CN102816157A - 作为comt抑制剂的硝基儿茶酚衍生物 - Google Patents

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Abstract

描述了通式I所示的新的化合物，该化合物在治疗一些中枢神经和周围神经***机能障碍中具有潜在的有价值的药物特性。

Description

作为COMT抑制剂的硝基儿茶酚衍生物
本申请是申请日为2006年7月26日、申请号为200680026614.0(PCT/PT2006/000020)、发明名称为“作为COMT抑制剂的硝基儿茶酚衍生物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新颖取代的硝基儿茶酚、其在治疗一些中枢神经和周围神经***机能障碍中的用途、以及包含它们的药物组合物。
背景技术
尽管已在临床实践中使用了数十年，左旋多巴(L-DOPA)仍然是用于帕金森氏病症状治疗的首选标准药物。这一直促进人们保持开发儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的强烈兴趣，这种开发是基于一种假设，即，该酶的抑制可以为遭受帕金森氏病痛苦、正在用L-DOPA和外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂进行治疗的患者提供临床性改善。使用COMT抑制剂作为L-DOPA/AADC疗法辅助药物的基本原理是基于它们具有减少代谢的左旋多巴氧位甲基化成3-O-甲基-左旋多巴(3-OMD)的能力。诱导的左旋多巴的持续时间临床性改善简略地表现为L-DOPA较短的体内半衰期，其与3-OMD较长的半衰期形成对照。另外，3-OMD与L-DOPA竞争性地转运穿过血脑屏障(BBB)，这意味着仅有极少量的口服给药剂量的L-DOPA实际到达作用位点，即脑。一般地，在用普通剂量的状况下开始L-DOPA治疗的仅几年之内，诱导的L-DOPA临床改善会在每个周期剂量的末尾下降，导致所谓的“剂末现象”模式的运动波动。人们已经对“剂末现象”和3-OMD累积之间的密切关系进行了描述(Tohgi，H.，et al.，Neurosci.Letters，132：19-22，1992)。据推测，这可能是由因3-OMD穿过BBB的转运***的竞争所致降低的L-DOPA脑部穿透性而引起的(Reches，A.et al.，Neurology，32：887-888，1982)，或者更简单地讲，这是由可利用的到达脑部的L-DOPA较少所引起的(Nutt，J.G.，Fellman，J.H.，Clin.Neuropharmacol.，7：35-49，1984)。从效果上讲，COMT的抑制保护了L-DOPA避免在外周组织外中通过氧位甲基化而发生代谢损耗，如此便具有再现剂量的L-DOPA，平均血浆L-DOPA浓度会有提高。除了转运进入脑部的竞争性下降之外，显著更大百分比的该口服给药剂量的L-DOPA能到达作用位点。这样，COMT抑制性起着提高L-DOPA生物利用度的作用和使用单剂量的L-DOPA延长了抗帕金森氏病作用的持续时间(Nutt，J.G.，Lancet，351：1221-1222，1998)。
迄今报道的最有效的COMT抑制剂是3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基苯基苯甲酮(托卡朋，Tolcapone，澳大利亚专利Au-B-69764/87)、(E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋，Entacapone，德国专利DE 3740383A1)、以及BIA 3-202(美国专利US6512136)，其所有的抑制常数皆在较低的纳摩尔范围内。尽管它们共有基本上相同的药效基团，Tolcapone区别于Entacapone和BIA 3-202之处在于它较容易地进入中枢神经***(CNS)、并且能抑制脑内COMT以及外周组织COMT。可以推测，如果更显著的抑制COMT作用是在外周组织中抑制L-DOPA分解，则中枢抑制可能是次要的。事实上，在临床相应剂量下不渗入脑部的COMT抑制剂的使用可以避免这些药剂潜在的不希望有的CNS副作用。
自从这些COMT抑制剂进入临床实践已暴露的另一个严重问题，涉及到这些基于硝基儿茶酚的外源性化学物质会引起严重肝损伤(肝脏毒性)的潜在可能性。实际上，在其投入使用之后不久，在报道了几起肝脏毒性案例、包括三个因致命的暴发型肝炎而死的不幸案例之后，Tolcapone退出了市场。当今，Tolcapone仅仅是能在帕金森神经机能障碍的患者中使用，这些患者对其它的治疗是无反应的，并且严格地定时监测肝功能，其对于患者而言昂贵且不便。尽管实际的与Tolcapone有关的肝脏毒性机理起因尚不完全明了，体外试验表明，Tolcapone可能是代谢性地分解为活性中间体，并且据推测这些活性中间体可能与肝脏蛋白质形成共价加合物，导致肝细胞的伤害(Smith，K.S.，et al.，Chem.Res.Toxicol.，16：123-128，2003)。
另一方面，虽然Entacapone与Tolcapone共有相同的硝基儿茶酚药效基团，但其与肝脏毒性无关，并且通常被认为是安全的药物。然而，不幸的是，Entacapone是明显比Tolcapone低效的COMT抑制剂，并且体内半衰期非常短。这意味着Entacapone作用持续时间非常有限，并且因此，该药物必须以很高的剂量与每个患者服用的L-DOPA的每次药量一起给药。这种情况下，Entacapone的临床效果已成为一个问题--实际上，近年来的研究(Parashos，S.A.et al.，Clin.Neuropharmacol.，27(3)：119-123，2004)显示，在帕金森氏病患者中停止Entacapone治疗的主要原因是被感觉缺少功效。
总之，在处理帕金森氏病症状的辅助治疗中，仍然有明确的对安全而有效的COMT抑制剂的临床要求。优选COMT抑制剂应比Entacapone具有更大的效力和更长的COMT抑制持续时间，这样会产生更好的临床效果。更优选不同于Tolcapone，COMT抑制剂应具有朝向CNS的限制性通路，即，优选抑制外周组织COMT而不是中枢性COMT。更优选COMT抑制剂应合并上述特征，并且另外应不具有如从Tolcapone所看到的那样引起肝脏毒性的可能性。
我们意外地发现，特定硝基儿茶酚是非常有效的COMT抑制剂，其没有或大大降低了毒性风险。另外，出乎意料的是查实其为与杂环有关的非儿茶酚取代物的化合物功能性，该杂环决定了化合物缺乏毒性效果。
迄今为止，现有技术仅报道了一个硝基儿茶酚[1，2，4]-噁二唑的实施例(实施例75，澳大利亚专利Au-B-69764/87)，其为5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基焦儿茶酚1，其具有如下所示化学结构：
该物质是3，5-双取代-[1，2，4]-噁二唑，其具有占据杂环噁二唑基环的C-3位置的甲基和附着于C-5位的硝基儿茶酚药效基团。
我们已经研究了如上所述噁二唑基化合物1，并且发现其在COMT抑制性测试中为中等活性(对照物的59％，参见实验部分)。然而，不幸的是，化合物1具有显著的毒性风险(55％的细胞存活率，参见实验部分)。这种情况下，该特定的化合物1不能被认为代表可以胜任的方案，以解决提供有效且临床安全的COMT抑制剂中所出现的问题。
我们意外地发现，如果中心环用呈氧化形式的吡啶环替换(即，吡啶N-氧化物)，得到的吡啶N-氧化物显示出大大降低的毒性，或者甚至没有毒性风险，同时仍然完全有可能保持优于Entacapone的COMT抑制性。如果硝基儿茶酚药效基团的位置被从噁二唑环C-5到C-3位“切换”，那么得到的化合物就COMT抑制性而言通常活性较低。就COMT抑制性而言，其中硝基儿茶酚药效基团附着于噁二唑中心环C-2位的区域异构的1，3，4-噁二唑类通常也是活性较低。例如，可以考虑我们也已经合成并体内进行评价的现有技术噁二唑1的区域异构体2和3：
Figure BSA00000715786500041
虽然2和3相对于1都呈现出降低的毒性风险，但是就COMT抑制性而言，化合物2仅显示对照物的79％，而化合物3仅是略好为64％。由此可得出结论，在中心部噁二唑环中正确的杂原子位置排列与加入吡啶N-氧化物功能性的组合，对于在高COMT抑制活性和这类COMT抑制剂的安全性之间获得协同作用具有出乎意料的决定性。
发明内容
因此，本发明涉及没有毒性风险或者毒性风险大大降低的硝基儿茶酚COMT抑制剂。另外，已经证实导入呈N-氧化形式的基于氮的杂环基，例如吡啶N-氧化物，结果出乎意料，其决定了硝基儿茶酚化合物缺乏毒性效果。我们进一步意外地发现，通式I的化合物是COMT抑制剂，其具有平衡的生物活性、生物利用度、以及特别是安全性的特性：
其中R1和R2是彼此独立的氢或在生理条件下可水解的、任选地取代的低级烷酰基或芳酰基基团；X代表亚甲基；Y代表氧、氮或硫原子；n代表数字0、1、2或3，而m代表数字0或1；R3代表式A、B或C的吡啶N-氧化物基团，其通过所示未标记的键相连接：
Figure BSA00000715786500051
其中，R4、R5、R6和R7彼此独立地代表氢、C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、或C6-C12硫代芳基基团、C1-C6烷酰基或C7-C13芳酰基基团、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷氨基、C3-C12环烷氨基、C3-C12杂环烷氨基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲基、氰基、硝基或杂芳基基团；或者两种以上合在一起的残基R4、R5、R6和R7代表脂肪族或杂脂肪族环或芳香族或杂芳香族环，并且其中P代表中心单元、其优选是同一平面单元，并进一步优选选自如下区域异构体：1，3，4-噁二唑-2，5-二取代、1，2，4-噁二唑-3，5-二取代、4-甲基-4H-1，2，4-***-3，5-二取代、1，3，5-三嗪-2，4-二取代、1，2，4-三嗪-3，5-二取代、2H-四唑-2，5-二取代、1，2，3-噻二唑-4，5-二取代、1-烷基-3-(烷氧羰基)-1H-吡咯-2，5-二取代(其中烷基的代表有甲基、乙基、正-丙基和正丁基而其中烷氧基的代表有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基)、1-烷基-1H-吡咯-2，5-二取代(其中烷基的代表有甲基、乙基、正-丙基和正丁基)、噻唑-2，4-二取代、1-H-吡唑-1，5-二取代、嘧啶-2，4-二取代、噁唑-2，4-二取代、羰基、1H-咪唑-1，5-二取代、异噁唑-3，5-二取代、呋喃-2，4-二取代、3-烷氧羰基呋喃-2，4-二取代(其中烷氧基的代表有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基)、苯-1，3-二取代、和(Z)-1-氰基-1，2-亚乙基-1，2-二取代。
在上述限定中，中心单元的区域异构体既包括可通过硝基儿茶酚部分交换而实现的区域异构体，又包括可通过-(X)n-(Y)m-R3部分交换而实现的区域异构体。
优选C1-C6烷基残基代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。优选C1-C6硫代烷基残基代表硫代甲基、硫代乙基、硫代正丙基、硫代异丙基、硫代正丁基、硫代正戊基和硫代正己基。优选C1-C6烷氧基残基代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选C6-C12芳氧基残基代表为可任选地被取代的苯氧基或萘氧基。优选C6-C12硫代芳基残基代表为可任选地被取代的苯硫基和萘硫基。优选C1-C6烷酰基残基代表甲酰氧、乙酰基、丙酰基或丁酰基。优选C7-C13芳酰基残基代表苯甲酰基和萘甲酰基。优选C1-C6烷氨基残基代表甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基和正丁氨基。优选C1-C6二烷基氨基残基代表二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二正丁氨基、二异丙氨基、甲乙氨基、甲丙氨基和乙丙氨基。优选C3-C12环烷基氨基残基代表吡咯烷基、哌啶子基、环己基氨基和二环己氨基。优选C3-C12杂环烷基氨基残基代表吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、3，5-二甲基吗啉代、哌嗪代、N-甲基哌嗪代和N-乙基哌嗪代。优选C1-C6烷基磺酰基或C6-C12芳基磺酰基残基代表甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、和甲苯磺酰基。优选卤素残基代表氯代、溴代、碘代和氟代。优选C1-C6卤代烷基代表氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基和三氟甲基。优选杂芳基残基代表吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基、异噁二唑基、噁二唑基、***基和四唑基。如果两种以上合在一起的残基R4、R5、R6和R7代表脂肪族或杂脂肪族环或芳香族或杂芳香族环，则优选合并的基残基是中氮茚基、异氮茚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、1，5-二氮杂萘基、异喹啉基和喹啉基。
优选中心单元选自包括1～4个杂原子N、O和S的杂芳香族五元环。更优选中心单元P选自下述区域异构体：1，3，4-噁二唑-2，5-二取代、1，2，4-噁二唑-3，5-二取代、4-甲基-4H-1，2，4-***-3，5-二取代、1，3，5-三嗪-2，4-二取代、1，2，4-三嗪-3，5-二取代、2H-四唑-2，5-二取代、1，2，3-噻二唑-4，5-二取代、1-烷基-3-(烷氧羰基)-1H-吡咯-2，5-二取代、其中烷基的代表有甲基、乙基、正丙基和正丁基，并且其中烃氧基的代表有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基、1-烷基-1H-吡咯-2，5-二取代、其中烷基的代表有甲基、乙基、正丙基和正丁基、噻唑-2，4-二取代、1H-吡唑-1，5二取代、噁唑-2，4-二取代、羰基、1H-咪唑-1，5-二取代、异噁唑-3，5-二取代、呋喃-2，4-二取代、3-烷氧羰基呋喃-2，4-二取代、其中烃氧基的代表有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
最优选中心单元P选自1，3，4-噁二唑-2，5-二取代和1，2，4-噁二唑-3，5-二取代。
优选具有中心单元1，2，4-噁二唑-3，5-二取代的上述通式(I)所示化合物包括5-[3-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-氯-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-吗啉-4-基-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、3-硝基-5-[3-(1-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇、5-[3-(4-溴-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-氯-6-甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-吗啉-4-基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、3-硝基-5-[3-(1-氧-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]苯-1，2-二醇、5-[3-(2-甲基-1-氧-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(6-甲基-1-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2，6-二甲基-1-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-甲基-1-氧-6-苯基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(6-甲基-1-氧-2-苯基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-溴-6-甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-溴-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-溴-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-氯-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，以及3-硝基-5-[3-(1-氧-2-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5--基)吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-溴-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、2-氯-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2，5-二氯-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-氟吡啶1-氧化物、4-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-氟吡啶1-氧化物、2-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-氟吡啶1-氧化物、2-氯-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、2-溴-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-5-氯-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元1，3，4-噁二唑-2，5-二取代的上述通式(I)所示化合物包括3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-溴-3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、2-氯-3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2，5-二氯-3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟吡啶1-氧化物、4-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟吡啶1-氧化物、2-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氟吡啶1-氧化物、2-氯-3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-甲基吡啶1-氧化物、2-溴-3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-5-氯-3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元4-甲基-4H-1，2，4-***-3，5-二取代的上述通式(I)的化合物包括3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-(5-(-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-溴-3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、2-氯-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2，5-二氯-3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-2-氟吡啶1-氧化物、4-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-2-氟吡啶1-氧化物、2-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-6-氟吡啶1-氧化物、2-氯-3-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-6-甲基吡啶1-氧化物、2-溴-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-5-氯-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元1，3，5-三嗪-2，4-二取代的上述通式(I)所示化合物包括3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、以及3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元1，2，4-三嗪-3，5-二取代的上述通式(I)所示化合物包括3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、4-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-2-氟吡啶1-氧化物、以及2-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-6-氟吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元(Z)-1-氰基-1，2-亚乙基(cyanoethen)-1，2-二取代部分的上述通式(I)所示化合物包括(Z)-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、(Z)-2-氯-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、(Z)-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、(Z)-5-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、(Z)-5-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、(Z)-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、(Z)-3，5-二氯-4-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]吡啶1-氧化物、(Z)-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、(Z)-2-溴-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、(Z)-2-氯-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、(Z)-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、(Z)-2，5-二氯-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、(Z)-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、(Z)-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-2-氟吡啶1-氧化物、(Z)-4-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-2-氟吡啶1-氧化物、(Z)-2-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-6-氟吡啶1-氧化物、(Z)-2-氯-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-6-甲基吡啶1-氧化物、(Z)-2-溴-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-6-甲基吡啶1-氧化物、以及(Z)-2-溴-5-氯-3-[1-氰基-2-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙烯基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元呋喃-2，4-二取代部分或3-烷氧羰基呋喃-2，4-二取代部分(其中烷氧基的代表有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基)的上述通式(I)所示化合物包括3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)呋喃-2-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-溴-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)呋喃-2-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)呋喃-2-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)呋喃-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2，5-二氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)呋喃-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)呋喃-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-2-氟吡啶1-氧化物、4-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-2-氟吡啶1-氧化物、2-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-6-氟吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、2-溴-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-5-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元1H-咪唑-1，5-二取代部分的上述通式(I)所示化合物包括3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]-2-氟吡啶1-氧化物、2-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]-6-氟吡啶1-氧化物、2-氯-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]-6-甲基吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元异噁唑-3，5-二取代部分的上述通式(I)所示化合物包括3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-异噁唑-5-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-[3-(3，4-二羟基-3-硝基苯基)异噁唑-5-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-3-硝基苯基)异噁唑-5-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-溴-3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、2-氯-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2，5-二氯-3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-2-氟吡啶1-氧化物、4-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-2-氟吡啶1-氧化物、2-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-6-氟吡啶1-氧化物、2-氯-3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、2-溴-3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-5-氯-3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元羰基部分的上述通式(I)所示化合物包括3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)吡啶1-氧化物、3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-溴-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、2-氯-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2，5-二氯-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-2-氟吡啶1-氧化物、4-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-2-氟吡啶1-氧化物、2-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-6-氟吡啶1-氧化物、2-氯-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-6-甲基吡啶1-氧化物、2-溴-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-5-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元噁唑-2，4-二取代部分的上述通式(I)所示化合物包括3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-噁唑-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-溴-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2，5-二氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-2-氟吡啶1-氧化物、4-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-2-氟吡啶1-氧化物、2-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-6-氟吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、2-溴-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-5-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元苯-1，3-二取代部分的上述通式(I)所示化合物包括3-(3′，4′-二羟基-5′-硝基联苯-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-(3′，4′-二羟基-5′-硝基联苯-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-(3′，4′-二羟基-5′-硝基联苯-3-基)吡啶1-氧化物、3-(3′，4′-二羟基-5′-硝基联苯-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，以及3-(3′，4′-二羟基-5′-硝基联苯-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元1H-吡唑-1，5-二取代部分的上述通式(I)所示化合物包括3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、以及4-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-氟吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元嘧啶-2，4-二取代部分的上述通式(I)所示化合物包括3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-溴-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2，5-二氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、以及3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)嘧啶-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元1H-吡咯-2，5-二取代部分的上述通式(I)所示化合物包括3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-3-(乙氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-乙基-3-(乙氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-溴-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、2-氯-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2，5-二氯-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2-氟吡啶1-氧化物、4-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2-氟吡啶1-氧化物、2-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-6-氟吡啶1-氧化物、2-氯-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、2-溴-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-5-氯-3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元2H-四唑-2，5-二取代部分的上述通式(I)所示化合物包括3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2H-四唑-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2H-四唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2H-四唑-2-基]吡啶1-氧化物、3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2H-四唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、以及3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2H-四唑-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元1，2，3-噻二唑-4，5-二取代部分的上述通式(I)所示化合物包括3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-溴-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2，5-二氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-2-氟吡啶1-氧化物、4-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-2-氟吡啶1-氧化物、2-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-6-氟吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、2-溴-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-5-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
优选具有中心单元噻唑-2，4-二取代部分的上述通式(I)所示化合物包括3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、5-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3，5-二氯-4-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2-溴-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、2，5-二氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物、3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-氟吡啶1-氧化物、4-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-氟吡啶1-氧化物、2-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-6-氟吡啶1-氧化物、2-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、2-溴-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-5-氯-3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噻唑-2-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
在一种实施方式中，中心单元包括1，2，4-噁二唑-3，5-二取代部分的通式I的化合物可以通过下述方法制备出来：通式为IIA、IIB或IIC的化合物与通式III的化合物在适合于产生化学式为IVA、IVB或IVC的噁二唑衍生物的条件下，进行包括缩合和脱水反应的成环反应，接着除去羟基保护基，从而得到中心单元包括1，2，4-噁二唑-3，5-二取代部分的通式I的化合物，
Figure BSA00000715786500171
Figure BSA00000715786500181
其中，R4、R5、R6和R7如通式I中所定义的，R8和R9彼此独立地代表氢或合适的用于芳香族羟基基团的保护基团。
在另一个实施方式中，中心单元包括1，2，4-噁二唑-3，5-二取代部分的通式I的化合物可以通过下述方法制备出来：
Figure BSA00000715786500182
通式为VA、VB或VC的化合物与通式III的化合物在适合于产生化学式为VIA、VIB或VIC的噁二唑衍生物的条件下，进行包括缩合和脱水的成环反应，接着，吡啶基氮原子发生氧化，从而得到如上所示符合化学式IVA、IVB或IVC的化合物，最后，必要时，除去羟基保护基，得到其中心单元包括1，2，4-噁二唑-3，5-二取代部分的通式I的化合物，
Figure BSA00000715786500183
其中，R4、R5、R6和R7如通式I中所定义的。
合适的用于芳香族羟基基团的保护基团已为本领域技术人员所熟知。合适用于芳香族羟基基团的保护基团的例子包括甲基、乙基、异丙基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、甲氧甲基、苄氧甲基、甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、烯丙基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲硅烷基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、酯、磺酸盐(酯)、氨基甲酸酯、亚膦酸盐、乙缩醛和缩酮衍生物。
在优选的实施方式中，基团R8和R9之一是氢，而，而另一个为甲基。在尤其优选的实施方式中，R8代表甲基，而R9代表氢。
在可供选择的优选实施方式中，保护基团R8和R9被替换为氢或在生理条件下可水解的基团。保护基团R8和R9可以在分离的反应步骤中被彼此独立地除去，或者它们可以在同一的反应步骤中被除去。同样地，在生理条件下可水解的基团的***可以发生在同一的反应步骤，或者发生在随后的反应步骤中。
在本发明中，适于生产噁二唑衍生物的条件包括以较高收率和纯度得到噁二唑衍生物的条件。优选预期的噁二唑衍生物收率是至少70％，更优选75～99％，进一步优选80～97％，并且最优选85～95％。优选预期的噁二唑衍生物纯度是至少90％，更优选至少95％，进一步优选至少99％，并且最优选至少99.5％。在本发明的教导下，本领域的技术人员通常可以确定最合适的反应条件，以便优化噁二唑收率和纯度。本领域的技术人员加以考虑的参数包括但不限于，影响缩合反应的试剂和脱水试剂、保护基R8和R9的选择、溶剂体系、反应温度和反应时间以及试剂溶解性。
通式III的化合物在与化学式IIA-IIC或VA-VC缩合之前需要活化。用于化学式III的化合物活化的合适试剂包括1，1-羰二咪唑、亚硫酰氯、磺酰氯、N，N′-二环己基碳二酰亚胺，1-羟基苯并***和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亚胺、光气、PCl3、POCl3、PCl5、酸酐、三氯代三嗪、和氯代二甲氧基三嗪等。特别优选的是1，1-羰二咪唑和亚硫酰氯。某些情况下，可以使用相同的试剂以有效完成成环步骤，该步骤包括缩合和脱水。有效用于缩合和/或脱水的可选择试剂包括吡啶和氟化四丁铵。优选通过加热反应混合物与上述试剂来有效完成脱水。
通式III的化合物可以在合适的溶剂中或者不需要附加的溶剂而用过量的试剂比如亚硫酰氯活化。优选地，然后例如可以通过蒸馏除去过量的试剂，并且用溶剂和另一种试剂比如吡啶取代，从而有效完成缩合和脱水步骤。优选用于活化通式III的化合物的溶剂体系，以及用于通式III的化合物与通式IIA-IIC或VA-VC的化合物成环的溶剂体系是偶极非质子溶剂，包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。特别优选的是二甲亚砜和二甲基乙酰胺。
合适的反应温度和反应时间取决于所使用的有效用于缩合和脱水反应的试剂反应性。优选反应温度在0℃至所用溶剂体系沸点的范围内，更优选20～150℃，并且最优选25～120℃。优选反应时间在30分钟至24小时的范围内，更优选1～18小时，并且最优选2～6小时。
在可供选择的优选实施方式中，缩合和脱水反应是在有机或无机碱存在时进行的。合适的优选碱类包括三乙胺、三丁胺、2，6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑、和4-二甲氨基吡啶。特别优选的碱包括吡啶、N-甲基咪唑、和4-二甲氨基吡啶。
在本发明的一种优选实施方式中，缩合和脱水在两个分离的反应步骤中进行。在这特定的实施方式中，可以使用不同的缩合和脱水试剂和溶剂体系，以优化所得产物收率和纯度。
在本发明的可供选择的优选实施方式中，缩合和脱水依序在相同的容器中进行，无须分离O-酰化中间体。在该特定的实施方式中，有效用于缩合和脱水的试剂可以相同或不相同，但优选相同。
有效用于缩合和脱水的试剂含量不是决定性的因素。有效用于缩合和脱水试剂的典型含量为，对于每mol吡啶衍生物，包括至少1mol的试剂，优选为2.1mol～5mol，更优选2.2～4mol，并且最优选2.3mol～3mol。在其中有效用于缩合和脱水的试剂也用作溶剂或助溶剂的情况下，其可以大大过量。
如上所述，在优选实施方式中，本发明包括其中吡啶基部分VIA、VIB或VIC的氮原子在合适的条件下被氧化的步骤，从而在成环反应后对应于吡啶基-N-氧化衍生物IVA、IVB或IVC。
在本发明中，适于生产吡啶基-N-氧化物的氧化条件包括以较高收率和纯度得到吡啶基-N-氧化衍生物的条件。
优选预期的吡啶基-N-氧化衍生物收率是至少90％，更优选92～99％，进一步优选94～98％，并且最优选95～97％。优选预期的吡啶基-N-氧化衍生物纯度是至少90％，更优选至少95％，进一步优选至少99％，并且最优选至少99.5％。在本发明的教导下，本领域的技术人员通常可以确定最合适的反应条件，以便优化吡啶基-N-氧化物收率和纯度。本领域的技术人员加以考虑的参数包括但不限于氧化剂、氧化剂含量、保护基的选择、溶剂体系、反应温度、和反应时间以及试剂溶解性。
优选氧化剂包括过氧化氢。MnO2、过乙酸、三氟过乙酸、过氧化氢叔丁基。间氯过苯甲酸、过硫酸、
Figure BSA00000715786500211
脲过氧化氢复合物和三氟醋酐、氯铬酸吡啶和高锰酸盐离子。特别优选脲过氧化氢复合物和三氟醋酐。
优选氧化剂含量在吡啶衍生物的等摩尔含量至过量20倍的范围内。优选氧化剂含量过量1.2倍～10倍，更优选过量1.5倍～8倍，并且最优选过量2倍～5倍。
优选用于进行氧化反应的溶剂体系是对氧化剂惰性的溶剂。特别优选卤化溶剂比如二氯甲烷、氯仿、氯苯和四氯化碳；芳香族溶剂比如苯和甲苯、烷烃比如环己烷和正己烷；以及醚类比如四氢呋喃、1，4-二氧六环和叔丁基甲基醚。
合适的反应温度和反应时间取决于所用氧化剂的反应性。优选反应温度在0℃至所用溶剂体系沸点的范围内，更优选在20～100℃，并且最优选40～80℃。优选反应时间在30分钟至24小时的范围内，更优选1小时～18小时，并且最优选2～6小时。
吡啶基氮原子的氧化可以在制备根据通式I的化合物的方法的任何阶段进行。优选氧化是在化学式IIA-IIC的化合物形成之前进行，或者作为另一种选择，在化学式VIA-VIC的化合物中噁二唑环形成后进行。
在本发明另一个方面中，通过在合适的反应条件下当螯合剂存在时，通式VIIA、VIIB或VIIC的化合物与羟胺发生反应，制备出化学式为IIA、IIB或IIC的化合物。
Figure BSA00000715786500212
在本发明另一个方面，通过在合适的反应条件下当螯合剂存在时，通式为VIIIA、VIIIB或VIIIC的化合物与羟胺发生反应，制备出化学式为VA、VB或VC的化合物。
在本发明中，上述反应的合适反应条件包括以较高收率和纯度得到偕胺肟(amidoxime)衍生物的条件。优选预期的偕胺肟衍生物收率是至少70％，更优选72～95％，进一步优选75～90％，并且最优选78～85％。优选预期的偕胺肟衍生物纯度是至少90％，更优选至少95％，进一步优选至少96％，并且最优选至少97％。在本发明的教导下，本领域的技术人员通常可以确定最合适的反应条件，以便优化偕胺肟收率和纯度。本领域的技术人员加以考虑的参数包括但不限于羟胺含量、催化剂的选择、取代基R4～R7的性质、溶剂体系、反应温度、和反应时间以及试剂溶解性。
优选羟胺的含量在吡啶衍生物的等摩尔含量至过量50倍的范围内。优选羟胺的含量过量1.2倍～20倍，更优选过量1.5倍～10倍，并且最优选过量3倍～5倍。
优选的螯合剂包括8-羟基喹啉、邻菲咯啉和其水合物、以及它们的衍生物。优选螯合剂的含量是在0.1～10mol％范围内，更优选0.5～5mol％，更优选0.75～3mol％，并且最优选1～1.5mol％。
溶剂体系没有特别限定，并且包括：水；醇，比如甲醇、乙醇或者异丙醇；醚，比如四氢呋喃或者1，4-二氧六环；以及偶极非质子溶剂，比如二甲亚砜等；或者这些溶剂的混合物。
优选反应温度在0℃至所用溶剂体系沸点的范围内，更优选20～100℃，并且最优选40～80℃。优选反应时间在30分钟至24小时的范围内，更优选1小时～18小时，并且最优选2～8小时。
至于通式(I)所示药物组合物的制备，将惰性的药学可接受的载体与该活性化合物相混合。该药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制品包括粉剂、片剂、分散颗粒和胶囊。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、增香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或药片崩解剂；其也可以包囊材料。
优选药物制剂呈单位剂量形式，例如是包装制剂，该包装是含有分散量的制剂比如在小瓶或者安瓿中包装好的药片、胶囊和粉剂。
取决于患者要求、疾病的严重程度和使用的特定化合物，剂量可以变化。为方便起见，每日总剂量可以等分并且在整个白天部分给药。对于特定的情况确定适当的剂量已为制药领域的技术人员所熟知。
具体实施方式
材料和方法
小鼠COMT活性的测试
在所有的实验中使用取自60天大、重20-30g、在可控环境条件(12h光照/黑暗周期，室温24℃)下每笼保持十个的NMRI小鼠(Harlan-Interfauna Iberica，巴塞罗那，西班牙)的肝脏样品。在实验中使用由戊巴比妥(60mg/kg)麻醉小鼠获得、生理盐水灌注的组织。立即取出组织并在5mM、pH 7.8磷酸盐缓冲液中匀浆，并且-80℃储藏。
按以前描述的方法(Vieira-Coelho，M.A.，Soares-da-Silva，P.，Brain Res.，1999，821，69-78)，通过甲基化肾上腺素成间甲肾上腺素的能力，评价COMT活性。将等分的0.5ml肝脏匀浆液用0.4ml磷酸盐缓冲液(5mM)预保温20min；其后，在饱和浓度的甲基供体S-腺苷-L-甲硫氨酸(250μm)存在下，将反应混合物用肾上腺素(500μm；0.1mL)孵育10min。该孵育介质还含有巴吉林(100μm)、MgCl2(100μm)和EGTA(1mM)。预保温和孵育在37℃、避光、连续振荡、并且没有氧化发生的条件下进行。在孵育期末尾，将试管转入冰浴，并且通过添加200μl的2M过氯酸终止反应。然后将样品离心(200×g，4min，4℃)，并且将500μl经孔径大小0.22μm的Spin-X滤管(Costar)过滤的等分上清液用于间甲肾上腺素测试，该测试通过带有电化学检测的高压液相色谱法进行。
在设计用于评价受测化合物对肝脏COMT的影响的实验中，将受测化合物(在5％羧甲基纤维素中)通过胃管供给绝食过夜的小鼠。此后，在限定的间隔，取出肝脏并且用于按如上所述确定COMT活性。
大鼠COMT活性的测试
在所有的实验中使用取自60天大、重240-260g、在可控环境条件(12h光照/黑暗周期，室温24℃)下每笼保持两个的雄性Wistar大鼠(Harlan-Interfauna Iberica，巴塞罗那，西班牙)的肝脏。在去头后，立即取出脏器并且在5mM的pH 7.8磷酸盐缓冲液中匀浆。通过甲基化肾上腺素成间甲肾上腺素的能力来评价COMT活性。将0.5ml的等分肝脏匀浆液用0.4ml磷酸盐缓冲液(5mM)预保温20min；其后，在饱和浓度的甲基供体S-腺苷-L-甲硫氨酸(500μm)存在时，用肾上腺素(1000μm；0.1mL)孵育反应混合物5min；孵育介质还含有巴吉林(100μm)、MgCl2(100μm)和EGTA(1mM)。预保温和孵育在37℃、避光、连续振荡并且没有氧化发生的条件下进行。
在设计用于评价受测物质口服生物利用度中，将化合物通过胃管供给绝食过夜的大鼠。此后，在限定的间隔，通过由断头术将动物杀死，取出肝脏并且用于按如上所述确定COMT活性。在孵育期(5min)末尾，将试管转入冰浴并且通过添加200μl的2M过氯酸终止反应。然后将样品离心(200×g，4min，4℃)，并且将经孔径大小0.22μmSpin-X滤管(Costar)过滤的500μl等分上清液用于间甲肾上腺素测试。利用带有电化学检测的高压液相色谱法测试间甲肾上腺素。检测间甲肾上腺素的下限范围为350～500fmol(0.5～1.0pmol/mg蛋白/h)。
血浆中L-DOPA和3-O-甲基-L-DOPA水平
用Tolcapone、Entacapone和通式I的化合物(全部为3mg/kg)或赋形药(0.5％羧甲基纤维素，4ml/kg)口服给药于绝食过夜的大鼠。在1、6或23h后，用L-DOPA(12mg/kg)加羟下丝肼(3mg/kg)或者用赋形药(0.5％羧甲基纤维素，4ml/kg)口服给药于绝食过夜的大鼠。一小时后，大鼠用戊巴比妥钠盐(60mg/kg，腹内注射)麻醉，通过腔静脉收集血液，并且快速取出整个脑部。血液样品3,000g(4℃)离心15min，并且将血浆样品-80℃储藏直至L-DOPA和3-O-甲基-L-DOPA测试。所有动物参与皆依照欧洲指令No.86/609和“关心和使用实验动物指南”(7th版，1996，Institute for Laboratory Animal Research(ILAR)，Washington，DC)章程而进行。
L-DOPA和儿茶酚衍生物测试
如前所述(Soares-da-Silva et al.，Brain Res.，2000；863：293-297)，通过带有电化学检测的HPLC测定血液样品中L-DOPA和3-O-甲基-L-DOPA。简言之，把20μl等分试样注入到色谱仪。该色谱***包括泵(Gilson 307)和长25cm、直径4.6mM的不锈钢5μm ODS2柱(Biophase；Bioanalytical Systems，West Lafayette，印第安那州)；使用连接到Gilson稀释器(Gilson401)上的自动样品注射器(Gilson 231)注射样品。流动相是脱气的0.1mM柠檬酸溶液；0.5mM辛基硫酸钠；0.1M醋酸钠；0.17mM Na2EDTA；1mM二丁胺和甲醇(10％v/v)，用2M的PCA将其调节至pH 3.5并且以1.0ml min-1的速率泵入。用玻璃化炭黑电极、Ag/AgCl参比电极和测量电流的检测器(Gilson 142)进行电化学检测；在0.75V下操作检测器池。使用Gilson Unipoint HPLC软件监测产生的电流。
细胞毒性
该检测受测物质细胞毒性的方法，可以通过Pedrosa and Soares-da-Silva描述的方法(Br.J.pharmacol.，137，11305-1313，2002)进行。简言之，将神经2A(Neuro 2A)小鼠成神经细胞瘤细胞接种于96孔板，每孔200μL细胞附着培养基(CMA)，在CO2/空气(5％/95％)的湿润环境下37℃时进行培养。在孵育之前的测试***控制包含培养细胞的形态学控制(光显微镜)：附着、扩展和密度。在接种5天后(在细胞变成融合24h后)，用培养的细胞孵育受测化合物24h。用无测试物的培养物或者乙醇作为阴性对照和阳性对照并行进行测试。所有孵育含有相同百分比的受测化合物所需溶剂。
使用钙黄绿素AM(Molecular Probes，Eugene，俄勒冈州，美国)测定细胞存活率。胞膜渗透性钙黄绿素AM、无荧光色素被吸收并且被胞内的酯酶转化为细胞膜不渗透的钙黄绿素，其发射出绿色荧光。在用测试物品或赋形药处理后24h，细胞用Hanks′介质(介质组合物，单位mM：NaCl，137；KCl，5；MgSO4，0.8；Na2HPO4，0.33；KH2PO4，0.44；CaCl2，0.25；MgCl2，1.0；Tris.HCl，0.15和丁酸钠，1.0，pH＝7.4)洗涤两次，并且用2μm钙黄绿素AM在Hanks′介质中加载，在室温下保温30min。在多板阅读机中于485nm激发波长和530nm发射波长处测量荧光。为确定钙黄绿素AM(钙黄绿素)的最小染色，八个孔在添加钙黄绿素AM之前用乙醇处理30min。然后用公式
[(钙黄绿素样品-钙黄绿素min)/(钙黄绿素对照物-钙黄绿素min)]×100
计算百分存活率。
试验结果
表1显示了在小鼠口服(3mg/kg)3h后，标准COMT抑制剂Tolcapone和Entacapone以及通式I的化合物对它们的肝脏COMT活性的影响。同时表1还显示了Neuro 2A细胞暴露于Tolcapone、Entacapone和通式I的化合物(全部为30μm)24h后的细胞存活率。
表1在给药3mg/kg(口服)所列化合物后小鼠肝脏COMT活性(％对照物)以及Neuro 2A的细胞存活率(％活细胞)
Figure BSA00000715786500261
Figure BSA00000715786500271
Figure BSA00000715786500291
Figure BSA00000715786500301
注：*代表吡啶N-氧化物取代基与该分子的连接点
实验还发现通式I的化合物是大鼠肝脏COMT的有效抑制剂，在它们口服给药后1h～3h内得到最大的抑制效果(表2)。在给药后1h内观察到Entacapone(Ent)和Tolcapone(Tolc)的最大抑制效果(表2)。在给药9小时后，Entacapone不再有COMT抑制性效果，并且Tolcapone产生最小的抑制效果(～16％抑制性)，反之，通式I的化合物会继续保持对照物22％～90％的COMT活性抑制水平(表2)。
表2在给药3mg/kg(口服)所列化合物后，大鼠肝脏COMT活性(％对照物)。
Figure BSA00000715786500312
表3显示了在用Entacapone、Tolcapone和通式I的化合物给药(3mg/kg)后2小时，用L-DOPA加羟下丝肼处理的大鼠血浆中L-DOPA和3-O-甲基-L-DOPA(3-OMD)水平变化的百分数。在血浆样品收集之前1h给药L-DOPA加羟下丝肼。选择该时间点是因为其代表了L-DOPA的tmax。如可观察的那样，通式I的化合物产生血浆中L-DOPA的显著增加，伴随血浆中3-O-甲基-L-DOPA的明显下降。
表3所列化合物(3mg/kg；口服给药)对用L-DOPA加羟下丝肼处理的大鼠血浆中L-DOPA和3-O-甲基-L-DOPA(3-OMD)水平变化(％对照物)的影响。
Figure BSA00000715786500321
结论
通式I的化合物是非常有效的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，毒性明显降低。通式I的化合物具有潜在的有价值的药物特性，可用于一些中枢神经和周围神经***机能障碍的治疗，其中，儿茶酚胺氧位甲基化的抑制可能有利于治疗，该机能障碍比如是心情机能障碍、帕金森氏病和似帕金森氏病的机能障碍、多动腿综合症、胃肠紊乱、浮肿形成状况、和高血压。通过提高硝基儿茶酚COMT抑制剂安全性、同时提高或保持持续时间和COMT抑制性选择性，使得使用有效、长期发挥作用、具有提高安全性特点的抑制剂的可能性展示了下述疾病治疗的新前景：帕金森氏病和似帕金森氏病的机能障碍、胃肠紊乱、浮肿形成状况、以及高血压。由于可长期用于治疗，当想到治疗遭受帕金森氏病痛苦、服用L-DOPA加外周组织AADC抑制剂的患者时，这尤其重要。
本发明在此公开了下述制备实施例，不得将其视为对本发明保护范围的限制。对本领域技术人员而言，可选择的路径和类似结构可以是显而易见的。
实施例1
3-硝基-5-[3-(1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇(化合物4，表1)
a)在室温下，向搅拌的3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯甲酸(0.5g，1.32mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加1份1，1-羰二咪唑(0.246g，1.52mmol)。在搅拌1小时后，添加1份N′-羟基吡啶-4-羧亚氨酰胺(carboximidamide)(0.208g，1.52mmol)，并且将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将该混合物在110℃下搅拌三个小时，然后使其冷却至室温。将该混合物倾在冰水浴(100mL)上，并且用20％异丙醇/二氯甲烷萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤、蒸发，剩下固体残留物，用乙醇重结晶。得到米色固体4-[5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡啶(0.395g，62％)。
b)将搅拌的上述吡啶化合物(0.331g，0.689mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液在冰水浴中冷却，并且分批添加间氯过苯甲酸(0.179g，1.03mmol)。冷却下搅拌得到的混合物三十分钟，然后在室温下搅拌三十分钟，随后将其再次在冰水浴中冷却。再添加间氯过苯甲酸(0.17g，1.03mmol)，然后在室温下搅拌混合物一个半小时。添加水(20mL)，并且分离有机相，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤、蒸发，剩下黄色油状物。添加二***引起沉淀物形成，过滤、并用二氯甲烷/异丙醇混合物重结晶。得到白色晶体4-[5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡啶1-氧化物(0.239g，70％)。
c)在氩气保护下，边搅拌边将上述二苄醚(0.232g，0.468mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至-78℃，并用三溴化硼(0.586g，2.34mmol)滴加处理。然后在再次冷却至-78℃之前，在室温下搅拌得到的紫酱色混悬液1小时。小心添加甲醇，使混合物硬化。在室温下搅拌1小时后，蒸去挥发性物质，残留物用乙醇/甲苯处理，并且再次蒸发。将黄色残留物用沸腾乙醇粉化，并且保温过滤，得到黄色固体的标题产物(0.102g，69％)，熔点280-282℃。
实施例2
3-硝基-5-[3-(1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇(化合物5，表1)
a)在室温下，向搅拌的3，4-二甲氧-5-硝基苯甲酸(0.232g，1.022mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液添加1份1，1-羰二咪唑(0.174g，1.073mmol)。将得到的混合物搅拌九十分钟，随之添加1份N′-羟基吡啶-3-羧亚氨酰胺(carboximidamide)1-氧化物(0.156g，1.022mmol)。在室温下搅拌得到的混合物两个小时，然后在75℃下静置过夜。在冷却至室温后，将混合物倾在水(100mL)中，并且滤出沉淀物，用水洗涤，然后在空气中干燥，用二***重结晶。得到白色固体3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡啶1-氧化物(0.162g，46％)。
b)在氩气保护下，向于-78℃下搅拌的上述二甲醚(0.153g，0.445mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加三溴化硼(0.445g，1.779mmol)。将反应混合物保温至室温，并且在小心倾到水(100mL)中之前搅拌九十分钟。在搅拌二十分钟后，用乙酸乙酯萃取混合物。有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。得到了黄色固体2-甲氧基-3-硝基-5-[3-(1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯酚(0.12g，82％)。
c)在氩气保护下，在室温下将搅拌的上述甲基醚(0.108g，0.327mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混悬液用氯化铝(0.087g，0.654mmol)处理，接着滴加吡啶(0.207g，2.62mmol)。然后将混合物加热回流七小时，随后进一步添加氯化铝(0.087g，0.654mmol)和吡啶(0.207g，2.62mmol)，再将混合物搅拌回流七小时。然后将混合物冷却至室温，并且倾入冷的1N盐酸(30mL)中。滤出得到的沉淀物，用水洗涤，并且在50℃下真空干燥。得到了橙色固体的预期产物(0.075g，72％)，熔点278-280℃。
实施例3
3-硝基-5-[3-(1-氧-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇(化合物6，表1)
a)在室温下，向搅拌的3，4-二甲氧-10-硝基苯甲酸(1.0g，4.40mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加1份1，1-羰二咪唑(0.821g，5.06mmol)。将得到的混合物搅拌九十分钟，随后添加1份N′-羟基吡啶-2-羧亚氨酰胺(carboximidamide)1-氧化物(0.775g，5.06mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入水(100mL)中。滤出得到的沉淀物，用水洗涤，然后加入二氯甲烷(30mL)中。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发，剩下白色固体(1.37g，86％)。
b)在氩气保护下，于室温下向搅拌的上述所得固体(1.365g，3.77mmol)在四氢呋喃(14mL)中的混悬液添加1N的氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液(3.8ml，3.8mmol)。将得到的清澈黄色溶液在室温下搅拌七小时，期间形成新的沉淀物。将混合物过滤，并且用数份冷的四氢呋喃洗涤固体。得到白色固体2-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡啶1-氧化物(0.97g，75％)。
c)在氩气保护下，于-78℃下向搅拌的上述所得二甲基醚(0.961g，2.79mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液滴加三溴化硼(3.5g，13.97mmol)。然后在于冰/水浴中冷却之前，将得到的紫色混悬液在室温下搅拌七小时。小心地添加甲醇，使混合物硬化。在滤出沉淀物并用甲醇洗涤之前，将得到的黄色混合物在室温下搅拌1小时。用沸腾乙醇粉化固体，并且保温过滤。干燥后，得到了橙色固体的预期化合物(0.712g，81％)，熔点168℃。
实施例4
5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-硝基苯-1，2-二醇(化合物2，表1)
a)在室温下向搅拌的3，4-二苯甲氧基-N′-羟基-5-硝基苯甲脒(1.0g，2.54mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液添加1份1，1-羰二咪唑(0.494g，3.048mmol)，并且将混合物在室温下搅拌九十分钟。随后，滴加乙酸(0.184g，3.067mmol)，在室温下搅拌混合物两小时，然后在155℃下搅拌三小时。将混合物冷却至室温，并且倾入冰-水浴(100mL)中。加入盐水(10mL)，通过过滤取出得到的沉淀物，用水洗涤，并且在空气中干燥。然后将固体溶于二氯甲烷(20mL)，并且添加一铲顶活性炭。在搅拌二十分钟后，混悬液通过硅藻土过滤，将滤液蒸发，剩下黄色油状物，静置固化。在从二氯甲烷/石油醚中重结晶后，得到了浅黄色固体3-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑(0.537g，51％)。
b)在氩气保护下，于-78℃下向搅拌的上述所得固体(0.128g，0.307mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液滴加三溴化硼(0.318g，1.269mmol)。在室温下将得到的紫色混悬液搅拌1小时，然后再次冷却至-78℃。小心添加甲醇，使混合物硬化，并且在室温下搅拌1小时后，蒸去溶剂。用二***粉化黄色残留物，过滤，干燥。得到了黄色固体的预期化合物(0.070g，96％)，熔点169.8-172℃。
实施例5
5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇(化合物3，表1)
a)在室温下，向搅拌的3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸(0.438g，1.93mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液添加1份1，1-羰二咪唑(0.343g，2.12mmol)，并且在室温下将混合物搅拌1小时，然后在70℃下搅拌两个小时，随后加入乙酸酰肼(0.157g，2.12mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌三十分钟，然后在70℃下搅拌两小时。在冷却至室温后，将混合物倾入冰-水浴(100mL)中，滤出沉淀物，用水洗涤。得到了白色固体3，4-二甲氧-5-硝基苯甲酸N′-乙酰基酰肼(0.296g，54％)。
b)在120℃下搅拌上述所得固体(0.288g，1.017mmol)在三氯氧化磷(7mL)中的混悬液两个小时，然后冷却至室温。然后将溶液倾入冰-水浴(200mL)中，形成白色沉淀物。用二氯甲烷萃取，并且有机提取物用水和盐水洗涤，然后干燥，过滤，蒸发后留下白色固体。从二氯甲烷/石油醚中重结晶，得到白色晶体2-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑(0.151g，56％)。
c)在氩气保护下，于-78℃下向搅拌的上述所得固体(0.145g，0.547mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加三溴化硼(0.685g，2.74mmol)。在室温下，将得到的紫色混悬液搅拌过夜，然后再次冷却至-78℃。通过添加甲醇，使反应物硬化，并且在室温下搅拌1小时后，蒸去挥发性物质。残留物中加入甲苯(20mL)，并且再次蒸发。用沸腾乙醇将残留物粉化，并保温过滤，得到橙色固体的预期产物(0.107g，82％)，熔点245-246℃。
实施例6
5-[3-(3，5-二氯-1-氧-吡啶4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇(化合物7，表1)
a)在室温下，向搅拌的3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯甲酸(0.50g，1.32mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入1份1，1-羰二咪唑(0.246g，1.52mmol)，并且将混合物搅拌九十分钟，随后加入1份3，5-二氯-N′-羟基-1-氧异烟碱脒(0.337g，1.52mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入冰-水浴(100mL)中。加入盐水(10mL)，滤出沉淀物，用水洗涤，并且溶于30％异丙醇/二氯甲烷。然后馏出二氯甲烷，并且将得到的异丙醇混悬液在0℃下储藏1小时。然后滤出固体，用冷的异丙醇洗涤，干燥，剩下白色固体(0.756g，98％)。
b)将1份该固体(0.664g，1.14mmol)和1，1-羰二咪唑(0.185g，1.14mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)，在100℃下搅拌九小时，然后在室温下静置过夜。将得到的混合物倾入冰-水浴(100mL)中，然后通过滴加2N盐酸，酸化至pH 1-2。滤出形成的黄色沉淀，用水洗涤，并且溶于10％异丙醇/二氯甲烷(50mL)。将有机相干燥，过滤，并且蒸干。使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)混合溶剂，将残留物通过硅胶进行层析分离。汇集同类组分并蒸发，并且将残留物从二氯甲烷/异丙醇中重结晶，得到黄色固体2-苯甲氧基-4-[3-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-硝基苯酚(0.263g，49％)。
c)在氩气保护下，于-78℃下向搅拌的上述所得固体(0.24g，0.505mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混悬液滴加三溴化硼(0.371g，1.5mmol)。将得到的紫色混悬液在室温下搅拌1小时，然后再次冷却至-78℃，并且通过添加甲醇使其硬化。在室温下搅拌1小时后，通过蒸发除去溶剂。将得到的黄色泡沫体从二氯甲烷/异丙醇中重结晶，得到了黄色固体的预期产物(0.153g，79％)，熔点252-253℃。
实施例7
5-[3-(2-氯代-1-氧-吡啶-4)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇(化合物8，表1)
a)在室温下，向搅拌的3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯甲酸(0.50g，1.32mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入1份1，1-羰二咪唑(0.246g，1.52mmol)，并且将混合物搅拌1小时，随后加入1份2-氯-N′-羟基-1-氧异烟碱脒(0.284g，1.52mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌三十分钟，然后在140℃下搅拌四小时。在冷却至室温后，将混合物倾入水(100mL)中，并且通过滴加2N盐酸酸化至pH 1-2。用乙酸乙酯萃取混合物，并且用水和盐水洗涤有机萃取物，然后干燥，过滤，并且蒸发，剩下橙色固体从二氯甲烷/异丙醇中重结晶后，得到了淡橙色晶体的4-[5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-氯吡啶1-氧化物(0.265g，38％)。
b)在氩气保护下，于-78℃下向搅拌的上述所得固体(0.25g，0.471mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加三溴化硼(0.59g，2.36mmol)。在室温下，将得到的深紫色混悬液搅拌1小时，然后再次冷却至-78℃。通过添加甲醇，使反应物硬化，并且在室温下搅拌1小时后，通过蒸发除去溶剂。残留物中加入乙醇(5mL)和甲苯(20mL)，并且再次蒸发。用沸腾乙醇将残留物粉化并保温过滤，得到了黄色晶体的预期产物(0.12g，72％)，其在300℃以上会分解。
实施例8
2，5-二氯-3-[5-(3，4-二羟基-2-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物。
a)在室温下，向搅拌的3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(0.900g，4.22mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10.35mL)中的混悬液，滴加1，1-羰二咪唑(1.540g，9.506mmol)在N，N-二甲基乙酰胺中的溶液7.65ml。在搅拌三个小时后，将1份(Z)-2，5-二氯-N′-羟基-4，6-二甲基烟碱二酰亚胺酰胺(1.19g，5.107mmol)加入在2.7ml的N，N-二甲基乙酰胺中。将得到的混合物搅拌1小时45分钟，然后在135℃下加热1小时。将反应混合物倾入冰/2N HCl的混合物中。滤出沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到了黄色固体。从二氯甲烷/异丙醇中重结晶，得到了黄色固体3-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-6-甲氧基-2-硝基酚(0.317g，18％)。
b)在室温下，向搅拌的上述所得固体(0.315g，0.766mmol)在二氯甲烷(4.3mL)中的混悬液加入脲-过氧化氢加成络合物(0.231g，2.451mmol)。将得到的混悬液冷却至0℃，并且滴加三氟醋酐(0.483g，2.30mmol)。在室温下，将混合物搅拌二十四小时，然后加入水，并且搅拌1小时。滤出沉淀物，用水洗涤，干燥。在二氯甲烷/甲醇(99∶1)混合物中对粗产品进行层析分离。蒸出纯组分，得到了黄色晶体2，5-二氯-3-[5-(3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4，6-二甲基吡啶1-氧化物(0.195g，59％)。
c)在氩气保护下，于0℃下向搅拌的上述所得固体(0.143g，0.335mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2.5mL)中的混悬液加入1份氯化铝(0.056g，0.42mmol)，接着加入吡啶(0.106g，1.34mmol)。将得到的溶液在60℃下加热二十五分钟，然后再次冷却至室温，并且倾入冰/2N HCl混合物中。在室温下搅拌四十五分钟后，滤出沉淀物，用水洗涤并真空干燥。将粗产品从二氯甲烷/异丙醇混合物中重结晶。干燥后，得到了黄色晶体的预期化合物(0.101g，73％)，熔点230℃(分解)。
实施例9-17
通过采用上述技术和已为本领域技术人员所熟知的有关步骤，并且使用合适的N-羟基-1-氧异烟碱脒，制备出下述化合物：
3-硝基-5-[3-(1-氧-2-苯基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点264-264.8℃(化合物9，表1)
5-[3-(2-呋喃-3-基-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点304305℃(化合物10，表1)
5-[3-(2-吗啉-4-基-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点277-280℃(化合物11，表1)
3-硝基-5-[3-(1-氧-2-硫代吗啉-4-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点260-262℃(化合物12，表)
3-硝基-5-[3-(1-氧-2-苯基硫烷基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点299-301℃(化合物13，表1)
3-硝基-5-[3-(1-氧-2-苯氧基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点245-246℃(化合物14，表1)
5-[3-(2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点280-282℃(化合物15，表1)
5-[3-(2-甲烷硫烷基-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点282-285℃(化合物16，表1)
5-[3-(2-甲基硫烷基-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点239-240℃(化合物17，表1)
实施例18
3-硝基-5-[3-(1-氧-4-三氟甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇(化合物18，表1)
a)在室温下，向搅拌的3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯甲酸(0.291g，0.769mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液添加1份1，1-羰二咪唑(0.131g，0.808mmol)。在搅拌九十分钟后，加入1份N′-羟基-1-氧-4-三氟甲基烟碱脒(0.17g，0.769mmol)。将得到的混合物搅拌两个小时，然后倾入冰-水浴(100mL)中。滤出沉淀物，用水洗涤，并且在空气中干燥，得到了白色固体(0.192g，43％)。
b)在氩气保护下，于室温下向搅拌的上述所得固体(0.192g，0.33mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混悬液滴加1N的氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液(1.2mL，1.2mmol)。在室温下搅拌过夜后，将该混合物倾入水浴(100mL)中，并且用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。使用二氯甲烷/甲醇(99∶1)混合溶剂作为洗脱液，将残留物通过硅胶进行层析分离。汇集同类组分，并且进行蒸发，然后从二氯甲烷/异丙醇中将残留物重结晶。得到白色固体3-[5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-4-三氟甲基吡啶1-氧化物(0.092g，49％)。
c)在氩气保护下，于-78℃下向搅拌的上述所得固体(0.09g，0.16mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加三溴化硼(0.16g，0.64mmol)。在室温下，将得到的紫色混悬液搅拌1小时，然后再次冷却至-78℃，并且通过小心地加入水使混悬液硬化。在室温下搅拌1小时后，滤出沉淀物，用水洗涤，并且在50℃下真空干燥，得到黄色晶体的预期化合物(0.048g，79％)，熔点239-240℃。
实施例19-35
通过采用上述技术和已为本领域技术人员所熟知的有关步骤，并且使用合适的N′-羟基-1-氧异烟碱脒，制备出下述化合物：
5-[3-(5-溴-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点258-260℃(化合物19，表1)
6-[3-(6-甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点325-326℃(化合物20，表1)
5-[3-(4-甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点297℃(化合物21，表1)
3-硝基-5-[3-(1-氧-2-苯基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点288-289℃(化合物22，表1)
5-[3-(6-氯-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点268-270℃(化合物23，表1)
5-[3-(2-氯-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点265-267℃(化合物24，表1)
5-[3-(2-氯-6-甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点218-220℃(化合物25，表1)
5-[3-(2-吗啉-4基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点175-177℃(化合物26，表1)
5-[3-(6-甲基硫烷基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点264-266℃(化合物27，表1)
3-硝基-5-[3-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点269.5-271.3℃(化合物28，表1)
5-[3-(2-甲基-1-氧-6-三氟甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点240-242℃(化合物29，表1)
5-[3-(6-甲基-1-氧-4-三氟甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点250-252.5℃(化合物30，表1)
5-[3-(2，6-二甲基-1-氧-4-三氟甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点252-253℃(化合物31，表1)
5-[3-(2-甲基-1-氧-6-苯基-4-三氟甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点256-256.5℃(化合物32，表1)
5-[3-(6-甲基-1-氧-2-苯基-4-三氟甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点237-239℃(化合物33，表1)
3-硝基-5-[3-(1-氧喹啉-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点306-307℃(化合物34，表1)
3-硝基-5-[3-(1-氧喹啉-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点276-277℃(化合物35，表1)
3-硝基-5-[3-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点253-254℃(化合物42，表1)
实施例36
5-[3-(2-溴-6-甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇(化合物36，表1)
a)在室温下，向搅拌的3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯甲酸(1.355g，3.576mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加1份1，1-羰二咪唑(0.667g，4.113mmol)。在搅拌九十分钟后，加入2-溴-N′-羟基-6-甲基烟碱脒(0.946g，4.113mmol)并且搅拌过夜，然后将混合物倾入水(100mL)中。加入盐水(10mL)，滤出沉淀物，用水洗涤，并且溶于二氯甲烷(50mL)。将有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发，剩下白色泡沫体(1.91g，90％)。
b)向上述所得固体(1.91g，3.23mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液加入1，1-羰二咪唑(0.576g，3.55mmol)，并且将得到的混合物在120℃下搅拌三个小时，然后冷却至室温。将混合物倾入冰-水浴(150mL)中，并且通过滴加2N盐酸，酸化至pH 1-2。用二氯甲烷萃取混合物，并且用水和盐水洗涤有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，剩下橙色固体。从二氯甲烷/乙醇中重结晶，得到橙色固体3-[5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-溴-6-甲基吡啶(0.702g，38％)。
c)在室温下，向搅拌的上述所得固体(0.609g，1.063mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液加入脲-过氧化氢加成络合物(0.525g，5.579mmol)。将得到的混悬液冷却至0℃，并且滴加三氟醋酐(1.12g，5.314mmol)。将混合物在室温下搅拌五小时，然后滤出不溶性物质，并且用小体积的二氯甲烷洗涤。将合并的滤液与10％焦亚硫酸钠水溶液(10mL)一起搅拌十五分钟以除去过量的过氧化物，然后分离各相。用水、碳酸氢钠饱和水溶液、再用水和盐水洗涤有机相，然后干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，剩下白色固体。从二氯甲烷/乙醇中两次重结晶，得到白色晶体3-[5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-溴-6-甲基吡啶1-氧化物(0.344g，55％)。
d)在氩气保护下，于-78℃下向搅拌的上述所得固体(0.337g，0.572mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加三溴化硼(0.717g，2.86mmol)。将得到的紫色混悬液在室温下搅拌1小时，然后再次冷却至-78℃，并且通过加入甲醇使混悬液硬化。在室温下搅拌1小时后，蒸出溶剂。残留物中加入乙醇(5mL)和甲苯(20mL)，并且再次蒸发。将残留物在沸腾乙醇中搅拌并保温过滤。干燥后，得到了橙色晶体的预期化合物(0.187g，80％)，熔点246-247℃。
实施例37-41
通过采用上述技术和已为本领域技术人员所熟知的有关步骤，并且使用合适的N′-羟基烟碱脒，制备出下述化合物：
5-[3-(2-氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点234-235℃(化合物37，表1)
5-[3-(2-溴-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点205-207℃(化合物38，表1)
3-硝基-5-[3-(1’-氧-吡啶-3基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯二醇，熔点232℃(化合物39，表1)
3-硝基-5-[3-(1’-氧-6-三氟甲基吡啶-3基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点195.2℃(化合物43，表1)
3-硝基-5-[3-(1’-氧-5-三氟甲基吡啶-2基氧甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点222℃(化合物44，表1)
实施例42
5-[3-(2-溴-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇(化合物40，表1)
a)在室温下，向搅拌的3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯甲酸(0.945g，2.49mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入1份1，1-羰二咪唑(0.465g，2.87mmol)，并且将得到的混合物搅拌二小时，随后加入1份2-溴-N′-羟基-4，5，6-三甲基烟碱脒(0.74g，2.87mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入水(150mL)中。加入盐水(10mL)，滤出得到的沉淀物，并且用水洗涤。然后将混合物溶于二氯甲烷(50mL)，并且用水和盐水洗涤有机相，然后干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，剩下白色固体(1.40g，91％)。
b)在氩气保护下，于室温下向搅拌的上述所得固体(1.39g，2.245mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入的1N的氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液(2.47mL，2.47mmol)。在室温下搅拌过夜后，将该几乎为黑色的反应混合物倾入水(150mL)中，并且用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，然后干燥，过滤，蒸发，剩下棕色油状物。加入二氯甲烷(4mL)和***(4mL)，引起沉淀物形成，将其滤出，并且从异丙醇中重结晶。得到米色固体3-[5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-溴-4，5，6-三甲基吡啶(0.879g，65％)。
c)在室温下，向搅拌的上述所得吡啶类物质(0.621g，1.033mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入1份脲-过氧化氢加成络合物(1.018g，10.82mmol)。将得到的混悬液在冰-水浴中冷却，并且滴加三氟醋酐(2.23g，10.62mmol)。将得到的混悬液冷却下搅拌十五分钟，然后在室温下搅拌过夜。然后滤出不溶性物质，并且用小体积的二氯甲烷洗涤。将合并的滤液与10％焦亚硫酸钠水溶液一起搅拌十五分钟，然后分离各相。用水、碳酸氢钠饱水溶液、再用水和盐水洗涤有机相，然后干燥，过滤，蒸发，剩下泡沫状淡橙色固体。使用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)混合液作为洗脱液，将该固体通过硅胶进行层析分离。汇集含有同类产物的组分并蒸发。得到泡沫状浅黄色固体3-[5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-溴-4，5，6-三甲基吡啶1-氧化物(0.342g，54％)。
d)在氩气保护下，于-78℃下向搅拌的上述所得固体(0.325g，0.527mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加三溴化硼(0.66g，2.633mmol)。将得到的深紫色混悬液在室温下搅拌1小时，然后再次冷却至-78℃，并且通过小心滴加甲醇使其硬化。在室温下搅拌1小时后，通过蒸发除去溶剂。残留物中加入甲苯(20mL)和乙醇(5mL)，并且再次蒸发。将得到的黄色固体用沸腾乙醇(15mL)粉化，并且保温过滤。得到了黄色固体的预期产物(0.172g，75％)，熔点242-243℃。
实施例43-46
通过采用上述技术和已为本领域技术人员所熟知的有关步骤，并且使用合适的N′-羟基烟碱脒，制备出下述化合物：
5-[3-(2-氯-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点246-247.3℃(化合物41，表1)
5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点237-240℃(化合物45，表1)
3-硝基-5-[3-(4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇，熔点255-256℃(化合物46，表1)
5-[3-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，熔点227-228℃(化合物47，表1)
实施例47
作为具有中心单元2H-吡唑-1，5-二取代部分的通式(I)的化合物的实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-[2-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-苯-1，2-二醇：
a)向搅拌的1-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(0.5g，1.79mmol)和(2-三氟甲基吡啶-3-基)-肼(0.33g，1.87mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入10滴高浓度盐酸，并且将混合物加热回流两个小时。将混合物冷却至室温，并且滤出得到的沉淀物，用乙醇洗涤，干燥，得到了3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-吡唑-1-基]-2-三氟甲基吡啶0.58g(82％)。
b)向3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-吡唑-1-基]-2-三氟甲基吡啶(0.50g，1.27mmol)在二氯甲烷(10mL)中的用冰-水浴冷却的溶液加入1份脲-过氧化氢络合物(0.26g，2.76mmol)，接着滴加三氟醋酐(0.53g，2.52mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后滤出不溶性物质。用水和盐水洗涤滤液，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，剩下灰白色固体。从乙醇中重结晶，得到3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-吡唑-1-基]-2-三氟甲基吡啶1-氧化物0.34g(65％)。
c)在140℃下，搅拌3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-吡唑-1-基]-2-三氟甲基吡啶1-氧化物(0.3g，0.73mmol)在48％氢溴酸水溶液(10mL)中的混悬液1小时，然后冷却至室温。然后将混合物倾入冰-水浴(100mL)中，并且滤出得到的黄色沉淀，用水洗涤并干燥，得到了3-硝基-5-[2-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-苯-1，2-二醇0.16g(57％)。
实施例48
作为具有中心单元1，3，4-噁二唑-2，5-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-[5-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯-1，2-二醇：
a)在室温下，将3，4-二甲氧-5-硝基苯甲酸(0.53g，2.34mmol)和1，1-羰二咪唑(0.42g，2.59mmol)的混合物在四氢呋喃(10mL)中加热回流三个小时，然后冷却至室温。加入1份2-三氟甲基烟酰肼(0.53g，2.57mmol)，并且将该浅黄色的混合物搅拌回流过夜，然后冷却至室温。将混合物倾入冷水(100mL)中，滤出大量的沉淀，用水洗涤并干燥，得到了2-三氟甲基烟酸N′-(3，4-二甲氧-5-硝基苯甲酰基)-酰肼，0.71g(73％)。
b)在130℃下，将2-三氟甲基-烟酸N′-(3，4-二甲氧-5-硝基苯甲酰基)-酰肼(0.60g，1.44mmol)在磷酰氯(10mL)中的混悬液搅拌三个小时，变为浅黄色溶液。将混合物冷却至室温，然后倾入冰-水浴(200mL)中。滤出白色沉淀，用水洗涤，干燥，得到了3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-三氟甲基吡啶，0.48g(84％)。
c)向搅拌的3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-三氟甲基吡啶(0.45g，1.13mmol)在二氯甲烷(10mL)中用冰-水浴冷却的溶液加入1份脲-过氧化氢络合物(0.23g，2.45mmol)，接着滴加三氟醋酐(0.47g，2.24mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后滤出不溶性物质。用水和盐水洗涤滤液，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，剩下白色固体。从乙醇中重结晶，得到3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-[1，3，4]噁二唑-2]-2-三氟甲基吡啶1-氧化物，0.39g(83％)。
d)将3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-三氟甲基吡啶1-氧化物(0.30g，0.73mmol)加入48％氢溴酸(5mL)与30％的溴化氢的乙酸溶液的混合物中形成混悬液，在140℃下将混悬液加热过夜，然后冷却至室温。减压蒸干后，将甲苯(10mL)加入残留物，并且再次减压蒸发。得到的固体从异丙醇中重结晶，得到了黄色固体3-硝基-5[5-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯-1，2-二醇，0.19g(68％)。
实施例49
作为具有中心单元嘧啶-2，4-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-[2-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-苯-1，2-二醇：
a)将1-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(0.28g，1.0mmol)、1-氧-2-三氟甲基烟碱脒(0.31g，1.5mmol)和叔丁醇钾(0.17g，1.5mmol)加入绝对乙醇(5mL)中形成混悬液，将搅拌的混悬液在密封试管中加热到80℃保温1小时，然后冷却至室温。将混合物倾入冷水(100mL)中，滤出得到的沉淀，用水洗涤并干燥，得到了4-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-2-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-嘧啶，0.31g(73％)。
b)在140℃下，搅拌4-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-2-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-嘧啶(0.25g，0.59mmol)在48％氢溴酸(5mL)中的混悬液四小时，然后冷却至室温。然后将混合物倾入冰-水浴(100mL)中，并且滤出得到的滤液，用水洗涤并干燥，得到了3-硝基-5-[2-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-苯-1，2-二醇，0.21g(90％)。
实施例50
作为具有中心单元苯-1，3-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备5-硝基-3′-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-2-基)-联苯-3，4-二醇：
a)将4-苯甲氧-3-甲氧苯基硼酸(1.0g，3.87mmol)和2-(3-溴苯基)-6-三氟甲基吡啶1-氧化物(1.12g，3.52mmol)加入甲苯(10mL)和乙醇(1mL)中形成溶液，在氩气保护下，于室温下向搅拌的溶液加入2N碳酸钠水溶液(5.41mL，10.82mmol)，接着加入四(三苯基膦)钯(0.22g，0.19mmol)。将得到的混合物在90℃下搅拌两个小时，然后冷却至室温。分离各相，并且用甲苯(5mL)萃取水相。将合并的有机相用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸去溶剂，剩下棕色油状物，通过硅胶进行层析分离(石油醚/乙酸乙酯，9∶1)，得到了清晰油状物2-(4′-苯甲氧基-3′-甲氧二苯基-3-基)-6-三氟甲基吡啶1-氧化物，1.11g(70％)。
b)在冰-水浴冷却的2-(4′-苯甲氧基-3′-甲氧二苯基-3-基)-6-三氟甲基吡啶1-氧化物(1.10g，2.44mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加30％溴化氢在乙酸(4mL，20mmol)中的溶液。将得到的溶液在室温下搅拌六小时，然后倾入冰-水浴(100mL)中。分离各相，并且用二氯甲烷(10mL)萃取水相。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸去溶剂，剩下棕色油状物，通过硅胶进行层析分离(石油醚/乙酸乙酯，4∶1)，得到了清晰油状物3-甲氧基-3′-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-2-基)-联苯4-醇，0.57g(65％)。
c)在室温下，在3-甲氧基-3′-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-2-基)-联苯4-醇(0.50g，1.38mmol)在乙酸(10mL)中的溶液滴加60％硝酸(0.12mL，1.52mmol)。将得到的混合物搅拌三十分钟，然后倾入冰水浴(100mL)中，并且滤出得到的沉淀，用水洗涤并干燥。在通过硅胶进行层析分离(石油醚/乙酸乙酯，2∶1)后，得到了黄色固体5-甲氧基-3-硝基-3′-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-2-基)-联苯4-醇，0.34g(60％)。
d)向搅拌的、在冰-水浴中冷却的5-甲氧基-3-硝基-3′-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-2-基)-联苯4-醇(0.30g，0.738mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加入1份氯化铝(0.123g，0.922mmol)，接着滴加吡啶(0.233g，2.95mmol)。将得到的红色混悬液在80℃下搅拌两个小时，然后冷却至室温，倾入冷的2N盐酸水溶液(100mL)中。滤出沉淀，用水洗涤，干燥，得到了5-硝基-3′-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-2-基)-联苯-3，4-二醇，0.17g，(59％)。
实施例51
作为具有中心单元羰基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮：
a)在氩气保护下，于-78℃下向4-苯甲氧基-3-甲氧溴苯(2.0g，6.82mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液滴加2N丁基锂在正己烷(3.75mL，7.5mmol)中的溶液。将得到的混合物搅拌1小时，随后滴加N-甲氧基-N-甲基-2-三氟甲基烟酰胺(1.76g，7.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将混合物升至室温，保温两个小时，然后倾入冷的2N盐酸水溶液(150mL)中。用二***萃取混合物，并且用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸去溶剂，剩下棕色油状物，通过硅胶进行层析分离(石油醚/乙酸乙酯，2∶1)，得到了(4-苯甲氧基-3-甲氧苯基)-(2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮，1.72g(65％)。
b)向搅拌的、在冰-水浴中冷却的(4-苯甲氧基-3-甲氧苯基)-(2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮(1.60g，4.13mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入1份脲-过氧化氢络合物(0.85g，9.08mmol)，接着滴加三氟醋酐(1.73g，8.26mmol)。然后将得到的混合物在室温下搅拌过夜，随后滤出不溶性物质，并且用二氯甲烷(5mL)洗涤。将合并的滤液用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸去溶剂，剩下橙色固体，从乙醇中重结晶，得到了(4-苯甲氧基-3-甲氧苯基)-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮，1.0g(60％)。
c)向搅拌的、在冰-水浴中冷却的(4-苯甲氧基-3-甲氧苯基)-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮(0.95g，2.36mmol)在二氯甲烷中的溶液滴加30％溴化氢在乙酸(3.54mL，17.7mmol)中的溶液。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，然后倾入冰-水浴(100mL)中。分离各相，并且用二氯甲烷(10mL)萃取水相。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸去溶剂，剩下棕色油状物，通过硅胶进行层析分离(石油醚/乙酸乙酯，1∶1)，得到了无色固体(4-羟基-3-甲氧苯基)-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮，0.59g(80％)。
d)在室温下，向(4-羟基-3-甲氧苯基)-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮(0.50g，1.59mmol)在乙酸(10mL)中的溶液滴加60％硝酸(0.14mL，1.75mmol)。将得到的混合物搅拌三十分钟，然后倾入冰-水浴(100mL)中，并且滤出得到的沉淀，用水洗涤并干燥。从乙醇中重结晶，得到黄色固体(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮，0.33g(58％)。
e)向搅拌的、在冰-水浴中冷却的(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮(0.30g，0.84mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加入1份氯化铝(0.14g，1.05mmol)，接着滴加吡啶(0.26g，3.35mmol)。将得到的红色混悬液在80℃下搅拌两个小时，然后冷却至室温，倾入冷的2N盐酸水溶液(100mL)中。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到了(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮，0.19g，(66％)。
实施例52
作为具有中心单元(Z)-1-氰基1，2-亚乙基-1，2-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯腈：
a)将香草醛(1.0g，6.57mmol)、(1-氧-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯腈(1.33g，6.57mmol)和哌啶(0.71mL，7.23mmol)在无水乙醇(10mL)中的混悬液搅拌回流四十八小时，然后冷却至室温。滤出得到的沉淀物，用水洗涤，干燥。从异丙醇中重结晶，得到白色晶体3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯腈，0.95g(43％)。
b)在室温下，在3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯腈(0.90g，2.68mmol)在乙酸(20mL)中的溶液滴加60％硝酸(0.23mL，2.95mmol)。将得到的混合物室温下搅拌三十分钟，然后倾入冰-水浴(100mL)中。滤出黄色沉淀物，用水洗涤，干燥。从异丙醇中重结晶，得到黄色固体3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯腈，0.63g(62％)。
c)向搅拌的、在冰-水浴中冷却的3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(1-氧-6三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯腈(0.55g，1.44mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加入1份氯化铝(0.24g，1.80mmol)，接着滴加吡啶(0.46g，5.77mmol)。将得到的红色混悬液在80℃下搅拌两个小时，然后冷却至室温，倾入冷的2N盐酸水溶液(100mL)中。滤出沉淀，用水洗涤，干燥，得到了3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(1-氧-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯腈，0.32g，(60％)。
实施例53
作为具有中心单元1H-咪唑-1，5-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备(2-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物：
a)将2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(0.445g，2.5mmol)加入乙醇(12.5mL)和乙酸(0.25mL)的混合物中成为溶液，在室温下向搅拌的该溶液中加入3，4-二甲氧-5-硝基苯甲醛(0.53g，2.5mmol)。将反应物在回流温度下加热两个小时，蒸去乙醇。将油状残留物溶于甲醇(17mL)和1，2-二甲氧基乙烷(7.5mL)的混合物，随后加入1份1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲苯(TOSMIC)(0.73g，3.75mmol)和碳酸钾(0.69g，5mmol)。将得到的混合物在回流温度下搅拌3小时。蒸干反应物，然后加入二氯甲烷(50mL)中。用水(50mL)洗涤有机相，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，剩下棕色油状物。通过硅胶进行层析分离(石油醚-乙酸乙酯9∶1)，得到了2-(5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，0.56g(55％)。
b)在48％氢溴酸水溶液(6mL)中于140℃下加热2-(5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(0.41g，1mmol)2.5小时。将深色的均质溶液冷却至室温，并且通过蒸发除去挥发性物质，剩下淡褐色晶体，在P2O5上方真空干燥。用***粉化得到的固体，得到了黄色晶体2-(5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，0.27g(71％)。
实施例54
作为具有中心单元异噁唑-3，5-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物：
a)向搅拌的(E)-3-(3-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)丙烯酰)-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(1.19g，3mmol)在乙醇(15mL)中的混悬液加入50％羟胺水溶液(0.74mL，4.5mmol)，并且将混合物加热到80℃。在搅拌1小时后，将细粒沉淀开始从反应混合物中分离。在冷却至室温后，滤出黄色沉淀，用乙醇洗涤并真空干燥，得到了3-[3-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-5-羟基-4，5-二氢异噁唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，0.94g(73％)。
b)将3-[3-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-5-羟基-4，5-二氢异噁唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(2.14g，5mmol)在20mL乙酸乙酯中于70℃下加热。向得到的浆料中滴加三氟乙酸(0.74g，6.5mmol)。在10分钟后，将反应物蒸干，并且将残留物从异丙醇中重结晶，得到了3-[3-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，1.27g(62％)。
c)在氩气保护下，将3-[3-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(0.81g，2mmol)加入二氯甲烷(15mL)，并且将浅黄色混悬液冷却至-78℃，随后滴加三溴化硼(4.5g，18mmol)。将微红的反应混合物保温至室温，并且搅拌18小时，然后小心地倾入冰-水浴(100mL)中，并且搅拌1小时。滤出黄色沉淀，用水洗涤，在P2O5上方真空干燥。用沸腾乙醇粉化，得到了黄色固体3-[3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)异噁唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，0.49g(64％)。
实施例55
作为具有中心单元呋喃-2，4-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物：
a)向搅拌的3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-2-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物(1.39g，5mmol)在吡啶(25mL)中的溶液加入2-溴-1-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)乙酮(1.67g，5.5mmol)。将反应混合物加热到70℃并搅拌5小时，然后冷却至室温，将其倾入6N含水HCl水溶液(100mL)中。滤出沉淀，用水洗涤，在P2O5上方真空干燥。该固体从二氯甲烷/异丙醇中重结晶，得到了粗的3-[4-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，1.05g(43％)。
b)将3-[4-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物(482mg，1mmol)加入二氯甲烷(8mL)中。在氩气保护下，将浅黄色混悬液冷却至-78℃，并且滴加三溴化硼(0.85mL，9mmol)。将微红的反应混合物保温至室温，并且搅拌18小时，然后小心地倾入冰-水浴(100mL)中，搅拌1小时。滤出黄色沉淀，用水洗涤，在P2O5上方真空干燥。固体从乙醇中重结晶，得到了黄色固体3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-3-(乙氧羰基)呋喃-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，0.31g(68％)。
实施例56
作为具有中心单元噁唑-2，4-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物：
a)向2-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-2-乙酸氧代乙酯(4.24g，15mmol)在二甲苯(30mL)中的溶液加入3-氨甲酰基2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(3.40g，16.5mmol)和醚合三氟化硼(0.18mL，15mmol)。将得到的黄色溶液加热回流18小时，然后冷却至室温。蒸去溶剂后，残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯2∶1)，得到了纯的浅黄色固体3-[4-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，2.58g(42％)。
b)将3-[4-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(1.23g，3mmol)加入二氯甲烷(25mL)中。在氩气保护下，将浅黄色混悬液冷却至-78℃，并且滴加三溴化硼(2.55mL，27mmol)。将红色反应混合物保温至室温，并且搅拌18小时。然后小心倾入冰-水浴(100mL)中，并且搅拌1小时。滤出得到的黄色沉淀，用水洗涤，在P2O5上方真空干燥。固体从乙醇中重结晶，得到了黄色固体3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)噁唑-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，0.65g(57％)。
实施例57
作为具有中心单元1，2，4-三嗪-3，5-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物：
a)向搅拌的(Z)-3-氨基甲酰基亚肼酰基-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(1.10g，5mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入2-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-2-氧代乙醛(1.19g，5mmol)。将反应混合物加热回流5小时，然后冷却至室温，并且通过蒸发除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(30mL)，用水洗涤有机相，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产品从异丙醇中重结晶，得到了3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，1.69g(80％)。
b)将3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(1.27g，3mmol)加入二氯甲烷(25mL)中。在氩气保护下，将浅黄色溶液冷却至-78℃，并且滴加三溴化硼(2.55mL，27mmol)。将红色反应混合物保温至室温，并且搅拌18小时。然后小心倾入冰-水浴(100mL)中，并且搅拌1小时。滤出黄色沉淀，用水洗涤，在P2O5上方真空干燥。固体用二氯甲烷-乙醇中重结晶，得到了黄色固体3-[5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，0.84g(71％)。
实施例58
作为具有中心单元1，3，5-三嗪-2，4-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物：
a)向(E)-N-((二甲氨基)亚甲基)-N-3，4-二甲氧-5-硝基苯甲酰胺(1.12g，4mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入3-氨甲亚氨基-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(0.82g，4mmol)。将反应混合物加热回流5小时。冷却至室温，并且通过蒸发除去溶剂。然后将残留物溶于二氯甲烷/异丙醇混合物(50mL，70∶30)，用水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产品从乙醇中重结晶，得到了3-[4-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，1.27g(75％)。
b)将一份3-[4-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(1.269g，3mmol)加入二氯甲烷(25mL)中。在氩气保护下，将浅黄色溶液冷却至-78℃，并且滴加三溴化硼(2.55mL，27mmol)。将红色反应混合物保温至室温，并且搅拌18小时，然后小心地倾入冰-水浴(100mL)中，搅拌1小时。滤出黄色沉淀，用水洗涤，在P2O5上方真空干燥。从二氯甲烷-乙醇混合液中重结晶，得到了黄色固体3-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物，1.07g(90％)。
实施例59
作为具有中心单元吡咯-2，5-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-1-羟吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯：
a)在室温下，向搅拌的甲胺(0.63mL，33％乙醇溶液，5mmol)在乙醇(25mL)和乙酸(0.5mL)混合液中的溶液加入3-氧-3-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3-基)-丙酸乙酯(1.39g，5mmol)。将反应混合物加热回流两个小时，随后在真空下通过蒸发除去溶剂。向粗产品在二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液加入1份碳酸钾(2.07g，15mmol)，接着加入1-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-2-溴乙酮(2.51g，5.50mmol)，然后在100℃下搅拌混合物。一旦通过薄层色谱法检测不出起始原料，将反应混合物冷却至室温，并且倾入冰冷的1N盐酸水溶液(100mL)中。滤出得到的沉淀物，用水洗涤，干燥。将残留物进行硅胶层析分离。汇集同类组分，蒸发后得到5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-1-氧-吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，2.41g(79％)。
b)将5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-1-氧-吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(0.2g，0.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌冷却至-78℃，在氩气保护下，用三溴化硼(0.30g，1.21mmol)处理。然后在再次冷却至78℃之前，于室温下将得到的深紫色混悬液搅拌1小时。小心添加甲醇，使混合物硬化。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(25mL)洗涤，然后再用冷的异丙醇(5mL)洗涤，得到黄色固体5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-(1-氧-2-三氟甲基吡啶-3)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，0.13g(93％)。
实施例60
作为具有中心单元2H-四唑-2，5-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备5-[2-(5-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)-2H-四唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇：
a)在85℃下，将3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基氰(0.54g，1.50mmol)、叠氮化钠(0.15g，2.25mmol)和氯化铵(0.12g，2.25mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物搅拌20小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾入水(30mL)中，并且用稀盐酸酸化。收集得到的沉淀，用水洗涤，干燥，得到5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-2H-四唑，0.53g(87％)。
a)将2-氯-5-三氟甲基-1-氧-吡啶(0.20g，1.00mmol)加入搅拌的5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-2H-四唑(0.4g，1.00mmol)和碳酸钾(0.14g，1mmol)在乙腈(10mL)中的混悬液中。在室温下搅拌反应混合物，直到反应完成为止，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，剩下粗残留物。从二氯甲烷/异丙醇混合液中重结晶，得到2-[5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-四唑-2-基]-5-三氟甲基-1-氧-吡啶，0.40g(71％)。
c)在氩气保护下，将2-[5-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-四唑-2-基]-5-三氟甲基-1-氧-吡啶(0.282g，0.5mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液搅拌冷却至-78℃，用三溴化硼(1.00g，4.00mmol)滴加处理。然后在再次冷却至-78℃之前，于室温下将得到深紫色混悬液搅拌1小时。小心添加甲醇，使混合物硬化。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(25mL)洗涤，然后用冷的异丙醇(5mL)洗涤，得到了黄色固体5-[2-(5-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)-2H-四唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇，0.17g，(90％)。
实施例61
作为具有中心单元1，3-噻唑-2，4-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备5-{2-[2-(三氟甲基)-1-氧-吡啶-3-基]-[1，3]-噻唑-4-基}-3-硝基苯-1，2-二醇：
a)在无水乙醇(5mL)中，将2-(三氟甲基)-1-氧-吡啶-3-羰硫代酰胺(0.24g，1.10mmol)和1-[3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基]-2-溴乙酮(0.50g，1.10mmol)的混合物回流过夜。在冷却至室温后，将反应混合物倾入水(50mL)中。滤出得到的沉淀物，用水(25ml)洗涤，干燥。从二氯甲烷/异丙醇中重结晶，得到3-[4-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，3]-噻唑-2-基]-2-三氟甲基-1-氧-吡啶，0.55g(87％)。
b)将3-[4-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，3]-噻唑-2-基]-2-三氟甲基-1-氧-吡啶(0.15g，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至-78℃，并且在氩气保护下，用三溴化硼(0.26g，1.03mmol)处理。然后在再次冷却至-78℃之前，室温搅拌得到的深紫色混悬液一小时。小心添加甲醇，使混合物硬化。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(5mL)洗涤，然后用冷的异丙醇(5mL)洗涤，得到了黄色固体5-{2-[2-(三氟甲基)-1-氧-吡啶-3-基]-[1，3]-噻唑-4-基}-3-硝基苯-1，2-二醇，0.09g，(87％)。
实施例62
作为具有中心单元1，2，4-***-3，5-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备5-[4-甲基-5-(2-三氟甲基-1-氧-吡啶-3-基)-4H-[1，2，4]-***-3-基]-3-硝基苯-1，2-二醇：
a)在0℃下，向搅拌的3，4-二甲氧-5-硝基苯甲酰氯(0.50g，2.04mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加甲胺(1.02mL，2.04mmol，2M在四氢呋喃中的溶液)。在室温下搅拌反应混合物，直到所有的起始原料消失为止，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，剩下粗残留物。从二氯甲烷/异丙醇混合液中重结晶，得到3，4-二甲氧-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺，0.44g(89％)。
b)向搅拌的3，4-二甲氧-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(0.40g，1.66mmol)在甲苯(10mL)中的混悬液逐份加入五氯化磷(0.38g，1.83mmol)。完成加料步骤后，将反应混合物保温回流，直到起始原料完全消失。蒸干得到粗固体，用***洗涤，得到3，4-二甲氧-N-甲基-5-硝基苯甲亚氨基氯化物，0.37g(85％)。
c)在85℃下，将2-三氟甲基-1-氧-3-嘧啶腈(0.47g，2.50mmol)、叠氮化钠(0.24g，3.75mmol)和氯化铵(0.20g，3.75mmol)在二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物搅拌20小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾入水(20mL)中，并且用稀盐酸酸化。收集得到的沉淀，用水洗涤，干燥，得到3-(2H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-1-氧-吡啶，0.52g(90％)。
d)将3，4-二甲氧-N-甲基-5-硝基苯甲亚氨基氯化物(0.26g，1.08mmol)加入搅拌的3-(2H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-1-氧-吡啶(0.23g，1mmol)在无水吡啶(3mL)中的溶液，预热至50℃。将得到的混合物小心地加热至75-90℃，并且在该温度下保温，直至氮气释放停止。然后将反应混合物倾入水(30mL)中，并且用二氯甲烷(25mL)萃取。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。通过色层分离法纯化得到的残留物，得到3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]-***-3-基]-2-三氟甲基-1-氧-吡啶，0.25g(59％)。
e)在氩气保护下，于-78℃下向搅拌的3-[5-(3，4-二甲氧-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]-***-3-基]-2-三氟甲基-1-氧-吡啶(0.20g，0.47mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混悬液滴加三溴化硼(0.47g，1.88mmol)。然后在冰-水浴冷却之前，将得到的紫色混悬液在室温下搅拌七小时。小心地添加甲醇，使混合物硬化。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(25mL)洗涤，然后用冷的异丙醇(5mL)洗涤，干燥后得到橙色固体5-[4-甲基-5-(2-三氟甲基-1-氧-吡啶-3-基)-4H-[1，2，4]-***-3-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，0.16g(86％)。
实施例63
作为具有中心单元1，2，3-噻二唑-4，5-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备5-[5-(2-三氟甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，3]噻二唑-4-基]-3-硝基苯-1，2-二醇：
a)将1-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-三氟甲基-1-氧-吡啶-3-基)-乙酮(0.50g，0.93mmol)、肼基甲酸乙酯(0.11g，1.06mmol)和对甲苯磺酸(4mg)在甲苯(10mL)中的混合物回流，直至与水的共沸蒸馏停止。将反应混合物冷却至室温，蒸干溶剂，并且用***(15mL)粉化粗固体，过滤，干燥，得到N’-[1-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-三氟甲基-1-氧-吡啶-3-基)-亚乙基]-肼羧酸乙酯，0.49g(84％)。
b)将N′-[1-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-三氟甲基-1-氧-吡啶-3-基)-亚乙基]-肼羧酸乙酯(0.40g，0.64mmol)在亚硫酰氯(2mL)中的混合物回流，直至通过TLC检测不出起始原料。除去过量的溶剂，并且使用二氯甲烷/乙醇的混合物作为洗脱液，通过硅胶色层分离纯化残留物。汇集同类组分，蒸发后得到3-[4-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，3]噻二唑-5-基]-2-三氟甲基-1-氧-吡啶，0.19g(51％)。
c)将3-[4-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，3]噻二唑-5-基]-2-三氟甲基-1-氧-吡啶(0.15g，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌冷却至-78℃，在氩气保护下，用三溴化硼(0.26g，1.03mmol)处理。在再次冷却至-40℃之前，将得到的深紫色混悬液在室温下搅拌1小时。小心添加甲醇，使混合物硬化。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(5mL)洗涤，然后用冷的异丙醇(5mL)洗涤，得到了黄色固体5-[5-(2-三氟甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，3]噻二唑-4-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，0.09g(89％)。
实施例64
作为具有中心单元1，2，4-噁二唑-3，5-二取代部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备5-[5-(2-三氟甲基-1-羟吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-3-硝基苯-1，2-二醇：
a)在室温下，向搅拌的2-三氟甲基烟酸(0.38g，2mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入1份1，1-羰二咪唑(0.34g，2.10mmol)。将得到的黄色混合物搅拌九十分钟，随后加入1份3，4-二苯甲氧基-N′-羟基-硝基苯甲脒(0.79g，2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌两个小时，然后倾入水(100mL)中。滤出得到的沉淀物，用水洗涤，干燥。在从二氯甲烷/异丙醇中重结晶后，得到了淡黄色固体3，4-二苯甲氧基-5-硝基-N′-[2-(三氟甲基)烟酰氧]苯甲亚氨酰胺(benzimidamide)，0.88g(78％)。
b)在氩气保护下，于室温下向搅拌的上述所得固体(0.26g，0.46mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液加入1N的氟化四丁基铵在四氢呋喃(0.7mL，0.7mmol)中的溶液。将得到的清晰的黄色溶液在室温下搅拌四小时。加入额外的氟化四丁基铵(0.7mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌十五小时，然后在55℃下搅拌十小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾入水(150mL)中。滤出得到的沉淀物，用水洗涤，干燥。使用二氯甲烷作为洗脱液，将粗产品进行硅胶层析分离。汇集同类组分，蒸发后得到米色固体3-[3-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶，0.21g(82％)。
c)在0℃下，向搅拌的3-[3-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基]-2-(三氟甲基)吡啶(0.33g，0.60mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液加入脲-过氧化氢络合物(0.28g，3mmol)和三氟醋酐(0.43mL，3.00mmol)。在室温下将反应混合物搅拌60小时后，滤出固体残留物。然后依次用Na2S2O5水溶液(0.6g，3.45mmol，溶于20mL水中)、0.4N盐酸(20mL)、饱和NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)、和盐水(20mL)处理有机相。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干。使用二氯甲烷/乙醇作为洗脱液，将残留物进行硅胶层析分离。汇集同类组分并蒸发，并且将残留物从二氯甲烷/异丙醇中重结晶，得到黄色固体3-[3-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基]-2-(三氟甲基)-1-氧-吡啶，0.23g(68％)。
d)在氩气保护下，将3-[3-(3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基]-2-(三氟甲基)-1-氧-吡啶(0.10g，0.18mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌冷却至-78℃，并且用三溴化硼(0.18g，0.74mmol)滴加处理。在再次冷却至-78℃之前，将得到的深紫色混悬液在室温下搅拌1小时。小心添加甲醇，使混合物硬化。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(25mL)洗涤，然后用冷的异丙醇(5mL)洗涤，得到了黄色固体5-[5-(2-三氟甲基-1-羟吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，0.06g(88％)。

Claims (35)

1.一种具有化学式(I)的化合物：
Figure FSA00000715786400011
其中R1和R2是彼此独立为氢或在生理条件下可水解的基团；X代表亚甲基；Y代表氧、氮或硫原子；n代表数字0、1、2或3，而m代表数字0或1；R3代表化学式A、B或C的吡啶N-氧化物基团，其通过所示未标记的键相连接：
Figure FSA00000715786400012
其中R4、R5、R6和R7彼此独立地代表氢、C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基或C6-C12硫代芳基基团、C1-C6烷酰基或C7-C13芳酰基基团、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷基氨基、C3-C12环烷基氨基或C3-C12杂环烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基或C6-C12芳基磺酰基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲基、氰基、硝基或吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基、异噁二唑基、噁二唑基、***基或四唑基；或者，其中残基R4、R5、R6和R7中的两个或三个或四个合在一起形成选自中氮茚基、异氮茚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、1，5-二氮杂萘基、异喹啉基和喹啉基的基团，并且其中P代表选自1，3，4-噁二唑-2，5-二取代和1，2，4-噁二唑-3，5-二取代的中心单元。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为：5-[3-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-二醇、5-[3-(2-氯-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-二醇、5-[3-(2-吗啉-4-基-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-二醇、3-硝基-5-[3-(1-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇、5-[3-(4-溴-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-氯-6-甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-吗啉-4-基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、3-硝基-5-[3-(1-氧-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇、5-[3-(2-甲基-1-氧-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-二醇、5-[3-(6-甲基-1-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2，6-二甲基-1-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-二醇、5-[3-(2-甲基-1-氧-6-苯基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-二醇、5-[3-(6-甲基-1-氧-2-苯基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-二醇、5-[3-(2-溴-6-甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-二醇、5-[3-(2-氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-二醇、5-[3-(2-溴-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-二醇、5-[3-(2-溴-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-氯-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、或3-硝基-5-[3-(1-氧-2-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯-1，2-二醇。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为：5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，用于治疗帕金森氏病和/或似帕金森氏病的机能障碍。
5.如权利要求3所述的化合物在制造用于治疗帕金森氏病和似帕金森氏病的机能障碍的药物中的应用。
6.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，其用于治疗遭受中枢神经和周围神经***机能障碍痛苦的被试者，其中，减少儿茶酚胺氧位甲基化可能对治疗有益。
7.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，其用于治疗遭受帕金森氏病和似帕金森氏病的机能障碍、胃肠紊乱、浮肿形成状况以及/或者高血压痛苦的被试者。
8.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体相结合的、有效治疗量的、如权利要求1、2或3所述的化合物。
9.如权利要求1、2或3所述的化合物在制造用于治疗遭受中枢神经***或周围神经***机能障碍痛苦的被试者的药物中的应用。
10.如权利要求1、2或3所述的化合物在制造用于治疗下述疾病的药物中的应用：心情紊乱、帕金森氏病和似帕金森氏病的机能障碍、多动腿综合症、胃肠紊乱、浮肿形成状况、以及高血压。
11.如权利要求1、2或3所述的化合物在用于制造用作COMT抑制剂的药剂中的应用。
12.制备如权利要求1中化学式I所示的化合物的方法，其包括如下步骤：使化学式IIA、IIB或IIC所示的化合物与化学式III所示的化合物在适合于产生化学式IVA、IVB或IVC所示的噁二唑衍生物的条件下，进行成环反应，接着可选地除去保护基R8和/或R9，
Figure FSA00000715786400031
Figure FSA00000715786400041
其中，R4、R5、R6和R7如权利要求1的通式I中所定义，R8和R9彼此独立地代表氢或用于芳香族羟基基团的合适的保护基团。
13.制备如权利要求1中化学式I所示的化合物的方法，其包括如下步骤：使化学式VA、VB或VC所示的化合物与化学式III所示的化合物在适合于产生化学式VIA、VIB或VIC所示的噁二唑衍生物的条件下，进行成环反应，接着使吡啶基氮原子发生氧化，得到化学式IVA、IVB或IVC所示的化合物，接着可选地除去保护基R8和/或R9，
Figure FSA00000715786400042
Figure FSA00000715786400051
其中R4、R5、R6和R7如权利要求1的通式I中所定义，R8和R9彼此独立地代表氢或用于芳香族羟基基团的合适的保护基团。
14.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，化学式III所示的化合物通过与亚硫酰氯或者1，1-羰二咪唑发生反应而被活化。
15.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述成环反应步骤包括在一锅法反应中依序进行缩合和脱水。
16.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述成环反应步骤是在存在合适的有机碱时进行。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述成环反应步骤是当吡啶存在时进行。
18.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述基团R8和R9彼此独立地、或者共同地被除去，并被氢所取代。
19.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，化学式III所示化合物中的R8和R9彼此独立地代表甲基或氢。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述甲基通过在N-甲基吡咯烷酮中与氯化铝和吡啶发生反应而被除去。
21.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述缩合和脱水在偶极非质子溶剂中进行。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述缩合和脱水在二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中进行。
23.如权利要求13所述的方法，其特征在于，化学式VIA、VIB或VIC所示噁二唑基化合物中的吡啶基氮原子被过氧化氢、过乙酸、三氟过乙酸、或者脲-过氧化氢络合物和三氟醋酐所氧化。
24.如权利要求12所述的方法，其特征在于，通过使化合物VIIA、VIIB或VIIC分别与羟胺、在螯合剂存在和在适合产生偕胺肟衍生物的条件下发生反应，得到化学式IIA、IIB或IIC所示的化合物，
Figure FSA00000715786400061
其中R4、R5、R6和R7如权利要求1的通式I中所定义的。
25.如权利要求13所述的方法，其特征在于，通过化合物VIIIA、VIIIB或VIIIC分别与羟胺、在螯合剂存在和在适合产生偕胺肟衍生物的条件下发生反应，得到化学式VA、VB或VC所示的化合物，
Figure FSA00000715786400062
其中R4、R5、R6和R7如权利要求1的通式I中所定义的。
26.如权利要求24或25所述的方法，其特征在于，所述螯合剂选自由8-羟基喹啉和邻菲咯啉所构成的组。
27.制备如权利要求1中化学式I所示化合物的方法，其包括氧化吡啶基氮原子从而形成吡啶N-氧化物。
28.化学式IVA、IVB或IVC所示的化合物：
Figure FSA00000715786400071
其中，R4、R5、R6和R7如权利要求1的通式I中所定义，R8和R9彼此独立地代表氢或用于芳香族羟基基团的合适的保护基团。
29.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，所述用于芳香族羟基基团的合适的保护基团选自下组：甲基、乙基、异丙基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、甲氧甲基、苄氧甲基、甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、烯丙基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲硅烷基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、酯、磺酸酯、氨基甲酸酯、亚膦酸盐、乙缩醛和缩酮衍生物。
30.如权利要求28或29所述的化合物，其特征在于，R8和R9中之一为氢、而另一个为甲基。
31.如权利要求28至30中任一项所述的化合物，其特征在于，R8为甲基、而R9为氢。
32.化学式VIA、VIB或VIC所示的化合物：
其中R4、R5、R6和R7如权利要求1的通式I中所定义，R8和R9彼此独立地代表氢或用于芳香族羟基基团的合适的保护基团。
33.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，所述用于芳香族羟基基团的合适的保护基团选自下组：甲基、乙基、异丙基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、甲氧甲基、苄氧甲基、甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、烯丙基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲硅烷基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、酯、磺酸酯、氨基甲酸酯、亚膦酸盐、乙缩醛和缩酮衍生物。
34.如权利要求32或33所述的化合物，其特征在于，R8和R9中之一为氢、而另一个为甲基。
35.如权利要求32至34中任一项所述的化合物，其特征在于，R8为甲基、而R9为氢。
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