MX2011001046A - Regimen de administracion para nitrocatecoles. - Google Patents
Regimen de administracion para nitrocatecoles.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con regímenes de dosificación novedosos para compuestos de fórmula I (ver fórmula (I)) donde los sustituyentes son como se define en la especificación.
Description
REGIMEN DE ADMINISTRACION PARA NITROCATECOLES
CAMPO DE LA INVENCION
Esta invención se relaciona con nitrocatecoles sustituidos novedosos y con su uso en el tratamiento de ciertos trastornos del . sistema nervioso central y periférico de acuerdo con un régimen de dosificación especificado.
El razonamiento para el uso de los inhibidores de COMT como adyuvantes para la terapia con inhibidor de L- DOPA/L-amino ácido aromático descarboxilasa (AADCi) se basa en su capacidad para reducir la O-metilación metabólica de L-DOPA a 3-0-metil-l-DOPA (3-OMD) . La duración de la mejora clínica inducida por L-DOPA es breve como resultado de la vida media in vivo breve de la L-DOPA que contrasta con la vida media prolongada de 3-OMD. Adicionalmente, la 3-OMD compite con la L-DOPA para el transporte a través de la barrera sanguínea - cerebral (BBB) , lo cual significa que solo una cantidad muy limitada de una dosis administrada oralmente de L-DOPA realmente alcanza el sitio de acción, es decir el cerebro. Comúnmente, dentro de solo unos cuantos años de inicio de la terapia con L-DOPA con el régimen de dosificación usual, la mejora clínica inducida por la L-DOPA declina al final de cada ciclo de dosificación, donde el lugar llamado patrón de "desgaste" de las fluctuaciones motoras. Ha sido descrita una relación entre el fenómeno de "desgaste" y la acumulación de 3-OMD (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992). Se ha especulado que esto puede ser el resultado de una penetración cerebral deteriorada de la L-DOPA debido a la competencia por el sistema de transporte a través de la BBB con la 3-OMD (Reches, A. et al., Neurology, 32:887-888, 1982) o de manera más simple que existe menos L-DOPA disponible para alcanzar el cerebro (Nutt, J. G., Fellman, J. H., Clin. Neuropharmacol . , 7:35-49, 1984). En efecto, la inhibición de COMT que protege a la L-DOPA de la degradación metabólica por O-metilación en la periferia, de modo que con dosis repetidas de L-DOPA, la concentración de L-DOPA media en plasma se eleva. Además de la competencia reducida por el transporte hacia el cerebro, un porcentaje significativamente mayor de la dosis administrada oralmente de L-DOPA es capaz de alcanzar un sitio de acción. De este modo la inhibición de COMT sirve para incrementar la biodisponibilidad de la L-DOPA y la duración de la acción antiparkinsoniana es prolongada con dosis únicas de L-DOPA (Nutt, J. G., Lancet, 351:1221-1222, 1998).
Los inhibidores de COMT más potentes reportados hasta ahora son 3, -dihidroxi- ' -metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapona, Patente Australiana AU-B-6976 /87 ) y (E)-2-ciano-N, N-dietil-3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil ) acrilamida (Entacapona, Patente Alemana DE 3740383 Al) .
Aunque comparten esencialmente el mismo farmacóforo, la tolcapona difiere de la entacapona en que entra fácilmente al sistema nervioso central (CNS) y puede inhibir la COMT cerebral asi como la COMT periférica. Inmediatamente después de su lanzamiento, la tolcapona fue retirada del mercado después de que fueron reportados varios casos de hepatotoxicidad incluyendo tres muertes desafortunadas de hepatitis fulminante fatal. Hoy en día la tolcapona únicamente puede ser usada en pacientes parkinsonianos que no responden a otro tratamiento y únicamente con verificación regular de la función hepática, lo cual es caro e inconveniente para el paciente. Aunque las causas mecanisticas reales de la toxicidad hepática asociada con la tolcapona no son completamente comprendidas, estudios ín vitro han mostrado que la tolcapona puede ser reducida metabólicamente a intermediarios reactivos y se ha especulado que esos pueden formar aductos covalentes como proteínas hepáticas dando como resultado lesiones hepatocelulares (Smith, K . S. et al, Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003).
La entacapona por otro lado, aunque comparte el mismo farmacóforo de nitrocatecol con la latolcapona, no está asociada con toxicidad hepática y generalmente se considera un fármaco seguro. Desafortunadamente sin embargo, la entacapona es un inhibidor de COMT significativamente menos potente que la tolcapona y tiene una vida media in-???? más breve. Esto significa que la entacapona tiene una duración muy limitada de efectos y como consecuencia, el fármaco debe ser administrado en dosis muy altas con cada dosis de L-DOPA tomada por el paciente. Por lo tanto, la eficacia clínica de la entacapona ha sido cuestionada - en realidad un estudio reciente (Parashos, S. A. et al., Clin. Neuropharmacol . , 27(3): 119-123, 2004) reveló que la razón principal de la descontinuación del tratamiento con entacapona en pacientes con enfermedad de Parkinson fue una ausencia percibida de eficacia .
Además, la vida media in-vivo relativamente breve de los inhibidores de COMT conocidos requiere regímenes de tratamiento continuos que normalmente implican la administración de varias dosis al día lo cual muchos pacientes pueden encontrar problemático. Por ejemplo, la tolcapona tiene que ser administrada tres veces al día. Este factor puede por lo tanto interferir con el cumplimiento y calidad de vida del paciente.
En consecuencia, existe una necesidad de inhibidores de COMT que exhiban propiedades equilibradas de bioactividad, biodisponibilidad y seguridad. En particular, existe la necesidad de inhibidores de COMT que tengan una vida media in vivo prolongada y de este modo, una acción prolongada sobre la COMT que permitan menos dosis para obtener el efecto terapéutico deseado.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Ahora hemos encontrado sorprendentemente que, a pesar de tener una vida media relativamente breve, los compuestos de fórmula general I son inhibidores de COMT muy potentes dotados con una duración de la acción excepcionalmente prolongada en comparación con los inhibidores de COMT de la técnica anterior.
Los compuestos de fórmula general I también mejoran notablemente la biodisponibilidad de L- DOPA e incrementan la liberación de L-DOPA al cerebro. Los compuestos aumentan significativamente los niveles de dopamina en el cerebro durante un periodo de tiempo prolongado .
De manera aún más sorprendente, los niveles incrementados de L-DOPA se mantienen constantes durante periodos de tiempo prolongados. Esos efectos sostenidos sobre la actividad de COMT y la biodisponibilidad de L-DOPA después de la administración de compuestos de fórmula general I son notablemente mayores que aquellos observados con la tolcapona, el único inhibidor de COMT conocido hasta ahora dotado con una duración de acción razonablemente prolongada. (La Tolcapona tiene una vida media terminal de aproximadamente 2 horas y debe ser administrada aproximadamente 3 veces al día) . Además, los compuestos de fórmula general I producen un incremento estable en la liberación de L-DOPA al cerebro durante periodos prolongados de tiempo, lo cual contrasta con lo observado con la tolcapona, lo cual es propensa a inducir oscilaciones notadas en la entrega cerebral de L-DOPA. De este modo, es más probable que los compuestos de fórmula general I estén dotados con ventajas terapéuticas debido a la elevación constante sostenida de los niveles de L-DOPA mientras que el uso de tolcapona probablemente induzca efectos laterales indeseables como discinesia debido a los incrementos y decrementos abruptos en los niveles de L- DOPA.
Los compuestos de fórmula general I son compuestos que tienen la siguiente fórmula
donde Ri y R2 son los mismos o diferente y significativamente hidrógenos, grupos hidrolisables bajo condiciones fisiológicas, o alcanoilos o aroilos opcionalmente sustituidos; X significa un grupo metileno; Y representa 0, S o NH; n representa 0, 1, 2 ó 3; m representa 0 o 1; R3 significa un grupo N-óxido de piridina de acuerdo con la fórmula A, B, o C, la cual se conecta como es indicado por el enlace no marcado:
donde R4, R5, R6 y R7 son el mismo o diferente, y significativamente hidrógeno, alquilo, tioalquilo, alcoxi, ariloxi, tioarilo, alcanoilo, aroilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, ciano, nitro o heteroarilo; o dos o más de R4, R5, R6 y R tomados juntos significan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos; el término "alquilo", incluyendo su variante "ale-" en términos como "alcoxi", "alcanoilo" significa residuos de carbono, lineales o ramificados, que contienen de uno a seis átomos de carbono; el término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo; el término "heterocicloalquilo" representa un anillo cíclico cuatro a ocho miembros que incorpora opcionalmente al menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno; el término "heteroarilo" representa un anillo de cinco o seis miembros que incorpora al menos un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno; el término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo; y si R4, R5, R6 y R7 representan alquilo o arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxi, alcoxi o halógeno; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos
Preferiblemente, R4, R5, R6 y R7 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo de Ci-C6, tioalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, ariloxi de C6-Ci0, tioarilo de C&-C10, alcanoilo de Ci-Ce, aroilo de C7-Cn, amino, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de Ci-C6, cicloalquilamino de C3-C12, heterocicloalquilamino de C4-C8, alquilsulfonilo de Ci~ C , arilsulfonilo de C6-Ci0, halógeno, haloalquilo de C1-C6, trifluorometilo, ciano, nitro o heteroarilo.
Cuando R , R5, R6 y/o R7 representan residuos de alquilo de C1-C6, preferiblemente R4, R5, R¾ y/o R7 representan metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, o hexilo.
Cuando R , R5, R y/o R representan residuos de tioalquilo de Ci-C6, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan tiometilo, tioetilo, tio-n-propilo, tio- isopropilo, tio-n-butilo, tio-n-pent ilo, o tio-n-hexilo .
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos de alcoxi de Ci-Ce, preferiblemente R4, R5, Re y/o R7 representan metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o ter-butoxi.
Cuando R4, R5/ R6 y/o R7 representan residuos de ariloxi de C6-C10, preferiblemente R4, R5, Rs y/o R7 representan fenoxi o naftoxi.
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos de tioarilo de C6-C10, preferiblemente R4, R5, Re y/o R7 representan tiofenilo o tionaftilo.
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos de alcanoilo de Ci-C6, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan metanoilo, etanoilo, propanoilo o butanoilo.
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos de aroilo de C7-Cn, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan benzoilo o naftoilo.
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos de alquilamino de Ci-C6, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino o n-butilamino .
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos de di-alquilamino de C1-C6, preferiblemente R4, R¾, Rs y/o R7 representan dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-but ilamino, di-isopropilamino, metilet ilamino, metilpropilamino o etilpropilamino.
Cuando R4, R5/ 6 y/o R representan residuos de cicloalquilamino de C3-C12, preferiblemente R4, R5, Re y/o R7 representan pirrolidino, piperidino, ciclohexilamino o diciclohexilamino .
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos de heterocicloalquilamino de C4-C8, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan morfolino, 2 , 6-dimetilmorfolino, 3,5- dimetilmorfolino, piperacino, N-metilpiperacino o N- etilpiperacino .
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos de alquilsulfonilo de Ci-Ce o residuos de arilsulfonilo de Ce-Cio, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo, o tolilsulfonilo.
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos de halógeno, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan cloro, bromo, yodo o flúor.
Cuando R4, R5, Rg y/o R7 representan residuos de haloalquilo de C1-C6, preferiblemente R4, R5 R6 y/o R7 representan clorometilo, fluorometilo, diclorometilo, difluorometilo, triclorometilo o trifluorometilo .
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos de heteroarilo, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan piridilo, pirimidilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo.
Cuando dos o más residuos de R4, R5, R6 y R7 tomados juntos representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos, los dos o más residuos preferiblemente representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos. Los residuos combinados preferidos son indolicinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolicinilo, naftiridinilo, isoquinolilo y quinolilo.
Donde ellos representan arilo o alquilo, los sustituyentes anteriores R , R5, R6 y R7 pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces por grupos hidroxi, alcoxi o halógeno.
Los detalles de la preparación de los compuestos de fórmula general I pueden encontrarse en la WO2007/013830A1.
La biodisponibilidad, bioactividad, perfil de seguridad y otras propiedades relacionadas conocidas en la técnica (por ejemplo permeabilidad de la barrea sanguínea -cerebral) pueden ser optimizadas de maneta rutinaria por el experto en la técnica sobre la base de las enseñanzas de la presente solicitud haciendo variar los sustituyentes Ri-R7 de la fórmula general I anterior para obtener una mezcla equilibrada de propiedades deseable.
Los compuestos de fórmula general I también pueden estar presentes en forma de sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los contraiones farmacéuticamente aceptables adecuados son conocidos en la técnica .
También es posible usar profármacos de los compuestos de la fórmula general I para alterar el perfil terapéutico del compuesto activo.
En la siguiente descripción de las indicaciones, tratamientos y regímenes de dosificación médico separa las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de acuerdo con la fórmula general I de la invención, el ejemplo más preferido de acuerdo con la fórmula general I es 5- [ 3- (2 , 5-dieloro-4 , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il ) - [ 1 , 2, 4 ] oxadiazol-5-il ] -3-nitrobencen-l , 2-diol , hasta ahora designado como compuesto A, y sus sales y ésteres farmacológicamente aceptables. La vida media del compuesto A es relativamente corta dada su duración de acción prolongada .
Otros compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior para usarse en las indicaciones médicas, tratamientos y regímenes de dosificación subsecuentes incluyen 3- (3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il ) - - ( trifluorometil ) piridin-1-óxido, 2-cloro-3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, -oxadiazol-5-il) -4, 6-dimetil-piridin-1-óxido, 3- ( 3- ( 3 , 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -1,2,4- oxadiazol-5-il) -2-metil-6- (trifluoro-metil) piridin-l-óxido, 5- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il ) -2- (trifluorometil) piridin-l-óxido, 5- ( 3- ( 3 , 4-dihidroxi-5- nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -2-metil-4- (trifluoro-metil) iridin-l-óxido, 3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) - 1, 2, 4-oxadiazol-5-il ) -2, 6-dimetil-4- (trifluorometil ) -piridin-l-óxido, 3, 5-dicloro-4- (3- (3, 4 -dihidroxi-5-nitro-fenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piridin-l-óxido, 3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -1,2, -oxadiazol-5-il ) -6-metil-2 fe-nil-4- (triflúorometil ) piridin-l-óxido, 2-bromo-3- (3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil ) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il ) -4, 5, 6-tri-metilpiridin-l-óxido, 2-cloro-3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitro-fenil ) -1,2, -oxadiazol-5-il ) -4,5, 6-trimetilpiridin-l-óxido, 3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, -oxadiazol-5-il) -2- (trifluorometil ) piridin-l-óxido, 2, 5-dicloro-3- (3- (3, 4-di-hidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -4 , 6-dimetil-piridin-l-óxido, 3- (3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il ) -5- (trifluorometil ) piridin-l-óxido, 3- ( 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -2-fluoropiridin-l-óxido, 4- (3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil ) -1,2, 4-oxadiazol-5-il ) -2-fluoropiridin-l-óxido, 2- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il ) -6-fluoro-piridin-l-óxido, 2-cloro-3- (3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil ) -1,2, -oxadiazol-5-il) -6-metilpiridin 1-óxido, 2-bromo-3-(3(3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -6-
metilpiridin-l-óxido, y 2-bromo-5-cloro-3- ( 3- ( 3, 4- dihidroxi-5-nitrofenil ) -1, 2, -oxadiazol-5-il) -4, 6-dimetil- piridin-l-óxido y sus sales o ésteres farmacológicamente aceptables .
La presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula general I, sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables para la prevención o tratamiento de ciertos estados patológicos, especialmente en humanos (por ejemplo trastorno del sistema nervioso central y periférico) y con la preparación de composiciones farmacéuticas que los contienen.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula general I, se mezclan con soportes farmacéuticamente aceptables inertes con los compuestos activos. Los soportes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables y cápsulas. Un soporte sólido puede ser una o más sustancias la cuales también pueden actuar como diluentes, agentes saborizantes , solubilizantes , lubricantes, agente suspensor, aglutinante, deslizante o desintegrante; y también puede ser un material encapsulante .
Preferiblemente la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria, por ejemplo una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas y polvos empaquetados en frascos o ampolletas.
Preferiblemente, los estados patológicos tratados son trastornos de humanos asociados con el sistema nervioso central y periférico, y en particular aquéllos los cuales se benefician de la administración de un inhibidor de COMT. Preferiblemente, los trastornos son trastornos de movimiento incluyendo trastornos que implican parkinsonismo, Enfermedad de Parkinson, y síndrome de pierna inquieta. El trastorno asociado con el sistema nervioso central y periférico más preferido es la enfermedad de Parkinson.
Como se usa aquí, el tratamiento y variaciones de "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier régimen que pueda beneficiar a un humano o animal no humano. El tratamiento puede ser con respecto a una condición existente o puede ser profiláctico (tratamiento preventivo) . El tratamiento puede incluir efectos curativos, de alivio profilácticos, como efectos relacionados con uno o más síntomas asociados con los trastornos asociados con el sistema nervioso central y periférico .
Los compuestos de la fórmula general I son usados preferiblemente para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos asociados con el sistema nervioso central o periférico de acuerdo con un régimen de dosificación especificado.
Los regímenes de dosificación adecuados comprenden regímenes que tienen una periodicidad de dosificación que fluctúa de aproximadamente dos veces al día hasta aproximadamente una vez cada siete días.
Preferiblemente, la periodicidad de dosificación es seleccionada una vez cada tercer día hasta una vez a la semana, es decir, una administración aproximadamente una vez cada 3o, 4o, 5o, 6o o 7o día.
Los puntos iniciales no limitantes adecuados para los intervalos de dosificación comprenden la mañana, la mitad de la mañana, medio día, la tarde, la noche y a media noche .
Como se usa aquí, el término "dosis diaria efectiva" es la cantidad diaria efectiva de compuesto administrado cuando se administra de acuerdo con la periodicidad de dosificación.
En la presente invención, las dosis diarias efectivas de los compuestos de fórmula general I están en el intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 900 mg/día, de manera más preferible de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 400 mg/día, de manera aún más preferible de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 300 mg/día, de manera aún más preferible de aproximadamente 70 hasta aproximadamente 200 mg/dia y de manera más preferible de aproximadamente 120 hasta aproximadamente 150 mg/dia.
Como se usa aquí, el término "unidad de dosificación" se refiere a la cantidad de compuesto administrada en cada periodicidad de dosificación.
Se prefiere que las unidades de dosificación individuales de los compuestos de fórmula general I estén en el intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2400 mg, de manera más preferible de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1200 mg, de manera aún más preferible de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 800 mg, de manera aún más preferible de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 400 mg, y de manera más preferible de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 mg.
Preferiblemente, el sujeto que esté siendo tratado con el compuesto de fórmula general I está también recibiendo terapia con un precursor de dopamina (DOPA) y/o una AADCi.
Los precursores de DOPA típicos incluyen L-DOPA.
Los inhibidores de L-amino ácido aromático decarboxilasa incluyen benserazida y carbidopa.
Los compuestos de fórmula general I, precursor de DOPA precursor y AADCi pueden ser administrados por separados y en combinación. Ellos pueden ser administrados de manera combinante (por ejemplo, simultáneamente) o secuencialmente, y con la misma o diferente periodicidad de dosificación. Por ejemplo, los compuestos de fórmula general I pueden ser administrados de manera concomitante o secuencial con precursor de DOPA. En el caso de la administración concomitante, también es posible combinar ambos o todos los ingredientes activos en una forma de dosificación unitaria.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar al menos un estado patológico en un paciente que necesite del mismo, que comprende administrar de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez a la semana una dosis farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula general I como se describió anteriormente al paciente .
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para reducir la inhibición de COMT en un sujeto durante 3 a 7 días, que comprende administrar, de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez a la semana, una dosis efectiva de un compuesto de fórmula general I como se definió anteriormente al sujeto.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para incrementar los niveles de L- DOPA en el cerebro de un sujeto durante 3 a 7 días, que comprende administrar, de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez a la semana, una dosis efectiva de un compuesto de fórmula general I como se definió anteriormente al sujeto.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para incrementar los niveles de L- DOPA en el plasma de un sujeto durante 3 a 7 días, que comprende administrar, de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez a la semana, una dosis efectiva de un compuesto de fórmula general I como se definió anteriormente al sujeto.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para hacer disminuir los niveles de 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) en el cerebro de un sujeto durante 3 a 7 días, que comprende administrar, de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez a la semana, una dosis efectiva de un compuesto de fórmula general I como se definió anteriormente al sujeto.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para hacer disminuir los niveles de 3-OMD en el plasma de un sujeto durante 3 a 7 días, que comprende administrar, de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez a la semana, una dosis efectiva de un compuesto de fórmula general I como se definió anteriormente al sujeto.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para incrementar la biodisponibilidad de L-DOPA en el cerebro de un sujeto durante 3 a 7 días, que comprende administrar, de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez a la semana, una dosis efectiva de un compuesto de fórmula general I como se definió anteriormente al sujeto.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para incrementar la biodisponibilidad de L-DOPA en el plasma de un sujeto durante 3 a 7 días, que comprende administrar, de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez a la semana, una dosis efectiva de un compuesto de fórmula general I como se definió anteriormente al sujeto.
El sujeto que esté siendo tratado con un compuesto de fórmula general I también puede recibir terapia con un precursor de DOPA y/o un inhibidor de L-aminoácido aromático decarboxilasa . Esa terapia con precursor de DOPA y/o AADCi puede preceder, seguir o ser simultánea o concomitante con el tratamiento con el compuesto de fórmula general I .
La presente invención también se relaciona con un paquete que comprende una composición farmacéutica de un compuesto de la fórmula general I en combinación con instrucciones para administrar la formulación con un régimen de dosificación que tenga una periodicidad de dosificación que fluctúe de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez a la semana.
Materiales y Métodos
En un estudio doblemente ciego, aleatorizado, controlado con placebo dirigido a investigar la tolerancia, farmacocinética y farmacodinámica de los compuestos de fórmula general I, grupos de ocho hombre jóvenes sanos fueron administrados con placebo, 5mg, lOmg, 20mg o 30mg de compuesto A en la mañana bajo condiciones de ayuno durante 8 días. Dentro de cada grupo (5mg, lOmg, 20mg o 30mg) 2 individuos fueron asignados aleatoriamente al placebo y 6 al tratamiento.
La actividad de la catecol-O-metiltransferasa soluble (S-COMT) fue expresada como la cantidad de metanefrina (en pmol) formada por la acción de S-COMT de eritrocitos lavados, sobre un sustrato de epinefrina, por miligramo de proteina en la muestra, por hora.
Se tomaron muestras de sangre a los siguientes' tiempos y se usaron para preparar los eritrocitos lavados:
Día 1: predosis, y 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, y 16h después de la dosis
Días 2-7: predosis únicamente
Dia 8: predosis, y 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120 y 144h después de la dosis.
Después de la centrifugación y remoción del plasma, el sobrenadante (capa de eritrocitos más superior) fue removido y los tubos colocados sobre hielo. Entonces se agregó un volumen de solución de cloruro de sodio al 0.9% fría igual al doble de los eritrocitos. Los eritrocitos fueron centrifugados y lavados usando este procedimiento tres veces. La centrifugación fue efectuada a 4°C y a aproximadamente 1500 g durante 10 minutos. Se prepararon dos alícuotas pipeteadas de 500 pL exactamente de eritrocitos la vados y cada alícuota fue almacenada en un tubo de 2 mL a -70°C hasta que se requirió para el análisis .
La determinación de la actividad de S-COMT se llevó a cabo en cumplimiento con algunas Prácticas de Laboratorio (GLP) por CLAP con detección electroquímica.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Las Figuras 1A, IB, 1C y ID muestran la- actividad de S-COMT media [expresada como el % del cambio de la metanefrina formada con relación al valor basal (predosis del Día I) ] contra el perfil de tiempo después de la primera dosis (Día 1) y la última dosis (Día 8), y en la predosis de un periodo de administración de placebo de 8 días, 5mg, lOmg, 20mg o 30mg de Compuesto A (n = 6 por cada grupo de tratamiento y n = 8 por cada grupo de placebo) . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Resultados
Las Figuras 1A, IB, 1C y ID muestran el perfil de actividad de S-COMT media - tiempo de la primera dosis (Figura IA) y la última dosis (Figuras IB y 1C) , y en la predosis (Figura ID) de régimen una vez al dia durante 8 días con placebo, 5mg, lOmg, 20mg o 30 mg de dosis del compuesto A (n = 6 para el grupo de tratamiento y n = 8 para el grupo de placebo) .
Se observó una inhibición de S-COMT marcada y sostenida de la primera administración y 5 días (144 h) después de la última dosis se siguió observando una inhibición de COMT relevante, apoyando la posibilidad de un régimen de administración una vez a la semana.
La invención será ahora descrita con referencia al siguiente régimen de preparación, el cual no pretende limitar la invención de ninguna manera.
Ejemplo 1 - Preparación del Compuesto A
(5-[3-(2,5-Dicloro-4, 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il ] -3-nitrobencen-l, 2-diol)
a) A una solución, con agitación de ácido 3,4-dibenciloxi-5-nitrobenzoico (0.50 g, 1.319 mmol) en dimetilformamida (5 mL) a temperatura ambiente, se agregó 1 , 1-carbonildiimidazol (0.24 g, 1.45 mmol) en una porción.
Después de agitar durante noventa minutos, se agregó 2,5- dicloro-N' -hidroxi- , 6-dimetilnicotinamida (0.40 g, 1.45 mmol) en una porción. La mezcla resultante fue agitada a 135°C durante cinco horas y entonces a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo -HC1 2N (100 mL) y el precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua y secado en aire. La recristalización de isopropanol dio un sólido amarillo pálido (0.55 g, 72%) .
b) ? una solución, con agitación del sólido obtenido anteriormente (0.50 g, 0.866 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó complejo de adición de urea - peróxido de hidrógeno (0.41 g, 4.33 mmol) en una porción. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo - agua y se le agregó por goteo anhídrido trifluoroacético (0.73 g, 3.46 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual el material insoluble fue filtrado. El filtrado fue lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado y evaporado. El residuo fue cristalizado de isopropanol para dar un sólido amarillo pálido (0.35 g, 68%).
c) A una solución, con agitación del sólido obtenido anteriormente (0.30 g, 0.5 mmol) en diclorometano (10 mL) a -78°C bajo argón se agregó por goteo tribromuro de boro (0.38 g, 1.5 mmol). La suspensión púrpura resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora, entonces se enfrió nuevamente a -78°C y se extinguió cuidadosamente mediante la adición de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, el precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado a 50°C bajo vacio para dar el compuesto deseado como cristales amarillo (0.18 g, 87%) de p.f. 237-240°C.
Ejemplo 2 - Formulación Farmacéutica
Se prepararon formulaciones farmacéuticas como sigue:
Cápsula :
Compuesto A 15.0%
Monohidrato de lactosa 43.0%
Celulosa microcristalina 30.0%
Povidona 4.0%
Croscarmelosa sódica 5.0%
Talco 2.0%
Estearato de magnesio 1.0%
Cápsula :
Compuesto A 15.0%
Celulosa microcristalina 72.5%
Etilcelulosa . 5.0%
Almidón Glicolato de sodio 6.0%
Dióxido de silicio coloidal 0.5%
Estearato de magnesio 1.0%
Tableta:
Compuesto A 20.0%
Celulosa microcristalina 25.0%
Fosfato de calcio, dihidrato dibásico
Povidona 6.0%
Croscarmelosa sódica 6.0%
Talco 2.0%
Estearato de Magnesio 1.0%
Ejemplo 3 - Régimen de Dosificación
Los paciente son tratados una vez a la semana con tabletas que contienen 100 mg de compuesto de la fórmula general I a pacientes que padecen de enfermedad de Parkinson o que están bajo terapia de L-DOPA. Se observo una inhibición de COMT duradera y una mejora significativa del cuadro clínico.
Claims (41)
1. El uso de un compuesto de fórmula I I donde Ri y R2 son los mismos o diferente y significativamente hidrógenos, grupos hidrolisables bajo condiciones fisiológicas, o alcanoilos o aroilos opcionalmente sustituidos; X significa un grupo metileno; Y representa 0, S o NH; n representa 0, 1, 2 ó 3; m representa 0 o 1; R3 significa un grupo N-óxido de piridina de acuerdo con la fórmula A, B, o C, la cual se conecta como es indicado por el enlace no marcado: donde R , R5, Re y R7 son el mismo o diferente, y significativamente hidrógeno, alquilo, tioalquilo, alcoxi, ariloxi, tioarilo, alcanoilo, aroilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, ciano, nitro o heteroarilo; o dos o más de R4, R5, R6 y R7 tomados juntos significan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos; el término "alquilo", incluyendo su variante "ale-" en términos como "alcoxi", "alcanoilo" significa residuos de carbono, lineales o ramificados, que contienen de uno a seis átomos de carbono; el término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo; el término "heterocicloalquilo" representa un anillo cíclico cuatro a ocho miembros que incorpora opcionalmente al menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno; el término "heteroarilo" representa un anillo de cinco o seis miembros que incorpora al menos un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno; el término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo; y si R4, R5, R6 y R7 representan alquilo o arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxi, alcoxi o halógeno; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un medicamento para la prevención y tratamiento de trastornos asociados con el sistema nervioso central o periférico, donde el medicamento es administrado de acuerdo con el régimen de dosificación que tiene una periodicidad de dosificación que fluctúa de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez a la semana.
2. El uso de un compuesto de fórmula I I donde Ri y í son los mismos o diferente y significativamente hidrógenos, grupos hidrolisables bajo condiciones fisiológicas, o alcanoilos o aroilos opcionalmente sustituidos; X significa un grupo metileno; Y representa 0, S o NH; n representa 0, 1, 2 ó 3; m representa 0 ó 1; R3 significa un grupo N-óxido de piridina de acuerdo con la fórmula A, B, o C, la cual se conecta como es indicado por el enlace no marcado: donde R4, R5, R6 y R7 son el mismo o diferente, y significativamente hidrógeno, alquilo, tioalquilo, alcoxi, ariloxi, tioarilo, alcanoilo, aroilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, ciano, nitro o heteroarilo; o dos o más de R4, R5, R6 y R7 tomados juntos significan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos; el término "alquilo", incluyendo su variante "ale-" en términos como "alcoxi", "alcanoilo" significa residuos de carbono, lineales o ramificados, que contienen de uno a seis átomos de carbono; el término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo; el término "heterocicloalquilo" representa un anillo cíclico cuatro a ocho miembros que incorpora opcionalmente al menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno; el término "heteroarilo" representa un anillo de cinco o seis miembros que incorpora al menos un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno; el término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo; y si R4, R5, R6 y 7 representan alquilo o arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxi, alcoxi o halógeno; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la prevención y tratamiento de trastornos asociados con el sistema nervioso central o periférico, donde el compuesto es administrado de acuerdo con el régimen de dosificación que tiene una periodicidad de dosificación que fluctúa de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez a la semana.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el régimen de dosificación es una vez cada tercer día.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el régimen de dosificación es una vez cada cuarto dia.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el régimen de dosificación es una vez cada quinto dia.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el régimen de dosificación es una vez cada sexto dia.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el régimen de dosificación es una vez cada séptimo dia.
8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el trastorno asociado con el sistema nervioso central y periférico es tratable con terapia con L-DOPA/AADCi .
9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el trastorno asociado con el sistema nervioso central y periférico es un trastorno del movimiento.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, donde el trastorno del movimiento es la enfermedad de Parkinson.
11. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, donde el compuesto de fórmula I es 5- [3- (2, 5-dicloro-4 , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il ) - [1,2,4] oxadiazol-5-il ] -3-nitrobencen- 1, 2-diol .
12. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, donde el compuesto de fórmula I es administrado secuencial o concomitantemente con L-DOPA.
13. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, donde el compuesto de fórmula I es administrado secuencial o concomitantemente con un AADCi.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el AADCi es carbidopa o benserazida .
15. Un paquete que comprende una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I I donde Ri y R2 son los mismos o diferente y significativamente hidrógenos, grupos hidrolisables bajo condiciones fisiológicas, o alcanoilos o aroilos opcionalmente sustituidos; X significa un grupo metileno; Y representa 0, S o NH; n representa 0, 1, 2 ó 3; m representa 0 o 1; R3 significa un grupo N-óxido de piridina de acuerdo con la fórmula A, B, o C,' la cual se conecta como es indicado por el enlace no marcado: donde R , R5, Rg y R7 son el mismo o diferente, y significativamente hidrógeno, alquilo, tioalquilo, alcoxi, ariloxi, tioarilo, alcanoilo, aroilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, ciano, nitro o heteroarilo; o dos o más de R4, R5, Re y R7 tomados juntos significan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos; el término "alquilo", incluyendo su variante "ale-" en términos como "alcoxi", "alkanoilo" significa residuos de carbono, lineales o ramificados, que contienen de uno a seis átomos de carbono; el término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo; el término "heterocicloalquilo" representa un anillo cíclico cuatro a ocho miembros que incorpora opcionalmente al menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno; el término "heteroarilo" representa un anillo de cinco o seis miembros que incorpora al menos un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno; el término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo; y si R4, R5, R6 y R7 representan alquilo o arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxi, alcoxi o halógeno; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, combinación con instrucciones para el tratamiento de un trastorno asociado con el sistema nervioso central y periférico para administrar la composición de acuerdo con un régimen de dosificación que tiene una periodicidad de dosificación de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez cada séptimo día.
16. El paquete de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el régimen de dosificación es una vez cada tercer día.
17. El paquete de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el régimen de dosificación es una vez cada cuarto día.
18. El paquete de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el régimen de dosificación es una vez cada quinto día.
19. El paquete de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el régimen de dosificación es una vez cada sexto día.
20. El paquete de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el régimen de dosificación es una vez cada séptimo día.
21. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, caracterizado porque trastorno asociado con el sistema nervioso central y periférico es un trastorno asociado con el sistema nervioso central y periférico tratable con terapia con L-DOPA/AADCi .
22. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizado porque el trastorno asociado con el sistema nervioso central y periférico es un trastorno del movimiento.
23. El paquete de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno del movimiento es la enfermedad de Parkinson.
24. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, caracterizado porque el paquete comprende además L-DOPA con instrucciones adecuadas para su administración.
25. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24, caracterizado porque el paquete comprende además un AADCi con instrucciones adecuadas para su administración.
26. El paquete de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el AADCi es carbidopa o benserazida.
27. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 26, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es 5- [ 3- (2 , 5-dicloro-4 , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -3-nitrobencen- 1 , 2-diol .
28. Método para tratar al menos un estado patológico en un paciente que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente de aproximadamente una vez cada tercer día hasta aproximadamente una vez cada séptimo día una dosis farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula I I donde Ri y R2 son los mismos o diferente y significativamente hidrógenos, grupos hidrolisables bajo condiciones fisiológicas, o alcanoilos o aroilos opcionalmente sustituidos; X significa un grupo metileno; Y representa 0, S o NH; n representa 0, 1, 2 ó 3; m representa 0 o 1; R3 significa un grupo N-óxido de piridina de acuerdo con la fórmula A, B, o C, la cual se conecta como es indicado por el enlace no marcado: donde R , R5, R6 y R7 son el mismo o diferente, y significativamente hidrógeno, alquilo, tioalquilo, alcoxi, ariloxi, tioarilo, alcanoilo, aroilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, ciano, nitro o heteroarilo; o dos o más de R4, R5, R6 y R7 tomados juntos significan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos; el término "alquilo", incluyendo su variante "ale-" en términos como "alcoxi", "alcanoilo" significa residuos de carbono, lineales o ramificados, que contienen de uno a seis átomos de carbono; el término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo; el término "heterocicloalquilo" representa un anillo cíclico cuatro a ocho miembros que incorpora opcionalmente al menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno; el término "heteroarilo" representa un anillo de cinco o seis miembros que incorpora al menos un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno; el término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo; y si R4, R5, R6 y R7 representan alquilo o arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxi, alcoxi o halógeno; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la administración es una vez cada tercer día.
30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la administración es una vez cada cuarto día.
31. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la administración es una vez cada quinto día.
32. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la administración es una vez cada sexto día.
33. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la administración es una vez cada séptimo día.
3 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 33, caracterizado porque el estado patológico es un trastorno asociado con el sistema nervioso central y periférico
35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 34, caracterizado porque la condición o enfermedad es tratable con terapia con L-DOPA/AADCi .
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la condición o enfermedad es un trastorno del movimiento.
37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el trastorno del movimiento es la enfermedad de Parkinson.
38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 37, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es 5- [ 3- (2 , 5-dicloro-4 , 6-dimetil-l- oxi-piridin-3-il)-[l,2,4] oxadiazol-5-il ] -3-nitrobencen- 1,2-diol.
39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 38, caracterizado porque el método comprende además la administración secuencial o concomitante de L-DOPA..
40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 39, caracterizado porque el método comprende además la administración secuencial o concomitante de un AADCi.
41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el AADCi es carbidopa o benserazida.
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