CN101454285B - 药物化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的取代的硝基儿茶酚衍生物、它们在治疗一些中枢神经和周围神经***机能障碍中的应用以及含有它们的药物组合物。

Description

药物化合物
技术领域
本发明涉及新颖取代的硝基儿茶酚衍生物、其在治疗一些中枢神经和周围神经***机能障碍中的用途、以及包含它们的药物组合物。 
背景技术
尽管已在临床实践中使用了数十年，左旋多巴(L-DOPA)仍然是用于帕金森氏病对症治疗的首选标准药物。这一直促进人们保持开发儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的强烈兴趣，这种开发是基于一种假设，即，该酶的抑制可以为遭受帕金森氏病痛苦、正在用L-DOPA和外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂进行治疗的患者提供临床性改善。 
使用COMT抑制剂作为L-DOPA/AADC疗法辅助药物的基本原理是基于它们具有减少代谢的左旋多巴氧位甲基化成3-O-甲基-左旋多巴(3-OMD)的能力。左旋多巴诱导的临床性改善的持续时间简略地表现为L-DOPA较短的体内半衰期，其与3-OMD较长的半衰期形成对照。另外，3-OMD与L-DOPA竞争性地转运穿过血脑屏障(BBB)，这意味着仅有极少量的口服给药剂量的L-DOPA实际到达作用位点，即脑。一般地，在用普通剂量的状况下开始L-DOPA治疗的仅几年之内，L-DOPA诱导的临床改善会在每个周期剂量的末尾下降，导致所谓的“剂末现象”模式的运动波动。人们已经对“剂末现象”和3-OMD累积之间的密切关系进行了描述(Tohgi，H.，et al.，Neurosci.Letters，132：19-22，1992)。据推测，这可能是由因3-OMD穿过BBB的转运***的竞争所致降低的L-DOPA脑部穿透性而引起的(Reches，A.et al.，Neurology，32：887-888，1982)，或者更简单地讲，这是由可利用的到达脑部的L-DOPA较少所引起的(Nutt，J.G.，Fellman，J.H.，Clin.Neuropharmacol.，7：35-49，1984)。从效果上讲，COMT的抑制保护了L-DOPA避免在外周组织中通过氧位甲基化而发生代谢损耗，如此便具有再现剂量的L-DOPA，平均血浆L-DOPA浓度会有提高。除了转运进入脑部的竞争性下降之外，显著的更大百分比的该口服给药剂量的L-DOPA能到达作用位点。这样，COMT抑制性起着提高L-DOPA生物利用度的作用和使用单剂量的L-DOPA延长了抗帕金森氏病作用的持续时间(Nutt，J.G.，Lancet，351：1221-1222，1998)。 
迄今报道的最有效的COMT抑制剂是3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基苯基苯甲酮(托卡朋，Tolcapone，澳大利亚专利Au-B-69764/87)、以及(E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3，4-二羟 基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋，Entacapone，德国专利DE 3740383 Al)，其所有的抑制常数皆在较低的纳摩尔范围内。尽管它们共有基本上相同的药效基团，Tolcapone区别于Entacapone之处在于它较容易地进入中枢神经***(CNS)、并且能抑制脑内COMT以及外周组织COMT。可以推测，如果更显著的抑制COMT作用是在外周组织中抑制L-DOPA分解，则中枢抑制可能是次要的。事实上，在临床相应剂量下不渗入脑部的COMT抑制剂的使用可以避免这些药剂潜在的不希望有的CNS副作用。 
自从这些COMT抑制剂进入临床实践已暴露的另一个严重问题，涉及到这些基于硝基儿茶酚的外源性化学物质会引起严重肝损伤(肝脏毒性)的潜在可能性。实际上，在其投入使用之后不久，在报道了几起肝脏毒性案例、包括三个因致命的暴发型肝炎而死的不幸案例之后，Tolcapone退出了市场。当今，Tolcapone仅仅是能在帕金森神经机能障碍的患者中使用，这些患者对其它的治疗是无反应的，并且严格地定时监测肝功能，其对于患者而言昂贵且不便。尽管实际的与Tolcapone有关的肝脏毒性机理起因尚不完全明了，体外试验表明，Tolcapone可能是代谢性地分解为活性中间体，并且据推测这些活性中间体可能与肝脏蛋白质形成共价加合物，导致肝细胞的伤害(Smith，K.S.，et al.，Chem.Res.Toxicol.，16：123-128，2003)。 
另一方面，虽然Entacapone与Tolcapone共有相同的硝基儿茶酚药效基团，但Entacapone与肝脏毒性无关，并且通常被认为是安全的药物。然而，不幸的是，Entacapone是明显比Tolcapone低效的COMT抑制剂，并且体内半衰期非常短。这意味着Entacapone作用持续时间非常有限，并且因此，该药物必须以很高的剂量与每个患者服用的L-DOPA的每次药量一起给药。这种情况下，Entacapone的临床效果已成为一个问题--实际上，近年来的研究(Parashos，S.A.et al.，Clin.Neuropharmacol.，27(3)：119-123，2004)显示，在帕金森氏病患者中停止Entacapone治疗的主要原因是被感觉缺少功效。 
相应地，对于COMT抑制剂仍然需要显示出在生物活性、生物利用率和安全性、以及较长效的持续时间的平衡性。 
发明内容
我们意外地发现，通式I的化合物是一种具有这些性能的COMT抑制剂，并显示出格外长效的持续时间。 
本发明的化合物优选具有如下限定的通式I：
Figure G2007800191312D00031
其中R1和R2是彼此独立的氢或在生理条件下可水解的、任选地取代的低级烷酰基或芳酰基基团；X代表亚甲基；Y代表氧、氮或硫原子；n代表数字0、1、2或3，而m代表数字0或1；R3代表式A、B或C的吡啶基团，其通过所示未标记的键相连接： 
Figure G2007800191312D00032
其中，R4、R5、R6和R7彼此独立地代表氢、C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基、或C6-C12硫代芳基基团、C1-C6烷酰基或C7-C13芳酰基基团、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷氨基、C3-C12环烷氨基、C3-C12杂环烷氨基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲基、氰基、硝基或杂芳基基团；或者两种以上合在一起的残基R4、R5、R6和R7代表脂肪族或脂肪族杂环或芳香族或芳香族杂环，并且其中P代表中心单元、其优选是同一平面单元，并进一步优选选自如下区域异构体：1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基、4-甲基-4H-1，2，4-***-3，5-二基、1，3，5-三嗪-2，4-二基、1，2，4-三嗪-3，5-二基、2H-四唑-2，5-二基、1，2，3-噻二唑-4，5-二基、1-烷基-3-(烷氧羰基)-1H-吡咯-2，5-二基(其中烷基的代表有甲基、乙基、正-丙基和正丁基，而其中烷氧基的代表有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基)、1-烷基-1H-吡咯-2，5-二基(其中烷基的代表有甲基、乙基、正-丙基和正丁基)、噻唑-2，4-二基、1H-吡唑-1，5-二基、嘧啶-2，4-二基、噁唑-2，4-二基、羰基、1H-咪唑-1，5-二基、异噁唑-3，5-二基、呋喃-2，4-二基、3-烷氧羰基呋喃-2，4-二基(其中烷氧基的代表有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基)、苯-1，3-二基、和(Z)-1-氰基亚乙基-1，2-二基。
在上述限定中，中心单元的区域异构体既包括可通过硝基儿茶酚部分交换而实现的区域异构体，又包括可通过-(X)n-(Y)m-R3部分交换而实现的区域异构体。 
优选C1-C6烷基残基代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。优选C1-C6硫代烷基残基代表硫代甲基、硫代乙基、硫代正丙基、硫代异丙基、硫代正丁基、硫代正戊基和硫代正己基。优选C1-C6烷氧基残基代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选C6-C12芳氧基残基代表为可任选地被取代的苯氧基或萘氧基。优选C6-C12硫代芳基残基代表为可任选地被取代的苯硫基和萘硫基。优选C1-C6烷酰基残基代表甲酰氧、乙酰基、丙酰基或丁酰基。优选C7-C13芳酰基残基代表苯甲酰基和萘甲酰基。优选C1-C6烷氨基残基代表甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基和正丁氨基。优选C1-C6二烷基氨基残基代表二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二正丁氨基、二异丙氨基、甲乙氨基、甲丙氨基和乙丙氨基。优选C3-C12环烷基氨基残基代表吡咯烷基、哌啶基、环己基氨基和二环己氨基。优选C3-C12杂环烷基氨基残基代表吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、3，5-二甲基吗啉代、哌嗪代、N-甲基哌嗪代和N-乙基哌嗪代。优选C1-C6烷基磺酰基或C6-C12芳基磺酰基残基代表甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、和甲苯磺酰基。优选卤素残基代表氯代、溴代、碘代和氟代。优选C1-C6卤代烷基代表氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基和三氟甲基。优选杂芳基残基代表吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基、异噁二唑基、噁二唑基、***基和四唑基。如果两种以上合在一起的残基R4、R5、R6和R7代表脂肪族或脂肪族杂环或芳香族或杂芳香族杂环，则优选合并的残基是中氮茚基、异氮茚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、1，5-二氮杂萘基、异喹啉基和喹啉基。 
我们意外地发现，通式I的化合物可以显著地增强L-DOPA的生物利用率，提高L-DOPA至大脑的输送量，并且显著地增加在延长期限内脑中多巴胺的水平。通式I的化合物不但能抑制COMT从而防止L-DOPA的分解，而且具有提高L-DOPA生物利用率的额外效果。这些在给药通式I的化合物后对于L-DOPA水平的效果显著大于使用Tolcapone时观察到的效果。已知迄今仅有COMT抑制剂具有相当长效的持续时间。 
此外，甚至在较长的起效用时间(例如给药后24h)后，通式I的化合物提高了L-DOPA至大脑的输送量，这类似于使用Tolcapone时在较短的时间点(例如2和7h)观察到的情况。这导致在给药通式I的化合物后L-DOPA至大脑的输送量更稳定，反之，Tolcapone易产生在脑中L-DOPA的输送量的明显波动，这会在帕金森氏病病人身上引起不期望有的副作用。 
由于L-DOPA水平持续和恒定的提高，于是，通式I的化合物可能因此具有治疗上的优点；而当使用Tolcapone时，会由于L-DOPA水平急剧的波动而诱导病人运动障碍。
在本申请教导的基础上，本领域的技术人员可以通过改变通式I上的取代基R1-R7而对生物利用率、生物活性、安全分布型及其他本技术领域已知的相关性能(例如血脑屏障穿透性)进行优化，以便得到预期的各性能的综合平衡。 
优选具有中心单元4-甲基-4H-1，2，4-***-3，5-二基的上述通式(I)的化合物包括： 
5-(4-甲基-5-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(4-甲基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(4-甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(4-甲基-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(4-甲基-5-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(4-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(4-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇。 
优选具有中心单元1，3，5-三嗪-2，4-二基的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1，2-二醇、 
5-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1，2-二醇、 
5-(4-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、
5-(4-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(4-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1，2-二醇。 
优选具有中心单元1，2，4-三嗪-3，5-二基的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪-5-基)苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2-氟吡啶-4-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇。 
优选具有中心单元1，2，4-噁二唑-3，5-二基的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、
5-(3-(2-氟吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇。 
优选具有中心单元1，3，4-噁二唑-2，5-二基的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、
5-(5-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-氟吡啶-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇。 
优选中心单元(Z)-1-氰基1，2-亚乙基-1，2-二基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯腈、 
(Z)-2-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯腈、 
(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯腈、 
(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯腈、 
(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯腈、 
(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯腈、 
(Z)-2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯腈、 
(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯腈、 
(Z)-2-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯腈、 
(Z)-2-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯腈、 
(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯腈、 
(Z)-2-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯腈、 
(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯腈、 
(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-氟吡啶-3-基)丙烯腈、
(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)丙烯腈、 
(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(6-氟吡啶-2-基)丙烯腈、 
(Z)-2-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯腈、 
(Z)-2-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯腈、 
(Z)-2-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯腈。 
优选具有中心单元呋喃-2，4-二基部分或3-烷氧羰基呋喃-2，4-二基部分(其中烷氧基的代表有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基)的上述通式(I)的化合物包括： 
4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
2-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
5-(5-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)呋喃-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)呋喃-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)呋喃-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-基)苯-1，2-二醇、 
4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-氟吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(6-氟吡啶-2-基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
2-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
2-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)呋喃-3-羧酸乙酯、 
2-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)呋喃-3-羧酸乙酯。 
优选具有中心单元1H-咪唑-1，5-二基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-11H-咪唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(1-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、
3-硝基-5-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(1-(2-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(1-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇。 
优选具有中心单元异恶唑-3，5-二基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-3-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-3-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(3，5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-3-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-3-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-4-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，6-二醇、 
5-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)异噁唑-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇。 
优选中心单元羰基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
(3，4-二羟基-5-硝基苯基)(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮、
(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)(3，4-二羟基-5-硝基苯基)甲酮、 
(3，4-二羟基-5-硝基苯基)(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮、 
(3，4-二羟基-5-硝基苯基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮、 
(3，4-二羟基-5-硝基苯基)(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮、 
(3，4-二羟基-5-硝基苯基)(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮、 
(3，5-二氯吡啶-4-基)(3，4-二羟基-5-硝基苯基)甲酮、 
(3，4-二羟基-5-硝基苯基)(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮、 
(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)(3，4-二羟基-5-硝基苯基)甲酮、 
(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)(3，4-二羟基-5-硝基苯基)甲酮、 
(3，4-二羟基-5-硝基苯基)(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮、 
(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)(3，4-二羟基-5-硝基苯基)甲酮、 
(3，4-二羟基-5-硝基苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮、 
(3，4-二羟基-5-硝基苯基)(2-氟吡啶-3-基)甲酮、 
(3，4-二羟基-5-硝基苯基)(2-氟吡啶-4-基)甲酮、 
(3，4-二羟基-5-硝基苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲酮、 
(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)(3，4-二羟基-5-硝基苯基)甲酮、 
(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)(3，4-二羟基-5-硝基苯基)甲酮、 
(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)(3，4-二羟基-5-硝基苯基)甲酮。 
优选中心单元噁唑-2，4-二基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(3，5-二氯吡啶-4-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯-1，2-二醇、
5-(2-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2，5-二醇、 
3-硝基-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯-1，5-二醇、 
5-(2-(2-氟吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-氟吡啶-4-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(6-氟吡啶-2-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)噁唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇。 
优选具有中心单元苯-1，3-二基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
5-硝基-3′-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)二苯基-3，4-二醇、 
5-硝基-3′-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)二苯基-3，4-二醇、 
3′-(3，5-二氯吡啶-4-基)-5-硝基二苯基-3，4-二醇、 
5-硝基-3′-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)二苯基-3，4-二醇、 
5-硝基-3′-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)二苯基-3，4-二醇。 
优选具有中心单元1H-吡唑-1，5-二基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇。 
优选具有中心单元嘧啶-2，4-二基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(3，5-二氯吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、
5-(2-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯-1，2-二醇。 
优选具有中心单元1H-吡咯-2，5-二基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、 
2-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、 
5-(1-甲基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-乙基2-(6(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯3-羧酸乙酯、 
5-(1-甲基-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(1-甲基-5-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(1-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(1-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、 
5-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-硝基苯-1，2-二醇。 
优选具有中心单元2H-四唑-2，5-二基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-四唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-四唑-5-基)苯-1，2-二醇、 
5-(2-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-2H-四唑-5-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-四唑-5-基)苯-1，2-二醇、
3-硝基-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-四唑-5-基)苯-1，2-二醇。 
优选具有中心单元异1，2，3-噻二唑-4，5-二基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(5-(4-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-甲基2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氟吡啶-4-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(6-氟吡啶-2-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(5-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇。 
优选具有中心单元1，3-噻唑-2，4-二基部分的上述通式(I)的化合物包括： 
3-硝基-5-(2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(3，5-二氯吡啶-4-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、
5-(2-(2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
3-硝基-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-氟吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-氟吡啶-4-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(6-氟吡啶-2-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇、 
5-(2-(2-溴-5-氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-3-硝基苯-1，2-二醇。 
在此使用的术语“本发明的化合物”包括如上所述的通式I的化合物，并且包括任何优选的上述所列化合物。 
最优选根据通式I的化合物的例子是5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，以下称为化合物A。 
在一种优选的实施方式中，中心单元包括1，2，4-噁二唑-3，5-二基部分的通式I的化合物可以通过下述方法制备出来：通式为IIA、IIB或IIC的化合物与通式III的化合物在适合于产生噁二唑衍生物的条件下，进行包括缩合和脱水反应的成环反应，接着除去羟基保护基，从而得到通式I的化合物， 
Figure G2007800191312D00151
其中，R4、R5、R6和R7如通式I中所定义的，R8和R9彼此独立地代表氢或合适的用于芳香族羟基基团的保护基团。 
合适的用于芳香族羟基基团的保护基团已为本领域技术人员所熟知。合适用于芳香族羟基基团的保护基团的例子包括甲基、乙基、异丙基、苄基、4-甲氧苄基、甲氧甲基、苄氧甲基、甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、烯丙基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲硅烷基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、酯、磺酸盐(酯)、氨基甲酸酯、亚膦酸盐(酯)、乙缩醛和缩酮衍生物。 
在优选的实施方式中，基团R8和R9之一是氢，而另一个为甲基。在尤其优选的实施方式中，R8代表甲基，而R9代表氢。 
在可供选择的优选实施方式中，保护基团R8和R9被替换为氢或在生理条件下可水解的基团。保护基团R8和R9可以在分离的反应步骤中被彼此独立地除去，或者它们可以在同一的反应步骤中被除去。同样地，在生理条件下可水解的基团的***可以发生在同一的反应步骤，或者发生在随后的反应步骤中。 
在本发明中，适于生产噁二唑衍生物的条件包括以较高收率和纯度得到噁二唑衍生物的条件。优选预期的噁二唑衍生物收率是至少70％，更优选75～99％，进一步优选80～97％，并且最优选85～95％。优选预期的噁二唑衍生物纯度是至少90％，更优选至少95％，进一步优选至少99％，并且最优选至少99.5％。在本发明的教导下，本领域的技术人员通常可以确定最合适的反应条件，以便优化噁二唑收率和纯度。本领域的技术人员加以考虑的参数包括但不限于，影响缩合反应的试剂和脱水试剂、保护基R8和R9的选择、溶剂体系、反应温度和反应时间以及试剂溶解性。 
通式III的化合物在与化学式IIA-IIC缩合之前需要活化。用于化学式III的化合物活化的合适试剂包括1，1-羰二咪唑、亚硫酰氯、磺酰氯、N，N′-二环己基碳二酰亚胺，1-羟基苯并***和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亚胺、光气、PCl3、POCl3、PCl5、酸酐、三氯代三嗪、和氯代二甲氧基三嗪等。特别优选的是1，1-羰二咪唑和亚硫酰氯。某些情况下，可以使用相同的试剂以有效完成成环步骤，该步骤包括缩合和脱水。有效用于缩合和/或脱水的可选择试剂包括吡啶和氟化四丁铵。优选通过加热反应混合物与上述试剂来有效完成脱水。 
通式III的化合物可以在合适的溶剂中或者不需要附加的溶剂而用过量的试剂比如亚硫酰氯进行活化。优选地，然后例如可以通过蒸馏除去过量的试剂，并且用溶剂和另一种试剂比如吡啶取代，从而有效完成缩合和脱水步骤。优选用于活化通式III的化合物的溶剂体系， 以及用于通式III的化合物与通式IIA-IIC的化合物成环的溶剂体系是偶极非质子溶剂，包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。特别优选的是二甲亚砜和二甲基乙酰胺。 
合适的反应温度和反应时间取决于所使用的有效用于缩合和脱水反应的试剂反应性。优选反应温度在0℃至所用溶剂体系沸点的范围内，更优选20～150℃，并且最优选25～120℃。优选反应时间在30分钟至24小时的范围内，更优选1～18小时，并且最优选2～6小时。 
在可供选择的优选实施方式中，缩合和脱水反应是在有机或无机碱存在时进行的。合适的优选碱类包括三乙胺、三丁胺、2，6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑、和4-二甲氨基吡啶。特别优选的碱包括吡啶、N-甲基咪唑、和4-二甲氨基吡啶。 
在本发明的一种优选实施方式中，缩合和脱水在两个分离的反应步骤中进行。在这特定的实施方式中，可以使用不同的缩合和脱水试剂和溶剂体系，以优化所得产物收率和纯度。 
在本发明的可供选择的优选实施方式中，缩合和脱水依序在相同的容器中进行，无须分离中间体。在该特定的实施方式中，有效用于缩合和脱水的试剂可以相同或不相同，但优选相同。 
有效用于缩合和脱水的试剂含量不是关键性的。有效用于缩合和脱水试剂的典型含量为，对于每mol吡啶衍生物，包括至少1mol的试剂，优选为2.1mol～5mol，更优选2.2～4mol，并且最优选2.3mol～3mol。在其中有效用于缩合和脱水的试剂也用作溶剂或助溶剂的情况下，其可以大大过量。 
在本发明另一个方面中，通过在合适的反应条件下当螯合剂存在时，通式IVA、IVB或IVC的化合物与羟胺发生反应，制备出化学式为IIA、IIB和IIC的化合物。 
Figure G2007800191312D00171
在本发明中，上述反应的合适反应条件包括以较高收率和纯度得到偕胺肟(amidoxime)衍生物的条件。优选预期的偕胺肟衍生物收率是至少70％，更优选72～95％，进一步优选75～90％，并且最优选78～85％。优选预期的偕胺肟衍生物纯度是至少90％，更优选至少95％，进一步优选至少96％，并且最优选至少97％。在本发明的教导下，本领域的技术人员通常可以确定最合适的反应条件，以便优化偕胺肟收率和纯度。本领域的技术人员加以考虑的参数 包括但不限于羟胺含量、催化剂的选择、取代基R4～R7的性质、溶剂体系、反应温度、和反应时间以及试剂溶解性。 
优选羟胺的含量在吡啶衍生物的等摩尔含量至过量50倍的范围内。优选羟胺的含量过量1.2倍～20倍，更优选过量1.5倍～10倍，并且最优选过量3倍～5倍。 
优选的螯合剂包括8-羟基喹啉、邻菲咯啉和其水合物、以及它们的衍生物。优选螯合剂的含量是在0.1～10mol％范围内，更优选0.5～5mol％，更优选0.75～3mol％，并且最优选1～1.5mol％。 
溶剂体系没有特别限定，并且包括：水；醇，比如甲醇、乙醇或者异丙醇；醚，比如四氢呋喃或者1，4-二氧六环；以及偶极非质子溶剂，比如二甲亚砜等；或者这些溶剂的混合物。 
优选反应温度在0℃至所用溶剂体系沸点的范围内，更优选20～100℃，并且最优选40～80℃。优选反应时间在30分钟至24小时的范围内，更优选1小时～18小时，并且最优选2～8小时。 
下述反应方案1描绘了如何由通式IVB的化合物生产通式IIB的化合物的实施例： 
Figure G2007800191312D00181
方案1 试剂：i哌啶，乙醇，回流；iiSO2Cl2、CCl4，回流；iii POCl3，120℃，18h；iv 50％ H2NOH、甲醇-水，1.25mol％的1，10-菲咯啉水合物。 
下述反应方案2描绘了如何产生某些通式III的化合物的实施例：(以下，苯甲基改苄基)
Figure G2007800191312D00191
方案2 试剂：i65％ HNO3，乙酸；ii 48％HBr(水溶液)，140℃；iii甲醇，HCl(g)；iv BnBr，K2CO3，CH3CN，回流；v 3N NaOH，甲醇/水。 
下述反应方案3描绘了如何产生化合物A的实施例，其通过活化根据通式III的化合物，接着进行包含与根据化学式IIB的化合物缩合、脱水的环化作用，以及用于保护羟基的甲基残基的去保护； 
方案3 化合物A的制备 
上述描绘的一般反应原理在实施例17和18中进行了举例说明。 
依照实施例中使用的工艺，本领域的技术人员轻易地制备出具有除1，2，4-噁二唑-3，5-二基部分外的其他中心单元的上述通式I的化合物。 
本发明的另一个实施方式涉及一种用作药物组合物中的活性成分的本发明的化合物。 
本发明的再一个实施方式涉及一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学可接受的赋形剂。 
本发明的化合物可以以其药理学可接受的盐或者酯的形式存在于药物组合物中。合适的药理学可接受的相反离子为本技术领域所知的离子。化合物的药物前体也可以用于改变活性化合物的治疗分布型。 
至于药物组合物或本发明制品的制备，将惰性的药学可接受的载体与该活性化合物相混合。该药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制品包括粉剂、片剂、分散颗粒和胶囊。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、增香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或药片崩解剂；其也可以包囊材料。 
优选药物制剂呈单位剂量形式，例如是包装制剂，该包装是含有分散量的制剂比如在小瓶或者安瓿中包装好的药片、胶囊和粉剂。 
在本发明的另一个实施方式中，提供一种用于治疗疾病的方法，所述方法包括下述步骤：将有效剂量的本发明药物组合物给药于需要其的受体。 
可以通过给药本发明的药物组合物而进行治疗的疾病包括：中枢神经和周围神经***机能障碍，其中儿茶酚胺的氧位甲基化下降可能是该治疗的效果，即运动障碍，比如多动腿综合征(restless leg syndrome)、帕金森病和紊乱、或与帕金森病有关和帕金森症状的病理状态；胃肠失调；浮肿形成状态；和高血压。 
根据本发明的另一个方面，提供一种减小受体体内COMT活性的方法，包括下述步骤：给药有效量的通式I的化合物。优选COMT抑制性在24～48小时期间减小。 
根据本发明的又一个方面，提供一种提高受体脑中或血浆中L-DOPA水平的方法，包括下述步骤：给药有效量的通式I的化合物。优选L-DOPA水平在24～48小时期间增加。 
根据本发明的再一个方面，提供一种提高受体脑中或血浆中L-DOPA生物利用率的方法，包括下述步骤：给药有效量的通式I的化合物。优选L-DOPA生物利用率在24～48小时期间增加。 
根据本发明的又一个方面，提供一种降低受体脑中或血浆中3-O-甲基-L-DOPA(3-OMD) 水平的方法，包括下述步骤：给药有效量的通式I的化合物。优选3-OMD水平在24～48小时期间降低。 
优选给药的步骤是从约每天两次到约每隔一天一次，优选每天一次。 
在此使用的术语治疗指的是任何可以有益于人类或者非人类动物的处理方式。治疗可以针对现存条件或者可以是预防(预防性治疗)。治疗可以包括治病的效果、疾病减轻的效果或预防性效果。 
取决于患者需要、疾病的严重程度、所使用的特定化合物、以及给药途径，剂量可以变化。为方便起见，每日总剂量可以等分并且在整个白天部分给药。对于特定的情况确定适当的剂量已为制药领域的技术人员所熟知。 
可以以任何可用于将活性化合物导至受体靶位点、即中枢神经和周围神经***的方式来给药这些药剂。合适的给药途径包括：口服；经由植入；经由本体法(包括静脉注射、腹腔内注射、关节内注射和皮下注射)；经由直肠；鼻饲；体表给药；经眼给药(通过滴眼剂)；***给药；以及透皮给药。 
本发明的化合物优选用于根据特定的摄入剂量制备用于预防或治疗紊乱或者病理状态的药物。 
合适的摄入剂量包括具有从约每天两次到约每隔一天一次的剂量周期性的摄入量。
在此使用的术语“剂量周期性”指的是在给定时间间隔给出的通式I的化合物有效剂量的数量。 
优选剂量周期性选自：每日两次、每日一次和每隔一天一次。 
在每日两次的剂量周期性情况下，给药剂量可以是8～16小时的给药间隔，其中单个的两个给药间隔将积累至约24小时。合适的给药间隔的非限制性起始点包括：上午、正午、中午、下午、傍晚和午夜。例如，根据本发明每日两次的摄入剂量可能需要在早晨8:00给药一个剂量，并且另一个剂量在下午17:00给药(在该情况下，给药间隔是11小时和13小时，并且加起来为约24小时)。优选在两个剂量之间的时间间隔是约12小时。 
在每日一次的剂量周期性的情况下，给药的剂量可以是间隔约24小时给药。合适的给药间隔的非限制性起始点包括：上午、正午、中午、下午、傍晚和午夜。例如，根据本发明每日一次的摄入剂量可能需要在早晨8:00给药一个剂量，并且另一个剂量在次日早晨8:00给药(在该情况下，给药间隔是约24小时)。 
在每隔一天一次的剂量周期性情况下，给药剂量可以是18～30小时的给药间隔，其中单个的两个给药间隔将积累至约48小时。合适的给药间隔的非限制性起始点包括：上午、正午、 中午、下午、傍晚和午夜。例如，根据本发明每日每隔一天一次的摄入剂量可能需要在第一天早晨8:00给药一个剂量，并且另一个剂量在第二天下午13:00给药(在该情况下，给药间隔是29小时和19小时，并且加起来为约48小时)。优选在两个剂量之间的时间间隔是约24小时。 
在本发明中，通式I的化合物每日有效的剂量在1-1000mg/天的范围内，更优选2～500mg/天，进一步优选3～250mg/天，并且最优选5-100mg/天。 
优选通式I的化合物单个的剂量单元在1-500mg/天的范围内，更优选2～300mg/天，进一步优选3～100mg/天，并且最优选5-50mg/天，其中每日剂量可以取决于给药的时间而有差别。例如，采用每日两次的摄入剂量，有可能在早晨8:00给药一个剂量，其含有通式I的化合物的11/24的日剂量；并且在下午17:00给药另一个剂量，其含有通式I的化合物的13/24的日剂量。 
在此使用的术语“剂量单位”指的是单个的药物配方，例如药片，其含有在那时将给药于病人的摄入剂量的通式I的化合物。 
优选用通式I的化合物治疗的受体还正在接受使用L-DOPA和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂(AADC)比如DOPA脱羧酶抑制剂的治疗。合适的抑制剂是卡比多巴和苄丝肼。 
通式I的化合物、L-DOPA和AADC可以分别给药或者以任何组合方式给药。它们可以被以伴随方式(例如，同时地)给药，或者依顺序给药，并且有相同的或不同的剂量周期性。例如，通式I的化合物可以以伴随方式或者顺序地与L-DOPA一起给药。在伴随给药的情况下，也可以在一个药物配方中组合两种活性成分。 
本发明的另一个实施方式涉及本发明的化合物或者它们药学可接受的盐或酯的应用，用于治疗人类或非人类动物的病理状态或疾病。 
本发明的再一个实施方式涉及本发明的化合物或者它们的药学可接受的盐或酯在制备药物组合物中的应用，用于治疗这些病理状态或疾病。 
也可以使用本发明的化合物的药物前体，以便用于改变活性化合物的治疗分布型。
本发明还涉及一种包装产品，其包含含有通式I的化合物的药物组合物，结合有给药所述组合物摄入剂量的说明书，所述摄入剂量具有从约每天两次至约每隔一天一次、优选每天一次的剂量周期性。 
该包装产品也可以包括L-DOPA和/或AADC抑制剂比如苄丝肼或卡比多巴。 
优选本发明的各个实施方式或各个方面的特征可应用于本发明的各个其他实施方式或方面的必要变形方式，除非文中另有要求。例如，本发明组合物优选每天一次给药时，在治疗 方法中的给药步骤也可以优选是每天一次。 
按以前描述的方法(Vieira-Coelho，M.A.，Soares-da-Silva，P.，Brain Res.，1999，821，69-78)，通过甲基化肾上腺素成间甲肾上腺素的能力，证实了COMT活性。实验过程描述如下：将等分的0.5ml肝脏匀浆液用0.4ml磷酸盐缓冲液(5mM)预保温20min；其后，在饱和浓度的甲基供体S-腺苷-L-甲硫氨酸(250μM)存在下，将反应混合物用肾上腺素(500μM；0.1mL)孵育10min。该孵育介质还含有巴吉林(100μM)、MgCl2(100μM)和EGTA(1mM)。预保温和孵育在37℃、避光、连续振荡、并且没有氧化发生的条件下进行。在孵育期末尾，将试管转入冰浴，并且通过添加200μl的2M高氯酸终止反应。然后将样品离心(200×g，4min，4℃)，并且将500μl经孔径大小0.22μm的Spin-X滤管(Costar)过滤的等分上清液用于间甲肾上腺素测试，该测试通过带有电化学检测的高压液相色谱法进行。 
在设计用于评价受测化合物对肝脏COMT的影响的实验中，将受测化合物(在5％羧甲基纤维素中)通过胃管供给绝食过夜的小鼠。此后，在限定的间隔，取出肝脏并且用于按如上所述确定COMT活性。 
通过Pedrosa and Soares-da-Silva描述的方法(Br.J.pharmacol.，137，1 1305-1313，2002)来检验细胞毒性。实验步骤简述如下：将神经2A(Neuro 2A)小鼠肾上腺成神经细胞瘤细胞接种于96孔板，每孔200μL细胞附着培养基(CMA)，在CO2/空气(5％/95％)的湿润环境下37℃时进行培养。在孵育之前的测试***控制包含培养细胞的形态学控制(光显微镜)：附着、扩展和密度。在接种5天后(在细胞变成融合24小时后)，用培养的细胞孵育受测化合物24小时。用无测试物的培养物或者乙醇作为阴性对照和阳性对照并行进行测试。所有孵育含有相同百分比的受测化合物所需溶剂。 
通过使用钙黄绿素AM(Molecular Probes，Eugene，俄勒冈州，美国)测定存活率来验证细胞存活率。胞膜渗透性钙黄绿素AM(一种无荧光色素)被吸收并且被胞内的酯酶转化为细胞膜不渗透的钙黄绿素，其发射出绿色荧光。实验步骤简述如下：在用测试物品或赋形药处理24小时后，细胞用Hanks′介质(介质组合物，单位mM：NaCl，137；KCl，5；MgSO4，0.8；Na2HPO4，0.33；KH2PO4，0.44；CaCl2，0.25；MgCl2，1.0；Tris.HCl，0.15和丁酸钠，1.0，pH＝7.4)洗涤两次，并且用2μM钙黄绿素AM在Hanks′介质中加载，在室温下保温30min。在多板阅读机中于485nm激发波长和530nm发射波长处测量荧光。为确定钙黄绿素AM(钙黄绿素)的最小染色，八个孔在添加钙黄绿素AM之前用乙醇处理30min。然后用以下公式计算百分存活率。 
[(钙黄绿素样品-钙黄绿素min)/(钙黄绿素对照物-钙黄绿素min)]×100
结论 
本发明的化合物是有前途的用于药物疗法的候选物，因为通过显示出较为平衡的生物活性、生物利用率和很长时间周期内的安全性而验证了它们的用作COMT抑制剂的潜力。 
附图说明
图1显示了在分别给药化合物A和托卡朋(Tolcapone)这两种COMT抑制剂(两者皆为3mg/kg)0.5、1、3、6、9和24小时后，它们对于肝脏COMT活性的作用效果。符号代表了5次实验每组平均值±标准偏差。它们显著不同于相应的对照值(*p<0.05)。 
图2显示了在分别给药化合物A和托卡朋(两者皆为3mg/kg)两种COMT抑制剂2、7和24小时后，它们在大鼠血浆L-DOPA和3-O-甲基-L-DOPA(3-OMD)水平上的作用效果，该大鼠使用了L-DOPA(12mg/kg)加苄丝肼(3mg/kg)进行治疗。这些柱子代表了每组5次实验的平均值±标准偏差。它们显著不同于相应的对照值(*p<0.05)。 
图3显示了在分别给药化合物A和托卡朋(两者皆为3mg/kg)这两种COMT抑制剂2、7和24小时后，它们在大鼠脑L-DOPA、3-O-甲基-L-DOPA(3-OMD)、多巴胺、DOPAC和HVA水平上的作用效果，该大鼠使用了L-DOPA(12mg/kg)加苄丝肼(3mg/kg)进行治疗。这些柱子代表了每组5次实验的平均值±标准偏差。它们显著不同于相应的对照值(*p<0.05)。 
具体实施方式
生物学分析材料和方法 
COMT活性的测试
在所有的实验中使用取自60天大、重240-260g、在可控环境条件(12小时光照/黑暗周期，室温24℃)下每笼保持两个的雄性Wistar大鼠(Harlan-Interfauna Iberica，巴塞罗那，西班牙)的肝脏。在去头后，立即取出脏器并且在5mM的pH 7.8磷酸盐缓冲液中匀浆。通过甲基化肾上腺素成间甲肾上腺素的能力来评价COMT活性。将0.5ml的等分肝脏匀浆液用0.4ml磷酸盐缓冲液(5mM)预保温20min；其后，在饱和浓度的甲基供体S-腺苷-L-甲硫氨酸(500μM)存在时，用肾上腺素(2000μM；0.1mL)孵育反应混合物15min；孵育介质还含有巴吉林(100μM)、MgCl2(100μM)和EGTA(1mM)。预保温和孵育在37℃、避光、连续振荡并且没有氧化发生的条件下进行。在设计用于评价受测物质口服生物利用度中，将化合物通过胃管供给绝食过夜的大鼠。此后，在限定的间隔，通过由断头术将动物杀死，取出肝脏并且用于按如上所述确定COMT活性。在孵育期(5min)末尾，将试管转入 冰浴并且通过添加200μl的2M高氯酸终止反应。然后将样品离心(200×g，4min，4℃)，并且将经孔径大小0.22μmSpin-X滤管(Costar)过滤的500μl等分上清液用于间甲肾上腺素测试。利用带有电化学检测的高压液相色谱法测试间甲肾上腺素。检测间甲肾上腺素的下限范围为350～500fmol(0.5～1.0pmol/mg蛋白/h)。 
全脑和血浆中L-DOPA及其衍生物水平
用Tolcapone和通式I的化合物(全部为3mg/kg)或赋形药(0.5％羧甲基纤维素，4ml/kg)口服给药于绝食过夜的大鼠。在1、6或23小时后，用L-DOPA(12mg/kg)加苄丝肼(3mg/kg)或者用赋形药(0.5％羧甲基纤维素，4ml/kg)口服给药于大鼠。一小时后，大鼠用戊巴比妥钠盐(60mg/kg，腹内注射)麻醉，通过腔静脉收集血液，并且快速取出整个脑部。大脑被储存在0.2M的高氯酸中，用于L-DOPA、3-O-甲基-L-DOPA、多巴胺、DOPAC和HVA的连续分析。血液样品3,000g(4℃)离心15min，并且将血浆样品于-80℃下储藏直至L-DOPA和3-O-甲基-L-DOPA测试。所有动物参与皆依照欧洲指令No.86/609和“关心和使用实验动物指南”(7th版，1996，Institute for Laboratory Animal Research(ILAR)，Washington，DC)章程而进行。 
L-DOPA和儿茶酚衍生物测试
如前所述(Soares-da-Silva et al.，Brain Res.，2000；863：293-297)，通过带有电化学检测的HPLC测定透析液样品中L-DOPA、3-O-甲基-L-DOPA、多巴胺和代谢物(DOPAC及HVA)。简言之，把20μl等分试样注入到色谱仪。该色谱***包括泵(Gilson 307)和长25cm、直径4.6mM的不锈钢5μm ODS2柱(Biophase；Bioanalytical Systems，West Lafayette，印第安那州)；使用连接到Gilson稀释器(Gilson401)上的自动样品注射器(Gilson 231)注射样品。流动相是脱气的0.1mM柠檬酸溶液；0.5mM辛基硫酸钠；0.1M醋酸钠；0.17mMNa2EDTA；1mM二丁胺和甲醇(10％v/v)，用2M的PCA将其调节至pH 3.5并且以1.0mlmin-1的速率泵入。用玻璃化炭黑电极、Ag/AgCl参比电极和测量电流的检测器(Gilson142)进行电化学检测；在0.75V下操作检测器池。使用Gilson Unipoint HPLC软件监测所产生的电流。多巴胺、DOPAC和HVA的检测下限为350～1000fmol。 
生物学结果
实验发现，化合物A是肝脏COMT的有效抑制剂，在它们口服给药后6小时内得到最大的抑制效果(图1)。在给药后30min内观察到Tolcapone的最大抑制效果(图1)。在给药9小时后，Tolcapone产生最小的抑制效果，反之，化合物A仍能保持对照物90％的COMT 活性抑制水平(图1)。如图1所示，给药24小时后，化合物A保持了对照物60％的COMT活性抑制水平，反之，Tolcapone此时几乎全无COMT抑制性。 
图2显示了在用Tolcapone和化合物A给药(皆为3mg/kg)2、7、24小时后，用L-DOPA加苄丝肼处理的大鼠血浆中的L-DOPA和3-O-甲基-L-DOPA(3-OMD)水平。在血液样品收集之前1小时给药L-DOPA加苄丝肼。选择该时间点是因为其代表了L-DOPA的Tmax。如可观察的那样，化合物A产生血浆中L-DOPA的显著增加，伴随循环中3-O-甲基-L-DOPA的明显下降，化合物A(1、7和24小时)的这种情况在所有的预处理时间是相同的。当预先给药托卡朋24小时时，大鼠血浆的L-DOPA和3-O-甲基-L-DOPA水平未受影响。使用托卡朋时，仅在给药化合物2和7小时后观察到在L-DOPA和3-O-甲基-L-DOPA的血浆水平上的显著改变。 
图3显示了在给药托卡朋和化合物A(3mg/kg)2、7和24小时后在用L-DOPA加苄丝肼处理的大鼠的脑中L-DOPA、3-O-甲基-L-DOPA、DOPAC、多巴胺和HVA的水平。在脑样品收集之前1h给药L-DOPA加苄丝肼。选择该时间点是因为其代表了L-DOPA的Tmax。可以发现，化合物A产生了在脑中L-DOPA、多巴胺和DOPAC的显著提高，伴随在脑中3-O-甲基-L-DOPA的明显下降，化合物A(1、7和24小时)的这种情况在所有的预处理时间是相同的。当预先给药托卡朋24小时时，脑中的L-DOPA、多巴胺、DOPAC和3-O-甲基-L-DOPA水平未受影响。使用托卡朋时，仅在给药化合物2和7小时后观察到在L-DOPA、多巴胺、DOPAC和3-O-甲基-L-DOPA的脑水平上的显著改变。 
现在参考下述实施例对本发明进行详述，下述实施例并不是对本申请保护范围的限制。 
实施例1 
作为具有中心单元1，3，4-噁二唑-2，5-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-[5-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基]苯-1，2-二醇： 
a)将3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸(0.53g，2.34mmol)和1，1-羰二咪唑(0.42g，2.59mmol)的混合物在四氢呋喃(10mL)中加热回流三个小时，然后冷却至室温。加入1份2-三氟甲基烟酸酰肼(0.53g，2.57mmol)，并且将该黄色的混合物搅拌回流过夜，然后冷却至室温。将混合物倾入冷水(100mL)中，滤出大量的沉淀，用水洗涤并干燥，得到了2-三氟甲基-烟酸N′-(3，4-二甲氧基-5-硝基-苯甲酰基)-酰肼(0.71g，73％)。 
b)将在三氯氧化磷(10mL)中2-三氟甲基-烟酸N′-(3，4-二甲氧基-5-硝基-苯甲酰基)-酰肼(0.60g，1.44mmol)的悬浮液于130℃下搅拌三个小时，变成浅黄色溶液。将混合物 冷却至室温，然后倾入冰水浴(200mL)中。滤出白色沉淀，用水洗涤，干燥，得到了2-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑，0.48g，(84％)。 
c)将在48％氢溴酸(5mL)和乙酸(5mL)中30％溴化氢的混合物中的2-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑(0.289，0.73mmol)的悬浮液于140℃下加热过夜，然后冷却至室温。减压下蒸干后，将甲苯(10mL)加入到残留物中，并且再次减压蒸发。将得到的固体用异丙醇重结晶，得到了黄色固体3-硝基-5-[5-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯-1，2-二醇，0.183g，(68％)。 
实施例2 
作为具有中心单元嘧啶-2，4-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备出3-硝基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯-1，2-二醇： 
a)将搅拌的在无水乙醇(5mL)中1-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-二甲氨基-丙烯-1-酮(0.28g，1.0mmol)、2-(三氟甲基)烟酰基亚氨基酰胺(2-(trifluoromethyl)nicotinimidamide)(0.283g，1.5mmol)和叔丁醇钾(0.17g，1.5mmol)的悬浮液在密封试管中加热到80℃，保温1小时，然后冷却至室温。将混合物倾入冷水(100mL)中，滤出得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到了4-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶，0.296g(73％)。 
b)将在48％氢溴酸(5mL)中的4-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶(0.239，0，59mmol)的悬浮液于140℃下搅拌四个小时，然后冷却至室温。将混合物倾在冰水浴(100mL)上，滤出得到的滤质，用水洗涤并干燥，得到了3-硝基-5(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯-1，2-二醇，0.201g(90％)。 
实施例3 
作为具有中心单元苯-1，3-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备5-硝基-3′-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)二苯基-3，4-二醇： 
a)在氩气保护下，于室温下向搅拌的在甲苯(10mL)和乙醇(1mL)中的4-苄氧基-3-甲氧苯基硼酸(1.0g，3.87mmol)和2-(3-溴苯基)-6-(三氟甲基)吡啶(1.063g，3.52mmol)的溶液中加入2N碳酸钠水溶液(5.41mL，10.82mmol)，接着加入四(三苯基膦)钯(0.22g，0.19mmol)。将得到的混合物在90℃下搅拌两个小时，然后冷却至室温。分离各相，并且用甲苯(5mL)萃取水相。将合并的有机相用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸去溶剂，留下棕色油状物，通过硅胶进行色层分离(石油醚/乙酸乙酯，9:1)， 得到了清晰油状物2-(4′-(苄氧基)-3′-甲氧二苯基-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶，1.072g(70％)。 
b)向用冰水浴冷却的在二氯甲烷(20mL)中的2-(4′-(苄氧基)-3′-甲氧二苯基-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶(1.061g，2.44mmol)的溶液中，逐滴加入在乙酸(4mL，20mmol)中的30％溴化氢溶液。将得到的溶液在室温下搅拌六小时，然后倾在冰水浴(100mL)上。分离各相，并且用二氯甲烷(10mL)萃取水相。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸去溶剂，留下棕色油状物，通过硅胶进行色层分离(石油醚/乙酸乙酯，4:1)，得到了清晰油状物3-甲氧基-3′-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)联苯4-醇，0.547g(65％)。 
c)在室温下，向溶于乙酸(10mL)中的3-甲氧基-3′-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)联苯4-醇(0.476g，1.38mmol)的溶液中，逐滴加入60％硝酸(0.12mL，1.52mmol)。将得到的混合物搅拌三十分钟，然后倾在冰水浴(100mL)上，并且滤出得到的沉淀，用水洗涤并干燥。在通过硅胶进行色层分离(石油醚/乙酸乙酯，2:1)后，得到了黄色固体3-甲氧基-5-硝基-3′-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)联苯4-醇，0.323g(60％)。 
d)向搅拌的、用冰水浴冷却的在1，2-二氯乙烷(10mL)中的3-甲氧基-5-硝基-3′-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)联苯4-醇(0.288g，0.738mmol)的溶液中，加入1份氯化铝(0.123g，0.922mmol)，接着逐滴加入吡啶(0.233g，2.95mmol)。将得到的红色悬浮液在80℃下搅拌两个小时，然后冷却至室温，并且倾在冷的2N盐酸水溶液(100mL)上。滤出沉淀物，用水洗涤，干燥，得到了5-硝基-3′-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)二苯基-3，4-二醇，0.164g，(59％)。 
实施例4 
作为具有中心单元羰基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-甲酮： 
a)在氩气保护下，于-78℃下向4-苄氧基-3-甲氧溴苯(2.0g，6.82mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液滴加2N丁基锂在正己烷(3.75mL，7.5mmol)中的溶液。将得到的混合物搅拌1小时，随后滴加N-甲氧基-N-甲基-2-三氟甲基烟酰胺(1.76g，7.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将混合物升至室温，保温两个小时，然后倾入冷的2N盐酸水溶液(150mL)中。用二***萃取混合物，并且用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸去溶剂，剩下棕色油状物，通过硅胶进行色层分离(石油醚/乙酸乙酯，2:1)， 得到了(4-苄氧基-3-甲氧苯基)-(2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮，1.72g(65％)。 
b)向搅拌的、在冰-水浴中冷却的(4-苄氧基-3-甲氧苯基)-(2-三氟甲基吡啶-3-基)-甲酮(0.913g，2.36mmol)在二氯甲烷中的溶液滴加30％溴化氢在乙酸(3.54mL，17.7mmol)中的溶液。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，然后倾入冰-水浴(100mL)中。分离各相，并且用二氯甲烷(10mL)萃取水相。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸去溶剂，剩下棕色油状物，通过硅胶进行色层分离(石油醚/乙酸乙酯，1:1)，得到了无色固体(4-羟基-3-甲氧苯基)-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-甲酮，0.561g(80％)。 
c)在室温下，向(4-羟基-3-甲氧苯基)-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-甲酮(0.472g，1.59mmol)在乙酸(10mL)中的溶液滴加60％硝酸(0.14mL，1.75mmol)。将得到的混合物搅拌三十分钟，然后倾入冰-水浴(100mL)中，并且滤出得到的沉淀，用水洗涤并干燥。从乙醇中重结晶，得到黄色固体(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-甲酮，0.315g(58％)。 
d)向搅拌的、在冰-水浴中冷却的(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-甲酮(0.287g，0.84mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加入1份氯化铝(0.14g，1.05mmol)，接着滴加吡啶(0.26g，3.35mmol)。将得到的红色混悬液在80℃下搅拌两个小时，然后冷却至室温，倾入冷的2N盐酸水溶液(100mL)中。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到了(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-甲酮，0.182g(66％)。 
实施例5 
作为具有中心单元(Z)-1-氰基-1，2-亚乙基-1，2-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-丙烯腈： 
a)将香草醛(1.0g，6.57mmol)、2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-丙烯腈(1.222g，6.57mmol)和哌啶(0.71mL，7.23mmol)在无水乙醇(10mL)中的混悬液搅拌回流四十八小时，然后冷却至室温。滤出得到的沉淀物，用水洗涤，干燥。从异丙醇中重结晶，得到白色晶体(Z)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-丙烯腈，0.904g(43％)。 
b)在室温下，向在(Z)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-丙烯腈(0.858g，2.68mmol)在乙酸(20mL)中的溶液滴加60％硝酸(0.23mL，2.95mmol)。 将得到的混合物在室温下搅拌三十分钟，然后倾入冰-水浴(100mL)中。滤出黄色沉淀物，用水洗涤，干燥。从异丙醇中重结晶，得到黄色固体(Z)-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-丙烯腈，0.597g(61％)。 
c)向搅拌的、在冰-水浴中冷却的(Z)-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-丙烯腈(0.526g，1.44mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加入1份氯化铝(0.24g，1.80mmol)，接着滴加吡啶(0.46g，5.77mmol)。将得到的红色混悬液在80℃下搅拌两个小时，然后冷却至室温，倾入冷的2N盐酸水溶液(100mL)中。滤出沉淀，用水洗涤，干燥，得到了(Z)-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-丙烯腈，0.308g(61％)。 
实施例6 
作为具有中心单元1H-咪唑-1，5-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯-1，2-二醇： 
a)将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.405g，2.5mmol)加入乙醇(12.5mL)和乙酸(0.25mL)的混合液中成为溶液，在室温下向搅拌的该溶液中加入3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲醛(0.53g，2.5mmol)。将反应物在回流温度下加热两个小时，蒸去乙醇。将油状残留物溶于甲醇(17mL)和1，2-二甲氧基乙烷(7.5mL)的混合物，随后加入1份1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲苯(TOSMIC)(0.73g，3.75mmol)和碳酸钾(0.69g，5mmol)。将得到的混合物在回流温度下搅拌3小时。蒸干反应物，然后加入二氯甲烷(50mL)中。用水(50mL)洗涤有机相，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，剩下棕色油状物。通过硅胶进行色层分离(石油醚-乙酸乙酯9:1)，得到了2-(5-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶，0.542g(55％)。 
b)在48％氢溴酸水溶液(6mL)中于140℃下加热2-(5-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.394g，1mmol)2.5小时。将深色的均质溶液冷却至室温，并且通过蒸发除去挥发性物质，剩下淡褐色晶体，在P2O5上方真空干燥。用***粉化得到的固体，从而得到了黄色晶体3-硝基-5-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯-1，2-二醇，0.263g(72％)。 
实施例7 
作为具有中心单元异噁唑-3，5-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-3-基)苯-1，2-二醇：
a)向搅拌的(E)-3-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-丙烯-1-酮(1.146g，3mmol)在乙醇(15mL)中的混悬液加入50％羟胺水溶液(0.74mL，4.5mmol)，并且将混合物加热到80℃。在搅拌1小时后，细粒沉淀开始从反应混合物中分离。在冷却至室温后，滤出黄色沉淀，用乙醇洗涤并真空干燥，得到了3-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢异噁唑-5-醇，0.904g(73％)。 
b)将3-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢-5-异噁唑-5-醇(2.06g，5mmol)在20mL乙酸乙酯中于70℃下加热。向得到的浆料中滴加三氟乙酸(0.74g，6.5mmol)。在10分钟后，将反应物蒸干，并且将残留物从异丙醇中重结晶，得到了3-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-异噁唑，1.224g(62％)。 
c)在氩气保护下，将3-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-异噁唑(0.79g，2mmol)加入二氯甲烷(15mL)中，并且将浅黄色混悬液冷却至-78℃，随后滴加三溴化硼(4.5g，18mmol)。将微红的反应混合物保温至室温，并且搅拌18小时，然后小心地倾入冰-水浴(100mL)中，并且搅拌1小时。滤出黄色沉淀，用水洗涤，在P2O5上方真空干燥。用沸腾乙醇粉化，得到了黄色固体3-硝基-5-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-3-基)苯-1，2-二醇，0.47g(64％)。 
实施例8 
作为具有中心单元呋喃-2，4-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸乙酯： 
a)向搅拌的3-氧代-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(1.305g，5mmol)在吡啶(25mL)中的溶液加入2-溴-1-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)乙酮(1.67g，5.5mmol)。将反应混合物加热到70℃并搅拌5小时，然后冷却至室温，将其倾入6N HCl水溶液(100mL)中。滤出沉淀，用水洗涤，在P2O5上方真空干燥。该固体从二氯甲烷/异丙醇中重结晶，得到了粗的4-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸乙酯，1.00g(43％)。 
b)将4-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸乙酯(原文漏ethyl)(466mg，1mmol)加入二氯甲烷(8mL)中。在氩气保护下，将浅黄色混悬液冷却至-78℃，并且滴加三溴化硼(0.85mL，9mmol)。将微红的反应混合物保温至室温，并且搅拌18小时，然后小心地倾入冰-水浴(100mL)中，搅拌1小时。滤出黄 色沉淀，用水洗涤，在P2O5上方真空干燥。固体从乙醇中重结晶，得到了黄色固体4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸乙酯，0.298g(68％)。 
实施例9 
作为具有中心单元噁唑-2，4-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯-1，2-二醇： 
a)向2-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-2-乙酸氧代乙酯(4.24g，15mmol)在二甲苯(30mL)中的溶液加入2-(三氟甲基)烟酰胺(3.135g，16.5mmol)和醚合三氟化硼(0.18mL，15mmol)。将得到的黄色溶液加热回流18小时，然后冷却至室温。蒸去溶剂后，残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发。通过硅胶柱色层分离(石油醚/乙酸乙酯2:1)，得到了纯的浅黄色固体4-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑，2.488g(42％)。 
b)将4-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑(1.185g，3mmol)加入二氯甲烷(25mL)中。在氩气保护下，将浅黄色混悬液冷却至-78℃，并且滴加三溴化硼(2.55mL，27mmol)。将红色反应混合物保温至室温，并且搅拌18小时。然后小心倾入冰-水浴(100mL)中，并且搅拌1小时。滤出得到的黄色沉淀，用水洗涤，在P2O5上方真空干燥。固体从乙醇中重结晶，得到了黄色固体3-硝基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-基)苯-1，2-二醇，0.627g(57％)。 
实施例10 
作为具有中心单元1，2，4-三嗪-3，5-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪-5-基)苯-1，2-二醇： 
a)向搅拌的(Z)-2-(三氟甲基)烟酰基亚肼基酰胺(nicotinohydrazonamide)(1.02g，5mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入2-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-2-氧代乙醛(1.19g，5mmol)。将反应混合物加热回流5小时，然后冷却至室温，并且通过蒸发除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(30mL)，用水洗涤有机相，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产品从异丙醇中重结晶，得到了5-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪，1.628g(80％)。 
b)将5-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪(1.221g，3mmol)加入二氯甲烷(25mL)中。在氩气保护下，将浅黄色溶液冷却至-78℃，并且滴加三溴化硼(2.55mL，27mmol)。将红色反应混合物保温至室温，并且搅拌18小时。然 后小心倾入冰-水浴(100mL)中，并且搅拌1小时。滤出黄色沉淀，用水洗涤，在P2O5上方真空干燥。固体用二氯甲烷-乙醇中重结晶，得到了黄色固体3-硝基-5-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪-5-基)苯-1，2-二醇，0.807g(71％)。 
实施例11 
作为具有中心单元1，3，5-三嗪-2，4-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1，2-二醇： 
a)向(E)-N-((二甲氨基)亚甲基)-3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(1.12g，4mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入2-(三氟甲基)烟酰基亚氨基酰胺(nicotinimidamide)(0.756g，4mmol)。将反应混合物加热回流5小时。冷却至室温，并且通过蒸发除去溶剂。然后将残留物溶于二氯甲烷/异丙醇混合物(50mL，70:30)，用水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产品从乙醇中重结晶，得到了2-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪，1.221g(75％)。 
b)将一份2-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪(1.221g，3mmol)加入二氯甲烷(25mL)中。在氩气保护下，将浅黄色溶液冷却至-78℃，并且滴加三溴化硼(2.55mL，27mmol)。将红色反应混合物保温至室温，并且搅拌18小时，然后小心地倾入冰-水浴(100mL)中，搅拌1小时。滤出黄色沉淀，用水洗涤，在P2O 代z上方真空干燥。从二氯甲烷-乙醇混合液中重结晶，得到了黄色固体3-硝基-5-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1，2-二醇，0.966g(85％)。 
实施例12 
作为具有中心单元吡咯-2，5-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯： 
a)在室温下，向搅拌的甲胺(0.63mL，33％乙醇溶液，5mmol)在乙醇(25mL)和乙酸(0.5mL)混合液中的溶液加入3-氧代-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-丙酸乙酯(1.305g，5mmol)。将反应混合物加热回流两个小时，随后在真空下通过蒸发除去溶剂。向粗产品在二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液加入1份碳酸钾(2.07g，15mmol)，接着加入1-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-2-溴乙酮(2.51g，5.50mmol)，然后在100℃下搅拌混合物。一旦检测不出起始原料，将反应混合物冷却至室温，并且倾入冰冷的1N盐酸水溶液(100mL)中。滤出得到的沉淀物，用水洗涤，干燥。将残留物进行硅胶色层分离。汇集同类组分，蒸 发后得到5-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，2.492g(79％)。 
b)在氩气保护下，将5-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(0.189g，0.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌冷却至-78℃，并用三溴化硼(0.30g，1.21mmol)进行处理。然后在再次冷却至-78℃之前，于室温下将得到的深紫色混悬液搅拌1小时。小心添加甲醇，使混合物骤冷。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(25mL)洗涤，然后再用冷的异丙醇(5mL)洗涤，得到黄色固体5-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，0.126g(93％)。 
实施例13 
作为具有中心单元2H-四唑-2，5-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-四唑-5-基)苯-1，2-二醇： 
a)在85℃下，将3，4-二苄氧基-5-硝基苯基氰(0.54g，1.50mmol)、叠氮化钠(0.15g，2.25mmol)和氯化铵(0.12g，2.25mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物搅拌20小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾入水(30mL)中，并且用稀盐酸酸化。收集得到的沉淀，用水洗涤，干燥，得到5-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-2H-四唑，0.53g(87％)。 
b)将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.181g，1.00mmol)加入搅拌的5-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-2H-四唑(0.4g，1.00mmol)和碳酸钾(0.14g，1mmol)在乙腈(10mL)中的混悬液中。在室温下搅拌反应混合物，直到反应完成为止，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，剩下粗残留物。从二氯甲烷/异丙醇混合液中重结晶，得到2-[5-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-2H-四唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶，0.389g(71％)。 
c)在氩气保护下，将2-[5-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-2H-四唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.274g，0.5mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液搅拌冷却至-78℃，并用三溴化硼(1.00g，4.00mmol)滴加处理。然后在再次冷却至-78℃之前，于室温下将得到深紫色混悬液搅拌1小时。小心添加甲醇，使混合物骤冷。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(25mL) 洗涤，然后用冷的异丙醇(5mL)洗涤，得到了黄色固体3-硝基-5-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-四唑-5-基)苯-1，2-二醇，0.165g，(90％)。 
实施例14 
作为具有中心单元1，3-噻唑-2，4-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-噻唑-4-基)苯-1，2-二醇： 
a)在无水乙醇(5mL)中，将2-(三氟甲基)吡啶-3-羰硫代酰胺(0.227g，1.10mmol)和1-[3，4-二苄氧基-5-硝基苯基]-2-溴乙酮(0.50g，1.10mmol)的混合物回流过夜。在冷却至室温后，将反应混合物倾入水(50mL)中。滤出得到的沉淀物，用水(25ml)洗涤，干燥。从二氯甲烷/异丙醇中重结晶，得到4-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑，0.539g(87％)。 
b)在氩气保护下，将4-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑(0.146g，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至-78℃，并且用三溴化硼(0.26g，1.03mmol)处理。然后在再次冷却至-78℃之前，室温搅拌得到的深紫色混悬液一小时。小心添加甲醇，使混合物骤冷。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(5mL)洗涤，然后用冷的异丙醇(5mL)洗涤，得到了黄色固体3-硝基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-噻唑-4-基)苯-1，2-二醇，0.087g(87％)。 
实施例15 
作为具有中心单元1，2，4-***-3，5-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备5-(4-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇： 
a)在0℃下，向搅拌的3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酰氯(0.50g，2.04mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加甲胺(1.02mL，2.04mmol，2M在四氢呋喃中的溶液)。在室温下搅拌反应混合物，直到所有的起始原料消失为止，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，剩下粗残留物，从二氯甲烷/异丙醇混合液中重结晶，得到3，4-二甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺，0.44g(89％)。 
b)向搅拌的3，4-二甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(0.40g，1.66mmol)在甲苯(10mL)中的混悬液逐份加入五氯化磷(0.28g，1.83mmol)。完成加料步骤后，将反应混合物保温 回流，直到起始原料完全消失。蒸干得到粗固体，用***洗涤，得到3，4-二甲氧基-N-甲基-5-硝基-亚氨苄基氯化物，0.37g(85％)。 
c)在85℃下，将2-(三氟甲基)烟酰基腈(0.43g，2.50mmol)、叠氮化钠(0.24g，3.75mmol)和氯化铵(0.20g，3.75mmol)在二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物搅拌20小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾入水(20mL)中，并且用稀盐酸酸化。收集得到的沉淀，用水洗涤，干燥，得到3-(2H-四唑-5-基)-2-(三氟甲基)吡啶，0.484g(90％)。 
d)将3，4-二甲氧基-N-甲基-5-硝基亚氨苄基氯化物(0.28g，1.08mmol)加入搅拌的3-(2H-四唑-5-基)-2-(三氟甲基)吡啶(0.215g，1mmol)在无水吡啶(3mL)中的溶液，预热至50℃。将得到的混合物小心地加热至75-90℃，并且在该温度下保温，直至氮气释放停止。然后将反应混合物倾入水(30mL)中，并且用二氯甲烷(25mL)萃取。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。通过色层分离法纯化得到的残留物，得到3-(5-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶，0.241g(59％)。 
e)在氩气保护下，于-78℃下向搅拌的3-(5-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶(0.192g，0.47mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混悬液滴加三溴化硼(0.47g，1.88mmol)。然后用冰-水浴冷却之前，将得到的紫色混悬液在室温下搅拌七小时。小心地添加甲醇，使混合物骤冷。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(25mL)洗涤，然后用冷的异丙醇(5mL)洗涤，干燥后得到橙色固体5-(4-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4H-1，2，4-***-3-基)-3-硝基苯-1，2-二醇，0.154g(86％)。 
实施例16 
作为具有中心单元1，2，3-噻二唑-4，5-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-(5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)苯-1，2-二醇： 
a)将1-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-乙酮(0.485g，0.93mmol)、肼基甲酸乙酯(0.11g，1.06mmol)和对甲苯磺酸(4mg)在甲苯(10mL)中的混合物回流，直至与水的共沸蒸馏停止。将反应混合物冷却至室温，蒸干溶剂，并且用***(15mL)粉化粗固体，过滤，干燥，得到(Z)-2-(1-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-亚乙基)-肼羧酸乙酯，0.475g(84％)。 
b)将(Z)-2-(1-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-亚乙基)-肼羧酸乙酯(0.388g，0.64mmol)在亚硫酰氯(2mL)中的混合物回流，直至不再检测出 起始原料。除去过量的溶剂，并且使用二氯甲烷/乙醇的混合物作为洗脱液，通过硅胶色层分离纯化残留物。汇集同类组分，蒸发后得到4-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑，0.184g(51％)。 
c)在氩气保护下，将4-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑(0.147g，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌冷却至-78℃，并用三溴化硼(0.26g，1.03mmol)处理。在再次冷却至-40℃之前，将得到的深紫色混悬液在室温下搅拌1小时。小心添加甲醇，使混合物骤冷。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(5mL)洗涤，然后用冷的异丙醇(5mL)洗涤，得到了黄色固体3-硝基-5-(5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，3-噻二唑-4-基)苯-1，2-二醇，0.089g(89％)。 
实施例17 
作为具有中心单元1，2，4-噁二唑-3，5-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备3-硝基-5-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯-1，2-二醇： 
a)在室温下，向搅拌的3，4-二苄氧基-5-硝基苯甲酸(0.759g，2mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入1份1，1-羰二咪唑(0.34g，2.10mmol)。将得到的黄色混合物搅拌九十分钟，随后加入1份(Z)-N′-羟基-2-(三氟甲基)烟酰基亚氨基酰胺(0.41g，2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌两个小时，然后倾入水(100mL)中。滤出得到的沉淀物，用水洗涤，干燥。在从二氯甲烷/异丙醇中重结晶后，得到了淡黄色固体(Z)-N′-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯甲酸基)-2-(三氟甲基)烟酰基亚氨基酰胺，0.88g(78％)。 
b)在氩气保护下，于室温下向搅拌的上述所得固体(0.26g，0.46mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液加入1N的氟化四丁基铵在四氢呋喃(0.7mL，0.7mmol)中的溶液。将得到的清晰的黄色溶液在室温下搅拌四小时。加入额外的氟化四丁基铵(0.7mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌十五小时，然后在55℃下搅拌十小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾入水(150mL)中。滤出得到的沉淀物，用水洗涤，干燥。使用二氯甲烷作为洗脱液，将粗产品进行硅胶色层分离。汇集同类组分，蒸发后得到米色固体5-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑，0.21g(82％)。 
c)在氩气保护下，将5-(3，4-二苄氧基-5-硝基苯基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.099g，0.18mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌冷却至-78℃，并且用三溴化硼(0.18g，0.74mmol)滴加处理。在再次冷却至-78℃之前，将得到的深紫色混 悬液在室温下搅拌1小时。小心添加甲醇，使混合物骤冷。在室温下搅拌三十分钟后，蒸去挥发性物质，并且将残留物在2N盐酸(5mL)中搅拌三十分钟。滤出得到的固体，用水(25mL)洗涤，然后用冷的异丙醇(5mL)洗涤，得到了黄色固体3-硝基-5-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯-1，2-二醇，0.058g(88％)。 
实施例18 
作为具有中心单元1，2，4-噁二唑-3，5-二基部分的通式(I)的化合物实施例，通过下述步骤制备出5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇： 
a)将搅拌的在亚硫酰氯(8.2mL)中4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(2.00g，9.38mmol)的悬浮液于80℃下加热两个小时。在真空下除去过剩的亚硫酰氯。将得到的黄色固体溶于DMA(15.4mL)，然后加入(Z)-2，5-二氯-N′-羟基-4，6-二甲基烟酰基亚氨基酰胺(dimethylnicotinimidamide)(2.636g，11.26mmol)和吡啶(6.2mL)。将该红色溶液加热至120℃，保温2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并且倾入cc盐酸(10mL)和冰(80g)的混合物，然后搅拌三十分钟。滤出黄色沉淀物，用水洗涤，真空干燥。用二氯甲烷-异丙醇混合物重结晶，得到2.42g(62％)黄色晶体的4-(3-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲氧基-6-硝基酚。 
b)向冰冷的在NMP(19mL)中4-(3-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲氧基-6-硝基酚(2.40，5.84mmol)的溶液中加入氯化铝(0.977g，7.33mmol)，接着添加吡啶(1.93mL)。将该反应混合物加热至60℃，保温1小时。冷却至室温，并且倾入2N盐酸溶液(大约40mL)。滤出沉淀物，用水洗涤，真空干燥。用醋酸重结晶，得到5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4噁二唑]-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，1.88g(81％)。 
实施例19 
制备如下药物剂型： 
胶囊： 
  化合物A                                   15.0％ 
  乳糖一水化物                              43.0％ 
  微晶纤维素                                30.0％ 
  聚乙烯吡咯烷酮                            4.0％ 
  交联羧甲基纤维素钠                        5.0％
  滑石粉                      2.0％ 
  硬脂酸镁                    1.0％ 
胶囊： 
  化合物A                            15.0％ 
  微晶纤维素                         72.5％ 
  乙基纤维素                         5.0％ 
  淀粉羟基乙酸钠                     6.0％ 
  胶体二氧化硅                       0.5％ 
  硬脂酸镁                           1.0％ 
药片： 
  化合物A                               20.0％ 
  微晶纤维素                            25.0％ 
  磷酸钙，二元二水合物                  40.0％ 
  聚乙烯吡咯烷酮                        6.0％ 
  交联羧甲基纤维素钠                    6.0％ 
  滑石粉                                2.0％ 
  硬脂酸镁                              1.0％ 
实施例20 
用含有50mg化合物A的药片治疗病人，这些病人患有帕金森氏病，或者在接受L-DOPA治疗。经验证，临床现象有显著的提高。

Claims (43)

1.一种化合物，其特征在于，该化合物是5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，或者其药学可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，在制备药物组合物中的活性成分中的应用。
3.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或盐。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，还包括L-DOPA。
5.如权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，还包括芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂是一种选自苄丝肼或卡比多巴的DOPA脱羧酶抑制剂。
7.如权利要求1所述的化合物的应用，用于制备治疗中枢神经和周围神经***机能障碍的药物组合物。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述中枢神经和周围神经***机能障碍是运动障碍、胃肠失调、浮肿形成状态或高血压。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述运动障碍是多动腿综合征、帕金森氏疾病或与帕金森病有关的病理状态。
10.如权利要求3-6中任一项所述的药物组合物在制备治疗中枢神经和周围神经***机能障碍的药物中的应用，将有效剂量的所述药物组合物给药于需要其的受体。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述中枢神经和周围神经***机能障碍是运动障碍、胃肠失调、浮肿形成状态或高血压。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述运动障碍是帕金森氏疾病或与帕金森病有关的病理状态。
13.如权利要求1所述的化合物或盐在制备减小受体体内COMT活性的药物中的应用，将有效量的所述化合物或盐给药于需要其的受体。
14.如权利要求1所述的化合物或盐在制备提高受体脑中或血浆中L-DOPA水平的药物中的应用，将有效量的所述化合物或盐给药于需要其的受体。
15.如权利要求1所述的化合物或盐在制备提高受体脑中或血浆中L-DOPA生物利用率的药物中的应用，将有效量的所述的化合物或盐给药于需要其的受体。
16.如权利要求1所述的化合物或盐在制备降低受体脑中或血浆中3-O-甲基-L-DOPA(3-OMD)水平的药物中的应用，将有效量所述化合物、盐、酯或组合物给药于需要其的受体。
17.如权利要求7-16中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物组合物或所述化合物以从每天两次到每隔一天一次的方式给药。
18.如权利要求7-16中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物组合物每天一次给药。
19.如权利要求7-16中任一项所述的应用，其特征在于，所述受体还接受L-DOPA治疗。
20.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述受体还接受L-DOPA治疗。
21.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述受体还接受L-DOPA治疗。
22.如权利要求7-16中任一项所述的应用，其特征在于，所述受体还在接受芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂治疗。
23.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述受体还在接受芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂治疗。
24.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述受体还在接受芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂治疗。
25.如权利要求19中任一项所述的应用，其特征在于，所述受体还在接受芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂治疗。
26.如权利要求20-21中任一项所述的应用，其特征在于，所述受体还在接受芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂治疗。
27.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂是一种选自苄丝肼和卡比多巴的DOPA脱羧酶抑制剂。
28.如权利要求23-25中任一项所述的应用，其特征在于，所述芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂是一种选自苄丝肼和卡比多巴的DOPA脱羧酶抑制剂。
29.如权利要求26所述的应用，其特征在于，所述芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂是一种选自苄丝肼和卡比多巴的DOPA脱羧酶抑制剂。
30.如权利要求1所述的通式I的化合物、或其药理学可接受的盐用于制备药物的应用，其根据具有从约每天两次到约每隔一天一次的剂量周期性的摄入剂量来给药，用于预防或者治疗与中枢神经和周围神经***相关的紊乱。
31.如权利要求30所述的应用，其特征在于，所述摄入剂量是每日一次。
32.如权利要求30所述的应用，其特征在于，所述摄入剂量是每隔一天一次。
33.如权利要求30-32中任一项所述的应用，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经***相关的紊乱是运动障碍、胃肠失调、浮肿形成状态或高血压。
34.如权利要求33所述的应用，其特征在于，所述运动障碍是多动腿综合征、帕金森氏疾病或与帕金森病有关的病理状态。
35.如权利要求30-32、34中任一项所述的应用，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经***相关的紊乱可通过L-DOPA/AADC疗法治疗。
36.如权利要求33所述的应用，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经***相关的紊乱可通过L-DOPA/AADC疗法治疗。
37.一种包装产品，其包含含有如权利要求1中所述通式I的化合物、或其药理学可接受的盐的药物组合物，结合有给药所述组合物摄入剂量的说明书，所述摄入剂量具有从约每天两次至约每隔一天一次的剂量周期性。
38.如权利要求37所述的包装产品，其特征在于，所述摄入剂量是每日一次。
39.如权利要求37所述的包装产品，其特征在于，所述摄入剂量是每隔一天一次。
40.如权利要求37-39中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经***相关的紊乱是运动障碍、胃肠失调、浮肿形成状态或高血压。
41.如权利要求40所述的包装产品，其特征在于，所述运动障碍是多动腿综合征、帕金森氏疾病或与帕金森病有关的病理状态。
42.如权利要求37-39、41中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述包装产品还包括含有L-DOPA和/或AADC的药物组合物。
43.如权利要求40所述的包装产品，其特征在于，所述包装产品还包括含有L-DOPA和/或AADC的药物组合物。
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