CN1296471A - 经取代的2－苯基－1－(3,4－二羟基－5－硝基苯基)－1－乙烷酮类化合物、其在治疗一些中枢神经和周围神经***疾病中的应用以及包含这些化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了式(Ⅰ)的新型化合物:该化合物在治疗一些中枢和周围神经***疾病中具有强的有价值的药物性质,其中减少儿茶酚胺的O－甲基化对该疾病具有治疗益处,所述疾病例如是帕金森病和帕金森机能障碍、胃肠道紊乱、浮肿形成病态和高血压。

Description

经取代的2-苯基-1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-乙烷酮类 化合物、其在治疗一些中枢神经和周围神经***疾病中的应用以及包含这 些化合物的药物组合物
对帕金森病最有效的对症治疗涉及给药L-β-3，4-二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)，其是多巴胺最接近的前体。口服给药L-DOPA主要是在外周中通过芳香L-氨基酸脱羧酶(AADC)代谢为多巴胺，后者导致严重的副作用，如呕吐、直立性低血压和心律失常。因此，L-DOPA通常与周围AADC抑制剂(苄丝肼和卡比多巴)组合给药。当与所述抑制剂一起给药时，在外周中形成非常少的多巴胺，但是仅少量的口服剂量的L-DOPA到达脑部，这是因为相当量的药物发生了甲基化反应形成3-O-甲基-L-DOPA(Mannisto，P.A.等人，Progress Drug Research，39：291-350，1992)。L-DOPA产生的临床改善的持续时间非常短，这是由于L-DOPA的半衰期短，其与3-O-甲基-L-DOPA的长半衰期正相反。在以每天2-4个常规剂量开始L-DOPA治疗后的几年中，L-DOPA产生的临床改善在各剂量周期结束时消失，形成原动力波动的“剂量结束”或“损耗”模式。已有人描述了3-O-甲基-L-DOPA累积和“损耗”现象发展之间的密切关系(Tohgi，H.等人，Neurosci.Letters，132：19-22，1992)。人们认为这有可能是因为其O-甲基化代谢物抑制了在血脑屏障处的L-DOPA转运(Reches，A.等人，N eurology，32：887-888，1982)或者简单地因为仅有少量的L-DOPA能够到达脑部(Nutt，J.G.，Fellman，J.H.，Clin.Neuropharmacol.，7：35-49，1984)。
近些年来，由于假设抑制儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)可对用L-DOPA及周围AADC抑制剂治疗的帕金森病患者产生显著的临床改善，因此大大加速了COMT酶的新抑制剂的研制。使用COMT抑制剂的合理性是基于它们能够抑制L-DOPA向3-O-甲基-L-DOPA的O-甲基化。COMT抑制作用通过增加血浆半衰期(增加曲线下面积[AUC］，但没有改变L-DOPA达到峰值或者最大浓度的时间)，减缓了L-DOPA由血浆中的消除。因此，药代动力学的变化比增加L-DOPA的剂量更为有利，后一种情况虽然也可增加AUC，但额外升高了峰值浓度。反过来，升高峰值浓度与副作用有关，如运动障碍，在给药COMT抑制剂时立即发生该副作用，但预期可通过降低L-DOPA的剂量或者增加给药的时间间隔来降低。COMT抑制作用的效果对于减缓吸收和降低生物利用度的L-DOPA控释制剂各不相同。COMT抑制作用产生的药代动力学变化能够降低剂量或者增加给药间隔，由此降低了L-DOPA的每日剂量。在有COMT抑制剂存在时每2-6小时重复给药L-DOPA，此时平均血浆L-DOPA浓度升高，而且尽管降低了L-DOPA的剂量，整个浓度都上升得成比例地高于峰值浓度。由缓慢消除L-DOPA可以预测到，单剂量L-DOPA的抗帕金森作用的持续时间通过COMT抑制作用而被延长(Nutt，J.G.，Lancet，351：1221-1222，1998)。
目前已发现的最强效且最具选择性的COMT抑制剂是非常有活性的，而且在非常高的剂量时不与其他酶、受体、离子通道或者转运剂相互作用。在帕金森病的实验模型和帕金森病患者中都已证实某些上述抑制剂具有有益的作用。还推动了这些COMT抑制剂的其他治疗性应用，也就是说在治疗抑郁或焦虑、以及作为胃保护药和作为促尿钠***和抗高血压药物的应用。
目前已报道的最强效的COMT抑制剂是3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯酮(tolcapone，第AU-B-69764/87号澳大利亚专利)、以及(E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(entacapone，第DE 3740383 A1号德国专利)，它们在低nM范围时都具有抑制作用常数。Tolcapone与entacapone的不同之处在于前者在外周中是更有效的COMT抑制剂，而且还能够透过脑部抑制脑COMT。尚还没有确定这两种抑制剂中是哪一种在治疗帕金森病时更有效。透过血脑屏障的化合物可认为是更有效的，这是因为在理论上此等化合物可更有益于降低多巴胺甲基化为3-甲氧基酪胺和高香草酸。相反地，如果更显著的作用是防止L-DOPA在外周中的分解，则中枢神经抑制并不是重要的。该区别有可能具有实际的重要性，这是因为不包括脑部使用COMT抑制剂可避免这些药物潜在的非所希望的CNS副作用。
在该方面，令人感兴趣的是单独给药时缺乏tolcapone的抗帕金森作用(Hauser，R.A.等人，Mov Disord，1998，13，643-647)，而且较频繁地在采用L-DOPA和tolcapone的患者中观察到增加中枢多巴胺能刺激作用，主要是运动障碍和精神错乱(Nutt，J.G.，Lancet，351：1221-1222，1998)。这提示COMT抑制的中枢作用在单独给药时是非常小的，但在与L-DOPA一起给药时，脑COMT抑制的危险有可能与增加多巴胺能刺激作用有关的症状相关，这有可能需要停止治疗。
COMT抑制剂的其他潜在问题在于它们较短的半衰期(tolcapone，2小时[Dingemanse，J.等人，Clin.Pharmacol.Ther.，57：508-517，1995]；entacapone，0.3小时[Keranen，T.等人，Eur.J.Clin.Pharmacol.，46：151-157，1994])。为克服该问题，建议以每天3次的频率给药tolcapone和entacapone；因为entacapone的半衰期大大短于tolcapone的半衰期，entacapone的推荐剂量为tolcapone的两倍。
如以前提到的，已确定3，4-二羟基-5-硝基苯基是活性药效基团，而且同时发现与分子中药效基团共轭的羰基(例如在tolcapone中)或者烯酮基团(例如在entacapone中)的存在通常可增强对COMT催化的甲基由S-腺苷基-L-蛋氨酸辅酶转移至包含儿茶酚官能团的底物的抑制。在许多带有3，4-二羟基-5-硝基苯甲酰基的测试化合物中，认为相应的二苯酮类化合物是最强效的COMT抑制剂，其ED50＜1mg/kg(鼠，p.o.)(Borgulya J.等人，Helvetica Chimica Acta 72，952-968，1989)。
将已知生物活性化合物的同系物配制成效力增强的药物是一个众所周知的原则，而且主要用于使结构非特异性药物的活性最佳化或者用于实现结构特异性药物之主要生物作用的改变(Korolkovas A.Essentials ofMedicinal Chemistry，第76页，1988，J.Wiley&Sons，Inc.)。另一方面，通常并不使用或者不希望进行同系化，以可预期地影响化合物的半衰期。
我们已令人惊奇地证明3，4-二羟基-5-硝基二苯酮的下一个更高同系物，即、在经取代的苯甲酰基和苯基之间带有一个或多个亚甲基的化合物，可具有长效的选择性COMT抑制作用，而且该作用在一系列更高同系物中是独特的。
本发明涉及式Ⅰ之经取代的2-苯基-1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-乙烷酮类化合物及其药物学上可接受的盐：其中：R1和R2是氢或者在生理条件下可水解的基团，它们可相同或不同，并代表任选被取代的低级烷酰基或芳酰基、任选被取代的低级烷基或芳基磺酰基或者任选被取代的低级烷基氨基甲酰基，或者一起形成低级亚烷基或者环亚烷基；R3、R4和R5相同或不同，并代表氢、任选被取代的饱和或部分不饱和的低级烃基、羟基、任选被取代的低级烷氧基或者芳氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷酰基或芳酰基、低级烷酰基氨基、低级二烷酰基氨基、羧基、任选被取代的烷氧基羰基或芳氧基羰基、任选被取代的氨基甲酰基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基或者低级二烷基氨基或氰基，或者一起代表脂族或杂脂族环或者芳香或杂芳香环；还涉及该化合物在预防或治疗人的某些病理状态中的应用以及包含所述化合物的药物组合物的制备。
术语“低级”代表最多具有8个、优选最多具有4个碳原子的基团。术语“烷基”在单独使用或者组合使用如“烷酰基、烷氧基羰基、亚烷基、环亚烷基、烷氧基羰基氧基、烷基氨基”时代表直链或支链的饱和烃基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“芳基”代表碳环芳香基团、优选单或二环基团。
在制备式Ⅰ化合物的药物组合物时，将药物学上可接受的惰性载体与活性化合物混合。药物学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒和胶囊。固体载体可以是一种或者多种物质，这些物质可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；其也可以是包胶物质。
优选的是，药物制剂为单元剂量剂型，如经包装的制剂，包装中包括单独量的制剂如袋装的片剂、胶囊以及在小瓶或者安瓿中的粉末。
剂量可根据患者的需要、疾病的严重程度以及所使用的具体化合物来变化。为方便起见，总的日剂量可分开使用，在一整天中分多次给药。具体情况时的合适剂量的确定是在本领域技术人员的能力之内的。
现对附图进行说明，其中：
图1是说明口服给药化合物B(实心方块)、entacapone(空心圆)或tolcapone(空心方块)后在不同时间时的脑COMT活性的图。
图2是说明口服给药化合物B(实心方块)、entacapone(空心圆)或tolcapone(空心方块)后在不同时间时的肝COMT活性的图。
图3是说明口服给药化合物B(实心方块)、entacapone(空心圆)或tolcapone(空心方块)后1小时的脑COMT活性的浓度依赖性抑制作用的图。
图4是说明口服给药化合物B(实心方块)、entacapone(空心圆)或tolcapone(空心方块)后1小时的肝COMT活性的浓度依赖性抑制作用的图。
图5是说明口服给药载体(空心柱)、tolcapone(实心柱)、entacapone(斜线柱)和化合物B(交叉斜线柱)后浓度依赖性***诱导的水平活动的图。
图6是说明口服给药载体(空心柱)、tolcapone(实心柱)、entacapone(斜线柱)和化合物B(交叉斜线柱)后浓度依赖性***诱导的刻板动作的图。
在图1和2中，各点代表每组4-8个实验的平均值，而垂直线是相应的SEM。
在图3和4中，各点代表每组8个实验的平均值，而垂直线是相应的SEM。
在图5和6中，各柱代表每组8个实验的平均值，而垂直线是相应的SEM。材料和方法COMT活性实验
将重量为240-260g的60日龄雄性Wistar鼠(Harlan-IntgerfaunaIberica，Barcelona，Spain)每笼2只喂养在受控环境条件下(12小时明/暗周期，室温为24℃)，而且在所有实验中都使用这些鼠的肝和脑。在去头杀死后，立即取出器官，并在pH为7.8的5mM磷酸盐缓冲液中匀浆。通过将肾上腺素甲基化为3-O-甲基肾上腺素的能力来评估COMT活性。将0.5ml等分的肝和全脑匀浆与0.4ml的磷酸盐缓冲液(5mM)预温育20分钟；然后在饱和浓度的甲基供体--S-腺苷基-L-蛋氨酸(脑，100μM；肝，500μM)存在下使反应混合物与浓度增加的肾上腺素(0.1-2000μM，0.1ml)一起温育15分钟；温育介质还包含帕吉林(100μM)、MgCl2(100μM)和EGTA(1mM)。预温育和温育都是在光保护下于37℃进行的，同时连续地振摇，但不产生氧气。
在有助于研究COMT抑制剂对酶活性的抑制作用的实验中，反应混合物与浓度增加的测试化合物(0.5-1000nM)一起温育20分钟；温育在有肾上腺素存在时进行，其浓度是在饱和实验中测定的相应Km值的5倍。
在用于评估口服生物利用度、半衰期和脑进入性的实验中，测试化合物通过胃管过夜给药于禁食的鼠。然后在规定的间隔时断头杀死动物，取出肝和脑，并用于如上所述测定COMT活性。
在温育期结束时(脑，15分钟；肝，5分钟)，将试管转移至冰上，并通过添加200μl的2M高氯酸来使反应停止。然后离心样品(200×g，4分钟，4℃)，500μl等分的上清液在0.22μm孔径的Spin-X过滤管(Costar)上过滤，并用于3-O-甲基肾上腺素的实验。
3-O-甲基肾上腺素的实验是通过带有电化学检测的高压液相色谱来进行的。3-O-甲基肾上腺的检测低限是350-500 fmol(0.5-1.0pmol/mg蛋白/h)。
COMT活性的Km和Vmax值是由非线性回归分析来计算的，其中使用GraphPad Prism统计学软件包(Motulsky，K.G.等人，GraphPad Prisms，GraphPad Prism Software Inc.，San Diego，1994)。在计算IC50值时，一个部位的抑制作用的等式参数拟合为实验数据。几何平均值以95％的置信度给出，而算术平均值用S.E.M.给出。统计学分析用方差单向分析(ANOVA)来进行，其中使用Newman-Keuls多重对比检验来比较各数值。
匀浆中的蛋白含量用Bradford的方法(Bradford，M.M.，Anal.Biochem.，72：248-254，1976)来进行，其中使用人血清白蛋白作为标准物。蛋白含量在所有样品中都类似(约5mg/500μl匀浆)。行为测试
本研究中所用的实验设计是针对测定COMT抑制剂对***诱导的脑多巴能***过度活性的增强。为此目的，将128只鼠分为16个组，并在行为评估前6小时给药载体或者3种待测试的COMT抑制剂中的一种。在所有组的鼠中，在s.c.注射载体或者增加剂量的***(0.5、2.0或4.0mg/kg)后15分钟开始行为测试。
在测试的那一天，在实验开始前7小时，将动物转移至光线昏暗而且声音较弱的房间中，该房间与放置测试笼子的动物群居的房间分开，但温度和湿度与群居房间的相同。使用带有48个红外运动传感器的SanDiego Instruments啮齿动物活动监测器(Flex Field型，San DiegoInstruments，San Diego，CA)测量自发性运动活动。较低的框架为50.5×50.5cm，距离地板5cm，并在长度方向上设置32个光电池(间隔2.5cm)。上部框架为50.5×50.5cm，距离地板15cm，并在长度方向上设置16个光电池(间隔2.5cm)。测试场地为丙烯酸制的室，内部尺寸为40×40×37cm。将测试动物放置在室的中心后，立即开始10分钟的活动记录。使用Flex Field软件(San Diego Instruments)通过个人计算机自动测量活动，所述软件可提供使用者定义的总干扰间隔。记录正常的自发性运动的三个参数：横向活动、垂直活动和中心时间。刻板动作行为(用力吸气、重复的头部和四肢运动以及舔和咬，如Feldman，R.S.，Meyer，J.S.，Quenzer，L.F.，Principles of Neuropharmacology，1997，Sinauer Associates，Inc.Publishers，Sunderland，MA)在通过录像机(VP200，HVS Image，Ltd)记录在录像带上后，由独立的观察者定量，其中所述录像机放置在距离测试场地70cm以上。动物在行为测试前适应测试场地环境1小时。结果体外COMT抑制研究
肝和全脑匀浆在肾上腺素浓度增加时，导致间甲肾上腺素的浓度依赖性形成，产生的Km(μM)和Vmax(nmol mg/蛋白·h)值对于脑分别为0.7(0.5，0.9；95％置信间隔)和1.31±0.02，而对于肝分别为238.5(128.5，348.5)和61.6±3.8。对于这些动力学参数，选择饱和浓度的肾上腺素用于抑制作用研究中(肝，肾上腺素=1000μM；脑，肾上腺素=100μM)。式A-E的化合物加entacapone和tolcapone(参考化合物)对肾上腺素的O-甲基化作用产生浓度依赖性的降低，对于脑的IC50值在低的nM范围内，而对于肝则在μM范围内(见表1)。
Figure 9980500000141
    n 化合物
    0     A
    1     B
    2     C
    3     D
    4     E
表1：鼠脑和肝COMT的抑制作用的IC50值(nM)
    化合物     脑     肝
    A     7.1(3.4，14.8)     935(511，1710)
    B     3.7(1.7，8.1)     696(356，1360)
    C     3.1(1.1，8.9)     829(498，1379)
    D     2.9(1.4，6.1)     1852(758，4522)
    E     6.7(3.5，12.9)     1285(673，2454)
    Entacapone     12.8(4.0，41.3)     2320(741，7263)
    Tolcapone     2.2(0.8，6.4)     927(551，1561)
发现式A-E的化合物是脑和肝COMT的强效抑制剂，最大抑制作用在口服给药后30分钟内即可达到(表2)。化合物A对于脑和肝COMT具有类似的抑制作用曲线，而化合物E对肝COMT的作用比对脑COMT的作用更强。类似地，化合物B与在脑中的作用相比是更强效的周围COMT抑制剂。具有更长碳链的化合物对脑COMT的抑制效力与对肝COMT的作用相比较低。该差异有可能是到达脑部更困难。具有短碳链的化合物(A、B和C)在抑制周围和中枢COMT时的效力不是相同的，但是该差异并不如长碳链化合物所观察到的那么明显。在查看对肝COMT的抑制作用持续时间时，很明显化合物B(2碳链)是作用时间特别长的化合物。需注意的是，该化合物对肝COMT的抑制作用在口服给药后9小时几乎达到70％的抑制，而碳链更短或者更长的化合物没有此等长时间作用效果。给药后6小时和9小时，tolcapone在脑和肝COMT中产生明显的抑制作用。如图1和2所示，给药后9小时，化合物B和tolcapone对于抑制肝COMT是等效力的，而entacapone几乎没有COMT抑制性质。另一方面，化合物B和entacapone在抑制脑COMT方面比tolcapone的效力低很多。表2：化合物A-E、entacapone(Enta)和tolcapone(Tolc)在鼠脑和肝匀浆中的COMT百分抑制活性，其是在通过胃管给药后0.5、1、3、6和9小时测定的。结果为4组实验的平均值±S.E.M.脑的％抑制作用
化合物     时间
0.5小时 1小时 3小时 6小时 9小时
    A  96.3±0.4  96.8±0.3  97.0±0.3  85.8±7.5  34.9±6.0
    B  83.6±1.3  80.9±2.7  65.0±3.9  31.5±3.2  21.9±2.7
    C  89.9±0.7  86.2±0.5  59.8±5.8  33.4±7.0  0.4±5.3
    D  85.1±1.7  69.3±5.1  33.5±4.4  26.7±4.0  12.2±5.8
    E  87.4±1.3  74.2±4.2  25.0±3.1  -5.6±7.5 -6.7±5.0
    Enta  71.7±7.0  44.8±7.0  30.1±6.4  19.9±7.1  22.8±3.4
    Tolc  98.9±0.1  98.7±0.2  97.0±0.5  85.8±8.2  77.5±1.8
肝的％抑制作用
化合物     时间
0.5小时 1小时 3小时 6小时 9小时
    A  99.0±0.2  98.7±0.2  96.9±2.5  80.5±7.2  31.7±5.5
    B  98.6±0.4  96.7±1.7  96.2±0.8  75.9±4.2  69.8±3.6
    C  98.4±0.3  97.8±0.2  95.0±0.7  70.8±12.8  39.9±11.1
    D  97.5±0.1  95.3±0.8  67.5±7.8  52.0±9.5  39.0±13.2
    E  99.2±0.1  98.9±0.3  88.1±3.9  36.0±6.3 -4.0±8.0
    Enta  98.2±0.3  96.2±1.1  85.9±2.2  73.6±5.4  24.7±7.9
    Tolc  100.0±0.0  99.9±0.1  98.0±0.7  94.1±0.3  67.0±4.0
还在给药后6小时和9小时测试了化合物F-J(见下)，并发现产生与化合物B类似的抑制作用曲线(表3)。
在向鼠给药增加剂量的测试化合物(0.3-30mg/kg)的实验中，评估了化合物B、tolcapone和entacapone对脑和肝COMT抑制的效力。在这些实验中，给药化合物后1小时时杀死鼠(tmax)，并如上所述测定COMT活性。所得结果示于图3和4中，并表明化合物B和tolcapone在抑制肝COMT方面的效力是相等的，其ED50分别是0.7±1.1和0.7±0.1mg/kg；而entacapone的效力略低，其ED50值为1.9±0.2mg/kg。但是，化合物B在抑制脑COMT方面的效力比tolcapone低，它们的ED50值分别是54.3±1.1和1.6±0.1mg/kg。在测试的最高剂量(30mg/kg)时，entacapone没有达到50％抑制水平。表3：化合物F-J在鼠脑和肝匀浆中的COMT百分抑制活性，其是在通过胃管给药后6和9小时测定的。结果为4组实验的平均值±S.E.M.
    化合物     肝     脑
    6小时     9小时     6小时     9小时
    F     70.2±3.3     37.7±4.2     10.3±5.1     0.4±7.1
    G     77.8±4.5     51.2±3.7     28.2±5.1     27.1±5.0
    H     82.8±2.2     45.8±10.3     17.1±4.0     6.8±2.7
    I     74.0±4.6     46.3±10.6     33.0±2.0     24.6±6.8
    J     68.6±4.1     57.1±8.1     12.1±3.2     25.8±2.1
行为测试
***是强效的心理刺激剂，其根据给药剂量产生增多的运动行为和各种刻板动作。向鼠给药单个低剂量的***导致特征反应模式，其包括增多的运动行为、起立、中度用力吸气和摇头。逐渐增加***的剂量导致运动和起立减少，取而代之的是局限于鼠笼地板较小区域中的专注的刻板动作(重复性的、似乎无目的、以相对不变的方式进行的行为)(Feldman,R.S.,Meyer,J.S,Quenzer,L.F.,Principles ofNeuropharmacology,1997,Sinauer Associates,Inc.Publishers,Sunderland,MA)。脑多巴胺能***对于***刺激运动活动和刻板行为的能力一直是关键性的。对于***作用的解剖学底物，有证据表明刺激横核(nucleusaccumbens)中的多巴胺能活性产生***诱导的运动活动，而刺激尾壳中的多巴胺能活性则与高剂量***产生的专注性刻板动作有关。
如所预测的，发现低剂量的***(0.5和2.0mg/kg，s.c.)产生剂量依赖性的水平动作和起立的增加，没有刻板行为的证据(图5和6)。相反地，发现高剂量的***(4.0mg/kg，s.c.)没有导致运动活动的进一步增加，而是导致刻板动作的出现，该刻板动作在600秒的观察期间持续250秒。发现在给药***之前6小时给药tolcapone(30mg/kg，s.c.)显著增加用0.5和2.0mg/kg***处理的鼠的运动活动。相反地，在给药4.0mg/kg***的鼠中，tolcapone导致运动活动明显下降，而且刻板行为的持续时间增加两倍。在给药***之前6小时用entacapone(30mg/kg，p.o.)或者化合物B处理鼠则表现出与它们相应的对照组相同的运动活动和刻板行为模式。结论
式Ⅰ的化合物是非常强的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，而且在治疗一些抑制儿茶酚胺的O-甲基化而对其有治疗益处的中枢和周围神经***疾病中具有强的有价值的药物性质，所述疾病例如是帕金森病和帕金森神经机能障碍、胃肠道紊乱、浮肿形成病态和高血压。使用有限到达脑部的长效COMT抑制剂如化合物B的可能性，则通过提高选择性和延长COMT抑制作用而在所述治疗中打开新的天地。当考虑到治疗罹患帕金森疾病并服用L-DOPA及周围AADC抑制剂的患者时，这尤为重要。因为易于到达脑部的COMT抑制剂可导致过多的多巴胺能刺激的可能性，即、在L-DOPA治疗的患者中诱发运动障碍和智力混乱，希望如化合物B的物质的使用没有此等作用，但具有长效物质的益处。
以下通过制备实施例进一步说明本发明，但这些实施例并不是用于限制本发明的范围。对于本领域技术人员，显而易见还有替换和类似的结构。实施例1：1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮
在10℃下于20分钟的时间内将20g(82.64mmol)O-苄基香草醛在200ml无水四氢呋喃中的溶液在搅拌下缓慢添加至苄基氯化镁(103.30mmol)于150ml***中的溶液内，然后将反应混合物沸腾10分钟，冷却，用冰和稀盐酸的混合物淬灭，并减压蒸发。将残留物溶解在二氯甲烷中，用盐水洗涤溶液，用硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂形成结晶残留物，该残留物用***和石油醚重结晶。得到白色晶体的1-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-苯基-1-乙醇，熔点为97-98℃。
将上述二级醇10g(30mmol)在90ml二氯甲烷和30ml***中的溶液冷却至0℃，然后在搅拌下立即添加7.5g的Celite_，接着添加9g(90mmol)的三氧化铬。在室温下搅拌反应混合物过夜，过滤，然后减压蒸发滤液。结晶残留物用二氯甲烷和***的混合物重结晶，产生1-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮，熔点为134-135℃。
在室温下搅拌5.9g(17.8mmol)上述酮在二氯甲烷(60ml)和30％氢溴酸(在乙酸中，27ml)的混合物中的溶液1.5小时，然后减压蒸发二氯甲烷，接着将反应混合物倾倒在200ml的冰/水混合物中。过滤所形成的沉淀，并真空干燥，形成1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮，其为米黄色晶体，熔点为107-108℃。
在3.87g(16mmol)上述中间体于40ml乙酸中的溶液内添加1.4ml(17.6 mmol)的12.6M硝酸并同时冷却至10℃，然后在室温下搅拌反应混合物30分钟，接着倾倒在冰/水混合物中。过滤所形成的沉淀，用水洗涤，然后干燥，形成1-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮，其为黄色粉末，熔点为129-130℃。
使上述硝基衍生物(3.76g，13mmol)与共沸氢溴酸(37ml)和30％HBr(在乙酸中，18ml)沸腾16小时，然后将冷却的反应混合物倾倒在冰/水混合物中。过滤所形成的沉淀，用水彻底洗涤，并用乙酸重结晶，产生所希望的产物，其为黄色晶体，熔点为181-182℃。
实施例2-12
用上述技术和本领域技术人员已知的相关方法，并使用合适的金属有机试剂制备以下化合物：1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(4-羟基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(4-丁基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(4-丁氧基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(1-甲基-5-吲哚基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)-1-乙烷酮。实施例13：1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烷酮
在愈创木酚(1.24g，10mmol)、o-甲苯基乙酸(1.50g，10mmol)和ZnCl2(5g，36.7mmol)的混合物中添加POCl3(15ml，161mmol)，然后搅拌所得的悬浮液，并在80℃下加热1.5小时。冷却反应混合物，并倾倒至冰/水中，然后在室温下搅拌所得悬浮液1小时，接着用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发挥发物，并将残留物溶解在***中。用50ml的2N氢氧化钠水溶液萃取该溶液2次，合并含水层，然后用盐酸酸化至pH=2。用乙酸乙酯萃取所形成的乳液，并用盐水洗涤有机层，干燥，然后减压蒸发溶剂。残留物在硅胶柱上用石油醚和乙酸乙酯的混合物进行色谱分离，得到1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烷酮，其为非纯白色的晶体，熔点为79-81℃。
在4.01g(16mmol)上述中间体于40ml乙酸中的溶液内添加1.4ml(17.6mmol)的12.6M硝酸并同时冷却至10℃，然后在室温下搅拌反应混合物30分钟，接着倾倒在冰/水混合物中。过滤所形成的沉淀，用水洗涤，然后干燥，形成1-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烷酮，其为黄色粉末，熔点为150-151℃。
使上述硝基衍生物(3.91g，13mmol)与共沸氢溴酸(37ml)和30％HBr(在乙酸中，18ml)一起沸腾16小时，然后将冷却的反应混合物倾倒至冰/水混合物中。过滤所形成的沉淀，用水彻底洗涤，并用乙酸重结晶，得到所希望的产物，其为黄色晶体，熔点为128-129℃。
实施例14-21
用上述技术和本领域技术人员已知的相关方法，并使用合适的经取代的苯乙酸制备以下化合物：1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(4-羧基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-硝基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(4-联苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(1-萘基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-萘基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-氯苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(4-氯苯基)-1-乙烷酮。实施例22：1-(3，4-二乙酰氧基-5-硝基)-2-苯基-1-乙烷酮
9.20g(33.6mmol)的1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮在90ml二氯甲烷中的悬浮液用7.85g(100mmol)乙酰氯、7.51g(95mmol)的吡啶、和催化剂量的4-二甲基氨基吡啶处理。在室温下搅拌1小时后，用冰冷的0.2N盐酸、1％碳酸氢钠水溶液和盐水连续洗涤所形成的溶液。减压蒸发经干燥(硫酸钠)的溶液，残留物用***和石油醚的混合物重结晶，得到所希望的产物，其为黄色晶体，熔点为94-95℃。
实施例23-27
用上述技术和本领域技术人员已知的相关方法，并使用合适的经取代的1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮类化合物制备以下化合物：1-(3，4-二甲氧基甲氧基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮；1-(3，4-二丁酰氧基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮；1-[3，4-二(4-甲苯磺酰氧基)-5-硝基苯基]-2-苯基-1-乙烷酮；1-(3，4-二丁酰氧基羰基氧基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮；1-(3，4-二乙酰氧基-5-硝基苯基)-2-(4-乙酰氧基苯基)-1-乙烷酮。

Claims (7)

1、式Ⅰ的化合物及其药物学上可接受的盐：其中：R1和R2相同或不同，并代表氢或者在生理条件下可水解的基团，任选被取代的低级烷酰基或芳酰基、任选被取代的低级烷基或芳基磺酰基或者任选被取代的低级烷基氨基甲酰基，或者一起形成低级亚烷基或者环亚烷基；R3、R4和R5相同或不同，并代表氢、任选被取代的饱和或部分不饱和的低级烃基、羟基、任选被取代的低级烷氧基或者芳氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷酰基或芳酰基、低级烷酰基氨基、低级二烷酰基氨基、羧基、任选被取代的烷氧基羰基或芳氧基羰基、任选被取代的氨基甲酰基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基或者低级二烷基氨基或氰基，或者一起代表脂族或杂脂族环或者芳香或杂芳香环。
2、如权利要求1所述的化合物，其包括：1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(4-氯苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(1-萘基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-萘基)-1-乙烷酮；或者1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(4-联苯基)-1-乙烷酮。
3、治疗罹患一些中枢和周围神经***疾病的患者的方法，其中减少儿茶酚胺的O-甲基化对该疾病具有治疗益处，所述疾病例如是帕金森病和帕金森机能障碍、胃肠道紊乱、浮肿形成病态和高血压，所述方法包括向所述患者给药有效治疗所述患者之疾病的量的如权利要求1或2所述的化合物。
4、一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物及药物学上可接受的载体。
5、如权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗罹患中枢或者周围神经***疾病的患者的药物中的应用。
6、如权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗帕金森病和帕金森机能障碍、胃肠道紊乱、浮肿形成病态和高血压的药物中的应用。
7、如权利要求1或2所述的化合物在治疗中的应用。
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