实施例106：4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二 甲基-苯甲酰胺(106)
4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯(187)
依据实施例102描述的程序，采用4 4-[7-(3-氰基-4-氟-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]- 苯甲酸乙酯(60.94mg；0.16mmol；1.00eq.)和(S)-3-氟-吡咯烷(42.17mg；0.47mmol；3.00eq.) 在DMSO中的溶液，合成标题化合物(55mg，产率：77％)。MS：m/z＝456(M+H)。
4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(107)
依据实施例102描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯(50.00mg；0.11mmol；1.00eq.)和氢氧化锂(7.89mg；0.33 mmol；3.00eq.)在THF/甲醇/水(5/5/3mL)中的溶液在室温下搅拌2小时，合成标题化合物 (40mg，产率：85％)。MS：m/z＝428(M+H)。
4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二甲基-苯甲酰 胺(106)
依据实施例102描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(15.00mg；0.04mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(5.72mg；0.07 mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(8.07mg；0.04mmol；1.20eq.) (EDCI)、苯并***-1-醇(5.69mg；0.04mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(13.61mg； 0.11mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(13.1mg，产率：27％)。 MS：m/z＝456(M+H)+。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.31(2H)，8.08(2H)，7.77(1H)， 7.66(1H)，7.56(2H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，3.82-4.04(4H)，3.03(3H)，2.98(3H)，2.20-2.32 (2H)。
实施例107：4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二 甲基-苯甲酰胺(120)
4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯(191)
依据实施例102描述的程序，采用4-[7-(3-氰基-4-氟-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯 甲酸乙酯(60.94mg；0.16mmol；1.00eq.)和(R)-3-氟-吡咯烷(42.17mg；0.47mmol；3.00eq.) 在DMSO(3mL)中的溶液，合成标题化合物(63mg，产率：83％)。MS：m/z＝456(M+H)+。 4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N,N-二甲基-苯甲酰 胺(120)
依据实施例102描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(35.00mg；0.08mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(13.35mg； 0.16mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(18.84mg；0.10mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.28mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (31.75mg；0.25mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)的溶液，合成标题化合物(34.70mg，产率： 78％)。MS：m/z＝456(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.31(2H)，8.08(2H)，7.77 (1H)，7.66(1H)，7.56(2H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，3.82-4.04(4H)，3.03(3H)，2.98(3H)， 2.20-2.32(2H)。
实施例108：4-(7-{3-氰基-4-[3-(环丙基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(179)
4-(7-{3-氰基-4-[3-(环丙基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酸 乙酯(201)
依据实施例102描述的程序，采用4-[7-(3-氰基-4-氟-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-苯 甲酸乙酯(60.94mg；0.16mmol；1.00eq.)和环丙基-甲基-吡咯烷-3-基-胺(44.24mg；0.32 mmol；2.00eq.)在DMSO(3mL)中的溶液，合成标题化合物(76mg，产率：90％)。MS： m/z＝507(M+H)+。
4-(7-{3-氰基-4-[3-(环丙基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二 甲基-苯甲酰胺(179)
依据实施例102描述的程序，采用4-(7-{3-氰基-4-[3-(环丙基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]- 苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲酸(40.00mg；0.08mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐 (13.63mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.23mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.55mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(32.41mg；0.25mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(11.1 mg，产率：24％)。MS：m/z＝406(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)：8.53(1H)，8.30(2H)，8.08(2H)，7.77(1H)，7.66(1H)，7.56(2H)，7.08(1H)，3.82-4.04(4H)，3.03(3H)，2.98(3H)，2.26(1H)，2.32(2H)，1.7-1.90(4H)，0.38-0.51(4H)。
实施例109：4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(173)—EDC-HOBT方法
4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸 (30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(10.81mg；0.13mmol；2.00eq.)、(3- 二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.25mg；0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并三 唑-1-醇(10.75mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(25.71mg；0.20mmol；3.00 eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物经反相HPLC纯化，获得标 题化合物(21.1mg，产率：50％)。MS：m/z＝456(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)， 8.31(2H)，8.08(2H)，7.77(1H)，7.66(1H)，7.56(2H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，3.87-3.76 (3H)，3.48(1H)，3.18(1H)，2.22(6H)，3.03(3H)，2.98(3H)，1.85(1H)，1.67(1H)，1.14(1H)。
实施例110：4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(172)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯 基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐 (10.81mg；0.13mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.25mg； 0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.75mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(25.71mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(22.2mg，产率：57％)。MS：m/z＝456(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.31(2H)，8.08(2H)，7.77(1H)，7.66(1H)，7.56(2H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，3.87-3.76(3H)， 3.48(1H)，3.18(1H)，2.22(6H)，3.03(3H)，2.98(3H)，2.92(1H)，1.85(1H)，1.67(1H)， 1.14(1H)。
实施例111：N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(72)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、1-氮杂-二环[2.2.2]辛 -3-基胺(16.55mg；0.13mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09 mg；0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(2mg，产率：17％)。MS：m/z＝566(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.31 (2H)，8.08(2H)，7.77(1H)，7.66(1H)，7.56(2H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，3.87-3.76(3H)， 3.48(1H)，3.18(1H)，2.22(6H)，3.03(3H)，2.98(3H)，2.92(1H)，1.85(1H)，1.67(1H)， 1.14(1H)。
实施例112：2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲腈(16)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、1-甲基-哌嗪(13.14mg； 0.13mmol；2.00eq.)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异 丙胺(25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(9.1mg， 产率：17％)。MS：m/z＝540(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.31(2H)，8.08(2H)， 7.77(1H)，7.66(1H)，7.56(2H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，3.87-3.76(3H)，3.48(1H)，3.18 (1H)，2.22(6H)，3.03(3H)，2.98(3H)，2.92(1H)，1.85(1H)，1.67(1H)，1.14(1H)。
实施例113：4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(23)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(10.70 mg；0.13mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09mg；0.08mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(10.9mg， 产率：27％)。MS：m/z＝485(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.31(2H)，8.01(2H)， 7.67(1H)，7.60(1H)，7.26(1H)，7.17(1H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，4.05(3H)，3.82-4.04 (4H)，3.03(3H)，2.98(3H)，2.20-2.32(2H)。
实施例114：N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(146)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、1-氮杂-二环[2.2.2]辛 -3-基胺(16.55mg；0.13mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09 mg；0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)的混合物，合成标题化 合物(10.2mg，产率：27％)。MS：m/z＝566(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.31 (2H)，8.08(2H)，7.77(1H)，7.66(1H)，7.56(2H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，3.87-3.76(3H)， 3.48(1H)，3.18(1H)，2.22(6H)，3.03(3H)，2.98(3H)，2.92(1H)，1.85(1H)，1.67(1H)， 1.14(1H)。
实施例115：N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-4-{7-[3-氰基-4-(3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(87)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、1-氮杂-二环[2.2.2]辛 -3-基胺(16.55mg；0.13mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09 mg；0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基二异丙胺(25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化 合物(14.9mg，产率：43％)。MS：m/z＝566(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.31 (2H)，8.08(2H)，7.77(1H)，7.66(1H)，7.56(2H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，3.87-3.76(3H)， 3.48(1H)，3.18(1H)，2.22(6H)，3.03(3H)，2.98(3H)，2.92(1H)，1.85(1H)，1.67(1H)， 1.14(1H)。
实施例116：4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(57)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(10.70 mg；0.13mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09mg；0.08mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(4.1mg，产 率：17％)。MS：m/z＝485(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.31(2H)，8.01(2H)， 7.67(1H)，7.60(1H)，7.26(1H)，7.17(1H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，4.05(3H)，3.82-4.04 (4H)，3.03(3H)，2.98(3H)，2.20-2.32(2H)。
实施例117：4-{7-[3-氰基-4-((3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺(35)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸盐(10.70 mg；0.13mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09mg；0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(8.30mg， 产率：35％)。MS：m/z＝485(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.31(2H)，8.01(2H)， 7.67(1H)，7.60(1H)，7.26(1H)，7.17(1H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，4.05(3H)，3.82-4.04 (4H)，3.03(3H)，2.98(3H)，2.20-2.32(2H)。
实施例118：2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[4-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]- 呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲腈(76)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、吡咯烷-3-基-甲醇(19.90 mg；0.20mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09mg；0.08mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(5.6mg，产 率：16％)。MS：m/z＝541(M+H)。
实施例119：5-{2-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯甲腈(47)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、二甲基-(S)-吡咯烷-3- 基-胺(22.47mg；0.20mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09mg； 0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(6.6mg，产率：18％)。MS：m/z＝554(M+H)。
实施例120：5-{2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯甲腈(33)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、二甲基-(R)-吡咯烷-3- 基-胺(22.47mg；0.20mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09mg； 0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(4.4mg，产率：12％)。MS：m/z＝554(M+H)。
实施例121：5-{2-[2-甲氧基-4-(1-氧代-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(52)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮盐酸盐(48.73mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合 成标题化合物(22.9mg，产率：44％)。MS：m/z＝606(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51 (1H)，8.31(2H)，8.08(2H)，7.60(2H)，7.26(1H)，7.18(1H)，6.25(1H)，4.29(1H)，4.08(3H)， 3.94(2H)，3.80(1H)，3.65(1H)，3.48(2H)，3.18(3H)，2.02(2H)1.95(2H)，1.65(3H)。
实施例122：5-{2-[2-甲氧基-4-(4-氧代-1,3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(34)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、1,3,8-三氮杂-螺[4.5] 癸-4-酮盐酸盐(48.99mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合 成标题化合物(13.5mg，产率：26％)。MS：m/z＝607(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)， 8.31(2H)，8.08(2H)，7.60(2H)，7.26(1H)，7.18(1H)，6.25(1H)，4.39(1H)，4.08(3H)， 3.94(2H)，3.84(1H)，3.48(2H)，3.18(1H)，1.90(2H)，1.67(3H)。
实施例123：2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[4-(4-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋 喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲腈(70)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、哌啶-4-基-甲醇(22.66 mg；0.20mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09mg；0.08mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(9.4mg，产 率：27％)。MS：m/z＝555(M+H)。
实施例124：4-{7-[5-氰基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲 氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(109)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[5-氰基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.08mmol；1.00eq.)、N-甲基甲胺盐酸 盐(13.84mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.52mg； 0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.76mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(32.90mg；0.25mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(10.6mg，产率：25％)。MS：m/z＝499(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：9.25(1H)，8.99(1H)， 8.61(1H)，8.08(1H)，7.72(1H)，7.65(1H)，7.25(1H)，7.19(1H)，5.50(1H)，4.09(1H)， 4.05(3H)，3.94(2H)，3.60(2H)，3.08(2H)，2.97(3H)，1.81(2H)，1.55(1H)，1.03(1H)。
实施例125：5-{2-[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(101)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸 盐(37.34mg；0.34mmol；4.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg； 0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(19.9mg，产率：45％)。MS：m/z＝525(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)， 8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.25(1H)，5.77(1H)，4.54(2H)，4.29(1H)， 4.07(1H)，4.05(3H)，3.92(2H)，3.80(2H)，3.37(2H)，1.89(1H)，1.70(1H)。
实施例126：5-{2-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四 氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(104)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、吡咯烷-3-醇(29.69mg； 0.34mmol；4.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(38.8mg， 产率：85％)。MS：m/z＝553(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，5.07-4.97(1H)，4.34-4.28(2H)，4.08(3H)，3.92 (2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，1.89(4H)，1.67(2H)。
实施例127：5-{2-[4-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(91)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、吡咯烷-3-基-甲醇(25.85 mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(22mg，产 率：47％)。MS：m/z＝553(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，5.07-4.97(1H)，4.34-4.28(2H)，4.08(3H)，3.92 (2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，1.89(4H)，1.67(4H)，1.13(1H)。
实施例128：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2,3-二 羟基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(111)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、3-氨基-丙烷-1,2-二醇 (23.29mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg； 0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(9.7mg，产率：21％)。MS：m/z＝543(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)， 8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，5.07-4.97(1H)，4.34-4.28(2H)，4.08 (3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，1.89(4H)，1.67(2H)。
实施例129：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-(四氢-呋喃-3-基)-苯甲酰胺(117)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、四氢呋喃-3-基胺(22.27 mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(25mg，产 率：55％)。MS：m/z＝539(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.18(1H)，6.31(1H)，4.51(1H)，4.08(3H)，3.89(3H)，3.75(2H)， 3.67(1H)，3.47(2H)，2.19(1H)，1.96(1H)，1.90(2H)，1.99(2H)。
实施例130：5-{2-[2-甲氧基-4-(5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(73)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、2-甲基-八氢-吡咯并 [3,4-c]吡咯(32.26mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(20.4mg，产率：41％)。MS：m/z＝578(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.30(1H)，7.24(1H)，7.18(1H)，6.28(1H)，4.08(3H)， 3.89(2H)，3.80(2H)，3.71(1H)，3.47(4H)，2.79(2H)，2.39(2H)，2.23(3H)，1.88(2H)， 1.65(2H)。
实施例131：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-羟基 -环丁基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(122)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、3-氨基-环丁醇(22.27mg； 0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(34.6mg， 产率：76％)。MS：m/z＝539(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.25(2H)，8.05(1H)， 7.64(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，5.15(1H)，4.48-4.37(1H)，4.11(3H)，3.92(3H)， 3.81(1H)，3.47(2H)，2.66(2H)，2.32(1H)，2.22(1H)，1.94-1.89(3H)，1.65(2H)。
实施例132：N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-4-{7-[3-氰基-4-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基)- 苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(119)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基)-苯 基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、1-氮杂-二 环[2.2.2]辛-3-基胺(21.60mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐 酸盐(19.68mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.87mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(33.18mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合 成标题化合物(31.3mg，产率：64％)。MS：m/z＝576(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)， 8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.11(3H)， 4.03(3H)，3.72(2H)，3.17(2H)，2.96(2H)，2.72(4H)，2.32(1H)，2.02(2H)，1.94(1H)， 1.89(1H)，1.61(2H)，1.32(2H)。
实施例133：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺(65)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、3-氧杂-二环[3.1.0]己 -6-基胺盐酸盐(34.58mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(19.56mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.79mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(32.97mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合 成标题化合物(25.9mg，产率：55％)。MS：m/z＝552(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51 (1H)，8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.97(1H)， 4.11(3H)，4.03(3H)，3.91(3H)，3.66(2H)，3.61(2H)，2.65(1H)，2.08(2H)，1.94(1H)， 1.73(2H)。
实施例134：5-{2-[2-甲氧基-4-(1-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(3)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5] 壬烷(32.44mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.56mg； 0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.79mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(32.97mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(14.2mg，产率：29％)。MS：m/z＝580(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40(1H)， 8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.97(1H)，4.43(2H)， 4.03(3H)，3.91(2H)，3.57(2H)，3.01(1H)，2.48(2H)，2.09(2H)，1.94(4H)，1.73(2H)。
实施例135：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-羟基 甲基-氧杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(51)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、(3-氨基-氧杂环丁烷-3- 基)-甲醇(26.30mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.56 mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.79mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(32.97mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(17.5mg，产率：37％)。MS：m/z＝556(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)， 8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，5.19(1H)， 4.98(1H)，4.66(2H)，4.58(2H)，4.13(3H)，3.91(2H)，3.81(2H)，3.59(2H)，2.15(2H)， 1.74(2H)。
实施例136：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯甲酰胺(59)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、C-(3-甲基-氧杂环丁烷 -3-基)-甲基胺(25.80mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (19.56mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.79mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(32.97mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(25.7mg，产率：55％)。MS：m/z＝554(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)， 8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.98(1H)， 4.52(2H)，4.24(2H)，4.13(3H)，3.91(2H)，3.59(2H)，3.52(2H)，3.02(2H)，1.72(2H)， 1.29(3H)。
实施例137：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-氟- 氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(69)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、C-(3-氟-氧杂环丁烷-3- 基)-甲基胺(26.81mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (19.56mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.79mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(32.97mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(8mg，产率：17％)。MS：m/z＝558(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40 (1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.94(1H)，4.72-4,63 (4H)，4.13(3H)，3.91(2H)，3.85(1H)，3.59(2H)，2.15(2H)，1.72(2H)。
实施例138：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-羟基 -四氢-吡喃-4-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(11)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、4-氨基-四氢-吡喃-3- 醇(29.88mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.56mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.79mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(32.97mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(17.9mg，产率：37％)。MS：m/z＝570(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40(1H)， 8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.94(1H)，4.13(3H)， 3.89(4H)，3.59(2H)，3.35(1H)，3.09(2H)，2.15(2H)，1.88(1H)，1.74(2H)，1.58(2H)。
实施例139：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺(64)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、1-甲基-吡咯烷-3-基胺 盐酸盐(34.85mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.56 mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.79mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(32.97mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(18.8mg，产率：40％)。MS：m/z＝553(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)， 8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.97(1H)， 4.49(2H)，4.13(3H)，3.89(2H)，3.59(2H)，2.68(3H)2.45(1H)，2.27(3H)，2.14(1H)，2.08(2H)，1.80(3H)。
实施例140：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2-二甲 基氨基-1,1-二甲基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(63)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(80.00mg；0.17mmol；1.00eq.)、2,N1,N1-三甲基-丙烷 -1,2-二胺(39.52mg；0.34mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(39.12 mg；0.20mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(27.57mg；0.20mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(65.93mg；0.51mmol；3.00eq.)在DMF(5mL)中的混合物，合成标题化 合物(55mg，产率：56％)。MS：m/z＝569(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40 (1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.97(1H)，4.13(3H)， 3.92(2H)，3.59(2H)，2.26(6H)，2.08(2H)，1.74(2H)，1.39(6H)。
实施例141：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺(130)
3-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰基 氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(147)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(80.00mg；0.17mmol；1.00eq.)、3-氨基-吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯(95.21mg；0.51mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(39.20 mg；0.20mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(27.63mg；0.20mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(66.07mg；0.51mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(90mg，产率：80％)。MS：m/z＝638(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40 (1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，6.28(1H)，4.37(1H)， 4.13(3H)，3.92(2H)，3.80(2H)，3.49(2H)，3.02(1H)，2.95(1H)，2.79(1H)，2.73(1H)， 2.01(1H)，1.90(2H)，1.70(2H)1.09(9H)。
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N-吡咯烷-3- 基-苯甲酰胺(130)
90mg 3-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧 基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在TFA(2mL)中的混合物搅拌10分钟，然后移除 TFA，混合物经反相HPLC纯化，获得标题化合物(46mg，产率：78％)。MS：m/z＝538(M+H)。 H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)， 7.20(1H)，7.06(1H)，6.28(1H)，4.37(1H)，4.13(3H)，3.92(2H)，3.80(2H)，3.49(2H)， 3.02(1H)，2.95(1H)，2.79(1H)，2.73(1H)，2.01(1H)，1.90(2H)，1.70(2H)。
实施例142：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基- 苯甲酰胺(40)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(80.00mg；0.17mmol；1.00eq.)、氨(28.96mg；1.70mmol； 10.00eq.0.5mL在1,4-二恶烷3.4mL中的溶液)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(39.12mg；0.20mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(27.57mg；0.20mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(65.93mg；0.51mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合 成标题化合物(54mg，产率：67％)。MS：m/z＝470(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)， 8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.98(1H)， 4.13(3H)，3.92(2H)，3.57(2H)，3.02(1H)，2.11(2H)，1.74(2H)。
实施例143：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基- 苯甲酸酰肼(110)
N'-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰 基)-肼羧酸叔丁酯(67)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(2000.00mg；4.25mmol；1.00eq.)、肼羧酸叔丁酯(842.73 mg；6.38mmol；1.50eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(977.91mg；5.10mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(689.30mg；5.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (1648.25mg；12.75mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(1500mg， 产率：67％)。MS：m/z＝585(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：10.36(1H)，8.51(1H)，8.40(1H)， 8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.98(1H)，4.13(3H)， 3.92(2H)，3.57(2H)，2.11(2H)，1.74(2H)，1.48(9H)。
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸酰肼 (110)
100mg N'-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧 基-苯甲酰基)-肼羧酸叔丁酯在TFA(5mL)中的混合物搅拌10分钟，然后移除TFA。混合 物经反相HPLC纯化，获得产物(32mg，70％)。MS：m/z＝485(M+H)。H NMR(DMSO-d6)： 10.36(1H)，8.51(1H)，8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)， 7.06(1H)，4.98(1H)，4.13(3H)，3.92(2H)，3.57(2H)，2.11(2H)，1.74(2H)。
实施例144：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-羟基 -环丁基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(75)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、3-氨基-环丁醇盐酸 盐(52.53mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(74mg，产率：65％)。MS：m/z＝540(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.25(2H)， 8.05(1H)，7.64(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，5.75(1H)，4.54(2H)，4.29(1H)， 4.10(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(1H)，3.47(2H)，2.96(1H)，2.20(1H)， 1.89(2H)，1.67(2H)。
实施例145：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2-二甲 基氨基-1,1-二甲基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(134)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、2,N1,N1-三甲基-丙烷 -1,2-二胺(19.80mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60 mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(42mg，产率：87％)。MS：m/z＝568(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40 (1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.97(1H)，4.13(3H)， 3.92(2H)，3.59(2H)，2.26(6H)，2.08(2H)，1.74(2H)，1.39(6H)。
实施例146：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-羟基 -环戊基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(68)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、3-氨基-环戊醇盐酸 盐(58.50mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(100mg，产率：85％)。MS：m/z＝554(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)， 8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，5.07-4.97(1H)，4.34-4.28(2H)，4.08 (3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，1.89(4H)，1.67(2H)。
实施例147：5-{2-[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(39)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、氮杂环丁烷-3-醇盐 酸盐(46.57mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(45mg，产率：47％)。MS：m/z＝526(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.25(2H)， 8.05(1H)，7.64(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，5.75(1H)，4.54(2H)，4.29(1H)， 4.10(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(1H)，3.47(2H)，2.96(1H)，2.20(1H)， 1.89(2H)，1.67(2H)。
实施例148：5-{2-[2-甲氧基-4-(5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(9)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、2-甲基-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(69.15mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐 酸盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合 成标题化合物(84mg，产率：68％)。MS：m/z＝578(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.30(1H)，7.24(1H)，7.18(1H)，6.28(1H)，4.08(3H)， 3.89(2H)，3.80(2H)，3.71(1H)，3.47(4H)，2.79(2H)，2.39(2H)，2.23(3H)，1.88(2H)， 1.65(2H)。
实施例149：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺(195)
3-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰基 氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(125)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、3-氨基-吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯(79.18mg；0.43mmol；2.00eq.)、3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90 mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(105mg，产率：77％)。MS：m/z＝639(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，6.28(1H)， 4.37(1H)，4.13(3H)，3.92(2H)，3.80(2H)，3.49(2H)，3.02(1H)，2.95(1H)，2.79(1H)， 2.73(1H)，2.01(1H)，1.90(2H)，1.70(2H)1.09(9H)。
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N-吡咯烷-3- 基-苯甲酰胺(195)
3-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲 酰基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70.00mg；0.11mmol；1.00eq.)在2mLTFA中的混合物搅 拌10分钟，。移除TFA，残留物溶解在2mL DMF中，将溶液加载在反相HPLC纯化，洗 脱梯度：水/甲醇(40％甲醇至100％甲醇)，10分钟，获得纯产物(52.8mg，产率：89％)。 MS：m/z＝539(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，6.28(1H)，4.37(1H)，4.13(3H)，3.92(2H)， 3.80(2H)，3.49(2H)，3.02(1H)，2.95(1H)，2.89(1H)，2.09(2H)，1.86(1H)，1.70(2H)。
实施例150：5-{2-[4-(3-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(38)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、氮杂环丁烷-3-基-甲 醇(52.53mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(50mg，产率：44％)。MS：m/z＝540(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.25(2H)， 8.05(1H)，7.64(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，5.00(1H)，4.84(1H)，4.41(1H)，4.10(3H)， 3.92(2H)，3.81(2H)，3.58(4H)，3.03(2H)，2.76(1H)，2.20(1H)，1.89(2H)，1.67(2H)。
实施例151：5-{2-[4-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(14)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、(S)-吡咯烷-3-醇(37.04 mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg；0.26mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(61mg，产 率：53％)。MS：m/z＝540(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.74(2H)。
实施例152：5-{2-[4-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(43)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、(R)-吡咯烷-3-醇(37.04 mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(4.2mg，产 率：3.2％)。MS：m/z＝540(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.74(2H)。
实施例153：5-{2-[4-(4-羟基-六氢-环戊[c]吡咯-2-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(18)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、八氢-环戊[c]吡咯-4- 醇(54.07mg；0.43mmol；2.00eq.)、3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(99mg，产率：80％)。MS：m/z＝580(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)， 8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.70(1H)，3.61(2H)，2.61(2H)，2.09(2H)，1.74(2H)，1.65(2H)。
实施例154：5-{2-[4-((3aR,5R,6aS)-5-羟基-六氢-环戊[c]吡咯-2-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃 并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(32)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、(3aR,5R,6aS)-八氢- 环戊[c]吡咯-5-醇(69.57mg；0.43mmol；2.00eq.)(相对立体化学)、(3-二甲基氨基-丙基)- 乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg； 0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL) 中的混合物，合成标题化合物(97mg，产率：78％)。MS：m/z＝580(M+H)。H NMR (DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)， 4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)，3.40(1H)，2.61(2H)，2.09(2H)，1.96(1H)， 1.74(2H)，1.40(1H)，1.32(1H)。
实施例155：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺(28)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、1-甲基-氮杂环丁烷-3- 基胺盐酸盐(52.12mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(44mg，产率：38％)。MS：m/z＝539(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40 (1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.97(1H)，4.49(1H)， 4.16(1H)，4.13(3H)，4.09(1H)，3.89(2H)，3.79(1H)，3.56(3H)，3.02(1H)，2.25(3H)， 2.08(2H)，1.80(2H)。
实施例156：5-{2-[2-甲氧基-4-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(46)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1] 辛烷盐酸盐(25.49mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(20mg，产率：42％)。MS：m/z＝565(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40 (1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.19(1H)，6.28(1H)，4.42(1H)， 4.16(1H)，4.13(3H)，4.09(1H)，3.89(2H)，3.79(1H)，3.56(3H)，3.02(1H)，1.89(2H)， 1.70(2H)。
实施例157：5-{2-[2-甲氧基-4-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(58)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、8-氧杂-3-氮杂-二环 [3.2.1]辛烷(63.60mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(100mg，产率：83％)。MS：m/z＝566(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)， 8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.19(1H)，4.99(1H)， 4.44(1H)，4.16(1H)，4.13(3H)，4.09(1H)，3.89(2H)，3.79(1H)，3.56(3H)，3.02(1H)， 1.89(2H)，1.70(2H)。
实施例158：5-{2-[2-甲氧基-4-(3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(2)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、3-氧杂-8-氮杂-二环 [3.2.1]辛烷(63.60mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(110mg，产率：91％)。MS：m/z＝566(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)， 8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.19(1H)，4.99(1H)， 4.54(1H)，4.13(3H)，4.09(1H)，3.89(2H)，3.79(2H)，3.56(4H)，2.09(2H)，1.92(4)，1.70 (2H)。
实施例159：5-{2-[2-甲氧基-4-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(1)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、2-氧杂-5-氮杂-二环 [2.2.1]庚烷盐酸盐(57.64mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐 酸盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合 成标题化合物(113mg，产率：96％)。MS：m/z＝552(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)， 8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.19(1H)，4.99(1H)， 4.54(1H)，4.13(3H)，4.09(1H)，3.89(2H)，3.79(2H)，3.56(4H)，2.09(2H)，1.92(4)，1.70 (2H)。
实施例160：5-{2-[2-甲氧基-4-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]恶二唑-2-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡 啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(50)
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸 酰肼(40.00mg；0.08mmol；1.00eq.)、二-咪唑并l-1-基-甲酮(26.77mg；0.17mmol；2.00eq.) 和乙基-二异丙胺(21.34mg；0.17mmol；2.00eq.)在THF(10mL)中的混合物搅拌5小时， 反应完成后，移除TFA，残留物经反相HPLC纯化，获得产物(33mg，产率：78％)。MS： m/z＝511(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72 (1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.19(1H)，4.99(1H)，4.13(3H)，3.93(2H)，3.59(2H)，2.06(2H)， 1.70(2H)。
实施例161：5-{2-[2-甲氧基-4-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(85)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1] 庚烷(23.10mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg； 0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(17.9mg，产率：38％)。MS：m/z＝551(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40 (1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.19(1H)，4.99(1H)，4.54(1H)， 4.13(3H)，4.09(1H)，3.89(2H)，3.79(2H)，3.56(4H)，2.09(2H)，1.92(4)，1.70(2H)。
实施例162：5-{2-[2-甲氧基-4-(3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(94)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1] 辛烷(25.49mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg； 0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)的混合物，合成标题化合物(33 mg，产率：68％)。MS：m/z＝565(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40(1H)， 8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.19(1H)，4.99(1H)，4.54(1H)， 4.13(3H)，4.09(1H)，3.89(2H)，3.79(2H)，3.56(4H)，2.09(2H)，1.92(4)，1.70(2H)。
实施例163：5-{2-[4-(4-羟基-六氢-环戊[c]吡咯-2-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(284)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、八氢-环戊[c]吡咯-4- 醇(21.67mg；0.17mmol；2.00eq.)、3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(27mg，产率：55％)。MS：m/z＝579(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)， 8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.70(1H)，3.61(2H)，2.61(2H)，2.09(2H)，1.74(2H)，1.65(2H)。
实施例164：5-{2-[4-((3aR,5R,6aS)-5-羟基-六氢-环戊[c]吡咯-2-羰基)-2-甲氧基-苯基]- 呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(81)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、(3aR,5R,6aS)-八氢-环 戊[c]吡咯-5-醇(27.88mg；0.17mmol；2.00eq.)(相对立体化学)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基 -碳二亚胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10 mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL) 中的混合物，合成标题化合物(27mg，产率：53％)。MS：m/z＝579(M+H)。H NMR (DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)， 4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)，3.40(1H)，2.61(2H)，2.09(2H)，1.96(1H)， 1.74(2H)，1.40(1H)，1.32(1H)。
实施例165：5-{2-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢- 吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(44)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、氮杂环丁烷(24.27mg； 0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg；0.26mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(7mg，产 率：6％)。MS：m/z＝510(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)， 3.40(1H)，2.61(2H)，2.09(2H0，1.75(2H)，1.32(2H)。
实施例166：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-甲基-苯甲酰胺(100)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、甲胺(1.07ml；2.13 mmol；10.00eq.、1.07mL 2M在THF中的溶液)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合 成标题化合物(34mg，产率：33％)。MS：m/z＝484(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)， 3.92(2H)，3.61(4H)，3.40(1H)，2.61(2H)，2.09(2H)，1.75(2H)。
实施例167：5-{2-[4-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(95)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、(R)-吡咯烷-3-醇(14.85 mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(20mg，产 率：44％)。MS：m/z＝539(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.74(2H)。
实施例168：5-{2-[4-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(103)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、(S)-吡咯烷-3-醇(14.85 mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(11.2mg， 产率：24％)。MS：m/z＝539(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.74(2H)。
实施例169：5-{2-[4-(六氢-环戊[c]吡咯-2-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(99)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、八氢-环戊[c]吡咯(47.27 mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg；0.26mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(93mg，产 率：77％)。MS：m/z＝564(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.74(2H)，1.58(4H)，1.38(2H)。
实施例170：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-氟- 四氢-吡喃-4-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(102)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、3-氟-四氢-吡喃-4-基 胺(50.65mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(97mg，产率：79％)。MS：m/z＝572(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)， 8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)，4.08(3H)， 3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.74(2H)，1.66(2H)。
实施例171：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2,2-二 氟-环己基甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(151)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、C-(3,3-二氟-环己基)- 甲基胺(78.92mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90 mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(94mg，产率：73％)。MS：m/z＝602(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30 (2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.74(2H)， 1.66(2H)，1.06(2H)。
实施例172：5-{2-[4-(6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(114)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、6-氮杂-螺[3.4]辛烷 (47.27mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(87.8mg，产率：73％)。MS：m/z＝564(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)， 8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)，4.08(3H)， 3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.90(4H)，1.74(2H)， 1.66(2H)。
实施例173：5-{2-[2-甲氧基-4-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-5-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(4)
依据实施例109描述的程序，采用44-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、2-氧杂-5-氮杂-二环 [2.2.2]辛烷(48.10mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(100mg，产率：83％)。MS：m/z＝566(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.90(2H)， 1.80(4H)，1.74(2H)。
实施例174：5-{2-[2-甲氧基-4-(6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(6)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、6-氧杂-3-氮杂-二环 [3.1.1]庚烷(42.14mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(105mg，产率：89％)。MS：m/z＝552(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.70(1H)， 4.51(1H)，4.08(3H)，4.00(1H)，3.92(2H)，3.81(1H)，3.61(2H)，3.47(2H)，3.10(1H)， 2.20(1H)，2.09(2H)，1.90(2H)，1.74(2H)。
实施例175：5-{2-[4-(7-羟基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(66)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、3-氧杂-9-氮杂-二环 [3.3.1]壬-7-醇盐酸盐(76.37mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺 盐酸盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20 eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物， 合成标题化合物(106mg，产率：84％)。MS：m/z＝596(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55 (1H)，8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.70(1H)， 4.51(1H)，4.08(3H)，4.00(1H)，3.92(2H)，3.81(1H)，3.61(2H)，3.47(2H)，3.10(1H)， 2.22(1H)，2.09(3H)，1.90-1.74(4H)。
实施例176：5-{2-[4-(六氢-环戊[c]吡咯-2-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(137)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、八氢-环戊[c]吡咯(18.95 mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(27mg，产 率：56％)。MS：m/z＝563(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.74(2H)，1.58(4H)，1.07(2H)。
实施例177：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-氟- 四氢-吡喃-4-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(132)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、3-氟-四氢-吡喃-4-基 胺(20.30mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg； 0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合 物(26mg，产率：53％)。MS：m/z＝571(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)， 8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)，4.08(3H)， 3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.74(2H)，1.66(2H)。
实施例178：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2,2-二 氟-环己基甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(180)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、C-(3,3-二氟-环己基)- 甲基胺盐酸盐(31.63mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(36mg，产率：70％)。MS：m/z＝601(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30 (2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.74(2H)， 1.66(2H)，1.06(2H)。
实施例179：5-{2-[4-(6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(199)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、6-氮杂-螺[3.4]辛烷(18.95 mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(38mg，产 率：79％)。MS：m/z＝563(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.90(4H)，1.74(2H)，1.64(4H)， 1.03(4H)。
实施例180：5-{2-[2-甲氧基-4-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-5-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(198)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2] 辛烷(19.28mg；0.17mmol；2.00eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合 成标题化合物(10.8mg，产率：23％)。MS：m/z＝565(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.20(1H)，2.09(2H)，1.90(2H)， 1.80(4H)，1.74(2H)。
实施例181：5-{2-[2-甲氧基-4-(6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(197)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.1] 庚烷(16.89mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.60mg； 0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基 -二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(19.1 mg，产率：47％)。MS：m/z＝551(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)， 8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.70(1H)，4.51(1H)， 4.08(3H)，4.00(1H)，3.92(2H)，3.81(1H)，3.61(2H)，3.47(2H)，3.07(1H)，1.89(2H)， 1.69(2H)。
实施例182：5-{2-[4-(7-羟基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(196)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1] 壬-7-醇盐酸盐(30.61mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合 成标题化合物(7.8mg，产率：15％)。MS：m/z＝595(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.70(1H)， 4.51(1H)，4.08(3H)，4.00(1H)，3.92(2H)，3.81(1H)，3.61(2H)，3.47(2H)，3.10(1H)， 2.22(1H)，2.09(3H)，1.90-1.74(4H)。
实施例183：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺(193)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、3-氧杂-二环[3.1.0]己 -6-基胺盐酸盐(34.66mg；0.26mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合 成标题化合物(16.4mg，产率：35％)。MS：m/z＝551(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55 (1H)，8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.70(1H)， 4.51(1H)，4.08(3H)，4.00(1H)，3.92(2H)，3.81(1H)，3.61(2H)，3.47(2H)，3.10(1H)， 2.22(1H)，2.09(3H)，1.94(1H)，1.90(2H)，1.74(2H)，1.06(2H)。
实施例184：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2,2-二 氟-乙基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(285)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、(2,2-二氟-乙基)-甲基 -胺盐酸盐(55.92mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90 mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***l-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题 化合物(98mg，产率：84％)。MS：m/z＝548(M+H)。H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30 (2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.61(2H)，3.06(2H)，2.09(3H)，1.74(2H)。
实施例185：5-{2-[4-((R)-2-氟-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃 -4-基氧基)-苯甲腈(127)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(50.00mg；0.11mmol；1.00eq.)、(R)-3-氟-吡咯烷盐酸盐(17.11mg； 0.14mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(26.11mg；0.14mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(18.41mg；0.14mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.06 ml；0.34mmol；3.00eq.)在DMF(2mL)中的混合物，合成标题化合物(20mg，34％)MS： m/z＝512(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(d，J＝5.1Hz，1H)，8.29(d，J＝ 2.3Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝18.5， 8.0Hz，2H)，7.41–7.33(m，2H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，5.33(t，J＝49.8Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.22–3.53(m，8H)，2.53–2.25(m，2H)，2.24–2.07(m，2H)，2.00(m， 2H)。
实施例186：5-{2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(136)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(50.00mg；0.11mmol；1.00eq.)、(S)-3-氟-吡咯烷盐酸盐(17.11mg； 0.14mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(26.11mg；0.14mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(18.41mg；0.14mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.06 ml；0.34mmol；3.00eq.)在DMF(2mL)中的混合物，合成标题化合物25mg，43％)。MS： m/z＝(M+H)512。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(d，J＝5.0Hz，1H)，8.34–8.12(m， 2H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(dd，J＝18.5，8.0Hz，2H)，7.44–7.15(m，3H)， 5.32(t，J＝49.5Hz，1H)，4.81(dq，J＝7.2,3.6Hz，1H)，4.19–3.58(m，8H)，2.30(d， J＝20.9Hz，2H)，2.14(m，2H)，1.99(m，2H)。
实施例187：5-{2-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃 -4-基氧基)-苯甲腈(148)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(50.00mg；0.11mmol；1.00eq.)、3,3-二氟-吡咯烷盐酸盐(19.56mg；0.14mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(26.11mg；0.14mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(18.41mg；0.14mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.06 ml；0.34mmol；3.00eq.)在DMF(2mL)中的混合物，合成标题化合物(36mg，60％)。MS： m/z＝(M+H)530。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(d，J＝5.0Hz，1H)，8.28(d，J＝2.3 Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz， 2H)，7.38(s，1H)，7.34(s，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，4.81(dt，J＝7.2,3.6Hz，1H)， 3.89(m，8H)，2.45(s，2H)，2.15(m，2H)，1.98(m，2H)。
实施例188：5-{2-[4-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(124)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(50.00mg；0.11mmol；1.00eq.)、3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐 (16.83mg；0.14mmol；1.20eq.)壬烷、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(26.11mg； 0.14mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(18.41mg；0.14mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(0.06ml；0.34mmol；3.00eq.)在DMF(2mL)中的混合物，合成标题化合物(15 mg，26％)。MS：m/z＝(M+H)510。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(d，J＝5.1Hz， 1H)，8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.99–7.84(m，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)， 4.82(m，1H)，4.49–4.33(m，2H)，4.21(m，4H)，4.09(m，2H)，3.71(m，2H)，1.99(m， 2H)，1.61(s，3H)。
实施例189：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(4-氟- 哌啶-3-基)-苯甲酰胺(131)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(100.00mg；0.23mmol；1.00eq.)、4-氟-哌啶-3-基胺盐酸盐(2)(52.06 mg；0.27mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(52.23mg；0.27mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(36.81mg；0.27mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.12 ml；0.68mmol；3.00eq.)在DMF(2mL)中的混合物，合成标题化合物(22mg，18％)。MS： m/z＝541(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(t，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝5.9 Hz，1H)，8.22–8.13(m，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(d，J＝7.3Hz，2H)，7.35 (d，J＝5.3Hz，2H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.49(m，2H)，4.04(m，2H)，3.67(m，2H)，3.20(m，2H)，2.80(m，2H)，2.11(m，4H)，2.01–1.84(m，2H)。
实施例190：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N-((3R,4R)-4-氟-哌啶-3-基)-苯甲酰胺(141)
从110mg外消旋体4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N-(4-氟-哌啶-3-基)-苯甲酰胺分离获得标题化合物(32mg)。MS：m/z＝(M+H)541。
实施例191：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N-((3S,4S)-4-氟-哌啶-3-基)-苯甲酰胺(135)
从110mg外消旋体4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N-(4-氟-哌啶-3-基)-苯甲酰胺分离获得标题化合物(32mg)。MS：m/z＝(M+H)541。
实施例192：5-{2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4- 基氧基)-苯甲腈(116)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(50.00mg；0.11mmol；1.00eq.)、1-异丙基-哌嗪(17.47mg；0.14 mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(26.11mg；0.14mmol；1.20eq.) (EDCI)、苯并***-1-醇(18.41mg；0.14mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.06ml； 0.34mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(15mg，24％)。MS： m/z＝(M+H)551。
实施例193：5-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4- 基氧基)-苯甲腈(133)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(100.00mg；0.23mmol；1.00eq.)、1-环丙基-哌嗪(34.38mg；0.27 mmol；1.20eq.)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(52.23mg；0.27mmol；1.20eq.) (EDCI)、苯并***-1-醇(36.81mg；0.27mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.12ml； 0.68mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合物，合成标题化合物(84mg，67％)。MS： m/z＝(M+H)549。
实施例194：N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酰胺(145)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-苯甲酸(85.00mg；0.19mmol；1.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二 亚胺盐酸盐(44.39mg；0.23mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(31.29mg；0.23mmol； 1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.17ml；0.96mmol；5.00eq.)在DMF(5.0mL)中的混合 物，合成标题化合物(74mg，70％)。MS：m/z＝(M+H)549。NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.64–8.57(m，1H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝2.3 Hz，4H)，7.39–7.31(m，2H)，7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.22(s，1H)，4.16–4.03(m，2H)，3.78–3.64(m，2H)，3.56–3.24(m，2H)，3.10–2.63(m，5H)， 2.20–2.08(m，2H)，2.01(m，2H)，1.89–1.51(m，5H)。
实施例195：N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-氟-苯甲酰胺(139)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-氟-苯甲酸(75.00mg；0.16mmol；1.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基 -碳二亚胺盐酸盐(37.63mg；0.20mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(26.53mg；0.20 mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.14ml；0.82mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中 的混合物，合成标题化合物(17mg，13％)。MS：m/z＝(M+H)567。
实施例196：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3，N-二 甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(53)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、O，N-二甲基-羟基胺； 盐酸盐(37.32mg；0.38mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(73.34 mg；0.38mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(51.70mg；0.38mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(0.17ml；0.96mmol；3.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化 合物(129mg，79％)。MS：m/z＝514(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61(d，J＝ 4.0Hz，1H)，8.40–8.17(m，2H)，8.03(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.76(d，J＝3.9Hz， 1H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.24(dd，J＝9.1,2.7 Hz，1H)，4.92–4.69(m，1H)，4.18–4.02(m，5H)，3.72(dd，J＝7.9，3.7Hz，1H)， 3.64(d，J＝2.4Hz，3H)，3.43(d，J＝2.8Hz，3H)，2.22–2.09(m，2H)，2.00(dt，J＝10.2,3.6 Hz，2H)。
实施例197：5-{2-[4-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(77)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、3,3-二氟-氮杂环丁烷 (35.61mg；0.38mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(73.34mg； 0.38mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(51.70mg；0.38mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物 (110mg，63％)。MS：m/z＝546(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60–8.53(m， 1H)，8.47–8.38(m，2H)，8.03(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，7.69–7.57(m，3H)，7.49–7.38(m，2H)，4.96(m，1H)，4.09(d，J＝2.4Hz，3H)，4.04(s，4H)，3.92(m，2H)，3.58 (m，2H)，2.08(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例198：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N-((R)-2,3-二羟基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(49)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(75.00mg；0.16mmol；1.00eq.)、(R)-3-氨基-丙烷-1,2- 二醇(17.43mg；0.19mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(36.67mg； 0.19mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(25.85mg；0.19mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(0.14ml；0.80mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物 (21mg，24％)。MS：m/z＝545。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.48(d，J＝5.3Hz，1H)， 8.31–8.10(m，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.58–7.37(m，2H)，7.22 (d，J＝9.0Hz，2H)，4.78(m，1H)，4.04(s，5H)，3.79(m，1H)，3.80(m，2H)，3.54–3.22(m，4H)，2.08(m，2H)，1.98–1.79(m，2H)。
实施例199：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-苯甲酰胺(80)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(75.00mg；0.16mmol；1.00eq.)、O-氧杂环丁烷-3-基- 羟基胺(18.46mg；0.21mmol；1.30eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(36.67 mg；0.19mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(25.85mg；0.19mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(0.14ml；0.80mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化 合物(12mg，14％)。MS：m/z＝(M+H)542。
实施例200：5-{2-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(45)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、3,3-二氟-吡咯烷；盐 酸盐(54.93mg；0.38mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(73.34mg； 0.38mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(51.70mg；0.38mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物 (110mg，62％)。MS：m/z＝560。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(t，J＝3.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，1H)，8.08–7.99(m，1H)，7.69(d，J＝3.3Hz，1H)，7.37–7.31(m，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25–7.16(m，2H)，4.81(dt，J＝7.5， 3.7Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.10(m，2H)，3.87(m，4H)，3.70(m，2H)，2.45(m，2H)， 2.14(m，2H)，2.06–1.87(m，2H)。
实施例201：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-环丙基 -3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(60)(HATU-方法)
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸 (150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、环丙基-甲基-胺(27.21mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲 基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47 mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL) 中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物经反相HPLC纯化获得标题化合物(107mg，64％)。 MS：m/z＝524(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.59(t，J＝3.3Hz，1H)，8.30(d， J＝3.5Hz，1H)，8.25–8.11(m，1H)，8.00(dd，J＝8.3,2.6Hz，1H)，7.74–7.59(m， 1H)，7.33–7.27(m，2H)，7.25–7.18(m，2H)，4.80(m，1H)，4.13(m，2H)，4.07(s， 3H)，3.69(m，2H)，3.14(s，3H)，2.13(m，2H)，1.98(m，2H)，1.27(tt，J＝7.2，1.8Hz， 1H)，0.69(m，2H)，0.56(m，2H)。
实施例202：5-{2-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃 -4-基氧基)-苯甲腈(37)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、吡咯烷(0.03ml；0.38 mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟 磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00 eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(15mg，9％)。MS：m/z＝524(M+H)+。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61(dd，J＝5.5,2.6Hz，1H)，8.34(t，J＝2.7Hz，1H)， 8.28–8.15(m，1H)，8.03(dd，J＝7.7，2.6Hz，1H)，7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，7.40(d， J＝5.9Hz，1H)，7.29(d，J＝3.0Hz，2H)，7.27–7.21(m，1H)，4.83(m，1H)，4.09(s， 3H)，4.10–3.98(m，5H)，3.71(td，J＝7.7，3.1Hz，4H)，3.59–3.43(m，2H)，2.16(ddd， J＝11.5，7.5，3.6Hz，2H)，2.08–1.89(m，6H)。
实施例203：5-{2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(17)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、(R)-3-氟-吡咯烷盐酸 盐(48.04mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲 基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺(0.17ml；0.96 mmol；3.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(50mg，29％)。MS：m/z＝542 (M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61(d，J＝5.1Hz，1H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)， 8.20(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(dd，J＝18.5，8.0Hz，1H)， 7.41–7.33(m，2H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，5.33(t，J＝49.8Hz，1H)，5.33(m，1H)， 4.11(s，3H)，4.22–3.53(m，8H)，2.53–2.25(m，2H)，2.24–2.07(m，2H)，2.00(m，2H)。
实施例204：5-{2-[4-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(48)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、3-甲基-氮杂环丁烷-3- 醇盐酸盐(47.28mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧 基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙 胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(80mg，47％)。 MS：m/z＝511(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.53(dd，J＝5.1,2.4Hz，1H)，8.23 (d，J＝2.8Hz，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.2,2.3Hz，1H)，7.66–7.44 (m，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32–7.24(m，2H)，7.20(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)， 4.80(m，1H)，4.50–4.14(m，4H)，4.03(s，3H)4.14–3.92(m，2H)，3.69(m，2H)， 2.22–2.08(m，2H)，2.05–1.91(m，2H)，1.61(d，J＝2.5Hz，3H)。
实施例205：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2-羟基 -2-甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(207)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、1-氨基-2-甲基-丙-2- 醇(34.10mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲 基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺(0.28 ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(105mg，61％)。 MS：m/z＝511(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.50(dd，J＝5.3,2.8Hz，1H)，8.21 (d，J＝3.8Hz，1H)，8.14–8.05(m，1H)，7.94–7.80(m，1H)，7.55(d，J＝2.9Hz，2H)， 7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26–7.21(m，1H)，7.19–7.13(m，1H)，7.06(br s，1H)，4.78(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17–3.93(m，2H)，3.69(m，2H)，3.54(m，2H)，2.13(m， 2H)，1.96(m，2H)，1.50–1.28(m，6H)。
实施例206：5-{2-[4-(3-甲磺酰基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(26)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、3-甲磺酰基-氮杂环 丁烷盐酸盐(65.67mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基 氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异 丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(95mg， 51％)。MS：m/z＝588(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.69–8.50(m，1H)，8.27 (q，J＝2.3Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.9，2.3Hz，1H)，7.76–7.60 (m，1H)，7.42(d，J＝3.0Hz，1H)，7.33–7.24(m，2H)，7.21(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.58(m，4H)，4.06(s，3H)，4.17–3.97(m，3H)，3.69(m，2H)，2.96(s，3H)，2.13(m，2H)，2.04–1.85(m，2H)。
实施例207：5-{2-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4- 基氧基)-苯甲腈(27)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、哌啶(32.58mg；0.38 mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟 磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00 eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(120mg，70％)。MS：m/z＝538(M+H)+。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.67–8.51(m，1H)，8.30(s，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz， 1H)，8.02(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.35(t，J＝4.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.13(d，J＝9.7Hz，2H)，4.88–4.75(m，1H)，4.08(s， 3H)4.24–3.99(m，2H)，3.88–3.63(m，4H)，3.43(m，2H)，2.15(m，2H)，1.99(m， 2H)，1.67(m，6H)。
实施例208：5-{2-[4-(2-二氟甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(89)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、(R)-2-二氟甲基-吡咯 烷盐酸盐(40.20mg；0.26mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧 基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(96.98mg；0.26mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙 胺(0.19ml；1.06mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(106mg， 87％)。MS：m/z＝574(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61(d，J＝4.2Hz，1H)， 8.30(d，J＝3.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H)，8.07–7.93(m，1H)，7.69(d，J＝3.3 Hz，1H)，7.33(d，J＝4.3Hz，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，2H)，7.25–7.16(m，1H)，6.38 (t，J＝57.2Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.62(m，1H)，4.08(s，3H)，4.24–4.01(m，2H)， 3.70(m，2H)，3.61(m，2H)，2.34–1.81(m，8H)。
实施例209：5-{2-[4-(3-羟基-哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢 -吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(22)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、哌啶-3-醇盐酸盐(52.65 mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲 基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺(0.28ml；1.59 mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(106mg，60％)。MS：m/z＝ 574(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.52(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30–8.07(m， 2H)，7.93(s，1H)，7.58(d，J＝11.9Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，2H)， 4.8(m，1H)，4.06(s，3H)，4.05(m，2H)，3.83(s，1H)，3.68(m，2H)，3.64–3.12(m， 4H)，2.21–2.06(m，2H)，1.96(m，4H)，1.70(m，2H)。
实施例210：5-{2-[4-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(19)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、3-甲基-吡咯烷-3-醇 盐酸盐(52.65mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)- 亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺 (0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(115mg，65％)。 MS：m/z＝574(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.52(d，J＝4.7Hz，1H)，8.23(s， 1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.1,3.2Hz，1H)，7.59(d，J＝3.4Hz，1H)， 7.30–7.22(m，3H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，4.92–4.67(m，1H)，4.04(s，3H)，4.10-1.0 (m，2H)，3.98–3.38(m，6H)，2.11(m，2H)，2.05–1.84(m，3H)，1.47(m，2H)，1.01(s，3H)。
实施例211：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺(83)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(75.00mg；0.16mmol；1.00eq.)、四氢-吡喃-4-基胺(20.96 mg；0.21mmol；1.30eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(36.67mg；0.19mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(25.85mg；0.19mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.14 ml；0.80mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(25mg，28％)。 MS：m/z＝554(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.34(s，1H)，8.19(dd，J＝8.8， 2.2Hz，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.59(s，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz， 2H)，7.36–7.16(m，2H)，6.48(d，J＝7.6Hz，1H)，4.93–4.74(m，1H)，4.35–4.18(m，1H)，4.09(s，3H)4.13-1.03(m，4H)，3.71(m，2H)，3.59(t，J＝11.6Hz，2H)，2.07(m， 6H)，1.70(m，2H)。
实施例212：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺(56)
3-[(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰 基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(300.00mg；0.64mmol；1.00eq.)、3-甲基氨基-吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯(153.25mg；0.77mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基 氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(290.95mg；0.77mmol；1.20eq.)和乙基-二异 丙胺(0.56ml；3.19mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(500mg)， 该标题化合物使用时脱去boc保护基。
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N-甲基-N-吡 咯烷-3-基-苯甲酰胺
向3-[(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基- 苯甲酰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500.00mg；0.77mmol；1.00eq.)在二氯甲烷 (15.00ml)中的溶液加入氯化氢在醚(3.83ml；7.66mmol；10.00eq.)中的溶液，搅拌3小时， 获得标题化合物，为黄色固体(294mg，64％)。MS：m/z＝590(M+H)+。
实施例213：5-{2-[4-(3-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(24)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、N,N-二甲基氮杂环丁 烷-3-胺二盐酸盐(66.22mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3- 基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二 异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(60mg， 34％)。MS：m/z＝553(M+H)+。
实施例214：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2-二甲 基氨基-乙基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(208)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、N,N,N'-三甲基-乙烷 -1,2-二胺(39.09mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)- 亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺 (0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(40mg，23％)。 MS：m/z＝555(M+H)+。
实施例215：5-{2-[4-(2,6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷-6-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈盐酸盐(55)
依据实施例201描述的程序，合成标题化合物：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、2，6- 二氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(75.85mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3] ***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol； 1.20eq.)(HATU)和乙基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合 物室温搅拌过夜，然后用6-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基}-3-甲氧基-苯甲酰基)-2,6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200.00mg；0.31 mmol；1.00eq.)和氯化氢的醚(1.54ml；3.07mmol；10.00eq.)溶液在二氯甲烷(15.00ml)中 的溶液处理，获得标题化合物(110mg)。MS：m/z＝551(M+H)+。
实施例216：5-{2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢 -吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(15)
依据实施例109的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、1-甲基-哌嗪(38.32mg；0.38 mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(73.34mg；0.38mmol；1.20eq.) (EDCI)、苯并***-1-醇(51.70mg；0.38mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.28ml； 1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(50mg，28％)。MS： m/z＝553(M+H)+。
实施例217：N-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(84)
依据实施例109描述的程序，合成标题化合物：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、6-氨基 -3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(75.85mg；0.38mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙 基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(73.34mg；0.38mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(51.70mg； 0.38mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.17ml；0.96mmol；3.00eq.)在DMF(3.0mL) 中的混合物室温搅拌过夜，然后用6-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(120.00 mg；0.18mmol；1.00eq.)和氯化氢的醚(0.92ml；1.84mmol；10.00eq.)溶液在二氯甲烷(15.00 ml)中的溶液处理，获得标题化合物(98mg)。MS：m/z＝551(M+H)+。
实施例218：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐(62)
依据实施例109描述的程序，合成标题化合物：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(75.00mg；0.16mmol；1.00eq.)、4-氨基- 哌啶-1-羧酸叔丁酯(38.31mg；0.19mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺 盐酸盐(36.67mg；0.19mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(25.85mg；0.19mmol；1.20 eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.14ml；0.80mmol；5.00eq.)在DMF(2.0mL)中的混合物室 温搅拌过夜，然后用4-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(50.00mg；0.08mmol；1.00eq.)和氯化氢 的醚(0.38ml；0.77mmol；10.00eq.)溶液在二氯甲烷(10.00ml)中的溶液处理，获得标题化 合物(27mg)。MS：m/z＝553(M+H)+。
实施例219：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺盐酸盐(86)
依据实施例201描述的程序，合成标题化合物：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、3-氨基-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(76.63mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并 [4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20 eq.)和乙基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物室温搅拌过 夜，然后用3-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧 基-苯甲酰基氨基)-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(135.00mg；0.21mmol；1.00eq.)和氯化氢 的醚(0.52ml；1.03mmol；5.00eq.)溶液在二氯甲烷(15.00ml)中的溶液处理，获得标题化合 物(70mg)。MS：m/z＝553(M+H)+。
实施例220：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(5,5-二 氟-哌啶-3-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(98)
依据实施例109描述的程序，合成标题化合物：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(75.00mg；0.16mmol；1.00eq.)、5-氨基-3,3- 二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(48.96mg；0.21mmol；1.30eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二 亚胺盐酸盐(36.67mg；0.19mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(25.85mg；0.19mmol； 1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.14ml；0.80mmol；5.00eq.)在DMF(2.0mL)中的混合 物室温搅拌过夜，然后用5-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.00mg；0.02mmol；1.00eq.) 和氯化氢的醚(0.12ml；0.25mmol；10.00eq.)溶液在二氯甲烷(2.00ml)中的溶液处理，获得 标题化合物(10mg)。MS：m/z＝589(M+H)+。
实施例221：5-{2-[4-(4-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(5)
依据实施例109的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、哌啶-4-基-甲醇(44.06mg； 0.38mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(73.34mg；0.38mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(51.70mg；0.38mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.28 ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(105mg，58％)。 MS：m/z＝568(M+H)+。
实施例222：5-{2-[4-(2-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈
依据实施例109的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、哌啶-2-基-甲醇(44.06mg； 0.38mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(73.34mg；0.38mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(51.70mg；0.38mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.28 ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(96mg，53％)。MS：m/z＝568(M+H)+。
实施例223：5-{2-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四 氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(12)
依据实施例201的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、4-甲氧基-哌啶(44.06mg； 0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵 六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol； 5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(128mg，71％)。MS：m/z＝568 (M+H)+。
实施例224：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N-((1R,2S,3R)-2,3-二羟基-环己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(54)
依据实施例109的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(75.00mg；0.16mmol；1.00eq.)、(1R,2S,3R)-3-氨基-环己烷-1,2- 二醇(32.07mg；0.19mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(36.67mg； 0.19mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(25.85mg；0.19mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(0.14ml；0.80mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物 (31mg，33％)。MS：m/z＝584(M+H)+。
实施例225：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-甲基-N-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺(61)
依据实施例79的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-3-甲氧基-N-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺盐酸盐(50.00mg；0.08mmol；1.00 eq.)、甲醛(37％w/w水溶液)(0.50ml)和钯/活性炭(干)(18.07mg；0.02mmol；0.20eq.)在 甲醇(30.00ml)中的混合物在氢气气氛下合成标题化合物(37mg，77％)。MS：m/z＝567 (M+H)+。
实施例226：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-甲基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐(41)
依据实施例201描述的程序，合成标题化合物：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(200.00mg；0.43mmol；1.00eq.)、4-甲基 氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(109.32mg；0.51mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b] 吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(193.96mg；0.51mmol；1.20eq.) (HATU)和乙-二异丙胺(0.37ml；2.13mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物室温搅拌 过夜，然后用4-[(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲 氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(350.00mg；0.52mmol；1.00eq.)和氯化氢 的醚(2.62ml；5.25mmol；10.00eq.)溶液在二氯甲烷(15.00ml)中的溶液处理，获得黄色固 体(250mg，79％)。MS：m/z＝567(M+H)+。
实施例227：5-{2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(209)
依据实施例201的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、1-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷 (43.69mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]- 二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙胺(0.28ml； 1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(105mg，58％)。MS： m/z＝567(M+H)+。
实施例228：5-{2-[4-(2,5-二氮杂-螺[3.4]辛烷-2-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈盐酸盐(29)
依据实施例201描述的程序，合成标题化合物：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、2,5-二 氮杂-螺[3.4]辛烷-5-羧酸叔丁酯(81.22mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]*** 并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20 eq.)和乙基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物室温搅拌过 夜，然后用2-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧 基-苯甲酰基)-2,5-二氮杂-螺[3.4]辛烷-5-羧酸叔丁酯(80.00mg；0.12mmol；1.00eq.)和氯化 氢的醚(0.60ml；1.20mmol；10.00eq.)溶液在二氯甲烷(15.00ml)中的溶液处理，获得黄色 固体(65mg，90％)。MS：m/z＝565(M+H)+。
实施例229：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺盐酸盐(92)
依据实施例109描述的程序，合成标题化合物：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(200.00mg；0.43mmol；1.00eq.)、4-氨基 甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(109.32mg；0.51mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二 亚胺盐酸盐(97.79mg；0.51mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(68.93mg；0.51mmol； 1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.37ml；2.13mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合 物室温搅拌过夜，然后用4-[(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(208.00mg；0.31mmol；1.00eq.) 和氯化氢的醚(1.56ml；3.12mmol；10.00eq.)溶液在二氯甲烷(10.00ml)中的溶液处理，获 得黄色固体(163mg，87％)。MS：m/z＝567(M+H)+。
实施例230：5-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-甲氧基-苯基}-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(13)
依据实施例109的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)2-Piperazin-1-基-乙醇(49.81 mg；0.38mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(73.34mg；0.38mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(51.70mg；0.38mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.28 ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(70mg，38％)。 MS：m/z＝583(M+H)+。
实施例231：5-{2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(20)
依据实施例201的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷 二盐酸盐(76.18mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧 基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二异丙 胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(95mg，51％)。 MS：m/z＝579(M+H)+。
实施例232：N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(79)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(50.00mg；0.11mmol；1.00eq.)、1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3- 基胺盐酸盐(2)(27.51mg；0.14mmol；1.30eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(24.45mg；0.13mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(17.23mg；0.13mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(0.09ml；0.53mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成 标题化合物(15mg，24％)。MS：m/z＝579(M+H)+。
实施例233：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-(2-哌啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐(118)
依据实施例109描述的程序，合成标题化合物：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(200.00mg；0.43mmol；1.00eq.)、4-(2-氨 基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(116.48mg；0.51mmol；1.20eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基- 碳二亚胺盐酸盐(97.79mg；0.51mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(68.93mg；0.51 mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(0.37ml；2.13mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中 的混合物室温搅拌过夜，然后用4-[2-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(270.00mg；0.40 mmol；1.00eq)和氯化氢的醚(1.98ml；3.97mmol；10.00eq.)溶液在二氯甲烷(10.00ml)中 的溶液处理，获得黄色固体(226mg)。MS：m/z＝581(M+H)+。
实施例234：5-{2-[2-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(8)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、4-氮杂环丁烷-3-基- 吗啉；盐酸盐(68.35mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3- 基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)和乙基-二 异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物，合成标题化合物(95mg， 50％)。MS：m/z＝595(M+H)+。
实施例235：5-{2-[4-(2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(25)
依据实施例201描述的程序，合成标题化合物：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、2,7-二 氮杂-螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(91.95mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]*** 并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20 eq.)和乙基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的混合物室温搅拌过 夜，然后用7-(4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧 基-苯甲酰基)-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(225.00mg；0.29mmol；1.00eq.)和氯化 氢的醚(1.45ml；2.89mmol；10.00eq.)溶液在二氯甲烷(30.00ml)中的溶液处理，获得黄色 固体(150mg)。MS：m/z＝593(M+H)+。
实施例236：4-{7-[6-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-2-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲 氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(31)
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(150.00mg；0.45mmol；1.00eq.)、(6-氰基-5-四氢吡喃-4-基氧基-2-吡啶基)硼 酸(134.98mg；0.54mmol；1.20eq.)、二环己基-(2',6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(55.85mg； 0.14mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(125.35mg；0.91mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(20.36mg； 0.09mmol；0.20eq.)、1,4-二恶烷(20ml)和水(2ml)中的混合物，合成标题化合物(50mg， 22％)。MS：m/z＝499(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.71(s，1H)，8.61(d，J＝ 5.3Hz，1H)，8.19(d，J＝4.7Hz，1H)，8.06(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(d，J＝4.3Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(s，2H)，4.86(br s，1H)，4.08(s，3H)，4.13–4.02(m， 2H)，3.71(m，2H)，3.18(s，3H)，3.07(s，3H)，2.16(m，2H)，2.01(s，2H)。
实施例237：4-{7-[4-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-2-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲 氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(161)
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、(4-氰基-5-四氢吡喃-4-基氧基-2-吡啶基)硼 酸(179.98mg；0.73mmol；1.20eq.)(Crμdeμsed 500mg)、二环己基-(2',6'-二甲氧基-联苯 基-2-基)-磷烷(74.47mg；0.18mmol；0.30eq.)、di碳酸钾(167.13mg；1.21mmol；2.00eq.) 和二乙酰氧基钯(27.15mg；0.12mmol；0.20eq.)在1,4-二恶烷(20ml)和水(2ml)中的混合物， 合成标题化合物(12mg，4％)。MS：m/z＝499(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.72 (s，1H)，8.68(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(m，2H)，7.78(s，1H)，7.29(m，2H)，7.23(d， J＝6.7Hz，2H)，5.08–4.85(m，1H)，4.07(s，3H)4.22–4.01(m，2H)，3.72(m，2H)， 3.19(s，3H)，3.10(s，3H)，2.20(m，2H)，2.02(m，2H)。
实施例238：4-[7-(3-氰基-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N- 二甲基苯甲酰胺(285)的合成
3,3-二乙氧基丙酸：室温下向3,3-二乙氧基丙酸乙酯(24.40g，128.24mmol)在甲醇(80mL) 和THF(80mL)中的溶液加入LiOH(16.16g，674.80mmol)在水(80mL)中的溶液，得到的 混合物在80℃搅拌3小时。待反应完成后，反应混合物减压浓缩，用盐酸溶液(1M)调剩余的水性混合物的pH值至3。得到的混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。有机相合并， 用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得3,3-二乙氧基丙酸，为浅褐色液体(6.82g，33％)。
5,5-二乙氧基-3-氧代戊酸甲酯：室温下向3,3-二乙氧基丙酸(6.82g，41.94mmol)在THF(60 mL)中的溶液滴加入N,N'-羰基二咪唑(9.87g，60.87mmol)在THF(60mL)中的溶液。反应 混合物变成黄色，观察到有气体逸出。混合物在室温搅拌2小时。同时，将丙二酸单甲酯 钾盐(11.9g，76.16mmol)和氯化镁(5.29g，55.78mmol)在THF(80mL)中的混合物置于另 一个反应烧瓶中，在室温搅2小时。用注射器将咪唑化物溶液转移至Mg(OOCCH2COOMe)2溶液中，得到的混合物在室温搅拌16小时。用NaHSO4溶液(2M水溶液，90mL)将反应混 合物酸化，用乙酸乙酯(250mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤， 硫酸钠干燥，浓缩，获得5,5-二乙氧基-3-氧代戊酸甲酯，为浅褐色油(5.95g，65％)。所述 油无需纯化，直接用在下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ4.89(t，J＝5.6Hz， 1H)，3.76(s，3H)，3.71-3.65(m，2H)，3.59-3.51(m，4H)，2.88(d，J＝5.6Hz，2H)，1.33-1.18(m，6H)。
5,5-二乙氧基-3-羟基戊酸甲酯：室温下向5,5-二乙氧基-3-氧代戊酸甲酯(5.95g，27.26mmol) 在甲醇(100mL)中的溶液分批加入NaBH4(1.38g，36.41mmol)。得到的溶液在室温搅3小 时。待反应完成后，反应混合物减压浓缩，用盐酸溶液(1mol/L)调反应混合物的pH值至7。 得到的混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。有机相合并，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 获得5,5-二乙氧基-3-羟基戊酸甲酯，为浅褐色油(6.08g，99％)。所述油无需纯化，直接用 在下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ4.75(t，J＝5.6Hz，1H)，4.30-4.20(m， 1H)，4.13-3.95(m，1H)，3.79-3.61(m，5H)，3.60-3.41(m，2H)，2.62-2.45(m，1H)，1.97-1.67(m，2H)，1.33-1.17(m，6H)。
3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5,5-二乙氧基戊酸甲酯：室温下向5,5-二乙氧基-3-羟基戊酸甲酯 (5.63g，25.54mmol)在DMF(62mL)中的溶液加入1H-咪唑(3.66g，53.87mmol)、叔丁基(氯) 二甲基硅烷(6.51g，43.18mmol)。得到的溶液在室温搅24小时。待反应完成后，反应混合 物用DCM(300mL)稀释，用水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法 纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至5％)，获得3-[(叔丁基二甲基硅 烷基)氧基]-5,5-二乙氧基戊酸甲酯，为浅褐色油(3.90g，46％)。1HNMR(400MHz，CDCl3， ppm)δ4.69-4.62(m，1H)，4.32-4.25(m，1H)，3.72-3.60(m，5H)，3.57-3.42(m，2H)， 2.58-2.50(m，2H)，1.86(t，J＝5.6Hz，2H)，1.26-1.19(m，6H)，0.95-0.80(m，9H)，0.12-0.05 (m，6H)。
1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4,4-二乙氧基丁基)环丙醇：室温下向3-[(叔丁基二甲基硅烷 基)氧基]-5,5-二乙氧基戊酸甲酯(424mg，1.27mmol)在二***(10mL)中的溶液加入四(丙-2- 基氧基)钛(84mg，0.29mmol)。得到的溶液在室温搅10分钟，然后用注射器在5分钟内缓 慢地加入乙基溴化镁(1M在四氢呋喃中的溶液，3.8mL，3.8mmol)。得到的溶液在室温搅 4小时。待反应完成后，反应混合物用二***(50mL)稀释，加入饱和NH4Cl溶液(30mL) 淬灭反应。滤出不溶固体，滤液用二***(50mL x 3)萃取。有机相合并，用硫酸钠干燥。 减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％ 至20％)，获得1-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4,4-二乙氧基丁基]环丙-1-醇，为浅黄色固 体(189mg，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ4.91(t，J＝5.6Hz，1H)，4.30-4.22 (m，1H)，3.80-3.62(m，3H)，3.48-3.32(m，2H)，1.91-1.75(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.25-1.15(m，6H)，0.95-0.80(m，9H)，0.76-0.65(m，2H)，0.57-0.36(m，2H)，0.12-0.05(m，6H)。
5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-醇：室温下向1-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4,4-二乙氧基 丁基]环丙-1-醇(189mg，0.57mmol)在甲醇(8mL)中的溶液加入4-甲基苯-1-硫酸水合物(158 mg，0.92mmol)。得到的溶液在室温搅拌16小时。待反应完成时，加入饱和碳酸氢钠溶液 (30mL)淬灭反应。得到的混合物用DCM(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫 酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶 液(梯度：20％至35％)，获得5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-醇，为浅黄色油(65mg，72％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ4.81(t，J＝3.7Hz，1H)，4.61(dd，J＝5.2,3.0Hz，1 H)，4.30-4.22(m，1H)，4.03(br s，1H)，3.36(s，3H)，3.32(s，3H)，2.10-2.03(m，1H)， 2.00-1.95(m，1H)，1.89(dd，J＝13.2,4.0Hz，1H)，1.84-1.60(m，7H)，0.95-0.88(m，1H)， 0.87-0.75(m，1H)，0.74-0.59(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.45-0.40(m，2H)，0.38-0.29 (m，1H)。
4-[7-[3-氰基-4-([5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二 甲基苯甲酰胺：室温下向5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-醇(23mg，0.15mmol)在DMF(2mL) 中的溶液加入氢化钠(5mg，0.19mmol)。得到的混合物在室温搅拌10分钟，然后在室温加 入4-[7-(3-氰基-4-氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(15mg，0.12mmol)。 得到的溶液再在50℃搅拌4小时。待冷却至室温后，加入水(5mL)淬灭反应。得到的混合 物用DCM(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残 留物经反相快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇水溶液(梯度：0％至80％)，获得4-[7-[3-氰基 -4-([5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰 胺，为浅黄色固体(55mg，73％)。MS：m/z＝524.2[M+H]+。
4-[7-(3-氰基-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰 胺：在-10℃下，将Et3SiH(118mg，1.02mmol)和BF3.Et2O(98mg，0.69mmol)依次加入 至4-[7-[3-氰基-4-([5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N- 二甲基苯甲酰胺(48mg，0.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液。得到的溶液在0℃搅拌8小 时。在反应完成时，加入水(10mL)淬灭反应。用饱和碳酸氢钠溶液调溶液的pH值至8。得 到的混合物用DCM(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去 溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm 5μm； 流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：20％至45％；检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-(3-氰基-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N,N-二甲基苯甲酰胺，为白色固体(15mg，33％)。HPLC：99.6％纯度，RT＝1.57min。 MS：m/z＝494.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.58(d，J＝5.1Hz，1H)， 8.52-8.42(m，2H)，8.14-8.03(m，2H)，7.83(s，1H)，7.73-7.55(m，4H)，5.10-4.95(m， 1H)，3.98-3.82(m，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.02(s，3H)，2.96(s，3H)，2.20-2.09(m， 1H)，2.03-1.70(m，3H)，0.82-0.46(m，4H)。
实施例239：4-[7-[3-氰基-4-([4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氨基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N- 二甲基苯甲酰胺(286)
4-氧杂螺[2.5]辛-7-醇：在-10℃下，将Et3SiH(3.35g，28.84mmol)加入至5-甲氧基-4-氧杂 螺[2.5]辛-7-醇(280mg，1.77mmol)在DCM(10mL)中的溶液。得到的溶液在-10℃搅拌5 分钟，然后在-10℃下滴加入三氟溴酸二乙酯(2.76g，19.48mmol)。得到的溶液在-10℃搅 拌3小时。在反应完成时，加入碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应。得到的混合物用DCM(50 mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得4-氧杂螺[2.5] 辛-7-醇，为浅黄色油(230mg，粗产物)。所述油无需纯化用在下一步骤。
4-氧杂螺[2.5]辛-7-酮：在-78℃下，向草酰氯(294mg，2.31mmol)在DCM(5mL)中的溶 液滴加入DMSO(362mg，4.63mmol)在DCM(1mL)中的溶液。得到的溶液在-78℃搅拌 20分钟，然后滴加入4-氧杂螺[2.5]辛-7-醇(230mg，粗产物)在DCM(1mL)中的溶液。得 到的溶液在-78℃搅拌20分钟，再加入TEA(1.02g，10.05mmol)。在3小时内让反应混合 物的温度缓慢地升至室温。在反应完成时，加入水(30mL)淬灭反应。得到的混合物用DCM (50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速 色谱法纯化，洗脱液是醚在戊烷中的溶液(梯度：0％至40％)，获得4-氧杂螺[2.5]辛-7-酮， 为黄色油(48mg，两步骤产率：21％)。GC-MS：m/z＝126.0[M]+。
N-[(7Z)-4-氧杂螺[2.5]辛-7-亚基]羟基胺：室温下向4-氧杂螺[2.5]辛-7-酮(54mg，0.43mmol) 在甲醇(3mL)中的溶液滴加入羟基胺盐酸盐(229mg，3.29mmol)和三乙胺(137mg，1.35 mmol)。得到的溶液在80℃搅拌24小时。在冷却至室温后，反应混合物减压浓缩。残留 物用THF(30mL)稀释，滤出不溶固体。滤液减压浓缩，获得N-[(7Z)-4-氧杂螺[2.5]辛-7- 亚基]羟基胺，为浅黄色浆状物(130mg，粗产物)。GC-MS：m/z＝142.0[M]+。
4-氧杂螺[2.5]辛-7-胺：室温和氮气气氛下向N-[(7Z)-4-氧杂螺[2.5]辛-7-亚基]羟基胺(130 mg，粗产物)在乙醇(15mL)中的溶液加入PtO2(57mg，0.25mmol)和乙酸(1.5mL)。反应烧 瓶抽真空，充入氢气。反应混合物在60℃和氢气气氛下(来自气球)进行加氢反应6小时。 待反应完成后，用氢氧化钠溶液(1mol/L)调反应混合物的pH值至9。反应混合物减压浓缩。 残留物用THF(40mL)稀释，滤出不溶固体。滤液减压浓缩，获得4-氧杂螺[2.5]辛-7-胺， 为黄色油(130mg，粗产物)。
4-[7-[3-氰基-4-([4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氨基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲 酰胺：室温下向4-氧杂螺[2.5]辛-7-胺(65mg，粗产物)在DMSO(2mL)中的溶液加入4-[7-(3- 氰基-4-氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(36mg，0.09mmol)和DIEA (38mg，0.29mmol)。得到的溶液在120℃搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(10mL)淬 灭反应。得到的混合物用DCM(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。 减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridgeC18OBD Prep柱， 10μm，19mm X 250mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，12分钟梯度： 36至49％；检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3-氰基-4-([4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氨基)苯 基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色固体(12.9mg，三步骤产率：12％)。 HPLC：99.2％纯度，RT＝1.51min。MS：m/z＝493.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD， ppm)δ8.32(br s，1H)，8.15-8.05(m，2H)，8.00-7.94(m，2H)，7.60-7.30(m，4H)，6.98 (d，J＝8.6Hz，1H)，3.97-3.75(m，2H)，3.70-3.55(m，1H)，3.04(s，3H)，2.97(s，3H)，2.07-1.87(m，2H)，1.73-1.55(m，2H)，0.78-0.70(m，1H)，0.69-0.60(m，1H)，0.56-0.44 (m，2H)。
实施例240：4-(7-[3-氰基-4-[1-(吗啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基 苯甲酰胺盐酸盐(287)
1-(4-溴-2-氯苯基)环丙烷羧酸甲酯：室温下向2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯(264mg，1.00mmol) 在DMF(4mL)中的溶液加入1,2-二溴乙烷(282mg，1.50mmol)和Cs2CO3(975mg，2.99 mmol)。得到的混合物在160℃搅拌10小时。冷却至室温后，加入水(30mL)淬灭反应。得 到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除 去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至2％)， 获得1-(4-溴-2-氯苯基)环丙烷-1-羧酸甲酯，为乳白色固体(100mg，34％)。MS：m/z＝290.0 [M+H]+。
1-(4-溴-2-氯苯基)环丙烷羧酸：室温下向1-(4-溴-2-氯苯基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1000mg，0.35 mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入氢氧化钾(580mg，1.05mmol)。得到的溶液在120℃ 搅拌8小时。后反应完成后，用盐酸溶液(3M)调反应混合物的pH值至1。出现沉淀。过 滤收集沉淀物，在真空烘箱中干燥，获得1-(4-溴-2-氯苯基)环丙烷-1-羧酸，为乳白色固体 (640mg，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ12.49(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.50(d，J＝6.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，1.55(d，J＝3.2Hz，2H)，1.16(d，J ＝2.8Hz，2H)。
1-(4-溴-2-氯苯基)环丙胺盐酸盐：在0℃下向1-(4-溴-2-氯苯基)环丙烷-1-羧酸(300mg，1.09 mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入三乙胺(143mg，1.41mmol)。得到的溶液在室温搅拌 15分钟，然后加入DPPA(390mg，1.42mmol)。混合物在室温搅拌4小时。后反应完成后， 反应混合物浓缩，残留物用甲苯(10mL)稀释。得到的混合物在110℃搅拌2小时。待冷却至室温后，加入HCl溶液(6N水溶液，15mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得1-(4-溴-2-氯苯基) 环丙胺盐酸盐，为乳白色固体(200mg，粗产物)。产物无需纯化用在下一步骤。
4-(1-(4-溴-2-氯苯基)环丙基)吗啉：室温下向1-(4-溴-2-氯苯基)环丙-1-胺(72mg，0.29mmol) 在DMF(1mL)中的溶液加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(81mg，0.35mmol)和DIEA(151mg， 1.17mmol)。得到的溶液在160℃搅拌12小时。冷却至室温后，加入水(15mL)淬灭反应。 得到的混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，获得4-[1-(4-溴-2-氯苯基)环丙基]吗啉，为乳白色固体(80mg，粗产物)。产物无 需纯化用在下一步骤。
4-[1-[2-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯基]环丙基]吗啉：依照方法G，由4-[1-(4- 溴-2-氯苯基)环丙基]吗啉(80mg，粗产物)制备4-[1-[2-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)苯基]环丙基]吗啉。获得4-[1-[2-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯基]环丙基]吗 啉，为浅褐色固体(190mg，粗产物)。MS：m/z＝364.2[M+H]+。无需纯化用在下一步骤。
方法1：
4-(7-(3-氯-4-(1-吗啉代环丙基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温和 氮气气氛下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(21mg，0.07mmol)在 DMF(3mL)中的溶液加入4-[1-[2-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯基]环丙基]吗啉 (70mg，粗产物)、d(PPh3)4(16mg，0.01mmol)、碳酸氢钠(19mg，0.23mmol)和水(0.75mL)。 得到的混合物在100℃和氮气气氛下搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(10mL)淬灭反应。 得到的混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得4-(7-[3-氯-4-[1-(吗啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基 苯甲酰胺，为浅褐色固体(36mg，四步骤产率：53％)。MS：m/z＝502.2[M+H]+。
4-(7-[3-氰基-4-[1-(吗啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐 酸盐：室温下向4-(7-[3-氯-4-[1-(吗啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲 基苯甲酰胺(90mg，0.18mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入CuCN(81mg，0.90mmol)。 得到的溶液在160℃搅拌16小时。待反应完成后，滤出反应混合物中的不溶固体，滤液用 水(10mL)稀释。得到的混合物用DCM(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸 钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18， 21.2x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至45％； 检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-[3-氰基-4-[1-(吗啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐，为浅黄色固体(10mg，11％)。HPLC：99.9％纯度，RT ＝0.83min。MS：m/z＝493.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.82(br s，1 H)，8.71(d，J＝1.5Hz，1H)，8.63(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，2H)，8.19-8.08 (m，2H)，7.88(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，3.93(br s，4H)，3.47(br s，4H)，3.12(s，3H)，3.01(s，3H)，1.95-1.83(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)。
实施例241：4-[7-(3-氰基-5-氟-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐(288)
4-[7-[3-氰基-5-氟-4-([5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-醇(11mg，0.07mmol)在 N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液加入氢化钠(6mg，0.23mmol)。得到的混合物在室温 搅拌10分钟，然后室温加入4-[7-(3-氰基-4,5-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲 基苯甲酰胺(43mg，0.11mmol)。维持温度在40℃，反应混合物搅拌2小时。冷却至室温 后，加入水(10mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用 盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经反相快速色谱法纯化，洗脱液是乙腈水 溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)(梯度：0％至90％)，获得4-[7-[3-氰基-5-氟-4-([5-甲氧基 -4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺，为灰色固 体(10mg，68％)。MS：m/z＝542.2[M+H]+。
4-[7-(3-氰基-5-氟-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基 苯甲酰胺盐酸盐：在-10℃下向4-[7-[3-氰基-5-氟-4-([5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氧基) 苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(33mg，0.06mmol)在二氯甲烷(10mL) 中的溶液依次加入Et3SiH(734mg，6.32mmol)和BF3.Et2O(605mg，4.26mmol)。得到的 溶液在0℃搅拌1小时。在反应完成时，加入水(10mL)淬灭反应。得到的混合物用DCM(30 mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件 下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相： 乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：35％至55％；检测器，UV 254/220nm。 获得4-[7-(3-氰基-5-氟-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二 甲基苯甲酰胺盐酸盐，为黄色固体(12mg，32％)。HPLC：89.6％纯度，RT＝2.07min。MS： m/z＝512.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.85(d，J＝5.8Hz，1H)，8.17 (d，J＝8.0Hz，2H)，8.04(dd，J＝6.1,3.1Hz，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.82(dd，J＝11.1， 8.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4,4.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，2H)，5.00-4.90(m，1H)， 4.10-4.00(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.13(s，3H)，3.02(s，3H)，2.27-2.12(m，2H)， 2.06-1.86(m，2H)，0.91-0.81(m，1H)，0.75-0.63(m，1H)，0.66-0.56(m，1H)，0.51-0.42 (m，1H)。
实施例242：4-(7-[3-氰基-4-[(3,5-二甲基恶烷-4-基)氧基]-5-氟苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(289)
在-5℃下向3,5-二甲基恶烷-4-醇(19mg，0.15mmol)在THF(3mL)中的溶液滴加入n-BμLi(1M在THF中的溶液，0.95mL)。得到的溶液在-5℃搅拌15分钟，然后滴加入4-[7-(3-氰基-4,5-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(84mg，0.21mmol)在DMA(1.5mL)中的溶液。温度维持在50℃，让反应混合物反应20分钟。冷却至室温后， 加入水(10mL)淬灭反应。得到的混合物用DCM(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗 涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度： 20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-[3-氰基-4-[(3,5-二甲基恶烷-4-基)氧基]-5- 氟苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，为浅黄色固体(12mg，14％)。HPLC： 91.3％纯度，RT＝4.66min。MS：m/z＝514.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ 8.53(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，2H)，7.73-7.32(m，6H)，4.60-4.30(m，1H)，4.10-3.94 (m，1H)，3.66-3.57(m，2H)，3.35-3.25(m，1H)，3.04(s，3H)，2.95(s，3H)，2.21-1.80(m， 2H)，1.31-0.75(m，6H)。
实施例243：4-[7-(3-氰基-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲 氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(290)
4-[7-[3-氰基-4-([5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧 基-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-醇(32mg，0.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液加入氢化钠(28mg，1.17mmol)。得到的混合物在室温 搅拌10分钟，然后室温加入4-[7-(3-氰基-4-氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N- 二甲基苯甲酰胺(58mg，0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液。反应混合物在 40℃搅拌3.5小时。冷却至室温后，加入水(10mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱 法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(30分钟梯度：0％至62％)，获得苯甲酰胺，为浅褐色固体(70 mg，64％)。MS：m/z＝554.2[M+H]+。
4-[7-(3-氰基-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二 甲基苯甲酰胺：在-10℃下向4-[7-[3-氰基-4-([5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氧基)苯基]呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(63mg，0.11mmol)在二氯甲烷(9mL) 中的溶液依次加入Et3SiH(72mg，0.62mmol)和BF3.Et2O(59mg，0.42mmol)。得到的溶 液在0℃搅拌4小时。在反应完成时，加入水(10mL)淬灭反应。得到的混合物用DCM(30 mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件 下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流 动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220 nm。获得4-[7-(3-氰基-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺，为白色固体(35mg，55％)。HPLC：93.4％纯度，RT＝1.81min。 MS：m/z＝524.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.57(d，J＝5.1Hz，1H)， 8.52-8.41(m，2H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.59(m，3H)，7.29-7.13(m，2H)， 5.03(s，1H)，4.06(s，3H)，3.97-3.83(m，1H)，3.62(dd，J＝11.5，8.6，Hz，1H)，3.02(s，3H)，2.96(s，3H)，2.20-2.08(m，1H)，2.03-1.73(m，3H)，0.77(dd，J＝9.7，3.1Hz， 1H)，0.67-0.49(m，3H)。
实施例244：4-(7-[3-氰基-4-[2-(吗啉-4-基)丙-2-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐(291)
4-(7-[3-氯-4-[2-(吗啉-4-基)丙-2-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯 甲酰胺：采用方法1，由4-(2-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯基)丙-2- 基)吗啉和4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺制备4-(7-[3-氯 -4-[2-(吗啉-4-基)丙-2-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺。产 物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至1％)，获得4-(7-[3- 氯-4-[2-(吗啉-4-基)丙-2-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺， 为浅褐色固体(180mg，84％)。MS：m/z＝534.2[M+H]+。
4-(7-[3-氰基-4-[2-(吗啉-4-基)丙-2-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基 苯甲酰胺盐酸盐：室温下向4-(7-[3-氯-4-[2-(吗啉-4-基)丙-2-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(175mg，0.33mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入CuCN (200mg，2.23mmol)。得到的混合物在160℃搅拌16小时。待反应完成后，滤出反应混合 物中的不溶固体，滤液用水(10mL)稀释。得到的混合物用DCM(30mL x 3)萃取。有机相 合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯 化：柱，Gemini-NX C18AXAI Packed 21.2x150mm 5μm 11nm；流动相：乙腈水溶液(含 有0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至45％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-[3-氰基-4-[2-(吗 啉-4-基)丙-2-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐，为黄 色固体(30mg，16％)。HPLC：95.1％纯度，RT＝1.28min。MS：m/z＝525.3[M+H]+。1H NMR (300MHz，CD3OD，ppm)δ8.90-8.45(m，4H)，8.35-8.10(br s，2H)，7.89(s，1H)，7.33 (s，1H)，7.24(br s，1H)，4.14(s，3H)，4.04(br s，4H)，3.14(br s，4H)，3.12(s，3H)， 3.02(s，3H)，2.23(s，6H)。
实施例245：4-(7-[3-氰基-4-[1-(吗啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐(292)
4-(7-[3-氯-4-[1-(吗啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲 酰胺：采用方法1，由4-(1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯基)环丙基) 吗啉和4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺制备4-(7-[3-氯 -4-[1-(吗啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺。产 物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：0％至5％)，获得4-(7-[3-氯 -4-[1-(吗啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为 浅黄色固体(250mg，49％)。MS：m/z＝532.2[M+H]+。
4-(7-[3-氰基-4-[1-(吗啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯 甲酰胺盐酸盐：室温下向4-(7-[3-氯-4-[1-(吗啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(213mg，0.40mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入CuCN (210mg，2.34mmol)。得到的混合物在160℃搅拌16小时。待反应完成后，滤出反应混合 物中的不溶固体，滤液用水(10mL)稀释。得到的混合物用DCM(30mL x3)萃取。有机相 合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯 化：柱，Gemini-NX C18AXAI Packed 21.2x150mm 5μm 11nm；流动相：乙腈水溶液(含 有0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至45％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-[3-氰基-4-[1-(吗 啉-4-基)环丙基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐，为黄 色固体(20mg，8％)。HPLC：93.2％纯度，RT＝1.17min。MS：m/z＝523.2[M+H]+。1H NMR (300MHz，CD3OD，ppm)δ8.90-8.60(m，3H)，8.40-8.10(m，3H)，7.88(s，1H)，7.40-7.10 (m，2H)，4.30-3.60(m，10H)，3.20-2.90(m，7H)，2.20-1.90(br s，2H)，1.70-1.50(br s， 2H)。
实施例246：4-[7-(3-氰基-5-氟-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(293)
4-[7-[3-氰基-5-氟-4-([5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-醇(16mg，0.10mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入氢化钠(4mg，0.17mmol)。得到的混合物在室温 搅拌10分钟，然后室温加入4-[7-(3-氰基-4,5-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺(67mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌 1小时。当反应完成时，加入水(10mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃 取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经反相快速色谱法纯 化，洗脱液是乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)(30分钟梯度：0％至60％)，获得4-[7-[3- 氰基-5-氟-4-([5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-基]氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺，为褐色固体(33mg，54％)。MS：m/z＝572.2[M+H]+。
4-[7-(3-氰基-5-氟-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺：在-10℃下向4-[7-[3-氰基-5-氟-4-([5-甲氧基-4-氧杂螺[2.5]辛-7-基] 氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N二甲基苯甲酰胺(64mg，0.11mmol)在二 氯甲烷(5mL)中的溶液依次加入Et3SiH(232mg，1.99mmol)和BF3.Et2O(191mg，1.35 mmol)。得到的溶液在0℃搅拌3.5小时。在反应完成时，加入水(10mL)淬灭反应。得到 的混合物用DCM(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18 110A，AXIAPacked， 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：35％至65％； 检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-(3-氰基-5-氟-4-[4-氧杂螺[2.5]辛-7-基氧基]苯基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为乳白色固体(50mg，56％)。HPLC：87.7％ 纯度，RT＝2.57min。MS：m/z＝542.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.60 (d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80-7.64(m，2H)，7.60(dd，J＝8.7，4.4 Hz，1H)，7.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(d，J＝1.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.13(s，3H)，4.10-4.00(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.15(s， 3H)，3.06(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)，2.07-1.89(m，2H)，0.91-0.81(m，1H)，0.77-0.56 (m，2H)，0.50-0.42(m，1H)。
实施例247：4-(7-[3-氰基-4-[(3,5-二甲基恶烷-4-基)氧基]-5-氟苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(294)
4-(7-[3-氰基-4-[(3,5-二甲基恶烷-4-基)氧基]-5-氟苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺：室温下向3,5-二甲基恶烷-4-醇(14mg，0.11mmol)在DMA(2mL) 中的溶液加入氢化钠(4mg，0.16mmol)。得到的混合物在室温搅拌10分钟，然后室温加入 4-[7-(3-氰基-4,5-二氟苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(55mg， 0.13mmol)在DMA(1mL)中的溶液。反应混合物在30℃搅拌16小时。当反应完成时，加 入水(10mL)淬灭反应。得到的混合物用DCM(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤， 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，10 分钟梯度：30％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-[3-氰基-4-[(3,5-二甲基恶烷-4- 基)氧基]-5-氟苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为浅黄色固体 (5mg，8％)。HPLC：99.0％纯度，RT＝1.95min。MS：m/z＝544.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz，CD3OD，ppm)δ8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75-7.67(m， 2H)，7.55-7.51(m，2H)，7.27(d，J＝1.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，4.86-4.68 (m，1H)，4.15(s，3H)，4.07(dd，J＝11.4，3.6Hz，1H)，3.79-3.63(m，2H)，3.39-3.30(m，1H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.30-2.17(m，2H)，1.36-1.24(m，2H)，1.18-0.87(m， 4H)。
实施例248：4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N,N- 二甲基苯甲酰胺盐酸盐(295)
3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酸甲酯：室温和氮气气氛下向3,5- 二氟苯甲酸甲酯(1.63g，9.49mmol)在THF(12mL)中的溶液加入[Ir(Cod)OMe]2(65mg，0.10 mmol)、4,4-二-叔丁基二吡啶(53mg，0.20mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂 环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(4.75g，18.71mmol)。得到的混合物在80℃和氮气气氛 下搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(50mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法 纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至1％)，获得3,5-二氟-4-(四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酸甲酯，为白色固体(1.83g，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3， ppm)δ7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，3.93(s，3H)，1.39(s，12H)。
4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯：室温和氮气气氛下向3,5-二氟-4-(四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酸甲酯(40mg，0.13mmol)在甲苯(1mL)中的溶液加入第 二代SPhos预催代剂(10mg，0.01mmol)、K3PO4(95mg，0.45mmol)在水(0.5mL)中的溶 液和7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶(26mg，0.09mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液。得到的混 合物在室温和氮气气氛下搅拌5小时。当反应完成时，加入水(10mL)淬灭反应。得到的混 合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 残留物经反相快速色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)(55分钟 梯度：5％至70％)，获得4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3,5-二氟苯甲酸甲酯，为黄色固体(25mg，82％)。MS：m/z＝324.0[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸：室 温下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3,5-二氟苯甲酸甲酯(20mg，0.04mmol)在二恶烷(3 mL)中的溶液加入2-[(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈(31mg， 0.09mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(10mg，0.01mmol)和碳酸氢钠(5mg，0.06mmol)在水(0.1 mL)中的溶液。到的混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(10mL)淬灭反应。 得到的混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，残留物经反相快速色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)(55分钟梯度：5％至70％)，获得4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸，为黄色油(21mg，73％)。MS：m/z＝476.1[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N,N-二甲 基苯甲酰胺：室温下向4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3,5- 二氟苯甲酸(61mg，0.13mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入二甲胺盐酸盐(15mg，0.17 mmol)、HATU(70mg，0.17mmol)和DIEA(52mg，0.40mmol)。得到的溶液在室温搅拌 16小时。当反应完成时，加入水(10mL)淬灭反应。得到的混合物用DCM(30mL x3)萃取。 有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC 纯化：柱，Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液 (含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得 4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N,N-二甲基苯甲酰 胺盐酸盐，为黄色固体(9mg，14％)。HPLC：97.8％纯度，RT＝1.28min。MS：m/z＝503.1 [M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.70(d，J＝6.6Hz，1H)，8.62(d，J＝2.1 Hz，1H)，8.45(dd，J＝9.3,2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝6.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.43(d， J＝9.6Hz，2H)，7.20(d，J＝9.3Hz，1H)，4.10-3.85(m，3H)，3.69-3.50(m，2H)，3.14 (s，3H)，3.06(s，3H)，2.09-1.97(m，2H)，1.82-1.65(m，2H)。
实施例249：4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基 乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(296)
方法2：5-氟-2-碘代吡啶-3-醇：室温下向5-氟吡啶-3-醇(3.80g，33.60mmol)在水(92mL) 中的溶液加入碳酸钠(7.13g，67.22mmol)、KI(11.15g，67.19mmol)。在1.5小时内边搅 拌边滴加入碘(11.94g，47.05mmol)在水(13mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌2小时。 反应完成后，用盐酸溶液(4M)调反应混合物的pH值至5-6，直到获得沉淀物，过滤收集沉淀物，在真空烘箱中干燥，获得5-氟-2-碘代吡啶-3-醇，为白色固体(2.97g，37％)。MS：m/z＝239.9[M+H]+。
方法3：6-氟-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：室温和氮气气氛下向5-氟-2-碘代吡啶-3- 醇(2.96g，12.55mmol)在二恶烷(50mL)中的溶液加入乙炔基三甲基硅烷(2.5g，25.45 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.25g，1.78mmol)、CuI(240mg，1.26mmol)和TEA(6.33g，62.56 mmol)。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干 燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度： 0％至10％)，获得6-氟-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为褐色油(1.27g，49％)。MS： m/z＝210.1[M+H]+。
方法4：6-氟-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物：室温下向6-氟-2-(三甲基硅烷 基)呋喃并[3,2-b]吡啶(3.96g，18.92mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入m-CPBA(4.86g， 28.16mmol)。得到的溶液在室温搅拌16小时。待反应完成后，滤出反应混合物中的不溶 固体，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得6-氟 -2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-4-鎓-4-醇盐，为黄色油(4.5g，粗产物)。MS：m/z＝226.1 [M+H]+。产物无需纯化用在下一步骤。
方法5：7-氯-6-氟-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：6-氟-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-4-鎓-4-醇盐(2.00g，粗产物)在POCl3(20mL)中的溶液在90℃微波辐射20分钟。冷 却至室温后，加入水(50mL)淬灭反应。用饱和碳酸钠溶液调pH值至9。得到的混合物用 DCM(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经 快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至2％)，获得7-氯-6-氟-2-(三 甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为黄色油(1.50g，两步骤产率：73％)。MS：m/z＝244.0 [M+H]+。
方法6：7-氯-6-氟-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶：室温下向7-氯-6-氟-2-(三甲基硅烷基)呋喃并 [3,2-b]吡啶(1.33g，5.48mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液加入KF(504mg，8.67mmol)和 NIS(12.35g，54.89mmol)。得到的溶液在55℃搅拌2小时。待反应完成后，滤出反应混 合物中的不溶固体，滤液用NaHSO3溶液(20％，50mL)洗涤。出现沉淀物。过滤收集滤液， 在真空烘箱中干燥，获得7-氯-6-氟-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶，为乳白色固体(900mg，55％)。 MS：m/z＝297.9[M+H]+。
方法7：4-溴-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺：室温下向4-溴-3-甲氧基苯甲酸 (4.75g，20.56mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入2-(甲基氨基)乙-1-醇(1.70g，22.64mmol)、 HATU(9.38g，24.66mmol)和DIEA(13.28g，102.76mmo l)。得到的混合物在50℃搅拌2 小时。冷却至室温后，加入水(60mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL x3)萃 取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至50％)，获得4-溴-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基 -N-甲基苯甲酰胺，为黄色油(4.99g，84％)。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙 基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺：依据方法G、C和S，采用4-溴-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、 7-氯-6-氟-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-氟呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。终产物在下列条件下经制备 型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙 腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。 获得4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3- 甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体(24mg，三步骤产率：8.9％)。HPLC：99.9％纯度， RT＝2.60min。MS：m/z＝545.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.63(d， J＝3.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝4.0Hz，1H)，7.59 (s，1H)，7.31-7.13(m，3H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.04(s，3H)， 3.92(d，J＝9.2Hz，2H)，3.87-3.72(m，1H)，3.70-3.40(m，5H)，3.40-3.30(m，1H)，3.00 (d，J＝9.2Hz，3H)，1.89(d，J＝10.4Hz，2H)，1.75-1.60(m，2H)。
实施例250：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙 基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(297)
依据方法S，采用44-(7-氯-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N- 甲基苯甲酰胺、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲 腈制备4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙 基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)， 8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基) 苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体 (7mg，5％)。HPLC：99.8％纯度，RT＝1.78min。MS：m/z＝546.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.70(d，J＝2.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75-7.60(m，2H)，7.33-7.10(m，3H)，5.04-4.94(m，1 H)，4.90-4.80(m，1H)，4.04(s，3H)，3.95-.85(m，2H)，3.60-3.42(m，5H)，3.40-3.30(m， 1H)，2.99(d，J＝11.2Hz，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.80-1.68(m，2H)。
实施例251：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺(298)
依据方法C和S，采用3-甲氧基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)苯甲酰胺、7-氯-6-氟-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-氟呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC 纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x21.2mm；流动相：乙腈水溶液 (含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：25％至55％；检测器，UV254/220nm。获得4-[7-[3- 氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺， 为白色固体(45mg，26％)。HPLC：91.0％纯度，RT＝3.11min。MS：m/z＝516.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.70(s，1H)，8.40-8.10(s，2H)，7.90(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.76-7.50(m，2H)，7.35-7.00(m，2H)，4.99(br s，1H)，4.20-3.80(m，5H)， 3.70-3.50(m，2H)，3.02(s，3H)，2.95(s，3H)，2.20-1.95(m，2H)，1.89-1.50(m，2H)。
实施例252：4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺(299)
依据方法S，采用4-(7-氯-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺、 2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-[3- 氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰 胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％； 检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为白色固体(40mg，31％)。HPLC：94.5％纯度，RT ＝2.40min。MS：m/z＝515.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.62(d，J＝ 3.2Hz，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.30-7.10(m， 3H)，6.36(d，J＝8.4Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.91(d，J＝9.2Hz，2H)，3.87-3.74(m，1 H)，3.50-3.40(m，2H)，3.01(s，3H)，2.95(s，3H)，1.89(d，J＝10.8Hz，2H)，1.75-1.60 (m，2H)。
实施例253：4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N- 二甲基苯甲酰胺(300)
依据方法C和R，采用3-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基) 苯甲酰胺、7-氯-6-氟-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化： 柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有 10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV254/220nm。获得4-(7-[3- 氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺，为 浅黄色固体(25mg，12％)。HPLC：99.6％纯度，RT＝1.39min。MS：m/z＝503.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.66(d，J＝3.2Hz，1H)，8.10-7.90(m，3H)，7.60-7.40 (m，3H)，7.17(d，J＝9.2Hz，1H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，4.00-3.70(m，3H)，3.52-3.40 (m，2H)，3.01(s，3H)，2.95(s，3H)，1.88(dd，J＝12.4，2.0Hz，2H)，1.76-1.60(m， 2H)。
实施例254：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-氟-N,N- 二甲基苯甲酰胺(301)
依据方法R，采用4-(7-氯-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺、 2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-[3- 氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺。产 物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检 测器，UV 254/220nm。获得4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺，为白色固体(28mg，35％)。HPLC：99.9％纯度，RT＝1.37 min。MS：m/z＝504.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.74(d，J＝2.8Hz， 1H)，8.28(d，J＝1.2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04-7.94(m，1H)，7.70-7.60 (m，2H)，7.53(dd，J＝11.5，1.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，5.03-4.93(m， 1H)，3.98-3.80(m，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.01(s，3H)，2.94(s，3H)，2.12-2.02(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)。
实施例255：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-氟-N-(2- 羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(302)
依据方法C和S，采用3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼-2-基)苯甲酰胺、7-氯-6-氟-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基) 苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺。产物在下列条件 下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIAPacked 150x 21.2mm；流 动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220 nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-氟-N-(2-羟基 乙基)-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体(25mg，15％)。HPLC：99.3％纯度，RT＝1.77min。 MS：m/z＝534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.74(d，J＝2.8Hz，1H)， 8.29(s，1H)，8.25-8.17(m，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.70-7.59(m，2H)，7.53(d，J＝11.2Hz， 1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05-4.05(m，1H)，4.91-4.79(m，1H)，3.98-3.85(m， 2H)，3.70-3.45(m，5H)，3.35-3.25(m，1H)，2.99(d，J＝10.8Hz，3H)，2.15-2.00(m， 2H)，1.80-1.78(m，2H)。
实施例256：4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(2- 羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(303)
依据方法S，采用4-(7-氯-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯 甲酰胺、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备 4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(2-羟基乙 基)-N-甲基苯甲酰胺。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18， 110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8 分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基] 苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体(45 mg，30％)。HPLC：99.5％纯度，RT＝1.22min。MS：m/z＝533.2[M+H]+。1H NMR(300MHz， DMSO-d6，ppm)δ8.65(d，J＝3.2Hz，1H)，8.07-7.91(m，3H)，7.59-7.38(m，3H)，7.17 (d，J＝8.8Hz，1H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82-4.79(m，1H)，3.97-3.86(m，2H)， 3.83-3.70(m，1H)，3.63(s，1H)，3.59-3.35(m，4H)，3.35-3.25(m，1H)，2.98(d，J＝5.8 Hz，3H)，1.93-1.82(m，2H)，1.78-1.59(m，2H)。
实施例257：4-[6-氯-7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙 基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(304)
依据方法S，采用4-(6,7-二氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制 备4-[6-氯-7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-3-甲 氧基-N-甲基苯甲酰胺。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18， 110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8 分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-[6-氯-7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧 基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体 (15mg，8％)。HPLC：99.4％纯度，RT＝2.02min。MS：m/z＝562.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.70(s，1H)，8.18(s，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83-7.73 (m，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.25(d，J＝18.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.01-4.82 (m，2H)，4.04(d，J＝6.4Hz，3H)，3.95-3.87(m，2H)，3.70-3.50(m，6H)，2.98(d，J＝ 15.6Hz，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.80-1.68(m，2H)。
实施例258：4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2- 羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(305)
5-溴-2-碘代吡啶-3-醇：室温下向5-溴吡啶-3-醇(20.00g，114.95mmol)在水(400mL)中的溶 液加入碳酸钠(40.00g，377.40mmol)和碘(30.00g，118.20mmol)。得到的溶液在室温搅拌 6小时。反应完成后，用盐酸溶液(2M)调混合物的pH值至3。出现沉淀物。过滤收集沉淀 物，在烘箱中真空干燥，获得5-溴-2-碘代吡啶-3-醇，为黄色固体(28.00g，81％)。1H NMR (400MHz，CD3OD，ppm)δ7.93(s，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)。
6-溴-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：依据方法3，采用5-溴-2-碘代吡啶-3-醇，乙炔 基三甲基硅烷制备6-溴-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶。粗产物经反相快速色谱法纯 化，洗脱液是乙腈水溶液(30分钟梯度：0％至60％)，获得6-溴-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b] 吡啶，为褐色固体(1.15g，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.60(d，J＝1.6 Hz，1H)，8.41(d，J＝0.8Hz，1H)，7.39(m，1H)。
6-环丙基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：室温和氮气气氛下向溴-2-(三甲基硅烷基) 呋喃并[3,2-b]吡啶(2.34g，8.79mmol)在甲苯(55mL)和水(5.5mL)中的溶液加入环丙基硼酸 (1.52g，17.70mmol)、碳酸钠(2.79g，26.35mmol)和Pd(PPh3)4(1.02g，0.88mmol)。得到 的混合物在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入水(100mL)淬灭反应。得到的混合物 用乙酸乙酯乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去 溶剂，获得6-环丙基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为黄色油(3.21g，粗产物)。MS： m/z＝232.0[M+H]+。粗产物无需纯化用在下一步骤。
6-环丙基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物：在0℃下向6-环丙基-2-(三甲基硅 烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶(3.21g，粗产物)在DCM(100mL)中的溶液加入m-CPBA(3.17g， 17.40mmol)。得到的溶液在0℃搅拌2小时。在反应完成后，反应混合物用盐水(25mL x 3) 洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，获得6-环丙基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-4-鎓-4- 醇盐，为褐色固体(4.10g，粗产物)。MS：m/z＝248.1[M+H]+。
7-氯-6-环丙基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：6-环丙基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-4-鎓-4-醇盐(4.10g，粗产物)在POCl3(30mL)中的溶液在70℃搅拌过夜。冷却 至室温后，反应混合物减压浓缩，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中 的溶液(7度：0％至2％)，获得7-氯-6-环丙基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为黄色 油(800mg，三步骤产率：35％)。MS：m/z＝266.1[M+H]+。
7-氯-6-环丙基-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶：依据方法6，采用7-氯-6-环丙基-2-(三甲基硅烷 基)呋喃并[3,2-b]吡啶制备7-氯-6-环丙基-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶。7-氯-6-环丙基-2-碘代呋 喃并[3,2-b]吡啶，为黄色固体(1.31g，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ8.36(s， 1H)，7.48(s，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.12-1.02(m，2H)，0.92-0.85(m，2H)。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基 乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺：依据方法C和S，采用7-氯-6-环丙基-2-碘代呋喃并[3,2-b] 吡啶，N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰 胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备 4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基 乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四 氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N- 甲基苯甲酰胺，为黄色固体(17mg，两步骤产率：11％)。HPLC：99.3％纯度，RT＝1.05min。 MS：m/z＝567.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.31(s，1H)，8.10(d， J＝2.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.82-7.72(m，1H)，7.64-7.53(m，2H)， 7.22(d，J＝18.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，5.00-4.75(m，2H)，4.02(d， J＝5.8Hz，3H)，3.96-3.85(m，2H)，3.70-3.43(m，5H)，3.30-3.20(m，1H)，2.97(d，J ＝12.3Hz，3H)，2.14-2.04(m，2H)，2.00-1.90(m，1H)，1.80-1.65(m，2H)，1.24(s，1H)， 1.00-0.70(m，4H)。
实施例259：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(306)
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基 乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺：依据方法S，采用4-(7-氯-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6- 环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。终产物在下列 条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2mm； 流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为黄色固体(19mg，19％)。HPLC：98.6％ 纯度，RT＝1.11min。MS：m/z＝568.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.27 (s，1H)，7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.7，2.4Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.22(d， J＝18.8Hz，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.14(d，J＝8.1Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.03(d， J＝5.8Hz，3H)，3.96-3.88(m，2H)，3.64(s，1H)，3.48-3.40(m，4H)，3.33-3.20(m，1H)， 2.98(d，J＝8.6Hz，3H)，2.05-1.86(m，3H)，1.81-1.65(m，2H)，0.97-0.83(m，2H)，0.81-0.72 (m，2H)。
实施例260：4-(7-(3-氰基-5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(307)
依据方法C和S，采用3-甲氧基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)苯甲酰胺、7-氯-6-环丙基-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备4-(7-(3-氰基-5-环丙基-4-(四氢 -2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺。终产物在 下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2 mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器， UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为白色固体(24mg，两步骤产率：23％)。HPLC： 99.9％纯度，RT＝1.27min。MS：m/z＝538.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm) δ8.33(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，J＝19.4 Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.16-7.08(m，1H)，4.98(s，1H)，4.20-3.80(m，5H)，3.60(br s， 2H)，3.01(s，3H)，2.94(s，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.75(br s，2H)，1.00-0.70(m，4H)。
实施例261：4-(7-(3-氰基-5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(308)
依据方法S，采用4-(7-氯-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲 酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备 标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％ 至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为白色固体(17mg，39％)。 HPLC：99.7％纯度，RT＝1.67min。MS：m/z＝537.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6， ppm)δ8.26(s，1H)，7.85(s，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.53(s，1H)，7.20(s，1H)，7.19-7.09 (m，2H)，6.13(d，J＝8.0Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.96-3.87(m，2H)，3.80-3.70(m，1H)， 3.55-3.40(m，2H)，3.00(s，3H)，2.93(s，3H)，2.04-1.86(m，3H)，1.75-1.60(m，2H)， 0.92(d，J＝8.2Hz，2H)，0.76(d，J＝5.3Hz，2H)。
实施例262：4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟 -N,N-二甲基苯甲酰胺(309)
依据方法C和S，采用3-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯 甲酰胺、7-氯-6-环丙基-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x21.2mm；流动相：乙腈 水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV254/220nm。 获得4-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二 甲基苯甲酰胺，为白色固体(24mg，两步骤产率：19％)。HPLC：99.5％纯度，RT＝1.30min。 MS：m/z＝525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.31(s，1H)，7.91-7.83 (m，2H)，7.78(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.40(dd，J＝7.9，1.5Hz， 1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，6.15(d，J＝8.1Hz，1H)，3.95-3.87(m，2H)，3.83-3.70(m，1H)，3.52-3.40(m，2H)，3.01(s，3H)，2.94(s，3H)，2.07-1.85(m，3H)，1.75-1.60 (m，2H)，0.99-0.89(m，2H)，0.83-00.74(m，2H)。
实施例263：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-氟 -N,N-二甲基苯甲酰胺(310)
依据方法S，采用4-(7-氯-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺 和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题 化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5uC18，110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％ 至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为白色固体(19mg，29％)。 HPLC：99.8％纯度，RT＝1.36min。MS：m/z＝526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6， ppm)δ8.35(s，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.95-7.82 (m，1H)，7.60(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，5.00-4.91 (m，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.01(s，3H)，2.92(s，3H)，2.08(d， J＝12.9Hz，2H)，2.01-1.90(m，1H)，1.82-1.65(m，2H)，0.97-0.87(m，2H)，0.83-0.74(m， 2H)。
实施例264：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(311)
依据方法C和S，采用3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼-2-基)苯甲酰胺、7-氯-6-环丙基-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨 基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件 下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIAPacked 150x 21.2mm；流 动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220 nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体(17mg，两步骤产率：5.8％)。HPLC：99.7％ 纯度，RT＝1.20min。MS：m/z＝556.3[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.38 (s，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，7.92-7.80(m，1H)， 7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57-7.45(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，5.10-4.76(m，2H)，4.00-3.85(m，2H)，3.70-3.40(m，5H)，3.35-3.20(m，2H)，3.10-2.90(m，3H)，2.18-1.90 (m，3H)，1.81-1.65(m，2H)，1.00-0.70(m，4H)。
实施例265：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(312)
依据方法S，采用4-(7-氯-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲 基苯甲酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲 腈制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A， AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，8分钟梯 度：25％至55％；检测器，UV 254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基) 苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体 (10mg，13％)。HPLC：99.3％纯度，RT＝1.62min。MS：m/z＝555.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.30(s，1H)，7.93-7.81(m，2H)，7.77(dd，J＝8.9，2.2Hz，1 H)，7.54-7.44(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.9Hz，1H)，6.14(d，J＝ 8.1Hz，1H)，4.90-4.80(m，1H)，3.91(d，J＝10.1Hz，2H)，3.83-3.70(m，1H)，3.69-3.2 (m，5H)，2.97(d，J＝9.4Hz，3H)，2.08-1.85(m，3H)，1.76-1.60(m，2H)，1.00-0.67(m，4H)。
实施例266：5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-6-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶酰胺盐酸盐
依据方法R，采用5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺和 2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。产 物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Atlantis Prep T3OBD柱，19x150mm 5μm 10nm； 流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。
实施例267：5-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-6-甲氧基 -吡啶-2-羧酸二甲基酰胺(313)
在下列条件下经手性制备型-HPLC由5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺分离得到标题化合物(25mg，7％，黄色固 体)：柱CHIRALPAK AD-H SFC，5x 25cm，5μm；流动相：20分钟乙醇(0.1％DEA)；检 测器，UV 330nm。PLC：99.7％纯度，RT＝1.19min。MS：m/z＝486.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.65-8.47(m，3H)，8.39(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，8.05(d，J＝6.4 Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，5.60-5.35(m， 1H)，4.27-3.86(m，7H)，3.17(s，6H)，2.55-2.10(m，2H)。
实施例268：5-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-6-甲氧基 -吡啶-2-羧酸二甲基酰胺(314)
经手性制备型-HPLC由5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺分离得到标题化合物(25mg，7％，黄色固体)。HPLC： 99.3％纯度，RT＝1.19min。MS：m/z＝486.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm) δ8.57-8.37(m，3H)，8.29(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝6.3Hz，1H)，7.69(s， 1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝9.2Hz，1H)，5.60-5.35(m，1H)，4.20-3.80 (m，7H)，3.11(d，J＝1.2Hz，6H)，2.55-2.10(m，2H)。
实施例269：6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(315)
2-溴-5-氟吡啶1-氧化物：在0℃下向2-溴-5-氟吡啶(5.75g，26.99mmol)在H2O2(30％，15 mL，159mmol)中的溶液滴加入TFA(10mL)。得到的溶液在90℃搅拌16小时。冷却至室 温后，加入水(25mL)淬灭反应。得到的混合物用DCM(50mL x 3)萃取。有机相合并，用 盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得2-溴-5-氟-1λ5-吡啶-1-酮，为白色固体(4.00g，69％)。MS：m/z＝191.9[M+H]+。
6-溴-3-氟氰基吡啶：室温下向2-溴-5-氟-1λ5-吡啶-1-酮(3.00g，15.63mmol)在DCE(30mL) 中的溶液加入三甲基硅烷腈(1.86g，18.75mmol)和N,N-二甲基氨甲酰氯(2.00g，18.60 mmol)。得到的溶液在80℃搅拌16小时。在反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至 9。得到的混合物用DCM(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至2％)， 获得6-溴-3-氟吡啶-2-腈，为浅黄色固体(1.20g，38％)。
6-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)氰基吡啶：依据方法B，采用6-溴-3-氟氰基吡啶和四氢-2H- 吡喃-4-胺制备6-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)氰基吡啶。产物经快速色谱法纯化，洗脱液 是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至5％)，获得6-溴-3-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-腈，为 浅黄色固体(1.30g，52％)。MS：m/z＝282.0[M+H]+。
6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基硼酸：依据方法Q，采用6-溴-3-(四氢-2H-吡喃 -4-基氨基)氰基吡啶和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环 戊硼制备6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基硼酸。产物经快速色谱法纯化，洗脱 液是甲醇在乙酸乙酯中的溶液(梯度：0％至100％)，获得[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2- 基]硼酸，为浅黄色固体(80mg，74％)。MS：m/z＝248.1[M+H]+。
方法8：6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐：室温和氮气气氛下向6-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧 基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(24mg，0.07mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入第二代预催 代剂(含有30％Pd(PCy3)2Cl2，19mg，0.03mmol)、KOAc(30mg，0.31mmol)。得到的混 合物在100℃和氮气气氛下搅拌18小时。冷却至室温后，加入水(10mL)淬灭反应。得到 的混合物用DCM(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x150mm 5μm； 流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至55％；检测器，UV254/220nm。 获得6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二 甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为橙色固体(17mg，42％)。HPLC：94.0％纯度，RT＝1.38min。 MS：m/z＝499.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.98(d，J＝9.2Hz，1H)， 8.72(d，J＝6.4Hz，1H)，8.59(d，J＝6.4Hz，1H)，8.47(d，J＝1.5Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝9.3Hz，1H)，4.20(s，3H)，4.03(d，J＝10.1 Hz，2H)，3.90(s，1H)，3.67-3.50(m，2H)，3.18(s，3H)，3.09(s，3H)，2.02(d，J＝13.2Hz， 2H)，1.88-1.70(m，2H)。
实施例270：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(316)
依据方法K、Q和8，采用6-溴-3-氟氰基吡啶、四氢-2H-吡喃-4-醇、4,4,5,5-四甲基-2-(四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼和6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲 氧基-N,N-二甲基烟酰胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， XBridge Prep C18OBD柱，19x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[6-氰基-5-(恶 烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为白 色固体(10mg，三步骤产率：5.9％)。HPLC：99.8％纯度，RT＝1.51min。MS：m/z＝500.2 [M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.95(d，J＝9.1Hz，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(d，J＝1.6Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.81 (s，1H)，7.75(d，J＝1.6Hz，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.15(s，3H)，4.10-4.00(m，2H)， 3.80-3.65(m，2H)，3.16(s，3H)，3.10(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)，1.98-1.82(m，2H)。
实施例271：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5- 甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺(317)
依据方法Q，采用67-氯-6-氟-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、6-溴-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺和2-(四氢-2H- 吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物 在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2 mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器， UV 254/220nm。获得6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺，为白色固体(9mg，三步骤产率：5.0％)。HPLC：99.9％ 纯度，RT＝1.22min。MS：m/z＝517.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.73 (d，J＝2.8Hz，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，8.18-8.10(m， 1H)，7.82(s，1H)，7.75-7.60(m，2H)，5.00-4.92(m，1H)，4.07(s，3H)，3.95-3.80(m， 2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.02(s，3H)，2.96(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.79-1.62(m， 2H)。
实施例272：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟 基乙基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺(318)
5-羟基-6-碘代烟酸甲酯：室温下向5-羟基吡啶-3-羧酸甲酯(2.38g，15.51mmol)在THF(50 mL)和水(50mL)中的溶液加入碳酸钠(4.93g，46.52mmol)和碘(9.88g，38.93mmol)。得到 的溶液在室温搅拌4小时。反应完成后，反应混合物用己烷(200mL x 3)洗涤，用盐酸溶液 (2N)调水相的pH值至7。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐 水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经快速色谱法纯化，洗脱液是 乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至40％)，获得5-羟基-6-碘代吡啶-3-羧酸甲酯，为黄色 固体(3.60g，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ11.42(s，1H)，8.33(d，J＝2.0 Hz，1H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H)。
6-碘代-5-甲氧基烟酸甲酯：室温下向5-羟基-6-碘代吡啶-3-羧酸甲酯(2.47g，8.85mmol)在 DMF(100mL)中的溶液加入碳酸钾(1.58g，11.41mmol)和碘甲烷(1.43g，10.04mmol。得 到的溶液在室温搅拌16小时。反应完成后，反应混合物用水(400mL)稀释。得到的混合物 用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获 得6-碘代-5-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯，为黄色固体(2.70g，91％)。MS：m/z＝294.0[M+H]+。
6-碘代-5-甲氧基烟酸：依据方法T，采用6-碘代-5-甲氧基烟酸甲酯μsing方法T获得6-碘 代-5-甲氧基吡啶-3-羧酸制备6-碘代-5-甲氧基烟酸，为黄色固体(2.30g，粗产物)。MS：m/z ＝279.9[M+H]+。
N-(2-羟基乙基)-6-碘代-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺：依据方法A，采用6-碘代-5-甲氧基烟酸 和2-(甲基氨基)乙醇制备N-(2-羟基乙基)-6-碘代-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺。粗产物经快速色 谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至60％)，获得N-(2-羟基乙基)-6- 碘代-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色油(1.42g，两步骤产率：50％)。MS：m/z＝337.0 [M+H]+。
6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺：依据方法U，采 用6-碘代-5-甲氧基烟酸和2-(甲基氨基)乙醇制备6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基 乙基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺。产物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯 度：0％至20％)，获得6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基烟 酰胺，为黄色油(134mg，34)。MS：m/z＝362.0[M+H]+。
方法9：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙 基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺：室温和氮气气氛下向6-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟 基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(84mg，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入 2-[(恶烷-4-基)氨基]-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈(81mg，0.25mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(19mg，0.03mmol)、碳酸钠(38mg，0.36mmol)和水(1mL)。反应混合物在 100℃和氮气气氛下搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(50mL)淬灭反应。得到的混合物 用DCM(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留 物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18 110A，AXIAPacked，150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检 测器，UV 254/220nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(18mg，14％)。HPLC： 97.4％纯度，RT＝1.16min。MS：m/z＝528.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm) δ8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.38(t，J＝2.6Hz，2H)，8.34-8.24(m，1H)，7.75(d，J＝13.3Hz，2H)，7.69(d，J＝5.1Hz，1H)，7.18(d，J＝9.2Hz，1H)，6.30(d，J＝8.3Hz，1H)， 4.96-4.80(m，1H)，4.11(d，J＝5.6Hz，3H)，3.99-3.72(m，3H)，3.71-3.30(m，6H)， 3.04(s，3H)，1.93-1.82(m，2H)，1.76-1.60(m，2H)。
实施例273：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺(319)
7-氯-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基硼酸：依据方法Q，采用7-氯-2-碘代-6-甲基呋喃并[3,2-b] 吡啶制备7-氯-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基硼酸，获得7-氯-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基硼酸，为褐色固体(300mg，粗产物)。MS：m/z＝212.0[M+H]+。
6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N,N-二甲基烟酰胺：依据方法A、U和R，采用6-碘代-5-甲氧基烟酸、二甲胺、7-氯-6- 甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基硼酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：30％至55％；检测器，UV 254/220nm。获得6-(7-(3-氰基-4-(四 氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺， 为浅黄色固体(40mg，四步骤产率：8.6％)。HPLC：99.7％纯度，RT＝1.02min。MS：m/z ＝513.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.47(s，1H)，8.28(d，J＝1.5Hz， 1H)，7.79-7.61(m，4H)，7.08(d，J＝8.9Hz，1H)，4.12(s，3H)，4.02(d，J＝11.8Hz，2H)，3.90-3.76(m，1H)，3.67-3.52(m，2H)，3.14(s，3H)，3.07(s，3H)，2.44(s，3H)， 2.07(d，J＝13.0Hz，2H)，1.77-1.64(m，2H)。
实施例274：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺(320)
依据方法R，采用6-(7-氯-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺 和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题 化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，10μm， 19x 250mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：8％至56％； 检测器，UV 254/220nm。获得6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺，为白色固体(10mg，10％)。HPLC：99.1％ 纯度，RT＝1.09min。MS：m/z＝513.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.52 (s，1H)，8.28(d，J＝1.6Hz，1H)，7.94-7.75(m，3H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(d， J＝8.9Hz，1H)，4.94(dd，J＝7.6，4.0Hz，1H)，4.16-3.97(m，5H)，3.75-3.60(m，2H)，3.14(s，3H)，3.07(s，3H)，2.42(s，3H)，2.20-2.05(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)。
实施例275：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲 氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(321)
依据方法8，采用6-(7-氯-6-甲基苯并呋喃-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺和6-氰基 -5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，19x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含 有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[6-氰基-5-(恶 烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰 胺，为黄色固体(9mg，27％)。HPLC：97.4％纯度，RT＝1.07min。MS：m/z＝514.1[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.79(s，1H)，8.31(d，J＝13.9Hz，2H)，8.05(d， J＝8.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.80(s，1H)，5.07-4.95(m，1H)，4.14(s，3H)，4.10-3.90 (m，2H)，3.80-3.60(mz，2H)，3.12(s，3H)，3.03(s，3H)，2.65(s，3H)，2.25-2.05(m， 2H)，1.96-1.80(m，2H)。
实施例276：6-(7-(6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺(322)
依据方法8，采用6-(7-氯-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺 和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。产物在下列条件下经 制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，19x 150mm 5μm；流动相：乙腈水 溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获 得6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为乳白色固体(7mg，23％)。HPLC：96.4％纯度，RT＝1.01min。 MS：m/z＝513.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.46(s，1H)，8.24(d，J ＝1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80-7.64(m，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)， 4.09(s，3H)，3.99(dd，J＝11.4，3.4Hz，2H)，3.88-3.73(m，1H)，3.60-3.49(m，2H)， 3.11(s，3H)，3.03(s，3H)，2.48(s，3H)，2.01(dd，J＝12.8，4.4Hz，2H)，1.79-1.59(m， 2H)。
实施例277：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺(323)
依据方法Q、9和S，采用7-氯-6-环丙基-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶、4,4,5,5-四甲基-2-(四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、6-溴-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺和 2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化 合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％； 检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为白色固体(9mg，三步骤产率：10％)。 HPLC：99.8％纯度，RT＝1.53min。MS：m/z＝539.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.32(s，1H)，8.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝ 8.4，2.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.05(s，3H)，3.93-3.82(m，2H)，3.63-3.50(m，2H)，3.01(s，3H)， 2.95(s，3H)，2.13-2.02(m，2H)，1.95-1.83(m，1H)，1.79-1.65(m，2H)，0.95-0.70(m， 4H)。
实施例278：4-(7-(5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(324)
方法10：5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酰腈：室温下向恶烷-4-胺(243mg，2.40mmol) 在NMP(6mL)中的溶液加入5-溴-2-氯吡啶-3-腈(475mg，2.18mmol)和DIEA(846mg，6.54 mmol)。混合物在100℃搅拌6小时。冷却至室温后，加入水(10mL)淬灭反应。得到的混 合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 残留物经反相快速色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(30分钟梯度：0％至2％)，获得5-溴 -2-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-3-腈，为黄色固体(310mg，49％)。MS：m/z＝282.0[M+H]+。
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)烟酰腈：依据方法 G，采用5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酰腈和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼制备2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂环戊硼-2-基)烟酰腈，获得[5-氰基-6-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-3-基]硼酸，为褐色固体(69 mg，粗产物)。
方法11：4-(7-(5-氰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧 基-N,N-二甲基苯甲酰胺：室温和氮气气氛下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺(57mg，0.17mmol)在1,4-二恶烷(7mL)中的溶液加入[5-氰基-6-[(恶 烷-4-基)氨基]吡啶-3-基]硼酸(69mg，粗产物)，Pd(OAc)2(10mg，0.05mmol)、S-Phos(56mg， 0.14mmol)和碳酸钾(63mg，0.46mmol)在水(0.5mL)中的溶液。得到的混合物在110℃和 氮气气氛下搅拌3.5小时。冷却至室温后，加入水(10mL)淬灭反应。得到的混合物用DCM (30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在下列 条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流 动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254。 获得4-(7-[5-氰基-6-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二 甲基苯甲酰胺，为乳白色固体(35mg，两步骤产率：6.3％)。HPLC：95.7％纯度，RT＝1.37 min。MS：m/z＝498.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.13(d，J＝2.4Hz， 1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68-7.51 (m，2H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28-7.17(m，2H)，4.42-4.30(m，1H)，4.06(s，3H)， 3.97-3.88(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，3.03(s，3H)，2.97(s，3H)，1.87-1.67(m，4H)。
实施例279：5-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶-2-羧酰胺(325)
依据方法T、7、9和R，采用5-溴-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯、二甲胺、7-氯-2-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。产物在下列条件下 经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，19x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。 获得5-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基 吡啶-2-羧酰胺，为浅黄色固体(40mg，四步骤产率：23％)。HPLC：99.7％纯度，RT＝0.95 min。MS：m/z＝498.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ9.00(s，1H)，8.41 (d，J＝5.3Hz，1H)，8.16(d，J＝7.4Hz，2H)，7.56-7.39(m，3H)，7.07(d，J＝9.7Hz， 1H)，4.16(s，3H)，4.05-3.94(m，2H)，3.88-3.72(m，1H)，3.64-3.50(m，2H)，3.14(s， 3H)，3.06(s，3H)，2.09-1.97(m，2H)，1.76-1.56(m，2H)。
实施例280：5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶-2-羧酰胺(326)
依据方法R，采用5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺和 2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化 合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge ShieldRP18OBD柱，19x 150 mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：25％至50％；检 测器，UV 254/220nm。获得5-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺，为浅黄色固体(15mg，13％)。HPLC：99.2％纯度， RT＝1.08min。MS：m/z＝499.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.99(s，1 H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28-8.38(m，2H)，7.55(d，J＝5.6Hz，2H)，7.50-7.39(m，2H)，4.95-4.85(m，1H)，4.16(s，3H)，4.05-3.96(m，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.13(s， 3H)，3.05(s，3H)，2.19-2.05(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)。
实施例281：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙 基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(327)
N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-碘代-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺：室温下向N-(2-羟基 乙基)-6-碘代-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(8.67g，25.79mmol)在DMF(15mL)中的溶液 加入TBDMSCl(23.75g，157.57mmol)和咪唑并le(10.79g，158.53mmol)。得到的溶液在 35℃搅拌2.5小时。当反应完成时，加入水(10mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱 法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醇中的溶液(梯度：0％至30％)，获得N-[2-[(叔丁基二甲 基硅烷基)氧基]乙基]-6-碘代-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺，为浅黄色固体(8.01g，69％)。 MS：m/z＝451.1[M+H]+。
6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸：依据方法K和Q，由5 6-溴-3-氟氰基吡 啶、四氢-2H-吡喃-4-醇和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂 环戊硼制备6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸。产物经快速色谱法纯化，洗 脱液是甲醇，获得6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸，为灰色固体(0.45g， 两步骤产率：48％)。MS：m/z＝249.1[M+H]+。
7-氯-2-(三丁基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：在-78℃下向7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶(4.50 g，16.10mmol)在THF(50mL)中的溶液在15分钟内滴加入n-BμLi(3M在THF中的溶液， 6mL，18.00mmol)。得到的溶液在-78℃搅拌1小时，然后缓慢地加入三丁基(氯)钖烷(5.77 g，17.73mmol)。反应混合物在-78℃搅拌2小时。当反应完成时，加入冰水(150mL)淬灭 反应。得到的混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。 减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至 10％)，获得7-氯-2-(三丁基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为无色油(4.95g，69％)。MS：m/z＝ 444.0[M+H]+。
方法12a：N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N- 甲基烟酰胺：室温和氮气气氛下向7-氯-2-(三丁基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶(255mg，0.58 mmol)在二恶烷(6mL)中的溶液加入N-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-6-碘代-5-甲氧 基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(270mg，0.60mmol)和Pd(PPh3)4(133mg，0.12mmol)。得到的混 合物在120℃和氮气气氛下搅拌2小时。反应完成后，反应混合物减压浓缩。残留物经快 速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯，获得N-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-6-[7-氯呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺，为浅黄色固体(208mg，76％)。MS： m/z＝476.2[M+H]+。
N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-(6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基)呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺：依据方法O，由N-(2-(叔丁基二甲基硅烷 氧基)乙基)-6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺和6-氰基-5-(四氢-2H- 吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸硼制备N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-(6-氰基 -5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰。产物 经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在乙酸乙酯中的溶液(梯度：0％至10％)，获得N-[2-[(叔 丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基]-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺，为浅黄色固体(400mg，72％)。MS：m/z＝644.3 [M+H]+。
6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧 基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐：室温下向N-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-6-[7-[6- 氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺 (400mg，0.62mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入盐酸溶液(6N水溶液，4mL)。得到的溶 液在室温搅拌30分钟。待反应完成后，反应混合物浓缩，残留物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，19x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液 (含有0.02％HCl)，8分钟梯度：25％至40％；检测器，UV 254。获得6-[7-[6-氰基-5-(恶烷 -4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰 胺盐酸盐，为浅黄色固体(229mg，65％)。HPLC：95.8％纯度，RT＝1.24min。MS：m/z＝ 530.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ9.16(d，J＝9.1Hz，1H)，8.82(d， J＝6.4Hz，1H)，8.65(d，J＝6.4Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.11(d，J＝9.1Hz，1H)，8.03-7.86 (m，2H)，5.03(dd，J＝7.8，4.1Hz，1H)，4.19(d，J＝5.9Hz，3H)，4.06-3.94(m，2H)，3.92-3.80(m，1H)，3.74-3.60(m，4H)，3.54-3.40(m，1H)，3.14(d，J＝10.9Hz，3H)， 2.21-2.09(m，2H)，1.95-1.81(m，2H)。
实施例282：6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙 基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(328)
依据方法R，采用6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基烟 酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备 标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NXC18AXAI Packed， 21.2x150mm 5μm 11nm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度： 20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(10mg，7％)。 HPLC：95.5％纯度，RT＝1.44min。MS：m/z＝529.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD， ppm)δ8.58-8.35(m，4H)，7.79(d，J＝19.8Hz，2H)，7.66-7.58(m，1H)，7.44(dd，J＝ 8.9，3.8Hz，1H)，4.86-4.76(m，1H)，4.17-4.09(m，3H)，4.07-3.92(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，1H)，3.73-3.59(m，4H)，3.53-3.41(m，1H)，3.14(s，3H)，2.18-2.06(m，2H)，1.93-1.77(m，2H)。
实施例283：6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(329)
依据方法R，采用6-(7-氯-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺和 2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化 合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：25％至55％； 检测器，UV 254/220nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡 啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为浅黄色固体(10mg，10％)。HPLC：97.9％ 纯度，RT＝1.23min。MS：m/z＝516.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.68 (d，J＝3.3Hz，1H)，8.35(d，J＝1.5Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，7.96(d， J＝9.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝9.2Hz，1H)，6.37 (d，J＝8.1Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.91(d，J＝12.0Hz，2H)，3.87-3.75(m，1H)，3.54-3.41 (m，2H)，3.04(s，3H)，2.98(s，3H)，1.88(d，J＝12.1Hz，2H)，1.76-1.63(m，2H)。
实施例284：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺(330)
依据方法U和R，采用7-氯-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基硼酸，N-(2-羟基乙基)-6-碘 代-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)， 8分钟梯度：25％至55％；检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基) 苯基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺，为白 色固体(7.4mg，5％)。HPLC：99.4％纯度，RT＝0.98min。MS：m/z＝543.2[M+H]+。1H NMR (300MHz，CD3OD，ppm)δ8.49(s，1H)，8.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.91-7.71(m，4H)， 7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97-4.85(m，1H)，4.54(br s，1H)，4.14-3.94(m，5H)，3.88-3.76 (m，1H)，3.74-3.58(m，4H)，3.48-3.36(m，1H)，3.10(d，J＝7.8Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，1.96-1.80(m，2H)。
实施例285：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(331)
5-羟基-6-碘代烟酸甲酯：室温下向5-羟基吡啶-3-羧酸甲酯(9.50g，62.04mmol)在水(200mL) 中的溶液加入碳酸钠(19.72g，186.08mmol)。再在2小时内向得到的溶液在室温下滴加入 I2(39.35g，155.07mmol)在THF(200mL)中的溶液。反应混合物室温搅拌20分钟。当反 应完成时，加入NaHSO3淬灭反应。用盐酸溶液(12N)调混合物的pH值至4。得到的混合 物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有机相合并，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，获得5-羟基-6-碘代吡啶-3-羧酸甲酯，为乳白色固体(16.28g，93％)。MS：m/z＝279.3 [M+H]+。
6-碘代-5-甲氧基烟酸甲酯：室温下向5-羟基-6-碘代吡啶-3-羧酸甲酯(26.60g，95.33mmol) 在DMF(400mL)中的溶液加入碳酸钾(17.13g，123.94mmol)和MeI(15.56g，109.63mmol)。 得到的混合物室温搅拌18小时。当反应完成时，加入水(1L)淬灭反应，出现沉淀。过滤收 集沉淀物，用水(500mL x 3)洗涤，在烘箱中真空干燥。获得6-碘代-5-甲氧基吡啶-3-羧酸 甲酯，为乳白色固体(20.24g，72％)。MS：m/z＝294.0[M+H]+。
6-碘代-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺：依据方法T和7，由6-碘代-5-甲氧基烟酸甲酯和二甲 胺制备6-碘代-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺。获得6-碘代-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰 胺，为黄色固体(4.40g，两步骤产率：49％)。MS：m/z＝307.0[M+H]+。
方法13：6-(丙-1-烯-2-基)-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：室温和氮气气氛下向6-溴 -2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶(1.70g，6.29mmol)在甲苯(46mL)中的溶液加入4,4,5,5- 四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼(1.78g，10.57mmol)，K3PO4(5.97g，28.11 mmol)、Pd(PPh3)4(1.43g，1.23mmol)和水(5mL)。得到的混合物在110℃和氮气气氛下搅 拌2小时。在反应完成时，加入饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙 酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快 速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至9％)，获得6-(丙-1-烯-2- 基)-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为黄色固体(1.20g，82％)。MS：m/z＝232.1[M+H]+。
6-异丙基-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：室温和氮气气氛下向6-(丙-1-烯-2-基)-2-(三 甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶(1.2g，3.58mmol，1.00equiv，69％)在乙醇(25mL)中的溶 液加入钯/炭(1.14g，10.71mmol)。反应烧瓶抽真空，充入氢气。反应混合物在室温和来自 气球的氢气气氛下进行加氢反应1小时。待反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤，滤液 减压浓缩，获得6-(丙-2-基)-2-(三甲基硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为黄色固体(0.90g，97％)。MS：m/z＝234.1[M+H]+。
7-氯-2-碘代-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶：依据方法4、5和6，由6-异丙基-2-(三甲基硅烷 基)呋喃并[3,2-b]吡啶制备7-氯-2-碘代-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶。获得7-氯-2-碘代-6-异 丙基呋喃并[3,2-b]吡啶，为褐色固体(380mg，三步骤产率：26％)。
方法12b：7-氯-6-异丙基-2-(三甲基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶：室温下向7-氯-2-碘代-6-(丙 -2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶(164mg，0.51mmol)在二恶烷(2mL)中的溶液加入六甲基二钖烷 (285mg，0.87mmol)和Pd(PPh3)4(139mg，0.12mmol)。得到的溶液在130℃搅拌2小时。 反应完成后，反应混合物减压浓缩，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷 中的溶液(梯度：0％至2％)，获得7-氯-6-(丙-2-基)-2-(三甲基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，为 褐色固体(100mg，55％)。MS：m/z＝360.0[M+H]+。
6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐：依据方法12a和8，采用6-碘代-5-甲氧基-N,N-二甲基 烟酰胺和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。终产物在下列 条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，19x150mm 5μm；流动 相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV254/220nm。 获得6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧 基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为黄色固体(15mg，两步骤产率：14％)。HPLC：91.6％ 纯度，RT＝2.83min。MS：m/z＝542.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.92 (s，1H)，8.34(s，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(s，1H)， 7.82(s，1H)，5.11-4.97(m，1H)，4.18(s，3H)，4.11-3.98(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)， 3.54-3.40(m，1H)，3.16(s，3H)，3.06(s，3H)，2.24-2.12(m，1H)，2.00-1.88(m，2H)， 1.45-1.35(m，7H)。
实施例286：6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲 氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(332)
依据方法S，采用6-(7-氯-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰 胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标 题化合物。粗产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridgeShield RP18OBD柱， 5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％ 至50％；检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-(丙-2-基) 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为白色固体(10mg，10％)。 HPLC：99.8％纯度，RT＝1.25min。MS：m/z＝542.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD， ppm)δ8.61(s，1H)，8.23(s，1H)，7.81-7.64(m，4H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，4.80-4.70 (m，1H)，4.20-3.90(m，5H)，3.74-3.60(m，2H)，3.11(s，3H)，3.03(s，3H)，2.18-2.06(m，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.38-1.22(m，7H)。
实施例287：6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2- 羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(333)
N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-异丙 基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺：依据方法12a和R，采用7-氯-6-异丙 基-2-(三甲基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶、N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-碘代-5-甲氧 基-N-甲基烟酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基) 苯甲腈制备(N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯 基)-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰。粗产物(44mg，褐色固体)无需 纯化直接用在下一步骤。
6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5- 甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺：室温下将(N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-(3-氰基 -4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰 胺(44mg，粗产物)加入至盐酸在THF中的溶液(2M，1.5mL)。待反应完成后，反应混合 物减压浓缩。残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱， 5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液，15分钟梯度：25％至47％检测器，UV 254/220 nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟 基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(5mg，三步骤产率：8％)。HPLC： 95.4％纯度，RT＝1.47min。MS：m/z＝571.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD，ppm) δ8.90(s，1H)，8.38(d，J＝1.3Hz，1H)，8.00-7.82(m，4H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)， 503-4.93(m，1H)，4.21-4.10(m，3H)，4.10-4.00(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.78-3.62 (m，4H)，3.49-3.39(m，1H)，3.18-3.06(m，3H)，2.24-2.10(m，2H)，1.97-1.81(m，2H)， 1.47-1.25(m，7H)。
实施例288：6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙 基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(334)
依据方法U和R，采用7-氯-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基硼酸，N-(2-羟基乙基)-6-碘代 -5-甲氧基-N-甲基烟酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼-2-基)苯甲制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX 5u C18，110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)， 8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基) 苯基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺，为白色 固体(7mg，两步骤产率：3％)。HPLC：99.9％纯度，RT＝1.16min。MS：m/z＝547.2[M+H]+。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.74(d，J＝2.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)， 8.26(s，1H)，8.21-8.11(m，1H)，7.83(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79-7.64(m，2H)，5.05-4.85 (m，2H)，4.09(d，J＝9.4Hz，3H)，3.96-3.80(m，2H)，3.70-3.50(m，5H)，3.36-3.24(m， 1H)，3.02(d，J＝5.4Hz，3H)，2.13-2.01(m，2H)，1.80-1.66(m，2H)。
实施例289：6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5- 甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(335)
依据方法R，采用6-(7-氯-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰 胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标 题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，5μm， 19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：30％至60％；检测器， UV 254/220nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为红色固体(17mg，21％)。HPLC：98.3％ 纯度，RT＝1.86min。MS：m/z＝540.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.76 (s，1H)，8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.74(dd，J＝7.3，1.8Hz，2H)，7.62(dd， J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.9Hz，1H)，4.12(s，3H)，4.00(d，J＝11.3Hz，2H)， 3.89-3.75(m，1H)，3.64-3.50(m，2H)，3.42-3.31(m，1H)，3.12(s，3H)，3.03(s，3H)， 2.04(d，J＝13.3Hz，2H)，1.77-1.60(m，2H)，1.38-1.22(m，6H)。
实施例290：6-[6-氯-7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(336)
依据方法12b、12a和S，采用6,7-二氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶，6-碘代-5-甲氧基-N,N- 二甲基烟酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯 甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％ 至40％；检测器，UV 254/220nm。获得6-[6-氯-7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为黄色固体(13mg，三步骤 产率：4％)。HPLC：96.3％纯度，RT＝1.30min。MS：m/z＝533.1[M+H]+。1H NMR(300MHz， CD3OD，ppm)δ8.79(s，1H)，8.32(d，J＝1.4Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84(br s，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz， 1H)，5.00-4.86(m，1H)，4.15(s，3H)，4.06-3.94(m，2H)，3.73-3.61(m，2H)，3.12(s， 3H)，3.04(s，3H)，2.18-2.04(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)。
实施例291：6-(6-氯-7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(337)
依据方法S，采用6-(6,7-二氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺和 2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化 合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，5μm，19 x 150mm；流动相：乙腈水溶液，10分钟梯度：40％至60％；检测器，UV254/220nm。 获得6-(6-氯-7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二 甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(7mg，7％)。HPLC：97.2％纯度，RT＝1.31min。MS： m/z＝532.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.70(s，1H)，8.32(d，J＝1.6 Hz，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.78-7.67(m，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，6.28(d，J＝8.1Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.96-3.68(m，3H)，3.52–3.38(m，2H)，3.03(s，3H)，2.96 (s，3H)，1.89(d，J＝12.6Hz，2H)，1.73-1.62(m，2H)。
实施例292：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5- 甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(338)
依据方法2、3、4、5、6、12b、12a和8，采用5-甲氧基吡啶-3-醇，6-碘代-5-甲氧基 -N,N-二甲基烟酰胺，和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基制备标题化合物。终产 物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19x 150mm； 流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至40％；检测器，UV 254/220nm。 获得6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为黄色固体(14mg，八步骤产率：6％)。HPLC：97.4％ 纯度，RT＝1.03min。MS：m/z＝530.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.82 (s，1H)，8.38(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06-7.92(m，2H)，7.86(d， J＝1.5Hz，1H)，5.08-4.95(m，1H)，4.22-3.97(m，8H)，3.78-3.62(m，2H)，3.16(s，3H)， 3.08(s，3H)，2.24-2.10(m，2H)，2.00-1.82(m，2H)。
实施例293：6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧 基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(339)
依据方法R，采用6-(7-氯-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰 胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标 题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Atlantis PrepT3OBD柱，19x 150 mm 5μm 10nm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％； 检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为白色固体(10mg，9％)。HPLC：99.9％ 纯度，RT＝1.55min。MS：m/z＝529.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.58 (s，1H)，8.28(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.8，2.3Hz， 1H)，7.75(s，1H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，5.00-4.90(m， 1H)，4.06(s，3H)，3.96(s，3H)，3.94-3.82(m，2H)，3.61-3.49(m，2H)，3.01(s，3H)，2.95(s，3H)，2.10-2.01(m，2H)，1.78-1.64(m，2H)。
实施例294：6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲 氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(340)
依据方法S，采用6-(7-氯-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰 胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标 题化合物。粗产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridgePrep C18OBD柱，5μm， 19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：35％至65％； 检测器，UV 254/220nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为乳白色固体(8mg，9％)。HPLC：99.0％ 纯度，RT＝1.10min。MS：m/z＝528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.54 (s，1H)，8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.7，2.2Hz， 1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.15(d，J＝8.2Hz， 1H)，4.07(s，3H)，3.97(s，3H)，3.96-3.86(m，2H)，3.77(d，J＝10.2Hz，1H)，3.50-3.45 (m，2H)，3.03(s，3H)，2.98(s，3H)，1.88(d，J＝12.5Hz，2H)，1.72-1.58(m，2H)。
实施例295：6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2- 羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(341)
N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-环丙 基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺：依据方法12b、12a和R，采用7-氯-6- 环丙基-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶，N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-碘代-5-甲氧基-N- 甲基烟酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲 腈制备标题化合物。粗产物(80mg，浅褐色固体)无需纯化直接用在下一步骤。
6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5- 甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐：室温下将N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-(3- 氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基 烟酰胺(80mg，粗产物)加入至盐酸在THF中的溶液(2M，4.5mL)。得到的溶液在室温搅 拌1小时。待反应完成后，反应混合物减压浓缩。残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯 化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；乙腈水溶液(含有0.02％HCl)， 15分钟梯度：20％至50％检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基) 苯基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐 酸盐，为黄色固体(20mg，四步骤产率：5％)。HPLC：98.5％纯度，RT＝1.08min。MS： m/z＝569.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.40(s，1H)，8.31(d，J＝1.5 Hz，1H)，8.06-7.91(m，2H)，7.86-7.70(m，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97-4.85(m， 1H)，4.14-3.93(m，5H)，3.86-3.76(m，1H)，3.73-3.57(m，4H)，3.48-3.38(m，1H)，3.09(d，J＝10.5Hz，3H)，2.19-1.77(m，5H)，1.07-0.94(m，2H)，0.90-0.73(m，2H)。
实施例296：6-[6-氯-7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙 基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(342)
N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-6-(6-氯-7-(3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯 基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺：依据方法12a和R，采用6,7-二氯-2-(三 甲基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-碘代-5-甲氧基-N-甲 基烟酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈 制备标题化合物。获得的粗终产物(180mg，黄色固体)无需纯化直接用在下一步骤。
6-[6-氯-7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧 基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐：室温下将N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(6-氯 -7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰 胺(180mg，粗产物)加入至盐酸在THF中的溶液(2M，4.5mL)。得到的溶液在室温搅拌1 小时。待反应完成后，反应混合物减压浓缩。残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化： 柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液，10分钟梯 度：25％至55％检测器，UV 254/220nm。获得6-[6-氯-7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基] 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为黄色固 体(7mg，三步骤产率：10％)。HPLC：97.3％纯度，RT＝0.84min。MS：m/z＝563.1[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.76(s，1H)，8.38(br s，1H)，8.09-7.81(m，4H)， 7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，5.03-4.91(m，1H)，4.25-4.15(m，3H)，4.11-3.97(m，2H)， 3.91-3.79(m，1H)，3.77-3.63(m，4H)，3.52-3.42(m，1H)，3.14(d，J＝10.8Hz，3H)， 2.25-2.09(m，2H)，1.98-1.82(m，2H)。
实施例297：6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2- 羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(343)
N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲氧 基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺：依据方法12a和R，采用7-氯-6-甲氧 基-2-(三甲基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-碘代-5-甲氧 基-N-甲基烟酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基) 苯甲腈制备标题化合物。获得的粗终产物(60mg，黄色固体)无需纯化直接用在下一步骤。 6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5- 甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺：室温下将N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-(3-氰基 -4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰 胺(60mg，粗产物)加入至盐酸在THF中的溶液(2M，4.5mL)。得到的溶液在室温搅拌1 小时。待反应完成后，反应混合物减压浓缩。残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化： 柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：30％至38％检测器，UV254/220nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(恶烷 -4-基氧基)苯基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3- 羧酰胺，为白色固体(10mg，三步骤产率：4.5％)。HPLC：96.0％纯度，RT＝1.03min。 MS：m/z＝559.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.55-8.25(m，2H)，8.18-8.06 (m，2H)，7.89-7.68(m，2H)，7.45-7.30(m，1H)，4.20-3.90(m，8H)，3.89-3.40(m，6H)， 3.19-3.05(s，4H)，2.21-1.97(m，2H)，1.95-1.78(m，2H)。
实施例298：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[3-[(二甲基氨 基)甲基]环丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺(344)
N,N-二甲基-3-氧代环丁烷羧酰胺：室温下向3-氧代环丁烷-1-羧酸(1.00g，8.76mmol)在 DCM(10mL)中的溶液依次加入N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)和草酰氯(3.00g，23.64mmol)。 得到的溶液在室温搅拌3小时，然后减压浓缩。残留物溶解在HF(5mL)中，在室温鼓泡 逸出二甲胺气10分钟。反应完成后，滤出反应混合物中的不溶固体，滤液减压浓缩，获得 N,N-二甲基-3-氧代环丁烷-1-羧酰胺，为褐色固体(578mg，47％)。
3-(二苄基氨基)-N,N-二甲基环丁烷羧酰胺：室温下向N,N-二甲基-3-氧代环丁烷-1-羧酰胺 (462mg，3.28mmol)在DCE(10mL)中的溶液加入二苄基胺(661mg，4.67mmol)。得到的 溶液在室温搅拌1小时。向反应混合物加入醋酸(350mg，5.82mmol)，然后加入三乙酰氧 基硼氢化钠(1.25g，5.83mmol)。得到的溶液在室温反应2天。在反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液调反应混合物的pH值至8。得到的混合物用DCM(30mL x 3)萃取。有机相合 并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得3-(二苄基氨基)-N,N-二甲基环丁烷-1- 羧酰胺，为乳白色固体(263mg，25％)。
N,N-二苄基-3-[(二甲基氨基)甲基]环丁-1-胺：在0℃下向3-(二苄基氨基)-N,N-二甲基环丁 烷-1-羧酰胺(260mg，0.81mmol)在THF(10mL)中的溶液分批加入LiAlH4(175mg，4.60 mmol)。得到的混合物在0℃搅拌2小时。当反应完成时，加入饱和NH4Cl溶液(10mL)淬 灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干 燥。减压除去溶剂，获得N,N-二苄基-3-[(二甲基氨基)甲基]环丁-1-胺，为白色固体(198mg， 79％)。
3-[(二甲基氨基)甲基]环丁-1-胺：室温下将N,N-二苄基-3-[(二甲基氨基)甲基]环丁-1-胺(198 mg，0.64mmol)溶解在甲醇(10mL)中。在氮气气氛下向得到的溶液加入Pd/C(725mg，6.81 mmol。反应烧瓶抽真空，充入氢气。反应混合物在50℃和来自气球的氢气气氛下进行加 氢反应2小时。待反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，获得3-[(二甲 基氨基)甲基]环丁-1-胺，为乳白色固体(72mg，88％)。
4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[3-[(二甲基氨基)甲基]环丁 基]-3-甲氧基苯甲酰胺：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和3-[(二甲基氨基)甲基]环丁-1-胺制备标题化合物。 产物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：0％至65％)，获得4-[7-[3- 氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[3-[(二甲基氨基)甲基]环丁基]-3-甲 氧基苯甲酰胺，为乳白色固体(8mg，4％)。HPLC：92.7％纯度，RT＝1.30min。MS：m/z＝ 291.4[M/2+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39-8.29 (m，2H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63-7.42(m，5H)，4.97-4.87(m，1H)，4.45-4.35(m， 1H)，4.13-3.94(m，5H)，3.74-3.60(m，2H)，2.65-2.46(m，4H)，2.28(s，6H)，2.20-2.05 (m，3H)，1.95-1.73(m，4H)。
实施例299：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[3-(羟基甲 基)-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺(345)
3-[(4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯)酰胺基]-3-(羟 基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：依据方法A和14，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基 氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和3-氨基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯制备标题化合物。产物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度： 0％至18％)，获得3-[(4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 苯)酰胺基]-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为黄色油(188mg，93％)。MS：m/z＝669.3 [M+H]+。
方法14：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[3-(羟基甲基)-1- 甲基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺：室温下向3-[(4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯)酰胺基]-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.22 mmol)在甲酸(4mL)中的溶液加入***(4mL，109.24mmol)。得到的溶液在150℃搅 拌1小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩。残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯 化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液，10分 钟梯度：25％至55％检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基] 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[3-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺，为黄色固 体(13mg，9％)。HPLC：93.3％纯度，RT＝1.52min。MS：m/z＝583.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.53-8.41(m，2H)，8.17(s，1H)， 8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.60(m，5H)，5.07-4.87(m，2H)，4.09(s，3H)，3.96-3.80 (m，2H)，3.71-3.51(m，4H)，2.81-2.69(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，2.24(s，3H)，2.17-1.91 (m，4H)，1.78-1.64(m，2H)。
实施例300：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[(3R,4R)-4-(二 甲基氨基)氧杂环戊-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺(346)
(3S,4R)-4-(二甲基氨基)-四氢呋喃-3-醇：在50℃下将3,4-环氧基四氢呋喃(196mg，2.28 mmol)加入至二甲胺水溶液(33％，10mL)中。得到的混合物在50℃搅拌15小时。反应完 成后，反应混合物减压浓缩。残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯 度：0％至10％)，获得4-(二甲基氨基)氧杂环戊-3-醇，为黄色油(200mg，67％)。
(3S,4R)-4-(二甲基氨基)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯：在-10℃下向4-(二甲基氨基)氧杂环戊-3- 醇(200mg，1.44mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液依次加入三乙胺(0.45mL，6.12mmol) 和MsCl(191mg，1.67mmol)。得到的溶液在-10℃搅拌2小时。反应完成后，反应混合物 减压浓缩。残留物用乙酸乙酯(20mL)稀释，水和盐水洗涤。除去溶剂，获得4-(二甲基氨 基)氧杂环戊-3-基甲磺酸酯，为黄色油(121mg，40％)。
(3S,4S)-N3，N3-二甲基-四氢呋喃-3,4-二胺：室温向4-(二甲基氨基)氧杂环戊-3-基甲磺酸酯 (115mg，0.55mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入三乙胺(0.45mL，30.76mmol)和氨水 (4mL，33％)。得到的混合物在室温搅拌15小时。在反应完成时，加入水(20mL)淬灭反应。 得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，获得(3S,4S)-N3，N3-二甲基-四氢呋喃-3,4-二胺，为黄色油(54mg，75％)。
4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[(3R,4R)-4-(二甲基氨基)氧 杂环戊-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和(3S,4S)-N3,N3-二甲基-四氢呋喃-3,4-二 胺制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD 柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度： 25％至55％；检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基]-N-[(3R,4R)-4-(二甲基氨基)氧杂环戊-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺，为黄色固体(27 mg，8％)。HPLC：93.1％纯度，RT＝2.35min。MS：m/z＝583.3[M+H]+。1H NMR(400MHz， CD3OD，ppm)δ8.55-8.26(m，3H)，8.10-7.90(m，1H)，7.70-7.40(m，5H)，4.95-4.85(m， 1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.21-3.97(m，7H)，3.82-3.67(m，4H)，3.19-3.09(m，1H)， 2.38(s，6H)，2.21-2.07(m，2H)，1.96-1.82(m，2H)。
实施例301：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(3-羟基-1-甲基 哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(347)
4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯：室温下向7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯 (300mg，1.51mmol)在乙醇(2.5mL)中的溶液加入NaN3(195mg，3.00mmol)在水(2.5mL) 中的溶液。得到的溶液在120℃搅拌30分钟。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法 纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：25％至50％)，获得4-叠氮基-3-羟基哌啶 -1-羧酸叔丁酯，为无色油(88mg，24％)。MS：m/z＝243.1[M+H]+.
方法15：4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯：室温和氮气气氛下向4-叠氮基-3-羟基哌啶-1- 羧酸叔丁酯(95mg，0.39mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入钯/炭(10％，10mg，0.09 mmol)。反应烧瓶抽真空，充入氢气。反应混合物在室温和来自气球的氢气气氛下进行加 氢反应30分钟。待反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，获得4-氨基-3- 羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油(80mg，94％)。MS：m/z＝217.1[M+H]+。
4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(3-羟基-1-甲基哌啶-4- 基)-3-甲氧基苯甲酰胺：依据方法A和14，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标 题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridgeShield RP18OBD柱，5μm， 19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：25％至55％； 检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，为浅黄色固体(15mg，37％)。HPLC： 97.3％纯度，RT＝1.18min。MS：m/z＝583.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm) δ8.50-8.26(m，3H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.40(m，5H)，4.97-4.85(m，1H)， 4.11(s，3H)，4.10-3.81(m，4H)，3.73-3.59(m，2H)，3.29-2.98(m，2H)，2.65-2.20(m， 4H)，2.20-2.06(m，3H)，1.94-1.72(m，3H)。
实施例302：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(4-羟基-1-甲基 哌啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(348)
3-叠氮基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯：室温下向7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯 (300mg，1.51mmol)在乙醇(2.5mL)中的溶液加入NaN3(195mg，3.00mmol)在水(2.5mL) 中的溶液。得到的溶液在120℃搅拌30分钟。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法 纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：50％至67％)，获得3-叠氮基-4-羟基哌啶 -1-羧酸叔丁酯，为无色油(70mg，19％)。MS：m/z＝243.1[M+H]+。
4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯：室温和氮气气氛下向4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁 酯(57mg，0.23mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入钯/炭(10％，10mg，0.09mmol)。反 应烧瓶抽真空，充入氢气。反应混合物在室温和和来自气球的氢气气氛下进行加氢反应30 分钟。待反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，获得4-氨基-3-羟基哌啶 -1-羧酸叔丁酯，为无色油(45mg，88％)。MS：m/z＝217.1[M+H]+。
4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(4-羟基-1-甲基哌啶-3- 基)-3-甲氧基苯甲酰胺：依据方法A和14，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和3-氨基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标 题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridgeShield RP18OBD柱，5μm， 19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：25％至55％； 检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N-(4-羟基-1-甲基哌啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，为白色固体(12mg，35％)。HPLC：91.8％ 纯度，RT＝1.55min。MS：m/z＝583.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.47 (d，J＝5.2Hz，1H)，8.40-8.30(m，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69-7.42(m，5H)， 4.97-4.82(m，1H)，4.17-3.93(m，6H)，3.74-3.60(m，3H)，3.12-2.98(m，1H)，2.88-2.74 (m，1H)，2.32(s，3H)，2.28-1.60(m，8H)。
实施例303：N-(3-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)-4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酰胺(349)
3-氨基-1-甲基吡咯烷-3-腈：室温下向1-甲基吡咯烷-3-酮(238mg，2.40mmol)在甲醇(10mL) 中的溶液加入叔丁基硅烷腈(542mg，4.79mmol)、NH4Cl(270mg，5.05mmol)、NH3在甲 醇中的溶液(7M，1.5mL，10.50mmol)和硫酸镁(600mg，5.04mmol)。得到的混合物在60℃ 搅拌3小时。反应完成后，反应混合物减压浓缩。残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：0％至15％)，获得3-氨基-1-甲基吡咯烷-3-腈，为褐色固体(35mg，12％)。MS：m/z＝126.1[M+H]+。
N-(3-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)-4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-3-甲氧基苯甲酰胺：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和3-氨基-1-甲基吡咯烷-3-腈制备标题化合物。产物 在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge ShieldRP18OBD柱，5μm，19x 150mm； 流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得N-(3-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)-4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酰胺，为乳白色固体(15mg，13％)。HPLC：99.5％纯度， RT＝1.33min。MS：m/z＝578.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.47(d， J＝5.2Hz，1H)，8.39-8.28(m，2H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.42(m，5H)，4.97-4.87 (m，1H)，4.14-3.93(m，5H)，3.74-3.50(m，2H)，3.39-3.29(m，1H)，3.08(d，J＝10.6Hz， 1H)，2.82-2.64(m，3H)，2.58-2.40(m，4H)，2.20-2.06(m，2H)，1.93-1.79(m，2H)。
实施例304：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[(3S,5R)-5-(羟 基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺(350)
(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯：在0℃下向1-叔丁基2-甲基(2R,4R)-4- 羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(500mg，2.04mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入PPh3(642 mg，2.45mmol)。然后在在0℃分批加入DIAD(536mg，2.65mmol)。得到的溶液在0℃ 搅拌30分钟，缓慢地加入DPPA(673mg，2.45mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。在反应完成时，加入水(20mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并， 用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯 在己烷中的溶液(梯度：0％至9％)，获得1-叔丁基2-甲基(2R,4S)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二羧酸酯，为无色油(240mg，44％)。MS：m/z＝271.1[M+H]+。
(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-叠氮基吡咯烷-1,2-二羧酸酯：在0℃下向1-叔丁基2-甲基 (2R,4S)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(240mg，0.89mmol)在醚(5mL)和THF(2mL)中的溶 液加入LiBH4(39mg，1.79mmol)。得到的溶液在0℃搅拌30分钟，让温度升至室温，在室温搅拌2小时。在反应完成时，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭反应。得到的混合物 用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获 得(2R)-4-叠氮基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为无色油(183mg，85％)。MS：m/z＝243.1[M+H]+。
4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-甲 基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺：依据方法15、A和14，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H- 吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和(2S,4R)-叔丁基4-叠氮基 -2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化： 柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷 -4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-甲 氧基苯甲酰胺，为白色固体(44mg，26％)。HPLC：96.5％纯度，RT＝1.23min。MS：m/z＝ 583.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38-8.26(m， 2H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62-7.40(m，5H)，4.97-4.85(m，1H)，4.60-4.46(m，1 H)，4.12-3.92(m，5H)，3.74-3.45(m，5H)，2.89-2.72(m，1H)，2.58-2.45(m，4H)，2.29-1.97 (m，4H)，1.94-1.74(m，2H)。
实施例305：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧 基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(351)
依据方法12a、12，和8，采用7-氯-6-氟-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶，6-碘代-5-甲氧基-N,N- 二甲基烟酰胺，和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。产物 在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm； 流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV254/220nm。 获4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)-1- 甲基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺，为黄色固体(15mg，三步骤产率：23％)。HPLC：99.6％ 纯度，RT＝1.25min。MS：m/z＝518.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.63 (d，J＝3.1Hz，1H)，8.36-8.18(m，2H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.72(s， 1H)，5.01-4.91(m，1H)，4.12(s，3H)，4.05-3.91(m，2H)，3.74-3.60(m，2H)，3.12(s， 3H)，3.05(s，3H)，2.18-2.08(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)。
实施例306：6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲 氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(352)
依据方法8，采用6-(7-氯-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺和 6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。产物在下列条件下经制 备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈 水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至55％；检测器，UV 254/220nm。 获得6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为白色固体(5mg，17％)。HPLC：99.9％纯度，RT＝1.35min。 MS：m/z＝517.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.61(d，J＝3.3Hz，1H)，8.33(d，J＝1.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.1,1.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.75(d，J＝1.6Hz， 1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.04(d，J＝10.1Hz，2H)，3.92-3.78(m， 1H)，3.68-3.53(m，2H)，3.16(s，3H)，3.09(s，3H)，2.11-2.00(m，2H)，1.85-1.66(m， 2H)。
实施例307：6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(353)
依据方法8，采用-(7-氯-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺 和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。产物在下列条件下经 制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙 腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得6-(7-[6- 氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲 基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为黄色固体(10mg，32％)。HPLC：96.1％纯度，RT＝1.09min。 MS：m/z＝539.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.59(s，1H)，8.38(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)， 4.17(s，3H)，4.10-3.99(m，2H)，3.95-3.83(m，1H)，3.69-3.53(m，2H)，3.16(s，3H)， 3.08(s，3H)，2.55-2.43(m，1H)，2.11-1.92(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.09(d，J＝8.2Hz， 2H)，0.86-0.59(m，2H)。
实施例308：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2- 羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(354)
N-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-氟呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺：依据方法12a和8，采用7-氯-6-氟 -2-(三甲基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶，N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-碘代-5-甲氧基 -N-甲基烟酰胺和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼制备标题化合物。得到的 粗终产物(80mg，浅褐色固体)无需纯化直接用在下一步骤。
6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5- 甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐：室温下将N-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙 基]-6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N-甲 基吡啶-3-羧酰胺(20mg，粗产物)加入至盐酸在THF中的溶液(4.5mL，2M)。得到的溶液 在室温搅拌1小时。待反应完成后，反应混合物减压浓缩。残留物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶 液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[6-氰基 -5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-氟呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲 基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为浅黄色固体(9mg，三步骤产率：8％)。HPLC：95.7％纯度， RT＝1.04min。MS：m/z＝548.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.608(s， 1H)，8.35-8.19(m，2H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87-7.72(m，2H)，5.01-4.89(m，1H)， 4.11(s，3H)，4.06-3.94(m，2H)，3.88-3.76(m，1H)，3.74-3.60(m，4H)，3.51-3.39(m，1H)，3.11(d，J＝7.0Hz，3H)，2.21-2.05(m，2H)，2.03-1.78(m，2H)。
实施例309：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N-[1-(2- 甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲酰胺(355)
1-异丁基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：室温下向N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (285mg，1.65mmol)在乙腈(15mL)中的溶液加入1-溴-2-甲基丙烷(398mg，2.91mmol)、 碳酸钾(670mg，4.85mmol)和TEA(466mg，4.61mmol)。得到的混合物在70℃搅拌过夜。 待反应完成后，滤出反应混合物中的不溶固体，滤液减压浓缩。残留物经快速色谱法纯化， 洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：0％至5％)，获得N-[1-(2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3- 基]氨基甲酸叔丁酯，为褐色固体(200mg，53％)。
方法17：1-异丁基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐：室温下向N-[1-(2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基] 氨基甲酸丁酯(80mg，0.35mmol)在THF(10mL))中的溶液加入盐酸溶液(12M，0.5mL)。 得到的混合物在室温搅拌2小时。当反应完成时，得到的混合物减压浓缩，获得-异丁基氮 杂环丁烷-3-胺盐酸盐，为褐色固体(90mg，粗产物)。
4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N-[1-(2-甲基丙基) 氮杂环丁烷-3-基]苯甲酰胺：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯 基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和1-异丁基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐制备标题化 合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19 x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：25％至55％； 检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-3-甲氧基-N-[1-(2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲酰胺，为白色固体(28mg，两步骤产 率：8％)。HPLC：99.5％纯度，RT＝1.36min。MS：m/z＝581.3[M+H]+。1H NMR(300MHz， CD3OD，ppm)δ8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，8.32-8.22(m，2H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.59-7.36(m，5H)，4.95-4.823(m，1H)，4.70-4.58(m，1H)，4.09-3.92(m，5H)，3.83-3.59 (m，4H)，3.17(dd，J＝8.5，6.7Hz，2H)，2.39(d，J＝7.0Hz，2H)，2.19-2.03(m，H)，1.93-1.76(m，2H)，1.75-1.61(m，1H)，0.91(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例310：6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基 乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(356)
依据方法8和17，采用N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基硼酸制备标 题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱XBridge ShieldRP18OBD柱，5μm， 19x 150mm；乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：20％至40％；检测器， UV 254/220nm。获得6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺，为乳白色固体(7.5mg，21％)。HPLC： 99.7％纯度，RT＝0.90min。MS：m/z＝529.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm) δ8.64(d，J＝9.0Hz，1H)，8.44(d，J＝5.3Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.97(d，J＝5.2Hz， 1H)，7.87-7.60(m，2H)，7.42(d，J＝9.2Hz，1H)，4.11(d，J＝5.8Hz，3H)，4.06-3.95(m， 2H)，3.91-3.66(m，4H)，3.65-3.45(m，3H)，3.15(s，3H)，2.06-1.94(m，2H)，1.78-1.58(m，2H)。
实施例311：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5- 甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(357)
依据方法8，采用6-(7-氯-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰 胺和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸盐制备标题化合物。产物在下列条件 下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相： 乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为浅黄色固体(10mg，32％)。HPLC：98.9％纯度，RT＝1.15 min。MS：m/z＝540.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.64(s，1H)，8.37 (d，J＝1.4Hz，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(s，1H)， 7.83(d，J＝1.5Hz，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.18(s，3H)，4.10-4.00(m，2H)，3.77-3.65 (m，2H)，3.16(s，3H)，3.10(s，3H)，2.44-2.32(m，1H)，2.25-2.13(m，2H)，2.00-1.86 (m，2H)，1.15-0.94(m，2H)，0.90-0.80(m，2H)。
实施例312：6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(358)
依据方法8，采用6-(7-氯-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰 胺和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。产物在下列条件下 经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相： 乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为浅黄色固体(12mg，17％)。HPLC：97.3％纯度，RT＝3.59min。 MS：m/z＝529.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.59(s，1H)，8.29(d， J＝1.5Hz，1H)，7.80-7.55(m，4H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.00-3.85 (m，5H)，3.82-3.70(m，1H)，3.51-3.36(m，2H)，3.02(s，3H)，2.97(s，3H)，1.92-1.81 (m，2H)，1.76-1.60(m，2H)。
实施例313：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(359)
依据方法8和17，采用N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-氯-6-异丙基呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼 酸制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱XBridgeShield RP18OBD 柱，5μm，19x 150mm；乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器， UV 254/220nm。获6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为黄色固体(10mg，66％)。 HPLC：95.0％纯度，RT＝2.05min。MS：m/z＝572.2[M+H]+。1HNMR(300MHz，CD3OD， ppm)δ8.94(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)， 8.03-7.84(m，2H)，5.10-4.95(m，1H)，4.18(d，J＝5.2Hz，3H)，4.10-3.99(m，2H)，3.93-3.81 (m，1H)，3.78-3.65(m，4H)，3.56-3.40(m，2H)，3.14(d，J＝14.3Hz，3H)，2.25-2.13(m， 2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.40(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例314：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2- 羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(360)
依据方法12a、12b和O，采用7-氯-2-碘代-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶，N-(2-羟基乙基)-6- 碘代-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸制备标题 化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge ShieldRP18OBD柱，5μm， 19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分钟梯度：20％至35％；检测器， UV 254/220nm。获得6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为黄色固体(22mg，16％)。 HPLC：99.7％纯度，RT＝0.97min。MS：m/z＝544.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD， ppm)δ8.95-8.70(m，1H)，8.42-8.26(m，2H)，8.13-7.90(m，3H)，5.10-4.94(m，1H)， 4.26-4.12(m，3H)，4.07-3.78(m，3H)，3.75-3.59(m，4H)，3.53-3.49(m，1H)，3.11(d， J＝13.3Hz，2H)，2.80(s，1H)，2.66(s，3H)，2.22-2.08(m，2H)，1.95-1.81(m，2H)。
实施例315：6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(361)
依据方法O，采用6-(7-氯-6-异丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰 胺和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。产物在下列条件下 经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相： 乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：20％至40％；检测器，UV 254/220nm。 获6-(7-[6-氰基-5-[(恶烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]-6-(丙-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为白色固体(3mg，14％)。HPLC：94.6％纯度，RT＝2.63min。 MS：m/z＝541.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.62(s，1H)，8.23(d，J ＝1.5Hz，1H)，7.81-7.65(m，3H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.01(d，J＝11.8Hz，2H)，3.87-3.73(m，1H)，3.64-3.48(m，2H)，3.11(s，3H)，3.04(s，3H)，2.10-1.60(m，5H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)。
实施例316：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺(362)
依据方法O和17，采用N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-氯-6-甲氧基呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼 酸制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱XBridgeShield RP18OBD 柱，5μm，19x 150mm；乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：20％至45％； 检测器，UV 254/220nm。获得6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-甲氧基呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺，为浅黄色固体(20mg， 29％)。HPLC：98.4％纯度，RT＝0.93min。MS：m/z＝560.1[M+H]+。1HNMR(300MHz， CD3OD，ppm)δ8.56(s，1H)，8.31(d，J＝1.6Hz，1H)，8.07-7.88(m，2H)，7.87-7.71(m， 2H)，5.05-4.93(m，1H)，4.18-3.97(m，8H)，3.91-3.81(m，1H)，3.78-3.61(m，4H)，3.54-3.42(m，1H)，3.14(d，J＝5.9Hz，3H)，2.23-2.12(m，2H)，2.00-1.82(m，2H)。
实施例317：6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(363)
依据方法O和17，采用N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-6-(7-氯-6-环丙基呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼 酸制备标题化合物。加入至盐酸在THF中的溶液(4.5mL，2M)。得到的溶液在室温搅拌1 小时。当反应完成时，反应混合物真空浓缩。粗产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化： 柱XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，10分 钟梯度：20％至40％检测器，UV 254/220nm。6-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-6- 环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧酰胺盐酸盐，为 黄色固体(15mg，23％)。HPLC：90.9％纯度，RT＝2.38min。MS：m/z＝570.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.60(s，1H)，8.39(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(d，J ＝9.0Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(s，2H)，5.10-4.98(m，1H)，4.17(d，J＝ 5.0Hz，3H)，4.10-3.80(m，3H)，3.79-3.63(m，4H)，3.51-3.41(m，1H)，3.14(d，J＝13.1 Hz，3H)，2.40-2.28(m，1H)，2.28-1.85(m，4H)，1.12-0.99(m，2H)，0.88-0.78(m，2H)。
实施例318：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(1-异 丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(364)
依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基苯甲酸和1-异丙基氮杂环丁烷-3-胺制备标题化合物。产物在下列条件下经制 备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水 溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至64％，然后12分钟等梯度64％；检测器，UV254/220nm。获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，为白色固体(15mg，8％)HPLC：96.5％ 纯度，RT＝1.28min。MS：m/z＝567.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.38 (s，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.57-7.34(m，5H)，4.95-4.82(m，1H)， 4.48-4.38(m，1H)，4.09-3.93(m，5H)，3.71-3.61(m，2H)，3.11-3.09(m，1H)，2.50-2.27 (m，4H)，2.23(s，6H)，2.18-2.04(m，2H)，1.93-1.76(m，2H)。
实施例319：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧 基-N-(3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)苯甲酰胺
苄基二(甲氧基甲基)胺：室温下向苄基胺(95.00g，886.58mmol)在甲醇(500mL)中的溶液 加入聚甲醛(78.34g，870.08mmol)。得到的溶液在70℃搅拌过夜。反应完成后，反应混合 物减压浓缩。残留物在减压(10mmHg)下蒸馏纯化，在82-84℃收集馏分，获得苄基二(甲 氧基甲基)胺，为无色液体(90.21g，47％)。
3-苄基-6,6-二甲氧基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷：在0℃下向环丁酮(17.10g，243.97mmol)在 DCM(200mL)中的溶液在20分钟内滴加入氯三甲基硅烷(58.91g，542.15mmol)。在0℃ 向得到的溶液分批加入溴化锌(55.33g，244.65mmol)，然后在5分钟内滴加入苄基二(甲氧 基甲基)胺(50.4g，232.31mmol，1.00equiv，90％)。得到的混合物在30℃搅拌过夜。冷却 至室温后，加入饱和碳酸钠溶液(500mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(200mL x 3) 萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化， 洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至2％)，获得3-苄基-6,6-二甲氧基-3-氮杂二 环[3.1.1]庚烷，为黄色油(10.75g，19％)。MS：m/z＝248.2[M+H]+。
3-苄基-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-酮：在室温下向三氟醋酸(45g，374.92mmol)缓慢地加入3- 苄基-6,6-二甲氧基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷(5.48g，22.14mmol)。得到的溶液在50℃搅拌过 夜。反应完成后，反应混合物减压浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液调溶液的pH值至8-9。得到 的混合物用DCM(200mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至5％)，获 得3-苄基-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-酮，为浅黄色液体(3.26g，73％)。MS：m/z＝202.1[M+H]+。
N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在室温下向3-苄基-3-氮杂二 环[3.1.1]庚-6-酮(1.86g，9.24mmol)在四氢呋喃(37mL)中的溶液加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(1.14g，9.41mmol)和Ti(OEt)4(4.27g，18.74mmol)。得到的溶液在70℃搅拌过夜。将 反应混合物冷却至-60℃，分批加入NaBH4(1.43g，37.67mmol)。得到的混合物在室温搅 拌过夜。当反应完成时，加入冰水(300mL)淬灭反应。滤出反应混合物中的不溶固体，滤 液用DCM(150mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残 留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至2％)，获得N-[3- 苄基-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为黄色油(1.54g，54％)。MS：m/z ＝307.2[M+H]+。
3-苄基-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-胺：在0℃下向N-[3-苄基-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]-2-甲基 丙烷-2-亚磺酰胺(1g，2.28mmol，1.00equiv，70％)在二恶烷(10mL)和甲醇(10mL)中的溶 液滴加入亚硫酰氯(380mg，3.19mmol)。得到的溶液在室温搅拌1小时。反应完成后，反 应混合物减压浓缩。用饱和碳酸钠溶液调溶液的pH值至10。得到的混合物用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经反相快速 色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)(30分钟梯度：0％至30％)， 获得3-苄基-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-胺，为黄色油(300mg，55％)。MS：m/z＝203.1[M+H]+。
N-(3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)-4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺：依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4- 基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-胺 制备标题化合物。产物经反相快速色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(30分钟梯度：0％至 95％)，获得N-(3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)-4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，为褐色油(163mg，69％)。MS：m/z＝655.3 [M+H]+。
N-(3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)-4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺：室温和氮气气氛下向N-(3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6- 基)-4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酰 胺(75mg，0.11mmol)在甲醇(50ml)中的溶液加入PdCl2(50.5mg，0.28mmol)。反应烧瓶 抽真空，充入氢气。反应混合物在50℃和来自气球的氢气气氛下进行加氢反应2小时。冷 却至室温后，反应混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，获得N-(3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6- 基)-4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酰 胺，为橙色固体(50mg，72％)。MS：m/z＝565.2[M+H]+。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N-(3-甲基 -3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)苯甲酰胺：室温下向N-(3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)-4-(7-(3-氰基 -4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(50mg，0.08 mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入甲醛(0.42mL，5.99mmol，40％，14.4mol/L)。然后加 入NaOAc(100mg，1.22mmol)。得到的混合物在室温搅拌1.5小时，然后室温加入NaBH4 (76mg，2.01mmol)。在室温搅拌1小时。当反应完成时，加入饱和NH4Cl溶液(30mL)淬 灭反应。得到的混合物用DCM(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。 减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱， 19x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)12分钟梯度：20至50％； 检测器，UV 254/220nm。分离获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N-(3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)苯甲酰胺的顺式和反式异 构体。
实施例320：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-((1S,5R,6R)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.10.1]庚-6-基)-苯甲酰胺(365)
由4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N-(3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)苯甲酰胺分离获得标题化合物(12mg，24％，浅黄色 固体)。HPLC：99.9％纯度，RT＝2.08min。MS：m/z＝579.3[M+H]+。1H NMR(300MHz， DMSO-d6，ppm)δ8.89(d，J＝4.8Hz，1H)，8.63-8.41(m，3H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.76-7.60(m，5H)，5.04-4.94(m，1H)，4.11(s，3H)，3.97-3.83(m，2H)，3.70-3.51(m，3H)，3.00(d，J＝10.0Hz，2H)，2.76(d，J＝9.9Hz，2H)，2.45-2.29(m，6H)，2.08(d， J＝13.1Hz，2H)，1.81-1.61(m，3H)。
实施例321：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-((1S,5R,6R)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.10.1]庚-6-基)-苯甲酰胺(366)
由4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N-(3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)苯甲酰胺分离获得标题化合物(14mg，15％，乳白色 固体)。HPLC：94.1％纯度，RT＝2.66min。MS：m/z＝579.3[M+H]+.1HNMR(300MHz， DMSO-d6，ppm)δ8.61-8.38(m，4H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75-7.46(m，5H)，5.00-4.90 (m，1H)，4.30-4.28(m，1H)，4.09(s，3H)，3.96-3.80(m，2H)，3.62-3.60(m，2H)，3.04 (d，J＝10.2Hz，2H)，2.79-2.68(m，2H)，2.57(d，J＝6.0Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.13-2.01 (m，2H)，1.85-1.65(m，3H)，1.40-1.30(m，1H)。
实施例322：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(1,3-二甲基哌 啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(367)
依据方法A和14，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡 啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。产物在下列条件下 经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙 腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：25％至55％；检测器，UV 254/220nm。 获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(1,3-二甲基哌啶-3- 基)-3-甲氧基苯甲酰胺，为白色固体(25mg，两步骤产率：31％)。HPLC：97.5％纯度，RT＝ 1.97min。MS：m/z＝581.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.9Hz，2H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.38(m，5H)，4.94-4.84 (m，1H)，4.11-3.92(m，5H)，3.72-3.60(m，2H)，3.28-3.12(m，1H)，2.86-2.70(m，1H)， 2.41(d，J＝13.6Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.20-2.00(m，4H)，1.93-1.55(m，4H)，1.48(s， 3H)，1.36-1.20(m，1H)。
实施例323：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[1-[(二甲基氨 基)甲基]环丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺(368)
依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基苯甲酸和1-((二甲基氨基)甲基)环丁胺制备标题化合物。产物在下列条件下经 制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈 水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：25％至55％；检测器，UV 254/220nm。 获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[1-[(二甲基氨基)甲基] 环丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺，为乳白色固体(50mg，61％)。HPLC：93.5％纯度，RT＝2.81min。 MS：m/z＝581.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.62-8.40(m，4H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.59(m，5H)，5.02-4.92(m，1H)，4.10(s，3H)，3.95-3.83(m， 2H)，3.63-3.59(m，2H)，3.50-3.35(m，1H)，2.73(s，2H)，2.41-2.24(m，2H)，2.21-2.02 (m，10H)，1.95-1.63(m，4H)。
实施例324：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N-(2- 甲基-6-氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺(369)
依据方法A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-3-甲氧基苯甲酸和5-氨基-6-甲基哌啶-2-酮制备标题化合物。产物在下列条件下经制备 型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶 液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50；检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3- 氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基]-3-甲 氧基苯甲酰胺，为乳白色固体(15mg，18％)。HPLC：98.7％纯度，RT＝1.40min。MS： m/z＝581.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.38-8.27(m，1H)，8.26-8.10 (m，2H)，7.86-7.71(m，1H)，7.55-7.29(m，5H)，4.96-4.86(m，1H)，4.53-4.43(m，1H)，4.15-3.86(m，6H)，3.82-3.54(m，2H)，2.60-2.44(m，2H)，2.29-1.78(m，6H)，1.28(dd， J＝16.9，6.5Hz，3H)。
实施例325：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(1,4-二甲基哌 啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(370)
依据方法A和14，采用44-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。产物在下 列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19x 150mm；流 动相：乙腈水溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：18％至45％；检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(1,4-二甲基哌啶-4- 基)-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，为黄色固体(20mg，两步骤产率：20％)。HPLC：99.9％纯 度，RT＝1.00min。MS：m/z＝581.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.90-8.39(m，3H)，8.20-8.10(m，1H)，8.06-7.90(m，1H)，7.81-7.56(m，4H)，5.00(s，1H)，4.17 (s，3H)，4.06-3.96(m，2H)，3.78-3.62(m，2H)，3.58-3.42(m，2H)，3.35-3.22(m，2H)， 3.00-2.78(m，5H)，2.50-2.30(m，1H)，2.23-2.07(m，2H)，1.92-1.80(m，4H)，1.55(s， 2H)。
实施例326：4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧 基-N-(3-(吡咯烷-1-基)环丁基)苯甲酰胺(371)
3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基4-甲基苯磺酸酯：依据方法M，采用3-羟基环丁基氨基甲酸 叔丁酯和4-甲基苯-1-磺酰氯制备标题化合物。产物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯 在己烷中的溶液(梯度：0％至17％)，获得N-(3-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]环丁基)氨基甲酸 叔丁酯，为黄色固体(915mg，53％)。
3-(吡咯烷-1-基)环丁基氨基甲酸叔丁酯：室温下向N-(3-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]环丁基) 氨基甲酸叔丁酯(774mg，2.27mmol)在吡咯烷(22mL)中的溶液加入4-二甲基氨基吡啶(33 mg，0.27mmol)。得到的溶液在70℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入水(30mL)淬灭反应。 得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在DCM中的溶液(梯度：0％至100％)， 获得N-[3-(吡咯烷-1-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯，为褐色固体(510mg，94％)。
4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N-(3-(吡咯 烷-1-基)环丁基)苯甲酰胺：依据方法17和A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基) 苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和3-(吡咯烷-1-基)环丁基氨基甲酸叔丁酯制 备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱， 5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，8分钟梯度：18％ 至45％，12分钟等梯度64％；检测器，UV 254/220nm。分离获得4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H- 吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N-(3-(吡咯烷-1-基)环丁基)苯甲酰胺 的顺式和反式异构体(16mg，两步骤产率：11％，白色固体)HPLC：96.5％纯度，RT＝1.28 min。MS：m/z＝593.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.52-8.28(m，3H)， 8.10-7.95(m，1H)，7.64-7.44(m，5H)，4.98-4.89(m，1H)，4.69-4.54(m，1H)，4.15-3.98 (m，5H)，3.77-3.61(m，2H)，3.24-3.16(m，1H)，2.59(d，J＝6.1Hz，4H)，2.54-2.43(m， 2H)，2.40-2.28(m，2H)，2.15(d，J＝9.8Hz，2H)，1.88(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例327：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 -N-[(1S,5R)-3-(丙-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯甲酰胺(372)
2-(烯丙基氨基)乙腈：室温下向2-氯乙腈(9.50g，125.83mmol)在DMF(200mL)中的溶液 加入碳酸钾(34.78g，251.66mmol)、NaI(37.72g，251.67mmol)、三乙胺(50.93g，503.33mmol) 和丙-2-烯-1-胺(7.18g，125.82mmol)。得到的溶液在室温搅拌过夜。待反应完成后，滤出 反应混合物中的不溶固体，滤液用水(10mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL x 3) 萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得2-(烯丙基氨基)乙腈， 为黄色油(7.4g，61％)。
N-(氰基甲基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯：室温下向2-[(丙-2-烯-1-基)氨基]乙腈(6.29 g，65.43mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加入三乙胺(15mL，109.35mmol)和二碳酸二叔丁 酯(17.58g，80.53mmol)。得到的溶液在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(50mL) 淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠 干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度： 0％至100％)，获得N-(氰基甲基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，为无色油(5.00g，39％)。
(1S,5R)-1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯：在0℃下将甲基三(丙-2-基氧基)钛(1 M在***中的溶液，5.6mL，5.6mmol)加入至N-(氰基甲基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基甲酸叔 丁酯(0.85g，4.3mmol)在THF(60mL)中的溶液。再在0℃下在5分钟内滴加入溴(环己基) 镁(1M在THF中的溶液，10.2mL，10.2mmol)。得到的溶液在室温搅拌2小时，然后在室 温分批加入LiI(1.30g，9.72mmol)。将得到的混合物加热至70℃，搅拌3小时。待冷却至 室温后，加入NaOH溶液(40mL，10％)淬灭反应。滤出反应混合物中的不溶固体，滤液用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得(1S,5R)-1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧叔丁酸酯，为黄色油(0.46g，53％)。
(1S,5R)-1-[(4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯)酰胺 基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯：依据方法17和A，采用4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H- 吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和(1S,5R)-1-氨基-3-氮杂-二 环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯制备(1S,5R)-1-[(4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯)酰胺基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯。终产物经快速 色谱法纯化，洗脱液是甲醇在乙酸乙酯中的溶液(梯度：0％至20％)，获得(1S,5R)-1-[(4-[7-[3- 氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯)酰胺基]-3-氮杂二环[3.1.0] 己烷-3-羧酸叔丁酯，为黄色油(85mg，73％)。MS：m/z＝551.2[M+H]+。
方法18：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 -N-[(1S,5R)-3-(丙-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯甲酰胺：在室温下向N-[(1S,5R)-3-氮杂 二环[3.1.0]己-1-基]-4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 苯甲酰胺(81mg，0.15mmol)在甲醇(2mL)中的溶液加入丙-2-酮(2mL，27.20mmol)。混 合物在室温搅拌3小时，再在室温分批加入NaBH3CN(104mg，1.65mmol)。得到的混合 物在室温搅拌过夜。在反应完成时，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应。得到的混合 物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm； 流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，10分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基 -N-[(1S,5R)-3-(丙-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯甲酰胺，为白色固体(35mg，40％)。 HPLC：95.2％纯度，RT＝1.32min。MS：m/z＝593.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6， ppm)δ9.02(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.52-8.38(m，2H)，8.02(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.71-7.57(m，5H)，5.01-4.91(m，1H)，4.08(s，3H)，3.95-3.83(m，2H)，3.64-3.50 (m，3H)，3.17(d，J＝7.8Hz，1H)，2.92(d，J＝8.6Hz，1H)，2.64-2.37(m，2H)，2.07 (d，J＝10.9Hz，2H)，1.80-1.65(m，3H)，1.25-1.10(m，1H)，0.98(d，J＝6.2Hz，6H)， 0.75(dd，J＝8.4,4.4Hz，1H)。
实施例328：N-[(3aR,4R,6aS)-2-甲基-八氢环戊[c]吡咯-4-基]-4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基) 苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酰胺(373)
(3aR,6aS)-2-苄基-四氢环戊[c]吡咯-4(1H,2H,5H)-酮：在室温下将三氟醋酸(43.9mg，0.39 mmol)加入至环戊-2-烯-1-酮(3.16g，38.49mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液，再在1小时 内滴加入苄基(甲氧基甲基)[(三甲基硅烷基)甲基]胺(8.23g，34.65mmol)在二氯甲烷(15mL) 中的溶液。得到的溶液在室温搅拌40分钟。反应完成时，加入饱和碳酸氢钠溶液(120mL) 淬灭反应。得到的混合物用DCM(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干 燥。减压除去溶剂，获得2-苄基-八氢环戊[c]吡咯-4-酮，为黄色浆状物(3.28g，40％)。MS： m/z＝216.1[M+H]+。
(S,E)-N-((3aR,6aS)-2-苄基-六氢环戊[c]吡咯-4(5H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在室温 下向2-苄基-八氢环戊[c]吡咯-4-酮(0.77g，3.55mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.21g，9.98mmol)和四乙氧基钛(3.19g，13.98mmol)。得到的 溶液在60℃搅拌32小时。冷却至室温后，加入水(60mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸 乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经 快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在乙酸乙酯中的溶液(梯度：0％至30％)，获得 (S)-N-[(3aR,4E，6aS)-2-苄基-八氢环戊[c]吡咯-4-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为浅褐色 浆状物(397mg，35％)。MS：m/z＝319.2[M+H]+。
(S)-N-[(3aR,4R,6aS)-2-苄基-八氢环戊[c]吡咯-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在-78℃下向 (S)-N-[(3aR,4E，6aS)-2-苄基-八氢环戊[c]吡咯-4-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(284mg，0.89 mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入NaBH4(125mg，3.30mmol)。得到的溶液在-78℃搅拌 1小时，缓慢地升至室温，再在室温搅拌12小时。当反应完成时，加入饱和NH4Cl溶液(20 mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸 钠干燥。减压除去溶剂，获得(S)-N-[(3aR,4R,6aS)-2-苄基-八氢环戊[c]吡咯-4-基]-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺，为褐色油(264mg，92％)。MS：m/z＝321.2[M+H]+。
N-[(3aR,4R,6aS)-2-甲基-八氢环戊[c]吡咯-4-基]-4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酰胺：依据方法17、A、16和18，采用 (S)-N-((3aR,4R,6aS)-2-苄基-八氢环戊[c]吡咯-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺、4-(7-(3-氰基 -4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸和甲醛制备标题 化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至45％；检测 器，UV 254/220nm。获得N-[(3aR,4R,6aS)-2-甲基-八氢环戊[c]吡咯-4-基]-4-[7-[3-氰基-4-(恶 烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酰胺，为乳白色固体(7mg，四步 骤产率：5.5％)。HPLC：92.8％纯度，RT＝1.32min。MS：m/z＝593.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.60(dd，J＝13.3,5.9Hz，2H)，8.56-8.39(m，2H)，8.17-8.00(m， 1H)，7.72-7.56(m，4H)，5.02-4.92(m，1H)，4.26-4.03(m，4H)，3.97-3.83(m，2H)， 3.65-3.42(m，2H)，2.88-2.76(m，1H)，2.71-2.50(m，4H)，2.38-2.16(m，5H)，2.16-1.98 (m，2H)，1.97-1.60(m，5H)，1.51-1.34(m，1H)。
实施例329：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[(3S,5S)-5-(羟 基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺(374)
5-溴-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶-2-羧酰胺：在0℃下向5-溴-4-甲氧基吡啶-2-羧 酸(495mg，2.13mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺(0.01mL)。然 后在0℃下滴加入草酰氯(5.7mL，66.91mmol)。得到的溶液在室温搅拌1小时。在反应完 成后，反应混合物减压浓缩，获得5-溴-4-甲氧基吡啶-2-羰基氯(500mg，粗产物)，无需纯 化直接用在下一步骤。
室温下向5-溴-4-甲氧基吡啶-2-羰基chloride(500mg，粗产物)在THF(10mL)中的溶 液加入2-(甲基氨基)乙-1-醇(475mg，6.32mmol)和DIEA(6.7mL，40.24mmol)。得到的溶液在室温搅拌1.5小时。当反应完成时，加入水(10mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙 酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得5-溴-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，为浅黄色固体(110mg，18％)。MS：m/z＝289.0[M+H]+。
4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-[(3S,5S)-5-(羟基甲基)-1-甲 基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺：依据方法G、H和R，采用5-溴-N-(2-羟基乙基)-4-甲 氧基-N-甲基吡啶酰胺、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼)、7-氯-2-碘代呋 喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基) 苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度： 20％至50％；检测器，UV 254nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基]-N-[(3S,5S)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺，为白色固体(22 mg，三步骤产率：1.9％)。HPLC：99.2％纯度，RT＝0.97min。MS：m/z＝529.0[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ9.01(d，J＝10.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.2Hz，1H)， 8.41-8.30(m，2H)，7.63-7.53(m，2H)，7.52-7.42(m，2H)，4.99-4.82(m，1H)，4.17(d， J＝4.0Hz，3H)，4.06-3.94(m，2H)，3.89-3.49(m，6H)，3.13(d，J＝18.5Hz，3H)，2.20-2.04 (m，2H)，1.93-1.77(m，2H)。
实施例330：5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙 基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(375)
依据方法19、20、15、A和14，采用(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧 酸酯、4-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲 酸和甲醛制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度： 25％至55％；检测器，UV 254nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基]-N-[(3S,5S)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基苯甲酰胺，为白色固体(16 mg，五步骤产率：1.7％)。HPLC：92.4％纯度，RT＝2.26min。MS：m/z＝583.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.52-8.40(m，1H)，8.39-8.27(m，2H)，8.08-7.96 (m，1H)，7.65-7.40(m，5H)，4.95-4.83(m，1H)，4.57-4.45(m，1H)，4.133.95(m，5H)，3.77-3.58(m，4H)，3.14(d，J＝10.0Hz，1H)，2.78-2.58(m，2H)，2.55-2.42(m，4H)， 2.19-2.06(m，2H)，1.92-1.79(m，3H)。
实施例331：5-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙 基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(376)
依据方法R，采用5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-N-甲基吡 啶酰胺和3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)氰基吡啶 制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱， 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％； 检测器，UV 254nm。获得5-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，为白色固体(22mg，18％)。HPLC： 97.8％纯度，RT＝1.27min。MS：m/z＝529.9[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm) δ9.14(d，J＝8.7Hz，1H)，8.74(d，J＝9.3Hz，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07(d， J＝4.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，5.02-4.90(m，1H)，4.18(d，J＝3.1Hz，3H)，4.06-3.92(m，2H)，3.90-3.51(m，6H)，3.14(d，J＝ 18.0Hz，3H)，2.20-2.08(m，2H)，1.96-1.80(m，2H)。
实施例332：5-[7-[4-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟基乙 基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(377)
依据方法21、K、12a、12b和I，采用2-溴-5-氟异烟酰腈，四氢-2H-吡喃-4-醇和N-(2-(叔 丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺制备 标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱， 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：25％至55％； 检测器，UV 254nm。获得5-[7-[4-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，为白色固体(13mg，五步骤产率： 3.2％)。HPLC：98.7％纯度，RT＝2.66min。MS：m/z＝530.2[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6，ppm)δ9.17(d，J＝11.0Hz，1H)，9.08(d，J＝1.4Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.70-8.64(m，1H)，7.98(d，J＝5.1Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝3.9 Hz，1H)，5.22-5.12(m，1H)，4.88-4.72(m，1H)，4.15(d，J＝7.4Hz，3H)，3.96-3.84(m， 2H)，3.69-3.50(m，5H)，3.46-3.36(m，1H)，3.04(d，J＝7.8Hz，3H)，2.19-2.03(m， 2H)，1.82-1.68(m，2H)。
实施例333：5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙 基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(378)
依据方法R，采用5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-N-甲基吡 啶酰胺和2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题 化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测 器，UV 254nm。
实施例334：5-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基 -吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(379)：
在下列条件下经手性制备型-HPLC由5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺分离得到标题化合物(40mg， 17％，黄色固体)：柱CHIRALPAK IA，0.46x 10cm，5μm；流动相：乙醇在***中的溶 液(0.1％DEA)，10分钟等梯度50％；检测器，UV 330nm。HPLC：94.1％纯度，RT＝3.42min。MS：m/z＝516.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.98(d，J＝12.5Hz， 1H)，8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，8.27-8.07(m，2H)，7.57-7.42(m，3H)，6.94(d，J＝9.1Hz， 1H)，5.53-5.28(m，1H)，4.17(d，J＝4.1Hz，3H)，4.10-3.50(m，8H)，3.13(d，J＝17.2Hz，3H)，2.48-2.08(m，2H)。
实施例335：5-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基 -吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(380)
在下列条件下经手性制备型-HPLC由5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺分离得到标题化合物(15mg， 三步骤产率：3.3％，黄色固体)。HPLC：98.6％纯度，RT＝3.42min。MS：m/z＝516.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ9.02(d，J＝11.5Hz，1H)，8.44(d，J＝5.3Hz，1H)， 8.31-8.11(m，2H)，7.60-7.42(m，3H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.55-5.27(m，1H)，4.22-3.50 (m，11H)，3.13(d，J＝17.5Hz，3H)，2.40-2.10(m，2H)。
实施例336：5-(2-[4-甲氧基-6-[(哌啶-1-基)羰基]吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(恶烷 -4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(381)
依据方法A、G、9和S，采用5-溴-4-甲氧基吡啶甲酸、哌啶、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基 -2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼)、7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件 下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水 溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-(2-[4-甲氧 基-6-[(哌啶-1-基)羰基]吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐， 为黄色固体(35mg，四步骤产率：7.8％)。HPLC：99.3％纯度，RT＝1.41min。MS：m/z＝539.2 [M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.12(s，1H)，8.74(d，J＝5.6Hz，1H)， 8.68-8.51(m，2H)，7.96(d，J＝5.5Hz，1H)，7.80-7.65(m，2H)，7.49(s，1H)，5.05-4.95 (m，1H)，4.17(s，3H)，3.95-3.30(m，8H)，2.16-2.00(m，2H)，1.82-1.48(m，8H)。
实施例337：6-(2-[4-甲氧基-6-[(哌啶-1-基)羰基]吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-3-(恶烷 -4-基氧基)吡啶-2-腈(382)
依据方法O，采用(5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮 和6-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。产物在下列条件下经 制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含 有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得6-(2-[4- 甲氧基-6-[(哌啶-1-基)羰基]吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-3-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2- 腈，为乳白色固体(20mg，23％)。HPLC：98.9％纯度，RT＝1.69min。MS：m/z＝540.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.16(s，1H)，8.81(d，J＝9.6Hz，1H)，8.66(d，J＝5.3Hz，1H)，8.21(d，J＝9.6Hz，1H)，7.98(d，J＝5.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.45 (S,1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.16(s，3H)，3.98-3.85(m，2H)，3.72-3.58(m，5H)，3.39-3.29 (m，1H)，2.18-2.02(m，2H)，1.85-1.40(m，8H)。
实施例338：2-(2-[4-甲氧基-6-[(哌啶-1-基)羰基]吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(恶烷 -4-基氧基)吡啶-4-腈(383)
依据方法12，采用5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-2-(三甲基钖烷基)异烟酰腈和(5-(7-氯呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮制备标题化合物。产物在下列条 件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈 水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得 2-(2-[4-甲氧基-6-[(哌啶-1-基)羰基]吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(恶烷-4-基氧基)吡 啶-4-腈，为乳白色固体(11mg，8％)。HPLC：93.5％纯度，RT＝1.62min。MS：m/z＝540.2 [M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.18(s，1H)，9.08(s，1H)，8.81(s，1H)，8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.44(s，1H)，5.22-5.12 (m，1H)，4.16(s，3H)，3.96-3.84(m，2H)，3.68-3.52(m，4H)，3.36-3.25(m，2H)，2.11 (dd，J＝9.7，5.5Hz，2H)，1.82-1.45(m，8H)。
实施例339：2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-(4-甲氧基-6-(哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡 啶-7-基)苯甲腈
依据方法R，采用(5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮 和2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。 产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5μm； 流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：25％至55％；检测器，UV 254 nm。
实施例340：2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[4-甲氧基-6-(哌啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲腈(384)：
在下列条件下经手性制备型-HPLC由2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-(4-甲氧基-6-(哌啶-1-羰 基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈分离得到标题化合物(25mg，18％，黄色固体)： 柱CHIRALPAK AD-H SFC，0.46x 10cm，5μm；流动相：乙醇在***中的溶液(0.1％DEA)， 10分钟等梯度50％；检测器，UV 330nm。HPLC：94.1％纯度，RT＝3.42min。MS：m/z＝ 526.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.20(s，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz， 1H)，8.59(d，J＝2.2Hz，1H)，8.51-8.43(m，1H)，8.25(d，J＝6.2Hz，1H)，7.85(s，1 H)，7.62(s，1H)，7.14(d，J＝9.3Hz，1H)，5.64-5.50(m，1H)，4.23(s，3H)，4.14-3.74 (m，4H)，3.70-3.59(m，2H)，3.40-3.28(m，2H)，2.41-2.27(m，2H)，1.70-1.45(m，6H)。
实施例341：2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[4-甲氧基-6-(哌啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲腈(385)：
在下列条件下经手性制备型-HPLC由2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-(4-甲氧基-6-(哌啶-1-羰 基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈分离得到标题化合物(25mg，18％，黄色固体)。 HPLC：98.9％纯度，RT＝1.29min。MS：m/z＝526.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6， ppm)δ9.16(s，1H)，8.78(d，J＝6.3Hz，1H)，8.59(d，J＝2.4Hz，1H)，8.47(dd，J＝9.3,2.4Hz，1H)，8.22(d，J＝6.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.54(s，1H)，7.14(d，J＝9.3 Hz，1H)，5.67-5.39(m，1H)，4.19(s，3H)，4.15-3.75(m，4H)，3.70-3.58(m，2H)，3.39-3.25 (m，2H)，2.40-2.25(m，2H)，1.70-1.45(m，6H)。
实施例342：5-[7-[4-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺(386)
依据方法12，采用5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-2-(三甲基钖烷基)异烟酰腈和(5-(7-氯呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮制备标题化合物。产物在下列条 件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈 水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得 5-[7-[4-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基吡 啶-2-羧酰胺，为白色固体(10mg，11％)。HPLC：99.8％纯度，RT＝1.46min。MS：m/z＝500.1 [M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ9.15(d，J＝11.0Hz，1H)，8.91(d，J＝4.6 Hz，1H)，8.79-8.50(m，2H)，8.08(dd，J＝9.3,5.1Hz，1H)，7.66(d，J＝10.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19-5.07(m，1H)，4.23(d，J＝1.6Hz，3H)，4.10-3.98(m， 2H)，3.78-3.64(m，2H)，3.18(s，3H)，3.11(s，3H)，2.27-2.13(m，2H)，1.99-1.85(m， 2H)。
实施例343：5-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺盐酸盐(387)
依据方法O，采用5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺和6- 氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。产物在下列条件下经制备 型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有 0.05％HCl)，8分钟梯度：20％至45％；检测器，UV 254nm。获得5-[7-[6-氰基-5-(恶烷-4- 基氧基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺盐酸盐，为 黄色固体(18mg，21％)。HPLC：95.9％纯度，RT＝2.09min。MS：m/z＝500.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ9.26(s，1H)，8.88(d，J＝9.0Hz，1H)，8.74(d，J ＝5.8Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，8.08(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.55 (s，1H)，5.08-4.98(m，1H)，4.25(s，3H)，4.10-3.98(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，3.19 (s，3H)，3.10(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，2.00-1.83(m，2H)。
实施例344：5-[7-[5-氰基-6-(恶烷-4-基氧基)吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺(388)
依据方法R，采用2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)烟酰腈和5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺制备标题化合 物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm； 流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：30％至60％；检测器，UV 254 nm。获得5-[7-[5-氰基-6-(恶烷-4-基氧基)吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶-2-羧酰胺，为白色固体(29mg，22％)。HPLC：97.7％纯度，RT＝1.69min。 MS：m/z＝500.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.26(d，J＝2.5Hz，1H)， 9.09(s，1H)，9.03(d，J＝2.5Hz，1H)，8.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75(d，J＝5.1Hz， 1H)，7.70(s，1H)，7.45(s，1H)，5.55-5.45(m，1H)，4.15(s，3H)，3.96-3.86(m，2H)，3.66-3.52(m，2H)，3.05(s，3H)，3.00(s，3H)，2.16-2.06(m，2H)，1.85-1.71(m，2H)。
实施例345：5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶酰胺
依据方法R，采用5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺和 2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。产 物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流 动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254 nm。
实施例346：5-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基 -吡啶-2-羧酸二甲基酰胺(389)：
在下列条件下经手性制备型-HPLC由5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺分离得到标题化合物(15mg，8％，浅黄色 固体)：柱CHIRALPAK AD-H SFC，0.46x 10cm，5μm；流动相：乙醇(0.1％DEA)，10min； 检测器，UV 320nm。HPLC：92.8％纯度，RT＝1.46min。MS：m/z＝486.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ9.01(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(d，J＝2.3Hz， 1H)，8.14(dd，J＝9.1,2.3Hz，1H)，7.60-7.49(m，2H)，7.45(s，1H)，6.95(d，J＝9.1Hz， 1H)，5.56-5.32(m，1H)，4.19(s，3H)，4.07-3.80(m，4H)，3.16(s，3H)，3.09(s，3H)， 2.45-2.15(m，2H)。
实施例347：5-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基 -吡啶-2-羧酸二甲基酰胺(390)：
在下列条件下经手性制备型-HPLC由5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺分离得到标题化合物(17mg，9％，浅褐色 固体)。HPLC：93.1％纯度，RT＝1.55min。MS：m/z＝486.1[M+H]+.1H NMR(300MHz， CD3OD，ppm)δ9.01(s，1H)，8.44(d，J＝5.3Hz，1H)，8.28-8.04(m，2H)，7.69-7.28(m， 3H)，6.95(d，J＝9.1Hz，1H)，5.52-5.39(m，1H)，4.21(s，3H)，4.15-3.79(m，4H)， 3.18(s，3H)，3.11(s，3H)，2.55-1.99(m，2H)。
实施例348：6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶-3-羧酰胺(391)
方法23：6-氯-4-甲氧基烟酸甲酯：在0℃下向甲醇钠(373mg，6.91mmol)在THF(10mL) 中的溶液滴加入4,6-二氯吡啶-3-羧酸甲酯(0.95g，4.61mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。 得到的溶液在室温搅拌过夜。当反应完成时加入水(30mL)淬灭反应。得到的混合物用乙 酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得 6-氯-4-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯，为白色固体(0.35g，38％)。MS：m/z＝202.0[M+H]+。
6-溴-4-甲氧基烟酸甲酯：室温下向6-氯-4-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯(326mg，1.61mmol)在甲 苯(6mL)中的溶液滴加入POBr3(1.90g，6.63mmol)。得到的溶液在90℃搅拌过夜。在反 应完成后，用饱和碳酸钠溶液调反应混合物的pH值至7-8。混合物用乙酸乙酯(30mL x 3) 萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化， 洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度0％至10％)，获得6-溴-4-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯， 为黄色油(350mg，88％)。MS：m/z＝246.0[M+H]+。
6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3- 羧酰胺：依据方法T、A、12b和R，采用6-溴-4-甲氧基烟酸甲酯、二甲胺、7-氯-2-(三丁 基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，8分 钟梯度：30％至55％；检测器，UV 254nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为白色固体(35mg，69％)。HPLC： 99.1％纯度，RT＝1.49min。MS：m/z＝499.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm) δ8.59(dd，J＝10.3,3.7Hz，2H)，8.41(d，J＝5.9Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J＝3.3 Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.05(s，3H)，3.95-3.81(m，2H)， 3.64-3.50(m，2H)，3.01(s，3H)，2.84(s，3H)，2.12-1.98(m，2H)，1.78-1.62(m，2H)。
实施例349：6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶-3-羧酰胺(392)
依据方法R，采用6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺和2-(四 氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。 产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm； 流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254 nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲 基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(70mg，77％)。HPLC：99.9％纯度，RT＝1.30min。MS： m/z＝498.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.56(d，J＝5.1Hz，1H)， 8.43(d，J＝2.0Hz，2H)，8.23(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78-7.66(m，2H)，7.15(d，J＝9.2Hz，1H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.96-3.71(m，3 H)，3.52-3.37(m，2H)，3.01(s，3H)，2.84(s，3H)，1.87(dd，J＝12.9，3.7Hz，2H)， 1.75-1.55(m，2H)。
实施例350：5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶-2-羧酰胺(393)
5-溴-3-甲氧基氰基吡啶：室温下向5-溴-3-氟吡啶-2-腈(2.00g，9.93mmol)在THF(80mL) 中的溶液加入甲醇钠(2.68g，49.59mmol)。得到的溶液在70℃搅拌3小时。当反应完成时， 用盐酸溶液(3M)调反应混合物的pH值至7。混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相 合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得5-溴-3-甲氧基吡啶-2-腈，为褐色固 体(2.00g，95％)。MS：m/z＝213.0[M+H]+。
5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸：向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-腈(1.49g，7.00mmol)在乙醇(28mL)中 的溶液加入氢氧化钠(10M，3.5mL，30mmol)。得到的混合物在100℃搅拌1小时。当反 应完成时，加入水(30mL)淬灭反应。用盐酸溶液(3M)调反应混合物的pH值至7。混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获 得5-溴-3-甲氧基吡啶-2-羧酸，为褐色固体(1.51g，92％)。MS：m/z＝232.0[M+H]+。
5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2- 羧酰胺：依据方法A、G、H和R，采用5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸、二甲胺、4,4,4',4',5,5,5',5'- 八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼)和7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4- 基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列 条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙 腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)8分钟梯度：25％至50％；检测器，UV 254nm。获得 5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2- 羧酰胺，为乳白色固体(25mg，四步骤产率：6％)。HPLC：98.6％纯度，RT＝2.83min。 MS：m/z＝499.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.79-8.63(m，1H)，8.59-8.20 (m，3H)，8.12-7.96(m，1H)，7.70-7.30(m，3H)，4.95-4.85(m，1H)，4.06-3.92(m，5H)， 3.73-3.59(m，2H)，3.13(s，3H)，2.89(s，3H)，2.10-2.05(m，2H)，1.91-1.77(m，2H)。
实施例351：5-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶-2-羧酰胺(394)
依据方法R，采用5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺和 2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化 合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5 μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：25％至50％；检测器， UV 254nm。获得5-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺，为乳白色固体(25mg，10％)。HPLC：98.7％纯度，RT＝1.32min。MS：m/z＝498.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.74-8.58(m，1H)，8.37 (d，J＝9.9Hz，1H)，8.27-7.85(m，3H)，7.62-7.45(m，2H)，7.06-6.94(m，1H)，4.06-3.93 (m，5H)，3.86-370(m，1H)，3.64-3.50(m，2H)，3.13(s，3H)，2.90(s，3H)，2.01(d， J＝12.4Hz，2H)，1.72-1.56(m，2H)。
实施例352：6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N- 二甲基哒嗪-3-羧酰胺(395)
6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸：室温下向6-氧代-1,4,5，6-四氢哒嗪-3-羧酸(2.50g，17.59mmol) 在甲苯(44mL)中的溶液加入Cu(OAc)2(450mg，2.48mmol)、碳酸钠(7.01g，66.14mmol) 和吡啶(4.4mL)。得到的溶液在100℃搅拌16小时。待反应完成后，滤出反应混合物中的 不溶固体，滤液减压浓缩，获得6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸，为乳白色固体(1.80g，73％)。MS：m/z＝177.0[M+H]+。
方法24：6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯：室温下向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(1.80g， 12.85mmol)在甲醇(24mL)中的溶液加入亚硫酰氯(6mL，82.71mmol)。得到的溶液在70℃ 搅拌16小时。当反应完成时，加入水(30mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯 化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至80％)，获得6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3- 羧酸甲酯，为浅黄色固体(1.31g，66％)。MS：m/z＝155.0[M+H]+。
方法25：5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯：室温下向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲 酯(456mg，4.52mmol)在乙酸(10mL)中的溶液加入KOAc(1.58g，16.10mmol)和Br2(1.58 g，9.89mmol)。得到的溶液在80℃搅拌6小时。当反应完成时，加入NaHSO3溶液(100mL， 3mol/L)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤， 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶 液(梯度：0％至80％)，获得5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯，为浅黄色固体(490mg， 53％)。MS：m/z＝232.0[M+H]+。
6-(苄基氧基)-5-溴哒嗪-3-羧酸甲酯：室温下向5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(490 mg，2.10mmol)在甲苯(12mL)中的溶液加入(溴甲基)苯(722mg，4.22mmol)和Ag2CO3(1.04 g，3.76mmol)。得到的混合物在120℃搅拌4小时。冷却至室温后，加入水(30mL)淬灭反 应。得到的混合物用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。 减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％ 至70％)，获得6-(苄基氧基)-5-溴哒嗪-3-羧酸甲酯，为褐色固体(540mg，79％)。MS：m/z＝ 323.0[M+H]+。
6-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N-二甲基哒嗪-3- 羧酰胺：依据方法23、T、A、16、5、12a和R，采用6-(苄基氧基)-5-溴哒嗪-3-羧酸甲酯、 二甲胺、7-氯-2-(三甲基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有 0.05％NH3.H2O)，8分钟梯度：30％至45％；检测器，UV 254nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(恶 烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N-二甲基哒嗪-3-羧酰胺，为浅黄色 固体(16mg，七步骤产率：1.7％)。HPLC：98.3％纯度，RT＝1.56min。MS：m/z＝500.1[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(d，J＝7.4Hz，2H)， 7.83(s，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，4.95-4.85(m，1H)，4.21(s， 3H)，4.05-3.93(m，2H)，3.73-3.59(m，2H)，3.19(s，3H)，3.12(s，3H)，2.19-2.03(m， 2H)，1.92-1.75(m，2H)。
实施例353：6-[7-[4-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)嘧啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(396)
2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟嘧啶：依据方法12a，采用2,4-二氯-5-氟嘧啶和三丁基(1-乙 氧基乙烯基)钖烷制备标题化合物。产物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的 溶液(梯度：0％至10％)，获得2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟嘧啶，为浅褐色油(3.06g，91％)。 MS：m/z＝203.0[M+H]+。
2-氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯：向2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟嘧啶(2.56g，10.22mmol)在二 恶烷(70mL)中的溶液加入NaIO4(3.50g，16.34mmol)、水(40mL)和KMnO4(656mg，4.15 mmol)。得到的混合物在室温搅拌4小时。在反应完成后，用饱和碳酸钾溶液调反应混合 物的pH值至7-8。滤出反应混合物中的不溶固体，滤液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机 相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是 乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得2-氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯，为浅黄色 油(882mg，42％)。MS：m/z＝205.0[M+H]+。
2-氯-5-氟嘧啶-4-羧酸：依据方法T，采用2-氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯制备标题化合物。产物 经快速色谱法纯化。获得2-氯-5-氟嘧啶-4-羧酸，为白色固体(1.37g，88％)。MS：m/z＝177.0 [M+H]+。
2-氯-5-氟嘧啶-4-羧酰胺：在0℃下将N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)加入至2-氯-5-氟嘧啶-4- 羧酸(684mg，3.87mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，然后滴加入草酰氯(1.84g，14.53 mmol)。得到的溶液在0℃搅拌2小时。当反应完成时，反应混合物减压浓缩，获得2-氯-5- 氟嘧啶-4-羰基氯，为黄色固体(1.20g，粗产物)，无需纯化直接用在下一步骤。
在0℃下向NH4OH(8mL，51.36mmol，25％)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入2-氯-5-氟嘧啶-4-羰基chloride(1.20g，粗产物)在THF(5mL)中的溶液。得到的溶液在0℃搅拌 30分钟。当反应完成时，加入水(20mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3) 萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得2-氯-5-氟嘧啶-4-羧酰 胺，为黄色固体(644mg，两步骤产率：94％)。MS：m/z＝176.0[M+H]+。
6-[7-[4-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)嘧啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡 啶-3-羧酰胺：依据方法K、26、12a和12b，采用2-氯-5-氟嘧啶-4-羧酰胺、四氢-2H-吡喃 -4-醇，1,1,1,2,2,2-六甲基二钖烷和6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟 酰胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3.H2O)，8分钟梯度：30％至 50％；检测器，UV 254nm。获得6-[7-[4-氰基-5-(恶烷-4-基氧基)嘧啶-2-基]呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为白色固体(10mg，四步骤产率：0.6％s)。 HPLC：96.8％纯度，RT＝2.44min。MS：m/z＝501.2[M+H]+。1HNMR(300MHz，CD3OD， ppm)δ9.21(s，1H)，8.68(d，J＝5.0Hz，1H)，8.40(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14(d，J＝4.9 Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.17(s，3H)， 4.10-3.98(m，2H)，3.76-3.64(m，2H)，3.17(s，3H)，3.11(s，3H)，2.29-2.13(m，2H)，2.02-1.84(m，2H)。
实施例354：6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧 基-N-(3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)烟酰胺
依据方法12a、R、T、A、16和27，采用7-氯-2-(三丁基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶、6-碘代-5-甲氧基烟酸甲酯、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼-2-基)苯甲腈、3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-胺和甲醛制备标题化合物。终产物在下列 条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙 腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，108分钟梯度：25％至50％；检测器，UV 254nm。
实施例355：6-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲氧基 -N-((1S,5R,6R)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.10.1]庚-6-基)-烟酰胺(397)
由6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N-(3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)烟酰胺分离获得标题化合物(18mg，六步骤产率： 8.4％，黄色固体)。HPLC：92.8％纯度，RT＝1.26min。MS：m/z＝580.3[M+H]+。1HNMR (400MHz，CD3OD，ppm)δ8.91(d，J＝1.6Hz，1H)，8.81-8.74(m，2H)，8.62(dd，J＝ 9.1,2.4Hz，1H)，8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，8.15(d，J＝6.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.61 (d，J＝9.0Hz，1H)，5.09-4.99(m，1H)，4.29(s，3H)，4.14-3.96(m，5H)，3.77-3.67(m， 2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.04(s，3H)，2.89-2.74(m，3H)，2.24-2.13(m，2H)，2.06-1.85 (m，3H)。
实施例356：6-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲氧基 -N-((1R,5S,6S)-3-甲基-3-氮杂-二环[3.10.1]庚-6-基)-烟酰胺(398)
由6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N-(3-甲基-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-6-基)烟酰胺分离获得标题化合物(12mg，六步骤产率： 6.8％，浅黄色固体)。HPLC：92.2％纯度，RT＝1.26min。MS：m/z＝580.2[M+H]+.1H NMR (300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.80-8.59(m，3H)，8.60-8.42(m，2H)，7.92(d，J＝1.6Hz， 1H)，7.86(s，1H)，7.76(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65(d，J＝9.1Hz，1H)，5.04-4.95(m，1H)，4.28-4.18(m，1H)，4.15(s，3H)，3.95-3.83(m，2H)，3.63-3.51(m，2H)，3.09-2.98 (m，2H)，2.80-2.68(m，2H)，2.64-2.52(m，2H)，2.32(s，3H)，2.14-2.00(m，3H)，1.82-1.66 (m，3H)。
实施例357：4-(7-[[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基 -N,N-二甲基苯甲酰胺(399)
5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈：依据方法K和15，采用2-氟-5-硝基苯甲腈和 2-氟-5-硝基苯甲腈制备5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈。获得5-氨基-2-(四氢-2H- 吡喃-4-基氧基)苯甲腈，为浅黄色固体(2.31g，两步骤产率：77％)。MS：m/z＝249.0[M+H]+。
方法28：4-(7-[[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]氨基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N- 二甲基苯甲酰胺：室温和氮气气氛下向4-[7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲 基苯甲酰胺(90mg，0.27mmol)在二恶烷(3mL)中的溶液加入5-氨基-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲 腈(119mg，0.55mmol)、Pd(OAc)2(6mg，0.03mmol)、BINAP(34mg，0.05mmol)和Cs2CO3 (177mg，0.54mmol)。反应混合物在90℃微波辐射1小时。冷却至室温后，加入水(10mL) 淬灭反应。得到的混合物用DCM(30mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干 燥。减压除去溶剂，残留物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep苯基OBD 柱，19x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：30％ 至60％；检测器，UV 254nm。获得4-(7-[[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]氨基]呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为乳白色固体(50mg，35％)。HPLC：99.8％纯 度，RT＝1.38min。MS：m/z＝513.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.12-7.98 (m，2H)，7.64-7.50(m，2H)，7.41(s，1H)，7.32-7.16(m，2H)，7.08(dd，J＝8.0，1.4Hz， 1H)，6.81(d，J＝5.7Hz，1H)，4.81-4.71(m，1H)，4.08-3.91(m，5H)，3.70-3.54(m， 2H)，3.10(s，3H)，3.03(s，3H)，2.15-1.99(m，2H)，1.88-1.74(m，2H)。
实施例358：5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N,1-三甲基 -1H-吡咯-3-羧酰胺(400)
1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯：在0℃下向1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.95g，7.59mmol)在N,N- 二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液分批加入氢化钠(173mg，7.20mmol)。得到的混合物在0℃ 搅拌15分钟，然后在0℃滴加入CH3I(1.62g，11.39mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时。当反应完成时，加入水(30mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。 有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯， 为黄色油(1.00g，95％)。MS：m/z＝140.0[M+H]+。
方法29：5-溴-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯：室温下向1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(465mg， 3.34mmol)在CHCl3中的溶液加入NBS(608mg，3.42mmol)。得到的溶液在室温搅拌1小 时。当反应完成时，加入水(30mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。 有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至10％)，获得5-溴-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯， 为乳白色固体(600mg，82％)。MS：m/z＝218.0[M+H]+。
5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N,1-三甲基-1H-吡咯-3-羧 酰胺：依据方法T、A、12a和R，采用1H-吡咯-3-羧酸甲酯、碘甲烷、二甲胺、7-氯-2-(三 丁基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8 分钟梯度：25％至45％；检测器，UV 254nm。获得5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基] 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-N,N,1-三甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺，为黄色固体(52mg，四步骤产率： 20％)。HPLC：98.8％纯度，RT＝1.04min。MS：m/z＝471.2[M+H]+。1HNMR(300MHz， DMSO-d6，ppm)δ8.57-8.33(m，3H)，7.62(dd，J＝7.0，1.9Hz，2H)，7.50(d，J＝1.9Hz， 1H)，7.34(s，1H)，7.02(d，J＝1.9Hz，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.00-3.81(m，5H)，3.64-3.48(m，2H)，3.20-2.80(m，6H)，2.10-1.98(m，2H)，1.78-1.62(m，2H)。
实施例359：5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N,1- 三甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐(401)
1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯：室温下向4-碘代-1-甲基-1H-吡唑(475mg，2.28mmol)在甲醇 (8mL)中的溶液加入CuI(120mg，0.63mmol)和甲醇钠溶液(2M在甲醇中的溶液，1.7mL， 3.42mmol)。得到的溶液在120℃搅拌过夜。待冷却至室温后，加入水(30mL)淬灭反应。 得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，获得4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑，为黄色固体(130mg，51％)。MS：m/z＝113.0 [M+H]+。
方法30：4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸：在-78℃下向4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(665mg， 5.93mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液滴加入n-BμLi溶液(1M在THF中的溶液，11.9mL， 11.9mmol)。得到的溶液搅拌20分钟，然后在-78℃分批加入干冰(3g，68.17mmol)。得到 的溶液搅拌1小时。当反应完成时，加入饱和NH4Cl溶液(40mL)淬灭反应。用盐酸溶液(6 M)调混合物的pH值至5。混合物再用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤， 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸，为褐色固体(700mg， 76％)。MS：m/z＝157.0[M+H]+。
5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N,1-三甲基-1H- 吡唑-3-羧酰胺盐酸盐：依据方法T、A、12a和R，采用4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸、 二甲胺、7-氯-2-(三丁基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有 0.05％HCl)，8分钟梯度：25％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4- 基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐，为 黄色固体(40mg，四步骤产率：4.1％)。HPLC：99.9％纯度，RT＝1.00min。MS：m/z＝502.1 [M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.71-8.61(m，2H)，8.53(dd，J＝9.0，2.4 Hz，1H)，8.08(d，J＝6.4Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，5.03-4.93(m， 1H)，4.06-3.89(m，8H)，3.75-3.59(m，2H)，3.16(s，3H)，3.12(s，3H)，2.21-2.05(m， 2H)，1.93-1.77(m，2H)。
实施例360：5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N,1- 三甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺(402)
5-溴-4-[苯基(乙酰基氧基)-λ3-碘烷基(iodanyl)]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯：室温下向5-溴-1H-吡 咯-2-羧酸甲酯(588mg，2.88mmol)在醋酸(10mL)中的溶液加入(乙酰基氧基)(苯基)-λ3-碘 烷基乙酸酯(1.11g，3.45mmol)。得到的溶液在室温搅拌18小时。当反应完成时，反应混 合物减压浓缩，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是DCM/甲醇/乙酸(80：20：5)，获得5- 溴-4-[苯基(乙酰基氧基)-λ3-碘烷基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，为黄色固体(1.19g，88％)。MS： m/z＝408.0[M+H]+。
4-(乙酰基氧基)-5-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯：室温下向5-溴-4-[苯基(乙酰基氧基)-λ3-碘烷 基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.99g，2.12mmol)在醋酸(30mL)中的溶液加入Pd(OAc)2(48mg， 0.21mmol)。得到的溶液在室温搅拌18小时。当反应完成时，加入水(20mL)淬灭反应。得 到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除 去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至70％)， 获得4-(乙酰基氧基)-5-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，为乳白色固体(396mg，71％)。MS：m/z＝262.0[M+H]+。
4-(乙酰基氧基)-5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡 咯-2-羧酸甲酯：依据方法22、12a和O，采用4-乙氧基-5-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯、碘甲烷、 7-氯-2-(三丁基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物经快速色谱法纯化，洗脱液是甲 醇在乙酸乙酯中的溶液(梯度：0％至10％)。获得4-(乙酰基氧基)-5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4- 基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，为浅黄色固体(120mg， 三步骤产率：64％)。MS：m/z＝516.0[M+H]+。
5-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-羟基-1-甲基-1H- 吡咯-2-羧酸甲酯：室温下向4-(乙酰基氧基)-5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(88mg，0.17mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加 入甲醇钠(42mg，0.77mmol)。得到的溶液在70℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入水(15 mL)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸 钠干燥。减压除去溶剂，获得5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-4-羟基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，为浅黄色固体(100mg，99％)。MS：m/z＝474.0 [M+H]+。
方法31：4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸：在-78℃下向5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基) 苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-羟基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(69mg，0.15mmol)在四氢 呋喃(5mL)中的溶液在5分钟内滴加入Li-HMDS溶液(1M在THF中的溶液，0.45mL，0.45 mmol)。得到的溶液在-78℃搅拌0.5小时，然后在-78℃加入碘甲烷(70mg，0.49mmol)。 得到的溶液在室温搅拌2小时。当反应完成时，加入饱和NH4Cl溶液(3mL)淬灭反应。得 到的混合物再用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，获得5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-1- 甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，为浅褐色固体(67mg，93％)。MS：m/z＝157.0[M+H]+。
5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N,1-三甲基-1H- 吡咯-2-羧酰胺：依据方法T和A，采用5-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和二甲胺制备标题化合物。终产 物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5μm；流 动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：30％至55％；检测器，UV 254nm。 获得5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N,1-三甲基 -1H-吡咯-2-羧酰胺，为黄色固体(29mg，两步骤产率：21％)。HPLC：98.5％纯度，RT＝1.47 min。MS：m/z＝501.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.57-8.47(m，2H)， 8.38(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.12(s，1H)，6.37(s，1H)，5.02-4.92 (m，1H)，3.95-3.81(m，8H)，3.63-3.59(m，2H)，3.06(br s，6H)，2.12-1.96(m，2H)， 1.77-1.62(m，2H)。
实施例361：6-(7-[3-氰基-4-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧 基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(403)
6-(7-[3-氰基-4-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲 基吡啶-3-羧酰胺：依据方法K、Q、O和17，采用3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯、5- 溴-2-氟苯甲腈、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼和 6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺制备标题化合物。终产物在下 列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5μm；流动相： 乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：30％至60％；检测器，UV 254nm。 获6-(7-[3-氰基-4-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二 甲基吡啶-3-羧酰胺，为白色固体(20mg，四步骤产率：9.2％)。HPLC：93.0％纯度，RT＝1.74 min。MS：m/z＝534.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.57(d，J＝5.2Hz， 1H)，8.53-8.43(m，2H)，8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1 H)，7.66(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.9Hz，1H)，5.14-5.04(m，1H)，4.14(s，3H)， 3.40-3.30(m，1H)，3.20-2.95(m，8H)，2.92-2.78(m，1H)，2.22-2.06(m，2H)。
实施例362：6-(7-[3-氰基-4-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(404)
依据方法K，采用6-(7-(3-氰基-4-(3,3-二氟哌啶-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺和碘甲烷制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10 mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：30％至50％；检测器，UV 254nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(3,3- 二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧 酰胺，为浅黄色固体(18mg，25％)。HPLC：92.5％纯度，RT＝1.80min。MS：m/z＝548.3 [M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.60-8.42(m，3H)，8.36(d，J＝1.6Hz，1 H)，7.83-7.70(m，2H)，7.65(d，J＝5.0Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，5.07-4.97(m， 1H)，4.14(s，3H)，3.14(s，3H)，3.08(s，3H)，3.00-2.85(m，2H)，2.71-2.55(m，2H)， 2.37(s，3H)，2.24-2.10(m，2H)。
实施例363：5-[2-[3-甲氧基-5-([2-甲基-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-6-基]羰基)吡啶-2-基]呋喃 并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(405)
依据方法A和14，采用6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡 啶-2-基)-5-甲氧基烟酸、2,6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯和甲醛制备标题化合物。 产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm； 流动相：乙腈水溶液(含有0.05％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV254nm。 获得5-[2-[3-甲氧基-5-([2-甲基-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-6-基]羰基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐，为黄色固体(8mg，两步骤产率：7.4％)。HPLC： 94.8％纯度，RT＝0.93min。MS：m/z＝566.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm) δ8.92-8.45(m，4H)，8.13(d，J＝6.1Hz，1H)，7.99(s，2H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)， 5.39-5.27(m，1H)，5.07-4.97(m，1H)，4.75-4.30(m，2H)，4.26(s，3H)，4.10-3.60(m， 5H)，3.10-2.90(m，3H)，2.81-2.00(m，4H)，1.96-1.81(m，2H)，1.40-1.22(m，2H)。
实施例364：5-[2-[3-甲氧基-5-([5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基]羰基)吡啶-2-基]呋喃 并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(406)
依据方法A，采用6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基烟酸和2-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷制备标题化合物。产物在下列条件下 经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶 液(含有0.05％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-[3-甲氧基 -5-([5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基]羰基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(恶烷 -4-基氧基)苯甲腈盐酸盐，为黄色固体(17mg，13％)。HPLC：96.8％纯度，RT＝1.59min。 MS：m/z＝580.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.77-8.65(m，2H)，8.62-8.41 (m，2H)，8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.99-7.76(m，2H)，7.55(d，J＝9.1Hz，1H)，5.03-4.91 (m，1H)，4.21(d，J＝6.6Hz，3H)，4.15-3.79(m，6H)，3.77-3.36(m，4H)，3.04(s，3H)， 2.43-1.70(m，8H)。
实施例365：5-(2-[5-[(1,2-二嗪-1-基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(恶 烷-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(407)
依据方法A，采用6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基烟酸和哌嗪制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％HCl)，8分钟 梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-(2-[5-[(1,2-二嗪-1-基)羰基]-3-甲氧基吡啶 -2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐，为黄色固体(15mg，13％)。 HPLC：97.7％纯度，RT＝1.43min。MS：m/z＝540.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD， ppm)δ8.79-8.71(m，2H)，8.65(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，8.58(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝6.2Hz，1H)，7.99-7.88(m，2H)，7.60(d，J＝9.1Hz，1H)，5.07-4.97(m，1H)， 4.21(s，3H)，4.11-3.97(m，2H)，3.90-3.62(m，4H)，2.94(s，2H)，2.26-2.11(m，2H)， 1.99-1.65(m，6H)。
实施例366：5-(2-[3-甲氧基-5-[(2-甲基-1,2-二嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基)-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈(408)
哌嗪-1-羧酸乙酯：在0℃下向1,2-二嗪(diazinane)(2.85g，33.09mmol)在二氯甲烷(35mL) 中的溶液加入四正丁基溴化铵(100mg，0.31mmol)和水(32mL)。在0℃下向得到的混合物 先加入氢氧化钠溶液(34mL，102mmol，3mol/L)，再在15分钟内滴加入氯(乙氧基)甲酮 (4.75g，43.77mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。反应混合物在0℃搅拌2小时，让温度升至室温，再在室温搅拌过夜。在反应完成后，反应混合物用水(15mL)稀释，用盐酸溶液(2M)调混合物的pH值至5。得到的混合物用醚(30mL x 3)萃取，分离两相。用饱和NaHCO3溶调水相的pH值至7。得到的混合物用DCM(50mL x 3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤， 硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得1,2-二嗪-1-羧酸乙酯，为黄色油(3.70g，53％)。MS： m/z＝159.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ4.26-4.14(m，2H)，3.61-3.49(m， 2H)，2.98-2.82(m，2H)，1.73-1.57(m，4H)，1.36-1.24(m，3H)。
1-甲基哌嗪：在0℃下在20分钟内向1,2-二嗪-1-羧酸乙酯(85mg，0.54mmol)在醚(30mL 中的溶液分批加入LiAlH4(120mg，3.16mmol)。得到的混合物在室温搅拌2小时，加热至 40℃并在40℃搅拌4小时。冷却至室温后，加入KOH水溶液(40％，0.5mL)淬灭反应。 分离两相。有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，获得1-甲基-1,2-二嗪，为白色油(30mg，56％)。 MS：m/z＝101.0[M+H]+。
5-(2-[3-甲氧基-5-[(2-甲基-1,2-二嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(恶烷 -4-基氧基)苯甲腈：依据方法T、A和R，采用6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基烟 酸甲酯、1-甲基哌嗪和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：45％ 至70％；检测器，UV 254nm。获得5-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基]-4-甲氧基-N,N,1-三甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺，为黄色固体(15mg，三步骤产率：9％)。HPLC：98.3％纯度，RT＝3.41min。MS：m/z＝554.3[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6， ppm)δ8.63(d，J＝5.0Hz，1H)，8.58-8.41(m，3H)，7.83-7.63(m，4H)，5.06-4.96(m， 1H)，4.20-4.02(m，4H)，3.96-3.84(m，2H)，3.64-3.52(m，2H)，3.30-3.15(m，1H)，3.11-2.99 (m，1H)，2.78(d，J＝13.9Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.14-1.92(m，3H)，1.86-1.60(m，4 H)，1.40-1.28(m，1H)。
实施例367：(R)-6-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基 乙基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺(409)
依据方法B、Q、9、T和A，采用5-溴-2-氟苯甲腈，4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基烟酸甲 酯和2-(甲基氨基)乙醇制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：20％至40％；检测器，UV 254nm。获得(R)-6-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-N-甲基烟酰胺，为黄色固体(23mg， 五步骤产率：17％)。HPLC：99.0％纯度，RT＝2.10min。MS：m/z＝516.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.40(d，J＝1.6Hz，2H)，8.29(dd， J＝9.1,2.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.74(s，1H)，7.61(d，J＝5.2Hz，1H)，6.98(d，J＝ 9.1Hz，1H)，5.55-5.27(m，1H)，4.20-4.04(m，4H)，4.03-3.79(m，4H)，3.77-3.63(m， 2H)，3.53-3.41(m，1H)，3.14(d，J＝2.4Hz，3H)，2.42-2.10(m，2H)。
实施例368：2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-(2-[3-甲氧基-5-[(哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈(410)
依据方法A，采用(R)-6-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5- 甲氧基烟酸和哌啶制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度： 20％至40％；检测器，UV 254nm。获得2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-(2-[3-甲氧基-5-[(哌啶 -1-基)羰基]吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈，为黄色固体(23mg，31％)。HPLC： 96.3％纯度，RT＝1.21min。MS：m/z＝526.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm) δ8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41(d，J＝2.3Hz，1H)，8.36-8.24(m，2H)，7.74(s，1H)， 7.68(d，J＝1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝5.2Hz，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，5.57-5.24(m，1H)，4.14(s，3H)，4.01-3.67(m，6H)，3.55-3.39(m，2H)，2.48-2.20(m，2H)，1.74-1.58 (m，6H)。
实施例369：5-[2-[3-甲氧基-5-([8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]羰基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(411)
依据方法A，采用6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基烟酸和8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷制备标题化合物。终产物在下列条件下 经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶 液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-[3-甲氧基 -5-([8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]羰基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(恶烷-4-基 氧基)苯甲腈盐酸盐，为黄色固体(8mg，5％)。HPLC：99.9％纯度，RT＝1.39min。MS： m/z＝567.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.81-8.59(m，3H)，8.46(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(d，J＝6.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.84(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60 (d，J＝9.1Hz，1H)，5.07-4.98(m，1H)，4.55-4.20(m，6H)，4.11-3.96(m，2H)，3.78-3.57 (m，3H)，3.45-3.20(m，2H)，2.15-1.70(m，8H)。
实施例370：5-[2-[5-([7-羟基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]羰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]呋 喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈(412)
依据方法A，采用6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基烟酸和3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-醇制备标题化合物。产物在下列条件下 经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶 液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-[5-([7- 羟基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]羰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈，为白色固体(50mg，43％)。HPLC：97.7％纯度，RT＝1.59min。 MS：m/z＝597.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.63(d，J＝5.1Hz，1H)， 8.54(d，J＝2.3Hz，1H)，8.47(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，8.40(d，J＝1.5Hz，1H)，7.83 (s，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.67(d，J＝9.1Hz，1H)，5.10(d，J＝11.1Hz，1H)，5.05-4.93 (m，1H)，4.62-4.50(m，1H)，4.13(s，3H)，3.98-3.49(m，10H)，2.33-1.99(m，4H)，1.88-1.54(m，4H)。
实施例371：5-[2-[4-甲氧基-6-([2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛-5-基]羰基)吡啶-3-基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(413)
依据方法A，采用5-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-4-甲氧基吡啶甲酸和5-氧杂-2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷制备标题化合物。产物在下列条件 下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水 溶液(含有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-[4-甲氧 基-6-([2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛-5-基]羰基)吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(恶烷-4- 基氧基)苯甲腈盐酸盐，为黄色固体(44mg，47％)。HPLC：91.6％纯度，RT＝2.78min。 MS：m/z＝567.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ9.25(s，1H)，8.80(dd， J＝6.4，2.3Hz，1H)，8.70-8.57(m，2H)，8.21(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，7.91(d，J＝5.8 Hz，1H)，7.76-7.60(m，2H)，5.08-4.98(m，1H)，4.36-3.91(m，10H)，3.84-3.64(m，3 H)，2.27-2.11(m，4H)，2.09-1.82(m，4H)。
实施例372：5-[2-[2-甲氧基-4-([2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛-5-基]羰基)苯基]呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(414)
依据方法A，采用6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基烟酸和5-氧杂-2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷制备标题化合物。产物在下列条件下经 制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含 有0.02％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-[2-甲氧基-4-([2- 氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛-5-基]羰基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲 腈盐酸盐，为黄色固体(50mg，43％)。HPLC：99.8％纯度，RT＝1.67min。MS：m/z＝567.2 [M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.72-8.61(m，2H)，8.60-8.39(m，2H)，7.99 (d，J＝5.9Hz，1H)，7.92-7.78(m，2H)，7.53(d，J＝9.1Hz，1H)，5.01-4.91(m，1H)， 4.30-3.86(m，9H)，3.85-3.60(m，4H)，2.31-1.69(m，8H)。
实施例373：5-(2-[5-[(氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基)-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈(415)
依据方法A，采用6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基烟酸和氮杂环丁烷制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化： 柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：30％至60％；检测器，UV 254nm。获得5-(2-[5-[(氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈，为白色固 体(16mg，16％)。HPLC：95.8％纯度，RT＝1.66min。MS：m/z＝511.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.63(d，J＝5.1Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.7，1.9Hz，2H)， 8.47(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.04-4.94(mz，1H)，4.42(t，J＝7.6Hz，2H)，4.20-4.04 (m，5H)，3.95-3.83(m，2H)，3.64-3.60(m，2H)，2.43-2.21(m，2H)，2.13-1.97(m，2H)， 1.78-1.64(m，2H)。
实施例374：5-(2-[3-甲氧基-5-[(吡咯烷-1-基)羰基]吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(恶 烷-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(416)
依据方法A，采用6-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基烟酸和吡咯烷制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％HCl)，8分钟 梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-(2-[3-甲氧基-5-[(吡咯烷-1-基)羰基]吡啶 -2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐，为黄色固体(17mg，16％)。 HPLC：99.8％纯度，RT＝1.13min。MS：m/z＝525.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6， ppm)δ8.72-8.47(m，4H)，8.00-7.82(m，3H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，5.02-4.92(m， 1H)，4.17(s，3H)，3.98(dd，J＝6.6，4.3Hz，2H)，3.74-3.50(m，6H)，2.13-1.84(m，8 H)。
实施例375：5-(2-[6-[(1,2-二嗪-1-基)羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(恶 烷-4-基氧基)苯甲腈(417)
依据方法A，采用5-(7-(3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-4-甲氧基吡啶甲酸和哌嗪制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化： 柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，8分钟梯度：25％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-(2-[6-[(1,2-二嗪-1-基) 羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈，为白色固体 (30mg，36％)。HPLC：99.2％纯度，RT＝1.42min。MS：m/z＝540.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.03-8.93(m，1H)，8.64-8.43(m，3H)，7.75-7.57(m，3H)， 7.27(s，1H)，4.97(t，J＝6.8Hz，2H)，4.20-4.06(m，3H)，3.96-3.82(m，2H)，3.71-3.49 (m，4H)，2.95-2.68(m，2H)，2.13-1.99(m，2H)，1.80-1.54(m，6H)。
实施例376：5-(7-[3-氰基-4-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧 基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺盐酸盐(418)
依据方法R和17，采用5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺 和4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁 酯制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱， 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％HCl)，8分钟梯度：20％至50％；检测器， UV 254nm。获得5-(7-[3-氰基-4-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4- 甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺盐酸盐，为黄色固体(45mg，31％)。HPLC：92.8％纯度，RT＝2.46min。MS：m/z＝534.4[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ9.33(s，1 H)，8.85(d，J＝6.2Hz，1H)，8.71-8.60(m，2H)，8.23(d，J＝6.3Hz，1H)，8.00(s，1H)， 7.90-7.78(m，2H)，5.51(dd，J＝10.3,5.1Hz，1H)，4.37(s，3H)，3.95-3.74(m，2H)，3.47 (t，J＝6.0Hz，2H)，3.20-3.07(m，6H)，2.55-2.41(m，2H)。
实施例377：5-(7-[3-氰基-4-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺(419)
依据方法K，采用5-(7-(3-氰基-4-(3,3-二氟哌啶-4-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺和碘甲烷制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备 型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有 10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-(7-[3-氰基-4-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡 啶-2-羧酰胺，为白色固体(27mg，18％)。HPLC：97.5％纯度，RT＝0.87min。MS：m/z＝548.3 [M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ9.07(s，1H)，8.55(d，J＝5.3Hz，1H)， 8.41(d，J＝7.4Hz，2H)，7.68-7.54(m，3H)，7.45(s，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.18(s， 3H)，3.13(s，3H)，3.05(s，3H)，2.96-2.80(m，2H)，2.70-2.56(m，2H)，2.38(s，3H)， 2.26-2.10(m，2H)。
实施例378：5-[2-[5-([六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]羰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(恶烷-4-基)氨基]苯甲腈(420)
依据方法T、A和R，采用6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基烟酸甲酯、六氢-1H- 呋喃并[3,4-c]吡咯和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基) 苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度： 30％至55％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-[5-([六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]羰基)-3- 甲氧基吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(恶烷-4-基)氨基]苯甲腈，为浅黄色固体(35 mg，两步骤产率：23％)。HPLC：99.8％纯度，RT＝1.32min。MS：m/z＝566.3[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.46(d，J＝1.6Hz，1H)， 8.41-8.24(m，2H)，7.78(d，J＝2.1Hz，2H)，7.69(d，J＝5.2Hz，1H)，7.17(d，J＝9.2Hz，1H)，6.32(d，J＝8.1Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.97-3.71(m，7H)，3.53-3.27(m，6H)， 2.95(s，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.73-1.61(m，2H)。
实施例379：5-[2-[6-([六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]羰基)-4-甲氧基吡啶-3-基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(恶烷-4-基)氨基]苯甲腈(421)
依据方法T、A和R，采用5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯、六 氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分 钟梯度：30％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-[6-([六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5- 基]羰基)-4-甲氧基吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(恶烷-4-基)氨基]苯甲腈，为白色固 体(17mg，三步骤产率：9.3％)。HPLC：99.8％纯度，RT＝1.00min。MS：m/z＝566.1[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.07(s，1H)，8.53(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36-8.26 (m，2H)，7.67(d，J＝5.0Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.20(d，J＝9.7Hz，1H)，6.31(d，J＝8.1Hz，1H)，4.16(s，3H)，3.97-3.69(m，7H)，3.66-3.38(m，6H)，2.96(s，2H)，1.89 (d，J＝11.2Hz，2H)，1.74-1.60(m，2H)。
实施例380：6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[4-(二甲基氨 基)-2-甲基丁-2-基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺(422)
依据方法A和R，采用6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基烟酸、N1，N1,3-三甲 基丁烷-1,3-二胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基) 苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度： 35％至55％；检测器，UV 254nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-N-[4-(二甲基氨基)-2-甲基丁-2-基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺，为浅黄色固体(40 mg，两步骤产率：6.7％)。HPLC：98.1％纯度，RT＝1.42min。MS：m/z＝583.3[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.55(d，J＝1.7Hz，1H)，8.36(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.15(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60 (s，1H)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H)，6.95(d，J＝9.1Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.99(dd，J ＝11.8，4.1Hz，2H)，3.74(tt，J＝10.8，4.1Hz，1H)，3.61-2.49(m，2H)，2.49(t，J＝7.3 Hz，2H)，2.29(s，6H)，2.06-1.92(m，5H)，1.74-1.54(m，2H)，1.49(s，6H)。
实施例381：5-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[4-(二甲基氨 基)-2-甲基丁-2-基]-4-甲氧基吡啶-2-羧酰胺(423)
依据方法A和R，采用5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡啶甲酸，N1，N1,3- 三甲基丁烷-1,3-二胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/L NH4HCO3)，8分钟梯度： 35％至55％；检测器，UV 254nm。获得5-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基)-N-[4-(二甲基氨基)-2-甲基丁-2-基]-4-甲氧基吡啶-2-羧酰胺，为浅黄色固体(40 mg，两步骤产率：12％)。HPLC：96.2％纯度，RT＝1.25min。MS：m/z＝583.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.76(s，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06-7.93(m， 2H)，7.65(s，1H)，7.36-7.28(m，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，4.14-3.94(m，5H)， 3.80-3.66(m，1H)，3.65-3.49(m，2H)，2.43(dd，J＝9.6,6.1Hz，2H)，2.26(s，6H)，2.09-1.95 (m，4H)，1.75-1.55(m，2H)，1.48(s，6H)。
实施例382：5-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4- 甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺(424)
依据方法K、G和R，采用5-溴-2-氟苯甲腈、1-甲基氮杂环丁烷-3-醇、4,4,5,5-四甲基 -2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼和5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC 纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％ NH3H2O)，8分钟梯度：28％至48％；检测器，UV 254nm。获得5-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基氮 杂环丁烷-3-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺，为 浅黄色固体(20mg，三步骤产率：17％)。HPLC：99.1％纯度，RT＝1.15min。MS：m/z＝506.3 [M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.08(s，1H)，8.65-8.44(m，3H)，7.77-7.65 (m，2H)，7.45(s，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.15(s，3H)， 3.82(dd，J＝8.4,6.0Hz，2H)，3.17-2.96(m，8H)，2.33(s，3H)。
实施例383：6-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5- 甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(425)
依据方法R，采用2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼-2-基)苯甲腈和6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺制备标题化 合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：25％至55％；检测器，UV 254nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(20mg，15％)。HPLC：99.2％纯度， RT＝0.82min。MS：m/z＝484.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.66(d，J＝5.0Hz，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.53-8.39(m，2H)，7.89-7.74(m，3H)，7.35 (d，J＝8.9Hz，1H)，5.16-4.96(m，1H)，4.15(s，3H)，3.85(t，J＝6.1Hz，2H)，3.20-3.00 (m，8H)，2.36(s，3H)。
实施例384：6-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧 基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(426)
依据方法K、G和R，采用5-溴-2-氟苯甲腈、1-甲基吡咯烷-3-醇、4,4,5,5-四甲基-2-(四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼和6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲 氧基-N,N-二甲基烟酰胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8 分钟梯度：25％至55％；检测器，UV 254nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基) 氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(39 mg，三步骤产率：25％)。HPLC：97.0％纯度，RT＝1.24min。MS：m/z＝498.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.60(d，J＝5.0Hz，1H)，8.55-8.33(m，3H)，7.83-7.69(m，3H)，7.45(d，J＝8.9Hz，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.09(s，3H)，3.02(s，3H)， 2.98(s，3H)，2.89-2.67(m，3H)，2.47-2.25(m，5H)，1.92-1.78(m，1H)。
实施例385：6-(7-(3-氰基-4-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲 氧基-N,N-二甲基烟酰胺(427)
依据方法K、G和R，采用5-溴-2-氟苯甲腈、1-异丙基吡咯烷-3-醇、4,4,5,5-四甲基-2-(四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼和6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲 氧基-N,N-二甲基烟酰胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8 分钟梯度：30％至55％；检测器，UV 254nm。获得6-[7-(3-氰基-4-[[1-(丙-2-基)吡咯烷-3- 基]氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(40 mg，三步骤产率：12％)。HPLC：99.2％纯度，RT＝0.87min。MS：m/z＝526.3[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.56-8.32(m，4H)，7.73(dd，J＝10.3，1.2Hz，2H)， 7.61(dd，J＝5.2,2.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，5.17-5.07(s，1H)，4.13(s，3H)， 3.21-3.04(m，7H)，3.03-2.88(m，2H)，2.75-2.61(m，1H)，2.60-2.34(m，2H)，2.16-2.02 (m，1H)，1.14(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例386：5-[7-(3-氰基-4-[[1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4- 甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺(428)
依据方法R，采用2-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 -2-基)苯甲腈和5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺制备标题化 合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：25％至55％；检测器，UV 254nm。获得5-[7-(3-氰基-4-[[1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基]苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4- 甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺，为黄色固体(30mg，29％)。HPLC：96.8％纯度，RT＝0.94 min。MS：m/z＝526.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ9.05(s，1H)，8.56 (d，J＝5.3Hz，1H)，8.45(h，J＝2.4Hz，2H)，7.66(d，J＝5.0Hz，2H)，7.55-7.39(m，2H)，5.49(s，1H)，4.19(s，3H)，4.14-3.34(m，5H)，3.14(s，3H)，3.05(s，3H)，2.90-2.30 (m，2H)，1.50-1.36(m，6H)。
实施例387：5-[7-[3-氰基-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N- 二甲基吡啶-2-羧酰胺(429)
依据方法K、G、R和17，采用6 5-溴-2-氟苯甲腈、3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、4,4,5,5- 四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼和5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡 啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％ NH3H2O)，8分钟梯度：25％至55％；检测器，UV 254nm。获得5-[7-[3-氰基-4-(吡咯烷-3- 基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺，为黄色固体(18 mg，四步骤产率：6％)。HPLC：97.4％纯度，RT＝1.61min。MS：m/z＝484.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.08(s，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.51(d，J＝7.2Hz，2H)，7.78-7.64(m，2H)，7.62-7.48(m，1H)，7.45(s，1H)，5.35-5.10(m，1H)， 4.15(s，3H)，3.70-3.10(m，3H)，3.25-2.70(m，8H)，2.30-2.09(m，1H)，1.95-1.75(m， 1H)。
实施例388：5-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧 基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺(430)
依据方法R，采用2-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)苯甲腈和5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺制备标题化合 物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5 μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：25％至55％；检测器，UV 254 nm。获得5-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺，为黄色固体(40mg，37％)。HPLC：95.5％纯度，RT＝1.56min。 MS：m/z＝498.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.05(s，1H)，8.58(d， J＝5.1Hz，1H)，8.54-8.43(m，2H)，7.75-7.63(m，2H)，7.51-7.41(m，2H)，5.20-5.10(m， 1H)，4.14(s，3H)，3.05(s，3H)，3.00(s，3H)，2.91-2.69(m，3H)，2.50-2.27(m，5H)， 1.96-1.82(m，1H)。
实施例389：5-(7-[3-氰基-4-[(吡咯烷-3-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺(431)
依据方法B、G、R和17，采用5-溴-2-氟苯甲腈、3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、4,4,5,5- 四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼和5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡 啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，Atlantis Prep T3OBD 19x 250mm 10μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％ NH3H2O)，10分钟梯度：3％至30％；检测器，UV 254nm。获得5-(7-[3-氰基-4-[(吡咯烷-3- 基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺，为黄色固体(20 mg，四步骤产率：11％)。HPLC：96.7％纯度，RT＝0.76min。MS：m/z＝483.3[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.62-9.20(m，2H)，9.13(s，1H)，8.77-8.65(m， 1H)，8.57-8.41(m，2H)，8.12-7.94(m，1H)，7.74(s，1H)，7.52(s，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.13-7.01(m，1H)，4.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.18(s，3H)，3.50-3.20(m，4H)， 3.05(s，3H)，3.00(s，3H)，2.41-2.29(m，1H)，2.15-1.99(m，1H)。
实施例390：6-(7-[3-氰基-4-[(吡咯烷-3-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(432)
依据方法R和17，采用3-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯基氨基) 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺制备 标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridgePrep C18OBD柱， 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，10分钟梯度：30％至55％；检 测器，UV 254nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(吡咯烷-3-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5- 甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(37mg，两步骤产率：50％)。HPLC：96.1％ 纯度，RT＝1.07min。MS：m/z＝483.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.56 (d，J＝5.1Hz，1H)，8.39(dd，J＝6.4，1.9Hz，2H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84-7.66 (m，3H)，7.11(dd，J＝28.8，9.1Hz，1H)，6.38(d，J＝6.8Hz，1H)，4.11(s，4H)，3.50-3.35 (m，1H)，3.10-2.90(m，7H)，2.83-2.66(m，2H)，2.35-210(m，2H)，1.75-1.60(m，1H)。
实施例391：6-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧 基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(433)
依据方法B、G和R，采用5-溴-2-氟苯甲腈、1-甲基吡咯烷-3-胺、4,4,5,5-四甲基-2-(四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼和6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲 氧基-N,N-二甲基烟酰胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱， XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，10 分钟梯度：28％至58％；检测器，UV 254nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基) 氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(13 mg，三步骤产率：20％)。HPLC：98.7％纯度，RT＝1.43min。MS：m/z＝497.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.43-8.23(m，3H)，7.79-7.63(m，3H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，6.32(d，J＝6.9Hz，1H)，4.27-4.07(m，4H)，3.05 (s，3H)，3.01(m，3H)，2.83-2.61(m，2H)，2.48-2.20(m，6H)，1.86-1.69(m，1H)。
实施例392：5-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧 基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺(434)
依据方法R，采用2-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2- 基)苯甲腈和5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶酰胺制备标题化合 物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5 μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：28％至48％；检测器，UV 254 nm。获得5-(7-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基 -N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺，为黄色固体(30mg，24％)。HPLC：99.5％纯度，RT＝1.44min。 MS：m/z＝497.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.03(d，J＝1.9Hz，1H)， 8.51(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，8.34-8.22(m，2H)，7.70-7.58(m，2H)，7.44(d，J＝2.0Hz， 1H)，7.06(d，J＝9.4Hz，1H)，6.35-6.26(m，1H)，4.27-4.10(m，4H)，3.05(s，3H)， 3.01(m，3H)，2.85-2.63(m，2H)，2.49-2.22(m，6H)，1.79(dd，J＝12.1,6.1Hz，1H)。
实施例393：5-[2-[3-甲氧基-5-([6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈(435)
依据方法A和R，采用6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基烟酸，6-氧杂-3-氮杂- 二环[3.1.1]庚烷s和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基) 苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：28％至 48％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-[3-甲氧基-5-([6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基]羰基) 吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(恶烷-4-基氧基)苯甲腈，为乳白色固体(30mg，22％)。 HPLC：99.8％纯度，RT＝1.30min。MS：m/z＝553.3[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6， ppm)δ8.63(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58-8.42(m，3H)，7.89-7.72(m，3H)，7.67(d，J＝9.1 Hz，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.13(s，3H)，4.05-3.79 (m，4H)，3.70-3.50(m，4H)，3.16-3.04(m，1H)，2.07(d，J＝11.9Hz，2H)，1.92(d，J ＝9.0Hz，1H)，1.80-1.64(m，2H)。
实施例394：6-[7-[3-氰基-4-([3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]氨基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(436)
依据方法11和B，采用2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈、6-(7- 氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺和3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-胺制备标 题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridgePrep C18OBD柱，150 mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：30％至50％；检测器， UV 254nm。获得6-[7-[3-氰基-4-([3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]氨基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(15mg，两步骤产率：15％)。HPLC： 98.6％纯度，RT＝2.63min。MS：m/z＝496.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm) δ8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44-8.32(m，3H)，7.82-7.72(m，2H)，7.63(d，J＝5.3Hz， 1H)，7.20(d，J＝9.6Hz，1H)，4.20-4.06(m，5H)，3.81(d，J＝8.4Hz，2H)，3.17(s，3 H)，3.11(s，3H)，2.42(s，1H)，1.99(s，2H)。
实施例395：5-[7-[3-氰基-4-([3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]氨基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺(437)
依据方法11和B，采用2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈，6-(7- 氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基烟酰胺和3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-胺制备标 题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridgePrep C18OBD柱，150 mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：20％至55％；检测器， UV 254nm。获得5-[7-[3-氰基-4-([3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]氨基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-羧酰胺，为乳白色固体(14mg，两步骤产率：11％)。HPLC： 96.8％纯度，RT＝0.94min。MS：m/z＝496.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d，ppm) δ9.16(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，8.25(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz， 1H)，7.74(s，1H)，7.41(d，J＝4.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，5.19(s，1H)， 4.20-4.10(m，5H)，3.87(d，J＝8.5Hz，2H)，3.19(d，J＝3.7Hz，6H)，2.54(s，1H)，1.97(s，2H)。
实施例396：N-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺(438)
依据方法R、T和A，采用2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 -2-基)苯甲腈、6-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基烟酸甲酯和奎宁环-3-胺制备标题化 合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：25％至55％；检测器，UV 254nm。获得N-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺，为黄色固体(25mg，三步骤产率：3.7％)。HPLC： 94.5％纯度，RT＝1.78min。MS：m/z＝567.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm) δ8.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.59(dd，J＝8.3,5.8Hz，2H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.33 (dd，J＝9.1,2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.75(d，J＝5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，5.65-5.38(m，1H)，4.20-3.76(m，8H)，3.26-3.10(m，1 H)，2.98-2.60(m，5H)，2.40-2.10(m，2H)，1.98-1.78(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)，1.42-1.32 (m，1H)。
实施例397：N-(S)-1-氮杂-二环[2.20.2]辛-3-基-6-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]- 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲氧基-烟酰胺(439)
在下列条件下经手性制备型-HPLC由N-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[7-[3-氰基-4-(3- 氟吡咯烷-1-基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺分离得到标题化合物 (35mg，10％，黄色固体)：柱CHIRALPAK IC-3，0.46x 10cm，5μm；流动相：乙醇(0.1％ DEA)在DCM，15分钟等梯度70％n；检测器，UV 254nm。HPLC：90.8％纯度，RT＝5.71 min。MS：m/z＝567.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.83(d，J＝1.6Hz， 1H)，8.62-8.53(m，2H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.32(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，7.97(d， J＝1.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，J＝5.2Hz，1H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，5.65-5.38 (m，1H)，4.19-3.76(m，8H)，3.23-3.09(m，1H)，3.08-2.61(m，5H)，2.40-2.10(m，2H)， 1.99-1.78(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.41-1.30(m，1H)。
实施例398：N-(S)-1-氮杂-二环[2.20.2]辛-3-基-6-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]- 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲氧基-烟酰胺(440)
经手性制备型-HPLC由N-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基) 苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺分离得到标题化合物(25mg，7％，黄 色固体)。HPLC：90.4％纯度，RT＝5.69min。MS：m/z＝567.3[M+H]+。1HNMR(300MHz， DMSO-d6，ppm)δ8.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.62-8.53(m，2H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)， 8.33(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝1.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，J＝5.2Hz，1H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，5.65-5.38(m，1H)，4.19-3.76(m，8H)，3.24-3.10(m，1 H)，3.08-2.61(m，5H)，2.40-2.10(m，2H)，1.95-1.75(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.41-1.28 (m，1H)。
实施例399：N-(R)-1-氮杂-二环[2.20.2]辛-3-基-6-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]- 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲氧基-烟酰胺(441)
经手性制备型-HPLC由N-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基) 苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺分离得到标题化合物(25mg，7％，黄 色固体)。HPLC：95.7％纯度，RT＝5.70min。MS：m/z＝567.3[M+H]+。1HNMR(300MHz， DMSO-d6，ppm)δδ8.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.62-8.53(m，2H)，8.48(d，J＝2.3Hz， 1H)，8.32(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，J＝5.2Hz，1H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，5.65-5.38(m，1H)，4.19-3.76(m，8H)，3.23-3.09 (m，1H)，3.08-2.61(m，5H)，2.40-2.10(m，2H)，1.99-1.78(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)， 1.41-1.30(m，1H)。
实施例400：N-(R)-1-氮杂-二环[2.20.2]辛-3-基-6-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]- 呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲氧基-烟酰胺(442)：
经手性制备型-HPLC由N-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基) 苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺分离得到标题化合物(35mg，10％， 黄色固体)。HPLC：96.5％纯度，RT＝6.60min。MS：m/z＝567.3[M+H]+。1HNMR(300MHz， DMSO-d6，ppm)δ8.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.62-8.53(m，2H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)， 8.33(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝1.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，J＝5.2Hz，1H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，5.65-5.38(m，1H)，4.19-3.76(m，8H)，3.24-3.10(m，1 H)，3.08-2.61(m，5H)，2.40-2.10(m，2H)，1.95-1.75(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.41-1.28 (m，1H)。
实施例401：N-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-5-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基吡啶-2-羧酰胺(443)
依据方法R、T和A，采用2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 -2-基)苯甲腈、5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯和奎宁环-3-胺制备标 题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150 mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：20％至50％；检测器， UV 254nm。获得N-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-5-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基吡啶-2-羧酰胺，为黄色固体(50mg，三步骤产率：13％)。HPLC： 90.7％纯度，RT＝9.15min。MS：m/z＝567.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm) δ9.27(s，1H)，8.69-8.60(m，2H)，8.39-8.29(m，1H)，8.16-8.01(m，2H)，7.85(s，1H)， 7.10(d，J＝9.4Hz，1H)，5.55-5.30(m，1H)，4.58-4.48(s，1H)，4.29(s，3H)，4.20-3.80 (m，5H)，3.55-3.25(m，5H)，2.51-1.89(m，7H)。
实施例402：5-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基 -吡啶-2-羧酸(1-氮杂-二环[2.20.2]辛-3-基)-酰胺(444)
在下列条件下经手性制备型-HPLC由N-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-5-[7-[3-氰基-4-(3- 氟吡咯烷-1-基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基吡啶-2-羧酰胺分离得到标题化合物 (60mg，39％，黄色固体)：柱CHIRALPAK IC-3，0.46 x 10cm，5μm；流动相：乙醇(0.1％ DEA)在DCM，15分钟等梯度85％；检测器，UV 254 nm。HPLC：96.3％纯度，RT＝11.3 min。MS：m/z＝567.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.99(s，1H)，8.39 (d，J＝5.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.48(d，J＝ 4.4Hz，2H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，5.55-5.30(m，1H)，4.17(s，3H)，4.10-3.77(m， 6H)，3.50-3.25(m，1H)，3.00-2.80(m，4H)，2.45-2.01(m，3H)，1.99-1.75(m，3H)， 1.70-1.55(m，1H)。
实施例403：5-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基 -吡啶-2-羧酸(1-氮杂-二环[2.20.2]辛-3-基)-酰胺(445)：
经手性制备型-HPLC由N-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-5-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基) 苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基吡啶-2-羧酰胺分离得到标题化合物(15mg，10％， 黄色固体)。HPLC：96.0％纯度，RT＝11.3min。MS：m/z＝567.2[M+H]+。1HNMR(300 MHz，CD3OD，ppm)δ8.99(s，1H)，8.39(d，J＝5.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.08(d，J＝9.5 Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.48(d，J＝4.4Hz，2H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，5.58-5.31(m，1H)，4.17(s，3H)，4.09-3.76(m，6H)，3.52-3.26(m，1H)，3.00-2.79(m，4H)，2.49-2.01 (m，3H)，1.99-1.74(m，3H)，1.70-1.58(m，1H)。
实施例404：5-(2-(5-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯甲腈(446)
依据方法A，采用5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲 氧基吡啶甲酸和(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱Atlantis Prep T3OBD柱，19x 150mm 5μm 10nm；流动相：乙腈水溶液(0.05％ NH3H2O)，8分钟梯度：30％至55％；检测器，UV 254nm。
实施例405：5-{2-[5-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-3-甲氧基-吡啶-2-基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯甲腈(447)
在下列条件下经手性制备型-HPLC由5-(2-(5-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲 氧基吡啶-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯甲腈分离得到标题化合物(40 mg，17％，黄色固体)：柱CHIRALPAK IC-3，0.46x 10cm，3μm；流动相：甲醇(0.1％DEA) 在DCM，20分钟等梯度70％；检测器，UV 254nm。HPLC：96.6％纯度，RT＝2.82min。 MS：m/z＝555.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.47-8.39(m，1H)，8.34 (d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(dd，J＝4.2,2.2Hz，1H)，8.12-8.01(m，1H)，7.72(d，J＝2.1Hz， 1H)，7.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.42(d，J＝5.3Hz，1H)，6.72(dd，J＝9.2,5.2Hz，1H)， 5.52-5.20(m，1H)，4.10(s，3H)，4.04-3.58(m，7H)，3.48(dd，J＝13.1，8.0Hz，1H)， 3.10-2.90(m，1H)，2.45-2.05(m，9H)，2.00-1.84(m，1H)。
实施例406：5-{2-[5-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-3-甲氧基-吡啶-2-基]-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基}-2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯甲腈(448)
经手性制备型-HPLC由5-(2-(5-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-基) 呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯甲腈分离得到标题化合物(25mg，11％，黄 色固体)。HPLC：94.9％纯度，RT＝1.39min。MS：m/z＝555.3[M+H]+。1H NMR(300MHz， CD3OD，ppm)δ8.42(d，J＝7.3Hz，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝5.8，2.3Hz，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.71(t，J＝2.5Hz，1H)，7.55(d，J＝1.7Hz，1H)， 7.37(d，J＝5.3Hz，1H)，6.64(t，J＝8.3Hz，1H)，5.52-5.20(m，1H)，4.11(d，J＝3.6Hz， 3H)，4.02-3.60(m，7H)，3.50(dd，J＝13.0，8.3Hz，1H)，3.10-2.90(m，1H)，2.45-2.05 (m，9H)，2.00-1.84(m，1H)。
实施例407：5-[2-(6-[[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲腈(449)
依据方法B、G、R、T和A，采用5-溴-2-氟苯甲腈、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼、5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡啶甲 酸甲酯和(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％ NH4OH)，8分钟梯度：30％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-(6-[[(3S)-3-(二甲基氨 基)吡咯烷-1-基]羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基] 苯甲腈，为乳白色固体(25mg，五步骤产率：7.6％)。HPLC：97.3％纯度，RT＝1.23min。 MS：m/z＝555.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.07(d，J＝7.8Hz，1H)， 8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40-8.26(m，2H)，7.74-7.54(m，3H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，5.65-5.40(m，1H)，4.16(s，3H)，4.10-3.63(m，6H)，3.55-3.20(m，2H)，2.75-2.61 (m，1H)，2.32(d，J＝18.3Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.18-2.00(m，4H)，1.73(dd，J＝15.2,6.4 Hz，1H)。
实施例408：5-[2-(6-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲腈(450)
依据方法A，采用(S)-5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4- 甲氧基吡啶甲酸和(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制 备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含 有0.05％NH4OH)，8分钟梯度：35％至65％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-(6-[[(3R)-3-(二 甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(3S)-3-氟吡咯 烷-1-基]苯甲腈，为黄色固体(19mg，16％)。HPLC：96.9％纯度，RT＝1.72min。MS：m/z ＝555.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.07(d，J＝7.7Hz，1H)，8.55(d， J＝5.1Hz，1H)，8.40-8.26(m，2H)，7.74-7.65(m，2H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.10 (d，J＝9.1Hz，1H)，5.64-5.39(m，1H)，4.16(s，3H)，4.00-3.75(m，6H)，3.53-3.20(m，2H)，2.74-2.64(m，1H)，2.32(d，J＝18.2Hz，2H)，2.20-2.00(m，7H)，1.76(d，J＝10.3 Hz，1H)。
实施例409：5-(7-[3-氰基-4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基 -N-[3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-2-羧酰胺(451)
依据方法A，采用(S)-5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4- 甲氧基吡啶甲酸和3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备 型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有 0.05％NH4OH)，8分钟梯度：40％至65％；检测器，UV 254nm。获得5-(7-[3-氰基-4-[(3S)-3- 氟吡咯烷-1-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-[3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶 -2-羧酰胺，为黄色固体(25mg，21％)。HPLC：95.9％纯度，RT＝1.55min。MS：m/z＝540.2 [M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.08-8.96(m，2H)，8.55(d，J＝5.1Hz， 1H)，8.38(d，J＝2.2Hz，1H)，8.23(dd，J＝9.1,2.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.74-7.64(m， 2H)，7.04(d，J＝9.2Hz，1H)，5.65-5.40(m，1H)，4.20(s，3H)，4.11-3.78(m，6H)， 3.64(d，J＝8.3Hz，2H)，2.77-2.67(m，1H)，2.40-2.10(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)。
实施例410：2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-[2-[3-甲氧基-5-([5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2- 基]羰基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]苯甲腈(452)
依据方法A、12、R和14，采用2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-[2-[3-甲氧基-5-([5-甲基- 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基)吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]苯甲腈、六氢吡咯并 [3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯、7-氯-2-(三丁基钖烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶、(R)-2-(3-氟吡咯 烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈和甲醛制备标题化合物。终产物 在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge PrepC18OBD柱，150mm 5μm；流动 相：乙腈水溶液(含有0.05％NH4OH)，8分钟梯度：30％至55％；检测器，UV 254nm。获 得2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-[2-[3-甲氧基-5-([5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基)吡 啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]苯甲腈，为黄色固体(15mg，四步骤产率：9.3％)。HPLC： 92.8％纯度，RT＝2.82min。MS：m/z＝567.3[M+H]+。1HNMR(300MHz，CD3OD，ppm) δ8.53-8.37(m，3H)，8.29(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.61(d，J＝5.2Hz， 1H)，6.98(d，J＝9.1Hz，1H)，5.55-5.27(m，1H)，4.15(s，3H)，4.10-3.80(m，6H)， 3.75-3.65(m，1H)，3.52-3.348(m，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.80-2.10(m，9H)。
实施例411：2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-[2-[4-甲氧基-6-([5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2- 基]羰基)吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]苯甲腈(453)
依据方法T、R和A，采用5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯、 (R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈和2-甲基-八氢 吡咯并[3,4-c]吡咯制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度： 28％至55％；检测器，UV 254nm。获得2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-[2-[4-甲氧基-6-([5-甲 基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基)吡啶-3-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]苯甲腈，为黄色固 体(15mg，三步骤产率：10％)。HPLC：98.7％纯度，RT＝1.24min。MS：m/z＝567.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.06(s，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40-8.27 (m，2H)，7.74-7.64(m，2H)，7.55(s，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，5.65-5.40(m，1H)，4.16(s，3H)，4.10-3.72(m，6H)，3.60-3.42(m，2H)，2.88-2.77(m，2H)，2.51-2.10(m，7H)，2.08(s，2H)。
实施例412：5-[2-(5-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-3-甲氧基吡啶-2-基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基]-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯甲腈(454)
依据方法A，采用6-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲 氧基烟酸和(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％ NH3H2O)，8分钟梯度：30％至50％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-(5-[[(3R)-3-(二甲基 氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-3-甲氧基吡啶-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯 甲腈，为黄色固体(30mg，9％)。HPLC：99.7％纯度，RT＝0.70min。MS：m/z＝555.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.50-8.36(m，2H)，8.34-8.24(t，J＝2.7Hz，1H)， 8.17(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.67(d，J＝1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝5.3，0.9Hz，1H)，6.84(dd，J＝9.1,3.4Hz，1H)，5.54-5.39(m，1H)，4.13(s，3H)，4.10-3.57 (m，7H)，3.51-3.37(m，1H)，2.94-2.78(m，1H)，2.45-2.05(m，9H)，1.96-1.79(m，1H)。
实施例413：5-[2-(5-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-3-甲氧基吡啶-2-基)(S)-呋喃 并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯甲腈(455)
在下列条件下经手性制备型-HPLC由5-[2-(5-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰 基]-3-甲氧基吡啶-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯甲腈分离得到标题 化合物(40mg，12％，黄色固体)：柱CHIRALPAK IC-3，0.46x 10cm，5μm；流动相：甲 醇(0.5％i-PrNH2)在DCM，20分钟等梯度60％；检测器，UV 254nm。HPLC：97.0％纯度，RT＝2.84min。MS：m/z＝555.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.47-8.30 (m，2H)，8.20(dd，J＝4.7，2.3Hz，1H)，8.13-8.02(m，1H)，7.72(s，1H)，7.60(d，J ＝2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝5.3Hz，1H)，6.72(dd，J＝9.1,5.4Hz，1H)，5.53-5.25(m， 1H)，4.11(s，3H)，4.04-3.57(m，7H)，3.50-3.38(m，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.45-2.08 (m，9H)，1.95-1.79(m，1H)。
实施例414：5-[2-(5-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-3-甲氧基吡啶-2-基)(R)-呋喃 并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯甲腈(456)
经手性制备型-HPLC由5-[2-(5-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-3-甲氧基吡啶 -2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯甲腈分离得到标题化合物(40mg， 12％，黄色固体)。HPLC：96.2％纯度，RT＝2.83min。MS：m/z＝555.3[M+H]+。1H NMR (300MHz，CD3OD，ppm)δ8.49(d，J＝8.1Hz，1H)，8.31(d，J＝5.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.01-7.90(m，1H)，7.76(d，J＝5.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.34(d，J＝5.5Hz， 1H)，6.63-6.52(m，1H)，5.62-5.22(m，1H)，4.16(s，3H)，4.00-3.30(m，8H)，2.95-2.75 (m，1H)，2.40-2.02(m，9H)，2.00-1.80(m，1H)。
实施例415：5-[2-(6-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基]-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯甲腈(457)
依据方法A，采用5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲 氧基吡啶甲酸和(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备 型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有 0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：28％至55％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-(6-[[(3R)-3-(二 甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-(3-氟吡咯烷-1- 基)苯甲腈，为黄色固体(25mg，15％)。HPLC：95.4％纯度，RT＝1.45min。MS：m/z＝555.3 [M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.96(dd，J＝11.5，1.6Hz，1H)，8.44-8.33 (m，1H)，8.19-8.03(m，2H)，7.58(d，J＝5.3Hz，1H)，7.51-7.39(m，2H)，6.90(dd，J ＝9.1,3.4Hz，1H)，5.55-5.27(m，1H)，4.15(s，3H)，4.12-3.75(m，6H)，3.70-3.52(m， 1H)，3.48-3.34(m，1H)，2.91-2.79(m，1H)，2.45-2.10(m，9H)，1.94-1.77(m，1H)。
实施例416：5-[2-(6-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲腈b(458)
依据方法A，采用(S)-5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4- 甲氧基吡啶甲酸和(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制 备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含 有0.05％NH4OH)，8分钟梯度：35％至65％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-(6-[[(3R)-3-(二 甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(3S)-3-氟吡咯 烷-1-基]苯甲腈，为黄色固体(19mg，16％)。HPLC：96.9％纯度，RT＝2.72min。MS：m/z ＝555.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.07(d，J＝7.7Hz，1H)，8.54(d， J＝5.1Hz，1H)，8.40-8.26(m，2H)，7.74-7.65(m，2H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.10 (d，J＝9.1Hz，1H)，5.66-5.38(m，1H)，4.16(s，3H)，4.00-3.60(m，6H)，3.65-3.40(m，1H)，3.43-3.20(m，1H)，2.76-2.62(m，1H)，2.32(d，J＝18.2Hz，2H)，2.17-2.00(m， 7H)，1.83-1.69(m，1H)。
实施例417：5-[2-(6-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲腈(459)
依据方法R、T和A，采用(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼-2-基)苯甲腈、5-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯和(R)-N,N-二甲基 吡咯烷-3-胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：30％ 至60％；检测器，UV 254nm。获得5-[2-(6-[[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基]-4-甲 氧基吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲腈，为黄色固体(20 mg，三步骤产率：6.3％)。HPLC：94.0％纯度，RT＝1.24min。MS：m/z＝555.3[M+H]+。 1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ9.03(d，J＝9.2Hz，1H)，8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，8.27-8.10(m，2H)，7.63-7.48(m，3H)，6.96(dd，J＝9.2,2.5Hz，1H)，5.55-5.28(m，1H)，4.20-3.78(m，9H)，3.69-3.35(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.45-2.05(m，9H)，1.92-1.80 (m，1H)。
实施例418：2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-[3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基]呋喃 并[3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈(460)
依据方法A，采用6-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲 氧基烟酸和(1-甲基哌嗪)制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH4OH)，8分钟梯度：15％至45％；检测器，UV 254nm。获得2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-[3-甲氧基-5-[(4- 甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈，为黄色固体(15mg，22％)。 HPLC：96.4％纯度，RT＝1.22min。MS：m/z＝541.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD， ppm)δ8.39(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(d，J＝1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝2.3Hz，1H)， 8.14(dd，J＝9.1,2.4Hz，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.49(d，J＝5.2Hz，1H)，6.81(d，J＝ 9.1Hz，1H)，5.55-5.26(m，1H)，4.12(s，3H)，4.07-3.68(m，6H)，3.65-3.45(m，2H)， 2.63-2.08(m，9H)。
实施例419：2-(3(S)-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-[3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基]呋 喃并[3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈(461)
在下列条件下经手性制备型-HPLC由2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-[3-甲氧基-5-[(4-甲基哌 嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈分离得到标题化合物(40mg，14％， 黄色固体)：柱CHIRAL Cellμlose-SB，0.46x 15cm，5μm；流动相：甲醇(0.1％DEA)在 MTBE，15分钟等梯度10％；检测器，UV 254nm。HPLC：98.7％纯度，RT＝1.38min。 MS：m/z＝541.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.35-8.29(m，2H)，8.15(d，J＝2.3Hz，1H)，8.01(dd，J＝9.1,2.4Hz，1H)，7.64(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56(s，1H)， 7.38(d，J＝5.3Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，5.53-5.30(m，1H)，4.11(s，3H)， 3.99-3.50(m，8H)，2.68-2.48(m，4H)，2.42-2.10(m，5H)。
实施例420：2-(3(R)-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-[3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基] 呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈(462)
经手性制备型-HPLC由2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-[3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基] 吡啶-2-基]呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈分离得到标题化合物(40mg，14％，黄色固体)。 HPLC：98.3％纯度，RT＝1.37min。MS：m/z＝541.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD， ppm)δ8.39-8.26(m，2H)，8.14(d，J＝2.3Hz，1H)，8.00(dd，J＝9.1,2.4Hz，1H)，7.65-7.51 (m，2H)，7.37(d，J＝5.3Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，5.52-5.25(m，1H)，4.08(s， 3H)，3.99-3.45(m，8H)，2.66-2.46(m，4H)，2.42–2.06(m，5H)。
实施例421：2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-(4-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈
依据方法A，采用5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲 氧基吡啶甲酸和1-甲基哌嗪制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化： 柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH4OH)， 8分钟梯度：28％至55％；检测器，UV 254nm。
实施例422：2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[4-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-3-基]-呋 喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲腈(463)
在下列条件下经手性制备型-HPLC由2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-(4-甲氧基-6-(4-甲基哌 嗪-1-羰基)吡啶-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈分离得到标题化合物(15mg，7％，黄色 固体)：柱CHIRALPAK IA-3，100x 3mm，3μm；流动相：乙醇(0.1％DEA)在甲醇，15 分钟等梯度50％；检测器，UV 310nm。HPLC：96.7％纯度，RT＝0.93min。MS：m/z＝541.3 [M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.06(s，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)， 8.41-8.27(m，2H)，7.74-7.63(m，2H)，7.46(s，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，5.65-5.38 (m，1H)，4.15(s，3H)，4.10-3.72(m，4H)，3.67(t，J＝4.8Hz，2H)，3.44(t，J＝4.8Hz， 2H)，2.45-2.10(m，9H)。
实施例423：2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[4-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-3-基]- 呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲腈(464)
经手性制备型-HPLC由2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(2-(4-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶 -3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)苯甲腈分离得到标题化合物(15mg，7％，黄色固体)。HPLC： 90.9％纯度，RT＝0.93min。MS：m/z＝541.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm) δ9.06(s，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40-8.25(m，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.46(s， 1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，5.65-5.38(m，1H)，4.15(s，3H)，4.10-3.70(m，4H)，3.66(t，J＝4.8Hz，2H)，3.44(t，J＝4.8Hz，2H)，2.46-2.03(m，9H)。
实施例424：6-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N-[3- 氧杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-3-羧酰胺(465)
依据方法A，采用6-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲 氧基烟酸和3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-胺制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％ NH3H2O)，8分钟梯度：30％至55％；检测器，UV 254nm。获得6-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯 烷-1-基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N-[3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-3-羧酰 胺，为黄色固体(25mg，7％)。HPLC：93.7％纯度，RT＝2.95min。MS：m/z＝540.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.88-8.72(m，2H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48 (d，J＝2.3Hz，1H)，8.31(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，J＝5.1Hz，1H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，5.65-5.38(m，1H)，4.15(s，3 H)，4.10-3.76(m，7H)，3.67(dd，J＝8.4，1.7Hz，2H)，2.71-2.61(m，1H)，2.40-2.10(m， 2H)，1.96(s，2H)。
实施例425：6-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲氧基 -N-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基)-烟酰胺(466)
在下列条件下经手性制备型-HPLC由5 6-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-N-[3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-3-羧酰胺分离得到标题化合 物(25mg，7％，黄色固体)：柱，Repaired Chiral-IC，0.46x 10cm，5μm；流动相：DCM(0.1％ DEA)在甲醇中的溶液，30分钟等梯度30％；检测器，UV 254nm。HPLC：96.8％纯度， RT＝1.45min。MS：m/z＝540.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.83(d，J＝4.1Hz，1H)，8.77(d，J＝1.6Hz，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz， 1H)，8.31(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，J ＝5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，5.67-5.38(m，1H)，4.15(s，3H)，4.12-3.76(m， 7H)，3.68(d，J＝8.3Hz，2H)，2.72-2.62(m，1H)，2.40-2.11(m，2H)，2.03-1.92(m，2H)。
实施例426：6-{7-[3-氰基-4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲氧基 -N-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基)-烟酰胺(467)
经手性制备型-HPLC由6-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-5-甲氧基-N-[3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-3-羧酰胺分离得到标题化合物(25mg，7％， 黄色固体)。HPLC：94.2％纯度，RT＝2.98min。MS：m/z＝540.2[M+H]+。1HNMR(300MHz， DMSO-d6，ppm)δ8.83(d，J＝4.1Hz，1H)，8.77(d，J＝1.6Hz，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.30(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.73(d，J＝5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，5.67-5.38(m，1H)， 4.14(s，3H)，4.12-3.76(m，7H)，3.68(d，J＝8.3Hz，2H)，2.72-2.62(m，1H)，2.40-2.10 (m，2H)，2.03-1.90(m，2H)。
实施例427：5-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N-[3- 氧杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-2-羧酰胺(468)
依据方法A，采用5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲 氧基吡啶甲酸和3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-胺制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％ NH3H2O)，8分钟梯度：40％至70％；检测器，UV 254nm。获得5-[7-[3-氰基-4-(3-氟吡咯 烷-1-基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-N-[3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-2-羧酰 胺，为黄色固体(15mg，14％)。HPLC：94.0％纯度，RT＝2.86min。MS：m/z＝540.2[M+H]+。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.10-9.01(m，2H)，8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40 (d，J＝2.3Hz，1H)，8.25(dd，J＝9.1,2.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，5.66-5.38(m，1H)，4.20(s，3H)，4.00-3.75(m，6H)，3.69-3.59 (m，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.40-1.95(m，4H)。
实施例428：5-(7-[3-氰基-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基 -N-[3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-2-羧酰胺(469)
依据方法A，采用(R)-5-(7-(3-氰基-4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4- 甲氧基吡啶甲酸和3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-胺制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型 -HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％ NH3H2O)，8分钟梯度：30％至60％；检测器，UV 254nm。获得5-(7-[3-氰基-4-[(3R)-3-氟 吡咯烷-1-基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-[3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-2- 羧酰胺，为黄色固体(12mg，19％)。HPLC：94.5％纯度，RT＝1.11min。MS：m/z＝540.0 [M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.06(s，1H)，9.01(d，J＝5.2Hz，1H)， 8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39(d，J＝2.3Hz，1H)，8.24(dd，J＝9.2,2.4Hz，1H)，7.82 (s，1H)，7.75-7.64(m，2H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，5.67-5.39(m，1H)，4.20(s，3H)，4.12-3.75(m，6H)，3.69-3.60(m，2H)，2.76-2.66(m，1H)，2.39-2.10(m，2H)，2.08-1.97 (m，2H)。
实施例429：4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-2-甲氧基-N,N- 二甲基苯甲酰胺(470)
依据方法A、12和R，采用4-溴-2-甲氧基苯甲酸、二甲胺、7-氯-2-(三丁基钖烷基)呋 喃并[3,2-b]吡啶和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基) 苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有0.05％NH3H2O)，8分钟梯度：30％至 60％；检测器，UV 254nm。获得4-[7-[3-氰基-4-(恶烷-4-基氧基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基]-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为黄色固体(28mg，三步骤产率：21％)。HPLC：99.6％ 纯度，RT＝2.96min。MS：m/z＝498.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.53-8.43 (m，2H)，8.34(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.69-7.42(m，5H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)， 4.96-4.86(m，1H)，4.06-3.92(m，5H)，3.72-3.58(m，2H)，3.09(s，3H)，2.90(s，3H)， 2.17-2.05(m，2H)，1.93-1.76(m，2H)。
实施例430：4-(7-[3-氰基-4-[(2,2,6,6-四甲基恶烷-4-基)氨基]苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3- 甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(471)
依据方法S，采用4-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺和 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲 腈腈制备标题化合物。产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，Gemini-NX C18AXAI Packed，21x 150mm 5μm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)，8分钟梯度： 20％至50％；检测器，UV 254nm。获得4-(7-[3-氰基-4-[(2,2,6,6-四甲基恶烷-4-基)氨基]苯 基]呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，为浅黄色固体(25mg，7％)。 HPLC：98.3％纯度，RT＝1.33min。MS：m/z＝553.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD， ppm)δ8.45-8.35(m，1H)，8.25-8.15(m，2H)，8.10-8.00(m，1H)，7.52-7.42(m，2H)， 7.22(s，1H)，7.18(d，J＝5.2Hz，1H)，7.10-7.00(m，1H)，4.20-4.05(m，4H)，3.14(s， 3H)，3.07(s，3H)，2.06(dd，J＝12.4，2.8Hz，2H)，1.48-1.38(m，8H)，1.27(s，6H)。
实施例431：N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(472)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、(1-氮杂-二环[2.2.2] 辛-3-基)-甲基-胺(53.65mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3- 基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)(HATU) 和乙基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液，合成标题化合 物70mg(37％)。MS：m/z＝594.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.54–8.38(m， 2H)，8.27–8.09(m，2H)，7.95(t，J＝6.9Hz，1H)，7.61–7.46(m，1H)，7.31–7.18(m， 2H)，7.11(d，J＝4.8Hz，2H)，4.77(m，1H)，4.38(m，1H)，4.02(s，3H)，4.01(m，2H)，3.79–3.54(m，4H)，3.42(m，2H)，3.28–3.11(m，2H)，3.07(s，3H)，2.21(d，J＝13.8 Hz，1H)，2.08(t，J＝7.8Hz，2H)，2.02–1.80(m，5H)。
实施例432：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(473)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、甲基-(2-吡咯烷-1-基 -乙基)-胺(49.05mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧 基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)(HATU)和乙 基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液，合成标题化合物(80 mg，43％)。MS：m/z＝581.2[M+H]+。
实施例433：5-{2-[2-甲氧基-4-(2-甲基-2,6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷-6-羰基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(474)
依据实施例79描述的程序，采用5-{2-[4-(2,6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷-6-羰基)-2-甲氧 基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈盐酸盐(50.00mg；0.09 mmol；1.00eq.)、甲醛(0.50ml)溶液、钯/活性炭(干)(18.13mg；0.02mmol；0.20eq.)在甲 醇(30.00ml)中的溶液在氢气气氛下合成标题化合物(19mg，40％)。MS：m/z＝566.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(d，J＝3.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.19(d， J＝9.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.7Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.39– 7.29(m，2H)，7.23(m 1H)，5.18(s，1H)，4.82(m，1H)，4.17–3.94(m，5H)，3.71(m，2H)，3.26–2.80(m，2H)，2.50(s，3H)，2.33(m，2H)，2.22–2.06(m，4H)，2.05–1.90 (m，3H)。
实施例434：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(1-羟基 甲基-环戊基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(475)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、(1-氨基-环戊基)-甲 醇(44.06mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲 基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)(HATU)和乙基-二异丙 胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液，合成标题化合物(132mg，72％)。 MS：m/z＝569.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝5.1Hz，1H)， 8.51–8.39(m，2H)，8.00(m，1H)，7.89(s，1H)，7.63(m，5H)，5.01–4.91(m，1H)，4.87(m，1H)，4.10(s，3H)，3.91(m，2H)，3.68–3.52(m，4H)，3.18(m，1H)，2.06(m， 4H)，1.85–1.66(m，4H)，1.60(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例435：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-N-((1S,2R)-2-羟基-环己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(476)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、顺-2-氨基-环己醇盐 酸盐(58.01mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)- 亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)(HATU)和乙基- 二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液，合成标题化合物(113mg， 62％)。MS：m/z＝568.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62–8.44(m，1H)， 8.27(d，J＝2.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.1,2.0Hz，1H)， 7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.24–7.08 (m，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.07(s，3H)，4.27–3.95(m，3H)，3.70(m，2H)，2.15(m，2H)，1.98(m，3H)，1.85(m，2H)，1.81–1.62(m，4H)，1.57– 1.43(m，2H)。
实施例436：N-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃 并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(477)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、2-氮杂环丁烷-1-基- 乙基胺(38.32mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)- 亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)(HATU)和乙基- 二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液，合成标题化合物(92mg， 52％)。MS：m/z＝554.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(t，J＝3.7Hz，1H)， 8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.1,2.5Hz，1H)，7.69(d，J＝2.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(t，J＝3.7Hz，1H)，7.22(dd， J＝9.1,2.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.87–4.75(m，1H)，4.07(s，3H)4.16–3.98(m，2H)， 3.70(m，2H)，3.47(m，2H)，3.29(m，4H)，2.69(d，J＝6.0Hz，2H)，2.15(m，6H)。
实施例437：5-{2-[2-甲氧基-4-(2-甲基-四氢-哒嗪-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7- 基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(478)
依据实施例79描述的程序，采用5-{2-[2-甲氧基-4-(四氢-哒嗪-1-羰基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(60.00mg；0.11mmol；1.00eq.)、甲醛(37％ w/w水溶液)(0.50ml；1.11mmol)、钯/活性炭(干)(23.71mg；0.02mmol；0.20eq.)在甲醇 (30.00ml)中的溶液在氢气气氛下合成标题化合物(10mg，16％)。MS：m/z＝553.2[M+H]+。
实施例438：N-(1,1-二-羟基甲基-丙基)-4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(479)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、2-氨基-2-乙基-丙烷 -1,3-二醇(45.59mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧 基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)(HATU)和乙 基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液，合成标题化合物(90 mg，49％)。MS：m/z＝572.2[M+H]+。
实施例439：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2-羟基 -1,1-二甲基-乙基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(480)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、2-甲基-2-甲基氨基- 丙-1-醇(39.47mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)- 亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)(HATU)和乙基- 二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液，合成标题化合物(30mg， 17％)。MS：m/z＝557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.59(d，J＝3.8Hz，1H)， 8.26(m，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7，1H)，7.78(dd，J＝8.3,2.7Hz， 1H)，7.72(d，J＝3.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.7，4.9Hz，1H)，7.20(m，1H)，4.88–4.71(m，1H)，4.23(d，J＝2.7Hz，2H)，4.1(s，3H)，(3.98，2H)，3.69(m，2H)，2.42(m，3H)， 2.13(m，2H)，2.03–1.83(m，4H)，1.22(d，J＝2.7Hz，6H)。
实施例440：N-叔丁基-4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(481)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、叔丁基-甲基-胺(33.35 mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲 基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)(HATU)和乙基-二异丙胺(0.28 ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液，合成标题化合物(100mg，58％)。MS： m/z＝541.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.56(d，J＝5.1,1H)，8.29(d，J＝2.6 Hz，1H)，8.21–8.15(m，1H)，7.97(d，J＝8.1,1H)，7.62(d，J＝2.7Hz，1H)，7.29(d， J＝5.0，1H)，7.22–7.11(m，3H)，4.89–4.65(m，1H)，4.01(s，3H)，4.06(m，2H)，3.69(m，2H)，3.03–2.80(m，2H)，2.05(m，5H)，1.64–1.42(m，9H)。
实施例441：5-{2-[2-甲氧基-4-(四氢-哒嗪-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢- 吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(482)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、六氢-哒嗪盐酸盐(2) (60.85mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]- 二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)(HATU)和乙基-二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液，合成标题化合物(70mg，41％)。 MS：m/z＝540.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.58(d，J＝4.7Hz，1H)，8.27 (s，1H)，8.19(d，J＝8.9Hz，1H)，7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.29(t，J＝3.9 Hz，2H)，7.24–7.16(m，2H)，4.91–4.69(m，1H)，4.01(s，3H)4.06(m，2H)，3.69(m， 4H)，3.03(m，2H)，2.28–1.49(m，8H)。
实施例442：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2-m乙 烷磺酰基-乙基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(483)
依据实施例201描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(150.00mg；0.32mmol；1.00eq.)、(2-甲磺酰基-乙基)- 甲基-胺(52.49mg；0.38mmol；1.20eq.)、[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)- 亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(145.47mg；0.38mmol；1.20eq.)(HATU)和乙基- 二异丙胺(0.28ml；1.59mmol；5.00eq.)在DMF(3.0mL)中的溶液，合成标题化合物(85mg， 45％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.54(d，J＝4.9Hz，1H)，8.22(d，J＝4.4Hz，1H)， 8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5，1H)，7.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(t，J＝4.5 Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.1(d，J＝7.8Hz，2H)，4.77(m，1H)，4.03(s，3H)，3.94-4.10(m， 4H)，3.66(m，2H)，3.48(m，2H)，3.13(s，3H)，3.05(m，3H)，2.11(m，2H)，1.95(m，2H)。
实施例443：4-{7-[3-氰基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(484)
4-{7-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氰基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺：依据实施例64描述的程序，将4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N- 二甲基-苯甲酰胺(200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、3-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧 杂环戊硼-2-基)-苯氧基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(290.44mg；0.73mmol；1.20eq.)、二环 己基-(2'，6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(74.47mg；0.18mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(167.13 mg；1.21mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(27.15mg；0.12mmol；0.20eq.)倒入1,4-二恶烷 (20ml)和水(2ml)中，混合物置于微波小瓶中，合成3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2- 甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(203mg，48％)。 MS：m/z＝469.1[M+H]+。用3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(203.00mg；0.36mmol；1.00eq.)在二 氯甲烷(15.00ml)中的溶液与三氟醋酸(0.14ml；1.79mmol；5.00eq.)一起处理在DCM中的 上述化合物，脱去保护基boc，获得4-{7-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氰基-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(88mg，42％)。
4-{7-[3-氰基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺：依据实施例79描述的程序，采用4-{7-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3- 氰基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺三氟乙酸酯(60.00mg； 0.10mmol；1.00eq.)、甲醛(37％w/w水溶液)(0.50ml)钯/活性炭(干)(21.92mg；0.02mmol； 0.20eq.)在甲醇(30.00ml)中的溶液在氢气气氛下合成标题化合物。MS：m/z＝483.1 [M+H]+。
实施例444：4-{7-[3-氰基-4-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(485)
依据实施例64描述的程序，采用4-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(300.00mg；0.91mmol；1.00eq.)、3-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环 戊硼-2-基)-苯氧基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(435.65mg；1.09mmol；1.20eq.)、二环己基 -(2'，6'-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(111.70mg；0.27mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(250.70mg； 1.81mmol；2.00eq.)和二乙酰氧基钯(40.73mg；0.18mmol；0.20eq.)在1,4-二恶烷(20ml) 和水(2ml)中的溶液，合成3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b] 吡啶-7-基]-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，71％)。MS：m/z＝569.2[M+H]+。 用3-{2-氰基-4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-氮 杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400.00mg；0.70mmol；1.00eq.)在二氯甲烷(15.00ml)中的溶液与 三氟醋酸(0.54ml；7.03mmol；10.00eq.)一起处理在DCM中的上述化合物，脱去保护基 boc，获得4-{7-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氰基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺。MS：m/z＝469.2[M+H]+。
4-{7-[3-氰基-4-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基 -N,N-二甲基-苯甲酰胺：依据实施例79描述的程序，采用4-{7-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3- 氰基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺三氟乙酸酯(50.00mg； 0.09mmol；1.00eq.)、丙-2-酮(0.50ml；0.86mmol)、钯/活性炭(18.27mg；0.02mmol；0.20 eq.)在甲醇(30.00ml)中的溶液在氢气气氛下合成标题化合物(15mg，34％)。MS：m/z＝511.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.58(d，J＝4.9，1H)，8.27(s，1H)，8.18(d，J＝ 8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.15(d，J＝ 9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.07(s，3H)，3.94(m，2H)， 3.24(m，2H)，3.16(s，3H)，3.06(s，3H)，2.55–2.41(m，1H)，1.02(d，J＝6.4,6H)。
实施例445：6-{7-[3-氰基-4-(3-氟-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 基}-5-甲氧基-N,N-二甲基-烟酰胺(486)
依据实施例49描述的程序，采用6-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-烟酸乙酯 (200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、2-(3-氟-四氢-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2] 二氧杂环戊硼-2-基)-苯甲腈(417.37mg；1.20mmol；2.00eq.)、二环己基-(2',6'-二甲氧基- 联苯基-2-基)-磷烷(74.03mg；0.18mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(166.14mg；1.20mmol；2.00 eq.)、二乙氧基钯(26.99mg；0.12mmol；0.20eq)在1,4-二恶烷(15ml)和水(2ml)中的溶液， 合成标题化合物，获得6-{7-[3-氰基-4-(3-氟-四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -2-基}-5-甲氧基-烟酸乙酯，所述产物水解并与二甲胺在THF(0.08ml；0.16mmol；1.20eq.) 中的溶液偶联(20.00mg，(29％)。MS：m/z＝517.2[M+H]+。
实施例446：6-{7-[3-氰基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲氧基 -N,N-二甲基-烟酰胺(487)
依据实施例49描述的程序，采用6-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-烟酸乙酯 (200.00mg；0.60mmol；1.00eq.)、3-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)- 苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(498.05mg；1.20mmol；2.00eq.)、二环己基-(2',6'-二甲氧基- 联苯基-2-基)-磷烷(74.03mg；0.18mmol；0.30eq.)、碳酸二钾(166.14mg；1.20mmol；2.00 eq.)和二乙氧基钯(26.99mg；0.12mmol；0.20eq.)和二甲胺在THF(0.08ml；0.16mmol； 1.20eq.)中的溶液，合成标题化合物(20.00mg，(29％)。MS：m/z＝484.1[M+H]+。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ8.66(d，1H)，8.45(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(d，J＝8.7，1H)， 7.87(s，1H)，7.54(s，1H)，7.40(d，J＝4.4，1H)，7.19(d，J＝8.8，1H)，5.05(m，1H)， 4.13(s，3H)，3.34(m，2H)，3.19(s，3H)，3.13(s，3H)，3.05–2.93(m，2H)，2.32–2.04(m，2H)。
实施例447 2-{7-[6-氰基-6-5-(3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲 氧基-N,N-二甲基-烟酰胺(488)
依据实施例32描述的程序，采用6-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲 基-烟酰胺(70.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、2-(3-氟-吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2] 二氧杂环戊硼-2-基)-烟酰腈(104.19mg；0.32mmol；1.50eq.)、碳酸氢钠(53.18mg；0.63mmol； 3.00eq.)和二氯化钯三环己基磷烷(77.88mg；0.11mmol；0.50eq.)在DMF(5mL)、水(1mL) 中的溶液，将所述溶液置于密封小瓶中接受微波辐射，合成标题化合物(63mg，产率：61％)。 MS：487(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.61(2H)，8.41(1H)，7.98(1H)，7.83(1H)，7.75 (1H)，7.67(1H)，5.56(1H)，5.49(1H)，4.32(1H)，4.08(3H)，3.83(2H)，3.40(2H)，3.02(3H)。
实施例448：2-{7-[5-氰基-6-(3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲氧 基-N,N-二甲基-烟酰胺(489)
依据实施例32描述的程序，采用6-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲 基-烟酰胺(70.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、6-(3-氟-吡咯烷-1-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2] 二氧杂环戊硼-2-基)-烟酰腈(104.19mg；0.32mmol；1.50eq.)、碳酸氢钠(53.18mg；0.63mmol； 3.00eq.)和二氯化钯三环己基磷烷(77.88mg；0.11mmol；0.50eq.)在DMF(5mL)和水(1mL) 中的溶液，将所述溶液置于密封小瓶中接受微波辐射，合成标题化合物(21mg，产率：20％)。 MS：487(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.28(1H)，8.71(1H)，8.62(1H)，8.42(1H)，7.84 (1H)，7.77(1H)，7.57(1H)，5.56(1H)，5.49(1H)，4.32(1H)，4.08(3H)，3.83(2H)，3.40(2H)， 3.02(3H)。
实施例449：6-{7-[5-氰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-5-甲氧基-N,N-二甲基- 烟酰胺(490)
依据实施例32描述的程序，采用6-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲 基-烟酰胺(100.00mg；0.30mmol；1.00eq.)、5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸(64mg；0.36mmol； 1.20eq.)、碳酸氢钠(83.18mg；0.60mmol；2.00eq.)和二氯化钯三环己基磷烷(111mg；0.15 mmol；0.50eq.)在DMF(5mL)和水(1mL)中的溶液，将所述溶液置于密封小瓶中接受微波 辐射，合成标题化合物(31mg，产率：24％)。MS：429(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.28(1H)，8.71(1H)，8.62(1H)，8.42(1H)，7.84(1H)，7.77(1H)，7.57(1H)，4.10(3H)，4.08(3H)，3.06(3H)，2.97(3H)。
实施例450：6-{7-[5-氰基-2-甲氧基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基- 苯甲酰胺(491)
依据实施例32描述的程序，采用6-(7-氯-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲 基-苯甲酰胺(100.00mg；0.30mmol；1.00eq.)、5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸(64mg；0.36mmol； 1.20eq.)、碳酸氢钠(83.18mg；0.60mmol；2.00eq.)和二氯化钯三环己基磷烷(111mg；0.15 mmol；0.50eq.)在DMF(5mL)和水(1mL)中的溶液，将所述溶液置于密封小瓶中接受微波 辐射，合成标题化合物(100mg，产率：78％)。MS：428(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.28 (1H)，8.71(1H)，8.62(1H)，8.42(1H)，7.84(1H)，7.77(1H)，7.57(1H)，4.10(3H)，4.08(3H)， 3.06(3H)，2.97(3H)。
实施例451：5-{2-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四 氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(492)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、吡咯烷-3-醇(34.47mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg；0.26mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(95mg，产率： 82％)。MS：540(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)， 7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)，3.40(1H)， 2.61(2H)，2.09(2H0，1.75(2H)，1.32(2H)。
实施例452：5-{2-[4-(N-((S)-甲基-吡咯烷-3-基)-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(493)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、(S)-1-甲基吡咯烷-3- 基-胺(42.58mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(55 mg，产率：49％)。MS：553(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)， 3.40(1H)，2.61(2H)，2.30(3H)，2.09(2H)，1.75(2H)。
实施例452：5-{2-[4-(N-((R)-甲基-吡咯烷-3-基)-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(494)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、(R)-1-甲基吡咯烷-3- 基-胺(42.58mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(59 mg，产率：50％)。MS：553(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)， 3.40(1H)，2.61(2H)，2.30(3H)，2.09(2H)，1.75(2H)。
实施例453：N-二环[2.2.2]辛-2-基-4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3.2-b] 吡啶-3-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(495)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、二环[2.2.2]辛-2-基胺 (53.23mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(96 mg，产率：78％)。MS：577(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)， 3.40(1H)，2.10(2H)，1.84-1.71(4H)，1.51(2H)。
实施例455：N-二环[2.2.1]庚-2-基-4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3.2-b] 吡啶-3-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(496)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、二环[2.2.1]庚-2-基胺 (47.23mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(91 mg，产率：76％)。MS：564(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)， 3.40(1H)，2.10(2H)，1.84-1.71(4H)，1.51(2H)，1.14(2H)。
实施例456：2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-5-{2-[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]- 呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲腈(497)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、3-羟基-氮杂环丁烷(15.98 mg；0.20mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09mg；0.08mmol； 1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺 (25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(5mg，产率： 9％)。MS：513(M+H)。
实施例457：2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-N-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺 (498)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、3-氧杂-二环[3.1.0]己 -6-基胺(21.67mg；0.20mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(15.09 mg；0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化 合物(11.6mg，产率：19％)。MS：539(M+H)。
实施例458：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2-二甲 基氨基-2-甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(499)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、2-二甲基氨基-2-甲基- 丙基胺二盐酸盐(31.63mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成 标题化合物(17mg，产率：35％)。MS：568(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30 (2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.18(6H)，2.09(2H)，1.74(2H)， 1.66(2H)，1.00(6H)。
实施例459：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2-二甲 基氨基-2-甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(500)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、2-二甲基氨基-2-甲基- 丙基胺二盐酸盐(31.63mg；0.17mmol；2.00eq.)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成 标题化合物(51mg，产率：42％)。MS：569(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30 (2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.18(6H)，2.09(2H)，1.74(2H)， 1.66(2H)，1.00(6H)。
实施例460：2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-4-(5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]pyrrolo-2-羰 基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲腈(501)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(30.00mg；0.07mmol；1.00eq.)、5-甲基-六氢-吡咯并 [3,4-c]吡咯(27.59mg；0.20mmol；3.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (15.09mg；0.08mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(10.63mg；0.08mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(25.43mg；0.20mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化 合物(16.7mg，产率：27％)。MS：566(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.31(2H)， 8.01(2H)，7.67(1H)，7.60(1H)，7.26(1H)，7.17(1H)，7.08(1H)，5.59-5.45(1H)，4.05(3H)， 3.82-4.04(4H)，3.82(4H)，3.69(2H)，3.41(2H)，2.81(3H)，2.43(2H)，2.21(4H)。
实施例461：N-(2-二甲基氨基-1,1-二甲基-乙基)-4-{7-[3-氰基-4-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基 氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(502)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基)-苯 基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、2-二甲基氨 基-1,1-二甲基-乙基胺(21.60mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚 胺盐酸盐(19.68mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.87mg；0.10mmol； 1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(33.18mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液， 合成标题化合物(18mg，产率：30％)。MS：566(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)， 8.40(1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.06(1H)，4.11(3H)， 4.03(4H)，3.71(4H)，2.62(2H)，2.22(6H)，1.99(2H)，1.37(6H)。
实施例462：5-{2-[2-甲氧基-4-(5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷-2-羰基-苯基]-{7-[3-氰基 -4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3.2-b]吡啶-3-基}-苯甲腈(503)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、5-甲基-2,5-二氮杂- 二环[2.2.2]辛烷(84.68mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成 标题化合物(77mg，产率：63％)。MS：579(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30 (2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)， 3.92(2H)，3.61(4H)，3.40(1H)，2.86(2H)，2.71(2H)，2.34(3H)，2.10(2H)，1.84-1.71(2H)， 1.61(2H)。
实施例463：5-{2-[2-甲氧基-4-(四氢-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-羰基-苯基]-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡 喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3.2-b]吡啶-3-基}-苯甲腈(504)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、四氢-呋喃并[3,4-c] 吡咯(48.10mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化合物(105 mg，产率：87％)。MS：566(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)， 7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)， 3.40(1H)，2.94(2H)，2.86(1H)，2.10(2H)，1.71(2H)。
实施例464：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-二甲 基氨基-1,1-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(505)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、3-二甲基氨基-1,1-二 甲基-丙基胺二盐酸盐(55.36mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚 胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol； 1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液， 合成标题化合物(54mg，产率：43％)。MS：583(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.18(6H)，2.09(2H)，1.74(2H)， 1.66(2H)，1.00(6H)。
实施例465：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-二甲 基氨基-2,2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(506)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、3-二甲基氨基-2,2-二 甲基-丙基胺二盐酸盐(55.36mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚 胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol； 1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液， 合成标题化合物(93mg，产率：75％)。MS：583(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.28(6H)，2.09(2H)，1.74(2H)， 1.66(2H)，0.88(6H)。
实施例466：5-{2-[2-甲氧基-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.2]庚烷-2-羰基-苯 基]-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3.2-b]吡啶-3-基}-苯甲腈(507)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、(1S,4S)-5-甲基-2,5- 二氮杂-二环[2.2.2]庚烷氢溴酸盐(116.48mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)- 乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg； 0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL) 中的溶液，合成标题化合物(35mg，产率：29％)。MS：565(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)： 8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)，3.46(3H)，2.86(2H)，2.71(2H)，2.34(3H)，2.10(2H)， 1.84-1.71(4H)。
实施例467：5-{2-[2-甲氧基-4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.2]庚烷-2-羰基-苯 基]-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3.2-b]吡啶-3-基}-苯甲腈(508)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、(1R,4R)-5-甲基-2,5- 二氮杂-二环[2.2.2]庚烷氢溴酸盐(116.48mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)- 乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg； 0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL) 中的溶液，合成标题化合物(43mg，产率：35％)。MS：565(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)： 8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)，3.46(3H)，2.86(2H)，2.71(2H)，2.34(3H)，2.10(2H)， 1.84-1.71(4H)。
实施例468：5-{2-[4-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-甲氧基-苯基]-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡 喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3.2-b]吡啶-3-基}-苯甲腈(509)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、8-氮杂-二环[3.2.1] 辛烷盐酸盐(62.76mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化 合物(63mg，产率：56％)。MS：564(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)， 8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.61(4H)，3.40(1H)，2.86(2H)，2.71(2H)，2.34(3H)，2.10(2H)，1.84-1.71(4H)，1.57(2H)， 1.47(1H)。
实施例469：5-{2-[2-甲氧基-4-(5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷-2-羰基-苯基]-{7-[3-氰基 -4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3.2-b]吡啶-3-基}-苯甲腈(510)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、5-甲基-2,5-二氮杂- 二环[2.2.2]辛烷(84.68mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)L)中的溶液，合 成标题化合物(37mg，产率：30％)。MS：578(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)， 3.92(2H)，3.61(4H)，3.40(1H)，2.86(2H)，2.71(2H)，2.34(3H)，2.10(2H)，1.84-1.71(2H)， 1.61(2H)。
实施例470：5-{2-[2-甲氧基-4-(6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-吡啶-3-基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(511)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-吡啶-2-羧酸(50.00mg；0.11mmol；1.00eq.)、6-氧杂-3-氮杂- 二环[3.1.1]庚烷(16.89mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成 标题化合物(43mg，产率：73％)。MS：553(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30 (2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.70(1H)，4.51(1H)， 4.08(3H)，4.00(1H)，3.92(2H)，3.81(1H)，3.61(2H)，3.47(2H)，3.07(1H)，1.89(2H)， 1.69(2H)。
实施例471：5-{2-[4-(7-羟基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]- 呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲腈(512)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-吡啶-3-羧酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、3-氧杂-9-氮杂- 二环[3.3.1]壬-7-醇盐酸盐(30.61mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二 亚胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol； 1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液， 合成标题化合物(40mg，产率：63％)。MS：597(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.70(1H)， 4.51(1H)，4.08(3H)，4.00(1H)，3.92(2H)，3.81(1H)，3.61(2H)，3.47(2H)，3.10(1H)， 2.22(1H)，2.09(3H)，1.90-1.74(4H)。
实施例472：5-{2-[2-甲氧基-4-(四氢-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-羰基-苯基]-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡 喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3.2-b]吡啶-3-基}-苯甲腈(513)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、四氢-呋喃并[3,4-c] 吡咯(48.10mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg； 0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙 基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL))中的溶液，合成标题化合物 (43mg，产率：36％)。MS：565(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)，8.05 (1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.61(4H)，3.40(1H)，2.94(2H)，2.86(1H)，2.10(2H)，1.71(2H)。
实施例473：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-二甲 基氨基-1,1-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(514)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.18mmol；1.00eq.)、3-二甲基氨基-1,1-二 甲基-丙基胺二盐酸盐(111mg；0.34mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺 盐酸盐(40mg；0.20mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(27mg；0.20mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.52mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL))中的溶液，合成 标题化合物(59mg，产率：47％)。MS：582(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30 (2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.18(6H)，2.09(2H)，1.74(2H)， 1.66(2H)，1.00(6H)。
实施例474：5-{2-[2-甲氧基-4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.2]庚烷-2-羰基-苯 基]-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3.2-b]吡啶-3-基}-苯甲腈(515)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、(1R,4R)-5-甲基-2,5- 二氮杂-二环[2.2.2]庚烷氢溴酸盐(116.48mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)- 乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg； 0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL) 中的溶液，合成标题化合物(51mg，产率：42％)。MS：564(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)： 8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)，3.46(3H)，2.86(2H)，2.71(2H)，2.34(3H)，2.10(2H)， 1.84-1.71(4H)。
实施例475：4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(3-二甲 基氨基-2,2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(516)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(40.00mg；0.09mmol；1.00eq.)、3-二甲基氨基-2,2-二 甲基-丙基胺二盐酸盐(55.36mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚 胺盐酸盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol； 1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液， 合成标题化合物(93mg，产率：75％)。MS：582(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)， 8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.34-4.28(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.81(2H)，3.61(2H)，3.47(2H)，2.28(6H)，2.09(2H)，1.74(2H)， 1.66(2H)，0.88(6H)。
实施例476：5-{2-[2-甲氧基-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.2]庚烷-2-羰基-苯 基]-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3.2-b]吡啶-3-基}-苯甲腈(517)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、(1S,4S)-5-甲基-2,5- 二氮杂-二环[2.2.2]庚烷氢溴酸盐(116.48mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)- 乙基-碳二亚胺盐酸盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg； 0.26mmol；1.20eq.)(HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL) 中的溶液，合成标题化合物(31mg，产率：26％)。MS：564(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)： 8.55(1H)，8.30(2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)， 4.08(3H)，3.92(2H)，3.61(4H)，3.46(3H)，2.86(2H)，2.71(2H)，2.34(3H)，2.10(2H)， 1.84-1.71(4H)。
实施例477：5-{2-[2-甲氧基-4-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)-吡啶-3-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶 -7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)苯基-5-甲氧基-烟酰胺(518)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-吡啶-2-羧酸(50.00mg；0.11mmol；1.00eq.)、6-氧杂-3-氮杂- 二环[3.1.1]庚烷(16.89mg；0.17mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(19.60mg；0.10mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(13.81mg；0.10mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(33.03mg；0.26mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成 标题化合物(28mg，产率：11％)。MS：553(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30 (2H)，8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，6.27(1H)，4.97(2H)，4.70(1H)，4.51(1H)， 4.03(3H)，3.72(2H)，3.17(2H)，2.96(2H)，2.72(4H)，2.32(1H)，2.02(2H)，1.94(1H)， 1.89(1H)，1.61(2H)，1.32(2H)。
实施例478：5-{2-[4-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-甲氧基-苯基]-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡 喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并[3.2-b]吡啶-3-基}-苯甲腈(519)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、8-氮杂-二环[3.2.1] 辛烷盐酸盐(62.76mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.)(HOBt) 和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成标题化 合物(95mg，产率：79％)。MS：563(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.55(1H)，8.30(2H)， 8.05(1H)，7.66(2H)，7.43(2H)，7.20(1H)，4.97(1H)，4.84-4.73(1H)，4.08(3H)，3.92(2H)， 3.61(4H)，3.40(1H)，2.86(2H)，2.71(2H)，2.34(3H)，2.10(2H)，1.84-1.71(4H)，1.57(2H)， 1.47(1H)。
实施例479：5-{2-[2-甲氧基-4-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-吡啶-3-基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(520)
依据实施例109描述的程序，采用4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯甲酸(100.00mg；0.21mmol；1.00eq.)，8-氧杂-3-氮杂- 二环[3.2.1]辛烷(63.60mg；0.43mmol；2.00eq.)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐(48.90mg；0.26mmol；1.20eq.)(EDCI)、苯并***-1-醇(34.47mg；0.26mmol；1.20eq.) (HOBt)和乙基-二异丙胺(82.41mg；0.64mmol；3.00eq.)在DMF(5.0mL)中的溶液，合成 标题化合物(33mg，产率：55％)。MS：567(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H)，8.40 (1H)，8.30(2H)，8.09(1H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.20(1H)，7.19(1H)，4.99(1H)，4.44(1H)， 4.16(1H)，4.13(3H)，4.09(1H)，3.89(2H)，3.79(1H)，3.56(3H)，3.02(1H)，1.89(2H)， 1.70(2H)。
实施例480：3-{7-[2-氰基-4-(吡咯烷-氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二 甲基-苯甲酰胺(521)
3-{7-[2-氰基-4-(4-Boc-吡咯烷-氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基- 苯甲酰胺：将4-[7-(3-氰基-4-氟-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲 酰胺(50.00mg；0.12mmol；1.00eq.)和3-Boc吡咯烷-1-胺(89.67mg；0.36mmol；3.00eq.) 在DMSO(3mL)中的混合物在140℃微波加热60分钟。将混合物倒入水中，用醚萃取， MgSO4干燥。混合物经反相HPLC纯化，获得产物(80mg，产率：57％)。MS：582(M+H)。
3-{7-[2-氰基-4-(吡咯烷-氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰 胺：将3-{7-[2-氰基-4-(吡咯烷-氨基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基- 苯甲酰胺(30.00mg；0.05mmol；1.00eq.)和3mL TFA的混合物搅拌10分钟。混合物经反 相HPLC纯化，获得产物(4.6mg，产率：18％)。MS：482(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)： 8.57(1H)，8.49(2H)，8.04(2H)，7.68(2H)，7.63(1H)，7.54(1H)，7.25(1H)，7.19(1H)， 4.25(2H)，4.08(3H)，3.85(2H)，3.70(1H)，3.63(1H)，3.00(3H)，2.96(3H)，2.78(1H)， 2.09(1H)，1.76(1H)。
实施例481：6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基]苯基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲 氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺(522)
依据方法12b、12a和O，采用7-氯-6-环丙基-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶、6-碘代-5-甲 氧基-N,N-二甲基烟酰胺和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼-2-基)苯甲腈制备标题化合物。终产物在下列条件下经制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：乙腈水溶液(含有10mmol/LNH4HCO3)， 8分钟梯度：20％至50％；检测器，UV 254/220nm。获得6-(7-[3-氰基-4-[(恶烷-4-基)氨基] 苯基]-6-环丙基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-羧酰胺，为白色固体(4 mg，三步骤产率：7％)。HPLC：99.9％纯度，RT＝0.82min。MS：m/z＝538.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.26(d，J＝1.6Hz，2H)，7.83-7.64(m，4H)，7.06(d， J＝8.8Hz，1H)，4.87(br s，2H)，4.56(s，1H)，4.09(s，3H)，4.05-3.94(m，2H)，3.87-3.73 (m，1H)，3.63-3.51(m，2H)，3.11(s，3H)，3.04(s，3H)，2.10-1.94(m，3H)，1.73-1.60(m，2H)，1.04-0.91(m，2H)，0.80-0.68(m，2H)。
实施例482：TBK生物化学试验
将测试化合物转移至Labcyte聚丙烯384孔板(P055-25)中，用DMSO稀释至3mM。使用Labcyte ECHO剂量响应模块将3mM测试化合物分配到Greiner 784075板(柱3-12和 13-22，10点1：4)，使得最终的高浓度为30μM。参考化合物的浓度为100μM(最终的高 浓度为1μM)。如果需要，进行回填以使所有孔最后含有1％DMSO：
使用Labcyte Echo将75nl DMSO/孔加入柱1、2和24中，
使用Labcyte Echo将75nl 1.0mM星形孢菌素/孔加入柱23中(终浓度10μM)，
使用多支路移液器(mμltidrop dispenser)添加4.5μl酶/孔，
使用多支路移液器添加3μl底物/孔，
在Heidolph培养箱中于25℃孵育90分钟，
使用多支路移液器添加7.5μl 2X终止缓冲液，
使用TBK1.job在LabChip EZ reader II平台读数。
用Caliper LabChip Reviewer程序(版本3.0.265.0SP2)打开原始数据文件，通过软件的 “post-run analysis”选项调整峰值分配，以反映“底物优先(sμbstrate first)”。使用软件的 分析算法拟合样条基线。
IKKε生物化学试验
将测试化合物转移至Labcyte聚丙烯384孔板(P055-25)中，用DMSO稀释至3mM。使用Labcyte ECHO剂量响应模块将3mM测试化合物分配到Greiner 784075板(柱3-12和 13-22，10点1：4)，使得最终的高浓度为30μM。参考化合物的浓度为100μM(最终的高 浓度为1μM)。如果需要，进行回填以使所有孔最后含有1％DMSO：
使用Labcyte Echo将75nl DMSO/孔加入柱1、2和24中，
使用Labcyte Echo将75nl 1.0mM星形孢菌素/孔加入柱23中(终浓度10μM)，
使用多支路移液器(mμltidrop dispenser)添加4.5μl酶/孔，
使用多支路移液器添加3μl底物/孔，
在25℃孵育90分钟，
器添加7.5μl 2X终止缓冲液，
使用IKKε.job在LabChip EZ reader II平台读数。
用Caliper LabChip Reviewer程序(版本3.0.265.0SP2)打开原始数据文件，通过软件的 “post-run analysis”选项调整峰值分配，以反映“底物优先(sμbstrate first)”。使用软件的 分析算法拟合样条基线(spline-fit baseline)。
基于pIRF3免疫细胞化学的细胞测定的目的是通过在靶底物上IRF-3蛋白质的磷酸化 来鉴定能调节TBK/IKKε激酶活性的小分子。在实验的第一天，将MDA-MB-468细胞接种于黑色透明底并以聚D赖氨酸包被的384孔板中，接种密度是5000个细胞/孔，细胞置 于45μl完全DMEM培养基中，使其粘接过夜。在第二天，将化合物加入到细胞中，化合 物的起始浓度是10μM，连续稀释3倍至总共有10个点。细胞在37℃孵育1小时。然后 用终浓度为10μg/ml的Poly(I：C)刺激细胞，并在37℃孵育2小时。温育后，将培养基从 孔中移出，在室温下用4％PFA固定细胞15分钟。细胞用PBS洗涤至少3次，然后在室 温下用冰冷的甲醇透化处理10分钟。重复洗涤步骤，然后用10％山羊血清/1％BSA(用PBS 配制)封闭细胞，在室温孵育1小时。将细胞再次洗涤，然后在4℃用抗-pIRF3抗体(用含 有1％BSA的PBS配制的Abcamab76493稀释1：250)处理，过夜。在第三天，洗掉一级 抗体，通过添加与AlexaFlμor488共轭的二级抗体(用含有1％BSA的PBS配制的二级抗体 稀释1：200)在室温检测pIRF3 1小时。洗涤细胞，然后在室温下用PI/RNase染色缓冲液 复染15分钟，并在Acμmen Explorer激光扫描细胞仪上读数。使用下列算法计算IRF-3蛋 白质的磷酸化百分比：平均半宽度强度(pIRF3染色)/(PI染色或细胞数量)x 100％的修改版 本，使用Genedata软件产生IC50曲线。
结果列于下表中。
D IC50>5μM
C IC50的范围在1μM–5μM
B IC50的范围在100nM-1.0μM
A IC50<100nM
实施例483.药物制剂
(A)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3L再蒸馏水中的溶液用2N盐酸调它的pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干，并 在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合， 倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。
(C)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的pH 调至6.8，再将该溶液配至1L，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。
(F)包衣片剂：类似实施例E压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。
(G)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于 每个胶囊含20mg活性成分。
(H)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60L再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于一剂约0.14mg。
尽管此处描述了本发明的许多实施例，但显然采用本发明的化合物和方法可以改变基 本实施例，从而提供其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围由所附的权利要求书而 非以示例方式提供的具体实施例限定。

Claims (20)

1.通式I所示的化合物，
或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体，
式中：
R1是氢，任选经取代的C1–6脂族基团，任选经取代的3-8元饱和或部分不饱和的碳环，-OR或卤素；
环Z是苯基、吡啶或嘧啶；
每个R2独立地是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
每个R3独立地是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
环A是苯基或者具有1、2或3个氮原子的5-6元杂芳基；
R4是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
每个R5独立地是-R、卤素、-OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6-12元螺、稠合或桥连双环碳环或杂环；上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
n是1或2；
p是0、1或2；以及
q是0、1或2；
不包括以下化合物：
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-氟-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
5-{2-[2-氟-4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；
5-{2-[2-氟-4-(5-氧代-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；
5-{2-[2-氟-4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；
5-{2-[2-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-N-(2-羟基-乙基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-{2-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基}-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈；
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺；
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N-(S)-哌啶-3-基-苯甲酰胺；和
4-{7-[3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}-3-甲氧基-N-(R)-哌啶-3-基-苯甲酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其中每个R2独立地是-R、卤素、-OR或–N(R)2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中每个R2独立地是–OH、–OCH3、-F、
4.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是-R、卤素、-OR或–N(R)2。
5.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是苯基、吡唑基、吡啶基或哒嗪基。
6.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是
7.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是-R、卤素、-OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。
8.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是–Me、–Et、–CF3、-OH、-OCH3、–OCF3、-F或-Cl。
9.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是-R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或–N(R)2。
10.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或–N(R)2。
11.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式III，
或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体。
12.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式IV，
或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体。
13.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式V，
或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体。
14.如权利要求1所述的化合物，选自化合物1-522。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含如上述权利要求中任一项所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、载体或媒介质。
16.一种抑制病人的TBK和IKKε活性的方法，包括如下步骤：向所述病人给予如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体。
17.一种治疗有需要的病人中与TBK和IKKε相关的疾病的方法，包括如下步骤：向所述病人给予如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体。
18.权利要求17所述的方法，其中所述疾病选自类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、强直性脊柱炎、骨质疏松、***性硬化病、多发性硬化症、银屑病、I型糖尿病、II型糖尿病、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征、Cryopyrin-相关周期性综合征、施尼茨勒综合征、全身型幼年特发性关节炎、成人发病性斯提耳氏病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯尔曼氏病、败血症、中风、动脉粥样硬化、腹腔病、DIRA(IL-1受体拮抗剂缺乏)、阿尔茨海默氏病、帕金森病、癌症。
19.一种治疗受试者的全身性红斑狼疮的方法，包括如下步骤：向所述受试者给予如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体。
20.一种制备权利要求1所述的通式I所示的化合物的方法，包括以下步骤：
将通式(A)化合物：
式中，环A、R1、R4、R5和q具有权利要求1指明的含义，
与通式(B)所示的化合物进行反应：
式中，环Z、R2、R3、R、n和p具有权利要求1指明的含义，
得到通式I所示的化合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110759922A (zh) * 2019-11-29 2020-02-07 浙江晖石药业有限公司 一种6-苄基-2,6,9-三氮杂螺[4．5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法
CN111848505A (zh) * 2019-04-26 2020-10-30 广东东阳光药业有限公司 一种伐度司他中间体的制备方法
WO2021179540A1 (zh) * 2020-03-11 2021-09-16 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种伐度司他及其中间体的制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
CN106715419A (zh) 2014-09-26 2017-05-24 吉利德科学公司 用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物
US10316049B2 (en) 2015-12-17 2019-06-11 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
US20230019491A1 (en) * 2017-10-17 2023-01-19 Srinivasa R. Karra PYRIMIDINE TBK/IKKe INHIBITOR COMPOUNDS AND USES THEREOF
RU2020115295A (ru) * 2017-10-17 2021-11-18 Мерк Патент Гмбх ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ΤΒΚ/ΙΚΚε И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US20220396575A1 (en) * 2019-08-30 2022-12-15 Tsd Life Sciences Co., Ltd. Imidazopyridine derivative and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
WO2024033281A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furo pyrimidine derivates
WO2024033280A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furopyridin and furopyrimidin, inhibitors of pi4k, for use in the treatment of parasite infection and malaria

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1419545A (zh) * 2000-03-28 2003-05-21 惠氏公司 作为蛋白激酶抑制剂的3－氰基喹啉、3－氰基－1,6－二氮杂萘和3－氰基－1,7－二氮杂萘
CN103052640A (zh) * 2010-08-27 2013-04-17 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
CN103946223A (zh) * 2011-11-22 2014-07-23 默克专利股份公司 3-氰基芳基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN104093722A (zh) * 2012-02-09 2014-10-08 默克专利股份公司 作为TBK1和IKK抑制剂的呋喃并[3,2-b]-和噻吩并[3,2-b]吡啶衍生物
CN104114558A (zh) * 2012-02-21 2014-10-22 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011009961A1 (de) * 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
DE102011111400A1 (de) * 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
WO2014004863A2 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1419545A (zh) * 2000-03-28 2003-05-21 惠氏公司 作为蛋白激酶抑制剂的3－氰基喹啉、3－氰基－1,6－二氮杂萘和3－氰基－1,7－二氮杂萘
CN103052640A (zh) * 2010-08-27 2013-04-17 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
CN103946223A (zh) * 2011-11-22 2014-07-23 默克专利股份公司 3-氰基芳基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN104093722A (zh) * 2012-02-09 2014-10-08 默克专利股份公司 作为TBK1和IKK抑制剂的呋喃并[3,2-b]-和噻吩并[3,2-b]吡啶衍生物
CN104114558A (zh) * 2012-02-21 2014-10-22 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848505A (zh) * 2019-04-26 2020-10-30 广东东阳光药业有限公司 一种伐度司他中间体的制备方法
CN110759922A (zh) * 2019-11-29 2020-02-07 浙江晖石药业有限公司 一种6-苄基-2,6,9-三氮杂螺[4．5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法
CN110759922B (zh) * 2019-11-29 2022-02-25 浙江晖石药业有限公司 一种6-苄基-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法
WO2021179540A1 (zh) * 2020-03-11 2021-09-16 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种伐度司他及其中间体的制备方法

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