MX2015002310A - Nuevas amidas de fenil-piridina/pirazina para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Nuevas amidas de fenil-piridina/pirazina para el tratamiento de cancer.

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Rui Niu
Jianhua Wang
Song Yang
Taichang Yuan
Chengang Zhou
Min Wang
Zheng Zhou
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Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general: (ver Fórmula) en donde R1, R2, A y W son como se describen en la presente, composiciones que incluyen los compuestos y métodos para utilizar los compuestos.

Description

NUEVAS AMIDAS DE PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia en un y en particular para inhibir la proliferación celular e inducir la detención del ciclo celular y apoptósis que sobreexpresan CDK8 o Ciclina C útiles para tratar CAMPO DE LA INVENCIÓN Los complejos de cinasa dependiente de ciclina son de la familia de cinasa bien y se ha mostrado que se activa por la unión de la pareja generalmente una Existe un total de 20 miembros de la familia CDK y 5 proteínas similares a CDK en base a las similitudes en secuencia y Los CDKs regulan varias transiciones clave del ciclo celular y juegan un papel importante en la regulación de la apoptósis y funciones La disregulación de CDKs se ha relacionado con eventos patológicos y tanto enfermedad proliferativa como no incluyendo enfermedad de Alzheimer enfermedad de lesión cerebral enfermedad patologías de diabetes tipo infección viral CDK8 es una cinasa de la familia CDK dependiente de Cielina C y funciona como un regulador Varios objetivos de fosforilación de CDK8 se han incluyendo el dominio de polimerasa II de ARN histona subunidades de los factores de transcripción general y ciertos CDK8 también se ha descrito como un coactivador transcripcional en trayectorias de señalización incluyendo la trayectoria de la red de respuesta en la trayectoria de señalziación del Factor de Crecimiento de Tu oral la trayectoria así como en transcripción dependiente de la hormona de la La de CDK8 y Ciclina C también se reportó en enfermedad neurodegenerativa tal como Se encontró que CDK8 se disreguló frecuentemente en varios cánceres de tales como cáncer de cáncer gástrico y La inhibición de CDK8 por ARN de horquilla corta inhibe la proliferación celular de e induce la detención del ciclo celular y apoptosis en modelos in vitro e in Aunque el constituyente activo principal de silimarina aislada de cardo lechero ha mostrado fuerte inhibición de crecimiento celular en cáncer de colon a través de la subregulación de la expresión de no existen inhibidores de CDK8 directos conocidos bajo desarrollo Por lo existe una gran necesidad médica insatisfecha para desarrollar inhibidores de CDK8 para pacientes con BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los objetivos de la presente invención son nuevos compuestos de la fórmula su medicamentos en base a un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de la fórmula para el tratamiento de DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES Como se utiliza en la el término sólo o en combinación significa un grupo alquilo de cadena lineal o saturado que contiene 1 a particularmente 1 a 4 átomos de por ejemplo y lo Los grupos particulares son El término sólo o en combinación significa un grupo alquilo en donde es como se define por ejemplo y lo Los grupos particulares son metoxi y etoxi y más particularmente El término significa bromo o Halógeno es particularmente flúor o El término sólo o en combinación se refiere al grupo El término sólo o en combinación se refiere al grupo El término sólo o en combinación se refiere al grupo Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden existir en la forma de sus sales farmacéuticamente El término farmacéuticamente se refiere a sales de adición ácida convencionales o sales de adición base que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I y se forman de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos adecuados o bases inorgánicas u Las sales de adición ácida incluyen por ejemplo aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido ácido yoduro de ácido ácido ácido fosfórico y ácido y aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y lo Las sales de adición base incluyen aquellos derivados de hidróxidos de sodio amonio tal como por hidróxido de amonio de La modificación química de un compuesto farmacéutico en una sal es una téenica bien conocida para los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad química y física fluidez y solubilidad de los Por ejemplo se describe en Bastin et al Organic Process Research Development o en et Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery 6th y Son particulares las sales de sodio de los compuestos de la fórmula Los compuestos de la fórmula general que contienen uno o varios centros quirales ya sea pueden estar presentes como mezclas o isómeros únicos ópticamente Los racematos pueden separarse de acuerdo a métodos conocidos en los las sales diastereoméricas que pueden separarse por cristalización se forman a partir de las mezclas racémicas por reacción con un ácido ópticamente activo tal ácido o ácido ácido ácido láctico o ácido INHIBIDORES DE CDK8 O CICLINA C La presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general en donde es piridinonilo o que no se sustituye o se sustituye una o dos veces por alcoxi alquilo halógeno o R2 es alquilo alquilcarbonilo o alquilsulfonilo A es pirazolilo o que no se sustituye o se sustituye una o dos o tres veces por alcoxi alquilo hidroxi o W es O o sal farmaceuticamente aceptable de los Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula en donde es que no se sustituye o se sustituye una o dos veces por alcoxi alquilo o o R2 es hidrógeno o alquilsulfonilo A es fenilo o que se sustituye una o dos o tres veces por alcoxi alquilo halógeno o W es o o sal farmacéuticamente aceptable del La modalidad adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula en donde es que no se sustituye o se sustituye una o dos veces por fluoro o o R2 es hidrógeno o A es fenilo o que se sustituye una o dos o tres veces por cloro o W es o o sal farmacéuticamente aceptable del Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde es que no se sustituye o se sustituye una o dos veces por alcoxi alquilo o o R2 es A es fenilo o que se sustituye una o dos o tres veces por alcoxi alquilo halógeno o es La modalidad adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde R1 es que no se sustituye o se sustituye una o dos veces por fluoro o o R2 es A es fenilo o que se sustituye una o dos o tres veces por cloro o W es Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde es R2 es A es que se sustituye una o dos veces por alcoxi halógeno o W es La modalidad adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde es R2 es A es que se sustituye una o dos veces por cloro o W es Los compuestos particulares de la fórmula que incluyen sus datos de datos NMR y datos MS se resumen en la siguiente Tabla 2 y Tabla nombre y datos de la actividad de compuestos particulares Tabla Datos de NMR y MS de compuestos particulares Tabla IC50 en o AGS de compuestos particulares Los compuestos más particulares de la fórmula I incluyen los R y SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por cualquier medio Los procesos adecuados para sintetizar estos compuestos así como sus materiales iniciales se proporcionan en los esquemas de abajo y en los Todos los en A y W son como se definen arriba al menos que se indique de otra y al menos que se establezca explícitamente de otra todas las condiciones de la abreviaciones y símbolos tienen los significados bien conocidos por una persona de experiencia ordinaria en química Vía sintética general para compuesto intermediario Esquema 1 Método Método Método X es i yodo El compuesto intermediario y II puede prepararse de acuerdo al Esquema Por el Método el acoplamiento entre y acetamida en la presencia de TEA en DCM a temperatura ambiente por 3 proporciona el compuesto intermediario o por el Método el acoplamiento entre piridina y ácido proporciona el compuesto intermediario La reacción puede llevarse a cabo en la presencia de una catálisis de cobre un ligando tal como ácido o y una base adecuada tal como o en un solvente adecuado tal como DMSO o Después el compuesto intermediario III reacciona con solución de para proporcionar amida bajo HATU en El compuesto intermediario II puede prepararse por el Método La reacción de Strecker entre amina IV y aldehidos proporciona el compuesto intermediario La hidrolización V bajo solución de HCl concentrado proporciona el compuesto intermediario Vía sintética general para el compuesto la Esquema 2 X es bromo o yodo El compuesto la puede prepararse de acuerdo al Esquema Una manera de obtener el compuesto es que el acoplamiento entre el compuesto II y ácidos borónicos o ásteres borónicos proporciona La reacción puede llevarse a cabo en la presencia de un catalizador Pd adecuado tal como o y una base adecuada tal como K3P04 K2C03 o en un solvente adecuado tal como o el compuesto tambien puede prepararse por el acoplamiento entre el compuesto II y en la presencia de un catalizador Pd adecuado seguido por reacción de que proporciona ácido borónico La reacción de acoplamiento Suzuki entre ácido borónico VI y haluros proporciona el compuesto resultante Vía sintética general para el compuesto Ib Esquema 3 Ib El compuesto Ib puede prepararse de acuerdo al Esquema El acoplamiento entre el compuesto intermediario III y ácidos borónicos o ésteres borónicos proporciona La reacción puede llevarse a cabo en la presencia de un catalizador Pd adecuado tal como o y una base adecuada tal como K2C03 o La condensación del compuesto VII y amidas de alquilsulfonilo 6 bajo la condición de proporciona el compuesto resultante Esta invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula con en la presencia de un catalizador y una un compuesto de la fórmula I en la presencia de un catalizador y una base un compuesto de la fórmula con amidas de alquilsulfonilo en la presencia de en donde A y W se definen arriba al menos que se indique de otra X es bromo o En la etapa el catalizador puede por o base puede por K2C03 o En la etapa el catalizador puede por la base puede por Un compuesto de la fórmula I cuando se elabora de acuerdo al proceso anterior también es un objeto de la COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y ADMINISTRACIÓN La invención también se refiere a un compuesto de la fórmula I para utilizarse como sustancia terapéuticamente Otra modalidad proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invención y un vehículo terapéuticamente diluyente o así como métodos para utilizar los compuestos de la invención para preparar tales composiciones y En un los compuestos de la fórmula I pueden formularse al mezclar a temperatura ambiente al pH y al grado deseado de con vehículos fisiológicamente es vehículos que son no tóxicos a recipientes a las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del pero particularmente varía en cualquier parte de aproximadamente 3 a aproximadamente En un un compuesto de la fórmula se formula en un tampón de a pH En otra los compuestos de la fórmula I son El compuesto puede por como una composición amorfa o como una formulación liofilizada o como una solución Las composiciones se y administran en una manera consistente con buena práctica Los factores para consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se el mamífero particular que se la condición clínica del paciente la causa del el sitio de suministro del el método de el programa de y otros factores conocidos por los practicantes La del compuesto a administrarse se gobernará por tales y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la actividad de Por tal cantidad puede estar por debajo de la cantidad que es tóxica a células o el mamífero como un En un la cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la invención administrado parenteralmente por estará en el rango de aproximadamente a 50 de peso corporal del paciente por con el rango inicial típico del compuesto utilizado siendo aproximadamente a aproximadamente 15 En otra las formas de dosificación unitaria tales como tabletas y preferentemente contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto de la Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier medio incluyendo tópico bucal y intratecal y epidural e si se desea para tratamiento administración Las infusiones parenterales incluyen administración o Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma administrativa Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones modificadores de agentes y agentes activos Una formulación típica se prepara al mezclar un compuesto de la presente invención y un vehículo o Los excipientes y vehículos adecuados se conocen bien por aquellos expertos en la materia y se describen en detalle Howard et Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Williams Alfonso et The Science and Practice of Williams y Raymond Handbook of Pharmaceutical Pharmaceutical Las formulaciones también pueden incluir uno o más agentes agentes agentes agentes agentes de agentes auxiliares de agentes de agentes diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del o ayudar en la elaboración del producto farmacéutico Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es una tableta que contiene aproximadamente 5 a 500 mg del compuesto de la invención compuesto con aproximadamente 90 a 30 mg de lactosa aproximadamente 5 mg a 40 mg de croscarmelosa de aproximadamente 5 mg a 30 mg de polivinilpirrolidona y aproximadamente 1 mg a 10 mg de estearato de Los ingredientes en polvo se mezclan primero juntos y después se mezclan con una solución de La composición resultante puede mezclarse con el estearato de magnesio y comprimirse en forma de tableta utilizando equipo Un ejemplo de una formulación en aerosol puede prepararse al disolver el por ejemplo 5mg a 400 de la invención en una solución de tampón un tampón de agregando un una sal tal como cloruro de si se La solución puede utilizando un filtro de para remover las impurezas y Una por lo incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los Una modalidad adicional incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los junto con excipiente o vehículo farmacéuticamente Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I para usarse en el tratamiento de una enfermedad Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I para usarse en el tratamiento de INDICACIONES Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO Los compuestos de la invención inhiben la actividad de cinasa de De acuerdo con lo los compuestos de la invención son útiles para inhibir la proliferación celular e inducir la detención del ciclo celular y apoptosis en células cancerígenas Los compuestos de la invención son útiles para inhibir la proliferación inducir la detención del ciclo celular y apoptosis en células que sobreexpresan CDK8 o Ciclina los compuestos de la invención son útiles para inhibir la proliferación inducir la detención del ciclo celular y apoptosis en células en las cuales se interrumpe la trayectoria apoptótica o la trayectoria de proliferación se por ejemplo por desregulación de CDK8 o Ciclina Una modalidad de esta invención incluye el uso de un compuesto para el tratamiento de en particular cánceres de cabeza y sistema sistema tracto pulmón de células colorectal y Una modalidad adicional de esta invención incluye el uso de un compuesto para el tratamiento de cáncer gástrico o cáncer Otra modalidad de esta invención incluye el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de en particular cánceres de cabeza y sistema sistema tracto pulmón de células colorectal y Una modalidad adicional de esta invención incluye el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer gástrico o cáncer Otra modalidad de esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de en particular cánceres de cabeza y sistema sistema tracto pulmón de células colorectal y Una modalidad adicional de esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de cáncer gástrico o cáncer Otra modalidad incluye un método para tratar o prevenir cáncer en un mamífero en necesidad de tal en donde el método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los Los cánceres particulares para tratamiento o prevención incluyen cánceres de cabeza y sistema sistema tracto pulmón de células colorectal y Más la invención se refiere a un método para tratar o prevenir cáncer gástrico o cáncer colorectal en un mamífero en necesidad de tal en donde el método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los Otra modalidad incluye un método para tratar o prevenir enfermedad neurodegenerativa en un mamífero en necesidad de tal en donde el método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los La enfermedad neurodegenerativa particular para tratamiento incluye enfermedad de enfermedad de enfermedad de Huntington y Esclerosis Lateral Amiotrófica TERAPIA DE COMBINACIÓN Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con inhibidores de molécula pequeña tales como inhibidores de tirosina inhibidores de inhibidores de cinasa de inhibidores de agentes anticuerpos y vacunas contra cáncer para el tratamiento de EJEMPLOS La invención se entenderá más completamente para referencia a los siguientes Sin no debe construirse como limitando el alcance de la Las abreviaciones utilizadas en la presente son como microlitro micrómetro micromoles por litro ac acuoso Ar argón albúmina de suero de bovino de Conteo Celular concentrado DCM diclorometano DMF dimetilformamida deuterado DTT ditiotreitol EA O acetato de etilo ácido tetraacético de etilenglicol gramo h o hora horas la concentración inhibidora máxima media hexafluorofosfato citomegalovirus humano inmunodeficiencia humana virus del herpes simple virus del papiloma humano cromatografía líquida de alto desempeño cromatografía de masa molaridad metanol META perdeuterómetanol miligramo megahertz minuto minutos mililitro m milimoles por litro milímetro milimol S espectroscopia de masa de rocío de nanomoles por litro nanómetro resonancia magnética nuclear observado densidad óptica temperatura ambiente cloruro de de petróleo Prep cromatografía líquida de alto desempeño preparativa rae Racémica cromatografía fluida supercrítica trietilamina cromatografía de capa delgada cianuro de trimetilsilil transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resulta en tiempo cambio químico Condiciones Experimentales Generales Los compuestos intermediarios y finales se purificaron por cromatografía flash utilizando uno de los siguientes Sistema Biotage SP1 y el módulo de Cartucho Quad instrumento de ISCO cromatografía Gel de sílice Brand y tamaño de 60 tamaño de de registro Gel de tamaño de gel de sílice de ZCX de Qingdao Haiyang Chemical o Los compuestos intermediarios y finales se purificaron por HPLC preparativa en columna de fase reversa utilizando columna X Perp C18 30 x 100 o columna Perp Ci8 30 x 100 Los espectros se obtuvieron utilizando MicroMass Plateform LC alianza Las condiciones de estándar fueron como sigue de funcionamiento 6 Condición ácido fórmico en ácido fórmico en condición en condición Espectro de Masa generalmente se reportan solamente los iones que indican la masa de al menos que se establezca de otra manera el ión de masa citado es el ión de masa positivo Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un Biotage Initiator Los espectros NMR se obtuvieron utilizando Bruker Avance Todas las reacciones que incluyen reactivos sensibles al aire se realizaron bajo una atmósfera de Los reactivos se utilizaron como recibidos de los proveedores comerciales sin purificación adicional al menos que se observe de otra Los siguientes ejemplos se prepararon por los métodos generales señalados en los Esquemas de Se planean para ilustrar el significado de la presente invención pero por ningún medio deben representar una limitación dentro del significado de la presente EJEMPLOS PREPARATIVOS Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de ácido A una solución de 80 en se agregó 120 yoduro de 8 y 160 La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó a por 12 horas bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por cromatografía de columna para dar ácido Etapa Preparación de A una solución de ácido en DMF anhidro se agregaron mi de solución de NH3 en y trietilamina La mezcla resultante se agitó por 30 después de se agregó HATU en lotes y después la mezcla se agitó durante la noche a temperatura La mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con EtOAc x 100 Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por cromatografía de columna para dar Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar La separación de los dos enantiómeros de se condujo por SFC quiral para proporcionar quiral Ejemplo Preparación de Bajo una atmósfera de una mezcla de éster pinacol de ácido y en 3 se expuso a irradiación de microondas a por 30 después la mezcla de reacción se concentró in El residuo se dividió entre EtOAc y La capa acuosa se separó y extrajo con Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de La separación de los dos enantiómeros de se condujo por SFC quiral para proporcionar acetamida quiral Ejemplo Preparación de La separación de los dos enantiómeros de se condujo por SFC quiral para proporcionar acetamida quiral Ejemplo Preparación de Bajo una atmósfera de una mezcla de ácido y carbonato de potasio en se calentó a microondas a por 40 el residuo se dividió entre EtOAc y La capa acuosa se separó y extrajo con Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificó el residuo por para dar acetamida Ejemplo Preparación de ila Bajo una atmósfera de una mezcla de ácido y en 2 se expuso a irradiación de microondas a por 1 después se concentró in El residuo se dividió entre acetato de etilo y La capa acuosa se separó y extrajo con acetato de Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de ácido y carbonato de potasio se agregaron en un frasco de microondas de 10 que contiene una barra agitadora seguido por DME y H20 El envase se selló con una tapa bajo una atmósfera de y después la mezcla resultante se calentó a por 40 minutos bajo La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua extrajo con acetato de etilo mi x las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio concentraron in vacuo para dar producto El producto crudo se purificó por columna HPLC de fase reversa para dar la deseada como un sólido Ejemplo Preparación de ácido paladio y carbonato de potasio se agregaron en un frasco de microondas de 10 mi que contiene una barra agitadora seguido por DME y El envase se selló con una tapa bajo una atmósfera de después la mezcla resultante se calentó a por 40 minutos bajo La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua extrajo con acetato de etilo mi x las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio concentraron in vacuo para dar producto crudo después de purificar por columna HPLC de fase reversa para dar la acetamida deseada como un sólido Ejemplo Preparación de Bajo una atmósfera de una mezcla de ácido m y en 4 se expuso a irradiación de microondas a por 2 después la mezcla se concentró in El residuo se dividió entre EtOAc y La capa acuosa se separó y extrajo con Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de mida Bajo una atmósfera de una mezcla de ácido y K2C03 en 2 se expuso a irradiación de microondas a por 50 después la mezcla se concentró in El residuo se dividió entre EtOAc y La capa acuosa se separó y extrajo con Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de acetonitrilo A una solución de y en DME se agregó TMSCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar Etapa Preparación de Una mezcla de acetonitrilo y concentrado acuoso se agitó a por 1 Se agregó agua a la mezcla de La mezcla se enjuagó con EtOAc mi x Después la solución acuosa se alcalizó a H con hidróxido de amonio concentrado y extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica se enjuagó con salmuera secó sobre concentró bajo presión reducida para dar Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que la reacción se completó como se indicó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de A una solución de y en DME se agregó TMSCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 Despues de que la reacción se completó como se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar acetonitrilo Etapa Preparación de Una mezcla de concentrado y 10 se agitó a por aproximadamente 1 Al completar la reacción que se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y enjuagó con EtOAc mi x Después la solución acuosa se alcalizó a con hidróxido de amonio concentrado y extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica se enjuagó con salmuera secó sobre después se concentró bajo presión reducida para dar como un sólido Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar acetamida Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de acetonitrilo A una solución de y en DME se agregó TMSCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar Etapa Preparación de Una mezcla de acetonitrilo 10 en concentrado se agitó a por 40 Al completar la reacción que se monitoreó por la solución de reacción se diluyó con 500 La capa acuosa se separó y se ajustó a 9 con extrajo con EtOAc La capa orgánica se concentró in vacuo y recristalizó para dar como un sólido Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de ida Etapa Preparación de A una solución de y en DME se agregó TMSCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 Al completar la reacción que se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar Etapa Preparación de A 12 N de se agregó 9 la solución se agitó a por aproximadamente 1 Al completar la reacción que se monitoreó por la solución de reacción se diluyó con 500 La capa acuosa se separó y se ajustó a 9 con extrajo con EtOAc La capa orgánica se concentró in vacuo y recristalizó para dar como un sólido Etapa Preparación de ida A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar acetamida Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de A una solución de y en DME se agregó TMSCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar Etapa Preparación de Una mezcla de y concentrado se agitó a por 1 Se agregó agua a la mezcla de La mezcla se enjuagó con EtOAc mi x Después la solución acuosa se alcalizó a pH con hidróxido de amonio concentrado y extrajo con EtOAc x La capa orgánica se enjuagó con salmuera secó sobre concentró bajo presión reducida para dar Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar acetamida Ejemplo Preparación de ácido y carbonato de potasio se agregaron en un frasco de microondas de 10 mi que contiene una barra agitadora seguido por DME y El envase se selló con una tapa bajo una atmósfera de después la mezcla resultante se calentó a por 40 minutos bajo La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua extrajo con acetato de etilo mi x las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio concentraron in vacuo para dar producto que se purificó por columna de fase reversa para dar la acetamida deseada como un sólido Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de A una solución de y en DME se agregó TMSCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar Etapa Preparación de Una mezcla de en concentrado se agitó a por 30 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por se agregó agua a la mezcla de La mezcla se enjuagó con EtOAc mi x Después la solución acuosa se alcalizó a pH con hidróxido de amonio concentrado y extrajo con EtOAc x La capa orgánica se enjuagó con salmuera secó sobre concentró bajo presión reducida para dar Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de acetonitrilo A una solución de y en DME se agregó TMSCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar Etapa Preparación de Una mezcla de acetonitrilo y HCl concentrado se agitó a por 1 Se agregó agua a la mezcla de La mezcla se enjuagó con EtOAc mi x Después la solución acuosa se alcalizó a pH con hidróxido de amonio concentrado y extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica se enjuagó con salmuera secó sobre concentró bajo presión reducida para dar Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó K2CO3 y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y despues se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de A una solución de y en se agregó TMSCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar acetonitrilo Etapa Preparación de Una mezcla de y concentrado se agitó a por 1 Se agregó agua a la mezcla de La mezcla se enjuagó con EtOAc i x Después la solución acuosa se alcalizó a con hidróxido de amonio concentrado y extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica se enjuagó con salmuera secó sobre concentró bajo presión reducida para dar acetamida Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar acetamida Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de A una solución de y en DME se agregó TMSCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar acetonitrilo Etapa Preparación de Una mezcla de y concentrado se agitó a por Se agregó agua a la mezcla de La mezcla se enjuagó con EtOAc x Después la solución acuosa se alcalizó a pH con hidróxido de amonio concentrado y entonces se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica se enjuagó con salmuera secó sobre concentró bajo presión reducida para dar Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de A una solución de y en DME se agregó TMSCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar acetonitrilo Etapa Preparación de Una mezcla de y concentrado se agitó a por Se agregó agua a la mezcla de La mezcla se enjuagó con EtOAc mi x Después la solución acuosa se alcalizó a con hidróxido de amonio concentrado y entonces se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica se enjuagó con salmuera secó sobre concentró bajo presión reducida para dar Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar acetamida Ejemplo de Etapa Preparación de ácido Ácido 1 ácido paladio y fosfato de potasio 4 se agregaron en un frasco de microondas de 35 mi que contiene una barra agitadora seguido por DME y El envase se selló con una tapa bajo una atmósfera de y después la mezcla resultante se calentó a por 55 minutos bajo La mezcla de reacción se enfrió a temperatura DME se removió in después el residuo se basificó por 2 N NaOH acuoso a Después la mezcla se extrajo con acetato de etilo las capas acuosas separadas se acidificaron por concentrado a entonces se extrajeron con acetato de etilo mi x las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio concentraron in vacuo para proporcionar ácido crudo como un aceite amarillo que se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación Etapa Preparación de A una solución de ácido crudo 1 en DMF se agregó HATU 2 seguido por 4 la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 10 Después se agregó metanosulfonamida 4 en DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se purificó directamente por columna HPLC de fase reversa para dar la metanosulfonamida deseada como un sólido Ejemplo Preparación de ácido y carbonato de potasio se agregaron en un frasco de microondas de 10 mi que contiene una barra agitadora seguido por DME y El envase se selló con una tapa bajo una atmósfera de y después la mezcla resultante se calentó a por 40 minutos bajo La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua entonces se extrajo con acetato de etilo mi x las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio concentraron in vacuo para dar producto crudo que se purificó por columna HPLC de fase reversa para dar la deseada como un sólido Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de A una solución de y en DME se agregó T SCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 24 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar Etapa Preparación de Una mezcla de y concentrado se agitó a por 1 Se agregó agua a la mezcla de La mezcla se enjuagó con EtOAc mi x Después la solución acuosa se alcalizó a pH con hidróxido de amonio concentrado y extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica se enjuagó con salmuera secó sobre concentró bajo presión reducida para dar acetamida Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de A una solución de y en DME se agregó TMSCN gota a gota a temperatura La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 Al completar la reacción que se monitoreó por se concentró la solución de El residuo se purificó a través de eluyó con un gradiente de a EtOAc en éter de petróleo para dar Etapa Preparación de Una mezcla de en concentrado se agitó a por 30 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por se agregó agua a la mezcla de La mezcla se enjuagó con EtOAc mi x Después la solución acuosa se alcalizó a pH con hidróxido de amonio concentrado y entonces se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica se enjuagó con salmuera secó sobre concentró bajo presión reducida para dar Etapa Preparación de A una solución de en 6 se agregó K2CO3 y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de acetamida A una solución de en acetonitrilo se agregó fenilglicinamida y trietilamina La mezcla resultante se agitó a por 48 Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla de reacción se enfrió y después se removió el y el residuo se dividió entre EtOAc y La capa acuosa se separó y extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron por agua y El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar acetamida Etapa Preparación de Bajo una atmósfera de una mezcla de áster pinacol de ácido y en 3 se expuso a irradiación de microondas a por 30 después se concentró in El residuo se dividió entre EtOAc y La capa acuosa se separó y extrajo con Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de La separación de los dos enantiómeros de se condujo por SFC quiral para proporcionar R acetamida quiral Ejemplo Preparación de La separación de los dos enantiómeros de se condujo por SFC quiral para proporcionar acetamida quiral Ejemplo Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido borónico La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de La separación de los dos enantiómeros de se condujo por SFC quiral para proporcionar quiral Ejemplo Preparación de La separación de los dos enantiómeros de se condujo por SFC quiral para proporcionar quiral Ejemplo Preparación de A una solución de en 6 se agregó y ácido La mezcla resultante se desgasificó y después se agitó por 10 horas a bajo una atmósfera de Después de que se completó la reacción como se monitoreó por la mezcla se diluyó con agua y entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua y y después se El solvente se concentró y se purificó el residuo por para dar Ejemplo Preparación de La separación de los dos enantiómeros de se condujo por SFC quiral para proporcionar quiral EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ejemplo C Ensayo de cinasa LANCE La actividad biológica de los compuestos de la invención puede determinarse utilizando el ensayo descrito Se obtuvo proteína C de El péptido Sintasa con secuencia y Glicógeno Sintasa se obtuvieron de Perkin y se obtuvo de Una mezcla de un compuesto de la fórmula sustrato y ATP y C en tampón de reacción mM 10 mM 1 mM mM se incubó a por 30 se agregó GS Después de la incubación a RT por 30 se detectaron las señales utilizando lector Envision 340 Em 615 nm y 665 de Perkin La reactividad en porcentaje de inhibición o respuesta de dosis se analizó con Prisma 5GraphPad Los resultados del ensayo de cinasa Ultra bioquímico LANCE se dan en la Tabla Ejemplo Ensayo de proliferación celular in Las células se colocaron en placas de 96 cavidades a 5 x 103 células por cavidad y se precultivaron por 24 Las células se trataron con compuestos diluidos seriales y se cultivaron por 72 Después se descartó todo medio y después de 100 de de Conteo Celular de medio de cultivo se agregaron a las Las placas se desarrollaron por 2 horas en una y se midió la absorbencia a 450 nm longitudes de onda con SpectraMAX190 La tasa de inhibición de los compuestos probados se determinó con la siguiente IR La concentración correspondiente a IR se determinó con curva trazada de IR contra las concentraciones del compuesto probado con SoftMax Los resultados del ensayo de proliferación celular vi tro se dan en la Tabla Ejemplo A Un compuesto de la fórmula I puede utilizarse en una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de tabletas de la siguiente Por tableta Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo E Un compuesto de la fórmula I puede utilizarse en una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente Por cápsula Ingrediente activo mg Almidón de maíz mg Lactosa mg Talco mg Estearato de magnesio mg mg insufficientOCRQuality

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula (I) (i) en donde R1 es fenilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinonilo o pirrolilo; que no se sustituye o se sustituye una o dos veces por alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, halógeno o trifluorometilo; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, alquilcarbonilo Ci-6 o alquilsulfonilo Ci-6; A es fenilo, piridinilo, piridinonilo, tienilo, pirazolilo o pirrolilo; que no se sustituye o se sustituye una o dos o tres veces por alcoxi Ci_6, alquilo Ci-6, ciano, halógeno, hidroxi o trifluorometilo; W es -N- o -CH; o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo, que no se sustituye o se sustituye una o dos veces por alcoxi C1-6, alquilo Ci-6 o halógeno; piridinilo; o tienilo; R2 es hidrógeno o alquilsulfonilo Ci-6; A es fenilo o piridinilo; que se sustituye una o dos o tres veces por alcoxi C1-6, alquilo Ci-6, halógeno o hidroxi; W es -N- o -CH; o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde R1 es fenilo, que no se sustituye o se sustituye una o dos veces por metoxi, metilo, fluoro o cloro; piridinilo; o tienilo; R2 es hidrógeno o metilsulfonilo; A es fenilo o piridinilo,· que se sustituye una o dos o tres veces por etoxi, metoxi, metilo, fluoro, cloro o hidroxi; W es -N- o -CH; o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, o 2, en donde R1 es fenilo, que no se sustituye o se sustituye una o dos veces por alcoxi C1-6, alquilo Ci-6 o halógeno; piridinilo; o tienilo; R2 es hidrógeno; A es fenilo o piridinilo; que se sustituye una o dos o tres veces por alcoxi Ci-6 alquilo Ci-6, halógeno o hidroxi; es -CH.
5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 4, en donde R1 es fenilo, que no se sustituye o se sustituye una o dos veces por metoxi, metilo, fluoro o cloro; piridinilo; o tienilo; R2 es hidrógeno; A es fenilo o piridinilo; que se sustituye una o dos o tres veces por etoxi, metoxi, metilo, fluoro, cloro o hidroxi; W es -CH.
6. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es fenilo; R2 es hidrógeno; A es fenilo, que se sustituye una o dos veces por alcoxi Ci-e, halógeno o hidroxi; W es -N-.
7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 6, en donde R1 es fenilo; R2 es hidrógeno; A es fenilo, que se sustituye una o dos veces por metoxi, fluoro, cloro o hidroxi; W es -N-.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado de (R) -2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2-fenil-cetamida; 2-[5-(3-Cloro-4-hidroxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-2-fenil-acetamida; ( R)-2-[5-(3-Cloro-4-hidroxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-2-fenil-acetamida; (S) -2-[5-(3-Cloro-4-hidroxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-2-fenil-acetamida; 2-(4'-Metil-[3,3']bipiridinil-5-ilamino)-2-fenil-acetamida; 2-(21-Metoxi-[3,4']bipiridinil-5-ilamino)-2-fenil-acetamida; 2-[5-(5-Etoxi-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2-fenil-acetamida; 2-(5'-Fluoro-21-metoxi-[3,4']bipiridinil-5-ilamino)-2-fenil-acetamida; 2-(5'-Cloro-[3,3']bipiridinil-5-ilamino)-2-fenil-acetamida; 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2-o-tolil-acetamida; 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2- (2-fluoro-fenil)-acetamida; 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2 m-tolil-acetamida 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2 (2-cloro-fenil)-acetamida; 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2 (2,5-difluoro-fenil)-acetamida; 2-[5-(2-Fluoro-5-metoxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2 tiofen-3-il-acetamida; 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2 p-tolil-acetamida; 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2 (3-cloro-fenil)-acetamida; 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2 (4-cloro-fenil)-acetamida; 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2 (3-metoxi-fenil)-acetamida; -{2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2-fenil-acetil}-metanosulfonamida; 2-[5-(5-Cloro-2,4-difluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2 piridin-2-il-acetamida; 2-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-2-tiofen-2-il-acetamida; 2-[6-(3-Cloro-4-hidroxi-fenil)-pirazin-2-ilamino]-2-fenil-acetamida; (i?)-2-[6-(3-Cloro-4-hidroxi-fenil)-pirazin-2-ilamino]-2-fenil-acetamida; (S) -2- [6-(3-Cloro-4-hidroxi-fenil)-pirazin-2-ilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[6-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-pirazin-2-ilamino]-2-feni1-acetamida; ( R ) -2-[6-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-pirazin-2-ilamino]-2-fenil-acetamida; ( S)-2-[6-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-pirazin-2-ilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[6-(3-Metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamino]-2-fenil-acetamida; y ( R ) -2-[6-(3-Metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamino]-2-fenil-acetamida.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende la reacción de (a) un compuesto de la fórmula (A) (A) con en la presencia de un catalizador y una base; (b) un compuesto de la fórmula (B) con en la presencia de un catalizador y una base; (c) un compuesto de la fórmula (C) (C) con amidas de alquilsulfonilo Ci-6 en la presencia de HATU/DIPEA; en donde R1, R2, W y A se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; X es cloro, bromo o yodo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para utilizarse como sustancia terapeuticamente activa.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo terapéuticamente inerte.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento de cáncer, en particular cánceres de vejiga, cabeza y cuello, mama, estómago, ovario, colon, pulmón, cerebro, laringe, sistema linfático, hígado, piel, sistema hematopoyético, tracto genitourinario, gastrointestinal, ovárico, próstata, gástrico, hueso, pulmón de células pequeñas, glioma, colorectal y pancreático.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento de cáncer gástrico o cáncer colorectal.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, en particular cánceres de vejiga, cabeza y cuello, mama, estómago, ovario, colon, pulmón, cerebro, laringe, sistema linfático, hígado, piel, sistema hematopoyético, tracto genitourinario, gastrointestinal, ovárico, próstata, gástrico, hueso, pulmón de células pequeñas, glioma, colorectal y pancreático.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer gástrico o cáncer colorectal.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento de cáncer, en particular cánceres de vejiga, cabeza y cuello, mama, estómago, ovario, colon, pulmón, cerebro, laringe, sistema linfático, hígado, piel, sistema hematopoyético, tracto genitourinario, gastrointestinal, ovárico, próstata, gástrico, hueso, pulmón de células pequeñas, glioma, colorectal y pancreático.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento de cáncer gástrico o cáncer colorectal.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, cuando se elabora de acuerdo a un proceso de la reivindicación 9.
19. Un método para el tratamiento de cáncer, cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
20. La invención como se describe anteriormente.
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