ES2326391T3 - Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I): ** ver fórmula** o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico y a sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo que son moduladores del metabolismo de la glucosa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos y complicaciones de los mismos, tales como diabetes y obesidad.

Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus es una enfermedad grave que afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos, hay más de 12 millones de diabéticos, diagnosticándose 600.000 nuevos casos cada año.

La diabetes mellitus es un término diagnóstico para un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasis anómala de la glucosa que tiene como resultado una elevación de los niveles de azúcar en sangre. Hay muchos tipos de diabetes, pero los dos tipos más comunes son el Tipo I (que también recibe el nombre de diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM) y de Tipo II (que también recibe el nombre de diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM).

La etiología de los diferentes tipos de diabetes no es igual; sin embargo, todos los diabéticos tienen dos cosas en común: la sobreproducción de glucosa por el hígado y una capacidad pequeña o nula de retirar la glucosa de la sangre e introducirla en las células donde se convierte en el combustible principal del cuerpo.

Las personas que no tienen diabetes cuentan con la insulina, una hormona fabricada en el páncreas, para mover la glucosa desde la sangre al interior de las células del cuerpo. Sin embargo, las personas que tienen diabetes no producen insulina o no pueden usar eficazmente la insulina que producen; por lo tanto, no pueden mover la glucosa al interior de sus células. La glucosa se acumula en la sangre creando una afección denominada hiperglucemia y, a lo largo del tiempo, puede producir problemas sanitarios graves.

La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. El síndrome metabólico, caracterizado generalmente por hiperglucemia, comprende alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas producidas por la ausencia o una notable reducción de la secreción de insulina y/o la ineficacia de la acción de la insulina. El síndrome vascular consiste en anomalías de los vasos sanguíneos que conducen a complicaciones cardiovasculares, retinianas y renales. También forman parte del síndrome diabético anomalías en el sistema nervioso periférico y autonómico.

Aproximadamente de un 5 a un 10% de las personas que padecen diabetes tienen IDDM. Estos individuos no producen insulina y, por lo tanto, deben inyectarse insulina para mantener normales sus niveles sanguíneos de glucosa. La IDDM se caracteriza por niveles bajos o indetectables de producción de insulina endógena debido a la destrucción de las células \beta productoras de insulina del páncreas, la característica que distingue de forma más rápida la IDDM de la NIDDM. La IDDM, que hace tiempo se denominaba diabetes juvenil, ataca tanto a jóvenes como a adultos de mayor edad.

Aproximadamente del 90 al 95% de las personas con diabetes tienen diabetes de Tipo II (o NIDDM). Los sujetos con NIDDM producen insulina, pero las células de sus cuerpos son resistentes a la insulina: las células no responden de manera apropiada a la hormona, de forma que la glucosa se acumula en su sangre. La NIDDM se caracteriza por una disparidad relativa entre la producción de insulina endógena y la necesidad de insulina, conduciendo una elevación de los niveles sanguíneos de glucosa. A diferencia de la IDDM, siempre hay algo de producción de insulina endógena en caso de NIDDM; muchos pacientes con NIDDM tienen niveles sanguíneos de insulina normales o incluso elevados, mientras que otros pacientes con NIDDM tienen una producción de insulina inadecuada (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). La mayoría de las personas a las que se les ha diagnosticado NIDDM tienen 30 años o más, y la mitad de todos los nuevos casos tienen 55 años y más. En comparación con los caucásicos y los asiáticos, la NIDDM es más común entre los americanos nativos, los afroamericanos, los latinos y los hispanos. Además, el inicio puede ser insidioso o incluso clínicamente imperceptible, lo cual dificulta el diagnóstico.

Aún no se ha encontrado la lesión patogénica principal de la NIDDM. Muchos investigadores han sugerido que el suceso inicial es la resistencia primaria a la insulina de los tejidos periféricos. Ciertos estudios epidemiológicos genéticos han confirmado esta opinión. De forma similar, se han alegado anomalías en la secreción de insulina como defecto primario en la NIDDM. Es probable que los dos fenómenos sean contribuyentes importantes al proceso de la enfermedad (Rimoin, D. L., et al. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3ª Ed. 1:1401-1402 (1996)).

Muchas personas con NIDDM tienen estilos de vida sedentarios y son obesas; tienen un peso aproximadamente un 20% mayor que el recomendado para su estatura y constitución. Además, la obesidad se caracteriza por hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, una característica compartida con la NIDDM, la hipertensión y la aterosclerosis.

La obesidad y la diabetes se encuentran entre los problemas sanitarios humanos más comunes en las sociedades industrializadas. En los países industrializados, un tercio de la población tiene un sobrepeso de al menos un 20%. En los Estados Unidos, el porcentaje de personas obesas ha aumentado desde el 25% al final de la década de los 70 hasta el 33% al principio de la década de los 90. La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes para la NIDDM. Las definiciones de obesidad difieren pero, en general, un sujeto cuyo peso es al menos un 20% mayor que el peso recomendado para su estatura y constitución se considera obeso. El riesgo de desarrollar NIDDM se triplica en sujetos con un sobrepeso del 30%, y tres cuartos de los pacientes con NIDDM tienen sobrepeso.

La obesidad, que es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energía, está muy correlacionada con la resistencia a la insulina y la diabetes en animales experimentales y en seres humanos. Sin embargo, los mecanismos moleculares que están implicados en los síndromes de obesidad-diabetes no están claros. Durante las primeras fases del desarrollo de la obesidad, el aumento de la secreción de insulina compensa la resistencia a la insulina y protege a los pacientes de la hiperglucemia (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Sin embargo, después de varias décadas, la función de las células \beta se deteriora y se desarrolla diabetes no dependiente de insulina en aproximadamente un 20% de la población obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) y (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Dada su alta prevalencia en las sociedades modernas, la obesidad se ha convertido de esta manera en el factor de riesgo principal para la NIDDM (Hill, J. O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Sin embargo, aún no se conocen los factores que predisponen a una fracción de pacientes a la alteración de la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasa.

Si alguien se clasifica como un paciente con sobrepeso u obeso, generalmente se determina basándose en su índice de masa corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m^{2}). De esta manera, las unidades del IMC son kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo de IMC asociado con una mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m^{2} y la obesidad como un IMC mayor de 30 kg/m^{2} (véase la siguiente Tabla). Hay problemas con esta definición, ya que no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación con la grasa (tejido adiposo). Para tener en cuenta esto, la obesidad también puede definirse basándose en el contenido de grasa corporal: mayor del 25% y del 30% en el sexo masculino y femenino, respectivamente.

Clasificación de peso por el índice de masa corporal (IMC)

1

Según aumenta el IMC hay un mayor riesgo de muerte por una diversidad de causas, que es independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes asociadas con la obesidad son la enfermedad cardiovascular (particularmente hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de diabetes), enfermedad de la vesícula biliar (particularmente cáncer) y enfermedades de la reproducción. La investigación ha demostrado que incluso una reducción modesta en el peso corporal puede corresponder a una reducción significativa en el riesgo de desarrollar la enfermedad cardíaca coronaria.

La obesidad también aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa y la insuficiencia cardíaca están en la vanguardia de las complicaciones cardiovasculares inducidas por la obesidad. Se estima que si toda la población tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia coronaría se reduciría en un 25% y el riesgo de insuficiencia cardíaca y de accidentes cerebrovasculares disminuiría un 35%. La incidencia de enfermedades coronarias se dobla en sujetos con menos de 50 años de edad que tienen un sobrepeso del 30%. El paciente con diabetes se enfrenta a una reducción de la duración de la vida de un 30%. Después de los 45 años, las personas con diabetes tienen una probabilidad aproximadamente tres veces mayor que las personas sin diabetes de tener una enfermedad cardíaca significativa y una probabilidad hasta cinco veces mayor de sufrir un ictus. Estos descubrimientos subrayan las interrelaciones entre los factores de riesgo para la NIDDM y la enfermedad cardíaca coronaria y el posible valor de una estrategia integrada para la prevención de estas afecciones basándose en la prevención de estas afecciones basándose en la prevención de la obesidad (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).

La diabetes también se ha implicado en desarrollo de enfermedad renal, enfermedades oftálmicas y problemas del sistema nervioso. La enfermedad renal, también denominada nefropatía, se produce cuando el "mecanismo de filtración" de los riñones está dañado y salen proteínas en la orina en cantidades excesivas y finalmente falla el riñón. La diabetes también es una causa principal de lesión en la retina en la parte posterior del ojo y aumenta el riesgo de cataratas y de glaucoma. Finalmente, la diabetes está asociada con lesiones nerviosas, especialmente en las piernas y en los pies, que interfieren con la capacidad de sentir dolor y contribuyen a infecciones graves. Consideradas conjuntamente, las complicaciones de la diabetes son una de las causas de muerte principales de la nación.

El documento WO 2005/007647 A1 (Arena Pharmaceuticals, Inc.) describe compuestos que tienen un motivo de éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi-piperidin-1-carboxílico para uso en el tratamiento de, por ejemplo, diabetes, obesidad y trastornos relacionados con la obesidad. Los compuestos tienen un sustituyente 6 en el grupo piridilo. Por ejemplo, el compuesto C49 tiene un grupo amino (-NH_{2}) como sustituyente 6 del grupo piridilo. Los compuestos de la presente invención no están sustituidos en la posición 6 del grupo piridilo.

El documento WO 2006/070208 A1 (Prosidion Ltd) describe ciertos compuestos que aparentemente son agonistas de GPR116 y son útiles en el tratamiento de la obesidad y la diabetes.

El documento WO 2005/121121 A1 (Arena Pharmaceuticals, Inc.) describe ciertos compuestos que son moduladores del metabolismo y son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y complicaciones de los mismos tales como diabetes y obesidad.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que se unen y modulan la actividad de un GPCR, denominado en este documento RUP3, y a usos de los mismos. El término RUP3, como se usa en este documento, incluye las secuencias humanas encontradas en el GeneBank con el número de acceso AY288416, variantes alélicas que se producen de forma natural, ortólogos de mamífero y mutantes recombinantes de los mismos. Un RUP3 humano preferido para uso en la selección y ensayo de los compuestos de la invención se proporciona en la secuencia de nucleótidos de la Sec. ID. Nº: 1 y en la secuencia de aminoácidos correspondiente de la Sec. ID. Nº: 2 encontrada en la solicitud PCT Nº: WO2005/007647.

Un aspecto de la presente invención se refiere al compuesto éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, como se muestra en la Fórmula (I):

2

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

También se describen en el presente documento métodos para tratar un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo, que comprende administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

También se describen en el presente documento métodos para tratar la obesidad en un individuo, que comprenden administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

También se describen en el presente documento métodos para reducir la ingesta de alimentos de un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

También se describen en el presente documento métodos para inducir la saciedad en un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

También se describen en el presente documento métodos para controlar o reducir el aumento de peso de un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

También se describen en el presente documento métodos para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista para el receptor RUP3.

También se describen en el presente documento métodos para modular un receptor RUP3 para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.

También se describen en el presente documento métodos para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 reduce la ingesta de alimentos del individuo.

También se describen en el presente documento métodos para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 induce la saciedad en el individuo.

También se describen en el presente documento métodos para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprenden poner contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 controla o reduce el aumento de peso del individuo.

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en la reducción de la ingesta de alimento en un individuo.

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso para inducir saciedad es un individuo.

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el control o reducción del aumento de peso en un individuo.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo de un humano o un animal por medio de terapia.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para uso en un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo de un humano o de un animal por medio de terapia.

En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un humano.

Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a una situación en la que el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.

En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, una tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo II. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperglucemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es el síndrome
X.

También se describen en el presente documento métodos para producir una composición farmacéutica, que comprenden mezclar un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El solicitante se reserva el derecho de excluir uno cualquiera o más de los compuestos de cualquiera de las realizaciones de la invención. El solicitante además se reserva el derecho de excluir cualquier enfermedad, afección o trastorno de cualquiera de las realizaciones de la invención.

Descripción detallada de la invención

La invención se describe en el presente documento con detalle usando los términos definidos más adelante a menos que se especifique otra cosa.

Agonista hará referencia a un resto que interacciona y activa el receptor, tal como el receptor RUP3, e inicia una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, cuando los restos activan la respuesta intracelular tras la unión al receptor, o potencian la unión de GTP a las membranas.

Composición hará referencia a un material que comprende al menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo, y sin limitación, una composición farmacéutica es una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Contacto o Puesta en contacto hará referencia a la asociación de los restos indicados, en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. De esta manera, la "puesta en contacto" de un receptor RUP3 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, por ejemplo un humano, que tiene un receptor RUP3, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o más purificada que contiene un receptor RUP3.

Que necesita tratamiento, como se usa en este documento, se refiere a la opinión de un profesional sanitario (por ejemplo, médico, enfermera, enfermero profesional, etc. en el caso de los seres humanos; y veterinario en el caso de los animales, incluyendo mamíferos no humanos) de que un individuo o un animal necesita o se beneficiará de un tratamiento. Esta opinión se adquiere basándose en una diversidad de factores que están en el campo del profesional sanitario, pero que incluyen el conocimiento de que el individuo está enfermo, o estará enfermo, como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que se puede tratar por los compuestos de la invención. El término "tratamiento" también se refiere, como alternativa, a la "profilaxis". Por lo tanto, en general, "en necesidad de tratamiento" se refiere a la opinión del profesional sanitario de que el individuo ya está enfermo y, por consiguiente, los compuestos de la presente invención se usan para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno. Además, la frase también se refiere, como alternativa, a la opinión adquirida por el profesional sanitario de que el individuo se pondrá enfermo. En este contexto, los compuestos de la invención se usan de una manera protectora o preventiva.

Individuo, como se usa en este documento, se refiere a cualquier animal que en una realización es un vertebrado y en otra realización es un mamífero (tanto primate como no primate) y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, vacas, caballos, ovejas, cerdos, pollos, pavos, codornices, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, otros roedores, monos y similares. En otra realización es un humano y en ciertas realizaciones el humano es un bebé, niño, adolescente o adulto. En una realización el paciente tiene riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo. Un paciente que tiene riesgo incluye, pero sin limitación, los que tienen una historia hereditaria de una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo, o que está en un estado de salud física que lo pone en riesgo de padecer una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo. En otra realización el profesional sanitario o alguien que actúa bajo las directrices del profesional sanitario ha determinado que el paciente tiene una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo.

Inhibir o Inhibición, en relación con el término "respuesta", hará referencia a que una respuesta se reduce o previene en presencia de un compuesto en oposición a la ausencia del compuesto.

Como se usa en este documento, los términos Modular o Modulación harán referencia a un aumento o reducción en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, función o molécula particular.

Composición farmacéutica hará referencia a una composición que comprende al menos un compuesto de la presente invención y al menos un excipiente/vehículo farmacéuticamente aceptable. Los especialistas habituales en la técnica entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para preparar dichas composiciones.

Cantidad terapéuticamente eficaz, como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de compuesto activo o composición farmacéutica que induce la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario, que incluye una o más de las siguientes:

(1)

prevención de la enfermedad; por ejemplo, la prevención de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no ha experimentado o presentado la patología o sintomatología de la enfermedad,

(2)

inhibición de la enfermedad; por ejemplo, la inhibición de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir; la detención del desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), y

(3)

mejora de la enfermedad; por ejemplo, la mejora de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, inversión/disminución de la patología y/o sintomatología).

Compuestos de la presente invención

Ahora se ha descubierto que el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, como se muestra en la fórmula (1), es un agonista selectivo del receptor RUP3 que presenta valores de CE_{50} de 2 nM (humano), 1 nM (perro), 35 nM (mono cynomolgus), 41 nM (ratón) y 44 nM (rata). Además, se descubrió que el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico posee solubilidad en agua sin inhibición apreciable de al menos cinco enzimas del citocromo P450 y mostraba ser un compuesto potente para reducir la glucosa en sangre en el modelo oGTT (modelo de tolerancia oral a la glucosa).

Se ha descubierto que, sorprendentemente, el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico tiene varias propiedades importantes. Por ejemplo, se descubrió que el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico no inhibía de forma apreciable al menos cinco enzimas del citocromo P450. Una enzima particular es CYP2C9 y se considera un citocromo P450 importante que está implicado en la eliminación metabólica de una amplia diversidad de agentes terapéuticos, incluyendo antiinflamatorios no-esteroideos, anticoagulantes orales e hipoglucemiantes orales. Aproximadamente el 16% de los fármacos en uso clínico actualmente se hidroxilan por CYP2C9. La alteración de la actividad de CYP2C9 por medio de la inhibición metabólica o variabilidad farmacogenética es la base de muchas de las reacciones adversas a fármacos que están asociadas con esta enzima. Debido a estas y otras razones la enzima CYP2C9 es importante y, por consiguiente, los compuestos que no la inhiben o que lo hacen en una medida mínima son muy deseables. Sorprendentemente, se observó que el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico no inhibía de forma apreciable la enzima CYP2C9, presentando un valor de CI_{50} mayor de aproximadamente 15 \muM contra la enzima CYP2C9. También se observó que el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico no inhibía de forma apreciable otras enzimas del citocromo P450 tales como 1A2, 2D6 y 3A4, presentando un valor de CI_{50} mayor de aproximadamente 40 \muM para cada una y también un valor de CI_{50} de aproximadamente 10 \muM en el caso de 2C19.

Además, se observó que el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico posee una solubilidad en agua de aproximadamente 40 mg/ml.

Además, se observó que el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico era muy activo al menos en un estudio in vivo tal como el ensayo de tolerancia oral a la glucosa. Se observó que este compuesto tenía una inhibición media de excursión de la glucosa del 22% (dosis 0,3 mg/kg), 24% (3 mg/kg) y 70% (30 mg/kg). Estos resultados demuestran que el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico es un compuesto potente y puede reducir la glucosa en sangre de una manera dependiente de la dosis.

Por lo tanto, la presente invención proporciona éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico. También se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor RUP3, por ejemplo, trastornos relacionados con el metabolismo y complicaciones de los mismos, tales como la diabetes y la obesidad.

Un aspecto de la presente invención se refiere al compuesto éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, como se muestra en la Fórmula (I):

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3

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o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable.

Indicaciones y métodos de tratamiento

Además de los usos beneficiosos anteriores para los compuestos de la presente invención descritos en el presente documento, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de otras enfermedades. Sin limitación, éstas incluyen las siguientes.

Las patologías más significativas en caso de la diabetes de Tipo II son una peor señalización de la insulina en sus tejidos diana ("resistencia a la insulina") y la incapacidad de las células productoras de insulina del páncreas de secretar un grado apropiado de insulina en respuesta a una señal hiperglucémica. Las terapias actuales para tratar esto último incluyen inhibidores del canal de potasio sensible a ATP de las células \beta para inducir la liberación de las reservas endógenas de insulina, o la administración de insulina exógena. Ninguna de estas terapias consigue una normalización precisa de los niveles sanguíneos de glucosa y las dos llevan asociado el riesgo de inducir hipoglucemias. Por estas razones, ha habido un gran interés en el desarrollo de agentes farmacéuticos que funcionen con una acción dependiente de la glucosa, es decir, potenciadores de la señalización de la glucosa. Los sistemas fisiológicos de señalización que funcionan de esta manera están bien caracterizados e incluyen los péptidos intestinales GLP1, GIP y PACAP. Estas hormonas actúan a través de su receptor acoplado a la proteína G afín para estimular la producción de AMPc en las células \beta pancreáticas. El aumento de AMPc no parece ocasionar la estimulación de la liberación de insulina durante el estado de ayunas o preprandial. Sin embargo, una serie de dianas bioquímicas de la señalización de AMPc, incluyendo el canal de potasio sensible a ATP, canales de potasio sensibles al voltaje y la maquinaria exocitótica, se modifican de tal forma que se mejora notablemente la respuesta secretora de insulina a un estímulo de glucosa postprandial. Por consiguiente, los agonistas de nuevos GPCR de células \beta, que funcionan de forma similar, incluyendo RUP3, también estimularían la liberación de insulina endógena y, por consiguiente, promoverían la normoglucemia en la diabetes de Tipo II.

También se ha afirmado que el aumento de AMPc, por ejemplo como resultado de la estimulación de GLP1, promueve la proliferación de células \beta, inhibe la muerte de células \beta y de esta forma mejora la masa de los islotes. Es de esperar que este efecto positivo sobre la masa de células \beta sea beneficioso tanto en la diabetes de Tipo II, donde se produce una cantidad insuficiente de insulina, como en la diabetes de Tipo I, donde las células \beta se destruyen por una respuesta autoinmune inapropiada.

Algunos GPCR de las células \beta, incluyendo RUP3, también están presentes en el hipotálamo donde modulan el hambre, la saciedad, la reducción de la ingesta de alimentos, el control o reducción del peso y el gasto de energía. Por lo tanto, dada su función dentro de la circuitería hipotalámica, los agonistas o agonistas inversos de estos receptores mitigan el hambre, promueven la saciedad y, por lo tanto, modulan el peso.

También está bien establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa sobre otros sistemas fisiológicos. De esta manera, a menudo se produce el codesarrollo de múltiples patologías (por ejemplo, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, una tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfermedad cardiovascular en el "síndrome X") o enfermedades secundarias que claramente se producen secundariamente a la diabetes (por ejemplo, enfermedad renal, neuropatía periférica). De esta manera, es de esperar que el tratamiento eficaz de la afección diabética sea a su vez beneficioso para estas patologías interconectadas.

En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno relacionado con el metabolismo es la hiperlipidemia, la diabetes de tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la diabetes idiopática de tipo 1 (Tipo 1b), la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), la diabetes de tipo 2 de inicio temprano (EOD), la diabetes atípica juvenil (YOAD), la diabetes del adulto de comienzo infantil (MODY), la diabetes relacionada con la malnutrición, la diabetes gestacional, la enfermedad cardíaca coronaria, el ictus isquémico, la reestenosis después de angioplastia, la enfermedad vascular periférica, la claudicación intermitente, el infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), la dislipidemia, la lipemia postprandial, afecciones con alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), afecciones con alteración de la glucosa plasmática en ayunas, la acidosis metabólica, la cetosis, la artritis, la obesidad, la osteoporosis, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva, la hipertrofia del ventrículo izquierdo, la enfermedad arterial periférica, la retinopatía diabética, la degeneración macular, las cataratas, la nefropatía diabética, la glomeruloesclerosis, la insuficiencia renal crónica, la neuropatía diabética, el síndrome metabólico, el síndrome X, el síndrome premenstrual, la enfermedad cardíaca coronaria, la angina de pecho, la trombosis, la aterosclerosis, el infarto de miocardio, los ataques isquémicos transitorios, el ictus, la reestenosis vascular, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la resistencia a la insulina, la alteración del metabolismo de la glucosa, afecciones con alteración de la tolerancia a la glucosa, afecciones con alteración de la glucosa plasmática en ayunas, la obesidad, la disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, las úlceras en los pies y colitis ulcerosa, la disfunción endotelial y la alteración de la distensibilidad vascular.

Composiciones farmacéuticas

Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, de Fórmula I, a una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento también se describe un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las formulaciones pueden preparase por cualquier método adecuado, típicamente mezclando uniformemente el compuesto activo con líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y después, si es necesario, dando a la mezcla resultante una forma deseada.

En los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden usarse excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes para formar comprimidos y disgregantes. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Como alternativa, las preparaciones orales pueden estar en forma de un polvo seco que puede reconstituirse con agua o con otro vehículo líquido adecuado antes del uso. A las preparaciones líquidas se les pueden añadir otros aditivos tales como agentes de suspensión o emulsión, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes, aromatizantes y colorantes. Las formas de dosificación parenteral pueden preparase disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por filtración la solución antes de rellenar y cerrar herméticamente un vial o ampolla adecuada. Éstos son sólo algunos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación.

Un compuesto de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas para los especialistas en la técnica. En la técnica se conocen vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados aparte de los mencionados en este documento; por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro, A. R., et al.).

Aunque es posible que, para uso en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la invención, en un uso alternativo, pueda administrarse como un agente químico de partida o puro, es preferible presentar el compuesto o el ingrediente activo como una formulación o composición farmacéutica que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

De esta manera, la invención además proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y/o ingredientes profilácticos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.

Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea o intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación, insuflación o por un parche transdérmico. Los parches transdérmicos administran un fármaco a una velocidad controlada, presentado el fármaco para la absorción de una manera eficaz con un mínimo de degradación del fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa de soporte impermeable, un solo adhesivo sensible a la presión y una capa protectora que puede retirarse con un respaldo. Un especialista habitual en la técnica entenderá y apreciará las técnicas apropiadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado basándose en las necesidades del especialista.

De esta manera, los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden ponerse en forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y de esta forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con dichos compuestos, para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Estas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y estas formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo teniendo en cuenta el intervalo de dosificación diario que se desea emplear.

Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se prepara en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de estas unidades de dosificación cápsulas, comprimidos, polvos, granulados o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetil celulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición en la que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.

La dosis cuando se usan los compuestos de la presente invención puede variar dentro de amplios límites y, como es habitual y se conoce por el médico, debe adaptarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad a tratar, del estado del paciente, del compuesto empleado, de si se trata una patología aguda o crónica o se realiza una profilaxis, o de si se administran más compuestos activos además de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, las dosis de la presente invención incluyen, pero sin limitación, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg, de 0,001 a aproximadamente 500 mg, de 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg, y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. La dosis deseada puede presentarse de manera conveniente en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro más subdosis al día. Las propias subdosis pueden dividirse adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones discretas ligeramente espaciadas. Dependiendo del individuo y de si se considera apropiado para el médico o el profesional sanitario a cargo del paciente, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de las dosis descritas en este documento.

La cantidad de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, necesaria para uso en el tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la patología a tratar y la edad y estado del paciente, y finalmente estará a la discreción del médico o especialista clínico a cargo del caso. En general, un especialista en la técnica sabe cómo extrapolar los datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, típicamente un modelo animal, a otro, tal como un humano. Típicamente, los modelos animales incluyen, pero sin limitación, los modelos de diabetes de roedores descritos en el Ejemplo 1, infra (así como otros modelos animales conocidos en la técnica, tales como los indicados por Reed y Scribner en Diabetes, Obesity and Metabolism, 1, 1999, 75-86). En algunas circunstancias, estas extrapolaciones simplemente pueden basase en el peso del animal en el modelo respectivo en comparación con otro animal, tal como un mamífero, preferiblemente un humano, sin embargo, más a menudo estas extrapolaciones no se basan simplemente en los pesos, sino que en su lugar incorporan una diversidad de factores. Los factores representativos incluyen, pero sin limitación, el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de administración de fármaco, si se está tratando una patología aguda o crónica o se realiza profilaxis o si se administran otros compuestos activos adicionales aparte de los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una patología con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores como se han citado anteriormente. De esta manera, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de un régimen de dosificación preferido, y un especialista en la técnica reconocerá la dosificación y régimen de dosificación fuera de estos intervalos típicos que puede ensayarse y, cuando sea apropiado, puede usarse en los métodos de esta invención.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales. Será evidente para los especialistas en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser un sólido, un líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación.

En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.

En los comprimidos, el componente activo se mezcla con un vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta hasta la forma y el tamaño deseados.

Los polvos y comprimidos pueden contener cantidades variables en porcentaje del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener de 0,5 a aproximadamente un 90 por ciento del compuesto de la invención; sin embargo, un especialista en la técnica sabrá cuando son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Son vehículos adecuados para polvos y comprimidos carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como vehículo proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo que a su vez está en asociación con él. De forma similar se incluyen obleas y grageas. Como formas sólidas adecuadas para la administración oral pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y grageas.

Para preparar supositorios primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en dicha cera, tal como por agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar y de esta manera se solidifica.

Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen, además del ingrediente activo, vehículos que se consideran apropiados en la técnica.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o en agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, encuentran uso en la preparación de inyectables ácidos grasos tales como ácido oleico.

De esta manera, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en embolada o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas rellenadas previamente, infusión de pequeño volumen o en recipientes de múltiples dosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de un polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución, para constituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso.

Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, agentes estabilizantes y espesantes adecuados cuando se desee.

Pueden obtenerse suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

Para administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico.

Las pomadas y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grajeas que comprenden el agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.

Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en una sola dosis o en múltiples dosis. En el último caso de un cuentagotas o una pipeta, esto puede conseguirse por el paciente administrando un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de una pulverización, esto puede conseguirse, por ejemplo, por medio de una bomba de pulverización de atomización dosificadora.

La administración en el tracto respiratorio también puede conseguirse por medio de una formulación de aerosol en la que el ingrediente activo se proporciona en un recipiente presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la presente invención o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede realizarse, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador con bomba, un aparato de inhalación, un inhalador dosificador o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para administración de los compuestos de la presente invención como un aerosol pueden preparase por procesos bien conocidos para el especialista en la técnica. Para su preparación, por ejemplo, pueden emplearse soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas usando aditivos habituales, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, si es apropiado, propelentes habituales, por ejemplo, incluyendo dióxido de carbono, CFC tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol convenientemente también puede contener un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse proporcionando una válvula
dosificadora.

En formulaciones destinadas para la administración en el tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un pequeño tamaño de partículas, por ejemplo del orden de 10 micrómetros o menos. Este tamaño de partículas puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. Cuando se desee, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del ingrediente activo.

Como alternativa, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o en blísteres a partir de los cuales el polvo puede administrase por medio de un inhalador.

Las preparaciones farmacéuticas preferiblemente están en formas de dosificación unitarias. En estas formas, la preparación puede subdividirse en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o la propia gragea, o puede ser un número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.

Son composiciones preferidas comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa.

Los compuestos de acuerdo con la invención opcionalmente pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos.

Las sales de adición de ácidos pueden obtenerse como los productos directos de síntesis de compuestos. Como alternativa, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y la sal se puede aislar por evaporación del disolvente o separando de otra manera la sal y el disolvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular convencionales usando métodos conocidos para el especialista en la técnica.

En el presente documento también se describe un método para producir una composición farmacéutica para "terapia combinada" que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención junto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en este documento y junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, los agentes farmacéuticos se seleccionan entre el grupo que consiste en: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-\gamma (es decir, PPAR-\gamma), insulina, análogos de insulina, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; complejantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II y
adiponectina.

Debe indicarse que cuando se utilizan moduladores del receptor RUP3 como ingredientes activos en una composición farmacéutica, no están destinados únicamente al uso en seres humanos, sino también en otros mamíferos no humanos. De hecho, los últimos avances en el área del cuidado de animales dictan que debe darse consideración al uso de agentes activos tales como moduladores del receptor RUP3 para el tratamiento de la obesidad en animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros), y moduladores del receptor RUP3 en otros animales domésticos en los que no es evidente ninguna enfermedad o trastorno (por ejemplo, animales orientados a la alimentación tales como vacas, pollos, peces, etc.). Los especialistas habituales en la técnica se darán cuenta de esto rápidamente cuando comprendan la utilidad de estos compuestos en estas situaciones.

Terapia combinada-profilaxis y tratamiento

En el contexto de la presente invención, un compuesto como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica del mismo puede utilizarse para modular la actividad de enfermedades, afecciones y/o trastornos mediados por el receptor RUP3, como se describe en este documento. Los ejemplos de modulación de la actividad de enfermedades mediadas por el receptor RUP3 incluyen el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo. Los trastornos relacionados con el metabolismo incluyen, pero sin limitación, hiperlipidemia, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2 y afecciones asociadas tales como, pero sin limitación, cardiopatía coronaria, ictus isquémico, reestenosis después de angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia postprandial, afecciones de tolerancia a la glucosa inadecuada (IGT), afecciones con alteración de la glucosa plasmática en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, cardiopatía coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, ictus, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa, afecciones con alteración de la tolerancia a la glucosa, afecciones con alteración de la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, úlceras en los pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular. En algunas realizaciones, los trastornos relacionados con el metabolismo incluyen diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X. Otros ejemplos de modulación de la actividad de enfermedades mediadas por el receptor RUP3 incluyen el tratamiento de la obesidad y/o el sobrepeso reduciendo la ingesta de alimentos, induciendo saciedad (es decir, la sensación de estar lleno), controlando el aumento de peso, reduciendo el peso corporal y/o afectando al metabolismo de tal forma que el receptor pierda peso y/o mantenga el peso.

Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como único agente farmacéutico activo (es decir, como una monoterapia), también pueden usarse en combinación con otros agentes farmacéuticos (es decir, como terapia combinada) parar el tratamiento de las enfermedades/afecciones/trastornos descritos en este documento. Por lo tanto, también se describen en el presente documento métodos de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo, incluyendo un trastorno relacionado con el peso, tal como obesidad, que comprenden administrar a un individuo que necesita profilaxis y/o tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales como se describen en este
documento.

Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad tales como inhibidores de la secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas de receptores \beta_{3} adrenérgicos, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos de receptores de la hormona estimuladora de melanocitos, antagonistas del receptor de canabinoides 1 [por ejemplo, SR141716: N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida], antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptonas (la proteína OB), análogos de leptinas, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistat), agentes anorécticos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del Neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas de receptores de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 semejante a glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine^{TM} disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas relacionadas con agouti humanas (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U, agentes anorécticos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y supresores del apetito (por ejemplo, bupropión).

Otros agentes antiobesidad, incluyendo los agentes indicados más adelante, son bien conocidos o serán evidentes a la luz de la presente descripción para un especialista habitual en la técnica.

En algunas realizaciones, los agentes antiobesidad se seleccionan entre el grupo consistente en orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y pseudoefedrina. En otra realización, los compuestos de la presente invención y las terapias combinadas se administran junto con el ejercicio y/o una dieta sensible.

Se entenderá que el alcance de la terapia combinada de los compuestos de la presente invención con otros agentes antiobesidad, agentes anorécticos, supresores del apetito y agentes relacionados no se limita a los indicados anteriormente, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento del sobrepeso y de individuos obesos.

Debe entenderse que el alcance de la terapia combinada de los compuestos de la presente invención con otros agentes farmacéuticos no está limitada a lo descrito en este documento anteriormente o más adelante, sino que, en principio, incluye cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos que están asociados con trastornos relacionados con el metabo-
lismo.

También se describen en el presente documento métodos de tratamiento de una enfermedad, trastorno, afección o complicación de la misma como se describe en este documento, que comprende administrar a un individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz o dosificación de un compuesto de la presente invención en combinación con al menos un agente farmacéutico seleccionado entre el grupo consiste en sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, glipizida; glimepirida y otras sulfonilureas conocidas en la técnica), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida, nateglinida y otras meglitinidas conocidas en la técnica), biguanidas (por ejemplo, las biguanidas incluyen fenformina, metformina, buformina y biguanidas conocidas en la técnica), inhibidores de \alpha-glucosidasa [por ejemplo acarbosa, N-(1,3-dihidroxi-2-propil)valiolamina (nombre genérico; voglibosa), miglitol e inhibidores de \alpha-glucosidasa conocidos en la técnica], agonistas del receptor \gamma activado por proliferadores de peroxisomas (es decir, PPAR-\gamma) (por ejemplo rosiglitazona, pioglitazona, tesaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501516 y agonistas de PPAR-\gamma conocidos en la técnica), insulina, análogos de insulina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, rosuvastatina, pravastatina y su sal de sodio, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, "superestatina" de BMS e inhibidores de HMG-CoA reductasa conocidos en la técnica), fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: bezafibrato, beclofibrato, binifibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato y fibratos conocidos en la técnica; complejantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, alacepril, delapril; ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, espirapril, temocapril, trandolapril e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina conocidos en la técnica), antagonistas del receptor de angiotensina II [por ejemplo, losartán (y la forma de sal de potasio)], antagonistas del receptor de angiotensina II conocidos en la técnica, adiponectina, inhibidores de la síntesis de escualeno {por ejemplo, ácido (S)-\alpha-[bis[2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metoxi]fosfinil]-3-fenoxibencenobutanosulfónico, sal monopotásica (BMS-188494) e inhibidores de la síntesis de escualeno conocidos en la técnica} y similares. En algunas realizaciones, los métodos descritos en este documento incluyen compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran por separado. En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran
juntos.

Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), secretagogos de insulina (por ejemplo, agonistas de GLP-1; exendina-4; insulinotropina (NN2211); inhibidores de dipeptil peptidasa (por ejemplo, NVP-DPP-728), inhibidores de la acil CoA colesterol acetiltransferasa (por ejemplo, ezetimiba, eflucimiba y compuestos similares), inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba, pamaquesida y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414, JTT-705, CETI-1 y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de trigliceridos microsomales (por ejemplo, implitapida y compuestos similares), moduladores de colesterol (por ejemplo, NO-1886 y compuestos similares), moduladores de ácidos biliares (por ejemplo, GT103-279 y compuestos similares), moduladores de la ruta de señalización de insulina, tales como inhibidores de proteína tirosina fosfatasas (PTPasas), compuestos miméticos que no son de molécula pequeña e inhibidores de la glutamina-fructosa-6-fosfato-amidotransferasa (GFAT), compuestos que influyen en la producción de glucosa hepática mal regulada, tales como inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), inhibidores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa (F-1,6-BPasa), inhibidores de glucógeno fosforilasa (GP), antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de la fosfoenol piruvato carboxiquinasa (PEPCK), inhibidores de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDHK), potenciadores de la sensibilidad a la insulina, potenciadores de la secreción de insulina, inhibidores del vaciado gástrico, antagonistas \alpha_{2}-adrenérgicos y antagonistas del receptor X de retinoides
(RXR).

De acuerdo con la presente invención, la combinación puede usarse mezclando los componentes activos respectivos, un compuesto de la presente invención y un agente farmacéutico, juntos o independientemente con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente, etc., fisiológicamente aceptable como se ha descrito en este documento anteriormente, y administrando la mezcla o mezclas por vía oral o por otra vía como una composición farmacéutica. Cuando un compuesto o una mezcla de compuestos de la presente invención se administran como una terapia combinada con otro compuesto activo, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones farmacéuticas separadas administradas al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.

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Otras utilidades

Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados que serían útiles no sólo en la formación de radioimágenes, sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor RUP3 en muestras de tejido, incluyendo humanas, y para identificar ligandos del receptor RUP3 por inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado. Es otro objeto de esta invención desarrollar nuevos ensayos de receptores RUP3 que comprenden dichos compuestos radiomarcados.

La presente invención incluye compuestos radiomarcados de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos "isotópicos" o "radiomarcados" son los que son idénticos a los compuestos descritos en este documento excepto por el hecho de que uno o más átomos se han reemplazado o sustituido por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, natural). Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, ^{2}H (también escrito como D de deuterio), ^{3}H (también escrito como T de tritio), ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{13}N, ^{15}N, ^{15}O, ^{17}O, ^{18}O, ^{18}F, ^{35}S, ^{36}CI, ^{82}Br, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br, ^{123}l, ^{124}I, ^{125}I y ^{131}I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcaje del receptor RUP3 in vitro y los ensayos competitivos, generalmente serán más útiles compuestos que incorporan ^{3}H, ^{14}C, ^{82}Br, ^{125}I, ^{131}I o ^{35}S. Para aplicaciones de formación de radioimágenes generalmente serán más útiles ^{11}C, ^{18}F, ^{125}I, ^{123}I, ^{124}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br o ^{77}Br.

Debe entenderse que un compuesto "radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto de la presente invención que ha incorporado al menos un radionúclido; en algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona entre el grupo que consiste en ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{35}S y ^{82}Br.

Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención son útiles en ensayos de distribución en tejidos de compuestos y/o sustratos. En algunas realizaciones, en estos estudios son útiles el radionúclido ^{3}H y/o isótopos de ^{14}C. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, ^{2}H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas debido a una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una mayor vida media in vivo o la necesidad de dosificaciones menores) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención generalmente pueden prepararse siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas indicados anteriormente y en los Ejemplos presentados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos. Más adelante se describen otros métodos sintéticos que son útiles. Además, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser el isótopo más común de estos átomos o el radioisótopo más escaso o un isótopo no radiactivo.

Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de esta invención y son bien conocidos en la técnica. Estos métodos sintéticos que pueden usarse para un compuesto intermedio o para el compuesto final, por ejemplo, incorporando niveles de actividad de tritio en compuestos de la presente invención, son los siguientes:

A.

Reducción Catalítica con Gas Tritio - Este procedimiento normalmente produce productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.

B.

Reducción con Borohidruro Sódico [^{3}H] - Este procedimiento es bastante barato y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.

C.

Reducción con Hidruro de Litio y Aluminio [^{3}H] - Este procedimiento ofrece productos a actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.

D.

Marcaje Por Exposición a Gas Tritio - Este procedimiento implica la exposición a precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.

E.

N-Metilación usando Yoduro de Metilo [^{3}H] - Este procedimiento se emplea normalmente para preparar productos de O-metil o N-metil (^{3}H) por tratamiento de precursores apropiados con yoduro de metilo de alta actividad específica (^{3}H). Este método en general permite una mayor actividad específica tal como, por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol.

Un compuesto receptor RUP3 radiomarcado de la presente invención puede usarse en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) puede evaluarse con respecto a su capacidad de reducir la unión del "compuesto radiomarcado" de la presente invención al receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo de competir con el "compuesto radiomarcado" de la presente invención por la unión al receptor RUP3 se correlaciona directamente con su afinidad de unión.

Los compuestos marcados de la presente invención se unen al receptor RUP3. En una realización, el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 500 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 100 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 10 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 1 \muM, en otra realización el inhibidor marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 0,1 \muM, en otra realización el inhibidor marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 0,01 \muM, y en otra realización el inhibidor marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 0,001 \muM.

Como se reconocerá, no es necesario que las etapas de los métodos descritos en este documento se realicen ningún número de veces particular ni en ninguna secuencia particular. Otros objetos, ventajas y nuevas características de esta invención serán evidentes para los especialistas en la técnica después del examen de los siguientes ejemplos, que pretenden ser ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

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Ejemplos

Ejemplo 1

Efectos in vivo de un agonista de RUP3 sobre la homeostasis de glucosa en ratas Procedimiento General - Ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT)

Se dejaron en ayunas ratas Sprague Dawley macho (Harlan, San Diego, CA) que pesaban aproximadamente 350 g-375 g durante 16 horas y se agruparon aleatoriamente (n = 6) para recibir un agonista de RUP3 a concentraciones de 0,3, 3 ó 30 mg/kg. Los compuestos se administraron por vía oral a través de una aguja de sonda (p.o., volumen 2 ml/kg). A tiempo 0, se evaluaron los niveles de glucosa sanguínea usando un medidor de glucosa (Accu-Chek Advantage, Roche Diagnostics) y a las ratas se les administró vehículo (hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20%) o compuesto de ensayo. Treinta minutos después de la administración del compuesto de ensayo, se evaluaron de nuevo los niveles de glucosa sanguínea y a las ratas se les administró dextrosa por vía oral a una dosis de 3 g/kg. Se realizaron mediciones de la glucosa sanguínea 30 min, 60 min y 120 min después de este tiempo. La Tabla 1 muestra el porcentaje medio de inhibición de la excursión de glucosa para cada compuesto de ensayo, promediada a través de seis animales del grupo de tratamiento. Estos resultados demostraron que el agonista de RUP3, el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico [Fórmula (I)], redujo la glucosa sanguínea después de la exposición a la glucosa.

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TABLA 1

4

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Ejemplo 2

Ensayo de Unión al Receptor

Además de los métodos descritos en este documento, otra forma de evaluar un compuesto de ensayo es determinando las afinidades de unión por el receptor RUP3. Este tipo de ensayo generalmente requiere un ligando radiomarcado del receptor RUP3. Sin el uso de ligandos conocidos para el receptor RUP3 y radiomarcadores del mismo, los compuestos de Fórmula (I) pueden marcarse con un radioisótopo y usarse en un ensayo para evaluar la afinidad de un compuesto de ensayo por el receptor RUP3.

Puede usarse un compuesto RUP3 radiomarcado de Fórmula (I) en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) puede evaluarse con respecto a su capacidad de reducir la unión del "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" al receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad de competir con el "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" o el ligando de RUP3 radiomarcado por la unión al receptor RUP3 se correlaciona directamente con su afinidad de unión del compuesto de ensayo al receptor RUP3.

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Protocolo de ensayo para determinar la unión al receptor para RUP3 A. Preparación del receptor RUP3

Se cultivaron en una placa células 293 (riñón humano, ATCC), transfectadas de forma transitoria con 10 \mug de receptor RUP3 humano y 60 \mul de Lipofectamine (por placa de 15 cm), durante 24 horas (75% de confluencia) con un cambio de medio y se retiraron con 10 ml/placa de tampón Hepes-EDTA (Hepes 20 mM + EDTA 10 mM, pH 7,4). Después, las células se centrifugaron en una centrífuga Beckman Coulter durante 20 minutos, a 17.000 rpm (rotor JA-25.50). Posteriormente, el sedimento se resuspendió en Hepes 20 mM + EDTA 1 mM, pH 7,4, se homogeneizó con un homogeneizador Dounce de 50 ml y se centrifugó de nuevo. Después de retirar el sobrenadante, los sedimentos se almacenaron a -80ºC hasta que se usaron en el ensayo de unión. Cuando se usaron en el ensayo, las membranas se descongelaron en hielo durante 20 minutos y después se añadieron 10 ml de tampón de incubación (Hepes 20 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4). Después, las membranas se agitaron vorticialmente para resuspender el sedimento de membrana bruto y se homogeneizaron con un homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron durante 15 segundos a potencia 6. La concentración de

\hbox{proteína de membrana se determinó
usando el ensayo de proteínas  BRL Bradford.}

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B. Ensayo de unión

Para la unión total, se añade un volumen total de 50 \mul de membranas diluidas de manera apropiada (diluidas en tampón de ensayo que contenía Tris HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM; 5-50 \mug de proteína) a placas de microtitulación de polipropileno de 96 pocillos, seguido de la adición de 100 \mul de tampón de ensayo y 50 \mul de Ligando de RUP3 Radiomarcado. Para la unión no específica, se añaden 50 \mul de tampón de ensayo en lugar de 100 \mul y se añaden 50 \mul más de RUP3 frío 10 \muM antes de añadir 50 \mul de Ligando de RUP3 Radiomarcado. Después, las placas se incuban a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de unión se termina filtrando las placas de ensayo a través de una placa de filtración Microplate Devices GF/C Unifilter con un recolector de placas de 96 pocillos Brandell seguido de lavado con Tris HCl 50 mM frío, pH 7,4 que contenía NaCl al 0,9%. Después, se sella la parte inferior de la placa de filtración, se añaden 50 \mul de Optiphase Supermix a cada pocillo, se sella la parte superior de las placas y las placas se cuentan en un contador de centelleo Trilux MicroBeta. Para los estudios competitivos de los compuestos, en lugar de añadir 100 \mul de tampón de ensayo, se añaden 100 \mul del compuesto de ensayo diluido de manera apropiada a los pocillos apropiados seguido de la adición de 50 \mul de Ligando de RUP3 Radiomarcado.

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C. Cálculos

Los compuestos de ensayo se ensayan inicialmente a 1 y 0,1 \muM y después a un intervalo de concentraciones elegidas de tal forma que una dosis media produzca aproximadamente un 50% de inhibición de la unión del Ligando de RUP3 Radiomarcado (es decir, CI_{50}). La unión específica en ausencia de compuesto de ensayo (B_{O}) es la diferencia de la unión total (B_{T}) menos la unión no específica (NSB) y, de forma similar, la unión específica (en presencia del compuesto de ensayo) (B) es la diferencia de la unión de desplazamiento (B_{D}) menos la unión no específica (NSB). El valor de CI_{50} se determina a partir de una curva de respuesta de inhibición, el gráfico de logit-log del % de B/B_{O} frente a la concentración del compuesto de ensayo.

El valor de K_{i} se calcula por la transformación de Cheng y Prustoff:

K_{i} = CI_{50}/(1 + [L]/K_{D})

donde [L] es la concentración de un ligando de RUP3 radiomarcado usado en el ensayo y K_{D} es la constante de disociación de un Ligando de RUP3 Radiomarcado determinado independientemente en las mismas condiciones de unión.

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Ejemplo 3

Procedimiento CYP

El ensayo de investigación de la inhibición de P450 se realizó en placas de microtitulación de 96 pocillos usando enzimas humanas que expresaban ADNc (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4). Los compuestos de ensayo (preparados en acetonitrilo) se diluyeron en serie en tampón fosfato (pH 7,4) que contenía un sistema generador de electrones (glucosa-6-fosfato, NADP+ y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). La reacción enzimática se inició añadiendo enzimas P450 individuales premezcladas con sustratos fluorescentes específicos para P450, y se detuvo por la adición de acetonitrilo (o NaOH para los ensayos de DBF) a la mezcla de reacción después de incubación a 37ºC durante un período de tiempo dado. La fluorescencia de los metabolitos se midió en un lector de fluorescencia Biotek. Los resultados se expresaron como porcentaje de inhibición con respecto al control (sin compuesto de ensayo). Los valores de CI_{50} se estimaron a partir de la curva de concentración-respuesta. Los sustratos de P450 usados para el ensayo incluyen dibencilfluoresceína (DBC, para CYP2C9, 2C19 y 3A4), 3-ciano-7-etoxicumarina (CCA, para CYP1A2), 3-[2-(N,N-dietil-N-metilamino)etil]-7-metoxi-4-metilcumarina (AMMC, para CYP2D6), benciloxiquinolina (BQ) y 7-benciloxi-4-trifluorometilcumarina (BFC, para CYP3A4).

En el caso del éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, se observó un valor de CI_{50} para las siguientes enzimas mayor de aproximadamente 15 \muM (CYP2C9), mayor de aproximadamente 40 \muM (1A2), mayor de aproximadamente 40 \muM (2D6), mayor de aproximadamente 40 \muM (3A4) y de aproximadamente 10 \muM (2C19).

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Interpretación de los Datos

Los compuestos de ensayo se clasifican en tres categorías basadas en sus valores de CI_{50}. Un compuesto de ensayo con un valor de CI_{50} mayor de 10 \muM se denomina inhibidor débil. Si el compuesto tiene un valor de CI_{50} menor de 1 \muM se clasifica como un inhibidor fuerte, y un inhibidor moderado tiene un valor de CI_{50} entre estos valores. Un compuesto clasificado como inhibidor débil (CI_{50} > aproximadamente 10 \muM) tiene poca posibilidad de producir interacciones entre fármacos.

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Ejemplo 4

Los compuestos de la invención y sus síntesis se ilustran adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proporcionan para definir adicionalmente la invención pero sin limitarla a las particularidades de estos ejemplos. Los compuestos descritos en este documento se nombran de acuerdo con el CS Chem Draw Ultra Versión 7.0.1. En ciertos casos se usan nombres comunes y debe entenderse que estos nombres comunes se admiten por los especialistas en la técnica.

Química: Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (^{1}H RMN) se registraron en un Varian Mercury Vx-400 equipado con una sonda autocambiable de 4 núcleos y gradiente z o un Bruker Avance-400 equipado con una sonda QNP (Quad Nucleus Probe) o BBI (Broad Band Inverse) y gradiente z. Los desplazamientos químicos se proporcionan en partes por millón (ppm) usándose como referencia la señal del disolvente residual. Se usan las siguientes abreviaturas de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho. Las irradiaciones de microondas se realizaron usando el Emyrs Synthesizer (Personal Chemistry). La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó en gel de sílice 60 F_{254} (Merck), la cromatografía de capa fina preparativa (TLC prep.) se realizó en placas PK6F de gel de sílice 60 A 1 mm (Whatman) y la cromatografía en columna se realizó en una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se realizó al vacío en un evaporador rotatorio Buchi. Durante las filtraciones de paladio se usó Celite 545®.

Espec. LCMS: 1) PC: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; Detector UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de masas: API 150EX con fuente de pulverización iónica turbo, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2, 2) Mac: bombas de HPLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc. Detector UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: 215 Liquid Handler, Gilson Inc; Espectrómetro de masas: API 150EX con fuente de pulverización iónica turbo, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1.5.2.

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Ejemplo 4.1

Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico. (Método A)

5

Una solución de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (6,28 g, 20,0 mmol, véase el documento WO2005/007647 para su preparación) y 2-metil-piridin-3-ol (2,73 g, 25 mmol) en DMF anhidra (20 ml) que contenía K_{2}CO_{3} (5,5 g, 40 mmol) se calentó a 150ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró del filtrado a alto vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (75 ml) y se aclaró con NaOH 1 N (2 x 50 ml), seguido de agua (50 ml) y salmuera (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró. El residuo se disolvió en éter dietílico (50 ml) y se trató con HCl 1 N/éter dietílico (4 ml). Se formó un precipitado de color negro, del que se separó el sobrenadante transparente por decantación. A esta solución se le añadió más cantidad de HCl 1 N/éter dietílico (16 ml), dando como resultado la formación de un precipitado de color blanco. Éste se recogió por filtración para formar la sal clorhidrato de éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (7,42 g, rendimiento del 88%): MS m/z 387,2; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,28 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,33 (m, 1H), 4,79 (m, 1 H), 3,65 (m, 2H), 3,35 (m, 2 H), 2,50 (s, 3H), 2,19 (s, 1 H), 1,96 (m, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 1,20 (d, 6 H, J = 6,2 Hz).

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Ejemplo 4.2

Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico. (Método B)

Etapa A

Preparación de 4-cloro-5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidina

6

A una mezcla de 2-metil-piridin-3-ol (2 g, 18,32 mmol) y 4,6-dicloro-5-metilpirimidina (2,98 g, 18,32 mmol) se le añadió DMA (15 ml). La solución resultante se agitó durante una hora a -8ºC y se introdujo en una porción carbonato potásico (2,53 g, 18,32 mmol) sin que se detectara una reacción exotérmica significativa (la temperatura después de la adición fue de -7,2ºC). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente (dos horas) y después se agitó durante tres horas más (el progreso de la reacción se controló usando LCMS). La mezcla en bruto se enfrió a 0ºC; y se añadió lentamente agua fría (3ºC, 15 ml). La temperatura alcanzó 16ºC y el sólido se filtró a 1,7ºC, se lavó tres veces con agua fría (3ºC, 3 x 15 ml) y se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante 24 horas. El sólido se recogió para dar 4-cloro-5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidina (3,5833 g, 89,5%). LCMS: 236-238 (MH)+, 200,1, 155-1557, 119,2, RMN (400 MHz, \delta ppm, DMSO d_{6}): 8,4 (1H, s), 8 (1H, dd, J), 7,65 (1H, dd, J), 7,35 (1H, dd, J), 2,42 (3H, s), 2,3 (3H, s).

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Etapa B

Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico

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A una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (1,3364 g, 7,146 mmol) y 4-cloro-5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidina (1,683 g, 7,146 mmol) se le añadió THF (8,8 ml). La solución resultante se enfrió a 0ºC, se introdujo lentamente terc-butóxido potásico (1 M en THF, 7,2 ml) y la temperatura se mantuvo por debajo de 5ºC. La mezcla en bruto se dejó calentar a 15ºC (tres horas) y el consumo de los materiales de partida se controló usando LCMS. La mezcla se diluyó usando heptano (16 ml) y se concentró hasta alcanzar un volumen de 5 ml. Se añadió heptano (11 ml) y las sales se filtraron y se lavaron con heptano (16 ml). Los volátiles se retiraron a presión reducida para producir un aceite incoloro en bruto (2,75 g, rendimiento cuantitativo). LCMS: 387 (MH)+, 218,1, 170, 128,1, RMN (400 MHz, \delta ppm, DMSO d_{6}): 8,36 (1H, dd, J), 8,23 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J), 7,31 (1H, dd, J), 5,32 (1H, m), 4,78 (1H, sept., J), 3,65 (2H, m), 3,35 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,17 (3H, s), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,19 (6H, d, J). El aceite se disolvió de nuevo en mezcla de heptano (16 ml) y se añadieron lentamente isopropanol (4,8 ml) y HCl (4 N en dioxano, 3 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 15 mm y después se enfrió a 1ºC; el sólido de color blanco se filtró, se lavó con heptano (2 x 16 ml) y se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante 24 horas. Se recogió el compuesto deseado (2,3288 g, rendimiento: 77%). LCMS: 387,5 (MH)^{+}, 218,1, 170,1, 128,1, RMN (400 MHz, \delta ppm, DMSO d_{6}): 8,53 (1H, dd, J), 8,17 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J), 7,75 (1H, dd, J), 5,35 (1H, m), 4,95 (1H, sept., J), 3,78 (2H, m), 3,42 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,05 (2H, m), 1,8 (2H, m), 1,25 (6H,d, J).

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Ejemplo 5

Protocolo para Respuestas a la Dosis de RUP3 en Melanóforos

Se mantienen melanóforos en cultivo como se indica por Potenza, M. N. y Lerner, M. R., en Pigment Cell Research, Vol. 5, 372-378, 1992 y se transfectan con el vector de expresión de RUP3 (pCMV) usando electroporación. Después de la electroporación, las células transfectadas se cultivan en placas de 96 pocillos para el ensayo. Después, las células se dejan crecer durante 48 horas para que se recuperen del procedimiento de electroporación y conseguir niveles máximos de expresión del receptor.

El día del ensayo, el medio de crecimiento de las células se reemplaza por tampón sin suero que contiene melatonina 10 nM. La melatonina actúa a través de un GPCR endógeno acoplado a Gi en los melanóforos para reducir los niveles de AMPc intracelular. En respuesta a los niveles de AMPc reducidos, los melanóforos translocan su pigmento al centro de la célula. El efecto neto de esto es una reducción significativa en la lectura de absorbancia de la monocapa celular en el pocillo, medida a 600-650 nm.

Después de 1 hora de incubación en melatonina, las células se convierten completamente en agregados de pigmento. En este momento, se recoge una lectura de absorbancia basal. Después se añaden diluciones seriadas de compuestos de ensayo a la placa y los compuestos que estimulan a RUP3 producen aumentos en los niveles de AMPc intracelular. En respuesta a estos aumentos de los niveles de AMPc, los melanóforos translocan su pigmento de nuevo a la periferia celular. Después de una hora, las células estimuladas tienen el pigmento totalmente dispersado. La monocapa celular en el estado dispersado absorbe mucha más luz en el intervalo de 600-650 nm. El aumento medido en absorbancia en comparación con la lectura basal permite cuantificar el grado de estimulación del receptor y representar una curva de dosis-respuesta.

El compuesto éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, como se muestra en la Fórmula (I), es un potente agonista del receptor RUP3 en varias especies diferentes, CE_{50} = 2 nM (humano), 1 nM (perro), 35 nM (mono cynomolgus), 41 nM (ratón) y 44 nM (rata).

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Ejemplo 6

Determinación de la Solubilidad para el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico en agua

A viales de vidrio de 1 ml (n = 2) se les añadieron una cantidad en exceso de éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico y 100 \mul de agua que se filtró a través de un sistema de agua ultrapura millipore para formar una suspensión. Los contenidos de los viales se mezclaron durante 30 segundos usando un agitador vorticial VWR mini seguido de sonicación (Branson 1510) durante 1 minuto. Los viales se pusieron en un baño a temperatura constante (es decir, aproximadamente a 25ºC) y se dejaron equilibrar durante no menos de 12 horas. Las suspensiones resultantes se transfirieron a tubos eppendorf, cada uno de ellos equipado con un filtro de nylon de 0,2 \mum (Costar 8168) y se centrifugaron durante 10 minutos a 14,000 rpm. El sobrenadante de cada tubo eppendorf se recogió y se diluyó con acetonitrilo de calidad de HPLC con un factor de dilución de 200, 400 ó 500. Cada solución se analizó por un método de HPLC.

Como ejemplo, se usó el siguiente ensayo de HPLC para determinar la solubilidad en agua del éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico:

\quad

Sistema de HPLC: Waters 2795; Fase estacionaria: columna Xterra^{R}, MS C18, 3,5 \mum, 4,6 x 50 mm; Fase móvil: Línea A: Agua Millipore Desionizada al 100%; Línea B: NH_{4}OH al 1,0%; Línea C: Acetonitrilo de calidad de HPLC al 100%; Gradiente: A: del 80% al 0% en 8 minutos; B: constante al 10% en 8 minutos; C: del 10% al 90% en 8 minutos; Caudal: 1,50 ml/min; Temperatura de la columna: 40ºC \pm 5ºC; Temperatura de la muestra: 25ºC \pm 5ºC.

\quad

Detector de Matriz de Fotodiodos: Waters 2996 con lámpara UV: recolección de datos 3D; longitud de onda inicial: 210 nm; longitud de onda final: 320 nm.

\quad

Longitud de onda de procesamiento: 220 nm.

La cuantificación se realizó por comparación del área del pico de HPLC para cada solución de ensayo con el área del pico tomada de un gráfico patrón de concentración frente al área del pico para patrones de concentración conocida. Como es convencional, se seleccionaron concentraciones patrón para éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico de manera que estuvieran dentro de un intervalo lineal de concentraciones frente a la absorbancia para el detector UV empleado. La concentración patrón para éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico se diluyó en serie para obtener una curva de calibración. La dilución se realizó añadiendo el acetonitrilo de la fase móvil. Cada solución de equilibrio saturada para éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico obtenida después de filtrar las soluciones de los viales de ensayo se diluyó con acetonitrilo con un factor de dilución de 200, 400 ó 500 para alcanzar el intervalo lineal del gráfico patrón.

Por consiguiente, se observó que la solubilidad acuosa para el éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico era de aproximadamente 40 mg/ml.

Claims (26)

1. Un compuesto de la Fórmula (I):

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o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método de tratamiento del cuerpo de un humano o de un animal por terapia.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la tolerancia inadecuada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipidemia o el síndrome X en un individuo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar la diabetes de tipo II en un individuo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar la hiperglucemia en un individuo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar la dislipidemia en un individuo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar el síndrome X en un individuo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar la obesidad en un individuo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para reducir la ingesta de alimentos en un individuo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para inducir saciedad en un individuo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para controlar o reducir el aumento peso de un individuo.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, donde dicho individuo es un humano.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo.

17. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la tolerancia inadecuada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipidemia o el síndrome X en un individuo.

18. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo II en un individuo.

19. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la hiperglucemia en un individuo.

20. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia en un individuo.

21. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento del síndrome X en un individuo.

22. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en un individuo.

23. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para reducir la ingesta de alimento en un individuo.

24. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para inducir saciedad en un individuo.

25. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para controlar o reducir el aumento de peso en un individuo.

26. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 25, donde dicho individuo es un humano.