PT1907382E - Derivados de nitrocatecol como inibidores de comt - Google Patents

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PT1907382E
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pyridin
diol
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David Alexander Learmonth
Patrício Manuel Vieira Araujo Soares Da Silva
Laszlo Erno Kiss
Pedro Nuno Leal Palma
Humberto Dos Santos Ferreira
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Bial Portela & Ca Sa
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE NITROCATECOL COMO INIBIDORES DE COMT A presente invenção refere-se a novos nitrocatecóis substituídos, sua utilização no tratamento de alguns distúrbios dos sistemas nervosos central e periférico e composições farmacêuticas que os contêm.
Apesar de ser utilizada na prática clínica há várias décadas, a levodopa (L-DOPA) continua a ser o fármaco habitual de ouro para o tratamento sintomático da doença de Parkinson. Isto tem ajudado a manter um grande interesse no desenvolvimento de inibidores da enzima catecol-O-metiltransf erase (COMT) com base na hipótese de que a inibição desta enzima pode proporcionar melhoramentos clínicos em doentes afetados pela doença de Parkinson submetidos a tratamento com L-DOPA e um inibidor da aminoácido- descarboxilase (AADC) periférica. A razão para a utilização de inibidores da COMT como adjuvantes da terapêutica com L-DOPA/AADC baseia-se na sua aptidão para diminuir a O-metilação metabólica da L-DOPA em 3-0-metil-L-DOPA (3-OMD). A duração do melhoramento clínico induzido pela L-DOPA é curta em resultado do curto tempo de semivida da L-DOPA in vivo o que contrasta com a longa semivida da 3-OMD. Adicionalmente, a 3-OMD compete com a L- DOPA para o transporte através da barreira hematoencefálica (BBB), o que significa que apenas uma quantidade muito limitada de uma dose administrada por via oral de L-DOPA chega de fato atualmente ao local de ação, isto é o cérebro. Numa maneira geral, apenas após alguns anos do início da terapêutica com L- DOPA com o regime de dosagem corrente, o melhoramento clínico induzido pela L-DOPA decai no final de cada ciclo de dosagem, dando origem ao chamado padrão de "desgaste" de flutuações motoras. Foi assinalada uma relação próxima entre o fenômeno de "desgaste" e a acumulação de 3-OMD (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992).
Foi especulado que isto pode resultar da penetração cerebral enfraquecida da L-DOPA devido à competição com a 3- OMD no sistema de transporte através da BBB (Reches, A. et al., Neurology, 32:887-888, 1982) ou apenas porque existe menos L-DOPA disponível para chegar ao cérebro (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984). Na realidade, a inibição da COMT protege a L-DOPA da degradação metabólica na periferia por O-metilação, pelo que com doses repetidas de L- DOPA é possível aumentar a concentração média de L-DOPA no plasma. Além de reduzir a competição no transporte para o cérebro, existe uma percentagem significativamente maior da dose de L-DOPA administrada por via oral que chega ao local de ação. Deste modo, a inibição da COMT serve para aumentar a biodisponibilidade da L-DOPA e prolongar a duração da ação antiparkinsoniana com doses únicas de L-DOPA (Nutt, J.G., Lancet, 351:1221-1222,1998).
Os inibidores mais potentes da COMT, descritos até à data, são a 3,4-dihidroxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapona, patente Australiana AU-B-69764/87) , (E)-2- ciano-N,N-dietil-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)acrilamida (Entacapona, patente Alemã DE 3740383 Al) e BIA 3-202 (patente Americana US 6512136) , os quais têm todos constantes de inibição na faixa nanomolar baixa. Apesar de partilharem praticamente o mesmo farmacóforo, a tolcapona difere da entacapona e BIA 3-202 pelo fato de entrar facilmente no sistema nervoso central (SNC) e de ser capaz de inibir a COMT cerebral, assim como a COMT periférica. Poder-se-ia especular que a inibição central pode ser menos importante se a ação mais significativa de inibição da COMT for a de prevenir a degradação da L-DOPA na periferia. Na realidade, a utilização de inibidores da COMT que não penetrem no cérebro em doses clinicamente relevantes podem evitar efeitos secundários indesejados potenciais desses agentes no SNC.
Outro assunto grave que surgiu desde que estes inibidores da COMT foram introduzidos na prática clinica refere-se ao potencial destes xenobióticos à base de nitrocatecol para provocar danos hepáticos graves (hepatotoxicidade). Na realidade, pouco depois do seu lançamento, a tolcapona foi retirada do mercado depois de terem sido relatados vários casos de hepatotoxicidade, incluindo três mortes lamentáveis de hepatite fulminante fatal. Hoje em dia a tolcapona apenas pode ser utilizada em doentes Parkinsonianos que não reajam a outros tratamentos e rigorosamente apenas com monitorização regular do funcionamento do figado, o que é dispendioso e inconveniente para o doente. Apesar das causas mecanisticas efetivas da toxicidade hepática associada à tolcapona não serem totalmente compreendidas, estudos in vitro demonstraram que a tolcapona pode ser reduzida me-tabolicamente a intermediários reativos e foi especulado que estes podem formar produtos de adição covalentes com proteínas hepáticas que originam lesão hepatocelular (Smith, K.S. et ai., Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003) .
Por sua vez, a Entacapona apesar de partilhar do mesmo farmacóforo nitrocatecol com a tolcapona não está associado com a toxicidade hepática e é, em geral, visto como um fármaco seguro. No entanto, a Entacapona é infelizmente um inibidor da COMT significativamente menos potente do que a tolcapona e tem um tempo de semivida in vivo muito mais curto. Isto significa que a Entacapona tem uma duração muito limitada do efeito e, consequentemente, o fármaco tem de ser administrado em doses muito elevadas com cada dose de L-DOPA tomada pelo doente. Como tal, a eficácia clínica da Entacapona tem sido questionada - na realidade um estudo recente (Parashos, S.A. et ai., Clin. Neuropharmacol., 27(3): 119-123, 2004) revelou que a razão principal para a descontinuação do tratamento com Entacapona em doentes que sofrem de doença de Parkinson foi a perceção de falta de eficácia. O documento EP 1 167 342 AI revela farmacóforo 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoilo carbonilo substituído para inibidores de COMT. O artigo de Terwo et al, Journal of Computer-Aided-Molecular Design, 17(12), 797-810, 2004, revela um estudo de relação de estrutura-atividade de inibidores de COMT que combina docagem molecular e métodos de 3D QSAR. O artigo de Learmonth et al, Bioconjugate Chemistry, 13(5), 1112-1118, 2002, revela a síntese química e caraterização de conjugados de inibidores de COMT.
Em resumo, continua a existir uma necessidade clínica clara de um inibidor da COMT seguro e eficaz para terapêutica auxiliar na gestão dos sintomas de doença de Parkinson. De um modo preferido, o inibidor da COMT deveria ser dotado de maior potência e duração de inibição da COMT do que a Entacapona, o que conduziria a uma maior eficácia clínica. De um modo mais preferido, o inibidor da COMT deveria, ao contrário da tolcapona, ter acesso limitado ao SNC, isto é ele deveria inibir de um modo preferido, a COMT periférica em vez da COMT central. De um modo ainda mais preferido, o inibidor da COMT deveria combinar as caraterísticas supramencionadas e, além disso, não deveria ser dotado de potencial para provocar toxicidade hepática como a que ocorre com a tolcapona.
Surpreendentemente, constatou-se agora que determinados nitrocatecóis são inibidores da COMT muito potentes que estão desprovidos ou possuem um risco de toxicidade muito reduzido. Além disso, foi inesperadamente verificado que é a funcionalidade química do substituinte não catecólico ligada ao anel heterocíclico que determina a ausência de efeitos tóxicos dos compostos.
Até o momento, foi descrito apenas um exemplo de um [1,2,4]- oxadiazol nitrocatecólico no estado anterior da técnica (Exemplo 75 da patente Australiana AU-B-69764/87), o qual é o 5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)- 3-nitropirocatecol 1, o qual tem a estrutura química mostrada a seguir;
Esta substância é um [ 1,2,4]-oxadiazol 3,5-dissubstituído com o grupo metilo a ocupar a posição C-3 do anel heterocíclico de oxadiazolilo e o farmacóforo nitrocatecólico ligado em C-5.
Foi estudado o composto de oxadiazolilo 1, mencionado acima, e constatou-se que era moderadamente ativo no ensaio de inibição da COMT (59 % do controlo, veja-se seção experimental). No entanto, infelizmente o composto 1 apresenta um risco de toxicidade significativo (55 % de viabilidade celular, veja-se seção experimental). Assim, este composto 1 particular não pode ser considerado como representando uma solução adequada para o problema atual de proporcionar um inibidor da COMT potente e clinicamente seguro.
Foi surpreendentemente constatado que, se o anel central for substituído por um anel piridilo na forma oxidada (isto é N-óxido de piridina), os compostos de N-óxido piridina resultantes apresentam uma toxicidade muito reduzida ou estão mesmo desprovidos de risco de toxicidade, ao mesmo tempo que é concomitantemente possível manter uma inibição da COMT superior à Entacapona. Se a posição do farmacóforo nitrocatecol for "permutado" da posição C-5 para a C-3 do anel de oxadiazol, então os compostos resultantes, são, em geral, menos ativos em termos de inibição da COMT. Os 1,3,4-oxadiazóis regioisoméricos em que o farmacóforo nitrocatecol está ligado em C-2 do anel central de oxadiazolilo são também, em geral, menos ativos em termos de inibição da COMT. Por exemplo, considere-se os regioisómeros 2 e 3 do oxadiazol 1 do estado anterior da técnica que foi também presentemente sintetizado e avaliado in vivo;
Apesar de 2 e 3 apresentarem ambos um risco de toxicidade reduzido em relação a 1, em termos de inibição da COMT o composto 2 apresenta apenas 79 % de controlo e o composto 3 foi apenas ligeiramente melhor a 64 %. Assim pode concluir-se que é a combinação do arranjo posicionai correto dos heteroátomos no anel de oxadiazol central e a incorporação da funcionalidade N-óxido de piridina que é inesperadamente crucial para se obter sinergia entre uma atividade inibidora elevada da COMT e a segurança para este tipo de inibidor COMT.
Em conformidade, a presente invenção refere-se a inibidores nitrocatecólico da COMT, os quais estão desprovidos ou possuem um risco de toxicidade muito reduzido. Além disso verificou-se inesperadamente que é a introdução de um grupo heterocíclico à base de azoto na forma N- oxidada, tal como, por exemplo, uma N-óxido de piridina que determina a ausência de efeitos tóxicos dos compostos nitrocatecólicos. Foi ainda surpreendentemente constatado que os compostos de fórmula geral I são inibidores da COMT que estão dotados de propriedades equilibradas de bioatividade, biodisponibilidade e, em particular, segurança:
em que Ri e R2 são independentemente um do outro hidrogénio; Y representa um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre; n representa o número 0, 1, 2 ou 3 e m representa o número 0 ou 1; R3 representa um grupo N- óxido de piridina de acordo com a fórmula A, B ou C, o qual está ligado como indicado pela ligação sem marca:
onde R4, R5, R6 e R7 independentemente um do outro representam hidrogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-tioalquilo, Ci-C6-alcoxi, C6-Ci2-ariloxi ou um grupo C6-Ci2-tioarilo, C1-C6-alcanoilo ou grupo C7-Ci3-aroilo, amino, C1-C6- alquilamino, Ci-C6-dialquilamino, C3-Ci2-cicloalquilamino, C3-C12- heterocicloalquilamino, Ci-C6-alquilsulfonilo, C6-C12- arilsulfonilo, halogénio, Ci-C6-haloalquilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou um grupo heteroarilo; ou dois ou mais de resíduos R4, Rs, R6 e R7 tomados juntos representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos e em que P representa uma unidade central, que é selecionado a partir de os regioisómeros de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo e 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo.
Na definição anterior, os regioisómeros da fração central incluem ambos os regioisómeros que podem ser realizados por permuta da fração nitrocatecol e da fração -(X)n-(Y)m—Rs.
Preferentemente, resíduos Ci-C6-alquilo representam metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo ou hexilo. Preferentemente, resíduos Ci-C6~tioalquilo representam tiometilo, tioetilo, tio-n-propilo, tio-isopropilo, tio-n-butilo, tio-n-pentilo e tio-n-hexilo. Preferentemente, resíduos Ci-C6-alcoxi representam metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. Preferentemente, resíduos C6-Ci2~ariloxi representam fenoxi ou naftoxi que pode opcionalmente ser substituído. Preferentemente, resíduos C6-Ci2~tioarilo representam tiofenilo e tionaftilo que pode opcionalmente ser substituído. Preferentemente, resíduos Ci-C6-alcanoilo representam metanoilo, etanoilo, propanoilo ou butanoilo. Preferentemente, resíduos C7-Ci3-aroilo representam benzoilo e naftoilo. Preferentemente, resíduos Ci-C6-alquilamino representam metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilaminoand n-butilamino. Preferentemente, resíduos Ci-C6-dialquilamino representam dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-butilamino, di-isopropilamino, metiletilamino, metilpropilamino e etilpropilamino. Preferentemente, resíduos C3-Ci2-Cicloalquilamino representam pirrolidino, piperidino, ciclohexilamino e diciclohexilamino. Preferentemente, resíduos C3-Ci2-heterocicloalquilamino representam morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilmorfolino, piperazino, N-metilpiperazino e N-etilpiperazino. Preferentemente, resíduos C1-C6-alquilsulfonilo ou C6-Ci2-arilsulfonilo representam metilsufonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo, e tolilsulfonilo. Preferentemente, resíduos halogénio representam cloro, bromo, iodo e fluoro. Preferentemente, Ci-C6-haloalquilo representa clorometilo, fluorometilo, diclorometilo, difluorometilo, triclorometilo e trifluorometilo. Preferentemente, heteroarilo resíduos representam piridilo, pirimidilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo e tetrazolilo. Nos casos onde dois ou mais de resíduos R4, Rs, R6 e R7 tomados juntos representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos, resíduos combinados preferidos são indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, isoquinolilo e quinolilo. São descritos compostos em que a unidade central pode ser selecionada a partir de um anel heteroaromático de cinco membros que inclui 1 a 4 dos heteroátomos N, 0 e S. A unidade central P pode ser selecionada a partir dos regioisómeros de 1,3,4- oxadiazol-2,5-diilo, 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo, 4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3,5-diilo, 1,3,5-triazin-2,4-diilo, 1,2,4-triazin-3,5-diilo, 2H-tetrazol-2,5-diilo, 1,2,3-tiadiazol-4,5-diilo, l-alquil-3-(alcoxicarbonil)-1 H-pirrol-2,5-diilo, em que alquilo é representado por metilo, etilo, n-propilo e n-butilo e em que alcoxi é representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, l-alquil-l-H-pirrol-2,5-diilo, em que alquilo é representado por metilo, etilo, n-propilo e n-butilo, tiazol-2,4- diilo, 1-H-pirazol-l,5-diilo, oxazol-2,4-diilo, carbonilo, lH-imidazol-1,5-diilo, isoxazol-3,5-diilo, furan-2,4-diilo, 3-alcoxicarbonilfuran-2,4-diilo, em que alcoxi é representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. Na presente invenção, a unidade central P é selecionada a partir de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo e 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo.
Compostos preferidos da fórmula geral acima (I) que têm um 1,2,4-oxadiazol-3, 5-diilo como unidade central incluem 5-[3-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il) - [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l, 2-diol, 5—[3—(2 — cloro-l-oxi-piridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3- (2-morfolin-4-il-l -oxi- piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-[3-(l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il) -1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, 5—[3— (4— bromo-1- oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benZeno-1,2-diol, 5 — [3 — (2-cloro-6-metil-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, 5-[3-(2-morfolin- 4- il-l-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-l, 2-diol, 3-nitro-5-[3-(l-oxi-6-trifluorometil- piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, 5- [3-(2-metil-l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, 5—[3— (6 — metil-l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l, 2-diol, 5—[3— (2,6 — dimetil-1 -oxi-4-trifluorometil-piridin- 3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l, 2-diol, 5—[3— (2 — metil-l-oxi-6-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, 5 —[3 — (6-metil-l-oxi-2-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il) -[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, 5-[3-(2-bromo-6- metil-1 -oxi-piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno- 1,2-diol, 5-[3- (2-cloro-4,6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l, 2-diol, 5- [3-(2-bromo- 4,6- dimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, 5—[3—(2— bromo-4,5,6-trimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 5- il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-4,5,6- trimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3- (2-bromo-5-cloro-4,6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-l,2-diol, e 3- nitro-5-[3-(l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, Ι-óxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-4,6- dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 5-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- (trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 5-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3- (3- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3,5-dicloro-4-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina, 3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il) -6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina 1-óxido, 1-óxido de 2-bromo-3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)- 4,5,6- trimetilpiridina, Ι-óxido de 2- cloro-3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina, Ι-óxido de 3-(3-(3,4- dihidroxi-5- nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- (trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 2,5-dicloro-3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il) -4,6-dimetilpiridina, Ι-óxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5- (trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- fluoropiridina, 1-óxido de 4-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-2-fluoropiridina, Ι-óxido de 2-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l,2,4- oxadiazol-5-il)-6-metilpiridina, Ι-óxido de 2-bromo-3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il) -6-metilpiridina, e 1- óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina.
Compostos preferidos da fórmula geral acima (I) que têm um 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo como unidade central incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadi- azol-2-il)-2-metil-6- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina 1-óxido,3-(5-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol- 2- il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro- 3- (5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(trifluorometil)piri-dine 1-óxido, 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(5-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il) - 6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-6-metilpiridina, 1- óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) - 1,3,4- oxadiazol-2-il)-6-metilpiridina, e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3- (5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm um 4-metH-4H-1,2,4-triazol-3,5-diilo como unidade central incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il) -4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2- cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-meti1-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il) -2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-4- metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-meti1-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)- 4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3- il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)- 4- metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6- metil-2-fenil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 4.5.6- trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il) - 4.5.6- trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il) -2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4, 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il) -5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di- hidroxi- 5- nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il) -2- fluoropiridina, 1-óxido de 4-(5-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-4- metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3- il)-6- fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-metilpiridina, 1- óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2- bromo-5-cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm um 1,3,5-triazin-2,4-diilo como unidade central incluem 1- óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin- 2- il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l,3,5-triazin-2- il)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, e 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-5-(trifluorometil)piridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm um 1,2,4-triazin-3,5-diilo como uma unidade central incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3 —(5 — (3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l,2,4-triazin-3-il)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-meti1-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin- 3-il)-5-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 4-(5-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-fluoro-piridina e 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l,2,4-triazin-3-il)-6-fluoropiridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm uma fração (Z)-1-cianoeten-l,2-diilo como unidade central incluem 1-óxido de (Z)-3-(l-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil)-4-(trifluorornetil)piridina, 1-óxido de (Z)-2-cloro-3-(1- ciano-2- (3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)vinil)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de (Z)-3-(1-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)—5— (1 -ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-5-(l-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil)-2-metil-4- (trifluorometil)piridina, 1- óxido de (Z)-3-(l-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-3,5- dicloro-4-(l -ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil)piridina, 1- óxido de (Z)—3— (1 -ciano-2-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)vinil)-6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-2-bromo-3-(1 ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil) -4,5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de (Z)-2-cloro-3-(l-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil)-4,5,6-trimetil- piridina, 1-óxido de (Z)-3-(l-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)vinil)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-2,5-dicloro-3-(l-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de (Z)-3-(1-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil) -5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-3-(l-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil)-2-fluoropiridina, 1-óxido de (Z)-4 - (l-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil)-2-fluoropiridina, 1-óxido de (Z)-2-(l-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) vinil)-6-fluoropiridina, 1-óxido de (Z) — 2 — cloro-3-(1 -ciano-2-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) vinil)-6-metilpiridina, 1-óxido de (Z)-2-bromo-3-(l-ciano-2-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil) vinil)-6-metilpiridina, e 1-óxido de (Z)- 2- bromo-5-cloro-3-(l-ciano-2-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)vinil)-4,6-dimetilpiridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm como unidade central um furan-2,4-diilo ou uma fração 3- alcoxicarbonilfuran-2,4-diilo, em que alcoxi é representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, incluem 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro- 3- (4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3- (etoxicarbonil)furan-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-2-metil-6-(trifiuorornetil)piridina, 1-óxido de 5 —(4 — (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)- 2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3- (etoxicarbonil)furan-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)- 3- (etoxicarbonil)furan-2- il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)furan-2-il)-6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1- óxido de 2- cloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)furan- 2- il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)furan-2-il) -2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-4,6- dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-5- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di- hidroxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(4-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)- 3- (etoxicarbonil)furan-2-il)-2-fluoropiridina, Ι-óxido de 2-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3- (etoxicarbonil)furan-2- il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil)furan-2-il)-6-metilpiridina, Ι-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3- (etoxicarbonil)furan-2-il)-6-metilpiridina, e Ι-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-4,6-dimetilpiridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm como unidade central uma fração lH-imidazol-1,5-diilo incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-l-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-lH-imidazol-l-il) -4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-lH-imidazol-1- il)-2-metil-6- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-lH-imidazol-l-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-lH-imidazol-l-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-lH-imidazol-l-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-lH-imidazol-1-il)-5-(trifluorometliil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-lH-imidazol-l-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-lH-imidazol-l-il)-6-metilpiridina, e 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1H-imidazol-l-il)- 6-metilpiridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm como unidade central uma fração isoxazol-3,5-diilo incluem 1-óxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-4-(trifiuorornetil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, Ι-óxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-metil-6- (trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 5-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-dxido de 5-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-2,6-dimetil-4- (trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3,5-dicloro-4-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)piridina, Ι-óxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina 1-óxido,2-bromo-3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina Ι-óxido,2-cloro- 3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina, l-dxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2- (trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 2,5-dicloro-3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, Ι-óxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-fluoropiridina, l-dxido de 4-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il) -2-fluoropiridina, l-dxido de 2-(3-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-6-fluoropiridina, l-dxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-6-metilpiridina l-dxido,2-bromo-3-(3-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-6-metil- piridina, e l-dxido de 2-bromo-5-cloro-3-(3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina. São descritos compostos da formula geral acima (I) que têm como unidade central uma fração carbonilo incluem 1-óxido de 3- (3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-4, 6- dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3,4-dihidroxi-5- nitrobenzoil)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-2-metil-4- (trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3-(3,4-dihidroxi-5- nitrobenzoil)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1- óxido de 3,5-dicloro- 4- (3,4-dihidroxi-5- nitrobenzoil)piridina, Ι-óxido de 3-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 2-bromo-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-4,5, 6-trimetilpiridina, Ι-óxido de 2-cloro-3-(3,4-dihidroxi-5- nitrobenzoil)-4,5,6-trimetilpiridina, Ι-óxido de 3-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-4,6-dimetilpiridina, Ι-óxido de 3-(3,4-dihidroxi-5- nitrobenzoil)-5-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4- (3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-6-metilpiridina, Ι-óxido de 2-bromo-3-(3,4-dihidroxi-5- nitrobenzoil)-6-metilpiridina, e Ι-óxido de 2-bromo- 5-cloro-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-4,6-dimetilpiridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm como unidade central uma fração oxazol-2,4-diilo incluem 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol- 2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidroxi- 5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4,6- dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-meti1-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5- dicloro-4- (4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)oxazol-2-il)-6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, Ι-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di- hidroxi-5- nitrofenil)oxazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, Ι-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-fluoropiridina, Ι-óxido de 4-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-fluoropiridina, Ι-óxido de 2-(4-(3,4-di- hidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-6-fluoropiridina, Ι-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-6- metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il) -6-metilpiridina, e Ι-óxido de 2-bromo- 5-cloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm como unidade central uma fração benzeno-1,3-diilo incluem 1-óxido de 3-(3',4'-dihidroxi-5'-nitrobifenil-3-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3',4'-dihidroxi-5'-nitrobifenil- 3-il)-2- (trif luoromet il) piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(3,,4''-dihidroxi-5'-nitrobifenil-3-il)piridina, 1-óxido de 3- (3f,4f-di- hidroxi-5,-nitrobifenil-3-il)-2- (trifluorometil)piridina, e 1-óxido de 3-(3f,4f-dihidroxi-5'-nitrobifenil-3-il)-5-(trifluorometil)piridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm como unidade central uma fração 1-H-pirazol-l,5-diilo incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-l-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5 —(5 — (3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-1 H-pirazol-l-il)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1H- pirazol-l-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-l-il)-2-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-l-il)-5-(trifluorometil)piridina, e Ι-óxido de 4-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-l-il) -2-fluoropiridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm como unidade central uma fração pirimidin-2,4-diilo incluem 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)pirimidin-2-i1)-4-(trifluorometil)piridina, 1- óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)pirimidin-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-i1)-2- metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidroxi- 5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)- 2- metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-i1)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)pirimidin-2-il)piridina, 1-óxido de 3- (4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-i1)-6-meti1-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-4,5,6- trimetilpiridina 1-óxido, 2- cloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-i1)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-i1)-2- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)pirimidin-2- il)-4,6- dimetilpiridina, el-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)pirimidin-2-i1)-5-(trifluorometil)piridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm como unidade central uma fração lH-pirrol-2,5-diilo incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-3- (etoxicarbonil)-1 H-pirrol-2-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)-1-metil-lH-pirrol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metil- 6-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 5-(5-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-l-etil-3-(etoxicarbonil)-1 H- pirrol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 5-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-l H-pirrol-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3,5-dicloro- 4-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)piridina, Ι-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-l H-pirrol-2-il)- 4,5,6- trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-4,5,6-trimetilpiri-dine Ι-óxido, 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-l H- pirrol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, Ι-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-l H-pirrol-2-il)-5- (trifluorometil)piridina, Ι-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-lH- pirrol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-l H-pirrol-2-il)-2-fiuoropiridina, Ι-óxido de 2-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)-1-metil-l H- pirrol-2-il)-6-fluoropiridina, Ι-óxido de 2-cloro- 3- (5- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-l H-pirrol-2-il)-6-metilpiridina, Ι-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-l H-pirrol-2-il)-6-metilpiridina, e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-l H-pirrol-2-il)-4,6-dimetilpiridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm como unidade central uma fração 2H-tetrazol-2,5-diilo incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5 —(5 — (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il) -2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-2H- tetrazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, el-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi- 5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm como unidade central uma fração 1,2,3-tiadiazol-4,5-diilo incluem 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)- 1.2.3- tiadiazol-5-il)-4-(trifiuorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro- 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2- (trifiuorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2,6-dimeti1-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-di- hidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)- 1.2.3- tiadiazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2- cloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l,2,3-tiadiazol-5-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(4-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol- 5-il)-2-fluoropiridina, 1- óxido de 2-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-6-fluoropiridina, Ι-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il) -6-metilpiridina, Ι-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-6-metilpiridina, e 1- óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)- 1,2,3-tiadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina. São descritos compostos da fórmula geral acima (I) que têm como unidade central uma fração tiazol-2,4-diilo incluem 3-(4 - (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4-trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4- dihidroxi- 5-nitrofenil)tiazol-2- il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina-l-óxido, 5-(4-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina 1-óxido, 5- (4-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)tiazol-2-il)- 2-meti1-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol- 2-il)-2,6-dimeti1-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazof-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4,5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-di- hidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il) -2-(tri-fluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(4- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(4-(3,4- dihidroxi-5- nitrofenil)tiazol-2-il) - 6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il) - 6- metilpiridina, Ι-óxido de 2- bromo-3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-6-nietilpiridina, el-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(4-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina.
Num exemplo, os compostos da fórmula geral I em que a unidade central consiste numa fração 1,2,4-oxadiazo-3,5-diilo podem ser preparados por um processo em que um composto da fórmula geral IIA, IIB ou IIC,
em que R4, Rs, R6 e R7 são como foram definidos na fórmula geral I, é submetido a uma reação de ciclização que compreende condensação e desidratação com um composto da fórmula geral III,
em que Rs e R9 independentemente um do outro representam hidrogénio ou grupos de proteção adequados para grupos hidroxilo aromáticos, em condições adequadas para produzir derivados de oxadiazol de fórmula IVA, IVB ou IVC,
seguida de remoção dos grupos de proteção de hidroxilo para proporcionar os compostos de fórmula geral I em que a unidade central consiste numa fração 1,2,4-oxadiazo-3,5-diilo.
Num outro exemplo, os compostos da fórmula geral I em que a unidade central consiste numa fração 1,2,4-oxadiazo-3,5-diilo podem ser preparados por um processo, em que um composto da fórmula aeral VA,
VB ou VC, em que R4, Rs, R6 e R7 são como foram definidos na fórmula geral I, é submetido a uma reação de ciclização, que compreende condensação e desidratação com um composto da fórmula geral III em condições adequadas para produzir derivados de oxadiazol de fórmula VIA, VIB ou VIC,
seguida de oxidação do átomo de azoto do piridilo para dar um composto de acordo com a fórmula IVA, IVB ou IVC como se mostra acima e finalmente, se for necessário, a remoção dos grupos de proteção de hidroxilo para proporcionar os compostos de fórmula geral I em que a unidade central consiste numa fração 1,2,4-oxadiazo-3,5-diilo.
Os grupos de proteção adequados para grupos hidroxilo aromáticos são bem conhecidos na técnica. Exemplos de grupos de proteção adequados para grupos hidroxilo aromáticos incluem metilo, etilo, isopropilo, benzilo, 4-metoxibenzilo, metoximetilo, benziloximetilo, metoxietoximetilo, tetrahidropiranilo, fenacilo, alilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, benziloxi-carbonilo, terc-butoxicarbonilo, éster, sulfonato, carbamato, fosfinato, derivados de acetal e cetal.
Num exemplo, um dos grupos Rs e R9 é hidrogénio e o outro é metilo. Noutro exemplo, Rs representa metilo e R9 representa hidrogénio.
Os grupos de proteção Rs e R9 podem ser substituídos por hidrogénio ou por um grupo que é hidrolisável em condições fisiológicas. Os grupos de proteção Rs e R9 podem ser eliminados, independentemente um do outro, em etapas de reação separados ou eles podem ser eliminados no mesmo passo de reação. De modo semelhante, a introdução de um grupo que é hidrolisável em condições fisiológicas pode ocorrer quer no mesmo passo quer num passo de reação subsequente.
Na presente revelação, as condições adequadas para produzir derivados de oxadiazol incluem condições que originam o derivado de oxadiazol com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendimento do derivado de oxadiazol desejado é, pelo menos, de 70 %, de um modo mais preferido 75 até 99 %, de um modo ainda mais preferido 80 até 97 % e de um modo muito preferido 85 até 95 %. De um modo preferido, a pureza do derivado de oxadiazol desejado é, pelo menos, de 90 %, de um modo mais preferido, peio menos, de 95 %, de um modo ainda mais preferido, pelo menos, de 99 % e de um modo muito preferido, pelo menos, de 99,5 %. Seguindo os ensinamentos da presente invenção o perito na especialidade na técnica pode determinar facilmente as condições de reação mais adequadas para otimizar o rendimento e a pureza do oxadiazol. Os parâmetros a ter em consideração pelo perito na especialidade incluem, mas não se limitam aos reagentes que efetuam a condensação e agentes de desidratação, escolha dos grupos de proteção Rs e Rg, sistema solvente, temperatura da reação e tempo de reação e solubilidade dos reagentes. O composto de fórmula geral III requer ativação antes da condensação com um composto de fórmula IIA-IIC ou VA-VC. Os reagentes adequados para ativação do composto de fórmula III incluem 1,1-carbonil- diimidazol, cloreto de tionilo, cloreto de sulfonilo, N,N'-diciclohexil- carbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol e N-(3-dimetilaminopropil)-N'-et ilcarbodiimida, fosgénio, PCI3, POCI3, PCI5, anidridos, triclorotriazina e clorodimetoxitriazina e semelhantes. São particularmente preferidos o 1,1-carbonil- diimidazol e o cloreto de tionilo. Nalguns casos podem ser utilizados os mesmos reagentes para efetuar o passo de ciclização, o qual é constituído por condensação e desidratação. Os reagentes alternativos para efetuar a condensação e/ou desidratação incluem piridina e fluoreto de tetrabutilamónio. De um modo preferido a desidratação pode ser efetuada por aquecimento térmico da mistura de reação conjuntamente com os reagentes supramencionados. O composto de fórmula geral III pode ser ativado com um excesso de um reagente tal como cloreto de tionilo num solvente adequado ou sem a necessidade de um solvente adicional. Se preferido, o reagente em excesso pode ser depois eliminado, por exemplo por destilação, e substituído por um solvente e um outro reagente tal como piridina para realizar as etapas de condensação e desidratação. Os sistemas solventes preferidos para ativar o composto de fórmula geral III e a ciclização com compostos das fórmulas gerais IIA-IIC ou VA-VG são solventes dipolares apróticos, incluindo dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida e N- metilpirrolidinona. São particularmente preferidos, o sulfóxido de dimetilo e a dimetilacetamida.
As temperaturas da reação e os tempos de reação adequados dependem da reatividade dos reagentes utilizados para efetuar a condensação e a desidratação. De um modo preferido, a temperatura da reação está no intervalo de 0 °C até o ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido, no intervalo de 20 até 150 °C e, de um modo muito preferido, no intervalo de 25 até 120 °C. De um modo preferido, o tempo de reação está no intervalo de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido no intervalo de 1 hora até 18 horas, e de um modo muito preferido 2 até 6 horas.
Num exemplo alternativo, a reação de condensação e desidratação é realizada na presença de uma base orgânica ou inorgânica. As bases preferidas adequadas incluem trietilamina, tributilamina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, piridina, imidazol, N-metilimidazol e 4-dimetil- aminopiridina. As bases particularmente preferidas incluem piridina, N- metilimidazol e 4-dirhetilaminopiridina.
Num outro exemplo, a condensação e a desidratação são realizadas em duas etapas de reação separadas. Nesta forma de realização particular pode utilizar-se agentes de condensação e desidratação diferentes e sistemas solventes para otimizar o rendimento e pureza do produto obtido.
Num outro exemplo ainda, a condensação e a desidratação são realizadas sequencialmente no mesmo recipiente sem isolamento dos intermediários O-acilados. Nesta forma de realização particular, os reagentes que realizam a condensação e desidratação podem ser iguais ou diferentes mas são de um modo preferido idênticos. A quantidade dos reagentes que realizam a condensação e a desidratação não são criticas. As quantidades típicas de reagentes que realizam a condensação e a desidratação incluem, pelo menos, uma quantidade de 1 mol, de um modo preferido 2,1 mol até 5 mol, de um modo mais preferido 2,2 até 4 mol e de um modo muito preferido 2,3 mol até 3 mol, por mol de derivado de piridina. Nos casos em que os reagentes que realizam a condensação e a desidratação também servem como solvente ou co-solvente, a quantidade em excesso pode ser muito maior.
Como mencionado acima, a invenção pode incluir uma etapa na qual o átomo de azoto da fração piridilo VIA, VIB ou VIC é oxidado em condições adequadas ao correspondente derivado N-óxido de piridilo IVA, IVB ou IVC após a reação de ciclização.
Na presente revelação, as condições oxidativas adequadas para produzir o N-óxido de piridilo, incluem condições que dão o derivado de N-óxido de piridilo com rendimento e pureza elevados.
De um modo preferido, o rendimento do derivado de N-óxido de piridilo desejado é, pelo menos, de 90 %, de uni modo mais preferido 92 até 99 %, de um modo ainda mais preferido 94 até 98 % e de um modo muito preferido 95 até 97 %. De um modo preferido, a pureza do derivado de N-óxido de piridilo desejado é pelo menos de 90 %, de um modo mais preferido, pelo menos, de 95 %, de um modo ainda mais preferido, pelo menos, de 99 % e de um modo muito preferido, pelo menos, de 99,5 %. Seguindo os ensinamentos da presente invenção o perito na especialidade pode determinar facilmente as condições de reação mais adequadas para otimizar o rendimento e pureza do N-óxido de piridilo.
Os parâmetros a ter em consideração pelo perito na especialidade incluem, mas não se limitam ao agente oxidante, quantidade de agente oxidante, escolha dos grupos de proteção, sistema solvente, temperatura da reação e tempo de reação e solubilidade dos reagentes.
Os agentes oxidantes preferidos incluem peróxido de hidrogénio, Mn02, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, t-butil-hidroperóxido, ácido m-cloroperoxibenzóico, ácidos persulfúricos, Oxone®, complexo de ureia e peróxido de hidrogénio e anidrido trifluoroacético, clorocromato de piridinio e iões permanganato. É particularmente preferido o complexo de ureia e peróxido de hidrogénio e anidrido trifluoroacético. A quantidade preferida de agente oxidante está no intervalo de quantidades equimolares até um excesso de 20 vezes do derivado de piridina. De um modo preferido, a quantidade de agente oxidante está no intervalo de um excesso de 1,2 até 10 vezes, de um modo mais preferido um excesso de 1,5 até 8 vezes e de um modo muito preferido um excesso de 2 até 5 vezes.
Os sistemas solventes preferidos para realizar a oxidação são solventes que são inertes ao agente de oxidação. São particularmente preferidos os solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, cloro-benzeno e tetracloreto de carbono, solventes aromáticos, tais como benzeno e tolueno, alcanos, tais como ciclohexano e hexano, e éteres, tais como THF, 1,4-dioxano e éter terc-butilmetílico.
As temperaturas da reação e tempos de reação adequados dependem da reatividade do agente oxidante utilizado. De um modo preferido, a temperatura da reação está no intervalo de 0 °C até o ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido no intervalo de 20 até 100 °C e de um modo muito preferido no intervalo de 40 até 80 °C. De um modo preferido, o tempo de reação está no intervalo de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido no intervalo de 1 hora até 18 horas e de um modo muito preferido 2 até 6 horas. A oxidação do átomo de azoto piridilo pode ser realizada em qualquer etapa do processo de preparação dos compostos, de acordo com a fórmula geral I. De um modo preferido, a oxidação é realizada antes da formação dos compostos de fórmulas IIA-IIC ou, alternativamente, após formação do anel de oxadiazol como nos compostos de fórmulas VIA-VIC.
Num outro exemplo, os compostos de fórmula IIA, IIB ou IIC são preparados fazendo reagir compostos da fórmula geral VIIA, VIIB ou VIIC,
com hidroxilamina na presença de um agente quelante em condições de reação adequadas.
Num outro exemplo, os compostos de fórmula VA, VB ou VC são preparados fazendo reagir compostos da fórmula geral VIIΙΑ, VIIIB OU VIIIC,
com hidroxilamina na presença de um agente quelante em condições de reação adequadas.
Na presente revelação, as condições de reação adequadas das reações anteriores incluem condições que originam o derivado de amidoxima com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendimento do derivado de amidoxima desejado é pelo menos de 70 %, de um modo mais preferido 72 até 95 %, de um modo ainda mais preferido 75 até 90 % e de um modo muito preferido 78 até 85 %. De um modo preferido, a pureza do derivado de amidoxima desejado é, pelo menos, de 90 %, de um modo mais preferido, pelo menos, de 95 %, de um modo ainda mais preferido pelo menos de 96 % e de um modo muito preferido, pelo menos, de 97 %. Seguindo os ensinamentos da presente revelação o perito na especialidade pode determinar facilmente as condições de reação mais adequadas para otimizar o rendimento e pureza da amidoxima. Os parâmetros a ter em consideração pelo perito na especialidade incluem, mas não se limitam à quantidade de hidroxilamina, escolha do catalisador, natureza dos substituintes R4 até R7, sistema solvente, temperatura da reação e tempo de reação e solubilidade dos reagentes. A quantidade preferida de hidroxilamina está no intervalo desde quantidades equimolares até um excesso de 50 vezes de derivado de piridina. De um modo preferido, a quantidade de hidroxilamina está no intervalo de um excesso de 1,2 até 20 vezes, de um modo mais preferido um excesso de 1,5 até 10 vezes e de um modo muito preferido um excesso de 3 até 5 vezes.
Os agentes quelantes preferidos incluem 8-hidroxiquinolina, orto-fenantrolina e hidratos e seus derivados. A quantidade preferida de agente quelante está no intervalo de 0,1 a 10 % em mol, de um modo mais preferido 0,5 a 5 % em mol, de um modo mais preferido 0,75 a 3 % em mol e de um modo muito preferido 1 a 1,5 % em mol. O sistema solvente não está particularmente limitado e inclui água, álcoois tal como metanol, etanol ou isopropanol, éteres tal como THF ou 1,4-dioxano, e solventes dipolares apróticos, tal como sulfóxido de dimetilo e semelhantes ou misturas destes solventes.
De um modo preferido, a temperatura da reação está no intervalo de 0 °C até o ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido no intervalo de 20 até 100 °C e de um modo muito preferido no intervalo de 40 até 80 °C. De um modo preferido, o tempo de reação está no intervalo de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido no intervalo de 1 hora até 18 horas e de um modo muito preferido 2 até 8 horas.
Para a preparação de composições farmacêuticas de fórmula geral (I), combina-se veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis com os compostos ativos. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, granulados dispersáveis e cápsulas. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também possam atuar como diluentes, aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou desintegrantes de comprimidos; ele também pode ser um material de encapsulação.
De um modo preferido, a preparação farmacêutica está numa forma farmacêutica unitária, por exemplo preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas da preparação, tais como comprimidos, cápsulas e pós em frasquinhos ou ampolas.
As dosagens podem ser modificadas dependendo dos requisitos do doente, da gravidade da doença e do composto particular a ser utilizado. Por razões de conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em frações ao longo do dia. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro do conhecimento dos peritos na especialidade na técnica clínica.
Materiais e Métodos
Ensaio da atividade da COMT em ratinhos
Utilizou-se em todas as experiências amostras de fígado de ratinhos NMRI com 60 dias de idade com 20-30 g de peso (Harlan-Interfauna Ibérica, Barcelona, Espanha) mantidos em grupos de dez por gaiola em condições ambientais controladas (ciclo de 12 h de luz/escuro e temperatura ambiente 24 °C). Utilizou-se nas experiências tecidos submetidos a perfusão com solução salina, obtidos a partir de ratinhos anestesiados com pentobarbitona (60 mg/kg). Os tecidos foram imediatamente retirados e homogeneizados em tampão de fosfato 5 mM, pH 7,8 e conservados a -80 °C. A atividade da COMT foi avaliada pela aptidão para metilar a adrenalina em metanofrina, como descrito anteriormente (Vieira-Coelho, M.A., Soares-da-Silva, P., Brain Res, 1999, 821, 69-78) . As aliquotas de 0,5 ml de tecidos de fígado homogeneizados foram pré-incubadas durante 20 min com 0,4 ml de tampão de fosfato (5 mM) ; em seguida, incubou-se a mistura de reação durante 10 min com adrenalina (500 μΜ; 0,1 ml) na presença de uma concentração de saturação de S-adenosil-L-metionina, o dador de metilo (250 μΜ) . O meio de incubação também continha pargilina (100 μΜ) , MgCl2 (100 μΜ) e EGTA (1 mM) . A pré-incubação e incubação foram realizadas a 37 °C protegidas da luz com agitação contínua e sem oxigenação. No final do período de incubação transferiu-se os tubos para gelo e parou-se a reação através da adição de 200 μΐ de ácido perclórico a 2 M. Centrifugou-se depois as amostras (200 x g, 4 min, 4 °C) e utilizou-se aliquotas de 500 μΐ do sobrenadante filtradas através de tubos de filtro Spin-X de 0,22 pm de tamanho de poro (Costar) para o doseamento da metanofrina por cromatografia líquida de alta pressão com deteção eletroquimica.
Nas experiências concebidas para avaliar os efeitos dos compostos de ensaio sobre a COMT do fígado, administrou-se os compostos de ensaio (em carboximetilcelulose a 5 %) por sonda esofágica a ratinhos mantidos em jejum de um dia para o outro. Posteriormente, em intervalos definidos, retirou-se fígados e utilizou-se para determinar a atividade da COMT como se descreve acima.
Onde for aplicável, soluções de referência que contêm 0,5 % carboximetilcelulose foram usados como controlo.
Ensaio da atividade da COMT no rato
Utilizou-se em todas as experiências fígados de ratos Wistar macho com 60 dias de idade com 240-260 g de peso (Harlan-Interfauna Ibérica, Barcelona, Espanha) mantidas em grupos de duas por gaiola em condições ambientais controladas (ciclo de 12 h luz/escuro e temperatura ambiente 24 °C). Após decapitação, retirou-se ;mediatamente os órgãos e homogeneizou-se em tampão de fosfato a 5 mM de pH 7,8. Avaliou-se a atividade da COMT através da capacidade para metilar a adrenalina em metanofrina. As alíquotas de 0,5 ml de tecidos de fígado homogeneizados foram pré-incubadas durante 20 min com 0,4 ml de tampão de fosfato (5 mM) ; em seguida, incubou-se a mistura de reação durante 5 min com epinefrina (1000 μΜ; 0,1 ml) na presença de uma concentração de saturação de S-adenosil-L-metionina (500 μΜ) , o dador de metilo; o meio de incubação também continha pargilina (100 μΜ), MgCl2 (100 μΜ) e EGTA (1 mM). A pré-incubação e incubação foram realizadas a 37 °C protegidas da luz com agitação contínua e sem oxigenação.
Nas experiências concebidas para avaliar a biodisponibilidade oral das substâncias de ensaio, os compostos foram administrados por tubo gástrico durante a noite a ratos em jejum. Posteriormente, em intervalos definidos, os animais foram mortos por decapitação e os fígados retirados e utilizados para determinar a atividade da COMT como se descreve acima. No final do período de incubação (5 min) transferiu-se os tubos para gelo e parou-se a reação através da adição de 200 μΐ de ácido perclórico a 2 M. Centrifugou-se em seguida as amostras (200 x g, 4 min, 4 °C) e utilizou- se alíquotas de 500 μΐ do sobrenadante, filtradas através de tubos de filtração Spin-X com 0,22 pm de tamanho de poro (Costar) para o doseamento da metanofrina. O doseamento da metanofrina foi realizado por meio de cromatograf ia liquida de alta pressão com deteção eletroquimica. Os limites inferiores para deteção da metanofrina variaram desde 350 até 500 fmol (0,5 até 1,0 pmol/mq de proteína/h). Níveis de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA no plasma A ratos mantidos em jejum durante a noite administrou-se por via oral tolcapona, Entacapona e compostos da fórmula qeral I (todos a 3 mg/kg) ou veiculo (carboximetilcelulose a 0,5 %, 4 ml/kg) . Uma, 6 ou 23 h mais tarde administrou-se aos ratos L-DOPA (12 mg/kg) com benserazida (3 mg/kg) por via oral ou veículo (carboximetilcelulose a 0,5 %, 4 ml/kg). Uma hora mais tarde anestesiou-se aos ratos com pentobarbitona de sódio (60 mg/kg, i.p.), colheu-se sangue através da veia cava e retirou-se rapidamente a totalidade do cérebro. Centrifugou-se as amostras de sangue durante 15 min a 3.000 g (4 °C) e conservou-se as amostras de plasma a -80 °C até ao doseamento da L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA. Todas as intervenções com animais foram realizadas de acordo com a Diretiva Europeia número 86/609 e com as regras do "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", 7a edição, 1996, Institute for Laboratory Animal Research (ILAR), Washington, DC.
Doseamento da L-DOPA e dos derivados de catecol A L-DOPA e a 3-O-metil-L-DOPA em amostras de sangue foram doseadas por HPLC com deteção eletroquimica, como descrito anteriormente (Soares-da-Silva et al., Brain Res. 2000; 863:293-297). Abreviadamente, injetou-se aliquotas de 20 μΐ no cromatografo. O sistema cromatográfico era constituído por uma bomba (Gilson 307) e uma coluna ODS2 5 pm em aço inoxidável (Biophase; Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) de 25 cm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro; injetou-se as amostras por meio de um injetor automático de amostras (Gilson 231) ligado a um diluidor Gilson (Gilson 401) . A fase móvel era uma solução desarejada de ácido cítrico a 0,1 mM; octilsulfato de sódio 0,5 mM; acetato de sódio a 0,1 M; Na2EDTA a 0,17 mM; dibutilamina a 1 mM e metanol (10 % v/v), ajustada a pH 3,5 com PCA a 2 M e bombeada a um caudal de 1,0 ml mim1. A deteção foi realizada eletroquimicamente com um eletródio de carbono vítreo, um eletródio de referência de Ag/AgCl e um detetor amperométrico (Gilson 142); a célula do detetor foi operada a 0,75 V. A corrente produzida foi monitorizada utilizando o software HPLC Gilson Unipoint.
Toxicidade Celular O método que deteta a toxicidade celular de uma substância de ensaio, segue o descrito por Pedrosa e Soares-da-Silva (Br. J. Pharmacol., 137, 1 1305-1313, 2002). Abreviadamente, aplicou-se células de neuroblastoma Neuro 2A de ratinho em placas de 96 cavidades em 200 μΐ de meio de cultura por cavidade para fixação das células (CMA), sob uma atmosfera humidificada com CCh/ar (5 %/95 %) a 37 °C. Os controlos do sistema de ensaio antes das incubações eram constituídos por um controlo morfológico (microscopia óptica) das células em cultura: fixação, dispersão e densidade. Cinco dias depois da aplicação (24 h depois das células atingirem a confluência), incubou-se os melhores compostos de ensaio durante 24 h com células em cultura. Correu-se em paralelo culturas sem artigo de ensaio ou etanol como controlos negativo e positivo. Todas as incubações continham a mesma percentagem de solvente necessária para o composto de ensaio.
Mediu-se a viabilidade celular utilizando calceina-AM (Molecular Probes, Eugene, OR, USA). A calceína-AM capaz de atravessar a membrana, um corante não fluorescente, é captada e convidetida por esterases intracelulares em calceína incapaz de atravessar a membrana, a qual emite uma fluorescência verde. Após tratamento com o artigo de ensaio ou veículo durante 24 h, lavou-se as células duas vezes com meio de Hanks (composição do meio, em mM: NaCl, 137; KC1, 5; MgS04, 0,8; Na2HP04, 0,33; KH2P04, 0,44; CaCl2, 0,25;
MgCl2, 1,0; Tris HC1, 0,15 e butirato de sódio, 1,0, pH=7,4) e carregou-se com calceina-AM a 2 μΜ em meio de Hanks, à temperatura ambiente durante 30 min. A fluorescência é medida aos comprimentos de onda de 485 nm de excitação e 530 nm de emissão num leitor de placas múltiplas. Para determinar a revelação minima para a calceína-AM (calceínamin) , tratou-se oito cavidades com etanol 30 min antes da adição de calceína-AM. A viabilidade em percentagem é depois calculada como [ (calceínaamostra -calceínamin) / (calceínaControio - calceínamin) ] x 100.
Resultados O Quadro 1 mostra os efeitos de inibidores da COMT correntes, tolcapona e Entacapona, e de compostos da fórmula geral I na atividade da COMT hepática em ratinhos 3 h após a sua administração oral (3 mg/kg). Também é mostrada no Quadro 1 a viabilidade celular após 24 h de exposição à tolcapona, Entacapona e a compostos de fórmula geral I (todos a 30 μΜ) em células Neuro 2A.
Quadro 1. Atividade da COMT hepática em ratinhos (% de controlo) após administração (oral) de 3 mg/kg dos compostos listados e viabilidade das células Neuro 2A (% de células viáveis)
Constatou-se também que os compostos de fórmula geral I são inibidores potentes da COMT hepática em ratos, sendo o efeito inibidor máximo conseguido dentro de 1 h até 3 h após a sua administração oral (Quadro 2). 0 efeito inibidor máximo da Entacapona (Ent) e tolcapona (Tolc) foram observados dentro de 1 h após administração (Quadro 2) . Nove horas após administração, a Entacapona está desprovida de efeitos inibidores da COMT e a tolcapona produz efeitos inibidores mínimos (~ 16 % de inibição), ao passo que os compostos de fórmula geral I continuam a inibir a atividade da COMT em 22 % até 90 % dos níveis de controlo (Quadro 2). Quadro 2. Atividade da COMT Hepática de Rato (% do controlo) após administração (oral) de 3 mg/kg dos compostos
listados. O Quadro 3 mostra as percentagens de alteração nos níveis de L- DOPA e 3-O-met il-L-DOPA (3-OMD) no de ratos tratadas com L-DOPA com benserazida às 2 h após a administração de entacapona, tolcapona e compostos de fórmula geral I (3 mg/kg) . A L-DOPA com a benserazida, foram administradas 1 h antes da colheita das amostras de plasma. Escolheu-se este ponto no tempo porque ele representava o tmax para a L-DOPA. Como se pode constatar, os compostos de fórmula geral I produziram aumentos significativos na L-DOPA do plasma acompanhados por uma diminuição acentuada na 3-O-metil-L-DOPA no plasma.
Quadro 3. Efeito dos compostos listados (3 mg/kg; administração oral) sobre as alterações (% do controlo) nos níveis de L-DOPA e 3-0-metil- L-DOPA (3-OMD) no plasma de ratos tratados com L-DOPA mais benserazida.
Conclusão
Os compostos de fórmula geral I são inibidores muito potentes da catecol-O-metiltransferase (COMT) com toxicidade significativamente reduzida. Os compostos de fórmula geral I têm propriedades farmacêuticas potencialmente valiosas no tratamento de alguns distúrbios dos sistemas nervosos central e periférico onde a inibição da O-metilação de catecolaminas podem ter um benefício terapêutico, tais como distúrbios do humor, doença de Parkinson e distúrbios parkinsonianos, síndrome das pernas irrequietas, distúrbios gastrointestinais, patologias com formação de edema e hipertensão. A possibilidade de utilizar um inibidor potente e de ação prolongada com um perfil de segurança melhorado abre novas perspetivas no tratamento da doença de Parkinson e de distúrbios parkinsonianos, distúrbios gastrointestinais, patologias com formação de edema e hipertensão melhorando a segurança dos inibidores nitrocatecólicos da COMT ao mesmo tempo que melhora ou mantém a duração e seletividade de inibição da COMT. Isto é particularmente importante quando se pensa no tratamento de doentes afetados pela doença de Parkinson que estão a tomar L-DOPA e um inibidor da AADC periférica pelo fato de este ser um tratamento a longo prazo. A invenção aqui descrita é ilustrada pelos exemplos e exemplos comparativos de preparação seguintes, os quais não deveriam ser interpretados como limitativos do âmbito da descrição. Pode tornar-se evidente aos peritos na especialidade vias alternativas e estruturas análogas. Exemplo 1 3-Nitro-5-[3-(1 -oxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol (composto 4, Quadro 1) a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4- dibenziloxi-5-nitrobenzoico (0,5 g, 1,32 mmol) em dimetilformamida (5 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,246 g, 1,52 mmol) numa fração. Depois de agitar durante uma hora, adicionou-se N'-hidroxipiridina-4-carboximidamida (0,208 g, 1,52 mmol) numa fração e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite. Agitou-se em seguida a mistura a 110 °C durante três horas e deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Deitou-se a mistura em gelo-água (100 ml) e extraiu-se com 20 % de isopropanol/diclorometano.
Lavou-se os extratos orgânicos com água e salmoura, secou-se (Na2SC>4) em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um residuo sólido que foi recristalizado de etanol. Obteve-se 4- [5- (3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3- il]-piridina como um sólido bege (0,395 g, 62 %) . b) Arrefeceu-se uma solução, mantida sob agitação, do composto de piridina anterior (0,331 g, 0,689 mmol) em diclorometano (15 ml) num banho de gelo-água e adicionou-se ácido m-cloroperoxibenzoico (0,179 g, 1,03 mmol) em frações. Agitou-se a mistura resultante no frio durante trinta minutos e depois à temperatura ambiente durante trinta minutos após o que se arrefeceu novamente num banho de gelo-água. Adicionou-se mais ácido m-cloroperoxibenzoico (0,17 g, 1,03 mmol) e deixou-se em seguida a mistura agitar à temperatura ambiente durante uma hora e meia. Adicionou-se água (20 ml) e separou-se a fase orgânica e lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, secou-se em seguida (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se para deixar um óleo amarelo. A adição de éter dietilico provocou a formação de um precipitado que foi filtrado e recristalizado de uma mistura de diclorometano/isopropanol. Obteve-se 1-óxido de 4- [5-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina como cristais brancos (0,239 g, 70 %) . c) Arrefeceu-se até -78 °C com agitação sob árgon uma solução do éter dibenzilico (0,232 g, 0,468 mmol) anterior em diclorometano (5 ml) e tratou-se, gota a gota, com tribrometo de boro (0,586 g, 2,34 mmol) . Deixou-se então a suspensão púrpura escura resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78 °C. Desativou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, evaporou-se os voláteis e tratou-se o resíduo com etanol/tolueno e reevaporou-se. Triturou-se o resíduo amarelo com etanol em ebulição e filtrou-se enquanto ainda estava quente para dar o produto em epígrafe como um sólido amarelo (0,102 g, 69 %) de p.f. 280-282 °C.
Exemplo 2 3-Nitro-5-[3-(1 -oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol (composto 5, Quadro 1) a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dimetoxi- 5- nitrobenzoico (0,232 g, 1,022 mmol) em dimetilformamida (5 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1, 1-carbonildiimidazol (0,174 g, 1,073 mmol) numa fração. Agitou-se a mistura resultante durante noventa minutos após o que se adicionou 1-óxido de N'-hidroxipiridina-3-carboximidamida (0,156 g, 1,022 mmol) numa fração. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante duas horas, depois a 75 °C durante a noite. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, deitou-se a mistura em água (100 ml) e filtrou-se o precipitado, lavou-se com água, secou-se em seguida ao ar e recristalizou-se de éter dietilico. Obteve-se 1 -óxido de 3-[5-(3,4-dimetoxi-5- nitro-fenil-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina como um sólido branco (0,162 g, 46 %) . b) A uma solução, mantida sob agitação, do éter dimetilico anterior (0,153 g, 0,445 mmol) em diclorometano (10 ml) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro, gota a gota, (0,445 g, 1,779 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reação à temperatura ambiente e agitou-se durante noventa minutos antes de se deitar cuidadosamente sobre água (100 ml). Depois de agitar durante vinte minutos, extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se os extratos orgânicos com água e salmoura, secou-se (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se 2-metoxi-3-nitro-5-[3-(l-oxi- piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol como um sólido amarelo (0,12 g, 82 %). c) Tratou-se uma suspensão, mantida sob agitação, do anterior éter metilico (0,108 g, 0,327 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) à temperatura ambiente sob árgon com cloreto de alumínio (0,087 g, 0,654 mmol) seguido de piridina (0,207 g, 2,62 mmol), gota a gota. Aqueceu-se então a mistura a refluxo durante sete horas, após o que se adicionou mais cloreto de alumínio (0,087 g, 0,654 mmol) e piridina (0,207 g, 2,62 mmol) e agitou-se a mistura a refluxo durante mais sete horas. Deixou-se depois arrefecer a mistura à temperatura ambiente e deitou-se para ácido clorídrico 1 N (30 ml) frio. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se a 50 °C sob vácuo.
Obteve-se o produto desejado como um sólido laranja, (0,075 g, 72 %) de p.f. 278-280 °C.
Exemplo 3 3-Nitro-5-[3-(1 -oxi-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol (composto 6, Quadro 1) a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dimetoxi- 5-nitrobenzoico (1,0 g, 4,40 mmol) em dimetilformamida (10 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,821 g, 5,06 mmol) numa fração. Deixou-se a mistura amarela resultante agitar durante noventa minutos após o que se adicionou 1-óxido de N'-hidroxipiridina-2- carboximidamida (0,775 g, 5,06 mmol) numa fração. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite e deitou-se então para água (100 ml). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e refez-se em seguida em diclorometano (30 ml). Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, secou-se (Na2S04Í , filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido branco (1,37 g, 8 6 %) . b) A uma suspensão, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (1,365 g, 3,77 mmol) em tetrahidrofurano (14 ml) à temperatura ambiente sob árgon adicionou-se uma solução a 1 N de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano (3,8 ml, 3,8 mmol). Deixou-se a solução amarela transparente resultante agitar à temperatura ambiente durante sete horas no decurso das quais se formou um novo precipitado. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com várias frações de tetrahidrofurano frio. Obteve-se 1- óxido de 2-[5-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina como um sólido branco (0,97 g, 75 %) . c) A uma suspensão, mantida sob agitação, do éter dimetílico obtido acima (0,961 g, 2,79 mmol) em diclorometano (15 ml) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (3,5 g, 13,97 mmol), gota a gota.
Deixou-se então a suspensão púrpura resultante agitar à temperatura ambiente durante sete horas antes de se arrefecer num banho de gelo/água. Desativou-se cuidadosamente a mistura através da adição de metanol. Deixou-se a mistura amarela resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes de se filtrar o precipitado e lavar com metanol. Triturou-se o sólido com etanol em ebulição e filtrou-se enquanto quente. Depois de secar, obteve-se o composto desejado como um sólido laranja (0,712 g, 81 %) de p.f. 168 °C.
Exemplo 4 5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-3-nitro-benzeno-l,2-diol (composto 2, Quadro 1) a) A uma solução, mantida sob agitação, de 3,4-bis-benziloxi-N'- hidroxi-5-nitro-benzamidina (1,0 g, 2,54 mmol) em dimetilformamida (5 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,494 g, 3,048 mmol) numa fração e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante noventa minutos. Logo a seguir, adicionou-se ácido acético (0,184 g, 3,067 mmol), gota a gota, e deixou-se a mistura agitar durante duas horas à temperatura ambiente, depois a 155 °C durante três horas. Deixou-se arrefecer a mistura à temperatura ambiente e deitou-se em gelo-água (100 ml) . Adicionou-se salmoura (10 ml) e eliminou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se ao ar. Dissolveu-se então o sólido em diclorometano (20 ml) e adicionou-se uma ponta de espátula de carvão ativado. Depois de agitar durante vinte minutos, filtrou-se a suspensão através de celite e evaporou-se o filtrado para deixar um óleo amarelo que solidificou em repouso. Após recristalização de diclorometano/éter de petróleo, obteve-se 3-(3,4-bis-benziloxi-5-nitrofenil)-5-metil-[1,2,4]oxadiazol como um sólido amarelo pálido (0,537 g, 51 %) . b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,128 g, 0,307 mmol) em diclorometano (15 ml) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,318 g, 1,269 mmol) gota a gota. Deixou-se agitar a suspensão púrpura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até -78 °C. Desativou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol e depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, evaporou-se os solventes. Triturou-se o resíduo amarelo com éter dietílico, filtrou-se e secou-se. Obteve-se o composto desejado como um sólido amarelo (0, 070 g, 96 %) de p.f. 169,8-172 °C.
Exemplo 5 5-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-nitro-benzeno-l,2-diol (composto 3, Quadro 1) a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dimetoxi- 5-nitrobenzoico (0,438 g, 1,93 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,343 g, 2,12 mmol) numa fração e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora, depois a 70 °C durante duas horas, após o que se adicionou hidrazida acética (0,157 g, 2,12 mmol). Agitou-se a resultante à temperatura ambiente durante trinta minutos, depois a 70 °C durante duas horas. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, deitou-se a mistura em gelo-água (100 ml) e filtrou-se o precipitado e lavou-se com água. Obteve-se N'-acetil—hidrazida do ácido 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoico como um sólido branco (0,296 g, 54 %) . b) Agitou-se uma suspensão do sólido obtido acima (0,288 g, 1,017 mmol) em oxicloreto de fósforo (7 ml) a 120 °C durante duas horas, deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Deitou-se então a solução em gelo-água (200 ml), levando à formação de um precipitado branco. Extraiu-se com diclorometano e lavou-se os extratos orgânicos com água e salmoura, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido branco. A recristalização de diclorometano/éter de petróleo deu 2-(3,4- dimetoxi-5-nitro-fenil)-5-metil-[1,3,4]oxadiazol como cristais brancos (0,151 g, 56 %). c) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,145 g, 0,547 mmol) em diclorometano (10 ml) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,685 g, 2,74 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a suspensão púrpura resultante à temperatura ambiente durante a noite, depois arrefeceu-se novamente até -78 °C. Desativou-se a reação através da adição de metanol e depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, evaporou-se os voláteis. Adicionou-se tolueno (20 ml) ao resíduo e reevaporou-se. Triturou-se o resíduo com etanol em ebulição e filtrou-se enquanto quente para dar o produto desejado como um sólido laranja (0,107 g, 82 %) de p.f. 245-246 °C. Exemplo 6 5 - [3- (3,5-Dicloro-l -oxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2- diol (composto 7, Quadro 1) a) A uma solução agitada de ácido 3,4-dibenziloxi-5-nitrobenzoico (0,50 g, 1,32 mmol) em dimetilformamida (5 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado 1,1- carbonildiimizadol (0,246 g, 1,52 mmol) numa porção, e a mistura foi agitada durante noventa minutos, após o que
3,5-dicloro-N'-hidroxi-l-oxiisonicotinamida (0,337 g, 1,52 mmol) foi adicionada numa porção. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e vertida em água gelada (100 ml) . Salmoura (10 ml) foi adicionada e o precipitado foi separado por filtração, lavado com água e dissolvido em 30% de isopropanol/diclorometano. O diclorometano foi depois separado por destilação e a suspensão de isopropanol resultante foi armazenada a 0 °C durante uma hora. O sólido foi despois separado por filtração, lavado com isopropanol frio e seco para deixar um sólido branco (0,756 g, 98%). b) Uma porção deste sólido (0,644 g, 1,14 mmol) e 1,1-carbonildiimizadol (0,185 g, 1,14 mmol) foram dissolvidos em dimet ilf ormamida (10 ml) foi agitada a 100 °C durante nove horas e depois até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi vertida em água gelada (100 ml) e depois acidificada até pH de 1-2 através da adição gota-a-gota de ácido clorídrico a 2 N. O precipitado amarelo que se formou foi separado por filtração, lavado com água e dissolvido em 10% de isopropanol/diclorometano (50 ml). A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi submetido a cromatografia sob gel de sílica utilizando uma mistura de solvente de acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Frações homogéneas foram agrupadas e evaporadas, e o resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano/isopropanol para dar 2-benziloxi-4-[3-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-6-nitrofenol como um sólido amarelo (0,263 g, 49%). c) A uma suspensão agitada do sólido obtido a partir do exposto acima (0,24 g, 0,505 mmol) em diclorometano (5 ml) a -78 °C sob árgon, foi adicionado tribrometo de boro (0,371 g, 1,5 mmol) gota-a-gota. A suspensão púrpura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefecida de novo até -78 °C e extinta pela adição de metanol. Depois de agitação à temperatura ambiente durante uma hora, os solventes foram removidos por evaporação. A espuma amarela resultante foi recristalizada a partir de diclorometano/isopropanol para dar o produto desejado como um sólido amarelo (0,153 g, 79%) de p.f. de 252-253 °C.
Exemplo 7 5-[3-(2-Cloro-l-oxi-piridin-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-l,2-diol (composto 8, Quadro 1) a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4- dibenziloxi-5-nitrobenzoico (0,50 g, 1,32 mmol) em dimetilformamida (5 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,246 g, 1,52 mmol) numa fração e agitou-se a mistura durante noventa minutos após o que se adicionou 3,S-dicloro-N'-hidroxi-l-oxiisonicotinamidina (0,337 g, 1,52 mmol) numa fração. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite e deitou-se em seguida em gelo-água (100 ml). Adicionou-se salmoura (10 ml) e filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e dissolveu-se em 30 % de isopropanol/diclorometano. Eliminou-se em seguida o diclorometano por destilação e a suspensão de isopropanol resultante foi mantida a 0 °C durante uma hora. Filtrou-se em seguida o sólido lavou-se com isopropanol frio e secou-se para deixar um sólido branco (0,756 g, trinta minutos, depois a 140 °C durante quatro horas. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, deitou-se a mistura em água (100 ml) e acidificou-se até pH 1-2 através da adição gota a gota de ácido clorídrico a 2 N. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se os extratos orgânicos com água e salmoura, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido laranja que foi recristalizado de diclorometano/isopropanol para dar 1 -óxido de 4-[5-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2- cloro-piridina como cristais laranja pálido (0,265 g, 38 %). b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,25 g, 0,471 mmol) em diclorometano (5 ml) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,59 g, 2,36 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a suspensão púrpura-escura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até -78 °C. Desativou-se a reação através da adição de metanol, e depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, eliminou-se os solventes por evaporação. Adicionou-se etanol (5 ml) e tolueno (20 ml) ao resíduo e reevaporou-se. Triturou-se o resíduo com etanol em ebulição e filtrou-se enquanto quente para dar o produto desejado como cristais amarelos (0,12 g, 72 %) que foram decompostos acima de 300 °C.
Exemplo 8 1-Óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-dihidroxi-2-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)- 4,6- dimetilpiridina a) A uma suspensão, mantida sob agitação, de ácido 3-hidroxi-4- metoxi-2-nitrobenzoico (0,900 g, 4,22 mmol) em N,N- dimetilacetamida (10,35 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (1,540 g, 9,506 mmol) em 7,65 ml de N,N- dimet ilacetamida gota a gota. Depois de agitar durante três horas, adicionou-se (Z)-2,5-dicloro-N'-hidroxi- 4,6- dimetilnicotinimidamida (1,19 g, 5,107 mmol) em 2,7 ml de N,N- dimetilacetamida numa fração. Agitou-se a mistura resultante durante uma hora e quarenta e cinco minutos depois aqueceu-se a 135 °C durante uma hora. Verteu-se a mistura de reação para mistura de gelo/HCl a 2N. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo para dar um sólido amarelo. A recristalização de diclorometano/isopropanol deu 3-(3-(2,5- dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-metoxi-2-nitrofenol como um sólido amarelo (0,317 g, 18 %). b) A uma suspensão, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,315 g, 0,766 mmol) em diclorometano (4,3 ml) à temperatura ambiente adicionou-se complexo ureia-peróxido de hidrogénio (0,231 g, 2,451 mmol). Arrefeceu-se a suspensão resultante até 0 °C e adicionou-se anidrido trifluoroacético (0,483 g, 2,30 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a mistura à temperatura ambiente durante vinte e quatro horas, depois adicionou-se água e agitou-se durante uma hora. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Submeteu-se a cromatografia o produto em bruto numa mistura de diclorometano/metanol (99:1). A evaporação de frações puras deu 1- óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3-hidroxi-4-metoxi-2-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-4,6-dimetilpiridina como cristais amarelos (0,195 g, 59 %). c) A uma suspensão, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,143 g, 0,335 mmol) em N-Metilpirrolidona (2,5 ml) a 0 °C sob árgon adicionou-se cloreto de alumínio (0,056 g, 0,42 mmol) numa fração seguido da adição de piridina (0,106 g, 1,34 mmol). Aqueceu-se a solução resultante a 60 °C durante vinte e cinco minutos, depois arrefeceu-se novamente à temperatura ambiente e deitou-se para uma mistura de gelo/HCl 2 N. Depois de agitar à temperatura ambiente durante quarenta e cinco minutos, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo. Recristalizou-se o produto em bruto de uma mistura de diclorometano/isopropanol. Depois de secar, obteve-se o composto desejado como cristais amarelos (0,101 g, 73 %) de p.f. 230 °C (dec.)
Exemplo 9-17
Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimentos conhecidos dos peritos na especialidade na matéria e utilizando as N-hidroxi- 1-oxi-isonicotinamidinas apropriadas preparou-se os compostos seguintes: 3-Nitro-5- [3 —(1 -oxi-2-fenil-piridin-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]- benzeno-1,2-diol, de p.f. 264-264,8 °C (composto 9, Quadro
D 5-[3-(2-Furan-3-il-l-oxi-piridina-4-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno- 1,2-diol, de p.f. 304-305 °C (composto 10, Quadro 1) 5-[3-(2-Morfolin-4-il-l-oxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2- diol, de p.f. 277-280 °C (composto 11, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(l-oxi-2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-benzeno- 1,2- diol, de p.f. 260-262 °C (composto 12, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(1 -oxi-2-fenilsulfanil-piridin-4-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-benzeno- 1,2- diol, de p.f. 299-301 °C (composto 13, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(1 -oxi-2-fenoxi-piridin-4-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-11]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 245-246 °C (composto 14, Quadro 1) 5-[3-(2,6-Dimetil-l -oxi-piridina-4-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2- diol de p.f. 280-282 °C (composto 15, Quadro 1) 5-[3-(2-Metanossulfonil-l-oxi-piridina-4-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol de p.f. 282-285 °C (composto 16, Quadro 1) 5-[3-(2-Metilsulfanil-l-oxi-piridina-4-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno- 1,2- diol de p.f. 239-240 °C (composto 17, Quadro 1)
Exemplo 18 3-Nitro-5-[3-(l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4 ] oxadiazol-5- il]-benzeno-1,2-diol (composto 18,
Quadro 1) a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4- dibenziloxi-5-nitrobenzoico (0,291 g, 0,769 mmol) em dimetilformamida (5 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,131 g, 0,808 mmol) numa fração. Depois de agitar durante noventa minutos, adicionou-se N'-hidroxi-l-oxi-4-trifluorometil-nicotinamidina (0,17 g, 0,769 mmol) numa fração. Agitou-se a mistura resultante durante duas horas e deitou-se em seguida em gelo-água (100 ml). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se ao ar para dar um sólido branco (0,192 g, 43 %). b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,192 g, 0,33 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se uma solução a 1 N de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano (1,2 ml, 1,2 mmol) gota a gota. Depois de agitar à temperatura ambiente durante a noite, deitou-se a mistura em água (100 ml) e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se os extratos orgânicos com água e salmoura, secou-se (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se a cromatografia o resíduo em sílica gel utilizando uma mistura solvente de diclorometano/metanol (99:1) como eluente. Combinou-se as frações homogéneas e evaporou-se, e recristalizou-se então o resíduo de diclorometano/isopropanol. Obteve-se 1-óxido de 3— [5— (3,4 — bis-benziloxi-5-nitro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- trifluorometil-piridina como um sólido branco (0,092 g, 49 %) · c) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,09 g, 0,16 mmol) em diclorometano (5 ml) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,16 g, 0,64 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a suspensão púrpura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até -78 °C e desativou-se cuidadosamente através da adição de água. Depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se a 50 °C sob vácuo para proporcionar o composto desejado como cristais amarelos (0,048 g, 79 %) de p.f. 239-240 °C.
Exemplo 19-35
Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimentos relacionados conhecidos dos peritos na especialidade na técnica e utilizando as N'-hidroxi-l-oxi-isonicotinamidinas apropriadas, preparou-se os compostos seguintes: 5-[3-(5-Bromo-1 -oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, de p.f. 258-260 °C (composto 19, Quadro 1) 5-[3-(6-Metil-1 -oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, de p.f. 325-326 °C (composto 20, Quadro 1) 5-[3-(4-Metil-1 -oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, de p.f. 297 °C (composto 21, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(1 -oxi-5-fenil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 288-289 °C (composto 22, Quadro 1) 5-[3- (6-Cloro-l -oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, de p.f. 268-270 °C (composto 23, Quadro 1) 5 - [3- (2-Cloro-l -oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, de p.f. 265-267 °C (composto 24, Quadro 1) 5-[3-(2-Cloro-6-metil-l-oxi-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno- 1,2- diol, de p.f. 218-220 °C (composto 25, Quadro 1) 5-[3-(2-Morfolln-4-il-l -oxi-piridin-3-11)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno- 1,2- diol, de p.f. 175-177 °C (composto 26, Quadro 1) 5-[3-(6-Metilsulfanil-1-oxi-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno- 1,2- diol, de p.f. 264-266 °C (composto 27, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-benzeno- 1,2- diol, de p.f. 269,5-271,3 °C (composto 28, Quadro 1) 5-[3-(2-Metil-l -oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, de p.f. 240-242 °C (composto 29, Quadro 1) 5-[3-(6-Metil-1 -oxi-4-trifluorometll-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, de p.f. 250-252,5 °C (composto 30, Quadro 1) 5-[3-(2,6-Dimetil-l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, de p.f. 252-253 °C (composto 31, Quadro 1) 5-[3-(2-Metil-l -oxi-6-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 256-256,5 °C (composto 32, Quadro 1) 5-[3-(6-Metil-l- oxi-2-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3- nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 237-239 °C (composto 33, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(l-oxi-quinolin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 306-307 °C (composto 34, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(1 -oxi-quinolin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 276-277 °C (composto 35, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-benzeno- 1,2- diol, de p.f. 253-254 °C (composto 42, Quadro 1)
Exemplo 36 5-[3-(2-Bromo-6-metil-l-oxi-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno- 1,2- diol (composto 36, Quadro 1) a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4- dibenziloxi-5-nitrobenzoico (1,355 g, 3,576 mmol) em dimetilformamida (10 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0, 667 g, 4,113 mmol) numa fração. Depois de agitar durante noventa minutos, adicionou-se 2-bromo-N'-hidroxi-6-metilnicotinamidina (0,946 g, 4,113 mmol) e agitou-se a mistura durante a noite e deitou-se então para água (100 ml). Adicionou-se salmoura (10 ml) e filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e dissolveu-se em diclorometano (50 ml) . Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, secou-se em seguida (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se para deixar uma espuma branca (1,91 g, 90 %) . b) A uma solução do sólido obtido acima (1,91 g, 3,23 mmol) em dimetilformamida (30 ml) adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,576 g, 3,55 mmol) e agitou-se a mistura resultante a 120 °C durante três horas, deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Deitou-se em gelo-água (150 ml) e acidificou-se até pH 1-2 através da adição, gota a gota, de ácido clorídrico a 2 N. Extraiu-se a
mistura com diclorometano e lavou-se os extratos orgânicos com água e salmoura, secou-se em seguida (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido laranja. A recristalização de diclorometano/etanol deu 3-[ 5-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol- 3—i1]-2-bromo-6-metil-piridina como um sólido laranja (0,702 g, 38 %). c) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,609 g, 1,063 mmol) em diclorometano (15 ml) à temperatura ambiente adicionou-se complexo ureia-peróxido de hidrogénio (0,525 g, 5,579 mmol). Arrefeceu-se a suspensão resultante até 0 °C e adicionou-se, gota a gota, anidrido trifluoroacético (1,12 g, 5,314 mmol). Deixou-se a mistura agitar à temperatura ambiente durante cinco horas, depois filtrou-se o material insolúvel e lavou-se com um volume pequeno de diclorometano. Agitou-se o filtrado combinado com uma solução aquosa a 10 % de metabissulfito de sódio (10 ml) durante quinze minutos para destruir o excesso de peróxidos, e separou-se então as fases. Lavou-se a fase orgânica com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, novamente água e salmoura, secou-se em seguida (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido branco. A recristalização duas vezes de diclorometano/etanol deu 1-óxido de 3-[5-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-bromo-6-metil- piridina como cristais brancos (0,344 g, 55 %). d) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,337 g, 0,572 mmol) em diclorometano (10 ml) a -78 °C sob árgon, adicionou-se tribrometo de boro (0,717 g, 2,86 mmol) gota a gota. Agitou-se a suspensão púrpura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até -78 °C e desativou-se através da adição de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, evaporou-se os solventes. Adicionou-se etanol (5 ml) e tolueno (20 ml) ao resíduo e reevaporou-se. Agitou-se o resíduo em etanol em ebulição e filtrou-se enquanto ainda estava quente. Depois de secar, obteve-se o composto desejado como cristais laranjas (0,187 g, 80 %) de p.f. 246-247 °C.
Exemplo 37-41
Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimentos relacionados conhecidos dos peritos na especialidade na técnica e utilizando as Ν'- hidroxi-nicotinamidinas apropriadas preparou-se os compostos seguintes: 5-[3- (2-Cloro-4,6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, de p.f. 234-235 °C (composto 37, Quadro 1) 5-[3-(2-Bromo-4,6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, de p.f. 205-207 °C (composto 38, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(1'-oxi-piridin-3-ilmetil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-benzenodiol, de p.f. 232 °C (composto 39, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(1'-oxi-6-trifluorometil-piridina-3-ilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- benzeno-1,2-diol, de p.f. 195,2 °C (composto 43, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(1'-oxi-5-trifluorometil-piridin-2-iloximetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] - benzeno-1,2-diol, de p.f. 222 °C (composto 44, Quadro 1)
Exemplo 42 5-[3-(2-Bromo-4,5,6-trimetil-l-oxi-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol (composto 40, Quadro 1) a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4- dibenziloxi-5-nitrobenzoico (0,945 g, 2,49 mmol) em dimetilformamida (10 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,465 g, 2,87 mmol) numa fração e agitou-se a mistura resultante durante duas horas, após o que se adicionou 2-bromo-N'-hidroxi-4,5,6-trimetil-nícotinamidina (0,74 g, 2,87 mmol) numa fração. Deixou-se agitar a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite e deitou-se em seguida em água (150 ml). Adicionou-se salmoura (10 ml) e filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com água. Dissolveu-se então o sólido em diclorometano (50 ml) e lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido esbranquiçado (1,40 g, 91 %) . b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (1,39 g, 2,245 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) à temperatura ambiente sob árgon adicionou-se uma solução a 1 N de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano (2,47 ml, 2,47 mmol). Depois de agitar à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação quase preta foi deitada para água (150 ml) e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se os extratos orgânicos com água e salmoura, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um óleo castanho. A adição de diclorometano (4 ml) e éter dietilico (4 ml) provocou a formação de um precipitado que foi filtrado e recristalizado de isopropanol. Obteve-se 3-[5-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-bromo-4,5,6-trimetil-piridina como um sólido bege (0, 879 g, 65 %) . c) A uma solução, mantida sob agitação, da piridina obtida acima (0,621 g, 1,033 mmol) em diclorometano (20 ml) à temperatura ambiente adicionou-se complexo de ureia e peróxido de hidrogénio (1,018 g, 10,82 mmol) numa fração. Arrefeceu-se a suspensão resultante num banho de gelo-água e adicionou-se anidrido trifluoroacético (2,23 g, 10,62 mmol) gota a gota. Agitou-se a suspensão resultante no frio durante quinze minutos e deixou-se depois agitar à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se em seguida o material insolúvel e lavou-se com um pequeno volume de diclorometano. Agitou-se o filtrado combinado com uma solução aquosa a 10 % de metabissulfito de sódio durante quinze minutos e separou-se em seguida as fases. Lavou-se a fase orgânica com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, novamente água e salmoura, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido laranja-pálido espumoso. Submeteu-se a cromatografia este sólido em sílica gel utilizando uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) como eluente. Combinou-se as frações contendo o produto homogéneo e evaporou-se. Obteve-se 1-óxido de 3-[5-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2-bromo-4,5,6- trimetil- piridina como um sólido amarelo-pálido espumoso (0,342 g, 54 %) . d) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,325 g, 0,527 mmol) em diclorometano (10 ml) a -78 °C sob árgon, adicionou-se tribrometo de boro (0,66 g, 2,633 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a suspensão púrpura escura resultante à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até - 78 °C e desativou-se cuidadosamente pela adição, gota a gota, de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, eliminou-se os solventes por evaporação. Adicionou-se tolueno (20 ml) e etanol (5 ml) ao resíduo e reevaporou-se. Triturou-se o sólido amarelo resultante com etanol em ebulição (15 ml) e filtrou-se enquanto quente. Obteve-se o produto desejado como um sólido amarelo (0,172 g, 75 %) de p.f. 242-243 °C.
Exemplo 43-46
Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimentos relacionados conhecidos dos peritos na especialidade na técnica e utilizando a N'-hidroxi-nicotinamidina apropriada preparou-se os compostos seguintes: 5-[3-(2-Cloro-4,5,6-trimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol, p.f. 246-247,3 °C (composto 41, Quadro 1) 5-[3-(2,5-Dicloro-4,6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol, p.f. 237-240 °C (composto 45, Quadro 1) 3-Nitro-5-[3-(4,5,6-trimetil-l -oxi-piridin-3-il)- [ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2- diol, p.f. 255-256 °C (composto 46, Quadro 1) 5-[3- (2-Bromo-5-cloro-4,6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol, p.f. 227-228 °C (composto 47, Quadro 1)
Exemplo 47
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração 2H-pirazol-l,5-diilo como unidade central, preparou-se 3- nitro-5-[2-(l-oxi-2-trifluormetil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-benzeno-1,2-diol pelo seguinte procedimento: a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1-(3,4- dimetoxi-5- nitro-fenil)-3-dimetilamino-prop-2-en-l-ona (0,5 g, 1,79 mmol) e (2- trifluorometil-piridin-3-il)-hidrazina (0,33 g, 1,87 mmol) em etanol (10 ml) adicionou-se 10 gotas de ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se a mistura a refluxo durante duas horas. Deixou-se arrefecer a mistura à temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com etanol e secou-se para dar 3 — [5 — (3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-pirazol-l-il]-2- trifluorometil- piridina, 0,58 g (82 %). b) A uma solução de 3-[5-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-pirazol-l-il]- 2-trifluorometil-piridina (0,50 g, 1,27 mmol) em diclorometano (10 ml) arrefecida num banho de gelo-água adicionou-se complexo de ureia-peróxido de hidrogénio (0,26 g, 2,76 mmol) numa fração seguido de anidrido trifluoroacético (0,53 g, 2,52 mmol), gota a gota. Deixou-se a mistura resultante agitar à temperatura ambiente durante a noite e filtrou-se em seguida o material insolúvel. Lavou-se o filtrado com água e salmoura, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido esbranquiçado. A recristalização de etanol proporcionou 1-óxido de 3 — [ 5 — (3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-pirazol-l-il]-2-trifluorometil-piridina, 0,34 g (65 %). c) Agitou-se uma suspensão de 1-óxido de 3-[5-(3,4-dimetoxi-5- nitro-fenil)-pirazol-l-il]-2-trifluorometil-piridina (0,3 g, 0,73 mmol) em ácido bromidrico aquoso a 48 % (10 ml) a 140 °C durante uma hora e deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Deitou-se então a mistura em gelo-água (100 ml) e filtrou-se o precipitado amarelo resultante, lavou-se com água e secou-se para dar 3-nitro-5 — [2 — ( 1 -oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)- 2H-pirazol-3-il]-benzeno-1,2-diol, 0,16 g (57 %).
Exemplo 48
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo como unidade central, preparou-se 3-nitro-5-[5-(l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzeno- 1,2-diol pelo seguinte procedimento: a) Aqueceu-se uma mistura de ácido 3,4-dimetoxi-5-nitrobenzoico (0,53 g, 2,34 mmol) e 1,1-carbonildnmidazol (0,42 g, 2,59 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) a refluxo durante três horas e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente. Adicionou-se hidrazida de ácido 2-trifluorometil-nicotínico (0,53 g, 2,57 mmol) numa fração e agitou-se a mistura amarelada a refluxo durante a noite e deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Deitou-se a mistura em água fria (100 ml) e filtrou-se o precipitado copioso, lavou-se com água e secou-se para dar Ν'-(3,4- dimetoxi-5-nitro-benzoil)-hidrazida do ácido 2-trifluorometil-nicotinico, 0,71 g (73 %). b) Agitou-se a 130 °C durante três horas uma suspensão de Ν'- (3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil)-hidrazida do ácido 2-trifluorometil-nicotínico (0,60 g, 1,44 mmol) em oxicloreto de fósforo (10 ml), que se transformou uma solução amarela pálida. Deixou-se arrefecer a mistura à temperatura ambiente e deitou-se então em gelo-água (200 ml). Filtrou-se o precipitado branco, lavou-se com água e secou-se para dar 3-[5-(3,4-dimetoxi-5-nitro- fenil)-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-trifluorometil-piridina, 0,48 g (84 %) . c) A uma solução, mantida sob agitação, de 3 — [ 5 — (3,4-dimetoxi-5- nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-trifluorometil-piridina (0,45 g, 1,13 mmol) em diclorometano (10 ml) arrefecida num banho de gelo-água, adicionou-se complexo de ureia e peróxido de hidrogénio (0,23 g, 2,45 mmol) numa fração, seguido de anidrido trifluoroacético (0,47 g, 2,24 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite e filtrou-se em seguida o material insolúvel. Lavou-se o filtrado com água e salmoura, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido esbranquiçado. A recristalização de etanol proporcionou 1-óxido de 3 — [ 5 — (3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil) - [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-thfluorometil-piridina, 0,39 g (83 %). d) Aqueceu-se a 140 °C durante a noite uma suspensão de 1 -óxido de 3-[5-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-trifluoroetil- piridina (0,30 g, 0,73 mmol) numa mistura de ácido bromidrico a 48 % (5 ml) e 30 % de brometo de hidrogénio em ácido acético (5 ml) e deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Após evaporação até a secura sob pressão reduzida, adicionou-se tolueno (10 ml) ao resíduo e reevaporou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o sólido resultante de isopropanol para dar 3-nitro-5-[5-(1 -oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,19 g, (68 %).
Exemplo 4 9
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração pirimidin-2,4-diilo como unidade central, preparou-se 3-nitro- 5 — [ 2 — (1 -oxi-2- trifluorometil-piridina-3-il)-pirimidin-4-il]-benzeno-1,2-diol pelo seguinte procedimento: a) Aqueceu-se até 80 °C num tubo selado durante uma hora uma suspensão, mantida sob agitação, de 1-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-3- dimetilamino-prop-2-en-l-ona (0,28 g, 1,0 mmol), 1 -oxi-2-trifluorometil- nicotinamidina (0,31 g, 1,5 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,17 g, 1,5 mmol) em etanol absoluto (5 ml) e deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Deitou-se a mistura em água fria (100 ml) e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para dar 4-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-2- (1 -oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)- pirimidina, 0,31 g (73 %). b) Agitou-se a 140 °C durante quatro horas uma suspensão de 4- (3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-2-(l-oxi-2- trifluorometil-piridin-3-il)-pirimidina (0,25 g, 0,59 mmol) em ácido bromídrico a 48 % (5 ml) e deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Deitou-se a mistura em gelo-água (100 ml) e filtrou-se o filtrado resultante, lavou-se com água e secou-se para dar 3-nitro- 5 —[2 — (1 -oxi-2-trifluorometil-piridina-3-il)-pirimidin-4-il]-benzeno-1,2-diol, 0,21 g (90 %).
Exemplo 50
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração benzeno-1,3-diilo como unidade central, preparou-se 5-nitro- 3'- (l-oxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-3,4-diol pelo seguinte procedimento:
a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 4-benziloxi-3- metoxifenilborónico (1,0 g, 3,87 mmol) e 1-óxido de 2-(3-bromo-fenil)-6- trifluorometil-piridina (1,12 g, 3,52 mmol) em tolueno (10 ml) e etanol (1 ml) à temperatura ambiente sob árgon adicionou-se salmoura 2 N (5,41 ml, 10,82 mmol) seguida de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,22 g, 0,19 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 90 °C durante duas horas e deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com tolueno (5 ml). Lavou-se as fases orgânicas reunidas com água e salmoura, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um óleo castanho que foi submetido a cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etilo, 9:1) para dar 1-óxido de 2- (4'-benziloxi-31-metoxibifenil-3-il)-6-trifluorometil-piridina como um óleo transparente, 1,11 g (70 %) . b) A uma solução de 1-óxido de 2-(4'-benziloxi-3'-metoxibifenil-3- il)-6-trifluorometil-piridina (1,10 g, 2,44 mmol) em diclorometano (20 ml) arrefecido num banho de gelo-água adicionou-se uma solução a 30 % de brometo de hidrogénio em ácido acético (4 ml, 20 mmol) gota a gota. Deixou-se agitar a solução resultante à temperatura ambiente durante seis horas, deitou-se em seguida em gelo-água (100 ml) . Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (10 ml) . Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com água e salmoura, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um óleo castanho que foi submetido a cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etilo, 4:1) para dar 3-metoxi-3'-(l-oxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-4-ol como um óleo transparente, 0,57 g (65 %) . c) A uma solução de 3-metoxi-3'-(l-oxi-6-trifluorometil-piridin-2- il)-bifenil-4-ol (0,50 g, 1,38 mmol) em ácido acético (10 ml) à temperatura ambiente adicionou-se ácido nítrico a 60 % (0,12 ml, 1,52 mmol) gota a gota. Deixou-se agitar a mistura resultante durante trinta minutos, deitou-se em seguida em gelo-água (100 ml) e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Após cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etilo, 2:1), obteve-se 5-metoxi-3-nitro-3'-(l-oxi-6-trifluorometil- piridin-2-il)-bifenil-4-ol como um sólido amarelo, 0,34 g (60 %). d) A uma solução, mantida sob agitação, de 5-metoxi- 3- nitro-3'- (1-oxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil- 4- ol (0,30 g, 0,738 mmol) em 1,2- dicloroetano (10 ml) arrefecida num banho de gelo-água adicionou-se cloreto de alumínio (0,123 g, 0,922 mmol) numa fração seguido de piridina (0,233 g, 2,95 mmol), gota a gota. Agitou-se a 80 °C durante duas horas a suspensão vermelha resultante, depois arrefeceu-se à temperatura ambiente e deitou-se para ácido clorídrico aquoso a 2 N frio (100 ml). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para dar 5-nitro-3'—(1 -oxi-6- trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-3,4- diol, 0,17 g, (59 %).
Exemplo 51
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração carbonilo como unidade central, preparou-se (3,4-dihidroxi- 5-nitro-fenil) -(1 -oxi-2- trifluorometil-piridin-3-il)-metanona pelo seguinte procedimento: a) A uma solução de 4-benziloxi-3-metoxi- bromobenzeno (2,0 g, 6,82 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml) a -78 °C sob árgon adicionou-se solução de butil-lítio a 2 N em hexanos (3,75 ml, 7,5 mmol) gota a gota. Deixou-se agitar a mistura resultante durante uma hora, após o que se adicionou gota a gota uma solução de N-metoxi-N-metil-2-trifluorometil- nicotinamida (1,76 g, 7,5 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml). Deixou-se depois a mistura atingir a temperatura ambiente ao longo de duas horas, deitou-se em seguida em ácido clorídrico aquoso a 2 N frio (150 ml). Extraiu-se a mistura com éter dietílico e lavou-se as camadas orgânicas reunidas com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um óleo castanho que foi submetido a cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etilo, 2: 1) para dar (4- benziloxi-3- metoxi-fenil)-(2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona, 1,72 g (65 %) . b) A uma solução, mantida sob agitação, de (4- benziloxi-3- metoxi-fenil)-(2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (1,60 g, 4,13 mmol) em diclorometano (20 ml) arrefecido num banho de gelo-água adicionou-se complexo de ureia e peróxido de hidrogénio (0,85 g, 9,08 mmol) numa fração seguido de anidrido trifluoroacético (1,73 g, 8,26 mmol), gota a gota. Deixou-se em seguida a mistura resultante agitar à temperatura ambiente durante a noite, após o que se filtrou o material insolúvel e lavou com diclorometano (5 ml). Lavou-se o filtrado combinado com água e com salmoura, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um sólido laranja que foi recristalizado de etanol para dar (4-benziloxi-3-metoxi-fenil)-(l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)- metanona, 1,01 g (60 %). c) A uma solução, mantida sob agitação, de (4- benziloxi-3- metoxi-fenil)-(l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (0,95 g, 2,36 mmol) em diclorometano, arrefecida num banho de gelo-água, adicionou-se, gota a gota, uma solução a 30 % de brometo de hidrogénio em ácido acético (3,54 ml, 17,7 mmol). Deixou-se agitar a solução resultante à temperatura ambiente durante a noite, deitou-se em seguida em gelo-água (100 ml). Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (10 ml). Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com água e salmoura, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um óleo castanho que foi submetido a cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etilo, 1:1) para dar (4- hidroxi-3-metoxi-fenil) -(l-oxi-2- trifluorometil-piridin-3-il)-metanona como um sólido incolor, 0,59 g (80 %). d) A uma solução de (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) - (1- oxi-2- trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (0,50 g, 1,59 mmol) em ácido acético (10 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se ácido nítrico a 60 % (0,14 ml, 1,75 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar a mistura resultante durante trinta minutos, deitou-se então em gelo-água (100 ml) e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. A recristalização de etanol proporcionou (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil)-(l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)- metanona como um sólido amarelo, 0,33 g (58 %) · e) A uma solução, mantida sob agitação, de (4-hidroxi-3-metoxi- 5-nitro-fenil)-(l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (0,30 g, 0,84 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) arrefecida num banho de gelo-água, adicionou-se cloreto de alumínio (0,14 g, 1,05 mmol) numa fração seguido de piridina (0,26 g, 3,35 mmol), gota a gota. Agitou-se a 80 °C durante duas horas a suspensão vermelha resultante, depois arrefeceu-se à temperatura ambiente e deitou-se para ácido clorídrico aquoso 2 N frio (100 ml) . Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para dar (3,4-dihidroxi-5-nitro- fenil)- (l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona, 0,19 g, (66 %). Exemplo 52
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração (Z)-1-cianoeten-l,2-diilo como unidade central, preparou-se 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-2-(1-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrilonitrilo pelo seguinte procedimento: a) Agitou-se a refluxo durante quarenta e oito horas uma suspensão de vanilina (1,0 g, 6,57 mmol), (l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)- acetonitrilo (1,33 g, 6,57 mmol) e piperidina (0,71 ml, 7,23 mmol) em etanol absoluto (10 ml) e deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. A recristalização de isopropanol proporcionou 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-(l-oxi-6- trifluorometil-piridin-3-il)-acrilonitrilo como cristais brancos, 0,95 g (43 %). b) A uma solução de 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-(l-oxi-6- trifluorometil-piridin-3-il)-acrilonitrilo (0,90 g, 2,68 mmol) em ácido acético (20 ml), adicionou-se ácido nítrico a 60 % (0,23 ml, 2,95 mmol), gota a gota. Deixou-se a mistura resultante agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, deitou-se então em gelo-água (100 ml) . Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se. A recristalização de isopropanol proporcionou 3-(4-Jiidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil)-2-(l-oxi-6- trifluoroetil- piridin-3-il)-acrilonitrilo como um sólido amarelo, 0,63 g, (62 %). c) A uma solução, mantida sob agitação, de 3 —(4 — hidroxi-3-metoxi- 5-nitro-fenil)-2-(l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrilonitrilo (0,55 g, 1,44 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) arrefecida num banho de gelo-água adicionou-se cloreto de alumínio (0,24 g, 1,80 mmol) numa fração seguido de piridina (0,46 g, 5,77 mmol) gota a gota. Agitou-se a 80 °C durante duas horas a suspensão vermelha resultante, depois arrefeceu-se à temperatura ambiente e deitou-se para ácido clorídrico aquoso 2 N frio (100 ml) . Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para dar 3-(3,4-dihidroxi-5- nitro-fenil)-2-(1 -oxi-6- trifluorometil-piridin-3-il)-acrilonitrilo, 0,32 g (60 %). Exemplo 53
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração lH-imidazol-1,5-diilo como unidade central, preparou-se 1- óxido de 2-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 H-imldazol-1 -il)-5-(trifluorometil) piridina pelo seguinte procedimento: a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1-óxido de 2-amino- 5-(trifluorometil)piridina (0,445 g, 2,5 mmol) numa mistura de etanol (12,5 ml) e ácido acético (0,25 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 3,4- dimetoxi-5-nitrobenzaldeído (0,53 g, 2,5 mmol). Aqueceu-se a reação à temperatura de refluxo durante duas horas e evaporou-se então o etanol. Dissolveu-se o resíduo oleoso numa mistura de metanol (17 ml) e 1,2- dimetoxietano (7,5 ml), após o que se adicionou 1-(isocianometilsulfonil)-4- metilbenzeno (TOSMIC) (0,73 g, 3,75 mmol) e carbonato de potássio (0,69 g, 5 mmol) numa fração. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de refluxo durante 3 horas. Evaporou-se a reação até a secura e refez-se em seguida em diclorometano (50 ml). Lavou-se a fase orgânica com água (50 ml) e secou-se em seguida sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se para deixar um óleo castanho. A cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo-acetato de etilo 9:1) deu 1-óxido de 2-(5-(3,4- dimetoxi-5-nitrofenil)-1H-imidazol-l-il)-5-(trifluorometil)piridina, 0,56 g (55 %). b) Aqueceu-se 1-óxido de 2-(5-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-1H- imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)piridina (0,41 g, 1 mmol) a 140 °C em brometo de hidrogénio aquoso a 48 % (6 ml) durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a solução homogénea escura à temperatura ambiente e eliminou-se os voláteis por evaporação para deixar um sólido cristalino castanho pálido que se secou sobre P2O5 sob vácuo. A trituração do sólido resultante com éter dietílico deu 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-5- (trifluorometil)piridina como um sólido cristalino amarelo, 0,27 g (71 %).
Exemplo 54
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração isoxazo-3,5-diilo como unidade central, preparou-se 1 -óxido de 3-(3-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina pelo procedimento seguinte: a) A uma suspensão, mantida sob agitação, de 1-óxido de (E)-3- (3-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil) acriloil)-2- (trifluorometil)piridina (1,19 g, 3 mmol) em etanol (15 ml) adicionou-se solução aquosa de hidroxilamina a 50 % (0,74 ml, 4,5 mmol) e aqueceu-se a mistura até 80 °C. Depois de agitar durante 1 hora, começou a separar-se um precipitado fino da mistura de reação. Depois de arrefecer à temperatura ambiente filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com etanol e secou-se sob vácuo para dar 1-óxido de 3-(3-(3,4- dimetoxi-5-nitrofenil)-5-hidroxi-4,5- dihidroisoxazol-5-il)-2- (trifluorometil)piridina, 0,94 g (73 %) . b) Aqueceu-se 1-óxido de 3-(3-(3,4-dimetoxi-5- nitrofenil)-5- hidroxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2- (trifluorometil)piridina (2,14 g, 5 mmol) em 20 ml de acetato de etilo até 70 °C. À suspensão resultante adicionou-se ácido trifluoroacético (0,74 g, 6,5 mmol), gota a gota. Após 10 minutos, evaporou-se a reação até a secura e recristalizou-se o resíduo de isopropanol para dar 1- óxido de 3-(3-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)- 2- (trifluorometil)piridina, 1,27 g (62 %). c) Refez-se 1-óxido de 3-(3-(3,4-dimetoxi-5- nitrofenil)isoxazol-5- il)-2-(trifluorometil)piridina (0,81 g, 2 mmol) em diclorometano (15 ml) e arrefeceu-se a suspensão amarelada até -78 °C sob árgon, após o que se adicionou tribrometo de boro (4,5 g, 18 mmol), gota a gota. Deixou-se aquecer a mistura de reação avermelhada à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas, deitou-se em seguida cuidadosamente em gelo-água (100 ml) e deixou-se agitar durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A trituração com etanol em ebulição deu 1-óxido de 3 —(3 — (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2- (trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,49 g (64 %) ·
Exemplo 55
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração furan-2,4-diilo como unidade central, preparou-se 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-2- (trifluorometil)piridina pelo seguinte procedimento: a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1-óxido de 3-(3- etoxi-3-oxopropanoil)-2-(trifluorometil)piridina (1,39 g, 5 mmol) em piridina (25 ml) adicionou-se 2-bromo- 1- (3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)etanona (1,67 g, 5,5 mmol).
Aqueceu-se a mistura de reação até 70 °C e agitou-se durante 5 horas, depois arrefeceu-se à temperatura ambiente e deitou-se para HC1 aquoso a 6 N (100 ml) . Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. Recristalizou-se o sólido de diclorometano/isopropanol para dar 1-óxido de 3-(4-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-3- (etoxicarbonil)furan-2-il)-2- (trifluorometil)piridina em bruto, 1,05 g (43 %). b) Refez-se 1-óxido de 3-(4-(3,4-dimetoxi-5- nitrofenil)-3- (etoxicarbonil)furan-2-il)-2- (trifluorometil)piridina (482 mg, 1 mmol) em diclorometano (8 ml) . Arrefeceu-se a suspensão amarelada até -78 °C sob árgon e adicionou-se tribrometo de boro (0,85 ml, 9 mmol), gota a gota. Deixou-se aquecer a mistura de reação avermelhada à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas e deitou-se depois cuidadosamente em gelo-água (100 ml) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A recristalização do sólido de etanol deu 1-óxido de 3 — (4 — (3,4-Dihidroxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)- 2- (trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,31 g (68 %) .
Exemplo 56
Como um exemplo de um composto da -fórmula geral (I) possuindo uma fração oxazol-2,4-diilo como unidade central, preparou-se 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina pelo seguinte procedimento: a) A uma solução de acetato de 2-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-2- oxoetilo (4,24 g, 15 mmol) em xileno (30 ml) adicionou-se 1-óxido de 3- carbamoil-2-(trifluorometil)piridina (3,40 g, 16,5 mmol) e eterato de trifluoreto de boro (0,18 ml, 15 mmol). Aqueceu-se a solução amarela resultante a refluxo durante 18 horas e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente. Depois da evaporação do solvente, partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se 1-óxido de 3-(4-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)oxazol-2- il)-2-(trifluorometil)piridina puro por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etilo 2:1) como um sólido amarelo pálido, 2,58 g (42 %) . b) Refez-se o 1 -óxido de 3-(4-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)oxazol-2- il)-2-(trifluorometil)piridina (1,23 g, 3 mmol) em diclorometano (25 ml). Arrefeceu-se a suspensão amarelada até -78 °C sob árgon e adicionou-se tribrometo de boro (2,55 ml, 27 mmol) gota a gota. Deixou-se a mistura de reação vermelha aquecer à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Deitou-se depois cuidadosamente em gelo-água (100 ml) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo resultante, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. Recristalizou-se o sólido de etanol para dar 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,65 g, (57 %).
Exemplo 57
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração 1,2,4-triazin-3,5-diilo como unidade central, preparou-se 1- óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2- (trifluorometil)piridina pelo seguinte procedimento: a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1 -óxido de (Z) — 3 — carbamo-hidrazonoil-2-(trifluorometu)piridina (1,10 g, 5 mmol) em etanol (30 ml) adicionou-se 2-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-2-oxoacetaldeído (1,19 g, 5 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação a refluxo durante 5 horas e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente e eliminou-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (30 ml) e lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Recristalizou-se o produto em bruto de isopropanol para dar 1 - óxido de 3-(5-(3,4-dimetoxi-5- nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-(trifluorometil) indina, 1,69 g (80 %) . b) Refez-se o 1-óxido de 3-(5-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-1,2,4- triazin-3-il)-2-(trifluorometil)piridina (1,27 g, 3 mmol) em diclorometano (25 ml) . Arrefeceu-se a solução amarelada até -78 °C sob árgon e adicionou-se tribrometo de boro (2,55 ml, 27 mmol), gota a gota. Deixou-se aquecer a mistura de reação vermelha à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Deitou-se depois cuidadosamente em gelo-água (100 ml) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. Recristalizou-se o sólido de diclorometano- etanol para dar 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l,2,4-triazin-3-il)-2- (trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,84 g (71 %) ·
Exemplo 58
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu- Jndo uma fração 1,3,5-triazin-2,4-diilo como unidade central, preparou-se 1- óxido de 3-(4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil) indina pelo seguinte procedimento: a) A uma solução de (E)-N-((dimetilamino)metileno)-3,4- dimetoxi-5-nitrobenzamida (1,12 g, 4 mmol) etanol (30 ml) adicionou-se 1- óxido de 3-carbamimidoil-2-(trifluorometil)piridina (0,82 g, 4 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação a refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se à temperatura ambiente e eliminou-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se então o resíduo numa mistura de diclorometano/isopropanol (50 ml, 70:30) e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Recristalizou-se o produto em bruto de etanol para dar 1-óxido de 3-(4-(3,4-dímetoxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il) -2- (trifluorometil)piridina, 1,27 g (75 %). b) Refez-se uma fração de 1 -óxido de 3-(4-(3,4- dimetoxi-5- nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2- (trifluorometil)piridina (1,269 g, 3 mmol) em diclorometano (25 ml) . Arrefeceu-se a solução amarelada até -78 °C sob árgon e adicionou-se tribrometo de boro (2,55 ml, 27 mmol) gota a gota. Deixou-se aquecer a mistura de reação vermelha á temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas e deitou-se depois cuidadosamente em gelo- água (100 ml) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A recristalização a partir de uma mistura de diclorometano-etanol deu 1-óxido de 3-(4-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil) -1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 1,07 g (90 %).
Exemplo 59
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração pirrol-2,5-diilo como unidade central, preparou-se o éster etílico do ácido 5-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-1- oxipiridin-3- il)-l H-pirrol-3-carboxílico pelo seguinte procedimento: a) A uma solução, mantida sob agitação, de metilamina (0,63 ml, solução a 33 % em EtOH, 5 mmol) numa mistura de etanol (25 ml) e ácido acético (0,5 ml) à temperatura ambiente adicionou-se éster etílico do ácido 3-oxo-3-(l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-propiónico (1,39 g, 5 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação a refluxo durante duas horas após o que se eliminou o solvente por evaporação sob vácuo. A uma solução do produto em bruto em dimetilformamida (25 ml) adicionou-se carbonato de potássio (2,07 g, 15 mmol) numa fração seguido de l-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro- fenil)-2-bromo-etanona (2,51 g, 5,50 mmol) e agitou-se a mistura em seguida a 100 °C. Assim que não se detetou material de partida por TLC, deixou-se arrefecer a mistura de reação à temperatura ambiente e deitou-se para ácido clorídrico aquoso a 1 N gelado (100 ml). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Submeteu-se a cromatografia o resíduo em sílica gel. Combinou-se as frações homogéneas e evaporou-se para dar o éster etílico do ácido 5-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)-l-metil-2-(2- trifluorometil-1 -oxi-piridin-3-il)-1 H-pirrol-3-carboxílico, 2,41 g (79 %). b) Arrefeceu-se até -78 °C uma solução de éster etílico do ácido 5-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)-1 metil-2-(2-trifluorometil-1 -oxi-piridin-3-il)- lH-pirrol- 3-carboxílico (0,2 g, 0,30 mmol) em diclorometano (10 ml) sob agitação e tratou-se sob árgon com tribrometo de boro (0,30 g, 1,21 mmol). Deixou-se em seguida agitar a suspensão púrpura escura resultante à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até - 78 °C. Desativou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 ml) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 ml) e depois com isopropanol (5 ml) frio para dar o éster etílico do ácido 5-(3,4- dihidroxi-5-nitro-fenil)-1 -metil-2-(l -oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-1 H-pirrol-3- carboxílico como um sólido amarelo, 0,13 g (93 %). Exemplo 60
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração 2H-tetrazol-2,5-diilo como unidade central, preparou-se 5-[2- (5-trifluorometil-1 -oxi- piridin-2-il)-2H-tetrazol-5-il]-3-nitrobenzeno-l,2-diol pelo seguinte procedimento: a) Agitou-se a 85 °C durante 20 horas uma mistura de 3,4-bis- benziloxi-5-nitro-benzonitrilo (0,54 g, 1,50 mmol) , azida de sódio (0,15 g, „ 2,25 mmol) e cloreto de amónio (0,12 g, 2,25 mmol) em dimetilformamida (3 ml) . Depois de arrefecer à temperatura ambiente, deitou-se a mistura de reação para água (30 ml) e acidificou-se com ácido clorídrico diluído. Recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para produzir 5-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)-2H-tetrazol, 0,53 g (87 %) · b) Adicionou-se 2-cloro-5-trifluorometil-1 -oxi- piridina (0,20 g, 1,00 mmol) a uma suspensão, mantida sob agitação, de 5-(3,4-bis-benziloxi-5- nitro-fenil)-2H- tetrazol (0,4 g, 1,00 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1 mmol) em acetonitrilo (10 ml). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente até a conclusão, diluiu-se em seguida com diclorometano e lavou-se com água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até a secura para deixar um resíduo em bruto que foi recristalizado de uma mistura de diclorometano/isopropanol para proporcionar 2-[5-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-5- trifluorometil- 1-oxi-piridina, 0,40 g (71 %). c) Arrefeceu-se até -78 °C uma solução de 2-[5-(3,4-bis-benziloxi- 5-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-5- trifluorometil-l-oxi-piridina (0,282 g, 0,5 mmol) em diclorometano (15 ml) com agitação sob árgon e tratou-se com tribrometo de boro (1,00 g, 4,00 mmol) gota a gota. Deixou-se em seguida a suspensão púrpura escura resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78 °C. Desativou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 ml) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 ml) e depois com isopropanol frio (5 ml) para dar 5-[2-(5-trifluorometil-1-oxi-piridin-2-il)-2H-tetrazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,17 g, (90 %).
Exemplo 61
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração 1,3-tiazol-2,4-diilo como unidade central, preparou-se 5-[2- [ 2-(trifluorometil)-1 -oxi- piridin-3-il]-[1,3]-tiazol-4-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol pelo seguinte procedimento: a) Aqueceu-se a refluxo durante a noite uma mistura de 2- (trifluorometil)-l-oxi-piridina-3-carbotioamida (0,24 g, 1,10 mmol) e 1 -[3,4- bis(benziloxi)-5-nitrofenil]-2- bromoetanona (0,50 g, 1,10 mmol) em etanol absoluto (5 ml). Depois de arrefecer à temperatura ambiente, deitou-se a mistura de reação para água (50 ml) . Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água (25 ml) e secou-se. A recristalização de diclorometano/isopropanol proporcionou 3- [4- (3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil) — [1,3] — tiazol- 2-il]-2-trifluorometil-1 -oxi-piridina, 0,55 g (87 %) · b) Arrefeceu-se até -78 °C uma solução de 3-[4-(3,4- bis- benziloxi-5-nitro-fenil)-[1,3]-tiazol-2-il]-2- trifluorometil-l-oxi-piridina (0,15 g, 0,26 mmol) em diclorometano (10 ml) e tratou-se sob árgon, com tribrometo de boro (0,26 g, 1,03 mmol). Deixou-se em seguida a suspensão púrpura escura resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78 °C. Desativou-se a mistura por adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 ml) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 ml) e depois com isopropanol frio (5 ml) para dar 5 —[2 — [2- (trifluorometil)-1 -oxi-piridin-3-il]-[1,3]-tiazol-4-il]-3-nitrobenzeno-l,2-diol como um sólido amarelo, 0,09 g (87 %) .
Exemplo 62
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração 1,2,4-triazol-3,5-diilo como unidade central, preparou-se 5- [4-metil-5-(2-trifluorometil-l-oxi-piridin-3-il)-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol pelo seguinte procedimento: a) A uma solução, mantida sob agitação, de cloreto de 3,4- dimetoxi-5-nitro-benzoilo (0,50 g, 2,04 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0 °C, adicionou-se gota a gota metilamina (1,02 ml, 2,04 mmol, 2 M em THF) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente até todo o material de partida ter desaparecido, diluiu-se em seguida com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até a secura para deixar um resíduo em bruto que foi recristalizado de uma mistura de diclorometano/isopropanol para proporcionar 3,4-dimetoxi-N-metil-5-nitro-benzamida, 0,44 g (89 %). b) A uma suspensão, mantida sob agitação, de 3,4-dimetoxi-N- metil-5-nitro-benzamida (0,40 g, 1,66 mmol) em tolueno (10 ml) adicionou-se pentacloreto de fósforo (0,38 g, 1,83 mmol) em porções. Uma vez concluída a adição, aqueceu-se a mistura de reação a refluxo até desaparecimento total do material de partida. A evaporação até a secura resultou num sólido em bruto que foi lavado com éter dietílico, para proporcionar cloreto de 3,4-dimetoxi-N-metil-5-nitrorbenzimidoílo, 0,37 g (85 %). c) Agitou-se a 85 °C durante 20 horas uma mistura de 2- trifluorometil-1 -όχί-3-piridinacarbonitrilo (0,47 g, 2,50 mmol), azida de sódio (0,24 g, 3,75 mmol) e cloreto de amónio (0,20 g, 3,75 mmol) em dimetil- formamida (2,5 ml). Depois de arrefecer à temperatura ambiente, deitou-se a mistura de reação para água (20 ml) e acidificou-se com ácido clorídrico diluído. Recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para produzir 3-(2H-tetrazol-5-il)-2-trifluorometil-1 -oxi-piridina, 0,52 g (90 %) . d) Adicionou-se cloreto de 3,4-dimetoxi-N-metil-5-nitro- benzimidoilo (0,26 g, 1,08 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de 3- (2H-tetrazol-5-il)-2-trifluorometil-l-oxi-piridina (0,23 g, 1 mmol) em piridina seca (3 ml), pré-aquecida a 50 °C. Aqueceu-se cuidadosamente a mistura resultante até 75-90 °C e manteve-se a esta temperatura até terminar a libertação de azoto. Deitou-se então a mistura para água (30 ml) e extraiu-se com diclorometano (25 ml) . Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até a secura. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia para proporcionar 3-[5-(3,4- dimetoxi-5-nitro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2- trifluorometil-1 -oxi- piridina, 0,25 g (59 %). e) A uma suspensão, mantida sob agitação, de 3—[5— (3,4- dimetoxi-5-nitro-fenil)-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-2-trifluorometil-1 -oxi- piridina (0,20 g, 0,47 mmol) em diclorometano (20 ml) a -78 °C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,47 g, 1,88 mmol), gota a gota.
Deixou-se em seguida a suspensão púrpura resultante agitar à temperatura ambiente durante sete horas antes de se arrefecer num banho de gelo-água. Desativou-se cuidadosamente a mistura através da adição de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 ml) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 ml) e depois com isopropanol frio (5 ml) para dar, depois de secar, 5-[4-Metil-5-(2- trifluorometil-1 -oxi-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol obtido como um sólido laranja, 0,16 g (86 %).
Exemplo 63
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração 1,2,3-tiadiazol-4,5-diilo como unidade central, preparou-se 5- [5-(2-trifluorometil-1 -oxi- piridin-3-il)-[l,2,3]tiadiazol-4-il]-3-nitrobenzeno-l,2-diol pelo seguinte procedimento: a) Aqueceu-se a refluxo uma mistura de l-(3,4-bis- benziloxi-5- nitro-fenil)-2-(2-trifluorometil-l-oxi- piridin-3-il)-etanona (0,50 g, 0,93 mmol), carbazato de etilo (0,11 g, 1,06 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (4 mg) em tolueno (10 ml) até terminar a destilação azeotrópica de água. Arrefeceu-se a mistura de reação à temperatura ambiente, evaporou-se os solventes até a secura e triturou-se o sólido em bruto com éter dietílico (15 ml), filtrou-se e secou-se para produzir éster etílico do ácido N'-[1-(3,4-bis-benziloxi-5-nitro- fenil)-2 - (2- trifluorometil-1 -oxi-piridin-3-N)-etilideno]-hidrazina- carboxílico, 0,49 g (84 %). b) Aqueceu-se a refluxo uma mistura de éster etílico do ácido Ν'- [1 - (3,4-bis-benziloxi-5-nitro-fenil)-2-(2- trifluorometil-1 -oxi-piridin-3-il)- etilideno]- hidrazinacarboxílico (0,40 g, 0,64 mmol), em cloreto de tionilo (2 ml) até não se detetar mais material de partida por TLC. Eliminou-se o excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel utilizando uma mistura de diclorometano/etanol como eluente. Combinou-se frações homogéneas e evaporou-se para proporcionar 3 — [ 4 — (3,4-bis- benziloxi-5-nitro-fenil)-[1,2,3]tiadiazol-5.— i1]- 2- trifluorometil-1 -oxi-piridina, 0,19 g (51 %). c) Arrefeceu-se até -78 °C uma solução de 3-[4-(3,4-bis-benziloxi- 5-nitro-fenil)-[1,2,3]tiadiazol-5-il]-2- trifluorometil-l-oxi-piridina (0,15 g, 0,26 mmol) em diclorometano (10 ml) com agitação e tratou-se sob árgon com tribrometo de boro (0,26 g, 1,03 mmol) . Deixou-se em seguida a suspensão púrpura escura resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -40 °C. Desativou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 ml) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 ml) e depois com isopropanol frio (5 ml) para dar 5-[5-(2-trifluorometil-1 -oxi-piridin-3-il) -[1,2,3]tiadiazol-4-il]-3-nitrobenzeno- 1,2- diol como um sólido amarelo, 0,09 g (89 %).
Exemplo 64
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possuindo uma fração 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo como unidade central, preparou-se 5-[5-[2-(trifluorometil)-1-oxipiridin- 3- il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-3-nitrobenzeno- 1,2- diol pelo seguinte procedimento: a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 2-trifluorometilnicotínico (0,38 g, 2 mmol) em dimetilformamida (10 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,34 g, 2,10 mmol) numa fração. Deixou-se a mistura amarela resultante agitar durante noventa minutos após o que se adicionou 3,4-bis(benziloxi)-N'-hidroxi-5- nitrobenzamidina (0,79 g, 2 mmol) numa fração. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante duas horas e deitou-se então para água (100 ml). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Após recristalização de diclorometano/isopropanol obteve-se 3,4- bis(benziloxi)-5-nitro-N'-(2-(trifluorometil)nicotinoiloxi)benzimidamida, como um sólido amarelo-claro, 0,88 g (78 %). b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,26 g, 0,46 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se uma solução a 1 N de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano (0,7 ml, 0,7 mmol). Deixou-se agitar a solução amarela transparente resultante à temperatura ambiente durante quatro horas. Adicionou-se mais fluoreto de tetrabutilamónio (0,7 mmol) e deixou-se agitar a mistura de reação durante quinze horas à temperatura ambiente e depois dez horas a 55 °C. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, deitou-se a mistura de reação para água (150 ml). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Submeteu-se a cromatografia o produto em bruto em sílica gel utilizando diclorometano como eluente. Combinou-se as frações homogéneas e evaporou-se para proporcionar 3-[3 - [ 3,4-bis (benziloxi)-5-nitrofenil]- [1,2,4]-oxadiazol-5-il]-2-(trifluorometil)piridina como um sólido esbranquiçado, 0,21 g (82 %). c) A uma solução, mantida sob agitação, de 3—[3 — [3,4- bis(benziloxi)-5-nitrofenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-2-(trifluorometil)piridina (0,33 g, 0,60 mmol) em diclorometano (6 ml) a 0 °C adicionou-se complexo de ureia e peróxido de hidrogénio (0,28 g, 3 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,43 ml, 3,00 mmol). Depois da mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente durante 60 horas, filtrou-se os resíduos sólidos. Tratou-se então a fase orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de Na2S205 (0, 6 g, 3,45 mmol, dissolvido em 20 ml de água), ácido clorídrico a 0,4 N (20 ml), uma solução saturada de NaHCCt (20 ml) , água (20 ml) e salmoura (20 ml) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até a secura. Submeteu-se a cromatografia o resíduo sobre sílica gel utilizando diclorometano/etanol como eluente. Combinou-se as frações homogéneas e evaporou-se, e recristalizou-se o resíduo de diclorometano/isopropanol para proporcionar 3-[3-[3,4-bis(benziloxi)-5-nitrofenil]- [1,2,4] -oxadiazol-5-il]-2- (trifluorometil)-1 -oxi-piridina como um sólido amarelo, 0,23 g (68 %) . d) Arrefeceu-se até -78 °C uma solução de 3-[3-[3,4-bis (benziloxi)-5-nitrofenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-2-(trifluorometil)-1-oxi-piridina (0,10 g, 0,18 mmol) em diclorometano (5 ml) com agitação sob árgon e tratou-se com tribrometo de boro (0,18 g, 0,74 mmol) gota a gota. Deixou-se em seguida agitar a suspensão púrpura escura resultante à temperatura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78 °C. Desativou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 ml) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 ml) e depois com isopropanol frio (5 ml) para dar 5-[5-[2-(trifluorometil)-1 -oxipiridin-3-il]- [1,2,4] -oxadiazol-3-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,06 g (88 %).
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • DE 3740383 Ai [0003] • US 6512136 B [0003] • EP 1167342 Ai [0006]
Documentos de não patente citados na descrição • TOHGI, H. et al. Neurosci. Letters, 1992, vol. 132, 19-22 [0002] • RECHES, A. et al. Neurology, 1982, vol. 32, 887-888 [0002] • NUTT, J.G. ; FELLMAN, J.H. Clin. Neuropharmacol., 1984, vol. 7, 35-49 [0002] • NUTT, J.G. Lancet, 1998, vol. 351, 1221-1222 [0002] • PARASHOS, S.A. et al. Clin. Neuropharmacol., 2004, vol. 27 (3), 119-123 [0005] • TERWO et al. Journal of Computer-Aided-Molecular Design, 2004, vol. 17 (12), 797-810 [0007] • LEARMONTH et al. Biocon jugate Chemistry, 2002, vol. 13 (5), 1112-1118 [0008] • VIEIRA-COELHO, M.A. ; SOARES-DA-SILVA, P. Brain Res, 1999, vol. 821, 69-78 [0070] • Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Institute for Laboratory Animal Research (ILAR), 1996 [0074] • SOARES-DA-SILVA et al. Brain Res., 2000, vol. 863, 293-297 [0075] • PEDROSA ; SOARES-DA-SILVA. Br. J. Pharmacol, 2002, vol. 137 (1), 1305-1313 [0076]
Lisboa, 12 de Agosto de 2015

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I):
    em que Ri e R2 são independentemente um do outro hidrogénio; X representa um grupo metileno; Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre; n representa o número 0, 1, 2 ou 3 e m representa o número 0 ou 1; R3 representa um grupo N-óxido de piridina de acordo com a fórmula A, B ou C, que é ligado como indicado pela ligação não marcada:
    onde R4, Rs, Rô e R7 independentemente um do outro representam hidrogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-tioalquilo, Ci-C6-alcoxi, C6-Ci2-ariloxi ou um grupo C6-Ci2-tioarilo, C1-C6-alcanoilo ou grupo C7-Ci3-aroilo, amino, Ci-Cõ- alquilamino, Ci-C6-dialquilamino, C3-Ci2-cicloalquilamino ou C3-C12- heterocicloalquilamino, Ci-C6-alquilsulfonilo ou C6-C12- arilsulfonilo, halogénio, Ci-C6-haloalquilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou um grupo heteroarilo; ou onde dois ou mais de resíduos R4, Rs, R6 e R7 tomados juntos representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos e em que P representa uma unidade central selecionada a partir de regioisómeros de 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo e 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo e em que os regioisómeros da unidade central incluem ambos os regioisómeros realizáveis por meio da permuta da fração nitrocatecol e a fração - (X) n- (Y) m-Fb .
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula IVA, IVB ou IVC,
    em que R4, Rs, R6 e R7 são como foram definidos na reivindicação 1, em que Rs e R9 representam hidrogénio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de 5-[3-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol,5-[3-(2-cloro-l-oxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] - 3-nitro-benzeno-1,2-diol,5-[3-(2-morfolin-4-il-l-oxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l, 2-diol, 3-nitro-5-[3-(l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, 5 —[3 —(4-bromo-1- oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5 — [ 3 — (2-cloro-6-metil-l-oxi-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, 5—[3— (2- morfolin-4-il-l -oxi-piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, 3-nitro-5-[3-(1 -oxi-6- trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-metil-l-oxi-6-trifluorometil- piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, 5-[3-(6-metil-l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l, 2-diol, 5— [3— (2,6 — dimetil-l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il) -[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitro-benzeno-1,2-diol, 5—[3—(2 — metil-1 -oxi-6-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5—[3— (6 — metil-1 -oxi-2-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5 — [3— (2 — bromo-6-meti1-1 -oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, 5-[3-(2- cloro-4,6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol, 5-[3-(2-bromo-4,6-dimetil- l-oxi-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-l, 2-diol, 5—[3—(2 — bromo-4,5,6-trimetil-l-oxi-piridin-3- il) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-4,5,6- trimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-l-oxi-piri din-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno- 1,2-diol e 3-nitro-5-[3-(l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol.
  4. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é 3-nitro-5-[3-(l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5- il]-benzeno-1,2-diol.
  5. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é 5 —[3 — (2-metil-l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5- il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol.
  6. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é 5 —[3 — (6-metil-l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5- il]-3-nitro-benzeno-l,2-diol.
  7. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é 5 —[3 — (2-cloro-4,5,6-trimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5- i1]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
  8. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é 3-nitro-5-[3-(l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5- il]-benzeno-1,2-diol.
  9. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é 3-nitro-5-[3- (l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-5- il]-benzeno-1,2-diol.
  10. 10. O composto de acordo com a reivindicação 1 que é 5 —[3 — (2,5-dicloro-4,6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-5- il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é 5- [3-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetil-l -oxi-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol- 5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
  12. 12. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, em que o veiculo farmaceuticamente aceitável é sólido pelo qual a preparação sólida é na forma de pó e/ou comprimidos e/ou grânulos dispersiveis e/ou cápsulas.
  14. 14. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 para utilização em terapêutica.
  15. 15. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 ou composição de acordo com a reivindicação 12 ou 13 para utilização no tratamento de um indivíduo afligido por distúrbios do sistema nervoso central ou periférico.
  16. 16. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 ou composição de acordo com a reivindicação 12 ou 13 para utilização no tratamento de distúrbios de humor, doença de Parkinson e distúrbios parkinsonianos, sindrome das pernas inquietas, distúrbios gastrointestinais, estados de formação de edema ou hipertensão.
  17. 17. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 para utilização como um inibidor de COMT.
  18. 18. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 ou composição de acordo com a reivindicação 12 ou 13 para utilização no tratamento de doença de Parkinson.
  19. 19. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 ou composição de acordo com a reivindicação 12 ou 13 para utilização no tratamento de distúrbios parkinsonianos.
  20. 20. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 ou composição de acordo com a reivindicação 12 ou 13 para utilização no tratamento de sindrome das pernas inquietas.
  21. 21. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 ou composição de acordo com a reivindicação 12 ou 13 para utilização no tratamento de estados de formação de edema ou hipertensão.
  22. 22. Um composto ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 18 ou 19, num paciente que passa por tratamento com L-DOPA e um inibidor da AADC periférica.
  23. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-l-oxi-piridin-3- il) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol para utilização no tratamento de doença de Parkinson num paciente que passa por tratamento com L-DOPA e um inibidor da AADC periférica.
  24. 24. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, em que o composto é 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1- oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol para utilização no tratamento de doença de Parkinson num paciente que passa por tratamento com L-DOPA e um inibidor da AADC periférica. Lisboa, 12 de Agosto de 2015
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