KR20070118068A

KR20070118068A - 신규의 이원 헤테로고리 화합물, 그 제조방법 및 이들을포함하는 조성물

Info

Publication number: KR20070118068A
Application number: KR1020077014500A
Authority: KR
Inventors: 마노지트 팔; 엘레스와라푸 코테스와르 라오; 이쉬 쿠머르 칸나; 나리베라 쿠마라 스와미; 벤카타라만 서브라마니안; 벤카테스와라 라오 바츄; 자베드 이큐발; 시바람 필라리세티
Original assignee: 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2004-11-23
Filing date: 2005-11-23
Publication date: 2007-12-13
Also published as: US20060128729A1; JP2008520749A; AU2005323311A1; EP1814885A2; EP1814885A4; CA2588627A1; WO2006073610A3; WO2006073610A2; CN101107250A; WO2006073610A8; MX2007007704A

Abstract

본 발명은 이원 헤테로고리 화합물, 그 제조방법 및 이들을 포함하는 조성물, 그리고 세포 증식, 감염, 또는 글리코시다제 발현과 관련된 증상 또는 질병의 치료방법에 관한 것이다.

헤테로고리

Description

신규의 이원 헤테로고리 화합물, 그 제조방법 및 이들을 포함하는 조성물{NOVEL BICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM}

신규의 치료 효과가 있는 신규의 화합물은 다양한 분야의 약제 및 질병 치료에 필요하다. 예를 들어, 모든 기관에 영향을 주는 질병의 기초를 형성하는 만성 및 급성 감염 증상으로는, 천식, 급성 감염 질환, 혈관 감염 질환, 만성 감염, 아테롬성 동맥경화증, 맥관병증, 심근염, 신장염, 크론씨병, 관절염, 형태 I 및 II 당뇨병 및 관련 혈관 질환을 포함한다. 이들 감염 질환 증상은 전 인구를 대상으로 발생하고 있으며 당뇨병 하나만 보더라도 1600만 인구에게 영향을 나타내고 있다. 따라서, 신규 화합물의 합성은 새로운 치료를 제시할 가능성을 보여줄 수 있다.

감염은 그 자체로도 정상적인 면역 반응을 일으키지만, 만성 감염은 합병증 을 일으켜 알려지지 않은 세포 인자의 작용에 의한 기관 손상을 일으킨다. 특히, 만성 감염은 혈관의 합병증을 일으킬 수 있다. 만성 감염 질환에서 동맥경화 및 혈전색전증을 일으키는 관상동맥, 뇌혈관 및 말초혈관 질환은 치명적이다.

많은 인간 및 동물은 제한된 수명을 갖는데, 이는 생활 방식의 선택과 관련된 조건, 예를 들어 다이어트나 운동, 또는 일반적인 질병 소인 때문이다. 예를 들어, 혈관 민무늬근 세포(SMC) 증식은 일반적인 내상의 결과이고 관상동맥 플라그 형성 또는 혈관 손상과 관련된 합병증 또는 수술로 생기는 것이다.

비정상적인 혈관 SMC 중식은 동맥경화, 협착증, 기관 이식 후의 이식편의 동맥경화를 포함하는 혈관 폐색 병변에 기여하는 것으로 여겨진다.

개발도상국에서 빠르게 증가하고 있는 질병의 하나로 당뇨병이 있다. 당뇨병과 관련된 손상의 주요한 인자는 글리새이트화된 단백질의 존재이다. 글리새이트화된 단백질 및 글리새트화 최종 생성물 (AGE)은 세포 손상, 특히, 당뇨 조직 손상에 기여한다. 미세혈관 성형술과 연관될 수 있는 고혈당증에 의한 중요한 메카니즘은 중요한 단벽질의 비-효소적 글리새이트화를 통해서 일어난다. 이들은 분자의 매우 활성이 높은 그룹으로 병변을 일으키는 것으로 여겨지는 세포 표면상의 특정 수용체와 상호작용한다.

신체 조절 시스템에 의해 체크되지 않는, 다른 주요 영역의 필요없는 세포 성장은 암 또는 종양 증상이다. 건강을 회복시키거나 최소한 불필요한 세포성장을 중지시키려는 많은 치료제가 사용되어 왔다. 여러 번, 치료제가 개별적으로 효과를 나타낸적이 있었으나, 그러한 치료제는 주로 다른 약물, 수술이나 방사선 치료와 같은 다른 치료와 함께 사용되어야했다.

동맥경화, 불필요한 세포성장 또는 세포 증식, 당뇨병, 감염 증상 및 혈관 종양 증상과 같은 만성 또는 급성 질병의 치료를 위한 약제가 필요하다. 발명이 빈번하므로, 현재의 가능한 치료는 비용이 많이 들고 증상들이 여전히 난치인 경우가 많다. 그러한 질병의 예방이나 조절에 포함되는 메카니즘이 불명확하고 이들 및 다른 질병의 예방 치료가 필요하다. 따라서, 만성 및 급성 질병의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법에 사용할 수 있는 신규의 화합물이 필요하게 되었다.

본 발명은 신규의 이원 헤테로고리 화합물, 이들 헤테로고리 화합물을 포함하는 신규의 조성물, 및 그러한 이원 헤테로사이클 및 그들의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 게시된 것은 이원 헤테로고리 화합물 및 이들 헤테로고리 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법, 이원 헤테로고리 화합물 및 이들 헤테로고리 화합물을 포함하는 조성물의 사용 방법이다.

헤테로고리 화합물 및 이들 헤테로고리 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 질병의 치료에 사용된다.

본 발명은 하기 식의 화합물 또는 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물과 이들을 포함하는 조성물을 포함한다:

상기 식에서

고리 A는 치환되거나 비치환된 피라졸 고리이고,

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴;

X 및 Y는 각각 CH나 N이며, X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;

Y¹은 >NR⁵, -C≡C-, >O, 또는 고리 B와 R¹ 사이의 직접결합이고;

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 0, N, S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >C0로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R²는 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S,또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R⁵는 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 수소이고;

R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 히드록실, 또는 시아노로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.

식 I의 화합물에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 상의 임의의 치환기는 각각 선택될 수 있고, 치환기는 없거나 하나, 둘, 셋, 또는 그 이상일 수 있으며 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 상의 각 치환기는 서로 같거나 다르다.

본 발명은 또한 사람을 포함한 포유동물의 증상 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 그 방법은 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그 염을 환자에게 투여하는 것이다. 그러한 본 발명의 화합물은 예를 들어, 식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIa-1, 또는 이들의 조합이다.

사람을 치료하는 외에, 본 발명의 조성물 및 방법은 다양한 포유동물, 예를 들어, 반려 동물(고양이, 개 등), 영장류, 반추 동물, 및 설치류의 치료에 유용하다.

본 발명은 또한 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그 염을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 세포 증식과 관련된 증상 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 그러한 본 발명의 화합물은 예를 들어, 식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIa-1, 또는 이들의 조합이다. 그러한 증상 또는 질병의 예로는 종양 형성이나 SMC 세포과형성증이 있다.

본 발명은 또한 글리코시다제 발현과 관련된 증상 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그 염을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 글리코시다제 발현과 관련된 증상 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 본 발명의 화합물은 예를 들어, 식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIa-1, 또는 이들의 조합이다.

본 발명은 또한 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그 염을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 감염과 관련된 증상 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 그러한 본 발명의 화합물은 예를 들어, 식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIa-1, 또는 이들의 조합이다.

치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물은 감염을 충분히 감쇄시키거나 저해한다. 그러한 감염은 글리새이트화된 단백질 또는 AGE의 축적 또는 존재와 관련이 있다.

본 발명은, 신규의 이원 헤테로고리 화합물 및 이들 헤테로고리 화합물을 ㅍ포함하는 신규의 조성물을 게시한한다. 본 발명의 하기 식의 이원 헤테로고리 화합물, 그 염 또는 프로드럭 또는 그 혼합물을 포함한다:

상기 식에서

Y¹은 >NR⁵, -C≡C-, >O, 또는 6원 고리와 R¹ 사이의 직접결합이고;

여기에서 Y¹이 >NR⁵인 경우, NR⁵R¹은 5-, 6-, 또는 7- 원 헤테로고리이고; 임의로 0, S 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고; NR⁵R¹은 임의로 탄소수 10 이하의, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬, 또는 히드록시, 할로겐, 또는 시아노로 치환될 수 있으며;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.

상기 식의 화합물에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 상의 임의의 치환기는 각각 선택될 수 있고, 치환기는 없거나 하나, 둘, 셋, 또는 그 이상일 수 있으며 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 상의 각 치환기는 서로 같거나 다르다.

본 발명은 또한 하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

R⁹는 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -S0₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁸ 또는 CONR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐으로부터 선택되고;

m은 0 내지 3의 정수이며;

R¹, R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, -C0₂R⁶, -COR⁸, -CONR⁶R⁷, - S0₂R⁸ 및 -SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 히드록실, 또는 시아노로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.

상기 식에서,

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, NR⁶R⁷, -C0₂R⁶, -COR⁸, -CONR⁶R⁷, - S0₂R⁸ 및 -SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 또는 시아노로부터 선택되고;

m은 0 내지 3의 정수이며;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;

R³ 및 R⁴ 는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있다.

본 발명은 또한 하기의 화합물에서 선택된 헤테로고리 화합물, 또는 이들의 조합을 포함한다:

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산;

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산;

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산;

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민;

(4-플루오로-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산;

(3,4-디메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산;

2-클로로-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페놀 염산;

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민;

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산;

3-[7-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-4-에톡시-벤젠설폰아미드 염산;

4-에톡시-3-[7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-3프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-벤젠설폰아미드 염산;

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(2-에톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]아민 염산;

[5-(2-에톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산;

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산;

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산;

2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산;

(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-파라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아미노 염산;

(4-클로로-3-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산;

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산;

(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아민 염산;

2-플루오로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀-염산;

벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산;

(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피로졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-페닐)-아민 염산;

[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산;

[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산;

(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산;

[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산;

(6-클로로-피리미딘-3-일)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산;

N-5-[5-(4-풀루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-2-히드록시-페닐-아세트아미드 염산;

[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-메탄설포닐)-아민;

(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(2-메틸-벤조옥사졸-5-일)-아민 염산;

N-[4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페닐]-메탄설폰아미드 염산;

4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드 염산;

4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-벤젠설폰아미드 염산;

3-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤즈아미드 염산;

3-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 염산;

4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤젠설폰아미드 염산;

4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드 염산;

4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤즈아미드 염산;

4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 염산; 또는 그와같은 조합.

본 발명은 또한 하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물로 구성되는 헤테로고리 화합물 및 헤테로고리 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다:

상기 식에서

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S, 또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R⁹는 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -S0₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁸ 또는 CONR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐으로부터 선택되고;

m은 0 내지 3의 정수이며;

R¹, R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있다.

상기 식(IId)에서, R¹은 특히 인돌, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조[1,3]디옥솔 또는 피리딘이다.

(1H-벤조이미다졸-5-일)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아미노 염산;

(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민 염산;

벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산.

상기 식에서,

m 및 n은 각각 0 내지 3의 정수이며;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이고;

4-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀;

2-메틸-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-페놀

4-[5-(3-히드록시,4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀;

2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-페놀;

7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-7-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-7-p-토일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-(4-메틸성포닐-페닐)-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3]피리미딘;

5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

7-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘

5-(4-플루오로-페닐)-7-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-7-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘.

상기 식에서

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >C0로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

m은 0 내지 3의 정수이며;

R¹, R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.

식 (IIf)에서 R¹은 특히, 인돌, 벤조[1,3]디옥솔 또는 피페리딘이다.

1-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-4-올;

5-(4-플루오로-페닐)-7-인돌-1-일-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

7-(5-클로로-인돌-1-일)-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

7-인돌-1-일-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

7-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘.

상기 식에서

m은 0 내지 3의 정수이며;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.

7-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;

5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-페닐에티닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘.

상기 식에서

R¹⁰는 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -S0₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁸ 또는 CONR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐 또는 시아노로부터 선택되고;

n은 0 내지 3의 정수이며;

R², R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시클로알킬; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있다.

식 (IIh)에서 R²는 특히, 티오펜 그룹 또는 CF₃이다.

(3-클로로-4-메톡시-페닐)1(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산;

(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

2-클로로-4-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페놀 염산;

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아미노 염산;

(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

상기 식에서

R¹ 및 R²는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S,또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.

벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

상기 식에서

Y¹R¹ 은

R²는

R³는 CH₃이고;

R⁴는 CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₃, 또는 CH₃이다.

상기 식에서

R³ 는 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴;

R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 수소;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 히드록실, 또는 시아노로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.

식 (IIIa)에서, 특히 바람직하게는

R²는 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 할로알킬, 아릴, 또는 티오페닐이고;

R³ 는 탄소수 6 이하의 알킬 또는 페닐;

R⁴ 는 탄소수 6 이하의 알킬 또는 페닐, 또는 수소;

R¹ 또는 R²는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.

상기 식에서

R⁹ 및 R¹⁰ 는 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, NR⁶R⁷, S0₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁸ 또는 CONR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐 또는 시아노로부터 선택되고;

m 및 n은 0 내지 3의 정수이며;

R⁶ 및 R⁷ 각각 수소 또는 메틸이고;

R⁸은 메틸이다.

(3-클로로-4-메톡시페닐)-(1,6-디페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

(3-플루오로-4-메톡시페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4일]아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

(3-플루오로-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

상기 식에서

Y¹R¹ 은

R²는

R³는

이고;

R⁴는 H이다.

상기 식에서

R⁵는 탄소수 12 이하의 알킬 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.

4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1-피라졸로[4,3-d]피리딘;

(6-클로로-피리딘-3-일)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산;

6-(4-플루오로-페닐)-4-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

6-(4-플루오로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.

상기 식에서

R³ 및 R⁴ 는 각각 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐;

m 및 n은 0 내지 3의 정수이며;

R⁶ 및 R⁷ 각각 수소 또는 메틸이고;

R⁸은 메틸이다.

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산;

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산;

(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산;

[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산;

[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민;

(1,3-디메틸-6-(4-플루오로 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산;

4-[6-(4-플루오로-페닐-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노)]-N-메틸-벤젠설포닐아미드 염산;

N-4-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-페닐-메탄설폰아미드 염산.

상기 식에서

Y¹R¹ 은

R²는

이고;

R³는 및 R⁴는 CH₂CH₂CH₃,CH₂CH₃, 또는 CH₃이다.

상기 식에서

R¹, R², R³,및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 히드록실, 또는 시아노로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.

식 (Va)에서, 특히 바람직하게는

R³ 및 R⁴ 는 치환되거나 비치환된, 탄소수 6 이하의 알킬 또는 페닐이고;

R¹, R², R³,및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 또는 히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있다.

또한, 본 발명은 하기의 치환기를 갖는 식 (Va)를 제공한다.

Y¹은 >NH 또는 6원 고리와 R¹ 사이의 직접결합이고;

R¹은 치환되거나 비치환된, 인돌일, 벤조[1,3]디옥솔일, 벤조옥사졸일, 또는 벤즈이미다졸일;

R²는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 티오페닐 또는 트리플루오로메틸;

R³ 및 R⁴ 는 각각 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐;

R⁵는 수소이고;

R¹는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있다.

R²는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알콕시 또는 SO₂NR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐, 또는 히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있다.

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.

상기 식에서

Y¹ 및 Y²는 각각 n이 또는 1인 -(CH₂)n- , >NH 또는 -0-로부터 선택되고;

R¹ 및 R²는 각각, CF₃, NMe₂,

로부터 선택되고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이다.

상기 식에서

Y¹R¹ 및 Y²R²는 각각 F, Cl, CF₃, NMe₂, NEt₂,

로부터 선택되고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이다.

상기 식에서

Y¹R¹ 는

Y²R²는 Cl, NMe₂,

R³ 는 메틸 또는 페닐

R⁴ 는 H, 메틸, 또는 프로필이다.

상기 식에서

Y¹R¹ 는

Y²R²는 Cl, NEt₂,

R³ 는 메틸이고;

R⁴ 는 H, 메틸, 또는 프로필이다.

상기 식에서

Y¹R¹ 는

Y²R²는

R³ 는 페닐이고;

R⁴ 는 H이다.

상기 식에서

R¹ 및 R²는 각각,

로부터 선택되고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이다.

상기 식에서

Y¹R¹ 는

Y²R²는

R³ 는 메틸이고;

R⁴ 는 메틸이다.

상기 식에서

Y¹R¹ 는

Y²R²는

R³ 는 메틸이고;

R⁴ 는 메틸이다.

상기 식에서

Y¹R¹ 는

Y²R²는 Cl,

R³ 는 메틸이고;

R⁴ 는 메틸이다.

상기 식에서

A 및 B는 A1, A2, A3로부터 선택되고;

A1은

A2는

여기에서, n은 0 또는 1;

X¹ 은 H, F, Cl, OH, OMe, Me, SO₂Me, SO₂NH₂, SO₂NHMe, SO₂NMe₂, CF₃, NHCOMe, C(O)Me, C(O)NH₂, C(O)NHMe, 또는 C(O)NMe₂;

X²는 H, F, Cl, OH, OMe, OCH₂CH₃, SMe, CH₃, CF₃, OCF₃, SO₂Me, SO₂NH₂, SO₂NHMe, SO₂NMe₂, C(O)Me, C(O)NH₂, C(O) NHMe, C(O)NMe₂, NHSO₂Me, 또는 X¹ 및 X²는 결합된 1,3-디옥산 고리;

A3는 H, F, Cl, CF₃, NMe₂, 또는 NEt₂; 이고

C 및 D는 각각 H, Me, Et, n-Pr, 또는 페닐이다.

식(Xa) 또는 식 (XIa) 중에서, 하기의 치환기를 갖는 식(Xa) 또는 식 (XIa)의 화합물들이 선택될 수 있다.

1) A는 Al, A2, 또는 A3로부터 선택되고, B는 A1으로부터 선택될 수 있다.

2) A는 Al, A2, 또는 A3로부터 선택되고, B는 A2로부터 선택될 수 있다.

3) A는 Al, A2, 또는 A3로부터 선택되고, B는 A3로부터 선택될 수 있다.

4) A는 Al, A2로부터 선택되고, B는 A1으로부터 선택될 수 있다.

5) A는 Al, A2로부터 선택되고, B는 A2로부터 선택될 수 있다.

6) A는 Al, A2로부터 선택되고, B는 A3로부터 선택될 수 있다.

7) A는 Al으로부터 선택되고, B는 A1으로부터 선택될 수 있다.

8) A는 Al으로부터 선택되고, B는 A2로부터 선택될 수 있다.

9) A는 Al으로부터 선택되고, B는 A3로부터 선택될 수 있다.

10) A는 A2로부터 선택되고, B는 A1으로부터 선택될 수 있다.

11) A는 A2로부터 선택되고, B는 A2로부터 선택될 수 있다.

12) A는 A2로부터 선택되고, B는 A3으로부터 선택될 수 있다.

13) A는 A3로부터 선택되고, B는 A1으로부터 선택될 수 있다.

14) A는 A3로부터 선택되고, B는 A2로부터 선택될 수 있다.

15) A는 A3로부터 선택되고, B는 A3로부터 선택될 수 있다

1) B는 Al, A2, 또는 A3로부터 선택되고, A는 A1으로부터 선택될 수 있다.

2) B는 Al, A2, 또는 A3로부터 선택되고, A는 A2로부터 선택될 수 있다.

3) B는 Al, A2, 또는 A3로부터 선택되고, A는 A3로부터 선택될 수 있다.

4) B는 Al, A2로부터 선택되고, A는 A1으로부터 선택될 수 있다.

5) B는 Al, A2로부터 선택되고, A는 A2로부터 선택될 수 있다.

6) B는 Al, A2로부터 선택되고, A는 A3로부터 선택될 수 있다.

7) B는 Al으로부터 선택되고, A는 A1으로부터 선택될 수 있다.

8) B는 Al으로부터 선택되고, A는 A2로부터 선택될 수 있다.

9) B는 Al으로부터 선택되고, A는 A3로부터 선택될 수 있다.

10) B는 A2로부터 선택되고, A는 A1으로부터 선택될 수 있다.

11) B는 A2로부터 선택되고, A는 A2로부터 선택될 수 있다.

12) B는 A2로부터 선택되고, A는 A3으로부터 선택될 수 있다.

13) B는 A3로부터 선택되고, A는 A1으로부터 선택될 수 있다.

14) B는 A3로부터 선택되고, A는 A2로부터 선택될 수 있다.

15) B는 A3로부터 선택되고, A는 A3로부터 선택될 수 있다.

상기 식에서

A 및 B는 A1, A2, A3로부터 선택되고;

A1은

A2는

여기에서, n은 0 또는 1;

A3는 H, F, Cl, CF₃, NMe₂, 또는 NEt₂; 이고

C 및 D는 각각 H, Me, Et, n-Pr, 또는 페닐이다.

식(XIIa) 또는 식 (XIIIa) 중에서, 하기의 치환기를 갖는 식(XIIa) 또는 식 (XIIIa)의 화합물들이 선택될 수 있다.

4) A는 Al, A2로부터 선택되고, B는 A1으로부터 선택될 수 있다.

5) A는 Al, A2로부터 선택되고, B는 A2로부터 선택될 수 있다.

6) A는 Al, A2로부터 선택되고, B는 A3로부터 선택될 수 있다.

7) A는 Al으로부터 선택되고, B는 A1으로부터 선택될 수 있다.

8) A는 Al으로부터 선택되고, B는 A2로부터 선택될 수 있다.

9) A는 Al으로부터 선택되고, B는 A3로부터 선택될 수 있다.

10) A는 A2로부터 선택되고, B는 A1으로부터 선택될 수 있다.

11) A는 A2로부터 선택되고, B는 A2로부터 선택될 수 있다.

12) A는 A2로부터 선택되고, B는 A3으로부터 선택될 수 있다.

13) A는 A3로부터 선택되고, B는 A1으로부터 선택될 수 있다.

14) A는 A3로부터 선택되고, B는 A2로부터 선택될 수 있다.

15) A는 A3로부터 선택되고, B는 A3로부터 선택될 수 있다

4) B는 Al, A2로부터 선택되고, A는 A1으로부터 선택될 수 있다.

5) B는 Al, A2로부터 선택되고, A는 A2로부터 선택될 수 있다.

6) B는 Al, A2로부터 선택되고, A는 A3로부터 선택될 수 있다.

7) B는 Al으로부터 선택되고, A는 A1으로부터 선택될 수 있다.

8) B는 Al으로부터 선택되고, A는 A2로부터 선택될 수 있다.

9) B는 Al으로부터 선택되고, A는 A3로부터 선택될 수 있다.

10) B는 A2로부터 선택되고, A는 A1으로부터 선택될 수 있다.

11) B는 A2로부터 선택되고, A는 A2로부터 선택될 수 있다.

12) B는 A2로부터 선택되고, A는 A3으로부터 선택될 수 있다.

13) B는 A3로부터 선택되고, A는 A1으로부터 선택될 수 있다.

14) B는 A3로부터 선택되고, A는 A2로부터 선택될 수 있다.

15) B는 A3로부터 선택되고, A는 A3로부터 선택될 수 있다.

상기 식에서 치환기 Y¹ ^,,R¹, Y², R², R³, R⁴ 는 하기 리스트에서 선택될 수 있으며, 각 치환기는 하기 표에서 정의하였다.

Y¹ ^,및 Y²는 Y^A, Y^B, Y^C, Y^D, Y^E, Y^F, Y^G, Y^H, Y^I, 또는 Y^J로부터 선택된다.

치환기 R¹은

로부터 선택된다.

치환기 R²는

로부터 선택된다.

Y¹ ^,R¹ 및 Y²R²는 각각

로부터 선택된다.

치환기 R³는

로부터 선택된다.

치환기 R⁴는

로부터 선택된다.

하기 표에 치환기의 정의를 게시하였다.

표 1 치환기 약어

이들 선택된 치환기에서, 다른 언급이 없는 한, 치환기 상의 탄소 수는 기본적인 화학단위의 탄소 수를 의미하며, 임의의 치환기의 탄소 수를 말하는 것은 아니다. 또, 다른 언급이 없는 한, 치환기의 크기는 탄소 수로 제한된다.

이들 이들 선택된 치환기에서, 다음 사항들이 적용된다. 탄소고리, N-헤테로고리, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐은 임의로 히드록실, 할로겐, 탄소수 6 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있다. 또, 치환된 헤테로고리 화합물에 피페라지닐 단위가 존재하는 경우, 피페라진 질소는 임의로 알킬, 시클로알킬, 아실, 할로알킬, 알콕시알킬, S0₂R⁷, SO₂NR⁷, 또는 CO₂R⁷으로 치환될 수 있고, 여기에서R⁷은 각각 a) 탄소수 8 이하의 알킬 또는 아릴; 또는 b) 수소이다.

수소, 할로겐, 시아노, 또는 히드록실을 구성하지 않는 R¹, R², R⁵, R⁶는 (예를 들어, R^1A 내지 R^lH, R^1M 내지 R^1Q, R^2A 내지 R^2H, R^2M 내지 R^2Q, R^3A 내지 R^3Q 및 R^3V, R^4A 내지 R^4Q 및 R^4V, R^5A 내지 R^5F, 및 R^6A 내지 R^6F)는 임의로 각각 다음에서 선택된 그룹으로 치환될 수 있다: 1) 탄소수 12 이하의, 알킬; 알콕시; 알킬티오; 할로알킬; 시클로알킬; 아릴; >0, >N, >S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >로부터 선택된 헤테로 원자 또는 헤테로 그룹을 포함하는 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴; 할로알콕시; - OCH₂O-; -OCOR⁹; N(R⁸)₂; -COR⁹; -CON(R⁸)₂; -(CH₂)bCO₂R⁸ (b는 0 내지 3의 정수); -OCO(CH₂)b- CO₂R¹⁰(b는 0 내지 3의 정수); -S0₂R⁹; -NHSO₂R⁹; 또는 -SO₂N(R⁸)₂; 또는 2) 수소, 할로겐, 히드록실, 또는 시아노.

이들 그룹에서, R⁸는 각각: 1)알킬; 할로알킬; >0, >N, >S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >로부터 선택된 헤테로 원자 또는 헤테로 그룹을 포함하는 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴; 또는 탄소수 6 이하의 아릴 또는 2) 수소. 또, 이들 그룹에서 R⁹은 탄소수 8 이하의, 알킬; 할로알킬; 아릴; >0, >N, >S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >로부터 선택된 헤테로 원자 또는 헤테로 그룹을 포함하는 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이고; R⁹은 임의로 다음 그룹에 의해 치환될 수 있다: 1) 탄소수 8 이하의, 알킬, 알콕시, 카르복실산, 또는 카르복실산 에스테르, 2) 할로겐; 또는 3) 히드록실.

수소, 할로겐, 시아노, 또는 히드록실을 구성하지 않는 R3 또는 R4는 다음에서 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 1) 탄소수 12 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, 알케닐, 알키닐, -C0R¹⁰, -C02R¹⁰, -CON(R¹⁰)₂, -S0₂R¹⁰, -SO₂N(R¹⁰)₂, 또는 N(R¹⁰)₂; 2) 할로겐; 또는 3) 히드록실; 여기에서 R10은 각각: 1) 탄소수 6 이하의 알킬 또는 아릴; 또는 2) 수소.

본 발명의 대표적인 화합물을 다음 표에 게시하였다. 이 표는 본 발명의 ㅎ화합물을 여기에 한정하려는 것은 아니고 본 발명의 헤테로고리 화합물을 예시하는 것이다.

표 2 본 발명의 대표적인 화합물

순번	구조식	명칭
1		(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
2		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]미리미딘-7-일]-아민 염산
3		(4-플루오로-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]아민 염산
4		(3,4-Dimethoxy-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
5		2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리딘-7-일아미노]-페놀 염산
6		(4-클로로-3-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산

7		2-플루오로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산
8		벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
9		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
10		(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
11		(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
12		벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
13		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
14		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산
15		(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산

16		(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
17		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
18		2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산
19		벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
20		1-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]피페리딘-4-올
21		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
22		3-[7-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-4-에톡시-벤젠설폰아미드 염산
23		4-에톡시-3-[7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-벤젠설폰아미드 염산
24		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(2-에톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]아민 염산

25		[5-(2-에톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산
26		2-클로로-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페놀 염산
27		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
28		(3-플루오로-4-메톡시-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
29		(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-페틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아민 염산
30		(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산
31		(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
32		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산

33		벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
34		2-클로로-4-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페놀 염산
35		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-페닐)-아민 염산
36		[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산
37		[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산
38		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산
39		[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산
40		(6-클로로-피리딘-3-일)-[5-(플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
41		N-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]2-히드록시-페닐-아세트아미드 염산

42		(1H-벤조이미다졸-5-일)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
43		4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드 염산
44		4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-벤젠설폰아미드 염산
45		4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤젠설폰아미드 염산
46		4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드 염산
47		4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤즈아미드 염산
48		4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 염산
49		3-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤즈아미드 염산
50		3-[5-(4-플루오로-페닐)-7-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 염산

51		(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
52		벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
53		4-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀
54		4-[5-(3-히드록시,4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀
55		2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-페놀
56		5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
57		2-메틸-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3]피리미딘-7-일)-페놀
58		5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘

59		7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
60		7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미
61		7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
62		5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-(4-메틸설포닐-페닐)-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
63		5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-7-p-토릴-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
64		5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
65		7-벤조[1,3]디옥솔-5-.일-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘
66		5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-7-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미
67		7-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘

68		5-(4-플루오로-페닐)-7-(3-메찬설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
69		5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
70		5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-페닐에틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
71		7-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
72		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아미노 염산
73		(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리미딘-4-일]-아민 염산
74		[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(3-트리플르오로메틸-페닐)-아민 염산
75		(6-클로로-피리딘-3-일)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산
76		N-4-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-페닐-메탄설폰아미드 염산

77		6-(4-플루오로 페닐)-(1,3-디메틸-6-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산
78		4-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드 염산
79		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,6-디페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민 염산
80		(3-플루오로-4-메톡시 페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1페닐-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4일]아민 염산
81		(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 염산
82		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민 염산
83		(3-플루오로-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 염산
84		[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산
85		N-[4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페닐]-메탄설폰아미드 염산

86		(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민
87		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민
88		5-(4-플루오로-페닐)-7-인돌-1-일-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
89		7-(5-클로로-인돌-1-일)-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
90		7-인돌-1-일-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
91		(5-클로로-3-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(4-플루오로-페닐)-아민 염산

92		4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
93		6-(4-플루오로-페닐)-4-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
94		6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘

95		(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산
96		[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민
97		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(2-메틸-벤조옥사졸-5-일)-아민 염산
98		6-(4-플루오로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
99		7-플루오로-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
100		[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민
101		5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-7-(4-트리플루오로매톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
102		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-디메틸-아민

본 발명의 다른 대표적인 화합물을 다음 표에 게시하였다. 이 표는 본 발명의 화합물을 여기에 한정하려는 것은 아니고 본 발명의 헤테로고리 화합물을 예시하는 것이다.

표 3 본 발명의 대표적인 화합물

본 발명의 화합물들은 키랄이거나 아닐 수 있고, 라세믹 혼합물로 존재할 수 도 있다. 대장체나 순수한 거울상 이성질체, 프로드럭, 호변이체 또는 이들의 어떤 혼합물일 수 있다. 키랄 화합물에 있어서, 분리된 거울상 이성질체, 분리된 대장체, 및 거울상 이성질체, 대장체의 혼합물, 또는 둘 다 포함된다. 본 발명은 약제학적으로 수용가능한 및 약제학적으로 수용가능하지 않은 염을 포함하는 본 발명의 화합물의 염을 포함한다.

여기에 사용된 "약제학적으로 수용가능한" 염이나 "약리학적으로 수용가능한" 에서 화합물은 양이온 또는 음이온으로 존재할 수 있고, 각각 인간이나 동물에 적합하다고 여겨지는 상응하는 음이온이나 양이온을 갖는다. 예를 들어, 약제학적으로 수용가능한 그 음이온이 일반적으로 인간이나 동물에 적합하다고 여겨지는 산과의 반응으로 생기는 염을 말하는 것이다. 이러한 점에서, 약리학적으로 수용가능한 염은 유기산 또는 무기산과의 염일 수 있다. .

약리학적으로 수용가능한 염의 예로는, 염산, 브롬산, 및 요오드산의 염, 황산염, 인산염, 프로피온산염, 락트산염, 말산염, 말레인산염, 숙신산염, 타르타르산염, 등이 있다.

염은 화합물의 산, 예를 들어 카르복실산, OH, 또는 NH 등의 수소를 제거하여, 유기염기, 무기 염기, 유기금속 염기, 루이스 염기, 브뢴스테드 염기, 또는 이들의 혼합물과 염을 형성할 수도 있다. 화합물이 산 단위를 갖는 경우, 약제학적으로 수용가능한 염은 알칼리 금속 염, 알칼리토금속 염, 또는 유기 염기와의 염 ㄷ등을 포함할 수 있다. 알칼리 금속 염은, 나트륨 및 칼륨 염을 포함하고, 유기 염기와 염은 메글루민 염 등이 있다. 약리학적으로 수용가능한 염은 일반적인 제법에 의해 제조할 수 있다. 약제학적으로 수용가능한 염의 예, 그러한 염의 제조방법은 예를 들어, Berg et.al., J. Pharma. Sci, 66, 1-19 (1977)에 게시되어 있다.

본 발명은 또한 약제학적으로 수용가능한 담체와 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은, 화합물 그 자체로 혹은 염으로, 또는 이들의 혼합물로 포함될 수 있다. 본 발명은 또한 임의로 , 예를 들어 보조제, 보존제, 부형제, 희석제, 용매 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 약제학적으로 수용가능한 첨가제와 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명은 또한 임의로 , 예를 들어 보조제, 보존제, 부형제, 희석제, 용매 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 약제학적으로 수용가능한 첨가제와 본 발명의 화합물을 포함하고, 그 약제학적 조성물이 정제, 캡슐, 교갑, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 큰 알약, 마름모꼴 정제, 좌약, 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 패이스트, 발포체, 스프래이, 에어로졸, 마이크로캡슐, 리포좀, 패취, 향정(香錠), 구강청결제의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물과 임의로, 예를 들어 보조제, 보존제, 부형제, 희석제, 용매 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 약제학적으로 수용가능한 첨가제 및 화학요법제, 면역억제제, 사이토카인, 세포독성 제제, 소염제, 류마티스 치료제, 고지혈증 치료제 또는 이들의 조합으로부터 선택된 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 페르레칸(Perlecan) 발현을 유도하기에 충분한 유효량의 본 발명의 화합물 및 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 낮은 페르레칸(Perlecan) 발현에 의해 매개되는 증상 또는 질병의 치료방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 및 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는 인간 또는 동물에 있어서 동맥경화증, 관절염, 협착증, 당뇨성 신장애, 고지혈증의 치료방법에 관한 것이다.

합성 방법

본 발명은 또한 본 발명의 이원 헤테로고리 화합물의 일반적인 제조방법을 제공한다. 하기 화학반응식에 의해 해석되는 바와 같이, 하기 반응에 의해 본 발명의 헤테로사이클 화합물 및 다양한 치환기를 갖는 화합물이 제조될 수 있다.

화학반응식 1

이 반응식에서, 이원, 헤테로고리 전구체 전구체화합물 (XIV) 이탈기, L을 포함한다. 예를 들어, L은 할로겐, 아릴옥시, 알킬술피닐, 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같은 알킬술포닐 , 아릴술피닐, 아릴술포닐, 실일옥시, 시아노, 피라졸로, 트리아졸로, 등, 또는 유사한 이탈기이다. 헤테로고리 전구체화합물 (XIV) 및 헤테로고리 화합물(XV)상의 치환기는 화합물(I)에 대해 정의한 것과 같다. 화합물 (XIV)는 식 GY¹R¹의 화합물과의 반응으로 헤테로고리 화합물 (XV)로 전환될 수 있다. 여기에서 G 는 예를 들어, 수소, NH₂, NHR⁵ (R⁵는 식(I)에서 정의한 것과 동일), OH, SH, B(OH)₂, Li, MgZ(Z는 일반적으로 할로겐), 등이다. G가 NHR⁵일 때, R¹과 R⁵는 함께 인접한 N 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고, 산소, 황, 질소 등의 헤테로 원자를 하나 이상 포함할 수 있다.

상기 화학반응식의 반응은, 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 등의 존재하에서 수행될 수 있다. 마찬가지로, 상기 화학반응식의 반응은, 루이스산, 예를 들어 염화알루미늄 (AlCl₃), 또는 전이금속촉매, 예를 들어 팔라듐 촉매 존재하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 적당한 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[(PPh₃)₄Pd], 비스(트리페닐포스핀)팔라듐((II)클로라이드[(PPh₃)₂PdCl₂] 등과 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 화학반응식의 반응은 용매에서 수행될 수 있는데, 용매로는 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 벤젠, 톨루엔 등이 있다. 반응온도는 예를 들어, 25℃ 내지 125℃, 혹은 그 위나 아래일 수 있고, 반응 시간은 2 내지 24시간 혹은 그 이상일 수 있다.

다음의 참고문헌들이 피라졸로 피리미딘류와 관계있는 것들이다. 피라졸로 피리미딘 (WO 05049617), PDE-5 저해 활성을 갖는 5,7-디아미노 피라졸로 4,3-디피리미딘 (WO 05049616), 고혈압 치료에 유용한 5,7-디아미노 피라졸로 4, 3 디피리미딘 (WO 04094810), 1H- 이미다졸[1,2-c] 피라졸 [3,e] 피리미딘의 합성 (Journal of Medicinal Chemistry 1998, 31(2), 454-61), 피라졸로[4,3-d]피리미딘, 그 제조방법 및 치료방법 (EP 1348707).

다음의 일반적인 화학반응식은 본 발명의 이원 헤테로고리 화합물의 상세한 합성 방법을 설명하는 것이다. .

본 발명의 화합물은 화학반응식 2- 6과 실시예에 설명된 재로 표준 합성방법과 일반적으로 구입 가능하거나 일반적으로 구입가능한 전구체로부터 일반적인 방법에 의해 합성가능한 출발물질을 사용하여 합성될 수 있다.

다음 일반적인 과정들이 화학반응식과 실시예의 반응에 사용될 수 있다.

할로겐화는 예를 들어, POCl₃, 티오닐 클로라이드 등을 사용하여, 예를 들어, 80℃ 내지 120℃에서, 4 내지 8 시간 반응시키고, pH 조정을 pH 6 내지 7로 하는 것으로 수행한다.

아민화는 아민을 사용하여 용매, 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸ㅍ포름아미드, 디메틸아세트아미드 등, 중에서 염기와 함께 또는 염기 없이 수행한다. 적당한 염기는 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필 에틸 아민, 탄산칼륨, ㅌ타탄산나트륨, 수소화나트륨 등이다. 반응 온도는 일반적으로 20℃ 내지 120℃이다. 반응시간은 일반적으로 4 시간 내지 20 시간이다.

아릴화는 아릴 보론산에 의해 수행되고, 예를 들어 팔라듐 촉매 및 염기 촉매, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 소듐 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 인산칼륨 등의 존재하에서, 실온 또는 상승된 온도에서 다양한 불황성 용매를 사용하여 수행된다. 적당한 용매로는 톨루엔, 디옥산, DMF, n-메틸 피롤리딘, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 디글린, 및 아세토니트릴이 있다. 일반적으로 사용되는 팔라듐 촉매로는 [테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)][(PPh3)4Pd], 트리스(디벤젤레딘 아세톤)디팔라듐(0) 또는 팔라듐(II)아세테이트[Pd(OAc)2], [ 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)chloride]이 있다 [(PPh3) 2PdC12] (Suzuki reaction, Miyaura and Suzuki (1995, Chemical Reviews 95:2457).

따라서, 본 발명은 본 명세서에 게시된 식의 화합물들의 제조방법에 관한 것이기도 하다. 본 명세서에 게시된 식의 화합물들은 실시예와 본 명세서에 게시된 화학반응식들에 의해, 적절한 출발물질과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 게시된 필요한 치환기를 갖는 식의 어떤 화합물도 적당한 출발 물질과 시약을 사용하여 본 명세서에 게시된 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

당업자는 본 명세서에 게시된 화학반응식이 본 명세서에 게시된 식의 모든 화합물들을 제조하는데 적용될 수 있고 화학반응식의 특정 단계는 그 단계를 수행하는데 사용될 수 있는 하나의 방법 또는 하나의 조건이라는 것을 이해할 수 있다. 특정 단계에 대한 설명들은 그것을 한정하는 것이 아니고, 단계에 영향을 줄 수 있는 하나의 방법 또는 조건에 대한 예시이다. 예를 들어, 화학반응식이 식 (IIa)의 화합물의 합성을 설명하는 것인 경우, 화합물을 제조하기 위해 게시된 예에서 그것은 이원 헤테로고리의 치환기 R¹, R², R³, R⁴ ^, 및 Y¹은 화합물 (IIa)의 설명에서 게시된 치환기를 포함하고, 더불어 화학반응식의 각 단계나 전구체에서 다른 치환기도 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 식 (IIa)의 화합물에 대해 설명된 다음 식에 따라 제조될 수 있다.

화학반응식 2

화학반응식 2 출발 물질은 피라졸로카르복실산 식 A이다. 식 A의 몇 화합물은 일반적으로 구입가능하며, 다른 화합물들은 문헌에서 공지된 것이다. 화학반응식 2의 대표적인 단계들은 다음과 같다.

단계 i: 식 A의 카르복실산을 식 B의 아미드로 전환시키는데, 직접 전화시키거나 산클로라이드를 통해 전환시킨다. 이 전환은 산 클로라이드를 트리에틸 아민 (TEA)과 같은 염기 존재하에 디클로로메탄 (DCM)과 같은 적당한 용매 중에서 처리하는 것으로 행해진다. 반응은 0℃ 내지 40℃에서 행해진다.

단계 ii: 식 B의 화합물을 금속 알콕사이드, 예를 들어 포타슘 t-부톡사이드, 와 같은 염기로 t-부탄올과 같은 극성 용매 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 처리한다.

단계 iii: 식 C의 화합물을 과량의 적당한 염소화 제제, 예를 들어 POC13나 페닐 포스피닐 디클로라이드로, TEA와 같은 4급 아민 존재하에, 가열하면서, 8 내지 48 시간 처리하여, 상응하는 클로로 화합물, 식 D를 얻는다.

단계 iv: 식 D의 염화물 및 R¹Y¹H 와 같은 아민을 이소프로판올과 같은 적당한 용매에 가열하면서 1시간 내지 24 시간 교반하여, 상응하는 화합물, IIa를얻는다.

화학반응식 3

화학반응식 3의 대표적인 단계들은 다음과 같다.

단계 i: 피라졸로카르복실산 에스테르, 식 E를 디알킬 술패이트와 알킬화하여 화합물, 식 F를 얻는다.

단계 ii: 에스테르를 가수분해하고, 식 F의 화합물에 NO₂기를 도입하여 화합물, 식 G를 얻는다. 이 전환은 화합물, 식 F를 수산화나트륨과 같은 수산화알칼리금속과, 적당한 용매에서, 예를 들어 10℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 반응시키는 것으로 수행된다. 적당한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물이 있다. 화합물, 식 F에 NO₂기를 도입하는 것은 HNO₃, 또는HNO₃와 H₂S0₄의 혼합물에 의해 행해진다.

단계 iii: 화합물, 식 G를 환원하여 아민 화합물 식 H를 얻을 수 있다. 환원은 , 예를 들어, 팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 촉매 수소화로, 임의로 가열 및 가압하에서, 일반적으로 에탄올과 같은 알콜성 용매 중에서 행해진다.

단계 iv-vii: 식 IIa의 화합물을 화학반응식 1의 단계 i, ii, iii 및 iv에 따라 얻는다.

본 발명의 화합물은 식 (IVa)의 화합물에 대해 설명된 다음 식에 따라 제조될 수 있다.

화학반응식 4

화학반응식 4의 대표적인 단계들은 다음과 같다.

단계 i: 에스테르 화합물, 식 L을, 예를 들어, LiAlH₄와 같은 수소화금속을 사용하여, THF와 같은 용매 중에서, 0℃에서 환원시키고 피리디늄 디크로매이트로 산화시켜 알데히드 화합물 식 M을 얻는다.

단계 ii 및 iii: 화합물, 식 0의 산 아지드화를, 식 M의 화합물과 활성 메틸렌을 갖는 산을 아세트산무수물 및 염기 중에서, 일반적으로 가열하면서 반응시키고 소듐 아지드로 처리하여 수행한다.

단계 iv: 식 0의 화합물과 에틸 클로로포르매이트를 반응시키고, 디페닐에테르와 같은 용매 중에서 고리화하여 화합물, 식 P를 얻는다.

단계 v 및 vi: 화학반응식 1의, 단계 iii 및 iv에 따라 식 (IVa)의 화합물을 얻는다.

본 발명의 화합물은 식 (IIIb')의 화합물에 대해 설명된 다음 식에 따라 제조될 수 있다.

화학반응식 5

화학반응식 5의 대표적인 단계들은 다음과 같다.

단계 i: 시아노에스테르, 식 R을 히드라진과 반응시켜 피라졸 화합물 식 S를 얻는다.

단계 ii: 적당한 산 용액과 아민을, 디시클로헥실 카르바디이미드 및 디메틸아미노 피리딘과 같은 커플링제 존재하에, DCM과 같은 용매에서 처리하여 아미드 화합물 식 T를 얻는다.

단계 iii: 디옥산 용매 중에서 티오닐 클로라이드 및 과량의 암모니아로 처리하여 식 T의 화합물을 식 U의 화합물로 전환시킨다.

단계 iv: 포타슘 t-부톡사이드와 같은 염기 존재하에 화합물, 식 U를 고리화하여 화합물 식 V를 얻는다.

단계 v 및 vi: 화학반응식 1의, 단계 iii 및 iv에 따라 식 (IIIb')의 화합물을 얻는다.

본 발명의 화합물은 식 (FF)의 화합물에 대해 설명된 다음 식에 따라 제조될 수 있다.

화학반응식 6

단계 i: 1,3 디케톤 식 AA를 히드라진과 반응시키고 소듐 니트래이트로 반응시켜 화합물 식 BB를 얻는다.

단계 ii: 화학반응식 3의 단계 iii의 방법에 따라 화합물 식 CC를 얻는다.

iii: 적당한 용매 중의 피라졸로카르복스아미드 및 포스겐 용액을 실온 및 용매의 비점 사이의 온도에서, 임의로 가압하에, 교반하여 상응하는 피라졸로 피리미딘디올 식 DD를 얻는다.

단계 iv: 식 DD의 디올을 과량의 염소화 제제, 예를 들어 포스포러스 옥시클로라이드로, 트리에틸 아민 (TEA)존재하에 가열하면서, 처리하여 상응하는 디클로로피라졸로 피리미딘, 식 EE를 얻는다.

단계 v: 화학반응식 1, 단계 iv의 방법에 따라 화합물, 식 FF를 얻는다.

단계 vi (도시하지 않음): 모노클로라이드 FF와 적당한 아민의, 극성 비양자성 용매 중의 용액을 가열하면서 1 시간 내지 24 시간 교반하여 상응하는 화합물 식 (IIa)를 얻는다.

프로드럭 ( 프로드럭 )

본 발명의 화합물은 프로드럭 제형으로 투여되도록 제형화할 수 있다. 일반적으로, 프로드럭은 효소에 의해 활성화되거나 보다 활성인 모형으로 전환할 수 있는 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 치료방법에서, "투여"는 본 발명에 특정한 화합물이나 특정하여 게시하지 않았으나 환자에게 투여한 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물로 여러 가지 증상이나 질병을 치료하는 것을 포함한다. 일반적인 적당한 프로드럭 유도체나 선택방법에 대해서는, 예를 들어, Wihnan, 14 Biochem. Soc. Trans. 375-82 (1986); Stella et al., Prodrug: A Chemical Approach to Targeted Dmg Delivery in Directed Dmg Delivery 247-67 (1985)에 게시되어 있다.

본 발명의 프로드럭은, 예를 들어 카르복실산, 술폰아미드, 아민, 히드록실, 등, 이다.

본 발명은 또한 본 발명은 또한 임의로 , 예를 들어 보조제, 보존제, 부형제, 희석제, 용매 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 약제학적으로 수용가능한 첨가제와 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 페르레칸(Perlecan) 발현을 유도하기에 충분한 유효량의 본 발명의 화합물 및 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 낮은 페르레칸(Perlecan) 발현에 의해 매개되는 증상 또는 질병의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 및 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는 인간 또는 동물에 있어서 동맥경화증, 관절염, 협착증, 당뇨성 신장애, 고지혈증의 치료방법에 관한 것이다.

세포 증식

특정 이론에 구애됨이 없이, 많은 혈관 질환, 예를 들어, 심장혈관 질환, 혈관 폐색 증상, 예를 들어, 신생내막 과형성, 재발협착증, 이식 혈관병증, 심장 폐색성 맥관장애, 아테롬성 동맥경화증, 및 동맥경화증, 은 SMC 과형성과 같은 불필요한 세포 증식에 의해 생기거나 그 증식에 의한 2차 손상을 갖는다.

본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 세포에서 증식을 감쇄시키거나 저해한다. 일례에서, 그 세포는 SMC이다. 본 발명은 또한, 환자에게 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것으로 구성되는 포유동물에서 세포 증식과 관련된 증상 또는 질병의 치료방법을 제공한다. 일례로, 그 증상이나 질병은 악성 신생물이다. 다른 일례로, 그 증상이나 질병은 SMC 과형성이다. 다른 일례로, 그 증상이나 질병은 심장혈관 질환, 또는 혈관 폐색 증상이다. 일례로, 혈관 폐색 증상은 신생내막 과형성, 재발협착증, 이식 혈관병증, 심장 폐색성 맥관장애, 아테롬성 동맥경화증, 및 동맥경화증이다.

SMC 증식을 저해하기에 유효한 화합물은 혈관폐색이 있거나 있는 걸로 의심되는, 혹은 혈관 성형술을 받고 있거나 혈관에 손상이 있는 포유동물 환자에게 투여될 수 있다.

투여하기에 안전하고 유효한 제형 및 용량은 본 명세서에 게시된다.

본 명세서에 게시된 바와 같이, 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염은 다른 치료제와 함께 또는 다른 방법, 예를 들어 식이요법이나 운동요법과 함께 사용될 수 있다.

세포 증식에 영향을 줄 수 있는 본 발명의 화합물의 예를 다음 표에 게시하였다.

표 4. 세포 증식에 영향을 줄 수 있는 본 발명의 화합물의 예

순번	화합물
1	4-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀
2	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
3	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
4	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
5	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민
6	(4-플루오로-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
7	(3,4-디메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
8	2-클로로-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페놀 염산
9	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
10	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민
11	7-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
12	2-메틸-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-페놀
13	1-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]피페리딘-4-올
14	4-[5-(3-히드록시,4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀
15	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
16	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
17	2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산
18		5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-페닐에티닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
19		3-[7-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-4-에톡시-벤젠설폰아미드 염산
20		4-에톡시-3-[7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-벤젠설폰아미드 염산
21		(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
22		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(2-에톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
23		[5-(2-에톡시-페닐)-1메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산
24		(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
25		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
26		2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산
27		(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
28		(4-클로로-3-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
29		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산
30		(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산
31		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
32		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산
33		(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산
34		2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-페놀
35		(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
36		(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
37		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
38		벤졸[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
39		벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
40		2-클로로-4-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페놀 염산
41		7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
42		5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-7-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
43		5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-7-p-토릴-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
44		7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
45		5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
46		(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,6-디페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민 염산
47		(3-플루오로-4-메톡시 페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4일]아민 염산
48		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-7-일)-디메틸-아민
49		2-플루오로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리딘-7-일아미노]-페놀 염산
50		벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
51		5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-(4-메틸설포닐)-3-프로필-1H-피라졸[4,3-d]피리미딘
52		(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-트리프로필메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
53		7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
54		5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
55		5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
56		7-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
57		(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
58		벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
59		5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-메타설포닐-페닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
60		(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 염산
61		7-인돌-1-일-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
62		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-페닐)-아민 염산
63		[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산
64		[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산
65		(5-클로로-3-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(4-플루오로-페닐)-아민 염산
66		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산
67		4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
68		[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산
69		(6-클로로-피리딘-3-일)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
70		(4-클로로-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산
71		[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-4-일]-(3-트리플루오로-페닐)-아민 염산
72		(6-클로로-피리딘-3-일)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산
73		N-{5-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-2-LEMFHR시-페닐)-아세트아미드 염산
74		[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민
75		7-(3-메탄설포닐-페닐0-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘
76		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-7-일]-(2-메틸-벤조옥사졸-5-일)-아민 염산
77		5-(4-플루오로-페닐)-7(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘
78		6-(4-플루오로-페닐)-4-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
79		(1H-벤조이미다졸-5-일)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
80		6-(4-플루오로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
81		7-플루오로-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
82		(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민 염산
83		N-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-페닐}-메탄설폰아미드 염산
84		N-[4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페닐]-메탄설폰아미드 염산
85		6-(4-플루오로 페닐)-(1,3-디메틸-6-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산
86		[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민
87		4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드 염산
88		4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-벤젠설폰아미드 염산
89		4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤젠설폰아미드 염산
90		4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-벤젠설폰아미드 염산
91		4-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드 염산
92		4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤즈아미드 염산
93		4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-N-메틸-벤크아미드 염산
94		6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘

프로테오글리칸 (PG) 발현은 세포 증식에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 예를 들어, 헤파린 설패이트 프로테오글리칸(HSPG)과 같은 PG의 증가된 발현 세포 증식을 감쇄시키거나 저해할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 예를 들어 증식억제제로 유용하다.

본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 HSPG의 발현을 증가시킨다. HSPG의 예로는 신데칸, 글리피칸, 및 페르레칸이 있다. 페르레칸은 주요한 , 세포밖 HSPG이고 예를 들어, 혈관 매트릭스에서 발견된다. 페르레칸은 세포밖 매트릭스 단백질, 성장 인자, 및 수용체와 상호작용할 수 있다. 혈관 외에, 페르레칸은 또한 다른 기저막과 세포밖 매트릭스에 존재한다.

본 발명은 본 발명은 또한 페르레칸(Perlecan) 발현을 유도하기에 충분한 유효량의 본 발명의 화합물 도는 그 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하는 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 낮은 페르레칸(Perlecan) 발현에 의해 매개되는 증상 또는 질병, 예를 들어 아테롬성 동맥경화, 관절염, 류마티스, 재발협착증, 당뇨성 신증, 이상지질혈증의 치료방법을 제공한다.

인간 또는 동물에서 HSPG, 예를 들어 페르레칸의 낮은 발현에 의해 매개되는 증상 또는 질병의 예를 하기 표에 나타내었다.

표 5. 인간 또는 동물에서 페르레칸의 낮은 발현에 의해 매개되는 증상 또는 질병의 예

HSPG 발현과 같은 프로테오글리칸 발현을 향상시키는 화합물을 선별하고 규명하는 방법은 미국특허출원 제 10/091,357 호에 게시되어 있다. 생체 내에서의 화합물의 효과를 측정하는 방법도 당업자에게 공지되어 있다. 일반적으로, 그 방법은 화합물을 분석물에 부가하고 HSPG 발현, 예를 들어 신데칸 발현, 글리피칸 발현 및 페르레칸 발현, 예를 들어, 신데칸 1, 2 및 4; 및 글리피칸 1에 대한 영향을 측정하는 것이다. 다른 예에서, 세포에서 페르레칸 발현은 감응이 측정되는 특정 유도제나 저해제에 의해 세포에서 유도/증가 또는 감소/저해된다. 본 발명의 화합물 을 복제 분석물에 부가하고 페르레칸 유도에 대한 영향을 측정한다. 그러한 방법을 사용하여, 페르레칸 발현을 증가시키거나 감소시킬 수 있는 또는 전혀 영향이 없는 화합물을 결정한다. 치료제로 효과적인 화합물은 인간 및 동물의 세포 증식과 관련된 증상 또는 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.

다른 예에서, 세포 증식에 영향을 주는 화합물을 측정하는 방법은 SMC 증식에 효과적일 것으로 의심되는 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물을 성장 배지 또는 혈청이 없는 배지 중의 SMC에 부가하는 것이다. 세포 증식의 변화를 공지 기술의 방법, 예를 들어 분할 세포 DNA의 라벨된 뉴클레오티드에의 삽입 등, 으로 측정하고 화합물로 처리되지 않은 세포의 증식과 비교한다. 다른 측정방법은 HSPG에 대한 ELISA 와 같이 HSPG의 양 또는 양의 변화를 직접 측정하고 처리되지 않은 세포의 HSPG 합성 양과 비교하는 것이다. 본 발명에 의해 수행가능한 다른 직,간접의 방법들이 공지되어 있다. 예를 들어, 화합물의 존재하에 또는 부재하에 RNA 레벨 측정, RT-PCR, 노던 블랏팅, 웨스턴 하나 이상의 프로테오글리칸에 영향을 주는 화합물을 규명하는 웨스턴 블랏팅 프로모터-기초 분석 및 프로테오글리칸을 발현하는 세포로부터 재조합 단백질, 부분적으로 정제된 단백질, 또는 리새이트에 의한 프로테오글리칸의 생물학적 활성 분석을 포함한다.

또한, 본 발명은 유전자 치료방법 및 유전자 치료 조성물에 사용될 수 있는 방법 및 조성물을 포함한다. 그러한 유전자 치료방법은 HSPG, 특히 페르레칸의 발현 또는 합성에 영향을 주는 핵산을 포함하는 조성물을 투여하는 것으로 구성된다. 그러한 방법 및 조성물은 미국특허출원 제 10/091,357 호에 게시되어 있다.

글리코시다제 조절

본 발명은 글리코시다제 발현, 예를 들어, 헤파라나제 발현을 조절하는 방법 및 조성물을 제공한다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 글리코시다제 및 그 기질, 예를 들어 프로테오글리칸 또는 글리새이트화된 단백질, 은 다양한 증상 또는 질병 , 예를 들어, 상기에서 설명된 바 있는 혈관 증상, 프로테오글리칸-관련 질환, 관련 혈관 성분과 관련된 질환, 예를 들어 신장 질환, 허혈성 심질환, 심장혈관질환, 일반화된 혈관 질환, 증식성 망막병증, 감염성 질환 및 대사성 질환, 예를 들어 암, 세포 증식 증상 들에 영향이 있다. 몇 예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 글리코시다제의 하나 이상의 기질에 의해 영향을 받는 혈관성, 감염성, 대사성, 시스템적 증상 또는 질병의 치료에 유용하다.

글리코시다제 발현에 영향을 주는 본 발명의 화합물의 예를 하기 표 6에 게시하였다.

표 6. 글리코시다제 효소 활성을 조절하는 활성을 갖는 화합물

순번	화합물
1	4-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀
2	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리딘-7-일]-아민 염산
3	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
4	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
5	2-메틸-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-페놀
6	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
7	[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민
8	4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드 염산
9	4-[5-(4-플루오르-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드 염산

본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하는 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는 인간 또는 동물의 질병 또는 증상을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은글리코시다제 발현을 감쇄 또는 억제하기에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하는 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성된다. 일례에서, 글리코시다제는 헤파라나제이다. 몇 예에서, 증상 또는 질병은 암, 악성 및 비-악성 세포 성장, 등이다. 다른 예에서, 증상 또는 질병은 감염 증상 또는 자가면역 질환이다. 일례에서, 증상 또는 질병은 당뇨성 혈관협착이다.

일례에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하는 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는 인간 또는 동물의 자가면역 질병 또는 증상을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 예에서, 자가 면역 증상 또는 질병은 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 전신형 소아 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 위궤양, 혈청검사 음성인 관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 전신성 홍반성 루프스, 항인지질항체 증후군, 홍체모양체/포도막/시 신경염, 특발성 폐섬유증, 전신성 혈관염/베네거 육아종증, 유육종증, 고환염/정관복원술, 알레르기성/아토피성 질환, 천식, 알레르기성 비염, 습진, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 결막염, 과민성 폐렴, 이식, 기관이식 거부반응, 이식편-대-숙주 병, 전신성 감염 반응 증후군, 패혈증, 그램 양성 패혈증, 그램 음성 패혈증, 배양균 음성 패혈증, 세균성 패혈증, 호중구감소증, 요패혈증, 뇌막염, 외상성 장애/뇌출혈, 공포증, 이온화 방사선 노출, 급성 췌장염, 성인 호흡 장애 증후군, 류마티스성 관절염, 알코올성 간염, 만성 염증성 질환, 크론씨병, 겸상적혈구 빈혈, 당뇨병, 신장증, 아토피성 질환, 과민 반응, 알레르기성 비염, 고초열, 통년성 비염, 결막염, 자궁내막염, 기침, 풍진, 전신성 아나팔락시스, 피부염, 악성 빈혈, 용혈성 질환, 혈소판감소증, 기관 또는 조직의 이식편 거부, 키드니 이식 거부, 심장 이식 거부, 간 이식 거부, 췌장 이식 거부, 폐 이식 거부, 골수 이식 (BMT) 거부, 피부 이식편 거부, 연골 이식 거부, 뼈 이식편 거부, 소장 이식 거부, 흉선 이식 거부, 갑상선 이식 거부, 기관 또는 조직의 이종이식 거부, 이식편 거부, 항-수용체 과민 반응, 그레이브즈병, 레레이노병, B형 인슐린-내성 당뇨병, 천식,중증 근무력증, 타입 III 과민 반응, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 특발성 폐섬유증, 경피증, 당뇨병, 만성 활성 간염, 백피, 혈관염, 후-MI 심장절개 증후군, 타입 IV 과민 반응, 접촉성 피부염, 과민성 폐렴, 이식편 거부, 세포내 기관에 의한 호산구, 의약 과민 반응, 대사성/특발성 윌슨씨병, 혈색소침착증, 알파-1-안티트립신 결핍증, 당뇨성 혈관협착증, 하시모토씨 갑상선염, 골다공증, 시상하부-뇌하수체-부신축 이상, 원발성 담즙성 간경변, 갑상선염, 뇌척수염, 악액질, 낭포성 섬유증, 신생아 만성 폐병, 만성 폐색성 호흡기질환 (COPD), 가족성 혈구탐식성 림프조직구증, 피부병 증상, 건선, 탈모증, 신장 증후근, 신장염, 사구체 신염, 급성 신장염, 혈액 투석, 요독증, 독성, 자간전증, 강직성 척추염, 베체트병, 수포성 천포창, 협심증, 셀이악 스프루-피부염, 만성 피로 면역 이상 증후군 (CFIDS), 만성 감염성 탈수초성 다발 신경병증, 폐 침습성 다발동맥염, 엽흔 천포창, 크레스트 증후군, 저온 응집병, 원반형 루프스, 섬유근통-섬유근염, 그래이브즈병, 귈레인 바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증 (ITP), IgA 신병증, 인슐린 의존성 당뇨병, 소아 관절염, 편평태선, 메니에르병, 다중 경화증, 보통 천포창, 결절성 다발 동맥염, 코간 증후군, 다발성 연골염, 다중샘상피 증후군, 류마티스성 다발성근통, 다발성근염과 피부다발성근염, 무감마글로불린혈증, 레이노 현상, 라이터 증후군, 류마티즘열, 쇼그렌 증후군, stiff-man 증후군, 다카야수 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 베게너육아종증; okt3 처치, 항-cd3 처치, 사이토카인 처치, 화학요법, 방사선 치료 (예를 들어, 빈혈, 악액질, 등), 만성 약물 중독, 등이다.

헤파라나제 발현에 영향을 주는 화합물을 규명하기에 적합한 방법 및 분석은 하기 문헌에 게시되어 있다.

미국특허 제 4,859,581.

미국 특허출원 제 09/952,648 호 (1996).

Nakajima et al., 31 CANCER LErr. 277-83 (1986).

Vlodasky et al., 12 INvASION METASTASIS 112-27 (1992).

Freeman and Parish, 325 BIOCHEM. J. 229-37 (1997).

Kahn and Newman, 196 ANAL. BIOCHEM. 373-76 (1991).

감염 조절

본 발명은 감염 증상 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 이론에 구애됨이 없이, AGE-유도된 세포 활성의 저해가 많은 질환, 특히 당뇨병 합병증 및 알츠하이머병의 치료에 기초가 된다. AGE-유도된 감염의 저해를 위한 치료방법은, 예를 들어 단백질의 글리새이트화를 막는 것, 수용체와 AGE의 상호작용을 막는 것, 및 AGE-유도된 신호 또는 신호 연관된 감염 반응을 막는 것 등이 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 감염을 조절하는데 유용한데, 예를 들어 감염 및/또는 글리새이트화된 단백질 또는 AGE에 의한 세포 활성의 저해, 단백질의 글리새이트화 방지, 수용체와 AGE의 상호작용 방지, AGE-유도된 신호 또는 신호 연관된 감염 반응 방지, 사이토카인 발현에 영향, AGE 형성, AGE 가교, 또는 IL-6, VCAM-1, 또는 AGE-유도된 MCP- 1 (monocyte chemoattractant protein 1)을 포함하는 다른 감염-관련된 분자의 발현에 영향을 주는데 유용하다. .

본 명세서에서 "감염 증상 또는 질병" 은 감염과 연관된 모든 증상 또는 질병을 의미하며, 예를 들어, 글리새이트화된 단백질 또는 AGE에 의한 세포 활성화이다. AGE. 감염 증상 또는 질병은 급성 또는 만성이다. 감염 증상 또는 질병은, 예를 들어 글리새이트화된 단백질 또는 AGE의 존재 또는 축적과 연관된 감염, 형태 I 또는 형태 II 당뇨병의 혈관 합병증, 동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 눈병, 건선, 및 천식이다.

하기 문헌의 분석방법에 의해 측정된 감염을 조절하는 본 발명의 화합물의 예를 하기 표에 기재하였다.

표 7. 감염에 영향을 주는 본 발명의 화합물의 예

순번	화합물
1	4-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-일}-2-메틸-페놀
2	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
3	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
4	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
5	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민
6	(4-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민
7	(3,4-디메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
8	2-클로로-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페닐 염산
9	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
10	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민
11	7-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
12	2-메틸-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-페놀
13	1-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-4-올
14	4-[5-(3-히드록시, 4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀
15	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
16	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
17	2-클로로-4-[5-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산
18	3-[7-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-4-에톡시-벤젠설폰아미드 염산
19	4-에톡시-3-[7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라 졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-벤젠설폰아미드 염산
20	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
21	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(2-에톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
22	[5-(2-에톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산
23	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
24	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
25	2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산
26	(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
27	(4-클로로-3-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
28	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산
29	(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산
30	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
31	(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산
32	(1,3-디메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산
33	2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-페놀
34	(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-)일)-아민 염산
35	2-클로로-4-(1,3-디메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페놀 염산
36	7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
37	5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-7-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
38	5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-p-톨일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
39	7-(3-플루오로-4-메폭시-페닐)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
40	(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,6-디페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-일]-아민 염산
41	(3-플루오로-4-메톡시 페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 염산
42	2-플루오로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산
43	벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-(4-플루로오-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
44	(3-플로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
45	5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
46	5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
47	(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
48	벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1-메틸-3-프로필-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
49	5-(4-플루오로-페닐)-7-인돌-1-일-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
50	(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 염산
51	(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-플루오로-페닐)-아민 염산
52	[5-(4-플루로오-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산
53	[5-(4-플루로오-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산
54	(5-클로로-3-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-플루오로-페닐)-아민 염산
55	(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산
56	4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-(4-플루로오-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리미딘
57	(6-클로로-피리딘-3-일)-[5-(4-플루로오-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산
58	(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리미딘-4-일]-아민 염산
59	[6-(4-플루로오-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리미딘-4-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산
60	(6-클로로-피리딘-3-일)-[6-(4-플루로오-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리미딘-4-일]-아민 염산
61	[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민
62	7-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
63	(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(2-메틸-벤조옥사졸-5-일)-아민 염산
64	5-(4-플루오로-페닐)-7-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
65	6-(4-플루오로-페닐)-4-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리미딘
66	(1H-벤조이미다졸-5-일)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산
67	6-(4-플루오로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리미딘
68	7-플루오로-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
69	(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민 염산
70	N-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-페닐}-메탄설폰아미드 염산
71	(3-플루오로-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 염산
72	[6-(4-플루로오-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산
73	N-[4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페닐]-메탄설폰아미드 염산
74	6-(4-플루오로 페닐)-(1,3-디메틸-6-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산
75	[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리미딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민
76	4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리딘-7-일아미노]-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드 염산
77	4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤젠설폰아미드 염산
78	4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드 염산
79	4-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드 염산
80	4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤즈아미드 염산
81	3-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤즈아미드 염산
82	3-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 염산
83	6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘

감염을 조절하는, 특히 글리새이트화된 단백질 또는 AGE-유도된 감염을 조절하는 본 발명의 화합물의 성능을 측정하는 분석 방법은 미국특허출원 제 10/026,335 호 및 제 09/969, 013 호에 게시되어 있다.

몇 분석에서, 예를 들어,공지의 세포 반응에 포함된 생물학적 성분 또는 기질의 특정 발현 (즉., 생성물 또는 활성)이 측정되었다. 이 분석은 화합물 영향이 측정되는 측정가능한 감응을 제공한다.

한 분석은, 예를 들어, 자극제,예를 들어, 글리새이트화된 단백질에 대한 세포의 공지의 감염 반응에서 화합물의 영향을 측정하는 것으로 구성된다.

다른 분석은 예를 들어, 대조군 세포와 본 발명의 화합물에 노출된 자극 세포에서 사이토카인 발현을 측정한다.

자극 세포는 글리새이트화된 단백질에 의해 자극된 세포이다. 대조군 세포(즉, 기준)와 본 발명의 화합물에 노출된 자극 세포에서 사이토카인 발현의 비교는 사이토카인 발현 및 감염에 대한 화합물의 영향을 알 수 있게 해 준다. 사이토카인 발현의 분석은 정성적 및/또는 정량적이다. 예를 들어, 사이토카인이 분비된 단백질인 경우, 배지에 존재하는 사이토카인의 양은 사이토카인에 특정되는 항체의 양으로 측정할 수 있다. 화합물은 저해 효과를 가질 수 있고, 동시에 자극효과를 가지거나 전혀 효과가 없을 수 있다. 사이토카인 이외, 다른 인자나 파라미터의 발현도 그러한 분석에 의해 측정가능하다.

하나 이상의 화합물이 스크리닝 분석에 부가될 수 있다. 화합물의 조합 또는 혼합물이 부가될 수 있다. 다른 양과 제형의 화합물을 부가하여 스크리닝 분석에 대한 효과를 측정할 수 있다.

일례에서, 본 발명의 화합물은 치료제로 사용되어 글리새이트화된 알부민에 대한 세포의 감염 반응을 저해하거나 감쇄시킨다. 사이토카인 발현을 측정하는 방법은 당업자에게 공지의 사실이다. 발현된 사이토카인의 양과 형태는 ELISA 분석과 같은 면역학적 방법을 사용하여 측정된다. 본 발명의 방법은 발현된 사이토카인의 양을 측정하는데 사용되는 분석방법에 의해 한정되는 것은 아니며, 당업자에게 알려진 발현된 사이토카인의 양을 측정하는데 사용되는 어떠한 방법도 사용가능하다.

생리적 파라미터와 질병 및 증상에 대한 분석의 상관관계

표 8-11은 일반적인 및/또는 특정 증상 또는 질병에 대한 분석과 다양한 파라미터의 관련에 대한 참고문헌이다. 이 표들의 참고문헌들은 본 발명에 포함된 모든 질병과 증상을 치료하는데, 화합물의 저해 효과에 기초해서 가능한 상세한 설명과 시험방법을 제공한다.

표 8은 류마티스 관절염, 혈관 감염, 및 아테롬성 동맥경화에서 YNF-α, IL-6, 및 AGE 사이의 관계를 제공하는 문헌이다.

표 9는 아테롬성 동맥경화 및 당뇨성 혈관 질환의 방지에서 HSPG 발현의 중요성을 제공하는 문헌이다.

표 10은 아테롬성 동맥경화 및 재발협착증에서 SMC 증식의 역할을 제공하는 문헌이다.

표 11은 종양 혈관신생 및 대사성 질환의 촉진에서 TNF-α 및헤파라나제의 역할과 암 치료에 있어 TNF-α 및헤파라나제의 용도를 제공하는 문헌이다.

본 발명의 화합물을 선별하는데 사용된 분석의 예는 다음과 같다: a) 예를 들어, 표 4의 화합물을 규명하는데 사용된 SMC 증식의 저해; b) SMC에서 HSPG 발현의 유도; c) 내피 세포에서 헤파라나제 발현의 유도; d) 예를 들어, 표 7의 화합물을 규명하는데 사용된 IL-6 또는 다른 감염성 사이토카인 발현에 의해 측정된 내피 세포에서 AGE-유된 감염 반응의 저해; 및 e) 게시된 화합물의 세포독성 효과. 이러한 분석을 사용하여, 일반적인 질병 혹은 특정 질병의 치료 및 예방을 위한 화합물의 규명이 완전히 가능하다.

표 8. 류마티스 관절염, 혈관 감염, 및 아테롬성 동맥경화에서 YNF-α, IL-6, 및 AGE의 역할

표 9. 아테롬성 동맥경화 및 당뇨성 혈관 질환의 방지에서 HSPG의 역할.

표 10. 아테롬성 동맥경화 및 재발협착증에서 SMC 증식의 역할

표 11. 종양 혈관신생 및 대사성 질환의 촉진에서 TNF-α 및헤파라나제의 역할과 암 치료에 있어 TNF-α 및헤파라나제의 용도

약제학적 조성물

본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

일례에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물과 약제학적으로 수용가능한, 보조제, 보존제, 부형제, 희석제, 용매를 임의로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.

다른 예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물과 약제학적으로 수용가능한, 보조제, 보존제, 부형제, 희석제, 용매를 임의로 더 포함하고, 그 제형이 정제, 캡슐, 교갑, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 큰 알약, 마름모꼴 정제, 좌약, 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 패이스트, 발포체, 스프래이, 에어로졸, 마이크로캡슐, 리포좀, 패취, 향정(香錠), 구강청결제의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.

다른 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 임의로, 예를 들어 보조제, 보존제, 부형제, 희석제, 용매 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 약제학적으로 수용가능한 첨가제 및 화학요법제, 면역억제제, 사이토카인, 세포독성 제제, 소염제, 류마티스 치료제, 고지혈증 치료제 또는 이들의 조합으로부터 선택된 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 본 발명의 화합물 외에 약제학적으로 수용가능한, 보조제, 보존제, 부형제, 희석제, 용매를 임의로 더 포함할 수 있다. 본 발명의 일례에서, 약제학적으로 수용가능한 보조제가 사용된다. 그러한 멸균 용액의 예와 제조방법은, 예를 들어 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Germaro, Ed., 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990))에 공지되어 있다. 약제학적으로 수용가능한 담체는 투여 형태, 화합물의 용해도 및 안정성 등을 고려해 선택할 수 있다.

경구 투여를 위한 약제학적 조성물

경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐에서, 화합물은 경우, 비독성 약제학적으로 수용가능한 불활성 담체, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 혼합된다. 또한, 필요한 경우 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 착색제를 혼합물에 포함시킬 수 있다. 적당한 결합제로는 전분; 젤라틴; 천연 당, 예를 들어 글루코즈 또는 베타 락토즈; 옥수수 감미제; 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸쓰, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로즈; 폴리에틸렌 글리콜; 왁스; 등이 있다. 윤활제로는 올레인산나트륨, 스테아린산나트륨, 스테아린산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등이 있다. 붕해제로는 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 크산탄검, 등이 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 일정 양의 활성 성분을 분말, 또는 ㄱ그래뉼로; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 유중수형 또는 수중유형 유화액으로 캡슐, 교갑, 또는 정제 형태일 수 있다.

투여경로

본 발명의 화합물은 예를 들어 경구, 비경구, 피하, 근육내, 정맥, 관절강내, 기관지내, 복강내, 캡슐내, 연골내, 강내, 복내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 경관내, 위내, 간내, 심장내, 골내, 골반내, 심낭내, 복막내, 늑막내, 전립선내, 폐내, 항문내, 신장내, 망막내, 척추내, 활액내, 흉막내, 자궁내, 방광내, 생식기, 직장, 이온영동 수단 또는 경피 수단으로 투여된다.

투여량

본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 치료 효과를 얻기에 충분한 시간과 횟수로 투여될 수 있다. 몇 예에서, 조성물은 HSPG 발현을 향상시키기에 충분한 기간동안 투여된다. 몇 예에서, 조성물 하루에 한 번 또는 두 번, 세 번, 또는 네 번 투여될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 하루에 최소한 한번, 그러나 어떤 상황하에서는 그보다 덜 자주, 예를 들어, 일주일에 두 번 또는 한번 투여로 효과를 볼 수도 있다. 최대한의 효과를 위해, 투여는 일정 기간, 예를 들어 3 개월 이상, 6개월 이상, 1년 이상, 2년 이상 혹은 3년 이상 투여되어야 한다. 일례에서는 평생 투여가 계속되어야 하는 경우도 있다.

각 화합물의 선택과 양은, 투여기간에 따라 다양하다. 일례에서, 본 발명의 단일 화합물을 포함하는 조성물이 투여 전 기간에 걸쳐 투여된다. 다른 예에서는, 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물이 투여된다.

화합물의 투여량은 환자의 크기와는 상관없이 체중에 따라 조정된다.

본 발명의 일례에서, 화합물의 일일 총 경구 투여량은 체중 1k당 0.0001mg 이상, 즉 0.0001 mg 내지 1000 mg, 0.001 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 또는 1 내지 3 mg이다.

다른 예에서, 화합물의 일일 총 정맥내 투여량은 체중 1k당 0.0001mg 이상, 즉 0.0001 mg 내지 0.5 mg, 0.001 mg 내지 0.25 mg, 0.01 mg 내지 0.03 mg이다.

경구 투여를 위한 정제는 0.001 mg, 0.1 mg, 0. 2 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 또는 1000 mg의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.

일례에서, 조성물의 활성 성분 함량은 중량비로 0.01% 이상, 즉 0.0 1% 내지 99%, 0.05% 내지 90%, 0.1% 내지 80%, 0.5% 내지 50%이다. 다른 재료와 결합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 환자와 투여 형태에 따라 달라진다.

유효량의 약제는 일반적으로 하루에 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg으로 투여된다. 일례에서, 그 범위는 하루 0.2 mg/kg 내지 10 mg/kg이고, 다른 예에서는 0.5 mg/kg 내지 10 mg/kg이다.

화합물은 하루 1 내지 10회 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물과 화학요법제, 면역억제제, 사이토카인, 세포독성 제제, 소염제, 류마티스 치료제, 고지혈증 치료제, 방사성 동위체, 수용체, 및 천연 및 재조합 방법에 의해 제조된 프로드럭 활성화 효소 또는 이들의 조합으로부터 선택된 제제를 다른 제제를 함께 혹은 연속적으로 투여할 수 있다. 상기 함께 투여하는 방법은 단일 제형으로 만들어 투여하는 방법과 별개의 제형으로 만들어 함께 투여하는 방법이 있다.

정의 및 기타

본 발명의 특정 화합물은 특정 치환기로 인해 생길 수 있는 모든 형태 이성질체, 입체 이성질체, 활성이성질체 및 호변이체 등을 포함한다. 일반적인 구조는 모든 대장체, 거울상 이성질체 및 다른 광학 이성질체를, 거울상 이성형태이든 라세미체 형태이든 모두 포함하고 입체 이성질체의 혼합물도 포함한다. 일반적인 구조는 또한 약제학적으로 수용가능한 염 및 비-약제학적으로 수용가능한 염 및 이들의 프로드럭을 포함하는 모든 염을 포함한다. 어떤 형태의 범위, 예를 들어 온도범위, 탄소수, 몰비 등은 출원인의 의도와 특허청구범위에 게시된 범위를 포함한다. 예들어 탄소수 20 이하의 알킬 그룹, 다른 말로는 C1 내지 C20 알킬 그룹을 갖는 R 그룹이 선택된는 경우, R 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 탄소원자를 갖는 히드로카르빌 그룹이고, 이들 두 수 사이의 범위, 예를 들어 C3 내지 C8 알킬 그룹 및 이들 두 수 사이의 조 합, 예를 들어 C3 내지 C5 및 C7 내지 C10 히드로카르빌 그룹을 모두 포함한다. 다른 예에서, 몰비가 0.1 내지 1.1인 경우 출원인은 0.1:1, 0.2:1, 0. 3:1, 0.4:1, 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1.0:1, 또는 1.1:1에서 선택할 수 있다.

하기의 문헌이 몇 헤테로고리 화합물을 게시하고 있다.

표 12. 헤테로고리 화합물을 게시하는 문헌.

다음의 약어, 기호들 및 그 정의들이 실험 부분에서 사용된다. 약어: NaH (수화나트륨), EtOAc (에틸 아세테이트), Na₂SO₄ (황산 나트륨), DSC (시차 주사상 열량계), N(노르말), M(몰), DMF( N,N-디메틸포름아미드), i-프로판올 또는 IPA(이소프로판올 또는 프로판-2-올), HCl(염산), n-부탄올, n-BuOH 또는 BuOH(n-부틸알콜 또는 부탄-1-올), NaHCO₃(중탄산나트륨), POCl₃(포스포러스 옥시클로라이드), NaOH(수산화나트륨), H₂SO₄(황산), Pd/C(팔라듐/탄소), Et₃N(트리에틸아민), SOCl₂(티오닐 클로라이드), DCC(N,N'-디시클로헥실카르보디이미드), DMAP(4-N, N-디메틸아미노피리딘), DMSO(디메틸술폭사이드), t-BuOH(3차-부틸알콜), t-BuOK(포타슘 3차-부톡사이드), THF (테트라히드로푸란), AlCl₃ (aluminum chloride) , K₂C0₃ (탄산칼륨), n-BuLi (n-부틸리튬), (PPh₃)₄Pd [테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)], (PPh₃)₂PdCl₂ [비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드], HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), TLC (박막 크로마토그래피), g (그램), mmol (밀리몰) mp 또는 MP(융점), rt(실온), aq(수성), min(분), h, hr, hrs(시간), atm(기압). conc(진한)m MS, Mass Spes 또는 Mass(질량 분석기), NMR(핵자기공명), Rf(TLC 첼체류 팩터), IR(적외선), KBR(브롬화칼륨).

NMR 약어: br(넓은), apt(명확), s(단일 피크), d(둘로 갈라진 피크), t(셋으로 갈라진 피크), q(넷으로 갈라진 피크), dq(넷으로 갈라진 피크 둘), dd(둘로갈라진 피크 둘), dt(셋으로 갈라진 피크 둘), m(여러개로 갈라진 피크), CDCl3(중수소화된 클로로포름)

일반적인 합성 방법

실온인 주변 온도, 일반적으로 20℃ 내지 3 5℃이다. 얼음 욕조 (부서진 얼음과 물) 온도는 일반적으로 -5℃ 내지 0 ℃이다. 환류 온도는 주 반응 용매의 비점으로부터 ± 15℃이다. 밤새라는 것은 8 내지 16 시간을 의미한다. 감압 여과는 일반적으로 5 mm Hg 내지 15 mm Hg에서 행해진다. 진공건조는 고진공 펌프를 사용하는 압력범위, 일반적으로 0.1 mm Hg 내지 5 mm Hg에서 행해진다. 중화는 일반적으로 산에 기초한 중화로 pH 범위를 pH 6 내지 pH 8로, pH- 지시 종이를 사용하여 조절하는 것이다. 식염수는 염화나트륨 포화용액을 의미한다. 질소 대기는 오일 버블 시스템을 갖는 Drierite^TM 칼럼으로 질소를 통과시켜 압력을 갖도록 하는 것이다. 진한 수산화암모늄은 약 15M 용액이다. 융점은 수은 온도계로 측정하였고 보정하지 않았다.

칼럼과 박막 크로마토그래피의 모든 재료는 부피:부피 (v:v) 용액으로 제조되었다. 용매, 시약, 및 반응이나 생성물 분리에 사용되는 용매나 시약의 양은 유기화학 합성 분양의 당업자가가 용이하게 선택할 수 있다. 예를 들어: 1) 분쇄 얼음 양은 일반적으로 반응크기에 따라 10 g내지 1000 g; 2) 칼럼 크로마토그래피에 사용되는 실리카겔 양은 재료 양, 혼합물의 복잡성, 사용되는 크로마토그래피 칼럼의 양에 따라 일반적으로 5 g 내지 1000 g; 3) 추출 용매의 부피는 일반적으로 반응크기에 따라 10 mL 내지 500 mL; 4) 화합물 분리에 사용되는 세척액의 양은 반응 크기에 따라 10 mL 내지 100 mL; 그리고 5) 건조제 (탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 황산마그네슘)는 물 함량이나 건조해야할 용매의 양에 따라 5 g 내지 100 g이다.

분광광도계 및 다른 기기분석

NMR . 본 발명의 ¹H 스펙트라는 Varian Gemini MHz 분광광도계를 사용하여 얻었다. 특정 시료를 위해 사용되는 분광도계의 필드 강도 및 NMR 용매는 실시예에 나타내었다. 일반적으로, ¹H NMR 화학적 시프트는 내부 표준인 테트라메틸실란(TMS) (δ=0 ppm)으로부터 ppm다운필드에서 δ값을 기록한 것이다. 고체 또는 약체 시료를 적당한 NMR 용매 (일반적으로 CDC1₃ 또는 DMSO-d₆)에 녹여, NMR 시료 튜브에고, 분광광도계의 지시 매뉴얼에 따라 데이타를 수집하였다. 대부분의 시료는 변온 모드 일반적으로 55 ℃에서, 몇 시료에 내한 데이타는 프로브로 실온 프로브 온도로 수집하였다. NMR 데이타는 Varian, VNMR 6.1 G 버전의 소프트웨어로 가공하였다. 본 발명을 하기의 실시예에 의해 더 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하는 것은 아니며, 예시에 불과하고 이들 실시예로부터 당업자가 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능함은 자명한 사실이다. 따라서, 당업자는 하기의 실시예로부터 시약이나 조건 등의 다양한 응용이 가능하다. 하기 실시예에서, 온도, 압력, 시간, 중량, 퍼센트, 농도, 범위, 화학적 시프트, 주파수, 몰비 ㄷ드등은 그러한 측정이 "약" 일 수 있다.

실시예 1

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸- 3-프로필-1H-피라졸[4, 3-d]피리미딘-7-일] -아민 염산 (E 1)

단계 1: 4-(4-플루오로- 벤조일아미노)-2- 메틸-5-프로필-2H-피라졸-3- 카르복실산 아미드 (3)

a) 4- 플루오로벤조일 클로라이드(2). 4- 플루오로벤조산 (10 g, 71.42 mmol)을 건조 에틸 아세테이트 (EtOAc) (100 mL)에 녹여 티오닐 클로라이드 (SOCl₂) (84.9 g, 714.2 mmol)에 서서히 10℃에서 질소 대기하에서 부가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후 과량의 SOCl₂를 갑압증류로 제거하여 화합물 4-플루오로벤조일 클로라이드(10.8 g, 95% 수율)을 얻었다. 화합물을 ㅈ저정제없이 다음단계에 사용하였다.

b) 4-(4- 플루오로 - 벤조일아미노 )-2- 메틸 -5-프로필-2H- 피라졸 -3- 카르복실산 아미드 (3). 4-아미노-2- 메틸- 5-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 아미드 (1) (10 g, 54. 95 mrnol) 및 트리에틸 아민 (Et3N) (6.94 g, 68.68 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL)에 녹여 화합물 (2) 4-플루오로벤조일 클로라이드(8.7 g, 54.94 mmol) ㅇ에 서서히 0 ℃에서 질소 대기하에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 12-15 시간 교반하였다. 디클로로메탄을 진공하에서 제거하여 혼합물을 냉수(약 50 mL)로 희석하여 교반하였다. 흰 고체를 분리하여 여과하고, 물 (2 x 30 mL)로 세척하여 진공건조하여 4-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-5-프로필-2H-피라졸-3 - 카르복실산 아미드 (3)을 얻었다 (9.6 g). 수율: 60%.

단계 2: 5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6- 디히드로-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-7-온 (4)

단계 1에서 얻은 4-(4- 플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-5-프로필-2H-피라졸-3 - 카르복실산 아미드 (3) (9 g, 29.60 mmol) 및 포타슘-t-부톡사이드(t-BuOK) (9.94 g, 88.81 mmol) 혼합물을 t-부탄올 (t-BuOH) (90 mL)에 90 ℃에서 20-24 시간 질소 대기하에 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 진공하에서 완전히 제거하였다. 잔사를 냉수 (45 mL)로 희석하고 2N HCl로 pH 7가지 산성화시켰다. 흰 고체 ㄹ를 분리하여 여과하고, 냉수로 세척하여 진공건조하여 화합물 5-(4-플루오로-페닐)- 1 -메틸-3-프로필- 1,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 얻었다(7 g). 수율: 83%

단계 3: 7-클로로-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸 -3- 프로필-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘(5)

단계 2에서 얻은 화합물 5-(4-플루오로- 페닐)- 1-메틸-3 -프로필- 1,6-디히 드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (4)(4 g, 13.98 mmol) 및 포스포러스옥시클로라이드(POCl₃) (40 mL)의 혼합물을 100 ℃ 무수조건에서 12-14 시간 교반하였다. 반응 종료 후 과량의 POCl₃를 갑압증류로 제거하였다. 잔사를 톨루엔 (30 mL)으로 처리하고 감압 증류하였다. 잔사를 NaHCO₃ 수용액으로 희석하여 pH 7-8이 되게 하였다. 흰 고체를 분리하여 여과하고, 물로 세척하고 진공건조하여 7- 클로로-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로{4,3-d]피리미딘(5)을 얻었다 (3.52 g). 수율: 83%.

단계 4: 3-플루오로-4-메톡시아닐린 (8)

질소대기하에서 금속 나트륨(1.45g, 63 mmol)을 미리 냉각된 (10 ℃) 메탄올 (100 mL) 에 조금씩 나누어 서서히 부가하면서 교반하였다. 실온에서 혼합물을 나트륨 금속이 용해될 때까지 교반하였다. 여기에 3,4-디플루오로 니트로벤젠 (6) (10 g, 63 mmol)을 실온에서 부가하고 2-3 시간 더 교반하였다. 혼합물을 감압 증 류하고 얼음-물 (100 mL)에 부었다. 2N HCl을 부가하여 혼합물의 pH를 7로 조절하였다. 고체를 분리하여 여과하고, 물로 세척하고 진공건조하여 2-플루오로-4-니트로아니졸(7) (9.75 g)을 얻었다. 수율: 91 %; 융점: 102- 104 ℃.

에탄올(150 mL) 중의 10% Pd/C (1.5 g)을 Parr^TM 수소화 플라스크에 담아 에탄올(150 mL) 중의 2-플루오로-4-니트로아니졸(7) (9.09 g, 53 mmol)에 서서히 부가하였다. 혼합물을 수소 대기(40 psi)하에서 4 시간, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 잔사를 에탄올 (20 mL)로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 수집하여 증발시켜 건조하였다. 얻어진 고체를 헥산(50 mL)에 넣고 1시간 교반하고 여과하여 3-플루오로-4- 메톡시아닐린 (8)을 얻었다(6.75 g).

수율: 91%; 융점: 74-76 ℃.

단계 5: (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4- 플루오로-페닐)- 1-메틸 -3- 프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7- 일]-아민 염산 (E 1)

단계 3에서 얻은 화합물 7-클로로-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘 (5)(2.21 g, 7.25 mmol), 3-플루오로-4- 메톡시아닐린 (1.13 g, 7.98 mmol)을 i-프로판올(30 mL)에 부가하여 80 ℃에서 5-6 시간 교반하 였다. 황색 고체를 분리하여 여과하고 i-프로판올로 세척하였다.

얻어진 고체를 i-프로판올에 부가하여 50-60 ℃에서 3-4 시간 교반하고, 여과하고 진공건조하여 (3- 플루오로-4-메톡시-페닐)-{5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산 (E 1)을 얻었다(2.78 g). 수율: 94 %.

다른 방법으로, 반응을 건조 디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중에서 80 ℃ 에서 5-6 시간 수행할 수도 있다. 반응 종료 후, 혼합물을 냉수 (60 mL)에 부어 실온에서 10-15분간 교반하였다.

흰 고체 분리하여 여과하고, 물로 세척하고(20 mL) 진공건조하여 E 1을 얻었다(90% 수율).

실시예 2-52

다른 언급이 없는 한, 실시예 2-52의 화합물은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조되며, 적당한 치환기를 갖는 유사한 출발물질을 사용하여 상응되는 화합물 E 2 내지 E 52를 얻는다.

실시예 2

(3-클로로-4-메톡시-페닐-[5-(4-플루오로-페닐)-1- 메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-7-일]-아민-염산 (E 2)

실시예 3

(4-플루오로페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-7-일]-아민-염산 (E 3)

실시예 4

(3, 4-디메톡시-페닐[5(4-플루오로-페닐-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-7-일]-아민-염산 (E 4)

실시예 5

2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀-염산 (E 5)

실시예 6

(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-7-일]-아민-염산 (E 6)

실시예 7

2-플루오로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀-염산 (E 7)

실시예 8

벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-(4-플루오로- 페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-7-일]-아민-염산 (E 8)

실시예 9

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-7-일)-아민-염산 (E 9)

실시예 10

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-7-일-아민 염산 (E 10)

실시예 11

(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 11)

실시예 12

벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1-메틸-3-프로필-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 12)

실시예 13

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 13)

실시예 14

(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3--플루오로-4-메톡 시-페닐)-아민 염산 (E 14)

실시예 15

(4-클로로-3-메톡시-페닐-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 15)

실시예 16

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산 (E 16)

실시예 17

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산 (E 17)

실시예 18

2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산 (E 18)

실시예 19

벤조[1,3]디옥솔-5-일-(5-(4-플루오로-페닐)--1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산 (E 19)

실시예 20

1-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-4-올 (E 20)

이 화합물은 i-프로판올 대신 2-부탄올(10 mL)을 사용하여 120℃에서 24시간 동안 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 21

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산 (E 21)

실시예 22

3-[7-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)]-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-4-에톡시벤젠술폰아미드 염산 (E 22)

이 화합물은 90℃에서 7시간 동안 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 23

4-에톡시-3-[7-3-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘-5-일]-벤젠술폰아미드 염산 (E 23)

실시예 24

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(2-에톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산 (E 24)

실시예 25

[5-(2-에톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산 (E 25)

실시예 26

2-클로로-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페놀 염산 (E 26)

실시예 27

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 27)

실시예 28

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 28)

실시예 29

(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 29)

실시예 30

(1,3-디메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산 (E 30)

이 화합물은 90℃에서 4-5시간 동안 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 31

(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5- 티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 31)

실시예 32

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 32)

실시예 33

벤조[l,3]디옥솔-5-일-(l,3-디메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 33)

실시예 34

2-클로로-4-(1,3-디메틸-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페놀 염산 (E 34)

실시예 35

(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-페닐)-아민 염산 (E 35)

이 화합물은 80℃에서 12시간 동안 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 36

[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산 (E 36)

실시예 37

[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산 (E 37)

이 화합물은 80℃에서 12시간 동안 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하는 것 으로 제조되었다.

실시예 38

(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산 (E 38) F3CO.

실시예 39

5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산 (E 39)

실시예 40

(6-클로로-피리미딘-3-일,)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산 (E 40)

실시예 41

N-{5-15-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-2-히드록시-페닐}-아세트아미드 염산 (E 41)

실시예 42

(1H-벤조이미다졸-5-일-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 42)

이 화합물은 80℃에서 24시간 동안 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 43

4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 염산 (E 43)

이 화합물은 80℃에서 20시간 동안 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 44

4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-벤젠술폰아미드 염산 (E 44)

실시예 45

4-[5-(4-플루오로-페닐-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤젠술폰아미드 염산 (E 45)

이 화합물은 80℃에서 15시간 동안 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 46

4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드 염산 (E 46)

실시예 47

4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤즈아미드 염산 (E 47)

실시예 48

4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 염산 (E 48)

실시예 49

3-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤즈아미드 염산 (E 49)

실시예 50

3-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 염산 (E 50)

실시예 51

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(l-메틸-3-프로필-5-트리플루오로메틸-1H-피라 졸로[4,3-d]피리미딘-7-일-아민 염산 (E 51)

실시예 52

벤조[l,3]디옥솔-5-일-(1-메틸-3-프로필-5-티오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산 (E 52)

실시예 53 및 54

4-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-]-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀 (E 53) 및 4-[5-(3-히드록시,4-메톡시-페닐)-]-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3- d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀 (E 54)

화합물 9 (0.5 g, 1.44 mmol) 및 염화알루미늄 (AlCl₃) (0.67 g, 5 mmol)을 니트로벤젠 (10 mL)에서 교반하면서 o-크레졸(0.16 g, 1.44 mmol)을 질소 대기하에서 적가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 2.5 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (50 mL)에 부어 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 무수 Na₂SO₄에서 건조하고 농축시켰다. 얻어진 잔사를 20% 에틸 아세테이 트/석유 에테르를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4-[5-(3,4-디메톡시- 페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀 (E 53) (0.20 g; 33% 수율) 및 4-[5-(3-히드록시,4-메톡시-페닐)-l-메틸-3-프로필-1 H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀 (E 54)을 얻었다, 수율: 6%.

4-[5-(3,4-디메톡시- 페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀 (E 53)

4-[5-(3-히드록시,4-메톡시-페닐)-l-메틸-3-프로필-1 H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀 (E 54)

실시예 55-57

다른 언급이 없는 한, 실시예 55-57의 화합물은 실시예 53 및 54와 유사한 방법으로 제조되며, 적당한 치환기를 갖는 유사한 출발물질을 사용하여 상응되는 화합물 E 55 내지 E 57을 얻는다.

실시예 55

2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-페놀 (E 55)

실시예 56

5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 56)

실시예 57

2-메틸 -4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-페놀 (E 57)

실시예 58

5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘 (E 58)

E 56 (0.2 g, 0.53 mmol) 및 탄산칼륨(K₂C0₃) (0.29 g, 2.1 mmol)을 건조 DMF (5 mL)에서 교반하면서 요오드화메틸(89 mg, 0.63 mmol)을 질소 대기하에서 적가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 실온으로 냉각하고, 물 (25 mL)에 부어 30분간 교반하였다. 고체를 침전시켜 여과하고, 석유에테르로 세척하고 진공건조하여 화합물 5-(4-플루오로- 페닐)-7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 58) 0.l3g을 흰 고체로 얻었다.

실시예 59-61

다른 언급이 없는 한, 실시예 59-61의 화합물은 실시예 53, 54 및 58과 유사한 방법으로 제조되며, 적당한 치환기를 갖는 유사한 출발물질을 사용하여 상응되는 화합물 E 59 내지 E 61을 얻는다.

실시예 59

7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 59)

실시예 60

7-(4-메톡시-3-메틸 -페닐)-1-메틸 -5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 60)

실시예 61

7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 61)

실시예 62

5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸 -7-(4-메틸술파닐- 페닐)-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 62)

단계 1: 4-메틸술파닐페닐 보론산

THF (15 mL) 중의 4-브로모티오아니졸(10) (3 g, 14.8 mmol)을 냉각하고 (- 78 ℃) 교반하여 n- BuLi (10 mL)를 서서히 질소 대기하에서 부가하였다. 혼합물 을 실온에서 20분간 더 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. THF (10 mL) 중의 트리이소프로필 보래이트(10 mL, 17.7 mrnol)를 서서히 부가하였다. 혼합물 을 -78 ℃에서 1시간 그리고 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 찬 5% HC1로 산성화시키고 물 (25 mL)로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아서 식염수(20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc-헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 필요한 아릴 보론산(11)을 얻었다 (170 mg,).

단계 2: 5-(4플루오로-페닐)-1-메틸-7-4-메틸술파닐-페닐)-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 62)

화합물 5 (0.25 g, 0.82 mmol), (PPh₃)₄Pd(0. 048 g, 0.04 mmol) 및 화합물 11 (0.14 g, 0. 82 mmol)을 건조 DMF (3 mL)에 혼합하여 질소 대기하에서 30분간 교반하였다. 여기에 Na₂CO₃ 용액 (0.69 g, 6.56 mmol/ 3.3 mL의 물에 용해)를 서서히 부가하여 혼합물을 100℃에서 12 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (15 mL)로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아서 식염수 (15 mL) 및 물 (2 x 10 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트-석유 에테르를 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 화합물을 얻었다(0.24 g).

실시예 63-68

다른 언급이 없는 한, 실시예 63-68의 화합물은 실시예 62와 유사한 방법으로 제조되며, 적당한 치환기를 갖는 유사한 출발물질을 사용하여 상응되는 화합물 E 63 내지 E 68을 얻는다.

실시예 63

5-('4-플루오로-페닐)-1-met/zyl-3-프로필-7-p-tolyl-1H-피라졸로/4, 3d]피리미딘 (E 63)

실시예 64

5-4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 64)

실시예 65

7-벤조[1,3]디옥솔-5-일-l,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 65)

실시예 66

5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-7-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 66)

실시예 67

7-(3-메탄술포닐-페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 67)

이 화합물은 80 ℃에서 3 시간 동안 실시예 62와 유사한 방법으로 제조되었다.

실시예 68

5-(4-플루오로-페닐)-7-(3-메탄술포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 68)

실시예 69

5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-메탄술포닐-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘 (E 69)

화합물 E 62 (0.13 g, 0.32 mmol) 및 옥손 (0.59 g, 0.96 mmol)을 아세톤(3 mL)에 부가하고 물 (2 mL)을 가해 혼합물을 6 시간 동안 실온 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물을 찬 NaHCO₃ 용액으로 희석하고 물 (10 mL)을 가해 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하였다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다(0.10 g)

실시예 70

5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-페닐에티닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(E 70)

화합물 5 (0.5 g, 1.64 mmol), (PPh3)2PdC12 (46 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.2 mmol)을 건조 DMF (10 mL) 중에 실온 질소 대기하에서 30 분간 교반하였다. 여기에 페닐 아세틸렌 (0. 33 g, 3.29 mmol)을 서서히 부가하여 혼합물을 100 ℃에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (25 mL)로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 식염수 (10 mL)와 물 (2 x 10 mL)세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하였다. 얻어진 잔사 를 에틸 아세테이트-석유에테르를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 E 70을 얻었다(0.30 g).

실시예 71

7-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-lH-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 71)

7-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-lH-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 71)은 화합물 12 (0.25 g, 0. 69 mmol)와 4-플루오로페놀 (0.08 g, 0.71 mmol) 및 K₂C0₃ (0.47 g, 3.45 mmol)를 DMF (5 mL)에서 80 ℃에서 12시간 가열해서 제조하였다.

실시예 72

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-l,3-디메틸-1H-피라졸로[4, 3-c]피리미딘-4-일]-아민 염산 (E 72)

단계 1: (2,5-디메틸-2H-피라졸로-3일)-메탄올 (14)

화합물 13 (4.5 g, 24.7mmol)의 THF (60 mL) 용액에 리튬알루미늄하이드라이드 (LiAlH₄ ₎ (1.22 g, 32lmmol)를 3-4번에 나누어 0℃ 질소 대기하에서 부가하였다. 생성 혼합물을 동일온도에서 2-3 시간 교반하고 과량의 LiAlH₄를 황산나트륨 포화 용액으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 모아서 감압하에서 농축시켜 목적 화합물 (2,5-디메틸-2H-피라졸로- 3일)-메탄올(14) 3g을 갈색 고체로 얻었다.

단계 2: 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르바알데히드 (15)

화합물 14 (3 g, 23.8 mmol) 및 피리디늄 디크로매이트 (13.4 g, 35.7 mmol) 을 디클로로메탄 (100 mL)에 25 ℃ 질소 대기하에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 모아 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하였다.

얻어진 조생성물을 실리카겔을 통과시켜 목적 화합물 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르바알데히드 (15) 1 g을 갈색 고체로 얻었다.

단계 3: 3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3일)-2-(4-플루오로 페닐)아크릴산 (16)

화합물 15 (1 g, 8.0 mmol) 및 4-플루오로페닐 아세트산 (1.24 g, 8.0 mmol), 아세트산 무수물 (2 mL) 및 트리에틸 아민 (0. 84 mL, 6.0 mmol)을 질소 대기하에서 5-6 시간 환류시켰디. 과량의 아세트산 무수물을 동일 온도에서 증류했디. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 2N 염산으로 중화시켰다. 고체를 침전시켜 여과하고 진공건조하여 목적 화합물 3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3일)-2-(4-플루오로 페닐) 아크릴산(16) 1.4 g을 갈색 고체로 얻었다.

단계 4: 3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3일)-2-(4-플루오로 페닐)아크릴 아지드(17)

화합물 16 (1.2 g, 4.6 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.78 g, 5.0 mmol)의 아세톤 (15 mL) 용액을 0 ℃로 냉각하여 에틸 클로로포르매이트(0.78 g, 6.4 mmol)의 아세톤 (5 mL) 용액을 적가하고 소듐 아지드 용액 (0.52 g, 6.9 mmol, 5 mL 수용액)을 부가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하여 얼음 물 (50 mL)에 부었다. 고체를 침전시켜 여과하고, 과량의 물로 세척하고 15 시간 건조하여 화합물 3-( 2, 5-디메틸- 2H-피라졸-3일)-2-(4-플루오로 페닐) 아크릴 아지드 (17) 0.8 g을 황색 고체로 얻었다.

단계 5: 6-(4-플루오로 페닐)-1,3-디메티-1,5-디히드로 피라졸로[4,3-c]피리 딘-4-온 (18)

화합물 17 (0.8 g, 2.8 mmol) 및 트리부틸아민의 디페닐 에테르 (15 mL) 용액을 250 ℃에서 30분간 질소 대기하에서 교반하고 디페닐 에테르를 동일 온도에서 증류시켰다. 냉각된 잔사를 톨루엔 (30 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물 6-(4-플루오로 페닐)-1,3-디메틸-1,5-디히드로 피라졸로 [4,3-c]피리딘-4-온 (18) (0.46 g)을 흰 고체로 얻었다.

단계 6: 4-클로로-6-(4-플루오로 페닐)-1,3-디메티-1H-피라졸로[4,3-c] ㅍ피피리딘 (19)

화합물 18 (0.46 g, 1.78 mmol) 및 POCl₃ (10 mL)을 환류 온도에서 12 시간 교반하였다. 과량의 POCl₃를 동일 온도에서 증류해서 제거하였다. 혼합물을 물로 희석하고 중탄산나트륨 용액으로 중화하였다. 침전된 고체를 진공건조하여 목적 화합물 4-클로로-6-(4-플루오로 페닐)-l,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘; (19) 0.43 g을 흰 고체로 얻었다.

단계 7: (3-클로로-4-메톡시 페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메티-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4일]아민 염산 (E 72)

화합물 19 (0.2 g, 0.83 mmol) 및 3-클로로-4- 메톡시아닐린 (0.18 g, 1.14 mmol)을 n-부탄올 (lOmL)에 부가하여 환류온도에서 36 시간 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물 실온으로 냉각하였다. 침전된 고체를 여과하고 진공건조하여 목적 화합물 (3-클로로-4-메톡시 페닐)-{6-(4- 플루오로- 페닐)-l,3-디메티-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4일]아민 (E 72) 0.2 g을 흰 고체로 얻었다.

실시예 73-78

다른 언급이 없는 한, 실시예 73-78의 화합물은 실시예 72와 유사한 방법으로 제조되며, 적당한 치환기를 갖는 유사한 출발물질을 사용하여 상응되는 화합물 E 73 내지 E 78을 얻는다.

실시예 73

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐-l,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산 (E 73)

실시예 74

6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산 (E 74)

이 화합물은 120℃에서 24시간 동안 실시예 70과 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 75

(6-클로로-피리딘-3-일)-[6-(4-플루오로-페닐)-l,3-디메틸-1H-피라졸로[4, 3-c]피리딘-4-일]-아민 염산 (E 75)

실시예 76

N-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-페닐}메탄술폰아미드 염산 (E 76)

실시예 77

(1,3-디메틸-6-(4-플루오로 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산 (E 77)

실시예 78

4-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드 염산 (E 78)

이 화합물은 80℃에서 48시간 동안 실시예 70과 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 79

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(l,6-디페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민 염산 (E 79)

단계 1: 5-아미노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (20)

화합물 20 (7 g, 41.4 mmol)의 에탄올 (70 mL) 용액에 페닐 히드라진(4.4g, 41.4 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 24 시간 질소 대기하에서 환류시켰다. 혼합물 을 실온으로 냉각하고 감압 증류하여 목적 화합물 5-(4-플루오로-벤조일아미노)- 1 -페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (21) 8 g을 흰 고체로 얻었다.

단계 2: 5-(4-플루오로벤조일아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (22)

화합물 21 (4 g, 17.3 mmol), 4- 플루오로벤조산 (4.8 g, 34.6 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP) (1.05 g, 8.6mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 가해 0 ℃ 로 냉각하고 디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC) (7 g, 34.6 mmol)을 두번 내지 세번에 나누어 질소 대기하에서 부가하였다.

반응 혼합물을 환류 온도에서 16 시간 교반하고 실온으로 냉각하였다. 물을 혼합물에 부가하고, 분리된 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔을 통과시켜 목적 화합물 5-(4- 플루오로-벤조일아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (22) 4.5 g을 흰 고체로 얻었다.

단계 3: 5-(4-플루오로-벤조일아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (23)

화합물 22 (4.5 g, 12.7 mmol)의 1,4-디옥산 (100 mL) 용액에 10% 수산화나트륨 용액 (2. 5 g, 63.7 mmol/ 25 mL)을 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사 (흰고체)를 물에 녹여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용액층을 2N 염산으로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 진공건조하여 목적 화합물 5-(4-플루오로-벤조일아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (23) 4 g을 흰 고체로 얻었다.

단계 4: 5-(4-플루오로-벤조일아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라 이드 (24)

화합물 23 (4 g, 12.3 mmol)의 에틸 아세테이트 (50 mL) 현탁액에 티오닐 클로라이드 (7.lmL, 98.4mmol)을 0 ℃에서 부가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에서 제거하여 목적 화합물 5-(4-플루오로-벤조일아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드(24) 3.5 g을 흰 고체로 얻었다.

단계 5: 5-(4-플루오로-벤조일아미노)-1-페닐-1H- 피라졸-4-카르복실산 아미드 (25)

화합물 24 (3.5 g, 10.2 mmol)의 디옥산 (100 mL) 용액에 암모니아 용액 (100 mL)을 0 ℃에서 가하고 반응 혼합물을 동일 온도에서 16 시간 교반하였다. 물을 혼합물에 부가하고, 침전된 고체를 여과하고 진공건조하여 목적 화합물 5- (4-플루오로- 벤조일아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드 (25) 1.3 g을 흰 고체로 얻었다.

단계 6: 6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4 -온 (26)

화합물 25 (1.3 g, 4.Ommol)의 t-부탄올 (20 mL) 현탁액에 t-BuOK (1.35 g, 12.0 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 20 시간 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 증류하였다. 얻어진 흰 고체를 물에 녹여 2N HCl로 중화하고, 여과하고 건조시켜 목적 화합물 6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐- 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-온 (26)을 엷은 갈색 고체로 얻 었다.

단계 7: 4-클로로- 6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]- 피리미딘 (27)

화합물 26 (1 g, 3.2 mrnol) 및 POCl₃ (15 mL) 혼합물을 환류 온도에서 12 시간 교반하였다. 동일온도에서 증류하여 과량의 POCl₃를 제거하고 혼합물을 물로 희석하고 중탄산나트륨 용액으로 중화하였다. 침전된 고체를 진공건조하여 목적 화합물 4-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘 (27) 0.7 g을 흰 고체로 얻었다.

수율: 66%.

단계 8: 3-클로로-4-메톡시 페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸 로[3, 4-d]-피리미딘-4일]아민 염산 (E 79)

화합물 27 (0.15 g, 0.46 mmol) 및 3-클로로-4- 메톡시아닐린 (0.109 g, 0.69 mmol)을 n-부탄올 (10 mL)에 가해 환류 온도에서 36 시간 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전된 고체를 여과하고 진공건조하여 목적 화합물 (3-클로로-4-메톡시 페닐)-[6-(4- 플루오로- 페닐)-1-페닐-1H-피라졸로 [3,4-d]-피리미딘- 4일]아민 (E 79) 0.18 g을 흰 고체로 얻었다.

실시예 80-85

다른 언급이 없는 한, 실시예 80-85의 화합물은 실시예 79와 유사한 방법으로 제조되며, 적당한 치환기를 갖는 유사한 출발물질을 사용하여 상응되는 화합물 E 80 내지 E 85를 얻는다.

실시예 80

(3-플루오로-4-메톡시 페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4일]아민 염산 (E 80)

이 화합물은 16시간 동안 환류(1-부탄올)하여 실시예 79와 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 81

(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4일]아민 염산 (E 81)

실시예 82

(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-7-일)-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민 염산 (E 82)

이 화합물은 120℃에서 24시간 동안 실시예 79와 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 83

(3-플루오로-페닐)-[6-(4-플루오로페닐)-1-페닐-lH-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 염산 (E 83)

실시예 84

[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4- d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산 (E 84)

실시예 85

N-[4-(l,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3d]피리미딘-7-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 염산 (E 85)

이 화합물은 120℃에서 4시간 동안 실시예 79와 유사한 방법으로 수행하는 것으로 제조되었다.

실시예 86

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]- 아민 (E 86)

화합물 E 1 (0.5 g, 1. 22 mmol)의 아세트산 (40 mL)의 찬 (10-15 ℃) 용액에 H₂0₂ (2 mL)를 교반하면서 적가하였다. 동일온도에서 교반을 5분간 계속하고 혼합물을 실온으로 가온하여 냉수 (50 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 (2 x 20 mL) 진공건조하여 목적 화합물을 흰 고체로 얻었다(0. 43 g).

수율: 94%.

실시예 87

(3-클로로-4-메톡시-페닐-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 (E 87)

이 화합물을 실시예 86과 유사한 방법으로 적당한 치환기를 가진 출발 물질을 사용하여 수행하여 상응하는 화합물, E 87을 얻었다.

실시예 88

5-(4-플루오로-페닐)-7-인돌-1-일-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3- d] 피리미딘 (E 88)

목적 화합물은 화합물 5 (0.98 mmol)와 인돌(0.98 mmol)을 건조 DMF (1 g의 화합물 5에 대해 10 mL) 중에서 NaH (1.48 mmol)존재하에 0-80 ℃에서 24 시간 반응시켜 제조하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)로 희석하여 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다.

유기층을 모아 식염수 (35 mL)와 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-석유에테르를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 89-90

다른 언급이 없는 한, 실시예 89-90의 화합물은 실시예 88과 유사한 방법으 로 제조되며, 적당한 치환기를 갖는 유사한 출발물질을 사용하여 상응되는 화합물 E 89 내지 E 90을 얻는다.

실시예 89

7-(5-클로로-인돌-1-일)-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 89)

실시예 90

7-인돌-1-일-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘 (E 90)

실시예 91

5-클로로-3-페닐-(-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(4-플루오로-페닐)-아민 염산 (E 91)

단계 1: 4- 니트로소-5-페닐-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (29)

HC1 (1 mL) 및 아세트산 (5 mL) 용액에 에틸 벤조일 아세테이트 (28) (1g, 4.5 mmol)을 부가하였다. 여기에 3 mL 물에 녹인 NaNO₂ (0.3 ig, 4.5 mmol) 를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 방치하였다. 이 혼합물에 무수 히드라진 (0.22 mL, 4.5 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 mL).

유기층을 모아 농축시켜 목적 화합물 29 (700mg, 70%)를 얻었다.

단계 2: 4-아미노-5-페닐-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (30)

4-니트로소-5-페닐-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (29) (lOg, 40.8 mmol)의 에탄올 (300 mL) 용액에 10% Pd-C (7gm)를 부가하고 혼합물을 실온 수소 대기 (45 Psi H₂ atm)하에서 5시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 셀라이트를 ㅌ토통과시키고 감압 증류하여 목적 화합물 30(8gm, 85% 수율)을 얻었다.

단계 3: 3-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘- 5,7-디올 (31)

아세트산 (33 mL), 물 (3.25 mL) 및 4- 아미노-5-페닐- 2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (30) (1. 5 g, 6.49 mmol) 혼합물에 KOCN (1.5 g, 19.4 mmol) 수용액(5.19 mL)를 적가하였다.

혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 본리된 고체를 여과하고, 6% NaOH 용액에 녹여 2 시간 환류시켰다. 혼합물을 2N HCl로 중화하고 고체를 분리하여 여과해 목적 화합물 31을 얻었다 (0.6 g, 42%).

단계 4: 5,7-디클로로-3-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (32)

3-페닐-1H-피라졸로{4,3-d] 피리미딘-5,7-디올 (31) (0.6 g, 2.6 mmol) 및 POCl₃ (10 mL) 혼합물을 60 시간 환류시키고 감압하에서 과량의 POCl₃를 제거하였다. 잔사를 중탄산나트륨 용액으로 처리하여 고체를 분리하여 여과해서 목적 화합물 32를 얻었다 (0.3 g, 44%).

단계 5: 5-클로로-3-페닐-(-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(4-플루오로-페닐)-아민 염산 (E 91)

5,7-디클로로-3- 페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (1.13 mmol)을 4- 플루오로 아닐린 (0. 56 mmol)과 n- 부탄올 에서 트리에틸 아민 (4. 54 mmol)존재하에 120 ℃에서 12시간 반응시켜 목적 화합물을 제조하였다. 고체를 분리하여 여과하고 진공건조하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 92

4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-(4-플루오로-페닐)-1,3 디메틸-1H-피라졸로[4, 3-c]피리딘 (E 92)

이 화합물은, 화합물 19 (0.54 mmol)와 1,3-벤조ㄷ디옥솔-5-벤젠 보론산 (0.78 mmol)을 DMF (10 mL)에서 (PPh₃)4Pd (0.1 mmol), 2N Na₂CO₃ 용액 (3 mL) 존재하에 80 ℃에서 6 시간 반응시켜 제조하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)로 희석하여 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 식염수 (35 mL) 및 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-석유에테르를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 93-94

다른 언급이 없는 한, 실시예 93-94의 화합물은 실시예 92와 유사한 방법으로 제조되며, 적당한 치환기를 갖는 유사한 출발물질을 사용하여 상응되는 화합물 E 93 내지 E 94를 얻는다.

실시예 93

6-(4-플루오로-페닐)-4-(3-메탄술포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (E 93)

실시예 94

6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸 로[4,3-c]피리딘 (E 94)

실시예 95

4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오로- 페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산 (E 95)

화합물 19 (0.90 mmol)와 3-트리플루오로 메틸, 4- 클로로 아닐린 (0.90 mmol)을 n-부탄올 (1 g의 19에 대해 10 mL)에서 120 ℃, 24 시간 반응시켰다. 고체를 분리하여 여과하고 진공건조하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 96

5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-7-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (E 96)

[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-7-일]-(4-메틸술파닐-페닐)- 아민 (0.27g, 0.71 mmol) 및 옥손(1.31 g, 2.13 mmol)을 아세톤 (10 mL), 물 (4 mL)에 부가하여 혼합물을 20분간 실온 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물을 찬 중탄산나트륨 용액과 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 97

(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(2-메틸-벤조옥사졸-5-일)-아민 염산

화합물 33 (0.38 mmol)과 2- 메틸-벤조옥사졸-5-일아민 (0.40 mmol)을 i-프로판올 (1 g의 33에 대해 10 mL)에서 80℃ 48 시간 반응시켰다. 고체를 분리하여 여과하고 i-프로판올로 세척하였다. i-프로판올에서 50-60 ℃, 3-4 시간 교반하고, 여과하고 진공건조하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 98

6-(4-플루오로-페닐)-4-(4-메탄술포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘 (E 98)

화합물 19 (0.72 mmol)와 4-메탄술포닐 벤젠 보론산 (0.70 mmol)을 DMF (10 mL)에서 (PPh₃)₄Pd (0.02 mmol), 2N Na₂CO₃ 용액 (3.5 mL) 존재하에 80 ℃, 2 시간 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 식염수 (35 mL) 및 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-석유에테르를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 99

7-플루오로-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (E 99)

화합물 33 (0. 77 mmol)과 불화칼륨 (4.65 mmol)을 2 방울의 18-크라운-6-ㅇ에테르 존재하에 아세토니트릴(1 g의 33에 대해 10 mL)에서 60 ℃, 12 시간 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하였다. 고체를 분리하여 여과하고 ㄱ건조하여 목적 화합물을 얻었다

실시예 100

[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-]H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (E 100)

[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘- 4-일]-(4-메틸술파닐-페닐)-아민 (0.20g, 0. 53 mmol) 및 옥손 (0.97 g, 1.58 mmol)을 아세톤 (10 mL), 물 (5 mL)과 혼합하여 20분간 실온, 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물을 찬 중탄산나트륨 용액과 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc- 헥산을 사용하여 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 101

5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-7-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4, 3-d]피리미딘 (E 101)

화합물 34 (0.72 mmol)와 4-트리플루오로메톡시 벤젠 보론산 (0. 72 mmol) 을 DMF (10 mL)에서 (PPh₃)₄Pd (0.026 mmol), 2N Na₂CO₃ 용액 (3 mL) 존재하에 80 ℃, 2시간 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 식염수 (35 mL) 및 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-석유에테르를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 102

(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-디메틸-아민 (E 102)

7- 클로로-l,3-디메틸-5-페닐 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (33) (0.2 g, 0.83 mmol), 2M Na₂CO₃ 용액 (1 mL), 디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL)를 (PPh₃)₄Pd (0.04 g, 0.4 mmol) 존재하여 80 ℃, 12 시간 대기하에서 반응시켰다. 반응 종료 후 혼합물을 냉수 (50 mL)에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 mL). 물로 세척하여 (2 x 20 mL), 무수 황산나트륨으로 건조하고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트- 석유에테르를 사용하여 정제하여 화합물 (1,3 -디메틸-5- 페닐-1H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-일)-디메틸-아민 (E 102)을 얻었다.

실시예 103

민무늬근 세포 증식의 측정

사람의 대동맥 민무늬근 세포의 주조직을 Clonetics에서 얻었다. SMC를 T-75 플라스크에서 초기 성장시켜 96웰 플래이트에 파종하였다.

96-웰 플래이트에는 4000 세포/웰로 파종하였다. 다음날 세포를 혈청이 없는 배지로 세척하고 혈청이 없는 배지에서 24 시간동안 영양공급을 중단하고 방치하였다. 다음날 화합물을 포함하거나 포함하지 않은, 혈청을 포함한 성장 배지에 수용하였다. 24시간 후 세포 증식 분석을 실시하는데, 방사라벨된 티미딘을 DNA에 할당하거나 Promega (CellTiter AQ)의 비-방사활성 세포 증식 키트를 사용한다. 데이타는 다음과 같이 얻어졌다.

표 13. 민무늬근 세포 증식에서 화합물의 활성

화합물	활성
E 33	0.54 μM에서 50% 저해
E 19	0.45 μM에서 50% 저해
E 52	0.5 μM에서 50% 저해
E 2	1.62 μM에서 50% 저해
E 1	0.89 μM에서 50% 저해
E 27	1.28 μM에서 50% 저해
E 28	5 μM에서 70% 저해
E 16	1 μM에서 100% 저해
E 17	1 μM에서 100% 저해
E 13	0.38 μM에서 50% 저해
E 14	0.43 μM에서 50% 저해
E 8	1 μM에서 50% 저해
E 37	0.5 μM에서 50% 저해
E 38	0.23 μM에서 50% 저해
E 39	0.33 μM에서 50% 저해
E 96	1.37 μM에서 50% 저해
E 43	0.93 μM에서 50% 저해
E 44	2.5 μM에서 50% 저해
E 10	1 μM에서 96% 저해
E 30	0.45 μM에서 50% 저해
E 32	0.94 μM에서 50% 저해
E 72	1.3 μM에서 50% 저해
E 73	0.9 μM에서 50% 저해
E 79	0.48 μM에서 50% 저해
E 80	0.46 μM에서 50% 저해
E 81	3.9 μM에서 50% 저해

실시예 104

감염 분석

감염 분석을 위해 HAEC를 96 웰 플래이트에서 처리 배지 (1% FBS를 포함하는 기초 배지)로 한번 세척하였다.

세포를 TNFα(0.05 ng/ml)이나 글리새이트화된 인간의 혈청 알부민(US Biologicals)과 같은 감염제를 글리새이트화 최종 제품(AGEs) (300 ㎍/ml)으로서 18-24시간동안 특정 양의 화합물 존재하에 또는 부재하에 처리하였다. 세포 상청액을 수집하여 ELISA에 의한 MCP-l (monocyte chemoattractant protein 1) 또는 IL-6 (interleukin-6)의 추정에 사용하였다. 세포층을 세척하고 정맥 세포 부착 분자 -1(VCAM-1) 측정에 사용하였다.

실시예 105

MCP-1 ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)

MCP-l ELISA을 Quantikine Human MCP-i 키트를 제조사 (R&D Systems, Inc.)의 매뉴얼대로 사용하여 수행하였다. 쥐의 인간 항체 MCP-1을 포착 항체로 사용하였고 HRP (horse radish peroxidase)-결합된 염소의 인간 항체 MCP-1를 검출 항체로 사용하였다. 배양 배지를 포착 항체와 함께 96-웰 플래이트에서 2시간 실온에서 배양하였다.

웰을 세척 완충액(PBS 중의 0.05% Tween-20)으로 세번 세척하고 검출 항체와 함께 2시간 실온에서 배양하였다. 마이크로플래이트 판독기에서 색상 발현을 판독하였다. 데이타를 하기 표에 게시하였다.

표 14. MCP-1 ELISA 분석에서 화합물의 활성

화합물	IC₅₀(μM)
E 52	8.7
E 2	13.4
E 1	7.2
E 86	9
E 27	5.7
E 28	7.5
E 13	1.5
E 14	4
E 8	8.7
E 49	0.34
E 50	0.42
E 10	1.6
E 72	3.8
E 73	4.1
E 100	0.48
E 79	12.1
E 80	5.4
E 81	5.2

실시예 106

VCAM-1 ELISA

세포를 100% 메탄올에 10분, 실온에서 고정하였다. 메탄올을 제거하고 플래이트를 공기건조하였다. 1OO㎕의 1:1000 희석된 일차 항체(polyclonal goat anti-human VCAM-1 - R&D Systems #BBA19)를 부가하고 2시간 37℃에서 배양하였다. 세포를 PBS로 세척하고 lOO㎕의 1:5000 희석된 2차 항체 (rabbit anti-goat IgG-HRP - Zymed #81-1620)를 부가하고 실온에서 1시간 배양하였다. 세포를 세척하고 1OOul 의 기질 용액 (R&D Systems# DY999)을 부가하고 암실에서 실온에서 20분 배양하였다. 50㎕의 정지 용액 (2N 황산)을 웰에 부가하고 450 nm에서 흡수를 기록하였다. 데이타는 다음 표와 같다.

표 15. VCAM-1 ELISA 분석에서 화합물의 활성

화합물	IC₅₀(μM)
E 52	10.9
E 2	10.4
E 1	11.8
E 86	12.7
E 27	8.4
E 28	8.4
E 8	12.4
E 49	0.61
E 50	1.68
E 10	11.8
E 72	14
E 73	13.7
E 79	14.4
E 80	11.1
E 81	8.9

실시예 107

IL-6 ELISA

IL-6 레벨을 세포 배지에서 R&D Systems의 DuaSet IL-6 ELISA 키트(Cat No DY206)를 사용하여 매뉴얼대로 분석하였다.

쥐의 인간 항체 IL-6을 포착 항체로 사용하고 비오티닐화된 염소의 인간 항체 IL-6을 검출 항체로 사용하였다. 배양 배지를 포착 항체와 함께 96-웰 플래이트에서 2시간 실온에서 배양하였다.

웰을 세척 완충액(PBS 중의 0.05% Tween-20)으로 세번 세척하고 검출 항체와 함께 2시간 실온에서 배양하였다. 웰을 스트렙타비딘 HRP 와 함께 배양하고 마이크로플래이트 판독기에서 색상 발현을 판독하였다. 데이타를 하기 표에 게시하였다.

표 16. IL-6 ELISA 분석에서 화합물의 활성

화합물	IC₅₀(μM)
E 2	9
E 27	9.6

Claims

하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

Y¹은 >NR⁵, -C≡C-, >O, 또는 6원 고리와 R¹ 사이의 직접결합이고;

여기에서 Y¹이 >NR⁵인 경우, NR⁵R¹은 5-, 6-, 또는 7- 원 헤테로고리이고; 임의로 0, S 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고; NR⁵R¹은 임의로 탄소수 10 이하의, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬, 또는 히드록시, 할로겐, 또는 시아노로 치환될 수 있으며;

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 0, N, S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >C0로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R²는 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S,또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴;

R⁵는 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 수소이고;

R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 히드록실, 또는 시아노로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.
제 1 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서,

Y¹은 >NR⁵, -C≡C-, >O, 또는 6원 고리와 R¹ 사이의 직접결합이고;

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 0, N, S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >C0로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴;

R⁵는 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 수소이고;

R⁹는 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -S0₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁸ 또는 CONR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐으로부터 선택되고;

m은 0 내지 3의 정수이며;

R¹, R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, -C0₂R⁶, -COR⁸, -CONR⁶R⁷, - S0₂R⁸ 및 -SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 히드록실, 또는 시아노로부터 선 택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.
제 1 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서,

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, NR⁶R⁷, -C0₂R⁶, -COR⁸, -CONR⁶R⁷, - S0₂R⁸ 및 -SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 또는 시아노로부터 선택되고;

m은 0 내지 3의 정수이며;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;

R³ 및 R⁴ 는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있다.

제 3 항에 있어서, 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산; (3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산; (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산; (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민; (4-플루오로-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산; (3,4-디메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산; 2-클로로-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페놀 염산; (3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; (3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민; (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; 2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산; 3-[7-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-4-에톡시-벤젠설폰아미드 염산; 4-에톡시-3-[7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-3프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-벤젠설폰아미드 염산; (3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(2-에톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]아민 염산; [5-(2-에톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산; (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산; (3-클로로-4-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산; 2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀 염산; (4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-파라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아미노 염산; (4-클로로-3-메톡시-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산; (3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; (1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산; (4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)아민 염산; 2-플루오로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-페놀-염산; 벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산; (1,3-디메틸-5-페닐-1H-피로졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-페닐)-아민 염산; [5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산; [5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산; (1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산; [5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산; (6-클로로-피리미딘-3-일)-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 히들클로라이드; N-{5-[5-(4-풀루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-2-히드록시-페닐}-아세트아미드 염산; [5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-메탄설포닐)-아민; (1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(2-메틸-벤조옥사졸-5-일)-아민 염산; N-[4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페닐]-메탄설폰아미드 염산; 4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드 염산; 4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-벤젠설폰아미드 염산; 3-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤즈아미드 염산; 3-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 염산; 4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤젠설폰아미드 염산; 4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤젠설폰아미드 염산; 4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-벤즈아미드 염산; 4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 염산; 또는 그와같은 조합.

제 1 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S, 또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R⁹는 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -S0₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁸ 또는 CONR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐으로부터 선택되고;

m은 0 내지 3의 정수이며;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;

R¹, R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있다.
제 5 항에 있어서, R¹은 인돌, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조[1,3]디옥솔 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 5 항에 있어서, 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

(1H-벤조이미다졸-5-일)-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아미노 염산; (1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민 염산; 벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-아민 염산; 또는 그와같은 조합
제 1 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서,

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, NR⁶R⁷, -C0₂R⁶, -COR⁸, -CONR⁶R⁷, - S0₂R⁸ 및 -SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 또는 시아노로부터 선택되고;

m 및 n은 각각 0 내지 3의 정수이며;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;

R³ 및 R⁴ 는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있다.

제 8 항에 있어서, 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

4-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀; 2-메틸-4-(1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-페놀 4-[5-(3-히드록시,4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페놀; 2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-페놀; 7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-7-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-7-p-토일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-(4-메틸성포닐-페닐)-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3]피리미딘; 5-(4-플루오로-페닐)-7-(4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 5-(4-플루오로-페닐)-7-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-7-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘.

제 1 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >C0로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R⁹는 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -S0₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁸ 또는 CONR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐으로부터 선택되고;

m은 0 내지 3의 정수이며;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;

R¹, R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.
제 10 항에 있어서, R¹은 인돌, 벤조[1,3]디옥솔 또는 피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 10 항에 있어서, 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

1-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-4-올; 5-(4-플루오로-페닐)-7-인돌-1-일-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-(5-클로로-인돌-1-일)-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-인돌-1-일-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘.
제 1 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

Y¹은 >NR⁵, -C≡C-, >O, 또는 6원 고리와 R¹ 사이의 직접결합이고;

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S, 또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R⁹는 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -S0₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁸ 또는 CONR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐으로부터 선택되고;

m은 0 내지 3의 정수이며;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;

R¹, R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.
제 13 항에 있어서, 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

7-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-5-페닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-7-페닐에티닐-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 또는 그와같은 조합
제 1 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

R²는 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S,또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R¹⁰는 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -S0₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁸ 또는 CONR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐 또는 시아노로부터 선택되고;

n은 0 내지 3의 정수이며;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;

R², R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시클로알킬; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있다.
제 15 항에 있어서, R²는 티오펜 또는 CF₃인 것을 특징으로 하는 화합물.

제 15 항에 있어서, 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

(3-클로로-4-메톡시-페닐)1(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; (1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 염산; (4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; (3-클로로-4-메톡시-페닐)-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; 2-클로로-4-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일아미노)-페놀 염산; (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아미노 염산; (4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; 또는 그와같은 조합.

제 1 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

R¹ 및 R²는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S,또 는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐 또는 히드록실로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.
제 18 항에 있어서, 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1-메틸-3-프로필-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; 또는 그와같은 조합
제 1 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

Y¹R¹ 은

R²는

R³는 CH₃이고;

R⁴는 CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₃, 또는 CH₃이다.
TNF-알파 레벨을 감소시키기에 충분한 유효량의 제 1 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 높은 TNF-알파 발현에 의해 매개되는 증상 또는 질병의 치료방법.
민무늬근 세포 증식을 감소시키기에 충분한 유효량의 제 1 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 상승된 민무늬근 세포 증식에 의해 매개되는 증상 또는 질병의 치료방법.
유효량의 제 1 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 동맥경화증, 관절염, 협착증, 당뇨성 신장애, 고지혈증의 치료방법.
하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 조성물:

상기 식에서

Y¹은 >NR⁵, -C≡C-, >O, 또는 6원 고리와 R¹ 사이의 직접결합이고;

여기에서 Y¹이 >NR⁵인 경우, NR⁵R¹은 5-, 6-, 또는 7- 원 헤테로고리이고; 임의로 0, S 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고; NR⁵R¹은 임의로 탄소수 10 이하의, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬, 또는 히드록시, 할로겐, 또는 시아노로 치환될 수 있으며;

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 0, N, S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >C0로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R²는 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S,또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴;

R⁵는 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 수소이고;

R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 히드록실, 또는 시아노로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.
제 24 항에 있어서, 약제학적으로 수용가능한, 보조제, 보존제, 부형제, 희석제, 용매를 임의로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 24 항에 있어서, 면역억제제, 소염제, 류마티스 치료제, 고지혈증 치료제 또는 이들의 조합으로부터 선택된 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 24 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 교갑, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 큰 알약, 마름모꼴 정제, 좌약, 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 패이스트, 발포체, 스프래이, 에어로졸, 마이크로캡슐, 리포좀, 패취, 향정(香錠), 구강청결제의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

Y¹은 >NR⁵, -C≡C-, >O, 또는 6원 고리와 R¹ 사이의 직접결합이고;

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 0, N, S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >C0로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R²는 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S,또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R³ 는 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴;

R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 수소;

R⁵는 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 수소이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 히드록실, 또는 시아노로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.
제 28 항에 있어서,

R²는 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 티오페닐이고;

R³ 는 탄소수 6 이하의 알킬 또는 페닐;

R⁴ 는 탄소수 6 이하의 알킬 또는 페닐, 또는 수소;

R¹ 또는 R²는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 28 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴;

R⁹ 및 R¹⁰ 는 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, NR⁶R⁷, S0₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁸ 또는 CONR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐 또는 시아노로부터 선택되고;

m 및 n은 0 내지 3의 정수이며;

R⁶ 및 R⁷ 각각 수소 또는 메틸이고;

R⁸은 메틸이다.
제 30 항에 있어서, 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

(3-클로로-4-메톡시페닐)-(1,6-디페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; (3-플루오로-4-메톡시페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4일]아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; (3-플루오로-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; [6-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; 또는 그와같은조합
제 28 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

Y¹R¹ 은

R²는

R³는
이고;

R⁴는 H이다.
TNF-알파 레벨을 감소시키기에 충분한 유효량의 제 28 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 높은 TNF-알파 발현에 의해 매개되는 증상 또는 질병의 치료방법.
민무늬근 세포 증식을 감소시키기에 충분한 유효량의 제 28 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 상승된 민무늬근 세포 증식에 의해 매개되는 증상 또는 질병의 치료방법.
유효량의 제 28 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 동맥경화증, 관절염, 협착증, 당뇨성 신장애, 고지혈증의 치료방법.
하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물 및 약제학적으로 수용가 능한 담체를 포함하는 조성물:

상기 식에서

Y¹은 >NR⁵, -C≡C-, >O, 또는 6원 고리와 R¹ 사이의 직접결합이고;

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 0, N, S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >C0로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R²는 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S,또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R³ 는 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴;

R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 수소;

R⁵는 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 수소이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 히드록실, 또는 시아노로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.
제 36 항에 있어서, 약제학적으로 수용가능한, 보조제, 보존제, 부형제, 희석제, 용매를 임의로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 36 항에 있어서, 면역억제제, 소염제, 류마티스 치료제, 고지혈증 치료제 또는 이들의 조합으로부터 선택된 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 36 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 교갑, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 큰 알약, 마름모꼴 정제, 좌약, 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 패이스트, 발포체, 스프래이, 에어로졸, 마이크로캡슐, 리포좀, 패취, 향정(香錠), 구강청결제의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

Y¹은 >NR⁵, -C≡C-, >O, 또는 6원 고리와 R¹ 사이의 직접결합이고;

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 0, N, S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >C0로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R²는 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S,또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴;

R⁵는 탄소수 12 이하의 알킬 또는 수소이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 히드록실, 또는 시아노로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.
제 40 항에 있어서, 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1-피라졸로[4,3-d]피리딘; (6-클로로-피리딘-3-일)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(1,3-디메틸-5-시오펜-2-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-아민 염산; 6-(4-플루오로-페닐)-4-(3-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘; 6-(4-플루오로-페닐)-4-(4-메탄설포닐-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘; 6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘: 또는 그와같은 조합.
제 40 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

R³ 및 R⁴ 는 각각 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐;

R⁹ 및 R¹⁰ 는 각각 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, NR⁶R⁷, S0₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, CO₂R⁶, COR⁸ 또는 CONR⁶R⁷; 또는 2) 할로겐 또는 시아노로부터 선택되고;

m 및 n은 0 내지 3의 정수이며;

R⁶ 및 R⁷ 각각 수소 또는 메틸이고;

R⁸은 메틸이다.

제 42 항에 있어서, 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산; (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산; (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민 염산; [6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 염산; [6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; (1,3-디메틸-6-(4-플루오로 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 염산; 4-[6-(4-플루오로-페닐-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노)]-N-메틸-벤젠설포닐아미드 염산; N-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-페닐}-메탄설폰아미드 염산: 또는 그와같은 조합.

제 42 항에 있어서, 하기 식의 화합물, 염, 프로드럭 또는 그 혼합물:

상기 식에서

Y¹R¹ 은

R²는
이고;

R³는 및 R⁴는 CH₂CH₂CH₃,CH₂CH₃, 또는 CH₃이다.
TNF-알파 레벨을 감소시키기에 충분한 유효량의 제 40 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 높은 TNF-알파 발현에 의해 매개되는 증상 또는 질병의 치료방법.
민무늬근 세포 증식을 감소시키기에 충분한 유효량의 제 40 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 상승된 민무늬근 세포 증식에 의해 매개되는 증상 또는 질병의 치료방법.
유효량의 제 40 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간 또는 동물에 있어서 동맥경화증, 관절염, 협착증, 당뇨성 신장애, 고지혈증의 치료방법.
하기 식의 화합물, 그 염, 프로드럭 또는 그 혼합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 조성물:

상기 식에서

Y¹은 >NR⁵, -C≡C-, >O, 또는 6원 고리와 R¹ 사이의 직접결합이고;

R¹은 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 아릴, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 0, N, S, >NR⁶, >S0₂, 또는 >C0로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R²는 치환되거나 비치환된, 탄소수 12 이하의, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 0, N, S,또는 >NR⁶로부터 선택된 헤테로 그룹 또는 헤테로 원자를 포함하고;

R³ 및 R⁴ 는 각각 탄소수 12 이하의, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴;

R⁵는 탄소수 12 이하의 알킬 또는 수소이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 임의로 1) 탄소수 10 이하의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, NR⁶R⁷, C0₂R⁶, COR⁸, CONR⁶R⁷, S0₂R⁸ 및 SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, 또는 NHCOR⁸; 또는 2) 할로겐, 히드록실, 또는 시아노로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷ 각각 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴, 또는 수소이고;

R⁸은 탄소수 10 이하의, 알킬 또는 아릴이다.
제 48 항에 있어서, 약제학적으로 수용가능한, 보조제, 보존제, 부형제, 희석제, 용매를 임의로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 48 항에 있어서, 면역억제제, 소염제, 류마티스 치료제, 고지혈증 치료제 또는 이들의 조합으로부터 선택된 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 48 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 교갑, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 큰 알약, 마름모꼴 정제, 좌약, 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 패이스트, 발포체, 스프래이, 에어로졸, 마이크로캡슐, 리포좀, 패취, 향정(香錠), 구강청결제의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.