JP3036079B2 - 複素環誘導体及び医薬 - Google Patents

複素環誘導体及び医薬

Info

Publication number
JP3036079B2
JP3036079B2 JP8509379A JP50937996A JP3036079B2 JP 3036079 B2 JP3036079 B2 JP 3036079B2 JP 8509379 A JP8509379 A JP 8509379A JP 50937996 A JP50937996 A JP 50937996A JP 3036079 B2 JP3036079 B2 JP 3036079B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
methyl
fluorophenyl
alkyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP8509379A
Other languages
English (en)
Inventor
庄一 畳開
洋司郎 鵜飼
富義 青木
強一 井手口
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16685068&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP3036079(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of JP3036079B2 publication Critical patent/JP3036079B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医薬として有用な複素環誘導体に関する。
背景技術 脳血管障害は、脳梗塞、脳出血、頭部外傷、クモ膜下
出血等によって、脳を灌流する血管が障害された状態を
言う。脳血管障害により脳への血流が途絶し、又は減少
し、脳虚血という状態に陥ると神経細胞は障害を受け
る。たとえ命を取りとめても、この神経細胞障害による
神経細胞壊死に基づく後遺症に患者が苦しむことにな
る。脳血管障害の治療剤には、脳梗塞、脳出血等を抑え
るものと神経細胞壊死を抑えるものとがある。
脳組織が虚血にさらされると、虚血がごく短時間で、
かつその後に完全に血流が再開され、脳内のエネルギー
代謝や神経活動が一旦回復するにもかかわらず、最終的
には神経細胞の壊死に至るということが、近年わかって
きた。このような神経細胞病変は、主として海馬に発生
し、脳虚血が起こって３〜４日経ってから発現するのが
特徴であり、このため遅発性神経細胞壊死と呼ばれる。
また、血流が再開されない脳の領域においても、血流は
完全に遮断されていないが低下している部分がある。こ
の部分の神経細胞も虚血が長期化すると壊死に至ると言
われている。このような神経細胞壊死を阻止できれば、
虚血の後に起こる脳血管障害後遺症を防ぐことができ
る。脳代謝改善剤のプロペントフィリンが遅発性神経細
胞死に対する抑制効果を持っていることが知られている
が、種々の副作用もあり、医薬品として十分満足のでき
るものではない。
この分野の治療剤を目指して興奮性アミノ酸に対する
抑制剤の研究が多数行われている。これは、脳虚血後に
起こる神経細胞の過剰興奮を抑制することにより虚血性
神経細胞壊死を防ぐという発想に基づいている。このよ
うな興奮性アミノ酸としては、グルタミン酸又はグルタ
メートがよく知られている。興奮性アミノ酸に対する抑
制剤として、このアミノ酸の受容体を特異的にブロック
するグルタメートアンタゴニストやグルタメートの遊離
を阻害する化合物が多数知られている。グルタメート受
容体は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（以下NMDAと
称する）受容体とNMDA受容体以外の受容体（以下non−N
MDAと称する）に分けられている。NMDA拮抗剤として、
例えば、MK−801が知られており、non−NMDA拮抗剤とし
ては、例えば、YM−90Kが知られている。グルタメート
遊離阻害剤としては、例えば、2,4−ジアミノ−５−
（2,3,5−トリクロロフェニル）ピリミジンや2,4−ジア
ミノ−５−（２−クロロフェニル）ピリミジン［EP公開
公報459830号、6th SCI−RSC Medicinal Chemistry Sym
posium Sept.8−11,1991］が知られている。
一方、国際公開公報WO 92/04333号には、フェニルピ
リミジン誘導体が学習記憶障害改善作用を有し、痴呆に
有用なことが記載されている。痴呆においては種々の神
経系が障害を受けているが、その中でも特に学習記憶に
重要な役割を果たしているアセチルコリン神経系の障害
が著しいことが知られている。WO 92/04333号公報に開
示されているフェニルピリミジン誘導体は、アセチルコ
リン神経系に作用して残っている脳神経細胞を賦活する
ことにより学習記憶障害を改善するものである。このよ
うな学習記憶障害改善作用は、神経細胞壊死を阻止して
脳血管障害後遺症の発症を抑制する作用とは、全く異な
る作用である。
上記の他にも種々のピリミジン誘導体がこれまで報告
されている。例えば、特公昭48−21949号公報には、４
−メチル−２−フェニル−６−［２−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）エチルオキシ］ピリミジン等がα
−交感神経遮断作用（鎮静、血圧低下及び血管拡張）を
有することが記載されている。また、CA 100:209733uや
CA 106:18488rには、それぞれ、例えば、４−［２−
（N,N−ジメチルアミノ）エチルオキシ］−６−メチル
（又はフェニル）−２−フェニルピリミジンや４−［２
−（N,N−ジメチルアミノ）エチルチオ］−６−メチル
（又はフェニル）−２−フェニルピリミジンがフレオマ
イシン（phleomycin）の作用を増強（amplify）するこ
とが記載されている。また、J.Med.Chem.31（６）,1231
−40（1988）には、２−（２−ジメチルアミノ）エチル
チオ−４−メチル（又は無置換）−６−フェニル（又は
芳香族ヘテロ環基）ピリミジン誘導体や２−［２−（N,
N−ジメチルアミノ）エトキシ］−４−チエニルピリミ
ジン誘導体がブレオマイシンの作用を増強（amplify）
することが記載されている。
発明の開示 本発明の目的は、神経細胞壊死抑制作用を有する医薬
組成物及びその有効成分である新規な複素環化合物を提
供することにある。
本発明者らは、上記目的を達成するために、種々の化
合物を合成し、検討した。その過程において下記の一般
式〔Ｉ〕で表される化合物が学習記憶障害改善作用とは
全く異なる神経細胞壊死抑制作用を有し、かつ毒性が低
いことを見出し、本発明を完成するに到った。本発明に
係る化合物は、特に脳血管障害急性期に優れた神経細胞
壊死抑制作用を有するので、脳血管障害の治療及び脳血
管障害後遺症の発症の抑制に有用である。
本発明は、一つには、次の一般式〔Ｉ〕 で表される化合物若しくはその溶媒和物、又はそれらい
ずれかの塩を有効成分とする医薬組成物、 式中、R1は、置換されていてもよいアリール又は環を
構成する原子の数が５〜10個の芳香族複素環基を表す。
かかる芳香族複素環基は、単環又は縮合環で環構成原子
として窒素、酸素又は硫黄を一つ以上含む。さらに、か
かるアリール又は芳香族複素環基は、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アラルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキルオ
キシ、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルスルホニ
ル、スルファモイル、アルカノイル、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、シアノ及びニトロからなる群から選択さ
れる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換され
ていてもよい。
R2は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハ
ロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は置換されていて
もよいフェニルを表す。かかるフェニルは、ハロゲン、
アルキル及びアルコキシからなる群から選択される同一
又は異なった１〜３個の置換基により置換されていても
よい。
R3、R4は、同一又は異なって、水素若しくは置換され
ていてもよいアルキル（かかるアルキルは、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ及びジア
ルキルアミノからなる群から選択される同一又は異なっ
た１個又は２個の置換基によって置換されていてもよ
い。）を表すか、又はR3とR4が隣接するＮと一緒になっ
てNR3R4で４〜８員の環状アミノを表す。かかる環状ア
ミノは、当該窒素のほかに環構成原子として窒素、酸素
又は硫黄を有していてもよく、更にアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリール
及びピリジルからなる群から選択される同一又は異なっ
た１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。
さらに、R3、R4が結合しているＮは、オキシドを形成
してもよい。
Ａは、炭素数２〜10のアルキレンを表す。かかるアル
キレンは、任意の位置においてアルコキシ、ヒドロキシ
及びオキソからなる群から選択される置換基によって置
換されていてもよい。
Ｅは、Ｏ又はＳを表す。
Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ又は（CH2）ｎ（CH2は、アルキ
ルによって置換されていてもよい。ｎは１又は２を表
す。）を表す。
Ｘ、Ｙ、Ｚは、同一又は異なってCH、CR（Ｒはアルキ
ルを表す。）又はＮを表す。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚが同時に
CH又はCRのような炭素の場合は除く。
Ｇ環は、ピリジン、ピリミジン、1,3,5−トリアジン
を表す。
Ｘ、Ｙ、Ｚの一つ乃至三つがＮの場合、その中の一つ
がオキシドを形成してもよい。
さらには、本発明は次の一般式〔I a〕 （式中、R11、R12、R13、R14、A1、E1、W1、X1、Y1、Z1
は、式〔Ｉ〕のR1、R2、R3、R4、Ａ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、
Ｚにそれぞれ対応する。） で表される化合物及びその溶媒和物、並びにそれらの塩
である。但し、以下の化合物を除く。
（ａ）A1が炭素数２又は３のアルキレンであり、X1＝Y1
＝ＮでZ1＝CH又はX1＝Z1＝ＮでY1＝CHであり、W1が単結
合であり、E1がＯ、R11がヒドロキシ、アルコキシ、ト
リフルオロメチル又はハロゲンで置換されていてもよい
フェニルであり、R12がメチル、トリフルオロメチル又
はtert−ブチルである化合物。
（ｂ）A1が炭素数２であり、X1＝Y1＝ＮでZ1＝CHであ
り、W1が−（CH2）２−であり、E1がＯであり、R11がフ
ェニルであり、R22がメチルである化合物、 （ｃ）A1が炭素数２のアルキレンであり、Ｇ環がピリミ
ジンであり、W1が単結合であり、E1がＳであり、且つ、
R12が水素、メチル又はフェニルである化合物。
本発明の特徴の一つは、式〔Ｉ〕で表される化合物
に、本発明化合物に類似した構造を有する公知のフェニ
ルピリミジン誘導体（WO 92/04333号）の学習記憶障害
改善作用や特公昭48−21949号公報に記載されているピ
ペラジン誘導体のα−交感神経遮断作用とは全く異なる
作用である脳神経細胞壊死抑制作用を見出した点にあ
る。
式〔I a〕で表される本発明化合物の構造上の特徴
は、既知のグルタメートアンタゴニスト様作用やグル
タメート遊離阻害作用に基づく脳血管障害治療剤とは、
全く構造的に異なる点、及びWO 92/04333号公報に開
示されているフェニルピリミジン誘導体とは、アルキレ
ンの炭素数が異なる点にある。
一般式〔Ｉ〕で表される化合物の中、前記（ａ）〜
（ｃ）に掲げた化合物群には既に公知のものがある。し
かし、これらの化合物の優れた神経細胞壊死抑制作用
は、本発明者らが初めて見出したものである。
一般式〔Ｉ〕で表される化合物の例として以下の
（イ）〜（ニ）の化合物群を挙げることができる。
（イ）NR3R4が４〜８員の環状アミノであり、Ａが炭素
数４〜10のアルキレンである化合物。かかる環状アミノ
は環構成原子として酸素又は硫黄を有していてもよく、
この環状アミノは置換基としてアルキル、アルコキシ、
ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、ピリジル又はアリールを有していても
よく、このアリールンはヒドロキシ、ハロゲン、アルキ
ル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、
アルケニル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アルキ
ルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シ
クロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルファモ
イル、アルカノイル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
シアノ、ニトロからなる群から選択される同一又は異な
った１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
（ロ）一般式〔Ｉ〕において、R1が、環を構成する原子
の数が５〜10個の芳香族複素環基であり、R2が水素であ
り、Ａが炭素数２〜３のアルキレンであり、かかるアル
キレンは、任意の位置においてアルコキシ、ヒドロキシ
又はオキソによって置換されていてもよく、ＥがＯであ
る化合物。当該芳香族複素環基は、単環又は縮合環で環
構成原子として窒素、酸素又は硫黄を一つ以上含み、か
つ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルケニル、アルコ
キシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキ
シ、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルカノイ
ル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ及びニトロ
からなる群から選択される同一又は異なった１〜３個の
置換基により置換されていてもよい。
（ハ）R1が、環を構成する原子の数が５〜10個の芳香族
複素環基であり、かかる芳香族複素環基は、単環又は縮
合環で環構成原子として窒素、酸素又は硫黄を一つ以上
含み、かつ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルケニ
ル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
キルオキシ、アルキルスルホニル、スルファモイル、ア
ルカノイル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ及
びニトロからなる群から選択される同一又は異なった１
〜３個の置換基により置換されていてもよく、R2がアル
キル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ又はフェニルであり、かかるフェニルは、
ハロゲン、アルキル及びアルコキシからなる群から選択
される同一又は異なった１〜３個の置換基により置換さ
れていてもよく、Ａが炭素数２〜３のアルキレンであ
り、かかるアルキレンは、任意の位置においてアルコキ
シ、ヒドロキシ又はオキソによって置換されていてもよ
い化合物。
（ニ）R1が、環を構成する原子の数が５〜10個の芳香族
複素環基であり、かかる芳香族複素環基は、単環又は縮
合環で環構成原子として窒素、酸素又は硫黄を一つ以上
含んでいてもよく、さらに、かかる芳香族複素環基は、
ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒド
ロキシアルキル、アラルキル、アルケニル、アルコキ
シ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、
アルキルスルホニル、スルファモイル、アルカノイル、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ及びニトロから
なる群から選択される同一又は異なった１〜３個の置換
基により置換されていてもよく、NR3R4はピペラジノで
あり、このピペラジノは無置換又はアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ピリジル若しくはアリールで置
換されていてもよく、このアリールはヒドロキシ、ハロ
ゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アラルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキルオ
キシ、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルスルホニ
ル、スルファモイル、アルカノイル、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、シアノ及びニトロからなる群から選択さ
れる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換され
ていてもよい化合物。
本明細書において、アルキルとしては、直鎖又は分枝
鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルを挙げることが
できる。中でも炭素数１〜４のものが好ましい。
アルケニルとしては、炭素数２〜６のもの、例えば、
ビニル、アリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−
ヘキセニルを挙げることができる。
シクロアルキルとしては、３〜10のものが好ましく、
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、１−アダマンチル、２−アダマンチルを挙げること
ができる。
アリールとしては、炭素数６〜13のフェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、ビフェニルを挙げることができ
る。特に、フェニルが好ましい。
アラルキルとしては、炭素数７〜13のもので、アルキ
ル部分が直鎖又は分枝鎖状のもので、例えば、ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、
ジフェニルメチル、ナフチルメチルを挙げることができ
る。
ハロゲンとしては、塩素、フッ素、臭素、沃素をあげ
ることができる。
アルコキシとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜
６のものが好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチ
ルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、
イソヘキシルオキシを挙げることができる。
アルカノイルとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１
〜６のものが好ましく、例えば、アセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキ
サノイル、２−メチルペンタノイルを挙げることができ
る。
アルキルチオとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１
〜６のものが好ましく、例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチ
ルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｎ−ヘ
キシルチオ、イソヘキシルチオを挙げることができる。
アルキルスルホニルとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭
素数１〜６のものが好ましく、例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチ
ルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチル
スルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルス
ルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスル
ホニルを挙げることができる。
ヒドロキシアルキルとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭
素数１〜６のもの、例えば、２−ヒドロキシエチル、３
−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−
ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、５−ヒドロ
キシペンチル、６−ヒドロキシヘキシルを挙げることが
できる。
ハロアルキルとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１
〜６のもの、例えば、トリフルオロメチル、フルオロメ
チル、２−ブロモエチル、３−クロロエチルを挙げるこ
とができる。
モノアルキルアミノとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭
素数１〜６のもの、例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘプチルアミノ、
ヘキシルアミノを挙げることができる。
ジアルキルアミノとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素
数１〜６のもの、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジヘプチル
アミノ、ジヘキシルアミノを挙げることができる。
アルコキシカルボニルの具体例としては、直鎖又は分
枝鎖状の炭素数２〜７のものが好ましく、例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチル
オキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ｎ
−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカル
ボニルを挙げることができる。
シクロアルキルオキシの具体例としては、炭素数３〜
10のものが好ましく、例えば、シクロプロピルオキシ、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘ
キシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチル
オキシ、２−アダマンチルオキシを挙げることができ
る。
シクロアルキルアルキルの具体例としては、炭素数４
〜11のものが好ましく、例えば、シクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シク
ロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチ
ルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメ
チル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピ
ル、シクロヘプチルメチル、２−アダマンチルメチルを
挙げることができる。
４〜８員の環状アミノとしては、例えば、アゼチジン
−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ヘキ
サメチレンイミノ、テトラヒドロピリジノ、オクタヒド
ロアゾシン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピ
ペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノを挙
げることができる。
かかる環状アミノの置換基としてはアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリール
又はピリジルを挙げることができる。かかるアリール又
はピリジルの置換基として、R1の置換基として掲げたも
のを挙げることができる。
環を構成する原子の数が５〜10個の芳香族複素環基と
しては、任意に選ばれる酸素、硫黄又は窒素原子を環内
に１個以上含み、単環であってもよいし、縮合環であっ
てもよい。例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−チエニル、２−フリル、２−ピリミジニ
ル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダ
ジニル、４−ピリダジニル、１−イソキノリル、４−イ
ソキノリル、２−キナゾリニル、１−メチル−２−イン
ドリルを挙げることができる。
Ａで示されるアルキレンは、直鎖であってもよいし、
分枝していてもよい。脳血管障害治療剤としては、Ａ
は、炭素数３〜６のアルキレンが好ましく、炭素数４〜
６のものがより好ましい。化合物としてのA1は、炭素数
４〜６のアルキレンが好ましい。
Ｅとしては、Ｏが好ましい。
Ｗとしては、単結合が好ましい。
Ｘ、Ｙ、Ｚとしては、Ｘ＝Ｚ＝ＮでＹ＝CH若しくはＺ
＝ＮでＸ＝Ｙ＝CHが好ましい。特に前者が好ましい。
R1としては、ハロゲン置換フェニル、特にフルオロフ
ェニルが好ましい。
R2としては、アルキル又はハロアルキルが好ましく、
中でもアルキルがより好ましい。特にメチルが好まし
い。
R3、R4としては、隣接するＮと一緒になって−NR3R4
で環状アミノを形成するものが好ましく、中でも環構成
ヘテロ原子として窒素原子１個のみを含むものが好まし
い。特にピペリジノが好ましい。
脳虚血の発症前に投与しても発症後に投与しても遅発
性神経細胞壊死を抑制できるという優れた特徴を有する
点で、特に好ましい化合物としては、式〔I b〕 で表される化合物を挙げることができる。
A21は、炭素数４〜６のアルキレン。
E21は、Ｏ。
X21＝Z21＝ＮでY21＝CH又はX21＝Y21＝CHでZ21＝Ｎ。
R21は、ハロゲン置換フェニル。
R22は、アルキル又はハロアルキル。
R23、R24としては、隣接するＮと一緒になって−NR23
R24で４〜８員の環状アミノを形成するもので、環構成
ヘテロ原子として窒素原子１個のみを含むもの。
その中で好ましい化合物としては、４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−メチル−６−（４−ピペリジノブト
キシ）ピリミジン、４−（４−フルオロフェニル）−２
−メチル−６−（１−メチル−４−ピペリジノブトキ
シ）ピリミジン、４−（４−フルオロフェニル）−２−
メチル−６−（５−ピペリジノペンチルオキシ）ピリミ
ジン、４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６
−（６−ピペリジノヘキシルオキシ）ピリミジン、２−
（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（４−ピ
ペリジノブトキシ）ピリミジン、４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−メチル−６−（３−ピペリジノプロポキ
シ）ピリジン及び４−（４−フルオロフェニル）−２−
メチル−６−（５−ピペリジノペンチルオキシ）ピリジ
ン、並びにそれらの塩を挙げることができる。
本発明に含まれる化合物〔Ｉ〕の溶媒和物としては、
水和物やエタノール和物を挙げることができる。
本発明に含まれる化合物〔Ｉ〕の塩としては、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水
素酸の鉱酸との塩、又は、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン
酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースル
ホン酸の有機酸との塩等を挙げることができる。
式〔Ｉ〕で表される本発明化合物は、例えば、次の方
法により製造することができる。
式中、R1〜R4、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、前記と同
義。Ｑはハロゲンを表す。中でもクロルが好ましい。
ハロゲン化合物〔II〕と化合物〔III〕を塩基の存在
下、反応に不活性な溶媒中で反応させることにより本発
明化合物〔I a〕を製造することができる。反応溶媒と
しては、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）等の非プロ
トン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロ
ヘキサン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類又はこれ
らの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−tert−
ブトキサイド、ブチルリチウム等を用いることができ
る。反応は、通常、０〜140℃、好ましくは10〜110℃で
行われる。反応時間は、原料や使用する溶媒、塩基の種
類により異なるが、通常２〜24時間が適当である。化合
物〔III〕及び塩基の使用量は、通常、化合物〔II〕１
モルに対し、１〜1.2モル使用するのが好ましい。
式中、R1〜R4、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは、前記
と同義。
化合物〔IV〕とハロゲン化合物〔Ｖ〕を塩基の存在
下、反応に不活性な溶媒中で、０〜80℃で反応させるこ
とにより〔I a〕を製造することができる。反応溶媒と
しては、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）等の非プロトン性極性
溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、メ
チルセロソルブ、エチレングリコールジメチルエーテル
等のグライム類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒を用いることが
できる。塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸銀等を用
いることができる。反応時間は、原料や使用する塩基、
溶媒の種類により異なるが、通常２〜10時間が適当であ
る。ハロゲン化合物〔Ｖ〕及び塩基の使用量は、通常、
化合物〔IV〕１モルに対し、１〜1.2モル使用するのが
好ましい。
式中、R1〜R4、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは前記と
同義。
ハロゲン化合物〔VI〕とアミン〔VII〕を塩基の存在
下、反応に不活性な溶媒中で反応させることにより〔I
a〕を製造することができる。反応溶媒としては、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、アセトン等の非プロトン性極性溶
媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチル
エーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類又はこれらの混合
溶媒を用いることができる。塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩を用いるこ
とができる。これらの塩基の代わりにアミン〔VII〕を
過剰量用いることもできる。反応は、10〜100℃で行わ
れる。反応時間は、原料や使用する塩基、溶媒の種類に
より異なるが、通常２〜20時間が適当である。化合物
〔VII〕の使用量は、通常、化合物〔VI〕１モルに対
し、１〜３モル使用するのが好ましい。塩基の使用量
は、通常、化合物〔VI〕１モルに対し、１〜1.2モル使
用するのが好ましい。
式中、R1〜R4、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは、前記と同
義。A0は炭素数１〜８の置換されていてもよいアルキレ
ンを表す。
Ｃ法において、ハロゲン化合物〔VI〕の代わりにエポ
キシ化合物〔VI a〕を用いて同様に反応させることによ
りNR3R4のβ位にヒドロキシを有する本発明化合物〔I
d〕を得ることができる。本反応は、塩基を用いなくて
も反応が進む。アミンの使用量は、アミンの種類により
異なるが、通常、化合物〔VI a〕１モルに対し、等モル
〜過剰量使用する。
上記の化合物〔I d〕を反応に不活性な溶媒中（例、D
MSO/無水酢酸）、クロム酸、二酸化マンガン又は過マン
ガン酸カリウム等の酸化剤を用いて公知の方法に従って
酸化することにより、同位置にオキソを有する化合物を
製造することができる。
また、化合物〔I d〕を反応に不活性な溶媒中、水素
化ナトリウム、ブチルリチウム等の塩基の存在下、アル
キルハライドと反応させることにより、同位置にアルコ
キシを有する化合物を製造することができる。
式中、R1〜R4、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは、前記と同
義。WaはＯ又はＳを表す。
化合物〔VIII〕と化合物〔III〕を反応に不活性な溶
媒中で、塩基の存在下、反応させることにより本発明化
合物の中、ＷがＯ又はＳである化合物〔I c〕を製造す
ることができる。反応溶媒としては、N,N−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）等の非プロトン性極性溶媒、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、
ジオキサン等のエーテル類又はこれらの混合溶媒を用い
ることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、カリウム−tert−ブトキサイド、ブチ
ルリチウム等を用いることができる。
反応は、０〜80℃、好ましくは10〜30℃で行う。反応
時間は、原料や使用する塩基、溶媒の種類により異なる
が、通常２〜24時間で十分である。化合物〔VIII〕と化
合物〔III〕は等モル使用するのが好ましい。塩基の使
用量は、通常、化合物〔VIII〕１モルに対し、１〜1.2
モル使用するのが好ましい。
本発明化合物〔Ｉ〕の中でアミノ基や水酸基を有する
化合物は、必要により脱離基で保護した原料を用いて、
上記Ａ〜Ｅ法のいずれかの反応に付した後、通常の方法
で保護基を脱離する。アミノ基の保護基としては、例え
ば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオ
ロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニルを用いることがで
きる。水酸基の保護基としては、メトキシメチル、２−
メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒ
ドロピラニル、ｔ−ブチル、ベンジル、トリメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル等を用いることができ
る。例えば、フェノール性のヒドロキシ基を有する本発
明化合物は、ベンジル基で保護した出発原料を用い、反
応させた後に保護基を接触還元により脱離して得ること
ができる。接触還元は、通常、溶媒中、常圧又は加圧下
に０〜80℃で行われる。溶媒としてはメタノールやエタ
ノール等のアルコール類、水、酢酸等のカルボン酸、酢
酸エチル等のエステル類、ジオキサンやテトラヒドロフ
ラン等のエーテル類を用いることができる。触媒として
は、パラジウム−炭素、パラジウム−ブラック、酸化白
金等を用いることができる。反応時間は、原料や使用す
る触媒、溶媒の種類により異なるが、通常30分〜48時間
が適当である。
出発原料の〔II〕や〔IV〕は、参考例として後に掲げ
るが、公知の方法（WO92/04333号公報）に従って製造す
ることができる。
出発原料の〔VI〕は、次の反応式に従って製造するこ
とができる。
式中、R1〜R2、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは、前記
と同義。
化合物〔IX〕とハロゲン化合物〔Ｘ〕を反応に不活性
な溶媒中で、塩基の存在下、反応させることにより化合
物〔VI〕を製造することができる。反応溶媒としては、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチ
ルホルムアミド（DMF）等の非プロトン性極性溶媒、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒を
用いることができる。塩基としては、炭酸銀、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等を用いることができる。反応
は、20〜160℃、好ましくは70〜120℃で行われる。反応
時間は、原料や使用する塩基、溶媒の種類により異なる
が、通常５〜60時間が適当である。ハロゲン化合物
〔Ｘ〕の使用量は、通常、化合物〔IX〕１モルに対し、
１〜４モル使用するのが好ましい。塩基の使用量は、化
合物〔IX〕１モルに対し、0.5〜1.2モル使用するのが好
ましい。
出発原料のエポキシ化合物〔VI a〕は、次の反応式に
従って製造することができる。
式中、R1〜R2、A0、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは、前記
と同義。
（第１工程） 化合物〔IV〕とハロゲン化合物〔XI〕を
反応に不活性な溶媒中で、塩基の存在下、反応させるこ
とにより化合物〔XII〕を製造することができる。かか
る反応は、前記〔VI〕の製法と同じ条件で行うことがで
きる。ハロゲン化合物〔XI〕の使用量は、通常、化合物
〔IV〕１モルに対し、１〜３モル使用するのが好まし
い。
（第２工程） 化合物〔XII〕を反応に不活性な溶媒中
で、適当な酸化剤により酸化することにより、エポキシ
化合物〔VI a〕を製造することができる。反応溶媒とし
ては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類又はこれらの混合溶媒を用いることができる。酸
化剤としては、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、過
酢酸、モノペルオキシフタル酸等の有機過酸類、過酸化
水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド等を用いることが
できる。酸化剤の使用量は、酸化剤の種類により異なる
が、通常、化合物〔XII〕１モルに対し、１〜２モル使
用するのが好ましい。反応は、０〜50℃、好ましくは10
〜30℃で行われる。反応時間は、原料や使用する酸化
剤、溶媒の種類により異なるが、通常２〜24時間が適当
である。
出発原料〔VIII〕は、次の反応式に従って製造するこ
とができる。
式中、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Wa、Ｑは、前記と同義。
ハロゲン化合物〔XIII〕と化合物〔XIV〕を反応に不
活性な溶媒中で塩基の存在下反応させることにより化合
物〔VIII〕を製造することができる。この反応は、前記
〔I a〕の製造工程と同様の条件で行うことができる。
化合物〔XIV〕の使用量は、ハロゲン化合物〔XIII〕
１モルに対し、２〜2.5モル使用するのが好ましい。
本発明化合物〔Ｉ〕は、公知の方法に従って過酸で処
理することによりオキシドを形成することができる。
本発明化合物の中には、不斉炭素を有するものも存在
するが、各光学異性体及びこれらのラセミ体のいずれも
本発明に含まれるものである。光学異性体は、上記のよ
うにして得られたラセミ体より、その塩基性を利用して
光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル
酸、10−カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法
により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物
（例えば、1,2−エポキシプロパン）を原料に用いて製
造することができる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、公知の方法により、前記した
塩を形成させることができる。例えば、本発明化合物
〔Ｉ〕の塩酸塩は、本発明化合物〔Ｉ〕を塩酸のアルコ
ール溶液に溶解することにより得ることができる。
本発明化合物〔Ｉ〕の中、カルボキシを有する化合物
は、公知の方法により塩を形成させることができる。塩
としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩及びカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等を挙げる
ことができる。例えば、本発明化合物〔Ｉ〕に、好まし
くは、アルコール系溶媒中で１当量の水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム等を加えることにより得ることがで
きる。本発明化合物〔Ｉ〕のアルカリ土類金属塩は、前
記方法により製造したアルカリ金属塩を水、メタノー
ル、エタノール又はその混合溶媒に溶解し、１当量の塩
化カルシウム等を加えることにより得ることができる。
本発明化合物〔Ｉ〕又はその塩の溶媒和物（水和物も
含む）も本発明に含まれる。溶媒和物は、通常、対応す
る溶媒又は対応する溶媒を含む適当な混合溶媒から被溶
媒和物を再結晶することにより得ることができる。例え
ば、本発明化合物〔Ｉ〕の水和物は、本発明化合物
〔Ｉ〕を含水アルコールから再結晶することにより得る
ことができる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、結晶多形をとる場合がある。
その結晶多形も本発明に含まれる。
このようにして製造される目的化合物〔Ｉ〕は、それ
自体公知の手段により、遊離塩基の形、又は酸付加塩の
形で、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶
化、分留、クロマトグラフィー等により単離精製するこ
とができる。
本発明化合物は、脳血管障害治療剤として、また、脳
血管障害に基づく後遺症の発症を抑制する医薬として有
用である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合
物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、例えば、0.01〜99.5％、好ましくは0.5〜9
0％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与さ
れる。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充
填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられ
る。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ま
しい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与
（例、静脈内投与）、局所投与（例、経皮投与等）又は
経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に
適した剤型で投与されるのはもちろんである。特に静脈
内投与又は経口投与が好ましい。
脳血管障害治療剤としての用量は、年齢、体重等の患
者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上
で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本
発明の有効成分量として、経口投与の場合、１日あた
り、0.1mg〜1g/ヒトの範囲が、好ましくは、１〜300mg/
ヒトの範囲が一般的である。静脈内投与の場合、１日あ
たり、0.01mg〜100mg/ヒトの範囲が、好ましくは、0.1
〜30mg/ヒトの範囲が一般的である。場合によっては、
これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要
とすることもある。また１日２〜４回に分割して投与す
ることが望ましい。
経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、
散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液
剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によ
って行うことができる。
末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造
される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで
同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトー
ルのような可食性炭水化物その他と混合することにより
製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色
剤、香料その他のものを混じてもよい。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった
末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化した
ものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮
の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化
剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエ
チレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合
し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や
可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取
されたときの医薬の有効性を改善することができる。
また、本発明化合物の微粉末を植物油、ポリエチレン
グリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、
これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすること
ができる。錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆
粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加
えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物
は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと
混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅延化剤
（例えば、パラフィンなど）、再吸収剤（例えば、四級
塩）や吸着剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸
ジカルシウムなど）をも併用してもよい。粉末混合物
は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴ
ム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌
混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができ
る。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機
にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕し
て顆粒にすることも可能である。このようにして作られ
る顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸
塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することによ
り、互いに付着することを防ぐことができる。このよう
に滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして製造
した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことがで
きる。
また本発明化合物は、上述のように顆粒化やスラグ化
の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合した
のちに直接打錠してもよい。シェラックの密閉被膜から
なる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被
覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いう
る。他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキ
シルなどもまたその一定量が本発明化合物の一定量を含
有するように用量単位形態にすることができる。シロッ
プは、本発明化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造
され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用
いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒性
担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や
乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアル
コール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル
類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ペパミント油、サ
ッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができ
る。
必要とあらば、経口投与のための用量単位処方は、マ
イクロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をした
り、高分子・ワックス等中にうめこんだりすることによ
り作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
組織内投与は、皮下・筋肉又は静脈内注射用とした液
状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いるこ
とによって行うことができる。これらのものは、本発明
化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状
担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、つ
いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造され
る。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添
加してもよい。更に安定剤、保存剤、乳化剤等を併用す
ることもできる。
直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固
体、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成
の油脂（例えば、ウイテプゾール、登録商標）、高級エ
ステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及
びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造した坐剤等
を用いることによって行うことができる。
また、本発明化合物の毒性は、いずれも後述するよう
に非常に低い。
発明を実施するための最良の形態 次に、本発明化合物の製造に関する参考例と実施例、
及び代表的化合物の試験例を掲げて、本発明を更に詳し
く説明する。
参考例１ ４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−
メチルピリミジン （第１工程） 乾燥テトラヒドロフラン（THF）1.3L
（リットル）に60％水素化ナトリウム（NaH）162gと炭
酸ジエチル342gを加えた。その混合物に、加熱還流下、
乾燥THF440mlにｐ−フルオロアセトフェノン200gを溶か
した溶液を約１時間かけて滴下し、６時間加熱還流し
た。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、濃塩酸で中和して酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、濃縮して残留物を減圧蒸留して３
−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸
エチルエステルを微黄色油状物として291g得た。
沸点 145−150℃（5mmHg） （第２工程） ３−（４−フルオロフェニル）−３−オ
キソプロピオン酸エチルエステル145g、アセトアミジン
塩酸塩97.8g、粉砕炭酸カリウム191g及びエタノール1.1
6Lを60〜70℃で16時間攪拌した。反応液をろ過して不溶
物を除き、ろ液を濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸
で中和した。析出した結晶をろ取し、水洗、乾燥して目
的化合物を白色結晶として88.7g得た。融点 290−292
℃（分解） 同様にして次の化合物を得た。
４−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−メ
チルピリミジン ４−（2,4−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２
−メチルピリミジン 融点 271−274℃ 2,5−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−
ヒドロキシピリミジン 融点 242−243℃ ４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−
メチルピリミジン 融点 228−229℃ 参考例２ ４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチ
ルピリミジン ４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２
−メチルピリミジン21gにオキシ塩化リン63mlを加えて
１時間加熱還流した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、28
％アンモニア水で中和し、析出した結晶をろ取した。結
晶を水洗、乾燥して目的化合物21gを得た。
融点 95−98℃ 同様にして次の化合物を得た。
４−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−２−メチル
ピリミジン 融点 88−90℃ ４−クロロ−６−（2,4−ジクロロフェニル）−２−メ
チルピリミジン 融点 104−105℃ ４−クロロ−2,5−ジメチル−６−（４−フルオロフェ
ニル）ピリミジン 融点 110−113℃ ４−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピリミジン 融点 88−90℃ 参考例３ ４−（４−クロロブトキシ）−２−（４−フルオロフェ
ニル）−６−メチルピリジン塩酸塩 ２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６
−メチルピリジン2.5g、１−ブロモ−４−クロロブタン
3.16g、炭酸銀1.7g及びトルエン100mlを40時間加熱還流
した。反応液をろ過し、不溶物を除き、ろ過を濃縮して
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、目的化合物1.45gを白色結晶として得た。融点 59
−61℃ 参考例４ ４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−
メチルピリミジン ４−フルオロベンゾイルアセトン5g、尿素1.66g、エ
タノール25ml及び濃塩酸3.8mlの混合物を20時間加熱還
流した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、炭酸カリウム水
溶液でアルカリ性とした後、酢酸で中和した。析出した
結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して
微黄色結晶2.65gを得た。融点265−268℃ 参考例５ 4,6−ビス（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルピ
リミジン ４−フルオロフェノール448mgをTHF13mlとDMF2.7mlの
混合溶媒に溶かし、室温攪拌下、60％NaH160mgを少量ず
つ加え、30分間同温で攪拌した。4,6−ジクロロ−２−
メチルピリミジン326mgを加え、さらに12時間室温で攪
拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮した。得られた残渣700mgをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200（登録商
標）、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル9:1）で精製し、ｎ−
ヘキサンから再結晶して白色結晶461mgを得た。融点 9
3−97℃ 同様にして次の化合物を得た。
4,6−ビス（４−フルオロフェニルチオ）−２−メチル
ピリミジン 融点 134−136℃ 参考例６ ４−（4,5−エポキシペンチルオキシ）−６−（４−フ
ルオロフェニル）−２−メチルピリミジン （第１工程）参考例１で得た４−（４−フルオロフェニ
ル）−６−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン2g、５−
ブロモ−１−ペンテン2.8g、炭酸銀1.5g及びトルエン80
mlの混合物を22時間加熱還流した。反応液をろ過し、不
溶物を除き、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−メチル−６−（４−ペンテニ
ル）ピリミジンを白色結晶として370mg得た。融点 44.
5〜45.5℃ （第２工程） ４−（４−フルオロフェニル）−２−メ
チル−６−（４−ペンテニル）ピリミジン350mgを塩化
メチレン5mlに溶かした。浴を氷水で冷却し、この溶液
に攪拌下、70％ｍ−クロロ過安息香酸217mgを添加し
た。添加後、この混合物を室温で18時間攪拌した。反応
液を濃縮して得られた残渣にｎ−ヘキサンと酢酸エチル
を加えて、炭酸水素ナトリウム水溶液で４回洗浄し、水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、目的化合物を白色結晶として160mg得た。
融点 63.0〜64.0℃ 参考例７ ２−クロロ−４−メチル−６−フェニル−1,3,5−トリ
アジン （第１工程）2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン50
gに乾燥テトラヒドロフラン300mlを加えて室温で攪拌し
ながら、2Mフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒド
ロフラン溶液150mlを約30分かけて滴下した。滴下後、
室温で１時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた
残渣に氷水を加えてエーテルで抽出した。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られ
た結晶をイソプロパノールから再結晶して2,4−ジクロ
ロ−６−フェニル−1,3,5−トリアジンの微黄色結晶21.
1g得た。
（第２工程）2,4−ジクロロ−６−フェニル−1,3,5−ト
リアジン17gを乾燥テトラヒドロフラン85mlに溶かし、
浴を氷水で冷却し、1Mメチルマグネシウムブロミドのテ
トラヒドロフラン溶液135mlを約30分かけて滴下した。
滴下後、室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を白色
結晶として3.6g得た。
参考例８ ２−ベンジルオキシフェニル−４−ヒドロキシ−６−メ
チルピリミジン （第１工程） ４−ベンジルオキシベンゾニトリル23g
にメタノール200mlを加えて懸濁させ、浴を氷水で冷却
しながら塩酸ガスを約１時間かけて吹き込んだ。その
後、同温で２時間攪拌し、室温で1.5時間攪拌した。反
応液にエーテルを加えて、析出した結晶をろ過して白色
結晶28gを得た。この結晶にメタノール200mlを加えて懸
濁させ、浴を氷水で冷却しながらアンモニアガスを約１
時間かけて吹き込んだ。その後室温で15時間攪拌した。
反応液を濃縮して、得られた残留物に酢酸エチルを加え
て、析出した結晶をろ取し、乾燥して４−ベンジルオキ
シベンズアミジン塩酸塩を白色結晶として21.6g得た。
（第２工程） ４−ベンジルオキシベンズアミジン塩酸
塩12g、アセト酢酸エチル6.3g、炭酸カリウム13.9g及び
エタノール144mlの混合物を24時間加熱還流した。反応
液をろ過し、不溶物を除いてろ液を濃縮した。得られた
残留物に水を加え、酢酸で中和した。析出した結晶をろ
取し、水洗、乾燥して目的化合物を白色結晶として12.0
g得た。
実施例１ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（５
−ピペリジノペンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 乾燥THF155mlと乾燥DMF33mlの混合溶媒中に60％水素
化ナトリウム（NaH）3.59gを加え、室温で攪拌下、５−
ピペリジノ−１−ペンタノール7.06gを加えて10分間攪
拌した。次に４−クロロ−６−（４−フルオロフェニ
ル）−２−メチルピリミジン10gを加えて室温で20時間
撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−200/登録商標、１％メタノール含
有クロロホルム）で精製し、微黄色油状物を得た。これ
をメタノールに溶かし、1N塩酸を加えてpH5とした後、
濃縮した。残留物にエーテルを加えて、析出した結晶を
ろ取した。この結晶をアセトニトリルから再結晶してＩ
型又はII型の白色結晶を得た。
Ｉ型結晶 融点 184−186℃ 元素分析値（C21H28FN3O・HClとして） 計算値（％） C:64.03 H:7.42 N:10.67 実測値（％） C:63.82 H:7.39 N:10.70 II型結晶 融点 182−184℃ 元素分析値（C21H28FN3O・HClとして） 計算値（％） C:64.03 H:7.42 N:10.67 実測値（％） C:63.80 H:7.38 N:10.74 実施例１と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例２ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（４
−ピペリジノブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 174−176℃ 元素分析値（C20H26FN3O・HClとして） 計算値（％） C:63.23 H:7.16 N:11.06 実測値（％） C:62.83 H:7.23 N:11.01 実施例３ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（６
−ピペリジノヘキシルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 190.5−192℃ 元素分析値（C22H30FN3O・HClとして） 計算値（％） C:64.77 H:7.66 N:10.30 実測値（％） C:64.49 H:7.66 N:10.48 実施例４ ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（４
−ピペリジノブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 168−172℃ 元素分析値（C20H26FN3O・HClとして） 計算値（％） C:63.23 H:6.90 N:11.06 実測値（％） C:63.10 H:7.11 N:10.80 実施例５ ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（５
−ピペリジノペンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 184−185℃ 元素分析値（C21H28FN3O・HClとして） 計算値（％） C:64.03 H:7.42 N:10.67 実測値（％） C:63.80 H:7.52 N:10.60 実施例６ ４−（２−クロロフェニル）−２−メチル−６−（４−
ピペリジノブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 147−149℃ 元素分析値（C20H26ClN3O・HClとして） 計算値（％） C:60.01 H:6.87 N:10.60 実測値（％） C:60.43 H:7.05 N:10.80 実施例７ ４−（2,4−ジクロロフェニル）−２−メチル−６−
（４−ピペリジノブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 144−146℃ 元素分析値（C20H25Cl2N3O・HClとして） 計算値（％） C:55.76 H:6.08 N:9.75 実測値（％） C:55.40 H:6.21 N:9.74 実施例８ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−［４
−（４−フェニルピペリジノ）ブトキシ］ピリミジン塩
酸塩 融点 169−171℃ 元素分析値（C26H30FN3O・HClとして） 計算値（％） C:68.48 H:6.85 N:9.21 実測値（％） C:68.20 H:7.01 N:9.27 実施例９ ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［４
−（４−フェニルピペリジノ）ブトキシ］ピリミジン塩
酸塩 融点 148−153℃ 元素分析値（C26H30FN3O・HClとして） 計算値（％） C:68.48 H:6.85 N:9.21 実測値（％） C:68.20 H:6.89 N:9.03 実施例10 ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［４
−（４−フェニルピペラジノ）ブトキシ］ピリミジン
マレイン酸塩 実施例１と同様に反応させた後、マレイン酸エタノー
ル溶液を用いて目的化合物を得た。融点 218℃（分
解） 元素分析値（C25H29FN4O・C4H4O4として） 計算値（％） C:64.91 H:6.20 N:10.44 実測値（％） C:64.93 H:6.24 N:10.32 実施例１又は実施例11と同様にして以下の化合物を合
成した。
実施例11 ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［４
−（４−フェニルピペラジノ）ブトキシ］ピリミジン
マレイン酸塩 融点 155−156℃ 元素分析値（C25H29FN4O・C4H4O4として） 計算値（％） C:64.91 H:6.20 N:10.44 実測値（％） C:64.81 H:6.29 N:10.48 実施例12 2,4−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピペ
リジノブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 207−208.5℃ 元素分析値（C25H27F2N3O・HClとして） 計算値（％） C:65.28 H:6.14 N:9.14 実測値（％） C:65.05 H:6.26 N:9.08 実施例13 2,4−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（５−ピペ
リジノペンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 196−198.5℃ 元素分析値（C26H29F2N3O・HClとして） 計算値（％） C:65.88 H:6.38 N:8.87 実測値（％） C:65.50 H:6.44 N:8.64 実施例14 ４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−
［４−（４−フェニルピペリジノ）ブトキシ］ピリミジ
ン塩酸塩 ４−（４−フェニルピペリジノ）−１−ブタノールと
６−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロ−２
−メチルピリミジンを用いて、後記する参考例25と同様
にして目的化合物を得た。融点 182−183℃ 元素分析値（C26H31N3O2・NClとして） 計算値（％） C:68.78 H:7.10 N:9.26 実測値（％） C:68.58 H:6.96 N:8.99 実施例15 ２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピペリジノ
ブトキシ）−６−メチルピリジン塩酸塩 参考例３で得た４−（４−クロロブトキシ）−２−
（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン1.45
g、ピペリジン1.26g及びDMF12mlの混合物を100℃で1.5
時間攪拌した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を食塩水で数回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を
油状物として1.2g得た。これをメタノールに溶かし、1N
塩酸3.5mlを加えpH5とし、濃縮した。残留物にエーテル
を加えて結晶をろ取し、結晶をアセトニトリルとエーテ
ルの混合溶媒から再結晶し、目的化合物を白色結晶とし
て1.02g得た。融点 164−166℃ 元素分析値（C21H27FN2O・HClとして） 計算値（％） C:66.57 H:7.45 N:7.39 実測値（％） C:66.21 H:7.45 N:7.09 実施例15と同様にして以下の化合物を得た。
実施例16 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（３
−ピペリジノプロポキシ）ピリジン塩酸塩 融点 135℃ 元素分析値（C20H25FN2O・HClとして） 計算値（％） C:65.83 H:7.18 N:7.68 実測値（％） C:65.40 H:7.24 N:7.44 実施例17 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（４
−ピペリジノブトキシ）ピリジン塩酸塩 融点 148.5−150.5℃ 元素分析値（C21H27FN2O・HClとして） 計算値（％） C:66.57 H:7.45 N:7.39 実測値（％） C:66.54 H:7.57 N:7.41 実施例18 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（５
−ピペリジノペンチルオキシ）ピリジン塩酸塩 融点 138−140℃ 元素分析値（C22H29FN2O・HClとして） 計算値（％） C:67.25 H:7.70 N:7.13 実測値（％） C:67.00 H:7.68 N:6.95 実施例19 2,4−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピペ
リジノブトキシ）ピリジン塩酸塩 融点 219−220.5℃ 元素分析値（C26H28F2N2O・HClとして） 計算値（％） C:68.04 H:6.37 N:6.10 実測値（％） C:68.40 H:6.37 N:6.20 実施例20 2,4−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（５−ピペ
リジノペンチルオキシ）ピリジン塩酸塩 融点 165−166.5℃ 元素分析値（C27H30F2N2O・HClとして） 計算値（％） C:68.56 H:6.61 N:5.92 実測値（％） C:68.57 H:6.74 N:5.99 実施例１と同様にして次の化合物を得た。
実施例21 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（１
−メチル−４−ピペリジノブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 146℃ 元素分析値（C21H28FN3O・HClとして） 計算値（％） C:64.03 H:7.42 N:10.67 実測値（％） C:63.90 H:7.44 N:10.42 実施例22 ４−（４−フルオロフェニル）−６−［５−（４−ヒド
ロキシピペリジノ）ペンチルオキシ］−２−メチルピリ
ミジン塩酸塩 参考例１で得た４−（４−フルオロフェニル）−６−
ヒドロキシ−２−メチルピリミジン4g、1,5−ジブロム
ペンタン13.5g、炭酸銀2.97g及びトルエン160mlの混合
物を50時間加熱還流した。反応液をろ過し、不溶物を除
き、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物2.6gを得
た。この油状物800mgに４−ヒドロキシピペリジン275m
g、炭酸カリウム468mg及びアセトニトリル8mlを加え
て、室温で19時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、油状物600mgを得
た。この油状物をメタノールに溶かし、1N HCl 1.61ml
を加えてpH5とし、濃縮した。得られた残留物にイソプ
ロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、アセト
ニトリル／イソプロピルエーテルから再結晶して目的化
合物の白色結晶559mgを得た。融点167.0−169.5℃ 元素分析値（C21H28FN3O2・HClとして） 計算値（％） C:61.53 H:7.13 N:10.25 実測値（％） C:61.42 H:7.09 N:10.47 実施例23 ４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ
−５−ピペリジノペンチルオキシ）−２−メチルピリミ
ジン塩酸塩 参考例６で得た４−（4,5−エポキシペンチルオキ
シ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピリ
ミジン160mg、ピペリジン140mg及びアセトニトリル3ml
の混合物を80℃で20時間攪拌した。反応液を冷却し、氷
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、油状物158mgを得た。この油状物をメタノールに
溶かし、1N HCl0.42mlを加えてpH5とし、濃縮した。残
留物にイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ
取し、アセトニトリルから再結晶して目的化合物の白色
結晶121mgを得た。融点149.0〜150.5℃ 元素分析値（C21H28FN3O2・HClとして） 計算値（％） C:61.53 H:7.13 N:10.25 実測値（％） C:61.36 H:7.06 N:10.25 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
実施例24 ４−［５−（N,N−ジエチルアミノ）ペンチルオキシ］
−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピリミジ
ン塩酸塩 融点134.5〜136.5℃ 元素分析値（C20H28FN3O・HCl・1/4H2Oとして） 計算値（％） C:62.17 H:7.69 N:10.87 実測値（％） C:62.15 H:7.68 N:10.84 実施例25 ２−メチル−４−（５−ピペリジノペンチルオキシ）−
６−（２−チエニル）ピリミジン塩酸塩 融点192.5〜194.0℃ 元素分析値（C19H27N3OS・HClとして） 計算値（％） C:59.75 H:7.39 N:11.00 実測値（％） C:59.35 H:7.32 N:10.98 実施例26 ２−メチル−４−（５−ピペリジノペンチルオキシ）−
６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン塩酸塩 融点178.5〜179.5℃ 元素分析値（C20H28N4O・HClとして） 計算値（％） C:63.73 H:7.75 N:14.86 実測値（％） C:63.38 H:7.70 N:14.86 実施例27 ４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（５
−ピペリジノペンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 参考例４で得た４−（４−フルオロフェニル）−２−
ヒドロキシ−６−メチルピリミジンを用いて実施例22と
同様にして目的化合物を得た。
融点173.5〜175.0℃ 元素分析値（C21H28FN3O・HClとして） 計算値（％） C:64.03 H:7.42 N:10.67 実測値（％） C:63.85 H:7.48 N:10.82 実施例27と同様にして次の化合物を得た。
実施例28 ４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（５
−ピペリジノペンチルチオ）ピリミジン塩酸塩 融点156〜158℃ 元素分析値（C21H28FN3S・HCl・1/4H2Oとして） 計算値（％） C:60.85 H:7.17 N:10.14 実測値（％） C:60.80 H:7.05 N:10.02 実施例１と同様にして次の化合物を得た。
実施例29 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（３
−ピペリジノプロピルチオ）ピリミジン塩酸塩 融点192〜194℃ 元素分析値（C19H24FN3S・HCl・1/4H2Oとして） 計算値（％） C:59.05 H:6.59 N:10.87 実測値（％） C:58.96 H:6.54 N:10.79 実施例30 ４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−
（５−ピペリジノペンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 60％NaH51mgをTHF4.3mlとDMF0.9mlの混合溶媒に懸濁
した。室温で攪拌下、５−ピペリジノ−１−ペンタノー
ル218mgをこの懸濁液に加え、30分間室温で攪拌した
後、参考例５で得た2,4−ビス（４−フルオロフェノキ
シ）−６−メチルピリミジン400mgを加え、18時間室温
で攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮して油状の残渣600mgを得た。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200（登録商
標）、クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝25:
1）で精製し、淡黄色油状物200mgを得た。この油状物19
0mgをメタノールに溶かし、1NHCl0.5mlを加えてpH5とし
て減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、析出した結晶
をろ取した。結晶をエーテルで洗浄後、アセトンから再
結晶して目的化合物の白色結晶137mgを得た。融点164〜
165℃ 元素分析値（C21H28FN3O2・HClとして） 計算値（％） C:61.53 H:7.13 N:10.25 実測値（％） C:61.40 H:7.08 N:10.26 実施例31 ４−（４−フルオロフェニルチオ）−２−メチル−６−
（５−ピペリジノペンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 参考例５と同様にして得られた4,6−ビス（４−フル
オロフェニルチオ）−２−メチルピリミジンを用いて実
施例30と同様にして目的化合物の淡黄色結晶を得た。
融点127〜131℃（アセトン／テーテルから再結晶） 元素分析値（C21H28FN3OS・HCl・1/2H2Oとして） 計算値（％） C:57.98 H:6.72 N:9.66 実測値（％） C:58.03 H:6.86 N:9.62 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
実施例32 ４−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５
−ピペリジノペンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点109〜115℃ 元素分析値（C22H30FN3O・HCl・H2Oとして） 計算値（％） C:62.03 H:7.81 N:9.86 実測値（％） C:62.30 H:8.10 N:9.94 実施例33 ２−メチル−４−フェネチル−６−（５−ピペリジノペ
ンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点128〜130℃ 元素分析値（C23H33N3O・HCl・1/2H2Oとして） 計算値（％） C:66.89 H:8.54 N:10.17 実測値（％） C:66.83 H:8.35 N:10.17 実施例34 2,5−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−
（４−ピペリジノブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点154〜157℃ 元素分析値（C21H28FN3O・HClとして） 計算値（％） C:64.03 H:7.42 N:10.67 実測値（％） C:63.86 H:7.30 N:10.61 実施例35 ４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−（４
−ピペリジノブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点146−149℃ 元素分析値（C20H26FN3O・HClとして） 計算値（％） C:63.23 H:7.16 N:11.06 実測値（％） C:63.01 H:7.10 N:11.08 実施例36 ２−メチル−４−フェニル−６−（４−ピペリジノブト
キシ）−1,3,5−トリアジン塩酸塩 融点177〜178℃ 元素分析値（C19H26N4O・HClとして） 計算値（％） C:62.88 H:7.50 N:15.44 実測値（％） C:62.55 H:7.68 N:15.28 実施例37 ２−メチル−４−フェニル−６−（３−ピペリジノプロ
ポキシ）−1,3,5−トリアジン塩酸塩 融点175〜178℃ 元素分析値（C18H24N4O・HClとして） 計算値（％） C:61.97 H:7.22 N:16.06 実測値（％） C:61.87 H:7.41 N:16.14 実施例38 ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（３−
ピペリジノプロポキシ）−1,3,5−トリアジン マレイ
ン酸塩 融点125〜128℃ 元素分析値（C18H23ClN4O・C4H4O4・1/4H2Oとして） 計算値（％） C:56.53 H:5.93 N:11.99 実測値（％） C:56.22 H:6.07 N:12.01 実施例39 ２−メチル−４−フェニル−６−［３−（４−フェニル
ピペリジノ）プロポキシ］−1,3,5−トリアジン塩酸塩 融点159−163℃ 元素分析値（C24H28N4O・HCl・1/2H2Oとして） 計算値（％） C:66.58 H:6.75 N:12.94 実測値（％） C:66.56 H:7.15 N:13.30 実施例40 ２−メチル−４−（２−ナフチル）−６−（４−ピペリ
ジノブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点174〜175℃ 元素分析値（C24H29N3O・HClとして） 計算値（％） C:69.97 H:7.34 N:10.20 実測値（％） C:69.80 H:7.20 N:10.21 式〔Ｉ〕で表される化合物の製造例を以下に掲げる。
製法を特に記載していないものは、実施例１と同様に製
造したものである。
参考例９ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（２
−ピペリジノエトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 198−199℃ 元素分析値（C18H22FN3O・HClとして） 計算値（％） C:61.45 H:6.59 N:11.94 実測値（％） C:61.23 H:6.78 N:11.74 参考例10 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（３
−ピペリジノプロポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 195.5−197℃ 元素分析値（C19H24FN3O・HClとして） 計算値（％） C:62.37 H:6.89 N:11.48 実測値（％） C:62.00 H:7.03 N:11.13 参考例11 ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（２
−ピペリジノエトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 216−218℃ 元素分析値（C18H22FN3O・HClとして） 計算値（％） C:61.45 H:6.56 N:11.94 実測値（％） C:61.10 H:6.78 N:11.63 参考例12 ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（３
−ピペリジノプロポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 205−206.5℃ 元素分析値（C19H24FN3O・HClとして） 計算値（％） C:62.37 H:6.89 N:11.48 実測値（％） C:62.01 H:6.99 N:11.47 参考例13 ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（３−
ピペリジノプロポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 212−214℃ 元素分析値（C19H24ClN3O・HClとして） 計算値（％） C:59.69 H:6.59 N:10.99 実測値（％） C:59.23 H:6.53 N:10.80 参考例14 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−［２
−（４−フェニルピペリジノ）エトキシ］ピリミジン塩
酸塩 融点 184−186℃ 元素分析値（C24H26FN3O・HClとして） 計算値（％） C:67.36 H:6.36 N:9.82 実測値（％） C:67.10 H:6.73 N:9.78 参考例15 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−［３
−（４−フェニルピペリジノ）プロポキシ］ピリミジン
塩酸塩 融点 169−171℃ 元素分析値（C25H28FN3O・HClとして） 計算値（％） C:68.09 H:6.40 N:9.53 実測値（％） C:67.80 H:6.60 N:9.31 参考例16 ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［２
−（４−フェニルピペリジノ）エトキシ］ピリミジン塩
酸塩 融点 211−212℃ 元素分析値（C24H26FN3O・HClとして） 計算値（％） C:67.36 H:6.36 N:9.82 実測値（％） C:67.01 H:6.49 N:9.61 参考例17 ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［３
−（４−フェニルピペリジノ）プロポキシ］ピリミジン
塩酸塩 融点 195−198℃ 元素分析値（C25H28FN3O・HClとして） 計算値（％） C:67.94 H:6.61 N:9.51 実測値（％） C:67.82 H:6.50 N:9.49 参考例18 ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−［２−
（４−フェニルピペリジノ）エトキシ〕ピリミジン塩酸
塩 融点 208.5−210℃ 元素分析値（C24H26ClN3O・HClとして） 計算値（％） C:64.86 H:6.12 N:9.46 実測値（％） C:64.62 H:6.10 N:9.42 参考例19 ２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−［４−（４
−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン−１−イル］プロポキシ］−６−メチルピリミジン塩
酸塩 融点 197.5−199.5℃ 元素分析値（C25H25F2N3O・HClとして） 計算値（％） C:65.57 H:5.72 N:9.18 実測値（％） C:65.30 H:5.68 N:9.12 参考例20 ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［３
−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
１−イル）プロポキシ］ピリミジン塩酸塩 融点 197−199℃ 元素分析値（C25H26FN3O・HClとして） 計算値（％） C:68.25 H:6.19 N:9.55 実測値（％） C:68.08 H:6.24 N:9.31 参考例21 ２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−［４−（４
−フルオロフェニル）ピペリジノ］プロポキシ］−６−
メチルピリミジン塩酸塩 融点 186−187℃ 元素分析値（C25H27F2N3O・HClとして） 計算値（％） C:65.28 H:6.14 N:9.14 実測値（％） C:64.90 H:6.23 N:8.90 参考例22 ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［３
−［４−（ピリジン−４−イル）ピペリジノ］プロポキ
シ］ピリミジン塩酸塩 融点 186−187℃ 元素分析値（C24H27FN4O・HClとして） 計算値（％） C:65.08 H:6.37 N:12.65 実測値（％） C:64.80 H:6.46 N:12.35 参考例23 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−［３
−（４−フェニルピペラジノ）プロポキシ］ピリミジン
マレイン酸塩 融点 158−159℃ 元素分析値（C24H27FN4O・C4H4O4として） 計算値（％） C:64.36 H:5.98 N:10.72 実測値（％） C:64.02 H:5.93 N:10.60 参考例24 ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［３
−（４−フェニルピペラジノ）プロポキシ］ピリミジン
マレイン酸塩 融点 174−175℃ 元素分析値（C24H27FN4O・C4H4O4として） 計算値（％） C:64.36 H:5.98 N:10.72 実測値（％） C:64.62 H:6.01 N:10.79 参考例25 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−
（３−ピペリジノプロポキシ）ピリミジン塩酸塩 乾燥THF13mlと乾燥DMF1.5mlの混合溶媒中に60％水素
化ナトリウム（NaH）258mgを加えた。室温で攪拌下、こ
の混合物に３−ピペリジノ−１−プロパノール461mgを
加えて10分間攪拌した。この反応液に、参考例８で得た
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロ−６
−メチルピリミジン1gを加えて室温で48時間攪拌した。
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルＣ−200/登録商標、クロロホルム）で精製し、微黄
色油状物1.08gを得た。これをエタノールに溶かし、５
％パラジウムカーボン（Pd/C）を加えて常温常圧で接触
還元した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を
メタノールに溶かし、1N塩酸を加えてpH5とした後、濃
縮した。残留物にエーテルを加えて結晶をろ取した。結
晶をメタノールから再結晶し、目的化合物を白色結晶と
して572mg得た。融点 248−249℃ 元素分析値（C19H25N3O2・HClとして） 計算値（％） C:62.71 H:7.20 N:11.55 実測値（％） C:62.36 H:7.22 N:11.76 同様にして以下の化合物を得た。
参考例26 ４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−
（２−ピペリジノエトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 301℃ 元素分析値（C18H23N3O2・HClとして） 計算値（％） C:61.80 H:6.91 N:12.01 実測値（％） C:61.50 H:6.83 N:11.87 参考例27 ４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−
（３−ピペリジノプロポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 234−235℃ 元素分析値（C19H25N3O2・HClとして） 計算値（％） C:62.71 H:7.20 N:11.55 実測値（％） C:62.45 H:7.24 N:11.51 参考例28 ４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−
［２−（４−フェニルピペリジノ）エトキシ］ピリミジ
ン塩酸塩 融点 185℃（分解） 元素分析値（C24H27N3O2・HClとして） 計算値（％） C:67.67 H:6.63 N:9.86 実測値（％） C:67.30 H:6.58 N:9.72 参考例29 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−
［３−（４−フェニルピペリジノ）プロポキシ］ピリミ
ジン塩酸塩 融点 229−230.5℃ 元素分析値（C25H29N3O2・HClとして） 計算値（％） C:68.25 H:6.87 N:9.55 実測値（％） C:67.91 H:7.01 N:9.64 参考例30 ４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−
［３−（４−フェニルピペラジノ）プロポキシ］ピリミ
ジン マレイン酸塩 融点 210℃ 元素分析値（C24H28N4O2・C4H4O4として） 計算値（％） C:64.60 H:6.20 N:10.76 実測値（％） C:64.20 H:6.47 N:10.36 参考例31 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−
［３−［４−フェニルピペラジノ）プロポキシ］ピリミ
ジン塩酸塩 融点 253−254℃ 元素分析値（C24H28N4O2・HClとして） 計算値（％） C:65.37 H:6.63 N:12.71 実測値（％） C:64.98 H:6.73 N:12.33 参考例32 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−［２
−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ］エノキ
シ］ピリミジン塩酸塩 融点193.0〜194.5℃ 元素分析値（C24H27FN4O2・HClとして） 計算値（％） C:62.81 H:6.15 N:12.21 実測値（％） C:62.68 H:6.18 N:12.34 参考例33 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−［２
−（４−フェニルピペラジノ）エトキシ］ピリミジン塩
酸塩 融点201〜204℃ 元素分析値（C23H25FN4O・HClとして） 計算値（％） C:64.40 H:6.11 N:13.06 実測値（％） C:64.21 H:6.10 N:13.26 製剤例１ 以下の処方に従って、1mlの注射剤を常法により調製
できる。
処方 実施例１の本発明化合物 1mg 塩化ナトリウム 9mg 注射用水 適量 製剤例２ 以下の処方に従って、1mlの注射剤を常法により調製
できる。
処方 実施例２の本発明化合物 1mg ブドウ糖 48mg リン酸二水素ナトリウム 1.25mg リン酸一水素ナトリウム 0.18mg 注射用水 適量 製剤例３ 以下の処方に従って、1mlの注射剤を常法により調製
できる。
処方 実施例４の本発明化合物 1mg ソルビット 48mg ベンジルアルコール 20mg リン酸二水素ナトリウム 2.5mg リン酸一水素ナトリウム 0.36mg 注射用水 適量 製剤例４ 以下の処方に従って、常法により120mgの錠剤を調製
できる。
処方 実施例３の本発明化合物 3mg 乳糖 58mg トウモロコシデンプン 30mg 結晶セルロース 20mg ヒドロキシプロピルセルロース 7mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 試験例１ 砂ネズミを用いた遅発性神経細胞壊死（Delayed Neuron
al Damage、以下DNDと略す）抑制作用 本発明化合物の遅発性神経細胞壊死抑制作用は、砂ネ
ズミを用いた試験により確認した。この試験方法は、in
vivoでの評価法のうち、最も広く用いられており、こ
れらの試験で神経細胞壊死抑制作用を示す薬物は、ヒト
での臨床効果を期待できるという報告がある（現代医薬
24 129−133（1992）、Neurology 1987,37 1281−128
7）。
実験方法 体重60−80gの雄性砂ネズミをペントバルビタールナ
トリウム35mg/kg i.p.で麻酔して背位に固定し、頚部皮
膚を切開した後、両側の総頚動脈を露出し縫合糸を懸け
た。縫合糸の両端をポリエチレンチューブに通し、切開
創の縫合の際、チューブの他端から縫合糸が出た状態で
チューブを頚部皮膚に固定しておいた。翌日、無麻酔下
に、縫合糸の両端を軽く引出し、この縫合糸の懸かって
いる頚動脈をチューブ内に屈曲して引き込むことにより
頚動脈を閉塞させた。５分間の両側総頚動脈閉塞による
一過性脳虚血を負荷した後、再潅流を行った。７日後に
脳を摘出し、固定した。海馬を中心とする切片を作製
し、0.05％クレジルヴァイオレット（cresyl violet）
によるニッスル（Nissle）染色を行った後、海馬CA−１
領域における錐体細胞の変性や壊死を顕微鏡下観察し
た。以下の様な基準で神経障害の程度を判定した。
海馬CA−１領域における神経細胞壊死の判定基準 スコア 錐体細胞の変性および壊死 ０ 0 − 10％ 障害（ほぼ正常） １ 10 − 25％ 障害 ２ 25 − 50％ 障害 ３ 50 − 75％ 障害 ４ 75 − 100％ 障害 被験薬物は、生理食塩水に溶解し、５分間の虚血後再
潅流と共に腹腔内に投与した。結果を表１に示す。
上記の成績から明らかなように本発明化合物は、砂ネ
ズミを用いた一過性脳虚血モデルで神経細胞壊死を著明
に抑制した。また、本発明化合物は、経口投与でも遅発
性神経細胞壊死を抑制した。さらに、虚血後、例えば、
１〜２時間経過した後、被験薬物として実施例１の化合
物を単回投与しても遅発性神経細胞壊死に対して抑制作
用を示した。
これらの結果から、本発明化合物は、脳血管障害後遺
症の予防に有用であるとともに治療剤としても有用であ
る。
試験例２ ラットを用いた中大脳動脈閉塞（Middle Cerebral Arte
ry Occlusion、以下MCAOと略す）モデルにおける脳梗塞
抑制作用 本発明化合物の脳梗塞抑制作用は、ラットを用いた中
大脳動脈閉塞モデルで確認した。このモデルは、ヒトの
脳梗塞に類似した局所脳虚血モデルで、治療のためのモ
デルとしても有用であることが知られている（脳卒中実
験ハンドブック91−97、1990年 アイシーピー発行）。
この試験で脳梗塞抑制作用を示す薬物は、ヒトでの臨床
効果を期待できる。
実験方法 生後７−８週齢のSD系雄性ラットを塩酸ケタミン120
−150mg/kg i.p.で麻酔し、手術台上に側臥位に頭部を
固定した。外耳孔と外眼核の中間で線上皮膚切開し、側
頭筋の前縁に沿って頬骨弓まで切開した。卵円孔と眼窩
裂の中間に歯科用電気ドリルで小孔を開け、硬膜を切開
した。横行する嗅神経（嗅索）上を横切る中大脳動脈本
幹を嗅索の内部でバイポーラ電極により電気凝固・切断
し、切開瘡を縫合した。処置２日後、動物を断頭した後
に脳を摘出し、嗅索吻側部より2mm間隔で前額断脳切片
を作製した。それ自身は無色であるが生存している組織
では酵素的に赤い色素に変換される2,3,5−塩化トリフ
ェニルテトラゾリウム（TTC）の生理食塩水溶液（２
％）中で37℃、30分間染色した。次いで前額断脳切片の
写真を撮影し、画像処理装置を用いて梗塞面積を測定し
た。前脳吻側部より6mm尾側の前額断、即ち、線条体の
レベルでの梗塞面積の組織切片全面積に対する割合及び
前脳吻側部より2mm間隔で作製した前額断脳切片５枚の
梗塞面積を合計し、全ての切片の全面積に対する梗塞面
積の割合を算出した。被験薬物として実施例１の化合物
を用い、中大脳動脈を閉塞したのち静脈内に投与した。
その結果、本発明化合物は、0.125mg/kgの投与でラット
を用いた持続性の脳虚血モデルで神経細胞壊死を著明に
抑制した。
試験例３ NMDA誘発痙攣抑制作用 マウスにＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）20
0mg/kgを腹腔内投与し、その後、出現する痙攣および死
亡の有無を投与後30分間にわたり観察した。被験薬物と
して実施例１の化合物、実施例２の化合物、参考例10の
化合物、参考例12の化合物を用い、NMDA投与の30分前に
腹腔内投与した。その結果、本発明化合物20mg/kgは、N
MDAで惹起したけいれんを抑制しなかった。この事から
本発明化合物は、NMDA受容体に作用しないものと考えら
れる。
試験例４ 急性毒性試験 雄性SD系ラット（Slc:SD、日本エスエルシー社）を用
いた。７週齢で購入し、１週間の検疫馴化期間の終了し
たものを、１群６匹として実験に供した。投与容量は、
腹腔内投与が5ml/kg、静脈内投与が10ml/kgとした。投
与量は、予備試験の結果から、死亡率０％及び100％が
含まれる範囲となるように設定した。投与液は、生理食
塩水を用いて調製し、0.22μｍの滅菌フィルターでろ過
したものを用いた。被験薬物として実施例１、実施例
２、実施例３、実施例４、実施例16、実施例18、実施例
21、参考例10の化合物を腹腔内投与し、投与当日より７
日間毎日死亡の有無及び一般症状を観察した。その結
果、一般症状に著明な変化を認めなかった。ちなみに実
施例１の化合物のLD50は、腹腔内投与が65.8mg/kg、静
脈内投与が22.8mg/kgであった。
産業上の利用可能性 上記の試験結果より、本発明化合物を虚血や脳梗塞等
の発症と同時に投与しても、また、発症後、数時間経過
した後に投与しても、本発明化合物は優れた神経細胞壊
死抑制作用を示した。且つ、毒性も低い。従って、本発
明化合物は、脳血管障害急性期における神経障害抑制剤
として有用である。また、脳梗塞、脳出血、頭部外傷、
クモ膜下出血等の脳血管障害の治療剤として、さらに
は、脳血管障害に基づく後遺症（例、運動障害、けいれ
んのような神経症候や情緒・知的障害のような精神症
候）の発症を抑制し、脳を保護する医薬として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 239/38 Ｃ０７Ｄ 239/38 251/22 251/22 Ａ 401/12 401/12 409/12 409/12 (56)参考文献 特開 平６−16638（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／4333（ＷＯ，Ａ１) Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｖｏｌ．49，Ｎ ｏ．11，ｐ．801−806（1994) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 35，Ｎｏ．23，ｐ．4315−4324（1992) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/53 C07D 213/00 - 213/64 C07D 239/00 - 239/38 C07D 251/00 - 251/22 C07D 401/00 - 401/12 C07D 409/00 - 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式〔Ｉ〕 で表される化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物を
    有効成分とする脳血管障害治療剤。 式中、R1は、置換されていてもよいアリール又は環を構
    成する原子の数が５〜10個の芳香族複素環基を表す。か
    かる芳香族複素環基は、単環又は縮合環で環構成原子と
    して窒素、酸素又は硫黄を一つ以上含む。 さらに、かかるアリール又は芳香族複素環基は、ヒドロ
    キシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ
    アルキル、アラルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ
    アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル
    スルホニル、スルファモイル、アルカノイル、アミノ、
    モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、
    アルコキシカルボニル、シアノ及びニトロからなる群か
    ら選択される同一又は異なった１〜３個の置換基により
    置換されていてもよい。 R2は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
    シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア
    ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアル
    キルアミノ、ジアルキルアミノ又は置換されていてもよ
    いフェニルを表す。かかるフェニルは、ハロゲン、アル
    キル及びアルコキシからなる群から選択される同一又は
    異なった１〜３個の置換基により置換されていてもよ
    い。 R3、R4は同一又は異なって、水素若しくは置換されてい
    てもよいアルキル（かかるアルキルは、ヒドロキシ、ア
    ルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキル
    アミノからなる群から選択される置換基によって置換さ
    れていてもよい。）を表すか、又はR3とR4が隣接するＮ
    と一緒になってNR3R4で４〜８員の環状アミノを表す。
    かかる環状アミノは、当該窒素のほかに環構成原子とし
    て窒素、酸素又は硫黄を有していてもよく、更にアルキ
    ル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノア
    ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよ
    いアリール及びピリジルからなる群から選択される置換
    基によって置換されていてもよい。 Ａは、炭素数２〜10のアルキレンを表す。かかるアルキ
    レンは、任意の位置において、アルコキシ、ヒドロキシ
    及びオキソからなる群から選択される同一又は異なった
    １〜２個の置換基によって置換されていてもよい。 Ｅは、Ｏ又はＳを表す。 Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、又は（CH2）ｎ（式中、CH2はア
    ルキルによって置換されていてもよい。ｎは１又は２を
    表す。）を表す。 Ｘ、Ｙ、Ｚは、同一又は異なってCH、CR（Ｒはアルキル
    を表す。）又はＮを表す。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚが同時に炭
    素の場合は除く。 即ち、Ｇ環は、ピリジン、ピリミジン、1,3,5−トリア
    ジンを表す。 Ｘ、Ｙ、Ｚの一つ乃至三つがＮの場合、その中の一つが
    オキシドを形成してもよい。
  2. 【請求項２】R1がハロゲン置換フェニルであり、R2がア
    ルキル又はハロアルキルであり、−NR3R4が環構成ヘテ
    ロ原子として窒素原子１個のみを含み４〜８員の環状ア
    ミノであり、Ａが炭素数３〜６のアルキレンであり、Ｅ
    がＯ又はＳであり、Ｗは単結合であり、Ｘ及びＺがＮ
    で、ＹがCH若しくは又はＺがＮでＸ及びＹがCHである請
    求項１記載の脳血管障害治療剤。
  3. 【請求項３】NR3R4がピペリジノであり、Ａが炭素数４
    〜６のアルキレンであり、ＥがＯであり、Ｗが単結合で
    あり、Ｘ及びＺがＮでＹがCH若しくはＺがＮでＸ及びＹ
    がCHである請求項１記載の脳血管障害治療剤。
  4. 【請求項４】有効成分が４−（４−フルオロフェニル）
    −２−メチル−６−（４−ピペリジノブトキシ）ピリミ
    ジン、４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６
    −（５−ピペリジノペンチルオキシ）ピリミジン、４−
    （４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（６−ピ
    ペリジノヘキシルオキシ）ピリミジン、４−（４−フル
    オロフェニル）−２−メチル−６−（１−メチル−４−
    ピペリジノブトキシ）ピリミジン、２−（４−フルオロ
    フェニル）−４−メチル−６−（４−ピペリジノブトキ
    シ）ピリミジン、４−（４−フルオロフェニル）−２−
    メチル−６−（３−ピペリジノプロポキシ）ピリジン及
    び４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−
    （５−ピペリジノペンチルオキシ）ピリジンから成る群
    から選択される化合物若しくはその塩、又はその溶媒和
    物である請求項１〜３記載の脳血管障害治療剤。
  5. 【請求項５】請求項１〜４記載の化合物若しくはその
    塩、又はその溶媒和物を有効成分とする脳神経細胞壊死
    抑制剤。
  6. 【請求項６】請求項１〜４記載の化合物若しくはその
    塩、又はその溶媒和物を有効成分とする脳血管障害後遺
    症抑制剤。
  7. 【請求項７】請求項１〜４記載の化合物若しくはその
    塩、又はその溶媒和物を有効成分とする急性期脳血管障
    害治療剤。
  8. 【請求項８】請求項１〜４記載の化合物若しくはその
    塩、又はその溶媒和物を有効成分とする脳血管障害後遺
    症発症抑制剤。
  9. 【請求項９】請求項１〜４記載の化合物若しくはその
    塩、又はその溶媒和物を有効成分とする脳梗塞治療剤。
JP8509379A 1994-09-09 1995-09-08 複素環誘導体及び医薬 Expired - Fee Related JP3036079B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6-216214 1994-09-09
JP21621494 1994-09-09
PCT/JP1995/001792 WO1996007641A1 (fr) 1994-09-09 1995-09-08 Derive heterocyclique et medicament

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP33560399A Division JP3312616B2 (ja) 1994-09-09 1999-11-26 複素環誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP3036079B2 true JP3036079B2 (ja) 2000-04-24

Family

ID=16685068

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8509379A Expired - Fee Related JP3036079B2 (ja) 1994-09-09 1995-09-08 複素環誘導体及び医薬
JP33560399A Expired - Fee Related JP3312616B2 (ja) 1994-09-09 1999-11-26 複素環誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP33560399A Expired - Fee Related JP3312616B2 (ja) 1994-09-09 1999-11-26 複素環誘導体

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5945426A (ja)
EP (1) EP0781766B1 (ja)
JP (2) JP3036079B2 (ja)
KR (1) KR100358245B1 (ja)
CN (1) CN1118454C (ja)
AT (1) ATE263154T1 (ja)
BR (1) BR9508900A (ja)
CA (1) CA2199518A1 (ja)
DE (1) DE69532811T2 (ja)
DK (1) DK0781766T3 (ja)
ES (1) ES2218552T3 (ja)
FI (1) FI970967A0 (ja)
HU (1) HU221855B1 (ja)
MX (1) MX9701765A (ja)
NO (1) NO312995B1 (ja)
NZ (1) NZ292269A (ja)
PT (1) PT781766E (ja)
RU (1) RU2128996C1 (ja)
WO (1) WO1996007641A1 (ja)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1300056B1 (it) 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci
WO2000010571A1 (fr) * 1998-08-25 2000-03-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Antagonistes des canaux calciques
US20040077709A1 (en) * 1999-05-31 2004-04-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Neuronal death inhibitors
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
WO2002020494A1 (fr) * 2000-09-08 2002-03-14 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Procede de production d'un derive de pyrimidine et intermediaire approprie
DE60107603T2 (de) * 2000-09-19 2005-10-06 Sumitomo Chemical Co. Ltd. Pyrimidinverbindungen und deren verwendung als pestizide
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US7235560B2 (en) 2002-08-19 2007-06-26 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivative as selective COX-2 inhibitors
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AU2003222444A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-25 Council Of Scientific And Industrial Research NEW PYRIMIDINE LINKED PYRROLO(2,1-c)(1,4)BENZODIAZEPINES AS POTENTIAL ANTITUMOUR AGENTS
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP2287165A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US6966680B2 (en) * 2003-11-28 2005-11-22 Edward Kratz Decorative lighting display with changeable shades and bulbs
DE602005011279D1 (de) * 2004-06-04 2009-01-08 Arena Pharm Inc Substituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des stoffwechsels und für die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
RS20080112A (en) * 2005-09-16 2009-05-06 Arena Pharmaceuticals Inc., Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP1941879A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-09 PAION Deutschland GmbH Neuroprotective agent for the treatment of neuronal damage
EP2008653A1 (de) 2007-06-28 2008-12-31 Charité-Universitätsmedizin Berlin Serotonerge Verbindungen zur Behandlung neuronaler Krankheiten
DE102007051090A1 (de) 2007-06-28 2009-01-08 Charité - Universitätsmedizin Berlin SSRI zur Behandlung neuronaler Krankheiten
SG10201906876PA (en) 2010-01-27 2019-09-27 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
ES2929526T3 (es) 2015-06-22 2022-11-29 Arena Pharm Inc Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
EP3953762B1 (en) * 2019-04-09 2022-09-14 Gentex Corporation Low dimerizing viologen electrochromic compounds and devices

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3167553A (en) * 1963-05-08 1965-01-26 Searle & Co 2-amino-4-ethereal-5-methyl-6-phenylpyrimidines
BE756127A (fr) * 1969-09-12 1971-03-15 Hoechst Ag Ethers heterocycliques et leur preparation
JPS4921148B1 (ja) * 1970-12-28 1974-05-30
US3937712A (en) * 1971-09-22 1976-02-10 Boehringer Ingelheim Gmbh (5-nitro-2-furyl)-pyridines
BE789099A (fr) * 1971-09-22 1973-03-21 Boehringer Sohn Ingelheim Nouveaux derives de la pyridine et procede pour les fabriquer
US4115575A (en) * 1973-02-20 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
US4698340A (en) * 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4727073A (en) * 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
EP0555478A4 (en) * 1990-08-31 1993-11-18 Nippon Shinyaku Company, Limited Pyrimidine derivative and medicine
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．２３，ｐ．４３１５−４３２４（１９９２）
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｖｏｌ．４９，Ｎｏ．１１，ｐ．８０１−８０６（１９９４）

Also Published As

Publication number Publication date
US5945426A (en) 1999-08-31
US6191149B1 (en) 2001-02-20
KR100358245B1 (ko) 2003-11-28
MX9701765A (es) 1997-06-28
JP2000136184A (ja) 2000-05-16
CN1157609A (zh) 1997-08-20
FI970967A (fi) 1997-03-07
WO1996007641A1 (fr) 1996-03-14
CN1118454C (zh) 2003-08-20
NO971050L (no) 1997-05-09
RU2128996C1 (ru) 1999-04-20
DE69532811T2 (de) 2005-03-17
AU3399695A (en) 1996-03-27
AU701395B2 (en) 1999-01-28
FI970967A0 (fi) 1997-03-07
DE69532811D1 (de) 2004-05-06
CA2199518A1 (en) 1996-03-14
BR9508900A (pt) 1997-12-30
ATE263154T1 (de) 2004-04-15
PT781766E (pt) 2004-07-30
NO312995B1 (no) 2002-07-29
EP0781766A1 (en) 1997-07-02
DK0781766T3 (da) 2004-07-26
EP0781766A4 (en) 1998-01-14
EP0781766B1 (en) 2004-03-31
ES2218552T3 (es) 2004-11-16
NZ292269A (en) 1998-09-24
HU221855B1 (hu) 2003-02-28
HUT77779A (hu) 1998-08-28
NO971050D0 (no) 1997-03-07
KR970705545A (ko) 1997-10-09
JP3312616B2 (ja) 2002-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3036079B2 (ja) 複素環誘導体及び医薬
KR100446877B1 (ko) 알파1아드레날린수용체길항물질로서의피리미딘디온,피리미딘트리온,트리아진디온,테트라히드로퀴나졸린디온유도체
JP4276376B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
FI95377C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0055583B1 (en) Antihypertensives
US5589477A (en) Pyrimidine derivatives and drugs
BG107460A (bg) Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията
JP2000281654A (ja) イソキノリン誘導体
US6552018B1 (en) Pyrazole derivatives
JPH09241161A (ja) 医 薬
KR20020016872A (ko) 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법
EP1467975A1 (de) Substituierte alkyluracile und ihre verwendung
US6121264A (en) Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
US7211577B2 (en) Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
EP1022270A1 (en) Pyrazole derivatives
JP2000154139A (ja) 縮環ピラジン誘導体
EP0673368B1 (en) Novel nicotinic acid esters
US7087606B2 (en) Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
US20050101593A1 (en) Phosphoric acid salt of an integrin receptor antagonist
JPH0948776A (ja) ピリミジニルピラゾール誘導体
SK50162004A3 (sk) Nové piperidinyl-alkylamino-pyridazinónové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom
DD297406A5 (de) Pyrimidinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090225

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees