CN104640855B - 补体途经调节剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：

Description

补体途经调节剂及其用途
发明领域
本发明涉及在患有与补体旁路途径活化相关的病症和疾病、例如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和相关眼科疾病的患者中抑制补体旁路途径、特别是涉及抑制因子D。
发明背景
补体***是先天免疫***的具有决定性的组成部分，包括一组通常以非活性状态存在的蛋白质。这些蛋白质以三个活化途径被组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,Clinical Immunology:Principles andPractice,编辑R.R.Rich,MosbyPress；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组份能活化这些途径，从而导致被称为C3-转变酶和C5-转变酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的C-反应蛋白的结合和被许多病原体(包括***)以抗体-非依赖性方式被活化。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。
由于因子D在人中的血浆浓度非常低(约1.8μg/mL)，并且已显示其是补体旁路途径活化的限制酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人,New Eng.J.Med.,1985；312:395-401)，所以因子D可以是抑制补体途径的这种扩增的适合靶点。
黄斑变性是一个临床术语，其用于描述一族疾病，所述疾病特征在于与布鲁赫膜、脉络膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常相关的中央视力的进行性损失。在视网膜的中央是黄斑，其直径约1/3至1/2cm。由于锥密度较高以及由于神经节细胞与感光细胞的比高，黄斑提供了详细的视觉，特别是在中央(窝)。血管、神经节细胞、内核层和细胞以及丛状层均被侧向移位(而非静止在感光细胞上面)，从而使得光具有更直接的路径到锥。在视网膜下面是脉络膜(葡萄膜的一部分)和视网膜色素上皮(RPE)，其在神经视网膜与脉络膜之间。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。
年龄相关性黄斑变性(AMD)—黄斑变性的最普遍形式—与视野中央部分视敏度的进行性损失相关，在色觉方面有改变，并且暗适应和敏感性异常。AMD的两种主要临床表现已经被描述为干性或萎缩性形式以及新生血管性或渗出性形式。干性形式与中央视网膜或黄斑(其是用于诸如阅读、驾驶或识别面部等活动的良好视力所需要的)的萎缩性细胞死亡相关。这些AMD患者中约10-20％进展到被称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)的AMD的第二种形式。
新生血管性AMD特征在于黄斑下血管的异常生长和血管渗漏，从而导致视网膜移位、出血和瘢痕形成。这导致在数周至数年的时间中视力衰退。新生血管性AMD病例源于中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占AMD造成的法定盲的85％。在新生血管性AMD中，由于异常血管渗漏出流体和血液，形成瘢痕组织，其破坏中央视网膜。
新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，被称为脉络膜新血管形成(CNV)。对新脉络膜血管的发病机制知之甚少，但是诸如炎症、局部缺血和局部产生血管生成因子(angiogenic factor)等因素被认为是重要的。已经公开的研究表明，在小鼠激光模型中CNV是由补体活化导致的(BoraP.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
人遗传证据显示补体***、特别是旁路途径参与年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机制。已经发现AMD与补体因子H(CFH)(Edwards AO等人,补体因子H多态性与年龄相关性黄斑变性(Complement factor Hpolymorphism and age-related maculardegeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；Hageman GS等人,补体调节基因因子H的常见单元型(HF1/CFH)使个体易于罹患年龄相关性黄斑变性(A commonhaplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposesindividuals to age-related macular degeneration).Proc Natl Acad Sci U SA.2005年5月17日；102(20):7227-32；Haines JL等人,补体因子H变型增加年龄相关性黄斑变性的风险(Complement factor H variant increases the risk of age-relatedmacular degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):419-21；Klein RJ等人,年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性(Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；Lau LI等人,补体因子H基因的Y402H多态性与中国患者的新生血管性年龄相关性黄斑变性的联系(Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene andneovascular age-related macular degeneration in Chinese patients).InvestOphthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F等人,补体因子H蛋白的p.402Y>H多态性是意大利人群的年龄相关性黄斑变性的风险因子(Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related maculardegeneration in an Italian population).Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；和Zareparsi S等人,补体因子H在1q32处的Y402H变型与年龄相关性黄斑变性的强联系(Strong association of the Y402H variant in complement factor H at1q32withsusceptibility to age-related macular degeneration).Am J Hum Genet.2005年7月；77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体C2(Gold B等人,因子B(BF)和补体组分2(C2)基因的变异与年龄相关性黄斑变性相关(Variation in factor B(BF)and complementcomponent 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration).NatGenet.2006年4月；38(4):458-62和Jakobsdottir J等人,年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB基因和具有CFH和LOC387715基因的关节作用(C2and CFB genes in age-relatedmaculopathy and joint action with CFH and LOC387715genes).PLoS One.2008年5月21日；3(5):e2199)的多态性之间、以及最近发现与补体C的多态性之间(Despriet DD等人,补体组分C3和年龄相关性黄斑变性风险(Complement component C3and risk of age-related macular degeneration).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；Maller JB等人,补体因子3的变异与年龄相关性黄斑变性风险相关(Variation incomplement factor 3is associated with risk of age-related maculardegeneration).Nat Genet.2007年10月；39(10):1200-1和Park KH等人,补体组分3(C3)单元型和晚期年龄相关性黄斑变性风险(Complement component 3(C3)haplotypes andrisk of advanced age-related macular degeneration).Invest Ophthalmol VisSci.2009年7月；50(7):3386-93.Epub 2009年2月21日)存在显著关联。综合来看，旁路经组分CFH、CFB和C3的遗传变异能预测近80％病例的临床结果。
目前对于干性AMD没有已经证实的医学疗法，并且尽管目前有使用抗-VEGF剂如Lucentis的疗法，许多新生血管性AMD患者变成了法定盲。因此，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病、且特别是用于治疗AMD的治疗剂。
发明概述
本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径活化的化合物。在某些实施方案中，本发明提供了调节、优选抑制因子D活性和/或因子D介导的补体途径活化的化合物。这类因子D调节剂优选是高度亲和力的因子D抑制剂，其抑制补体因子D例如灵长类因子D、特别是人因子D的催化活性。
本发明的化合物抑制或遏制由C3活化导致的补体***扩增，而与最初的活化机制(包括例如经典的、凝集素或ficolin途径的活化)无关。
本文描述了本发明的多种实施方案。应当理解的是，每个实施方案中所具体给出的特征可以与其它具体给出的特征组合，从而提供另外的实施方案。
在某些方面中，本文提供的因子D调节剂是式I的化合物及其盐：
在某些另外的方面中，本文提供的因子D调节剂是式II的化合物及其盐：
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或式(II)或其子式定义的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合产品(combination)、特别是一种药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或式(II)或其子式定义的化合物和一种或多种治疗活性剂。
本发明还提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，该方法包括鉴定需要补体调节治疗的患者和施用式(I)或式(II)或其子式的化合物的步骤。补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩(geographic atrophy))、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸***疾病、心血管疾病。
本发明的其它方面在下文讨论。
发明详述
如上所述，本发明提供了调节因子D活化和/或因子D-介导的补体***的信号转导的化合物。这类化合物可以在体外或体内用于在各种情况中调节(优选抑制)因子D活性。
在第一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，其调节补体***的旁路途径。式I的化合物结构如下所示：
其中
A是选自以下的基团：
其中
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中至少一个不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基，其中烷基、烯基、烷氧基和烯基氧基各自是未被取代的或被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选被取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基、甲基氨基；
X1是CR9R22或硫；
X2是CR7R8、氧、硫、N(H)或N(C1-C6烷基)，其中X1和X2中至少一个是碳；或
X1和X2结合在一起形成式–C(R7)＝C(H)-或–C(R7)＝C(C1-C4烷基)-的烯烃，其中C(R7)与X3连接；
X3是(CR6R21)q或N(H)，其中q是0、1或2，其中X3是CR6R21或(CR6R21)2，此时X1或X2是硫或者X2是氧；或
X2和X3结合在一起是–N＝C(H)–或–N＝C(C1-C4烷基)–，其中C(H)或C(C1-C4烷基)与X1连接；
R6选自氢和C1-C6烷基；
R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6卤代烷氧基；
R8是氢、卤素、羟基、叠氮基(azide)、氰基、COOH、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或被NRARB、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
R9选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NRCRD，其中烷基、烷氧基、烯基和炔基取代基各自可以被0、1或2个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRARB；
R20是氢或C1-C6烷基；
R21选自氢、苯基和C1-C6烷基，其中所述烷基是未被取代的或被羟基、氨基、叠氮基和NHC(O)C1-C6烷基取代；
R22选自氢、卤素、羟基、氨基和C1-C6烷基；
CR7R8结合在一起形成螺环3至6元碳环，其被0、1或2个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；或
R7和R8结合在一起形成环外的亚甲基(＝CH2)；
R7和R22或R8和R9结合在一起形成环氧环或3至6元碳环环系，所述碳环被0、1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；
R6和R7或R8和R21结合在一起形成稠合的3元碳环环系，其被0、1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；或
R20和R22结合在一起形成稠合的3元碳环环系；
R9和R21结合在一起形成1至3个碳的亚烷基连接基；
R7和R20结合在一起形成1至3个碳的亚烷基连接基；
Z是N或CR16；
W1是价键或CR17R18；
W2是价键或CH2；
W3是CR12R13；或W3是氧，此时(a)W1或W2都不是价键，且m是1，或(b)W1是价键，W2是CH2，且m是2；
R10选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CO2C1-C4烷基和C(O)NH2；
R11选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基和卤素；
或CR10R11结合在一起形成具有3至6个环碳原子的螺环碳环或具有3至6个环原子和1个选自N、O或S的环杂原子的螺环杂环；
R12和R13独立地选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和卤素；
R14和R15独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤代C1-C4烷基和羟基；
R16是氢、任选被氟、羟基或甲氧基取代的C1-C4烷基；
R17是氢或氟；
R18是氢或氟；或
CR17R18-CR10R11结合在一起形成式–C(R18)＝C(R11)-的乙烯基；
RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；且
RC和RD独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或NRCRD结合在一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，该杂环被0、1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基；且
m是0、1或2。
在第二个实施方案中，本发明提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐，其调节补体***的旁路途经。式II的化合物具有如下结构：
其中
A是选自以下的基团：
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中至少一个不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基，其中烷基、烯基、烷氧基和烯基氧基各自是未被取代的或被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选被取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、卤代C-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基和甲基氨基；
R6是氢；
R7是氢或氟；
R8是氢、甲基或羟基甲基；
R9是氢、卤素、羟基或甲氧基；或
R6和R7结合在一起形成环丙烷环；或
R8和R9结合在一起形成环丙烷环；
Z是N或CR16；
W1是价键或CR17R18；
W2是价键或CH2；
R10选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CO2C1-C4烷基和C(O)NH2；
R11选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基和卤素；
或CR10R11结合在一起形成具有3至6个环碳原子的螺环碳环或具有3至6个环原子和1个选自N、O或S的环杂原子的螺环杂环；
R12和R13独立地选自氢、C1-C4烷基和卤素；
R14和R15独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤代C1-C4烷基和羟基；
R16是氢、任选被取代氟、羟基或甲氧基取代的C1-C4烷基；
R17是氢或氟；
R18是氢或氟；或
CR17R18-CR10R11结合在一起形成式–C(R18)＝C(R11)-的乙烯基；
RA和RB各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；且
RC和RD独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或NRCRD结合在一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，该杂环被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基的取代基取代；且
m是0、1或2。
在第三个实施方案中，提供了实施方案1或2所述的化合物或其盐。第三个实施方案的化合物如式(III)或(IV)所示：
在第四个实施方案中，提供了实施方案1至3中任意一个所述的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3中至少两个不是N。
在第五个实施方案中，提供了实施方案1至4中任意一个所述的化合物或其盐，其中R4是氢。
在第六个实施方案中，提供了实施方案1至5中任意一个所述的化合物或其盐，其中Z1是N或CR1；Z2是N或CR2，其中Z1和Z2中至少一个不是N；
Z3是CR3；
R1是氢、卤素或C1-C4烷基；
R2选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R3选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，其中所述烷氧基任选被吡啶基或嘧啶基取代；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第七个实施方案中，提供了实施方案1至5中任意一个所述的化合物或其盐，其中Z1是CR1；Z2是CR2；且Z3是CR3；
R1是氢、卤素或C1-C4烷基；
R2选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R3选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，其中所述烷氧基任选被吡啶基或嘧啶基取代；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第八个实施方案中，提供了实施方案1至5中任意一个所述的化合物或其盐，其中Z1和Z2是CH；且Z3是CR3；
R3是被吡啶基或嘧啶基取代的C1-C4烷氧基；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第九个实施方案中，提供了实施方案1至6中任意一个所述的化合物或其盐，其中Z1是N或CR1；Z2是N或CR2，其中Z1和Z2中至少一个不是N；
Z3是CR3；
R1是氢、卤素或C1-C4烷基；
R2选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；且
R3选自氢和C1-C4烷基(在某些化合物中，R3是氢、甲基或乙基，或R3是甲基或乙基。
在第十个实施方案中，提供了实施方案1至9中任意一个所述的化合物或其盐，其中R6和R7结合在一起形成环丙烷环；
R8是氢、甲基或羟基甲基；且
R9是氢。
在第十一个实施方案中，提供了实施方案1至9中任意一个所述的化合物或其盐，其中R6和R7是氢；且
R8和R9结合在一起形成环丙烷环。
在第十二个实施方案中，提供了实施方案1至9中任意一个所述的化合物或其盐，其中R6和R8是氢；
R7是氟；且
R9是氢或甲氧基。
在第十三个实施方案中，提供了实施方案1至12中任意一个所述的化合物或其盐，其中W1是CH2，且W2是价键或CH2。
在第十四实施方案中，提供了实施方案1至13中任意一个所述的化合物或其盐，其中R10选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和卤代C1-C4烷基；
R11选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素；
或CR10R11结合在一起形成螺环环丙基；
R12和R13是氢；且
R14和R15独立地选自氢、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
在第十五个实施方案中，提供了实施方案1至14中任意一个所述的化合物或其盐，其中Z是N。
在第十六个实施方案中，提供了实施方案1至14中任意一个所述的化合物或其盐，其中Z是CH。
在第十七个实施方案中，提供了实施方案1至14中任意一个所述的化合物或其盐，其中所述化合物如式(V)或(VI)所示：
其中
Z1是CH或N；
Z2是CR2或N；
R2是氢、C1-C4烷基或卤素；
R3是氢、C1-C4烷基或嘧啶基甲氧基；
R5是甲基或氨基；
R8是氢或羟基甲基；
R10是C1-C4烷基、卤素或三氟甲基；
R11是氢、卤素、C1-C4烷基或甲氧基；或
R10和R11一起形成螺环丙基；
R14是氢、羟基、C1-C4烷基或甲氧基；
R17是氢；或
CHR17CR10R11结合在一起形成式CH＝CR11的乙烯基。
在第十八的实施方案中，提供了实施方案1或2中任意一个所述的化合物或其盐，其中化合物选自：
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-环丁基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二甲基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-氟-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3,5-三甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3,5,5-四甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二氟-环丁基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二氟-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1-羟基甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(4,4-二氟-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-3-氨基甲酰基-环戊基)-酰胺；
(1R,3R)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-氨基)-环戊烷甲酸甲酯；
(1R,3S)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-氨基)-环己烷甲酸甲酯；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-环己基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(S)-环己-2-烯基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1S,3R)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1S,3S)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1R,3R)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-甲氧基-环己基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-乙基-环己基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1S,3R)-3-乙基-环己基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-甲基-环己基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺]；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-哌啶-1-基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-羟基-3-三氟甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(反式-3-三氟甲氧基-环己基)-酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-(反式-3-三氟甲氧基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2,2-二氟-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二氟-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氟-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-环己-2-烯基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3S)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3R)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲氧基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二氟-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-氯-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(5-乙酰基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲基-环己-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3R)-3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二氯-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二氯-环己基)-酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((S)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-3-甲氧基-环戊基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3S)-3-甲氧基-环戊基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3R)-3-甲氧基-环戊基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-甲氧基-环戊基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-环丁基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二氟-环丁基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,5S)-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,5R)-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(顺式-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,5S)-5-羟基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,5R)-5-羟基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(S)-螺[2.5]辛-5-基酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(R)-螺[2.5]辛-5-基酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((1S,3R)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((1S,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((1R,3R)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((1R,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-甲基环己基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1R,5R)-5-羟基-3,3-二甲基环己基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1S,5S)-5-羟基-3,3-二甲基环己基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-甲氧基-3-甲基环己基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((1R,3S)-3-(羟基甲基)-3-甲基环己基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；和
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((1S,3R)-3-(羟基甲基)-3-甲基环己基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺。
上文所列出的化合物中的一些化合物已经以对映体纯形式(即，大于约80％、大于90％或大于95％的对映体纯度)被制备得到。其它化合物已经被以立体异构体混合物、例如两种或更多种非对映异构体的非对映异构体混合物的形式被分离得到。以立体异构体混合物形式分离的每种化合物已经在上面的列表中标记为混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种组合产品、特别是一种药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)和(IIIb)或其子式所定义的化合物或具体公开的本发明化合物中的任意一个以及一种或多种治疗活性剂(其优选选自下文列出的那些)。
为了实现解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或直链的烃基。除非另有说明，否则烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或者1至4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至20个碳原子的二价的上文所定义的烷基。它包含1至20个碳原子。除非另有说明，否则亚烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或者1至4个碳原子的基团。亚烷基的代表性的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。所述卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素基团或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12个或10个或8个或6个或4个或3个或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环的、二环的或三环的芳基。
此外，本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环。
非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、苯基和杂环基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选地被氧化成各种氧化状态。所述杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
术语“杂环基”还指被1至5个取代基取代的本文所定义的杂环基，所述取代基独立地选自下列取代基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“环烷基”是指饱和或不饱和的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基。除非另有说明，否则环烷基是指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被1个或2个或3个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。举例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。举例性的二环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。举例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“芳基氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元的单环-或二环-或三环-芳族环系。典型地，所述杂芳基是5-10元的环系(例如，5-7元的单环或8-10元的二环)或5-7元的环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、3-或5-1,2,4-***基、4-或5-1,2,3-***基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻-嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以被1至5个取代基取代，所述取代基选自下列取代基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，否则本文所用的术语“任选被取代的”或“任选被……取代”是指未被取代的或者被一个或多个、典型地1、2、3或4个适合的非氢取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式、但原子排列和构型不同的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。在化合物名称中给出的星号(*)表明是外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S***来规定的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。在本发明内也包括所有互变异构形式。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物有效性和特性的盐，其典型地在生物学方面或其它方面不具有不希望的性质。在一些情况中，本发明的化合物能藉由存在氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反应来制备这类盐。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水性介质例如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的适合的盐的列表可以在例如“Remington'sPharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文给出的任意结构式还旨在表示所述化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过进行在流程中或在下面所述的实施例和制备例中公开的操作、用可容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
在某些实施方案中，式(I)或式(II)或其子式的化合物的选择性氘化包括R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和/或R17的氘化，此时这些变量各自是氢(例如2H或D)、烷基(例如CD3)或烷氧基(例如OCD3)。例如，当R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和/或R17中任意一个是甲基或乙基时，烷基残基优选是氘代的，例如CD3或CD2CD3。在某些另外的化合物中，当R10、R14或R15是甲氧基时，甲基残基优选是氘代的，例如OCD3。在某些另外的化合物中，当R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和/或R17中任意一个是氢时，氢可以是氘同位素富集的(即2H)。在某些另外的化合物中，当W2是亚甲基时，氢可以是氘同位素富集的(即C(2H)2)。
在某些实施方案中，式(I)或式(II)或其子式的化合物的选择性氘化包括R5的氘化，此时R5是烷酰基，例如C(O)CD3。在另一些实施方案中，脯氨酸环上的某些取代基是选择性氘代的。例如，当R8或R9中任意一个是甲基或甲氧基时，烷基残基优选是氘代的，例如CD3或OCD3。在某些另外的化合物中，当脯氨酸环的两个取代基结合形成环丙基环时，未被取代的亚甲基碳是选择性氘代的。
一般而言，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与附带的实施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替代之前使用的非标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
本发明的化合物可以固有地或经设计与溶剂(包括水)形成溶剂合物。因此，本发明既包括溶剂化的形式，也包括非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是药物领域中常用的那些，其已知对接受者是无害的，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明的化合物和水的分子复合物。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式(I)的化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶。
如本领域技术人员已知的，本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonic agent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合(参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将被考虑。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医药响应的本发明化合物的量，所述响应例如是降低或抑制酶或蛋白质活性，或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展，或者预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善由(i)因子D介导的或(ii)与因子D活性相关的或(iii)以补体旁路途径活性(正常或异常)为特征的病症或障碍或疾病或生物学过程(例如组织再生和复制)；或(2)降低或抑制因子D的活性；或(3)减少或抑制因子D的表达；或(4)减少或抑制补体***活化且特别是减少或抑制由补体旁路途径活化生成的C3a、iC3b、C5a或膜攻击复合物的生成的本发明的化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时有效地至少部分降低或抑制因子D和/或补体旁路***的活性；或至少部分减少或抑制因子D和/或补体旁路途的表达的本发明的化合物的量。在以上实施方案中已经针对因子D和/或补体旁路途径举例说明了术语“治疗有效量”的含义。
本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在另一些实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病，或者显著减少生物学活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种物理参数，包括可能不是患者可辨别的那些物理参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如物理参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调节。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进展。
如本文所用的那样，如果个体会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该个体是“需要”治疗的。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该/所述”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所述的所有方法可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或举例性语言(例如，“例如”、“如”)的使用仅仅旨在更好地举例说明本发明，不对在另外部分请求保护的本发明的范围构成限制。
本发明的化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
本发明的化合物是以游离形式、以其盐形式、或者以其前药衍生物的形式获得的。
当在同一分子中既存在碱性基团、又存在酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明的化合物的前药，其在体内转化成本发明的化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。前药在概念上可分成两个非排他性的类别，即生物前体前药和载体前药。参见The Practiceof Medicinal Chemistry,第31-32章(编辑Wermuth,Academic Press,SanDiego,Calif.,2001)。一般而言，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基，通过代谢或溶剂解被转化成活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应当具有可接受的低毒性。
载体前药是含有转运部分、例如增加摄取和/或向一个或多个作用部位的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药而言，有利的是药物部分与转运部分之间的键合是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物活性低，并且任何被释放的载体部分是可接受程度上无毒的。对于其中转运部分用于增加摄取的前药而言，典型地转运部分的释放应当迅速。在其它情况下，有利的是利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如环糊精。载体前药可例如用于改善下列性质中的一种或多种：亲脂性增加、药理作用的持续时间增加、部位特异性增加、毒性和不良反应减少和/或药物配制改善(例如，稳定性、水溶性、不希望的感官性质或理化性质的抑制)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如，具有至少一个亲脂性部分的羧酸)酯化羟基或者(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂族醇)酯化羧酸来增加亲脂性。
举例性的前药有例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。另外，胺已经被掩蔽成芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物已经被用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽成酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。
此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式被获得或者包括用于其结晶的其它溶剂。
在本申请文本的范围内，除非上下文另有说明，否则只有不是本发明的化合物的特定所需终产物的组成部分的可容易除去的基团被称作“保护基团”。这类保护基团对官能团的保护、保护基团本身和它们的裂解反应例如在标准参考著作中被描述，例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London andNew York 1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in OrganicSynthesis",第3版,Wiley,New York 1999，"The Peptides"；第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981,"Methoden derorganischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel1982,和Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基团的特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)被容易地除去(即，不出现不希望的副反应)。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以用本领域技术人员已知的方式来制备。例如，具有酸基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或适合的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如是通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物获得的。含有酸和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。
可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转化成游离化合物。可以例如通过用适合的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用适合的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
可以以本领域技术人员已知的方式将可根据本发明得到的异构体混合物分离成单个异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
下列内容概括地适用于本文的上文和下文中所提到的所有方法。
所有上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件(包括具体提及的那些反应条件)下、在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用的试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度下、例如在约-100℃至约190℃(包括例如约-80℃至约150℃)的温度范围内、例如在-80至-60℃下、在室温下、在-20至40℃下或在回流温度下、在大气压下或在密闭的容器中、适宜时在压力下、和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下进行。
在所有的反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”项下所述的方法进行分离。
可以从中选择适合用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些或者例如水、酯如低级烷基-低级链烷酸酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如***)或环状醚(例如四氢呋喃或二烷)、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱(例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低级链烷酸酐(例如乙酸酐)、环状的、直链的或支链的烃如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物例如水溶液，方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
所述化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包含结晶所用的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及其中在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并且进行其余的方法步骤的那些方法形式或者其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式被使用(例如以被保护的形式或以盐的形式被使用)或可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被产生并被进一步原位加工的那些方法形式。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。
典型地，式(I)的化合物可以根据下面提供的流程来制备。
式IV或V的化合物可以例如如下所述由相应的N-保护的氨基酸来制备：
通过使N-保护的氨基酸I(其中PG是保护基或其反应性衍生物)与氨基化合物在缩合条件下反应，从而得到式II的化合物。除去保护基并且使式III的化合物与异氰酸酯(从而得到式IV的化合物)或者与酸或其反应性衍生物在缩合条件下(从而得到式V的化合物)反应。
式IV或V的化合物可以例如如下所述由相应的被保护的氨基酸来制备：
本发明还包括本发明的方法的任意变型，其中在其任意阶段可得到的中间体产物被用作起始材料并且进行其余的步骤，或者其中起始材料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯材料的形式被使用。
也可以按照本领域技术人员广泛已知的方法将本发明的化合物和中间体彼此进行转化。
在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、肠胃外施用和眼科施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括、但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括、但不限于溶液、混悬剂、乳剂，其各自均可适用于眼施用)。药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送***将特别适宜用于眼科应用，例如用于治疗眼疾病，例如在治疗年龄相关性黄斑变性和其它补体介导的眼科病症中用于治疗性或预防性用途。这类局部递送***可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用适合的抛射剂。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛进剂混合。
除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除了本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规抛射剂如含氯氟烃和挥发性的未被取代的烃如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供本发明的化合物向身体的受控传递的另外优点。这类剂型可通过将所述化合物溶解或分散在适当的媒介物中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的流动。这类流动的速度可以通过提供控速膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，可以用已知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包装，以便它们能被包括在适合的制剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
预防和治疗用途
游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质，例如因子D调节性质、补体途径调节性质和调节补体旁路途径性质，例如如下面的部分中所提供的体外和体内试验中所显示的那样，因此适合用于治疗。
本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的方法。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环(amplification loop)的活性增加相关的疾病的方法。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在某些实施方案中，目前无症状、但是存在发生有症状的与黄斑变性有关的障碍的风险的患者适合于施用本发明的化合物。治疗或预防AMD的方法包括但不限于治疗或预防AMD的一种或多种症状或者一个或多个方面的方法，所述症状或方面选自眼玻璃疣(ocular drusen)的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥变性(conedegeneration)、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期AMD形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎(Behcet’suveitis)、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(ocular dicatricial pemphigoid)、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍(immunecomplex disorder)和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤(freeze))、哮喘、***反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述的疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、***性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经***疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性***综合征(atypicaly hemolytic uremic syndrome,aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗肾小球肾炎的方法。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(***、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物、伴随或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例如Soliris来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来减轻与体外循环相关的免疫和/或止血***的功能障碍的方法。本发明的化合物可用在涉及将患者的血液从患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘附中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的器官、组织或血管的操作。更特定地，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植物操作和胰岛细胞移植物操作。
在另一些实施方案中，本发明的化合物适合用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和障碍，包括肥胖和其它代谢障碍。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用在血液安瓿、诊断试剂盒以及采集血液和血液采样中所用的其它设备中。本发明的化合物在这类诊断试剂盒中的使用可抑制与血液采样相关的补体途径的离体活化。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg一种或多种活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-160mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体的器官、组织和其制备物在体外和体内试验中证明。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10-3至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明的化合物的活性可以通过下面的体外&体内方法来评估。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以与另外的物质通过相同或不同的施用途径分别施用或者与另外的物质在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是由旁路补体途径介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一起包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开的形式、例如药盒形式的式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。任选地，如上文所述，所述药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种所述药物组合物含有式(I)的化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这类药盒的实例有泡罩包装，其典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和另外的治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明的化合物和另外的治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和另外的治疗剂的药盒的情况下)、(ii)在施用前即刻由医师本身(或在医师指导下)、(iii)由患者本身、例如在相继施用本发明的化合物和另外的治疗剂期间被一起用于组合治疗。
因此，本发明提供了式(I)的化合物用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中制备药剂用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中所述药剂与式(I)的化合物一起被施用。
本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与式(I)的化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)的化合物用于治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)的化合物治疗。
药物组合物可以单独施用或者与已知对视网膜脱离或受损的视网膜组织具有有益作用的另外的分子(包括具有组织修复和再生和/或抑制炎症的能力的分子)组合施用。有用的辅因子的实例包括抗-VEGF剂(例如对抗VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或Avastin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白)、白血病抑制剂因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、***II、***素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。另一些有用的辅因子包括缓解症状的辅因子，包括抗菌剂(antiseptics)、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。与本发明的组合物一起用于组合治疗的适合的物质包括本领域中已知的能调节补体组分活性的物质。
组合治疗方案可以是相加作用，或者它可以产生协同作用(例如，对于两种物质的组合使用而言，补体途径活性的降低比预期的更多)。在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和抗血管生成剂例如抗-VEGF剂(包括Lucentis和Avastin)或光动力疗法(例如维替泊芬)进行的用于预防和/或治疗AMD或上文所述的另外的与补体有关的眼疾病的组合治疗。
在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和B-细胞或T-细胞调节剂(例如环胞菌素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等)进行的用于预防和/或治疗上文所述的自身免疫性疾病的组合治疗。特定地，对于多发性硬化，治疗可以包括本发明的化合物与选自芬戈莫德、克拉屈滨、tysarbi、拉喹莫德、利比、avonex等的第二MS剂的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了调节个体的补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。本发明还提供了通过调节因子D的活性来调节个体的补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用作药剂的式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式定义的化合物用于治疗个体的由补体活化介导的障碍或疾病的用途。特定地，本发明提供了式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式定义的化合物用于治疗由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的以补体***活化为特征的障碍或疾病。更特定地，本发明提供了式(I)、(Ia)定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的以补体旁路途径的过度活化为特征的疾病或障碍。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或其子式的化合物用于治疗个体的以补体***活化为特征的障碍或疾病的用途。更特定地，本发明提供了本文所提供的化合物用于治疗以补体旁路途径或该旁路途径的C3扩增环的过度活化为特征的疾病或障碍的用途。在某些实施方案中，所述用途是用于治疗选自视网膜疾病(例如年龄相关性黄斑变性)的疾病或障碍。
本发明提供了本发明的化合物用于治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的用途，其通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来实现。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环的增加的活性相关的疾病的用途。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的用途，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。在某些实施方案中，目前无症状但是存在发生有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者适合施用本发明的化合物。在治疗或预防AMD中的用途包括但不限于在治疗或预防AMD的一种或多种症状或一个或多个方面中的用途，所述症状或方面选自眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥变性、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期形式的AMD(新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤)、哮喘、***反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、***性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经***疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性***综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗肾小球肾炎的用途。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(***、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物、伴随或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例如Soliris来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于减轻与体外循环相关的免疫和/或止血***的功能障碍的用途。本发明的化合物可用在涉及将患者的血液从患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘附中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的器官、组织或血管的操作。更特定地，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植物操作和胰岛细胞移植物操作。
下面的实施例用于举例说明本发明，不应理解为是对本发明的限制。温度是以摄氏度(℃)给出的。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法、例如微量分析和分光镜特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明的化合物可以如下面的实施例中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
尤其是可以使用下面的体外试验。
人补体因子D测定法：方法1
将重组人因子D(在大肠杆菌(E.coli)中表达并且使用标准方法纯化)以10nM浓度与不同浓度的测试化合物一起于室温在含有1mM MgCl2、1M NaCl和0.05％CHAPS的pH 7.5的0.1M Hepes缓冲液中孵育1小时。将合成底物Z-Lys-硫代苄基和2,4-二硝基苯磺酰基-荧光素加入至终浓度分别为200μM和25μM。在微量培养板分光荧光计中在485nm的激发波长和535nm的发射波长下记录荧光增加。用作为测试化合物浓度的函数的补体因子D-活性的抑制百分比计算出IC50值。
人补体因子D测定法：方法2
将重组人因子D(在大肠杆菌中表达并且使用标准方法纯化)以10nM浓度与不同浓度的测试化合物一起于室温在含有7.5mM MgCl2和0.075％(w/v)CHAPS的pH 7.4的0.1MPBS中孵育1小时。将眼镜蛇蛇毒因子和人补体因子B底物复合物加入至终浓度为200nM。于室温孵育1小时后，通过加入pH 9.0的含有0.15M NaCl和40mM EDTA的0.1M碳酸钠缓冲液停止酶反应。通过酶联免疫吸附测定法对反应产物Ba定量。用作为测试化合物浓度的函数的补体因子D-活性的抑制百分比计算出IC50值。
下面的实施例虽然代表了本发明的优选实施方案，但是仅用于对本发明进行举例说明，而不限制其范围。
缩写：
abs. 无水
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
aq. 水性的、含水的
cc 浓的
c-己烷 环己烷
CSA 樟脑磺酸
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCC N,N’-二环己基碳二亚胺
DCE 二氯乙烷
DEA 二乙胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
Dia 非对映异构体
DIBALH 氢化二异丁基铝
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMME 二甲氧基甲烷
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮基磷酸二苯酯
EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et3N 三乙胺
Et2O ***
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Flow 流速
h 小时
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt 1-羟基苯并***
HBTU 2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐
HPLC 高效液相色谱法
HV 高真空
IPA 异丙胺
i-PrOH 异丙醇
KHMDS 六甲基二硅氮烷钾(potassium hexamethyldisilazane)
L 升
LC/MS 液相色谱法/质谱法
LDA 二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamine)
mCPBA 3-氯过苯甲酸
Me 甲基
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
MesCl 甲磺酰氯
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱法
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMM 4-甲基吗啉
NMR 核磁共振
Pd/C 披钯碳(palladium on charcoal)
Prep 制备型
Ph 苯基
RP 反相
RT 室温
sat.aq. 饱和水溶液
scCO2 超临界二氧化碳
SEM-Cl 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯
SFC 超临界流体色谱法
TBAF 氟化叔丁基铵
TBDMS-Cl 叔丁基二甲基氯硅烷
TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基
TBME 叔丁基甲基醚
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMEDA 四甲基乙二胺
T3P 丙基膦酸酐
tR 保留时间
商标
Celite ＝(The Celite Corporation)＝基于硅藻土的助 滤剂
NH2Isolute (＝ NH2,被注册为ArgonautTechno-logies,Inc.)＝基于硅胶的具有氨基的离子交换
Nucleosil ＝用于HPLC材料的Machery & Nagel, Düren,FRG的商标
PTFE膜 ＝Chromafil O-45/15MS聚四氟乙烯Machereynagel)PL ThiolCartridge＝ SPE,PL-Thiol MP SPE+,500mg/6 mL管,1.5mmol(标称)
Q-Tube 压力管反应器,SigmaAldrich
Gold柱 RediSep Rf GoldTM柱,Teledyne ISCO
温度是以摄氏度为单位测量的。除非另有说明，否则反应在RT进行。
相分离器：Biotage–Isolute相分离器(Part Nr：120-1908-F，70mL，和Part Nr：120-1909-J，150mL)
TLC条件：使用5×10cm TLC板(硅胶F254,Merck,Darmstadt,德国)测量的TLC的Rf值。
HPLC条件:
HPLC是使用Agilent 1100或1200系列仪器进行的。质谱和LC/MS是使用Agilent1100系列仪器测定的。
a：Agilent Eclipse XDB-C18,1,8μm,4.6x50mm 20-100％CH3CN/H2O/6min,100％CH3CN/1.5min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN,流速：1mL/min。
b.Agilent Eclipse XDB-C18,1.8μm,4.6x50mm,5-100％CH3CN/H2O/6min,100％CH3CN/1.5min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN,流速：1mL/min。
c.Waters Sunfire C18,2.5μm,3x30mm,10-98％，2.5min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN,流速：1.4mL/min。
d.Agilent Eclipse XDB-C18,1,8μm,2.1x30mm 5-100％CH3CN/H2O/3min,100％CH3CN/0.75min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN,流速：0.6mL/min
e.Agilent Eclipse XDB-C18,1,8μm,2.1x30mm 20-100％CH3CN/H2O/3min,100％CH3CN/0.75min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN,流速：0.6mL/min
f.Waters X-Bridge C18,2.5μm,3x50mm,10-98％CH3CN/H2O/8.6min,98％CH3CN/1.4min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN,流速：1.4mL/min。
g.UPLC/MS：Waters Acquity；UPLC柱：Waters Acquility HSS T3,1,8μm,2.1x50mm 10-95％CH3CN/H2O/1.5min,含有0.05％HCOOH的H2O+3.75mM NH4OAc和含有0.04％HCOOH的CH3CN,流速：1.2mL/min。
h.UPLC/MS：Waters Acquity；UPLC柱：Waters Acquility HSS T3,1,8μm,2.1x50mm 2-98％CH3CN/H2O/1.4min,含有0.05％HCOOH的H2O+3.75mM NH4OAc和含有0.04％HCOOH的CH3CN,流速：1.4mL/min。
i.Waters X-Bridge C18,2.5μm,3x30mm,10-98％CH3CN/H2O/3min,98％CH3CN/0.5min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN,流速：1.4mL/min。
j.Waters Symmetry C18,3.5μm,2.1x50mm,20-95％CH3CN/H2O/3.5min,95％CH3CN/2min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN,流速：0.6mL/min。
部分A：被取代的芳族或杂芳族构件的合成:
流程A1：2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备
A.2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
向1-(1H-吲唑-3-基)乙酮[4498-72-0](2g,12.46mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.97g,28.7mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(2.58mL,17.48mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。过滤反应混合物，用CH3CN洗涤固体，真空浓缩滤液。将由此得到的物质不经进一步纯化即用于下一步。MS：275[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.78min。
B.2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸
向2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(4g,12.4mmol)在CH2Cl2(45mL)中的溶液中加入TFA(15mL,195mmol)，将反应混合物在RT搅拌过夜。用CH2Cl2和MeOH稀释反应混合物，减压蒸发挥发性物质，得到标题化合物：MS：219[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.78min。
方案A2：针对(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐的制备所述 的通用方案
A.(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯
向1-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-乙酮(Sphinx Scientific laboratoryLLC,目录号：PPY-1-CS01)(2.45g 14.44mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.99g,28.9mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(2.34mL,15.88mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，倾入水中，用EtOAc萃取(×3)。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 1:0至0:1)纯化粗残余物，得到标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)＝0.7；MS：276[M+H]+；tR(HPLC条件e)：2.06min。
B.(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
按照与流程A1的步骤B中针对2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备所述的方法类似的方式由(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯制备了标题化合物。MS：220[M+H]+；tR(HPLC条件e)：0.69min。
(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸
按照与流程A2中针对(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐的合成所述的操作类似的操作从1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-乙酮(SphinxScientific Laboratory LLC,[889451-31-4],PYP-3-0043)起始制备了标题化合物。MS(UPLC/MS)：220[M+H]+,218.2[M-H]-；tR(HPLC条件d)：2.51min。
流程A3：针对2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备所 述的通用方案
A.5-(苄基氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
按照与F.Crestey等人,Tetrahedron 2007,63,419-428中所述的方法类似的方法制备了标题化合物：向5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸[177941-16-1](3.50g,13.1mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺(1.40g,14.4mmol)。将该混合物冷却至0℃，然后加入吡啶(2.30mL,28.7mmol)。将该溶液在0℃搅拌1.5h，然后在RT搅拌1h。加入吡啶(2.10mL,26.1mmol)和EDCI(5.00g,26.1mmol)，将该混合物在RT搅拌过夜。向反应混合物中加入水，然后用CH2Cl2(3×)萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(相分离器)，蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS)：312.0[M+H]+,334.0[M+Na]+,645.1[2M+Na]+,310.0[M-H]-；tR(HPLC条件b)：4.44min。
B.5-(苄基氧基)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
按照与F.Crestey等人,Tetrahedron 2007,63,419-428中所述的方法类似的方法制备了标题化合物：在0℃，向5-(苄基氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(3.40g,10.9mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中加入DMAP(0.13g,1.09mmol)、TEA(1.67mL,12.0mmol)和Boc2O(3.80mL,16.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，使其恢复到RT过夜。用CH2Cl2稀释反应混合物，依次用50mL 0.1M HCl水溶液和水洗涤。干燥有机层(相分离器)，浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS)：434.0[M+Na]+,845.0[2M+Na]+；tR(HPLC条件b)：5.79min。
C.3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯和1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮
按照与F.Crestey等人,Tetrahedron 2007,63,419-428中所述的方法类似的方法制备了标题化合物。向冷却至-78℃的5-(苄基氧基)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(4.70g,11.4mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入3M MeMgBr的Et2O溶液(22.9mL,68.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h。加入饱和NH4Cl水溶液，使温度升至RT。用CH2Cl2(2×)萃取该混合物，干燥合并的有机层(相分离器)，浓缩，得到3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯和1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮的混合物，将其不经纯化即用于下一步。1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮：MS(LC/MS)：267.0[M+H]+,289.0[M+Na]+,265.1[M-H]-，3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯：389.0[M+Na]+,310.9[M-tBu]+,267.1[M-Boc]+；tR(HPLC条件b)：1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮4.72min，3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯6.12min。D.1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮
向3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯和1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮(3.80g,10.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物中加入TFA(7.99mL,104mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，用100mL 2N NaOH水溶液洗涤。用CH2Cl2(2×)萃取水层，干燥合并的有机萃取物(相分离器)，蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS)：267.0[M+H]+,289.0[M+Na]+,265.1[M-H]-；tR(HPLC条件b)：4.71min。
E.2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮(3.50g,13.1mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.54g,32.9mmol)和2-溴乙酸甲酯(1.33mL,14.5mmol)。将反应混合物在90℃搅拌90min。过滤反应混合物，用CH3CN洗涤固体。浓缩滤液，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 1:1至1:3)纯化产物。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc 1:3)＝0.64；MS(LC/MS)：339.0[M+H]+,361.0[M+Na]+；tR(HPLC条件b)：5.09min。
F.2-(3-乙酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(3.70g,10.9mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,400mg)。将反应混合物在50℃在H2气氛下搅拌过夜。用Celite过滤反应混合物，用CH2Cl2洗涤，然后蒸发滤液，得到标题化合物。MS(LC/MS)：248.9[M+H]+,271.0[M+Na]+；tR(HPLC条件b)：3.36min。
G.2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向2-(3-乙酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(1.80g,7.25mmol)在CH3CN(75mL)中的溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(1.32g,7.98mmol)和Cs2CO3(5.91g,18.13mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2h，冷却至RT，过滤，用CH3CN洗涤。蒸发滤液，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 1:1至1:3)纯化残余物，得到标题化合物。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc1:3)＝0.35；MS(LC/MS)：340.9[M+H]+,363.0[M+Na]+；tR(HPLC条件b)：3.64min。
H.2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
向2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(1.93g,5.67mmol)在THF(15mL)和水(15mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(0.25g,5.95mmol)。将反应混合物在RT搅拌1.5h。蒸发挥发性物质，冻干残余物，得到标题化合物，为锂盐形式。MS(LC/MS)：327.0[M+H]+；tR(HPLC条件b)：3.24min。
流程A4：(5-乙酰基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-乙酸三氟乙酸盐的制备
A.1-(7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-基)-乙酮
向搅拌着的AlCl3(2.24g,16.79mmol)在CH2Cl2(80mL)中的混悬液中加入7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(400mg,3.36mmol)。在RT搅拌30min后，滴加乙酰氯(1.20mL,16.79mmol)，将得到的混合物在RT搅拌3天。将反应混合物冷却至0℃，通过加入MeOH(20mL)缓慢地猝灭反应混合物。浓缩反应混合物，通过硅胶闪式色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 10/0至8/2)，得到标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)＝0.47；MS(UPLC/MS)：162.0[M+H]+,160.1[M-H]-；tR(HPLC条件c)：1.30min。
B.(5-乙酰基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-乙酸叔丁酯
将NaH(60％,在矿物油中,91mg,2.28mmol)在DMF(3mL)中的混悬液冷却至0℃，加入1-(7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-基)-乙酮(350mg,2.17mmol)在DMF(8mL)中的溶液。将得到的混悬液在0℃搅拌30min，随后缓慢地加入2-溴乙酸叔丁酯(337μL,2.28mmol)。将反应混合物在RT搅拌3.5h，倾入水中，用EtOAc萃取(2×)。用水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过硅胶闪式色谱法(CH2Cl2/MeOH 100/0至93/7)纯化产物，得到标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)＝0.54；MS(UPLC/MS)：276.1[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.30min。
C.(5-乙酰基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-乙酸三氟乙酸盐
向(5-乙酰基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-乙酸叔丁酯(340mg,1.11mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入TFA(1.7mL,22.23mmol)。将反应混合物在RT搅拌6h，浓缩。将残余物溶于CH2Cl2，再次浓缩，在HV下干燥。MS(UPLC/MS)：220.1[M+H]+,218.1[M-H]-,437.2[2M-H]-。
流程A5：3-异氰酰基(isocyanato)-吲哚-1-甲酸的制备
A.1H-吲哚-3-甲酸苄基酯
在0℃，在氮气气氛下，向1H-吲哚-3-甲酸(5g,31mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入碳酸铯(11g,31mmol)和苄基溴(4.05mL,34.1mmol)。将反应混合物在RT搅拌48h，倾入水中。加入EtOAc，分离各层，用EtOAc(3×)萃取水层。用水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物用Et2O吸收，过滤得到的沉淀物，得到标题化合物。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc 1:1)＝0.55；MS(LC/MS)：252.1[M+H]+,274.0[M+Na]+；tR(HPLC条件j)3.77min。
B.1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄基酯
在5℃，向1H-吲哚-3-甲酸苄基酯(3.5g,13.9mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入NaH(60％,在矿物油中,557mg,13.9mmol)。将该混合物在5℃搅拌30min，然后缓慢滴加氯磺酰异氰酸酯(2.42mL,27.9mmol)，同时将温度维持在5℃至10℃。随后将浅黄色溶液在RT搅拌3.5h。加入乙酸(22.5mL)(放热)，将得到的溶液在RT搅拌1.5h，然后加入冰和水(100mL)。将白色浓稠混悬液在RT搅拌30min，过滤沉淀物，用MeOH吸收，再过滤，得到所需的化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：8.64(s,1H),8.29(d,1H),8.04(d,1H),7.90(m,2H),7.50(d,2H),7.42(t,2H),7.36-7.30(m,3H),5.38(s,2H)。
C.1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸
将1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄基酯(1.33g,4.52mmol)溶于DMF/THF 1:1的混合物(28mL)，加入Pd/C(10％,250mg)，给该溶液脱气3次，用氮气替代空气，然后用氢气替代氮气。将反应混合物在氢气气氛下再搅拌过夜，通过Celite垫除去催化剂，用THF洗涤。浓缩溶剂，得到黄色固体，用Et2O吸收，过滤，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：12.6(m,1H),8.54(bs,1H),8.28(d,1H),8.05(d,1H),7.85(m,2H),7.34-7.27(m,2H)。
D.3-异氰酰基-吲哚-1-甲酰胺
在氮气气氛下，向1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸(1.31g,6.42mmol)在甲苯(30mL)中的混悬液中加入TEA(893μl,6.42mmol)。15min后，加入DPPA(1.54mL,6.42mmol)，将反应混合物在RT再搅拌过夜。浓缩溶剂，将残余物用CH2Cl2吸收，过滤沉淀物，得到酰叠氮中间体(565mg)。加入甲苯(20mL)，将该混悬液在氮气气氛下回流1.5h。通过监测TLC反应(酰叠氮消失)。真空浓缩甲苯，将所需的异氰酸酯不经进一步纯化直接用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.18(d,1H),7.61(d,1H),7.44(t,1H),7.35(t,1H),7.23(s,1H),5.39(bs,2H)。
流程A6：(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸的制备
A.2-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
在RT，向1H-吲唑-3-甲酰胺[90004-04-9](2.00g,12.4mmol)和碳酸钾(4.12g,29.8mmol)在CH3CN(60mL)中的混悬液中滴加2-溴乙酸叔丁酯(2.20mL,14.9mmol)，随后将得到的混合物保持回流16h。然后将反应混合物冷却至RT，过滤，用CH3CN洗涤固体，真空浓缩滤液。将残余油状物不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(LC/MS)：276.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.22min。
B.(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸
向2-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(3.42g,12.4mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(10mL,130mmol)，将得到的混合物在RT搅拌16h。真空浓缩反应混合物，将残余的固体混悬于MeOH，再真空浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS)：220[M+H]+；tR(HPLC条件d)：1.79min。
流程A7：用于制备2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸的通用方 案
A.3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[271-47-6](4.00g,33.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入碘(12.8g,50.4mmol)和氢氧化钾(4.70g,84.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。用10％硫代硫酸钠和水稀释该混合物，用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(相分离器)，浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS)：246.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.48min。
B.2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(6.24g,22.9mmol)和碳酸钾(7.29g,52.7mmol)在CH3CN(50mL)中的混悬液中滴加2-溴乙酸叔丁酯(4.06mL,27.5mmol)。将得到的混合物加热至回流2h，冷却至RT，过滤，用CH3CN洗涤固体，浓缩滤液，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 4:1至1:1)纯化产物。MS(LC/MS)：360.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.93min。
C.2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
将2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(3.76g,10.5mmol)、Zn(CN)2(1.35g,11.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(855mg,1.05mmol)、Pd2(dba)3(959mg,1.05mmol)在水(4mL)和DMF(30mL)中的混合物在100℃在氩气下搅拌16h。冷却至RT后，用EtOAc稀释反应混合物，用水、饱和NaHCO3水溶液(2×)和盐水洗涤，干燥(相分离器)，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 1/1至0/1)纯化，得到标题化合物。MS(LC/MS)：259.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.10min。用CH2Cl2/MeOH 8:2进一步洗脱柱，随后通过制备型HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10C18,5μm,40×250mm,流速：40mL/min,洗脱液：5-100％CH3CN/H2O/20min,100％CH3CN/2min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN)纯化，得到2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯，为副产物。MS(LC/MS)：277.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.39min。
D.2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸
将2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(663mg,2.40mmol)在TFA(6mL)中的溶液在140℃进行微波照射90min。浓缩反应混合物，将残余的固体混悬于MeOH中，真空除去挥发性物质。MS：221.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.23min。
从2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯:
向2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(663mg,2.40mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(10mL,130mmol)，将得到的混合物在RT搅拌6h。真空浓缩反应混合物，将残余的固体混悬于甲醇，再次真空除去挥发性物质，得到标题化合物。
(3-氨基甲酰基-5-乙基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
如流程A7中针对2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸所述的那样由5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶制备了标题化合物。MS(LC/MS)：249[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.49min。
5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在氩气下，将三乙基铝(21.7mL,40.4mmol,25重量％的甲苯溶液)加入到剧烈搅拌着的5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[929617-35-6](4.00g,20.2mmol)和Pd(PPh3)4(1.17g,1.01mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃搅拌60h，冷却至RT，倾入饱和NH4Cl水溶液中。过滤得到的混悬液，用水洗涤固体，弃去。用EtOAc(3×)萃取滤液和合并的洗涤液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(相分离器)，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 5/5至0/10)纯化，得到标题化合物。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc 1:3)＝0.22；MS(LC/MS)：148[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.71min。
(3-氨基甲酰基-7-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
使用与流程A7中针对(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸所述的相同操作由7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶制备了标题化合物。MS(LC/MS)：235[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.6min。
7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在氩气下，将三甲基铝(23.9mL,47.8mmol,2M的甲苯溶液)加入到剧烈搅拌着的7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.67g,23.9mmol)和Pd(PPh3)4(1.38g,1.19mmol)在THF(109mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃搅拌16h，冷却至RT，倾入饱和NH4Cl水溶液中。过滤得到的混悬液，用水洗涤固体，弃去。用EtOAc(3×)萃取滤液和合并的洗涤液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(相分离器)，浓缩，得到7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为固体。MS(LC/MS)：134[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.25min。
7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
用亚硝酸钠(1.45g,21.0mmol)在水(2.5mL)中的溶液处理2-氯-4-甲基吡啶-3-胺[133627-45-9](3.0g,21.0mmol)在乙酸(300mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌24h。向混合物中加入另外的亚硝酸钠(500mg,7.25mmol)在水(1mL)中的溶液，将其在RT搅拌3h。减压蒸发乙酸，使残余的水溶液在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。过滤固体，真空干燥，得到第1批产物。用水和盐水洗涤有机滤液，然后干燥(相分离器)，浓缩，得到第2批。合并两个批次，得到7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为固体。MS(LC/MS)：153[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.9min。
流程A8：(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸的制备
A.3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[76006-06-9](1.00g,7.51mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入碘(2.86g,11.3mmol)和氢氧化钾(1.05g,18.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌60h。用10％硫代硫酸钠和水稀释该混合物，过滤得到的混悬液。用水洗涤固体，然后真空干燥。MS(LC/MS)：260.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.28min。
B.2-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
在RT，向3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.00g,3.86mmol)和碳酸钾(1.28g,9.26mmol)在CH3CN(40mL)中的溶液中滴加2-溴乙酸叔丁酯(0.685mL,4.63mmol)，将得到的混合物在回流下加热16h。将该混合物冷却至RT，过滤，用CH3CN洗涤固体，浓缩滤液，将残余的油状物不经进一步活化直接用于下一步。MS(LC/MS)：374.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.96min。
C.2-(3-氰基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
将2-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(1.00g,2.55mmol)、Zn(CN)2(329mg,2.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(208mg,0.25mmol)、Pd2(dba)3(233mg,0.25mmol)在水(2.7mL)和DMF(20mL)中的混合物在120℃在氩气下微波照射30min。通过Celite垫过滤反应混合物，用水和EtOAc稀释滤液。分离各相，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(相分离器)，浓缩，通过硅胶闪式色谱法(c-己烷/EtOAc2:1至1:1)纯化。MS(LC/MS)：273.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.04min。
D.(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
将2-(3-氰基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(250mg,0.92mmol)在TFA(4mL)中的溶液在140℃微波照射90min。浓缩反应混合物，将残余的固体混悬于MeOH，真空浓缩，得到标题化合物。MS：235.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.24min。
流程A9：用于制备(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸的通用方案
A.6-氯-1H-吲唑-3-甲酰胺
向6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(500mg,2.54mmol)、NH4Cl(408mg,7.63mmol)和HBTU(144mg,3.82mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(1.33mL,7.63mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，浓缩，用EtOAc稀释残余物，用1N HCl水溶液洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10/0至8/2)纯化产物。MS(UPLC/MS)：196.2[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.47min。
B.(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯
向6-氯-1H-吲唑-3-甲酰胺(400mg,2.045mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(565mg,4.09mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.362mL,2.454mmol)。将反应混合物在RT搅拌3h，用水(50mL)稀释，用EtOAc萃取。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10/0至5/5)纯化残余物，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：327.2[M+NH4]+；tR(HPLC条件c)：2.03min。
C.(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸
向(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯(280mg,0.904mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入TFA(0.69mL,9.04mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，浓缩，通过制备型HPLC(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30×100mm,流速：40mL/min,洗脱液：5％至100％CH3CN的H2O溶液，20min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN)纯化产物。MS(UPLC/MS)：254.2[M+H]+,tR(HPLC条件c)：1.43min。
(3-氨基甲酰基-6-甲基-吲唑-1-基)-乙酸
如流程A9中针对(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸的制备所述的那样由6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸制备了标题化合物。MS(UPLC/MS)：234.3[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.33min。
(3-氨基甲酰基-6-氟-吲唑-1-基)-乙酸
如流程A9中针对(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸的制备所述的那样由6-氟-1H-吲唑-3-甲酸制备了标题化合物。MS(UPLC/MS)：238.1[M+H]+；tR(UPLC条件h)：0.55min。
流程A10：(3-氨基甲酰基-5-甲基-吲唑-1-基)-乙酸的制备
A.(3-氰基-5-甲基-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯
向5-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(260mg,1.654mmol)在CH3CN(6mL)中的溶液中加入碳酸钾(457mg,3.31mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.244mL,1.654mmol)。将反应混合物在RT搅拌5h，然后倾入水中，用EtOAc萃取(3×)。干燥合并的有机萃取物(相分离器)，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 1:0至7:3)纯化粗残余物。MS：294.0[M+Na]+,215.9[M-tBu]+；tR(HPLC条件d)：3.98min。
B.(3-氨基甲酰基-5-甲基-吲唑-1-基)-乙酸
将(3-氰基-5-甲基-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯(221mg,0.815mmol)在TFA(3.9mL)中的溶液在140℃微波照射90min。浓缩反应混合物，将残余的固体混悬于MeOH中，真空浓缩，得到标题化合物。MS：234.0[M+H]+,255.9[M+Na]+；tR(HPLC条件d)：2.60min。
部分B：不同5-元杂环的合成:
流程B1：(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁 酯的制备
A.(S)-4-甲酰基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
在0℃、在N2气氛下在25min内将POCl3(7.59mL,83mmol)中加入到DMF(6.39mL,83mmol)中，将该混合物在RT搅拌20min。在0℃加入干燥CH2Cl2(150mL)，随后加入(S)-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(10g,41.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。将该混合物在RT搅拌30min至完成。将该混合物缓慢地倾入冰冷的10N NaOH水溶液(150mL)中，用CH2Cl2(×3)萃取。用盐水(×2)、水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至9:1)纯化粗残余物，得到所需的物质，为黄色油状物。Rf,TLC(c-己烷/EtOAc 4:1)＝0.2；MS(UPLC/MS)：270[M+H]+,170[M-Boc]+；tR(HPLC条件c)：1.93min。
B.(S)-4-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
在-78℃，在氮气气氛下，冷却(S)-4-甲酰基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(3.32g,12.3mmol)在CH2Cl2(51.4mL)中的溶液，分份加入固体NaBH4(1g,24.7mmol)，同时将温度维持在-78℃。滴加MeOH(25.7mL)，使反应混合物达到0℃，在0℃搅拌1.5h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物，用CH2Cl2(×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至0:10)纯化粗残余物，得到所需的物质，为黄色油状物。Rf,TLC(c-己烷/EtOAc1:1)＝0.30；MS(UPLC/MS)：272.2[M+H]+,316[M+HCOO]-；tR(HPLC条件c)：1.74min。
C.(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
在氩气下，在-20℃，向(S)-4-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(1.12g,4.13mmol)在CH2Cl2(115mL)中的溶液中缓慢地加入二乙基锌(1M的己烷溶液,8.26mL,8.26mmol)和二碘甲烷(0.73mL,9.08mmol)，将反应混合物在-10℃再搅拌2h。再加入二乙基锌(1M的己烷溶液,8.26mL,8.26mmol)和二碘甲烷(0.73mL,9.08mmol)，将反应混合物在-10℃再搅拌2h，以完成反应。在-20℃缓慢地加入饱和NH4Cl水溶液(放热)，然后加入CH2Cl2。分离各层，用CH2Cl2(×2)萃取水层。向合并的有机层中加入几粒Na2S结晶和水(比例CH2Cl2/H2O 20:1)，将双相混合物搅拌30min。加入水，分离各层，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 1:1)纯化粗残余物，得到非对映异构体混合物(4:6(1R,3S,5S)/(1S,3S,5R))。根据NMR确定所述非对映异构体的绝对立体化学。Rf,TLC(c-己烷/EtOAc 1:1)＝0.25；MS(UPLC/MS)：186.1[M-Boc]+,230.2[M-tBu]+,286.3[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.75min。
D.(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
通过制备型手性HPLC(柱SMB柱Chiralpak AD,20um,250×30mm；洗脱液：庚烷/EtOH 80/20)将(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(360g)的混合物分离成其非对映异构体，得到(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯：tR(Chiralpak AD-prep,20um,250×4.6mm,正庚烷/EtOH 80/20,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：6.94min，和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯：tR(ChiralpakAD-prep,20um,250×4.6mm,正庚烷/EtOH 80/20,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：4.20min。
E.(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯
在0℃向在THF(1.5mL)和H2O(0.15mL)中的(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(100mg,0.31mmol)中加入NaOH(1M的水溶液,0.63mL,0.63mmol)。将该溶液在RT搅拌1h，倾入10％KHSO4中(直到pH 1)，加入EtOAc，分离各层(×3)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物。MS：258.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.5(m,1H),4.71(m,1H),3.92(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.17(m,1H),2.31(m,1H),2.08(m,1H),1.41和1.33(2s,9H),0.79(m,1H),0.67(m,1H)。
流程B2：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮 杂二环[3.1.0]-己烷-3-甲酸的制备
A.(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙基酯2-叔丁酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(1.5g,3.6mmol)和Cs2CO3(2.26g,6.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入烯丙基溴(0.6mL,3.9mmol)。将反应混合物在RT搅拌40h。蒸发DMF。将残余物溶于EtOAc，用1N HCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至4:6)纯化产物。MS(LC/MS):167.9[M-Boc]+,290.0[M+Na]+。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙基酯盐酸盐
向(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙基酯2-叔丁酯(1.69g,6.32mmol)中加入4N HCl的二烷溶液(15.8mL,63.2mmol)。将反应混合物在RT搅拌6h，随后冻干，得到标题化合物。MS：168.0[M+H]+。
C.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙基酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙基酯盐酸盐(1.03g,6.43mmol)、(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸(如部分A中所述制备,1.3g,5.93mmol)和HBTU(2.70g,7.12mmol)在DMF(19.7mL)中的溶液中加入DIPEA(3.11mL,17.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。蒸发DMF。将残余物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc(3×50mL)萃取。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至0:10)纯化产物。Rf,TLC(EtOAc)＝0.6；MS(LC/MS)：369.0[M+H]+,391.0[M+Na]+；tR(HPLC条件d)：2.78min。
D.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸
在氩气气氛下，将氯化烯丙基钯二聚体(0.084g,0.231mmol)和2-二-叔丁基膦基-2’-甲基联苯(0.288g,0.923mmol)溶于DMF(7.69mL)。将反应混合物在RT搅拌10min。将反应混合物冷却至10℃后，加入甲酸(0.513mL,13.38mmol)，然后加入TEA(1.86mL,13.38mmol)和(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙基酯(1g,2.3mmol)在DMF(15.38mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌1h。蒸发DMF。将残余物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc(3×50mL)萃取。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物溶于MeOH，用PL-Thiol柱过滤。浓缩滤液。通过制备型HPLC(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30×100mm,流速：40mL/min,洗脱液：5％至80％CH3CN的H2O溶液，20min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN)纯化残余物，合并纯的级分，冻干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：328.9[M+H]+,351.0[MH+Na]；tR(HPLC条件e)：1.84min。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.66(dd,1H),8.58(m,1H),7.35-7.50(m,1H),8.54-8.61(m,1H),5.88(d,1H),5.55(d,1H),4.14-4.24(m,1H),3.75-3.83(m,1H),2.64(s,3H),2.26-2.36(m,1H),2.10-2.23(m,1H),1.80-1.95(m,1H),0.95-1.07(m,1H),0.67-0.81(m,1H)。
流程B3：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮 杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸的制备
A.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄基酯2-叔丁酯
在0℃，向冷的(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯的溶液(2g,8.8mmol)中加入Cs2CO3(2.87g,8.8mmol)在水(12.3mL)中的溶液。搅拌30min后，浓缩得到的混合物，将残余物混悬于DMF(41mL)中。将该混悬液冷却至0℃，然后加入苄基溴(1.045mL,8.80mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。蒸发DMF，将残余物倾入水中，用EtOAc萃取(3×50mL)。干燥合并的有机萃取物(相分离器)，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至8:2)纯化产物。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc 8:2)＝0.45；MS(UPLC/MS)：318[M+H]+,tR(HPLC条件d)：3.89min。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯盐酸盐
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄基酯2-叔丁酯(2.69g,8.48mmol)在二烷中的溶液中加入4N HCl的二烷溶液(10.6mL,42.4mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，随后冻干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：218[M+H]+。
C.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯盐酸盐(2.98g,9.06mmol)、(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸(如部分A中所述制备,3.2g,9.06mmol)和HBTU(5.15g,13.59mmol)在DMF(30.2mL)中的溶液中加入DIPEA(4.75mL,27.2mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。蒸发DMF。用EtOAc稀释残余物，依次用1N HCl水溶液和5％NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(相分离器)，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至0:10)纯化产物。TLC,Rf(EtOAc)＝0.33；MS(UPLC/MS)：419[M+H]+,tR(HPLC条件d)：2.97min。
D.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸
向(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯(2.26g,5.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入Pd/C 10％(60mg)。将反应放在氢气气氛下，搅拌72h。用Celite过滤反应混合物，用MeOH洗涤。浓缩滤液和洗涤液，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：329[M+H]+,tR(HPLC条件d)：2.29min。
流程B4：(2S,3S,4S)-2-(3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯的制备
A.(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-苄基酯
向冷的(S)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(15g,133mmol)和NaOH(10.6g,265mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入氯甲酸苄基酯(32mL,166mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。蒸发挥发性物质。将残余物倾入H2O中，用Et2O(2×200mL)萃取该层。用6N HCl酸化水层，用EtOAc(2×200mL)萃取。干燥最后合并的有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗产物直接用于下一步。MS(UPLC/MS)：248[M+H]+,tR(HPLC条件c)：1.66min。
B.(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸二苄基酯
向(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-苄基酯(29.6g,120mmol)在DMF(250mL)中的溶液中加入NaI(2.15g,14.37mmol)、Cs2CO3(42.9g,132mmol)和苄基溴(17.09mL,144mmol)。将反应混合物在RT搅拌72h。通过加入H2O(500mL)猝灭反应，用EtOAc(3×200mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至8:2)纯化粗残余物。MS(UPLC/MS)：338[M+H]+,tR(HPLC条件c)：2.31min。
C.(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄基酯和(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄基酯
按照与J.Kenneth Robinson等人,Tetrahedron,1998,54,981-996中所述的方法类似的方法制备了标题化合物：向(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸二苄基酯(7.5g,22.23mmol)在DCE(80mL)中的溶液中加入mCPBA(7.67g,44.5mmol)和4,4'-硫代双(6-叔丁基-间-甲酚)(0.797g,2.22mmol)。然后将反应混合物加热至90℃过夜。然后浓缩。用CH2Cl2(200mL)稀释粗残余物，用Na2S2O55％水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至8:2)纯化粗残余物。MS(UPLC/MS)：354[M+H]+,tR(HPLC条件c)：2.24min。还分离得到了(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄基酯。MS(UPLC/MS)：354[M+H]+,tR(HPLC条件c)：2.15min。
D.(2S,3S,4S)-4-羟基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄基酯和(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄基酯
向(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄基酯(30g,85mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入Amberlyst 15(30g)。将反应混合物在65℃加热过夜，然后冷却至RT，过滤。用MeOH洗涤Amberlyst15残余物。浓缩合并的滤液，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至5:5)纯化，得到2种区域异构体的混合物，为黄色油状物。MS(UPLC/MS)：386[M+H]+,430[M+HCOO]-；tR(HPLC条件c)：2.072min。
E.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄基酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄基酯
在-78℃，在氩气下，冷却(2S,3S,4S)-4-羟基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄基酯和(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄基酯(17.8g,46.2mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液，然后滴加DAST(12.2mL,92mmol)。使反应混合物达到RT，再搅拌16h。用CH2Cl2稀释反应混合物，小心地用饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离各层，用CH2Cl2将水层萃取2次，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至0:10)纯化，得到2种区域异构体的混合物，为黄色固体。MS(UPLC/MS)：388.3[M+H]+,405.3[M+NH4]+；tR(HPLC条件c)：2.34min。
F.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
向(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄基酯(430mg,1.11mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入Pd/C 10％(100mg)。将反应放在氢气气氛下，搅拌2h，然后用玻璃纤维过滤，用MeOH(25mL)和水(25mL)冲洗。浓缩后，将残余物冻干过夜。将得到的粉末溶于THF/水1/1(20mL)，然后加入1N NaOH水溶液(0.755mL)和Boc酸酐(412mg,2.22mmol)，将反应混合物在RT搅拌过夜。浓缩后，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至6:4)纯化粗残余物，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：264[M+H]+；tR(HPLC条件c)：0.65min。
G：(2S,3S,4S)-2-(3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(500mg,1.899mmol)、3,3-二甲基环己胺(342mg,2.089mmol)和HBTU(1080mg,2.85mmol)在DMF(6.3mL)中的溶液中加入DIPEA(995μL,5.70mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，浓缩。将粗残余物用EtOAc吸收，依次用HCl1N水溶液和NaHCO35％水溶液洗涤。干燥有机层(相分离器)，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至8:2，然后等度8:2)纯化，得到标题化合物。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc 5/5)＝0.39；MS(UPLC/MS)：317.0[M-tBu]+,395.0[M+Na]+。
部分C：环烷基-胺中间体的合成:
流程C1：3,3-二甲基-环丁基胺盐酸盐的制备
A.(3,3-二甲基-环丁基)-氨基甲酸苄基酯
向3,3-二甲基环丁烷甲酸(200mg,1.560mmol)和TEA(261μL,1.873mmol)在THF(5.2mL)中的溶液中加入DPPA(405μL,1.873mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，浓缩。将残余物溶于甲苯(5.2mL)，然后加入苄醇(487μL,4.68mmol)，将反应混合物在80℃搅拌8h。冷却至RT后，浓缩反应混合物，将粗残余物用硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至8:2)、然后用制备型HPLC(XBridge C18OBD,5μm,30×100,洗脱液：20至100％CH3CN的H2O溶液，12min,含有7.3mM NH3的H2O和CH3CN,流速45mL/min)纯化。冻干纯的级分，得到标题化合物。TLC,Rf(c-己烷/AcOEt 8/2)＝0.41；MS(UPLC/MS)：234.2[M+H]+；tR(HPLC条件b)：5.02min。
B.3,3-二甲基-环丁基胺盐酸盐
向(3,3-二甲基-环丁基)-氨基甲酸苄基酯(142mg,0.65mmol)在EtOH(3mL)和4NHCl的二烷溶液(0.020mL,0.65mmol)中的溶液中加入Pd/C(34.5mg,0.032mmol)。将反应混合物放在氢气气氛下，搅拌16h。随后用Celite垫过滤反应混合物，用EtOH洗涤。通过加入2mL 4N HCl的二烷溶液将滤液调节至酸性pH，浓缩。将标题化合物不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.13(bs.,3H),3.58-3.70(m,1H),1.86-2.05(m,4H),1.10(d,6H)。
流程C2：(1R,3R)-3-氨基-环戊烷甲酰胺三氟乙酸盐的制备
A.((1R,3R)-3-氨基甲酰基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
向(1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷甲酸(250mg,1.09mmol)、NH4Cl(117mg,2.18mmol)和HBTU(620mg,1.63mmol)在DMF(3.6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.57mL,3.27mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后浓缩。将残余物用EtOAc吸收，依次用1N HCl水溶液和5％NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 10:0至95:5)纯化产物。MS(LC/MS)：246.3[M+NH4]+,173.0[M-tBu]+。
B.(1R,3R)-3-氨基-环戊烷甲酰胺三氟乙酸盐
向((1R,3R)-3-氨基甲酰基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.70mmol)在CH2Cl2(2.33mL)中的溶液中加入TFA(1mL,12.98mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，浓缩至干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：129.0[M+H]+。
流程C3：用于制备(1R,3R)-3-氨基-环戊烷甲酸甲酯三氟乙酸盐的通用方案
A.(1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷甲酸甲酯
在0℃，向(1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷甲酸(250mg,1.09mmol)在THF/MeOH(1/1,3.6mL)中的溶液中滴加三甲基硅烷基重氮甲烷(2M的***溶液,1.09mL,2.18mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至7:3)纯化产物。MS(LC/MS)：266.0[M+Na]+,188.1[M-tBu]+。
B.(1R,3R)-3-氨基-环戊烷甲酸甲酯三氟乙酸盐
按照与流程C2步骤B中针对(1R,3R)-3-氨基-环戊烷甲酰胺三氟乙酸盐的制备所述的方法类似的方法由(1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷甲酸甲酯制备了标题化合物。MS：144.1[M+H]+。
(1R,3S)-3-氨基-环己烷甲酸甲酯三氟乙酸盐
使用与流程C3中针对(1R,3R)-3-氨基-环戊烷甲酸甲酯三氟乙酸盐的合成所述的操作相同的操作从(1R,3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸起始制备了标题化合物。MS：158.0[M+H]+。
流程C4：用于制备(±)-反式-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基胺盐酸盐的通用方案
A.3-氨基-5,5-二甲基-环己-2-烯酮
按照与P.G.Baraldi,Synthetic Communications,1983,902中所述的方法类似的方法制备了标题化合物。向5,5-二甲基环己烷-1,3-二酮(10g,71.3mmol)在苯(180mL)中的混悬液中加入乙酸(1.84mL,31.2mmol)和乙酸铵(11.0g,143mmol)。将反应混合物回流5h，使用迪安-斯达克装置共沸除去形成的水。随后将反应混合物冷却至RT，用饱和Na2CO3水溶液和1NNaOH水溶液猝灭，用CH2Cl2萃取几次。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：139.9[M+H]+；tR(HPLC条件i)：0.48min
B.5-氨基-3,3-二甲基-环己醇
向3-氨基-5,5-二甲基-环己-2-烯酮(2g,14.37mmol)在EtOH(20mL)和NaOH 20％水溶液(0.6mL)中的溶液中加入阮内镍(1.8g)。在60℃将反应混合物放在氢气气氛(5巴)下，搅拌2天。随后将反应混合物冷却至RT，通过Hyflo Super Gel介质用EtOH过滤。浓缩滤液，得到非对映异构体混合物，将其不经纯化直接用于下一步。MS(UPLC/MS)：144.1[M+H]+。
C.((±)-反式-5-羟基-3,3-二甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和((±)-顺式-5-羟基-3,3-二甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
向在二烷/H2O(1:1；200mL)中的5-氨基-3,3-二甲基-环己醇(2.05g,14.3mmol)中加入NaHCO3(1.2g,14.3mmol)和Boc2O(3.75g,17.18mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，用NaCl饱和，用CH2Cl2萃取2次。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至5:5)纯化产物，得到((±)-反式-5-羟基-3,3-二甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯：TLC,Rf(Cyclo/AcOEt 5/1)＝0.23；MS(UPLC/MS)：261.1[M+NH4]+；tR(UPLC条件h)：0.93min，和((±)-顺式-5-羟基-3,3-二甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯：TLC,Rf(Cyclo/AcOEt 5/1)＝0.16；MS(UPLC/MS)：244.1[M+H]+；tR(UPLC条件h)：0.88min。
D.((±)-反式-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将((±)-反式-5-羟基-3,3-二甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(800mg,3.29mmol)、氧化银(I)(1.676g,7.23mmol)和碘甲烷(2.06mL,32.9mmol)在CH3CN(11mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。使反应混合物达到RT，随后过滤。将H2O和盐水加入到滤液中，用EtOAc萃取2次。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至7:3)纯化产物。TLC,Rf(Cyclo/AcOEt 5/1)＝0.56；MS(UPLC/MS)：275.3[M+NH4]+；tR(UPLC条件h)：1.13min。
E.(±)-反式-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基胺盐酸盐
向((±)-反式-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(390mg,1.51mmol)在二烷(0.5mL)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(0.55mL,18.18mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，浓缩，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：158.1[M+H]+；tR(UPLC条件h)：0.48min。
(±)-顺式-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基胺盐酸盐
如流程C4步骤D和E中针对(±)-反式-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基胺盐酸盐的合成所述的那样从((±)-顺式-5-羟基-3,3-二甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(如流程C4步骤C中所述制备)起始制备了标题化合物。MS(UPLC/MS)：158.1[M+H]+；tR(UPLC条件h)：0.44min。
(±)-反式-5-氨基-3,3-二甲基-环己醇盐酸盐
使用与流程C4步骤E中针对(±)-反式-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基胺盐酸盐的合成所述的操作相同的操作从流程C4步骤C中合成的((±)-反式-5-羟基-3,3-二甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯起始制备了(±)-反式-5-氨基-3,3-二甲基-环己醇盐酸盐。MS(UPLC/MS)：144.1[M+H]+；tR(UPLC条件h)：0.33min。
流程C5：(1R,3S)-3-三氟甲基-环己基胺盐酸盐的制备
A.(3-三氟甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯
在0℃，向3-三氟甲基-环己基胺(2.5g,14.95mmol)和DIPEA(3.92mL,22.43mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入氯甲酸苄基酯(2.348mL,16.45mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，随后在RT搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物倾入水中，用EtOAc萃取(2×)。干燥合并的有机萃取物(相分离器)，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至6:4)纯化产物。MS(LC/MS)：301.9[M+H]+,324.0[M+Na]+；tR(HPLC条件d)：3.91min。
B.((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(来自手性分离的Dia 4)
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AD,20um,393×76.5mm；洗脱液：庚烷:MeOH99:1,流速：80mL/min)将(3-三氟甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯的混合物分离成其非对映异构体，得到((1R,3R)或(1S,3S)-3-三氟甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯–Dia 1：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:MeOH 99:1,流速：1mL/min,检测：UV 220nm)：23.14min,((1R,3R)或(1S,3S)-3-三氟甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯–Dia 2：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:MeOH 99:1,流速：1mL/min,检测：UV 220nm)：26.84min,((1S,3R)-3-三氟甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯–Dia 3：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:MeOH 99:1,流速：1mL/min,检测：UV 220nm)：38.78min，和((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯–Dia 4：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:MeOH 99:1,流速：1mL/min,检测：UV 220nm)：48.92min。
基于NMR指定顺式/反式相对立体化学。Dia 1和Dia 2表现出反式相对立体化学，Dia 3和Dia 4表现出顺式相对立体化学。Dia 4的绝对立体化学：由Dia 4制备的实施例49的X-射线衍射晶体学指定((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯。作为结果，Dia3是((1S,3R)-3-三氟甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯。
C.(1R,3S)-3-三氟甲基-环己基胺盐酸盐
向((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(Dia 4)(745mg,2.47mmol)在MeOH/THF(1/1,50mL)中的溶液中加入Pd/C(105mg,0.1mmol)，将反应混合物放在氢气气氛下，在RT搅拌18h。用Celite垫过滤反应混合物，用THF/MeOH溶液洗涤。通过加入3N HCl水溶液将合并的滤液和洗涤液调节至酸性pH，随后浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.11(bs.,3H),3.11(m,1H),2.5(m,1H,在MSO残留峰下),2.13(d,1H),1.96(d,1H),1.83(d,2H),1.21-1.43(m,3H),1.13(m,1H)。
流程C6：螺[2.5]辛-5-基胺盐酸盐的制备
A.(3-亚甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在氩气气氛下将NaH(60％,在矿物油中,0.375g,9.38mmol)溶于DMSO(5.21mL)。将该混合物在RT搅拌1h，冷却至0℃。然后将溴化甲基三苯基(3.52g,9.85mmol)在DMSO(10.42mL)中的混悬液温热至完全溶解，滴加。将得到的黄色溶液在RT搅拌30min。然后加入(3-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1g,4.69mmol)在DMSO(5.21mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌1h。随后加入水，用EtOAc将粗混合物萃取几次。干燥合并的有机层(相分离器)，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至95:5)纯化产物。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc9/1)＝0.73；MS(LC/MS)：155.9[M-tBu]+,234.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：6.75(d,1H),4.65(d,2H),3.14-3.24(m,1H),2.25-2.42(m,1H),2.15(d,1H),1.70-1.90(m,4H),1.38(s,9H),1.06-1.30(m,2H)。
B.螺[2.5]辛-5-基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃在惰性气氛下将氯碘甲烷(440μL,6.06mmol)加入到(3-亚甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.89mmol)在干燥DCE(6.3mL)中的溶液中。然后加入二乙基锌的1M的己烷溶液(3.03mL,3.03mmol)，将反应混合物在RT搅拌3h。将反应混合物倾入水中，用CH2Cl2萃取几次。干燥合并的有机层(相分离器)，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至8:2)纯化产物。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc 9/1)＝0.45；MS(LC/MS)：170.1[M-tBu]+,248.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：6.66(br.s.,1H),3.28(m,1H,在H2O残留峰下),1.77(d,1H),1.63(m,1H),1.42-1.58(m,2H),1.23-1.42(m,10H),1.10(m,1H),0.97(d,1H),0.75(d,1H),0.13-0.29(m,4H)。
C.螺[2.5]辛-5-基胺盐酸盐
向螺[2.5]辛-5-基-氨基甲酸叔丁酯(495mg,2.197mmol)在二烷(7.3mL)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(2.7mL,10.98mmol)，将反应混合物在RT搅拌过夜。冻干反应混合物，得到标题化合物。MS(LC/MS)：125.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.92(bs.,1H),3.04(t,1H),1.96(d,1H),1.61-1.83(m,2H),1.46-1.61(m,1H),1.20-1.46(m,2H),1.16(d,1H),0.83(d,1H),0.28-0.43(m,2H),0.06-0.28(m,2H)。
流程C7：3-甲基-环己-2-烯基胺盐酸盐的制备
A.3-甲基-环己-2-烯醇
在0℃向氢化铝锂溶液(4M的Et2O溶液,7.49mL,30mmol)中滴加3-甲基环己-2-烯酮(3g,27.2mmol)在Et2O(20mL)中的溶液。将反应化合物在RT搅拌3h，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用Et2O萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将产物不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：5.36(d,1H),4.44(d,1H),3.96(bs.,1H),1.73-1.95(m,2H),1.52-1.73(m,5H),1.26-1.52(m,2H)。
B.2-(3-甲基-环己-2-烯基)-异吲哚-1,3-二酮
向3-甲基-环己-2-烯酮(1.6g,14.26mmol)、苯邻二甲酰亚胺(2.52g,17.12mmol)和三苯膦(5.61g,21.40mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入DEAD(9.03mL,22.82mmol)。将反应化合物在RT搅拌16h，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至7:3)纯化粗残余物，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：242.1[M+H]+；tR(HPLC条件c)：2.18min。
C.3-甲基-环己-2-烯基胺盐酸盐
向2-(3-甲基-环己-2-烯基)-异吲哚-1,3-二酮(300mg,1.24mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中加入水合肼(0.064mL,1.306mmol)，将反应混合物在RT搅拌16h。过滤形成的沉淀物，弃去。将4N HCl的二烷溶液加入到滤液中，蒸发挥发性物质，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
流程C8：3,3-二氯-环己基胺的制备
A.(3-氧代-环己基)-双氨基甲酸叔丁酯
向(3-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(480mg,2.25mmol)和DMAP(13.7mg,0.113mmol)在CH3CN(22.5mL)中的溶液中加入Boc2O(614mg,2.81mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，倾入H2O/盐水中，用EtOAc(2×)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至8:2)纯化粗残余物。TLC,Rf(c-己烷/AcOEt 2/1)＝0.70；MS(UPLC/MS)：314.2[M+H]+；tR(UPLC条件h)：1.20min。
B.(3,3-二氯-环己基)-双氨基甲酸叔丁酯
按照与WO2007/3056A1,2007中所述的方法类似的方法制备了标题化合物。将水合肼(1.55mL,31.9mmol)加入到分子筛粉末(1.3g)在MeOH(5mL)中的混悬液中。将该混合物搅拌15min，然后加入(3-氧代-环己基)-双氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.595mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌5h。过滤该混悬液，浓缩滤液，得到中间体腙。
在0℃用TEA(0.78mL,5.58mmol)处理CuCl2(150mg,11.17mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。将该混合物在RT搅拌15min，冷却至0℃。然后历经20min滴加溶于MeOH(7mL)的粗品腙溶液，将反应混合物在0℃搅拌1h，用盐水和NH3水溶液猝灭。用CH2Cl2将蓝色反应混合物萃取2次。用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将产物不经进一步纯化即用于下一步。
C.3,3-二氯-环己基胺盐酸盐
向(3,3-二氯-环己基)-双氨基甲酸叔丁酯(410mg,1.1mmol)在二烷(1.5mL)中的溶液中加入4N HCl的二烷溶液(1.67mL,6.68mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h。过滤形成的沉淀物，蒸发滤液至干，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：168.1-170.1[M+H]+。
流程C9：3,3-二甲基-哌啶-2-基胺的制备
A.3,3-二甲基-1-亚硝基-哌啶
在RT，向3,3-二甲基哌啶(1g,8.83mmol)在THF(50mL)和浓HCl(17.67mL,44.2mmol)中的溶液中分份加入亚硝酸钠(0.792g,11.48mmol)。将反应混合物在RT搅拌48h。用Et2O将粗混合物萃取几次。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步。MS(UPLC/MS)：143.1[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.42min。
B.3,3-二甲基-哌啶-2-基胺
在0℃，向氢化铝锂(0.64g,16.88mmol)在Et2O(35.0mL)中的溶液中加入3,3-二甲基-1-亚硝基-哌啶(1.2g,8.44mmol)在Et2O(17.50ml)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌3h，用水猝灭，用Et2O萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：3.33(m,2H,在H2O残留峰下),3.23(bs.,2H),1.44-1.59(m,2H),1.00-1.16(m,2H),0.89(s,6H)。
流程C10：3-甲基-环戊基胺盐酸盐的制备
A.3-甲基-环戊酮肟
向3-甲基环戊酮(3.28mL,30.6mmol)在EtOH(18mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(3.61g,52.0mmol)和乙酸钠(4.26g,52.0mmol)在H2O(36mL)中的溶液。将反应混合物回流3h，冷却至RT，浓缩。向水性残余物中加入盐水，将其用CH2Cl2萃取几次。干燥合并的有机层(相分离器)，浓缩。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步。MS(LC/MS)：113.9[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.33min。
B.3-甲基-环戊基胺盐酸盐
向3-甲基-环戊酮肟(3.47g,30.7mmol)在CH2Cl2(3mL)和EtOH(155mL)中的溶液中加入PtO2(1.5g,30.7mmol)。将该混合物放在氢气气氛下，搅拌16h。通过Celite垫过滤反应混合物，用EtOH洗涤。将HCl的MeOH溶液(5mL)加入到滤液中，随后浓缩至干。将残余物混悬于Et2O，过滤，得到产物，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.10(bs.,2H),3.37-3.61(m,1H),1.04-2.26(m,7H),0.88-1.03(m,3H)。
流程C11：3-氨基-1-甲基环己醇和3-甲氧基-3-甲基环己-胺的制备
A.3-羟基-3-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯–非对映异构体1和非对映异构体2
在-78℃，历经30min向外消旋3-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(2.0g,9.38mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液中滴加MeLi(1.6M的***溶液,24.62mL,39.4mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌45min。加入第二部分MeLi(1.6M的***溶液,24.62mL,39.4mmol)，将该混合物在-78℃搅拌45min。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，用EtOAc(×3)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发至干。通过硅胶闪式柱色谱法(Rf,TeledyneIsco,120g；梯度：c-己烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化粗物质，得到标题化合物：非对映异构体1：TLC,Rf(c-己烷/AcOEt 1/1,用香草醛喷雾)＝0.45，和非对映异构体2(为含有起始材料的混合物)：TLC,Rf(c-己烷/AcOEt 1/1,用香草醛喷雾)＝0.55。
B.3-氨基-1-甲基环己醇盐酸盐-非对映异构体1
将3-羟基-3-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯-非对映异构体1(100mg,0.436mmol)在二烷(1mL)和HCl(4N的二烷溶液,1.58mL,6.32mmol)中的混合物在RT在氮气下搅拌2h。将该混合物浓缩至干，得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。TLC,Rf(c-己烷/AcOEt1/1,用香草醛喷雾)＝0.06。
C.3-甲氧基-3-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯-非对映异构体2
向3-羟基-3-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯-非对映异构体2(含有3-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯,670mg)在乙腈(20mL)中的溶液中加入氧化银(1747mg,7.54mmol)和碘甲烷(2.95mL,47.1mmol)。将该混悬液在80℃搅拌16h。将反应混合物冷却至23℃，过滤，蒸发至干。通过硅胶(24g)闪式柱色谱法(梯度：c-己烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化粗物质，得到标题化合物，为无色油状物。TLC,Rf(c-己烷/AcOEt 8/2,用香草醛喷雾)＝0.5；MS(UPLC/MS)：244.3[M+H]+,487.4[2M+H]+。
D.3-甲氧基-3-甲基环己胺盐酸盐-非对映异构体2
向(3-甲氧基-3-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯–非对映异构体2(73mg,0.30mmol)在二烷(0.3mL)中的溶液中加入HCl(4N的二烷溶液,0.45mL)，将反应混合物在RT搅拌4h。浓缩反应溶液，得到粗标题化合物，将其不经纯化即用于下一步。MS(UPLC/MS)：144.2[M+H]+。
流程C12：(3-氨基-1-甲基环己基)甲醇盐酸盐的制备
A.3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷甲酸乙酯
在5℃，向3-羟基环己烷甲酸乙酯(13.0g,75mmol)和咪唑(12.85g,189mmol)在乙腈(377mL)中的溶液中加入叔丁基氯二甲基硅烷(11.95g,79mmol)。将反应混合物在23℃搅拌过夜。然后用盐水猝灭，用CH2Cl2(×2)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。在超声浴中用己烷(30mL)处理粗物质，过滤。真空浓缩滤液，通过硅胶闪式色谱法(( Rf,Teledyne Isco,125g；梯度c-己烷/EtOAc 100/0至80/20)纯化粗标题化合物，得到3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷甲酸乙酯，为非对映异构体混合物。TLC,Rf(c-己烷/AcOEt 5/1)＝0.75。
B.3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
在-78℃，在氮气气氛下，向3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷甲酸乙酯(17g,59.3mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入LDA(1.8M的THF溶液,49.5ml,89mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10min，加入碘甲烷(6.5mL,104mmol)。使黄色溶液缓慢地达到0℃，在0℃搅拌1h。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，用EtOAc(×2)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于随后的步骤。
C.3-羟基-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(18.3gl)在THF(300mL)中的溶液中加入TBAF-三水合物(22.36g,70.9mmol)，将反应混合物在RT搅拌12h。用MTBE(500mL)稀释反应溶液，依次用盐水和H2O洗涤。再用MTBE萃取水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶(67g)闪式柱色谱法(梯度：c-己烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化粗产物，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：187.2[M+H]+。
D.3-叠氮基-1-甲基环己烷甲酸乙酯
在氮气气氛下，向冰冷的3-羟基-1-甲基环己烷甲酸乙酯(5.5g,28.1mmol)和三苯膦(7.36g,28.1mmol)在THF(281mL)中的溶液中加入DEAD(97％,4.58mL,28.1mmol)。5分钟后，加入叠氮基磷酸二苯酯(6.06mL,28.1mmol)。将黄色溶液在0℃搅拌1h，随后在RT搅拌4h。用H2O/盐水猝灭反应混合物，用MTBE(×2)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法( Rf,Teledyne Isco,120g；梯度：c-己烷/EtOAc100/0至60/40)纯化粗产物，得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。TLC,Rf(c-己烷/AcOEt 2/1)＝0.75。
E.(3-氨基-1-甲基环己基)甲醇盐酸盐
在0℃，在氮气气氛下，向3-叠氮基-1-甲基环己烷甲酸乙酯(3.62g)在THF(120mL)中的溶液中加入LiAlH4(1M的THF溶液,12mL,12mmol)。将反应混合物在0℃搅拌4h。将硫酸钠十水合物加入到反应混合物中以破坏过量的氢化铝锂，将该混合物搅拌15min。然后缓慢地加入甲醇和干燥硫酸钠，通过Celite垫过滤细混悬液。真空浓缩滤液，用***(180mL)吸收，过滤。在0℃向滤液中加入HCl(4N,6.5mL,26mol)。立即形成白色沉淀物，通过烧结玻璃板漏斗过滤。真空干燥固体，得到3-氨基-1-甲基环己基)甲醇盐酸盐。MS(UPLC/MS)：144.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.97(s,3H),3.06-3.09(m,3H),1.91(m,1H),1.55-1.59(m,2H),1.42(m,1H),1.24(m,1H),1.13-1.15(m,3H),0.8(s,3H)。基于NMR-ROESY实验将相对立体化学暂时性地指定为((1S,3R)-3-(氨基甲基)-1-甲基环己基)甲醇和((1R,3S)-3-(氨基甲基)-1-甲基环己基)甲醇(盐酸盐)的外消旋混合物。
部分D：实施例1至128的合成
可以在部分D的结尾处找到所选择的化合物的1H NMR数据。
流程D1：针对实施例1：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)- 乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-环丁基)-酰胺的制备所述的通用 方案
向(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(如部分B中所述制备,261mg,0.64mmol)、3,3-二甲基-环丁基胺盐酸盐(如部分C中所述制备,108mg,0.637mmol)和HBTU(290mg,0.764mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入DIPEA(334μL,1.91mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，通过制备型HPLC纯化产物(XBridge C18OBD,5μm,30×100,流速：45ml/min,洗脱液：5至99％CH3CN的H2O溶液,12min,含有7.3mM NH3的H2O和CH3CN)。合并纯级分，冻干，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：410.3[M+H]+,tR(HPLC条件b)：3.58min。
如果没有另外说明，则根据流程D1中针对实施例1的制备所述的通用操作由可商购获得的构件制备了下列实施例(参见表1结尾处的注释)：
表1：
(1)如部分B[流程]中所述的那样制备了被取代的酸衍生物；(2)如部分C[流程]中所述的那样制备了被取代的胺衍生物；(3)用T3P替代步骤A中的HBTU。
流程D2：针对实施例15：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2- [(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-环己基酰胺的制备所述的通用方案
A.(1R,3S,5R)-3-环己基氨基甲酰基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(250mg,1.1mmol)、环己胺(0.132mL,1.15mmol)和HBTU(621mg,1.65mmol)在CH2Cl2(11mL)中的溶液中加入DIPEA(0.576mL,3.3mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，浓缩，通过制备型HPLC(Waters Sunfire,C18-OBD,5μm,30×100mm,流速：40mL/min,洗脱液：20至100％CH3CN的H2O溶液，20min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN)纯化产物。合并纯的级分，冻干，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：309.4[M+H]+；tR(HPLC条件c)：2.01min。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸环己基酰胺三氟乙酸盐
向(1R,3S,5R)-3-环己基氨基甲酰基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(341mg,1.10mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL)，将得到的混合物在RT搅拌3h。浓缩反应混合物，混悬于MeOH中，再次浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。MS(UPLC/MS)：209.3[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.10min。
C.实施例15：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-环己基酰胺
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸环己基酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.31mmol)和TEA(0.108mL,0.77mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入3-异氰酰基-吲哚-1-甲酰胺(如部分A中所述制备,62mg,0.31mmol)。将反应混合物在RT在惰性气体气氛下搅拌1h，随后浓缩，通过制备型HPLC(Waters Sunfire,C18-OBD,5μm,30×100mm,流速：40mL/min,洗脱液：20至100％CH3CN的H2O溶液，20min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN)纯化产物。合并纯的级分，冻干，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：410.4[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.80min。
如果没有另外说明，则根据流程D2中针对实施例15的制备所述的通用方法由可商购获得的构件制备了下列实施例(参见表2结尾处的注释)。在外消旋胺用于步骤A的情况中，可以在步骤A或C中分离非对映异构体的混合物(详细内容参见分离方法部分)。
表2：
(1)用DMF替代步骤A中的CH2Cl2；(2)用HCl(4M/二烷)的二烷溶液替代步骤B中的TFA的CH2Cl2溶液；(3)如部分C[流程]中所述的那样制备了步骤A中使用的被取代的胺衍生物；(4)有关非对映异构体的分离和立体化学的指定的详细内容，参见分离部分[方法]。
流程D3：针对实施例28：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-哌啶-2-基氨基甲酰 基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备所述 的通用方案
A.(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(650mg,2.86mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入DCC(590mg,2.86mmol)。搅拌5min后，加入3,3-二甲基-哌啶-1-基胺(如部分C中所述制备,403mg,3.15mmol)，将反应混合物在RT搅拌过夜。过滤形成的沉淀物，蒸发滤液至干。通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至6:4)纯化粗残余物，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：338.3[M+H]+；tR(UPLC条件g)：1.10min。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-哌啶-1-基)-酰胺三氟乙酸盐
向(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(620mg,1.84mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(1.41mL,18.37mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，浓缩。将产物不经进一步纯化即用于下一步。MS(UPLC/MS)：238.2[M+H]+；tR(UPLC条件g)：0.53min。
C.实施例28：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-哌啶-1-基)-酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.14mmol)、(3-氨基甲酰基-6-甲基-吲唑-1-基)-乙酸(如部分A中所述制备,41.7mg,0.15mmol)和T3P(50％的EtOAc溶液,0.123ml,0.210mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.07mL,0.42mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，浓缩，通过制备型HPLC(Waters Sunfire C18OBD,5μm,30×100mm,梯度：5至100％CH3CN的H2O溶液，20min,流速40mL/min)纯化产物。MS(UPLC/MS)：453.2[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.63min。
如果没有另外说明，则根据流程D3中针对实施例28的制备所述的通用操作由可商购获得的构件制备了下列实施例(参见表3结尾处的注释):
表3:
(1)步骤C中使用的被取代的酸衍生物是如部分A[流程]中所述的那样制备的。
流程D4：针对实施例31：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1- 基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-羟基-3-三氟甲基-环己基)-酰胺的制 备所述的通用方案
A.(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
在-20℃，在氮气气氛下，向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(0.087g,0.38mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液中加入TEA(0.11mL,0.764mmol)，随后以滴加方式加入氯甲酸乙酯(0.37mL,0.382mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌90min，加入3-氨基-1-三氟甲基-环己醇(0.07g,0.382mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在-20℃搅拌1h，温热至RT，在65℃搅拌16h。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，干燥(相分离器)，浓缩，得到标题化合物，为非对映异构体混合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。MS：393.0[M+H]+,391.9[M-H]-。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-羟基-3-三氟甲基-环己基)-酰胺三氟乙酸盐
向(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(0.15g,0.38mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中加入TFA(0.29mL,3.82mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，真空浓缩。将残余物混悬于MeOH，浓缩，真空干燥，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。MS：293.0[M+H]+。
C.实施例31：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺
向(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(如部分A中所述制备,34.4mg,0.10mmol)在DMF(1mL)中的溶液中依次加入(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-羟基-3-三氟甲基-环己基)-酰胺三氟乙酸盐(40mg,0.098mmol)、DIPEA(0.69mL,0.394mmol)和HBTU(44.8mg,0.118mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，浓缩，通过制备型HPLC(Waters SunfireC18-OBD,5μm,30×100mm,流速：40mL/min,洗脱液：5％至100％CH3CN的H2O溶液，20min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN)纯化产物。合并纯的级分，蒸发CH3CN，将得到的水溶液冻干，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。MS：494.0[M+H]+,492.1[M-H]-；tR(HPLC条件b)：3.37/3.47min。
如果没有另外说明，则根据流程D4中针对实施例31的制备所述的通用操作由可商购获得的构件制备了下列实施例(参见表4结尾处的注释):
表4:
(1)使用流程D4的步骤B和C中所述的操作并且使用HCl的二烷溶液替代步骤B中的TFA由(1R,3S,5R)-3-(2,2-二氟-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(实施例36中所述)合成了标题化合物。
实施例36：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙 酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环己基)-酰胺-Dia1，实施例37：(1R, 3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环 [3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环己基)-酰胺-Dia2，和实施例38：(1R,3S,5R)-2-{2-[3- 乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸 (2-氟-环己-2-烯基)-酰胺
A.(1R,3S,5R)-3-(2-氧代-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
使用流程D4步骤A中针对(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-羟基-3-三氟甲基-环己基)-酰胺的制备所述的方案由(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯和2-氨基-环己酮[22374-48-7]制备了标题化合物。MS：345.0[M+Na]+,323.0[M+H]+。
B.(1R,3S,5R)-3-(2,2-二氟-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-(2-氟-环己-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
向冰冷的(1R,3S,5R)-3-(2-氧代-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(1.15g,3.57mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中滴加三氟化二乙基氨基硫(1.55mL,11.8mmol)。将反应混合物在5℃搅拌15min，然后在RT搅拌18h。用10mL饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物。分离各层，干燥有机层(相分离器)，浓缩。通过硅胶闪式色谱法(c-己烷/EtOAc 66/33)纯化粗残余物，以分离(1R,3S,5R)-3-(2,2-二氟-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物,MS：367.0[M+Na]+,245.2[M-Boc]+和(1R,3S,5R)-3-(2-氟-环己-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯,MS：347.2[M+Na]+。
或者，通过制备型HPLC-Mass(XBridge C18OBD,5μm,30×100,流速：45ml/min,洗脱液：5至99％CH3CN的H2O溶液，12min,含有7.3mM NH3的H2O和CH3CN)从如步骤B中所述制备的粗混合物中分离(1R,3S,5R)-3-(2,2-二氟-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。MS：367.0[M+Na]+,245.1[M-Boc]+。
C.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环己基)-酰胺盐酸盐和(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-环己-2-烯基)-酰胺盐酸盐
向(1R,3S,5R)-3-(2,2-二氟-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-(2-氟-环己-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(0.9g,2.61mmol)在二烷(20mL)中的混合物中加入4N HCl的二烷溶液(6.53mL,26.1mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，冷冻，冻干，得到(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环己基)-酰胺盐酸盐MS：245.1[M+H]+和(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-环己-2-烯基)-酰胺盐酸盐MS：225.1[M+H]+的混合物。
D.实施例36：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环己基)-酰胺-Dia 1,实施例37：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环己基)-酰胺-Dia 2，和实施例38：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-环己-2-烯基)-酰胺
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环己基)-酰胺盐酸盐和(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-环己-2-烯基)-酰胺盐酸盐(0.75g,2.09mmol)在DMF(10mL)的混合物中加入[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酸(如部分A中所述制备,0.73mg,2.20mmol)、HBTU(1.19g,3.14mmol)和DIPEA(1.46mL,8.37mmol)。将反应混合物在RT搅拌18h。将粗反应混合物直接用制备型HPLC-Mass(XBridge C18OBD,5μm,30×100,流速：45mL/min,洗脱液：5至99％CH3CN的H2O溶液，12min,含有7.3mM NH3的H2O和CH3CN)纯化，得到(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-环己-2-烯基)-酰胺,MS：533.2[M+H]+；tR(HPLC条件f)：3.27min，和(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环己基)-酰胺，为2种非对映异构体的混合物,MS：553.2[M+H]+；tR(HPLC条件f)：3.33min。进行制备型手性SFC(柱：Chiralpak AS-H,250×30mm；洗脱液：scCO2:MeOH 83:17,流速：80mL/min,压力：150巴)，得到单一非对映异构体：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环己基)-酰胺–Dia1：tR(SFC,Chiralpak AS-H,250×4.6mm,scCO2:MeOH 75:25,流速：3mL/min,检测：UV 215nm,压力.150巴)：1.65min，和(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环己基)-酰胺–Dia 2：tR(SFC,Chiralpak AS-H,250×4.6mm,scCO2:MeOH 75:25,流速：3mL/min,检测：UV 215nm,压力：150巴)：2.37min。
实施例39：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺-Dia mix 1
A.(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia mix 1和Dia mix 2
使用流程D4步骤A中针对(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-羟基-3-三氟甲基-环己基)-酰胺的制备所述的方案由(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯和3-氨基-1-三氟甲基-环己醇制备了标题化合物，通过硅胶闪式色谱法(c-己烷/EtOAc 10/0至0/10)纯化后得到：(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia mix 1,TLC,Rf(c-己烷/EtOAc 5/5)＝0.26,MS：393.0[M+H]+，和(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia mix 2,TLC,Rf(c-己烷/EtOAc 5/5)＝0.21,MS：393.0[M+H]+。
B.(1R,3S,5R)-3-(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia mix 1
在Q-Tube中向(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia mix 1(84mg,0.214mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入氧化银(119mg,0.514mmol)和碘甲烷(0.201mL,3.21mmol)。将该混悬液在80℃搅拌4h(50％转化率)。然后再加入碘甲烷(0.201mL,3.21mmol)和氧化银(119mg,0.514mmol)，将反应混合物在80℃搅拌过夜。过滤粗反应混合物，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10/0至4/6)纯化，得到标题化合物。MS：407.0[M+H]+。
C.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基)-酰胺盐酸盐–Dia mix 1
向(1R,3S,5R)-3-(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia mix 1(82mg,0.202mmol)在二烷(0.250mL)中的溶液中加入HCl(4N的二烷溶液,0.6mL)。将反应混合物在RT搅拌4h，浓缩至干，得到标题化合物。MS：307.2[M+H]+。
D.实施例39：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺-Dia mix 1
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基)-酰胺盐酸盐–Dia mix 1(82mg,0.20mmol)、(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(如部分A中所述制备,44.0mg,0.20mmol)、HOAT(31.5mg,0.23mmol)和DIPEA(0.105mL,0.60mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入EDC(42.4mg,0.22mmol)。将反应混合物在RT搅拌7h，倾入H2O和HCl 0.1N水溶液中，用CH2Cl2(2×)萃取。用饱和Na2CO3水溶液洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过制备型HPLC(Waters Sunfire C18OBD,5μm,30×100mm,流速40mL/min,洗脱液5至100％CH3CN的H2O溶液，20min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN)纯化产物。合并纯级分，倾入Na2CO3饱和水溶液中，用CH2Cl2(2×)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：508.2[M+H]+,552.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f)：3.64min。
实施例40：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺-Dia mix 2
使用与实施例39步骤B、C和D中所述的方案相同的方案由(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯-Dia mix 2(在实施例39的步骤A中制备)制备了标题化合物。MS(UPLC/MS)：508.2[M+H]+,552.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f)：3.67min。
流程D5：针对实施例41：1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环 己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰 胺的制备所述的通用操作
A.(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(536mg,2.357mmol)、(1R,3S)-3-三氟甲基-环己基胺盐酸盐(如部分C中所述制备,480mg,2.357mmol)和HBTU(1073mg,2.83mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(1.24mL,7.07mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，浓缩，通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10/0至5/5)纯化，得到标题化合物。MS(LC/MS)：277.0[M-Boc]+,399.0[M+Na]+；tR(HPLC条件d)：3.62min。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基)-酰胺盐酸盐
向(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(768mg,2.04mmol)中加入4N HCl的二烷溶液(20mL)。将反应混合物在RT搅拌2h，浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。MS(LC/MS)：277.0[M+H]+。
C.实施例41：1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
向(3-氨基甲酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐(如部分A中所述制备,30mg,0.09mmol)、(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基)-酰胺盐酸盐(28.1mg,0.09mmol)和HBTU(40.9mg,0.108mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.047mL,0.269mmol)。将反应混合物在RT搅拌4h，通过制备型HPLC(XBridgeC18OBD,5μm,30×100mm,流速：45mL/min,洗脱液：5至100％CH3CN的H2O溶液,12min,含有7.3mM NH3的H2O和CH3CN)纯化产物。冻干纯级分，得到标题化合物。MS(LC/MS)：479.0[M+H]+,501.1[M+Na]+；tR(HPLC条件b)：3.49min。
如果没有另外说明，则根据流程D5中针对实施例41的制备所述的通用操作由可商购获得的构件制备了下列实施例(参见表5结尾处的注释)。在外消旋胺用于步骤A的情况中，可以在步骤A或C中分离非对映异构体的混合物(详细内容参见分离方法部分)。
表5:
(1)如部分B[流程]中所述的那样制备了步骤A中使用的被取代的酸衍生物；(2)如部分C[流程]中所述的那样制备了步骤A中使用的被取代的酸衍生物；(3)用T3P替代步骤A中的HBTU且反应在CH2Cl2中进行；(4)用TFA的CH2Cl2溶液替代步骤B中的HCl的二烷溶液；(5)如部分A[流程]中所述的那样制备了步骤C中使用的被取代的酸衍生物；(6)用T3P替代步骤C中的HBTU且反应在CH2Cl2中进行；(7)用CH2Cl2替代步骤A中的DMF；(8)用CH3CN替代步骤A中的DMF；(9)有关非对映异构体的分离和立体化学的指定的详细内容，参见分离部分[方法]；(10)用EDC/HOAT替代步骤C中的HBTU且反应在CH2Cl2中进行；(11)用CH2Cl2替代步骤C中的DMF。
流程D6：针对实施例110：1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3,3-二甲基-环己基氨基甲酰 基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备 所述的通用方案
A.(1R,3S,5S)-3-(3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(如部分B中所述制备,150mg,0.583mmol)、3,3-二甲基环己胺(95mg,0.583mmol)和HBTU(332mg,0.875mmol)在CH2Cl2(1.9mL)中的溶液中加入DIPEA(305μL,1.75mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，用EtOAc稀释，依次用1N HCl水溶液和5％NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(相分离器)，浓缩，通过制备型HPLC(XBridge C18OBD,5μm,30×100,洗脱液：20至100％CH3CN的H2O溶液,12min,含有7.3mM NH3的H2O和CH3CN)纯化产物。合并纯级分，冻干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：367.1[M+H]+,411.2[M+HCOO]-。
B.(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-环己基)-酰胺盐酸盐
向(1R,3S,5S)-3-(3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(75mg,0.205mmol)在二烷(682μL)中的溶液中加入4N HCl的二烷溶液(256μL,1.02mmol)。将反应混合物在RT搅拌4h，冻干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：267.1[M+H]+。
C.实施例110：1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺
向(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(如部分A中所述制备,99mg,0.45mmol)、(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-环己基)-酰胺盐酸盐(65mg,0.215mmol)和HBTU(179mg,0.472mmol)在DMF(715μL)中的溶液中加入DIPEA(112μL,0.644mmol)。将反应混合物在RT搅拌7h，倾入5％NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。将残余物溶于H2O/THF(1/1,715μL)，加入LiOH·H2O(45.0mg,1.07mmol)。将反应混合物在RT搅拌3h，通过制备型HPLC(XBridge C18OBD,5μm,30×100,洗脱液：5％至100％CH3CN的H2O溶液，12min,含有7.3mM NH3的H2O和CH3CN)纯化产物。合并纯级分，冻干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：468.1[M+H]+,512.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件d)：3.06min。
如果没有另外说明，则根据流程D6中针对实施例110的制备所述的通用方法由可商购获得的构件制备了下列实施例(参见表6结尾处的注释)。在外消旋胺用于步骤A的情况中，可以在步骤A或C中分离非对映异构体的混合物(详细内容参见分离方法部分)。
表6:
(1)如部分C[流程]中所述的那样制备了步骤A中使用的被取代的胺衍生物；(2)如部分A[流程]中所述的那样制备了步骤C中使用的被取代的胺衍生物；(3)有关非对映异构体的分离和立体化学的指定的详细内容，参见分离部分[方法]。
流程D7：针对实施例123：1-(2-((1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-甲基环己基氨基甲酰 基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备所述的通用 方案
A.(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-甲基环己基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(220mg,0.968mmol)、3-氨基-1-甲基环己醇盐酸盐-非对映异构体1(如流程C11中所述制备,160mg,0.968mmol)和DIPEA(0.51mL,2.90mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入丙基膦酸酐(50％的DMF溶液,0.34mL,1.16mmol)。将反应混合物在23℃搅拌过夜，然后用H2O(100mL)猝灭，用叔丁基甲基醚(×3)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(Merck EVF D17,Si6015×40μm,40g；梯度：c-己烷/EtOAc 95/05至70/30)纯化粗产物，得到标题化合物，为2种非对映异构体的混合物。MS(UPLC/MS)：339.3[M+H]+；tR(HPLC条件h)：0.82min。
B(1R,3S,5R)-N-(3-羟基-3-甲基环己基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺,盐酸盐
向(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-甲基环己基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(301mg,0.89mmol)在二烷(4mL)中的溶液中加入HCl(4N的二烷溶液,2.22mL,8.89mmol)，将得到的无色溶液在RT在氮气下搅拌18h。浓缩反应混合物至干，得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化即用于随后的步骤。MS(UPLC/MS)：239.2[M+H]+；tR(HPLC条件h)：0.37min。
C.实施例123：1-(2-((1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-甲基环己基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
在23℃，在氮气气氛下，向(1R,3S,5R)-N-(3-羟基-3-甲基环己基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(258mg,0.939mmol)、2-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(206mg,0.939mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并***(0.132g,0.972mmol)和DIPEA(0.443mL,2.54mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入EDC(0.178g,0.930mmol)，将反应混合物在23℃搅拌2天。用H2O猝灭反应混合物，用HCl水溶液(0.1N)酸化，用CH2Cl2(×2)萃取。用饱和Na2CO3水溶液洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过制备型HPLC(Nucleosil C18100-10,5μm,40×250mm,洗脱液：5％MeCN/95％H2O至100％CH3CN,20min,含有0.1％TFA的H2O和CH3CN，流速：40mL/min)纯化粗产物，得到标题化合物，为2种非对映异构体的混合物。MS(UPLC/MS)：440.3[M+H]+；tR(HPLC条件f)：2.23min。
根据流程D7中针对实施例123的制备所述的通用操作由可商购获得的构件或部分C中所述的构件制备了下列实施例。在外消旋胺用于步骤A的情况中，可以在步骤A或C中分离非对映异构体的混合物(详细内容参见分离方法部分)。
表7:
(1)如部分C中所述的那样制备了步骤A中使用的被取代的胺衍生物；(2)有关涉及非对映异构体分离和立体化学的指定的详细内容，参见分离部分[方法]。
分离部分
方法1：
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AD,20um,500×50mm；洗脱液：庚烷:1-丙醇75:25,流速：11mL/min)将(1R,3S,5R)-3-[(1S,3R)和(1S,3S)和(1R,3R)和(1R,3S)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物分离成其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 1：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:1-丙醇85:15,流速：1.1mL/min,检测：UV 220nm)：6.64min,(1R,3S,5R)-3-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia2：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:1-丙醇85:15,流速：1.1mL/min,检测：UV220nm)：8.55min,(1R,3S,5R)-3-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 3：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:1-丙醇85:15,流速：1.1mL/min,检测：UV 220nm)：9.93min，和(1R,3S,5R)-3-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 4：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:1-丙醇85:15,流速：1.1mL/min,检测：UV220nm)：11.91min。
方法2:
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AS,20um,500×50mm；洗脱液：庚烷:1-丙醇90:10,流速：40mL/min)将(1R,3S,5R)-3-((S)和(R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物分离成其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯-Dia1：tR(Chiralpak AS-H,5um,250×4.6mm,庚烷:1-丙醇90:10,流速：0.5mL/min,检测：UV220nm)：8.05min，和(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯-Dia 2：tR(Chiralpak AS-H,5um,250×4.6mm,庚烷:1-丙醇90:10,流速：0.5mL/min,检测：UV 220nm)：8.70min。
通过X-射线晶体学将由Dia 2制备的实施例56的绝对立体化学指定为1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。基于这些数据，将实施例55的绝对立体化学指定为1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。作为结果，将Dia 2的绝对立体化学指定为(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，并且将Dia 1的绝对立体化学指定为(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。
方法3:
通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 10:0至4:6)分离(1R,3S,5R)-3-((1R,3R)和(1S,3R)和(1R,3S)和(1S,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物，得到含有两种反式-非对映异构体(1R,3S,5R)-3-((1R,3R)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物(Mix-TRANS)：TLC,Rf(c-己烷/EtOAc 7/3)＝0.31，和含有两种顺式-非对映异构体(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物(Mix-CIS)：TLC,Rf(c-己烷/EtOAc7/3)＝0.22。
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AD,20um,393×76.5mm；洗脱液：庚烷:i-PrOH 90:10,流速：80mL/min)分离Mix-CIS，得到(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 1：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:i-PrOH 90:10,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：12.19min，和(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 2：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:i-PrOH 90:10,流速：1mL/min,检测：UV210nm):15.44min。
基于生物学数据和与实施例73和实施例72的对比指定分别由CIS-Dia 1和CIS-Dia 2制备的实施例23和实施例24的绝对立体化学。基于这些数据，将CIS-Dia 1的绝对立体化学指定为(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，并且将CIS-Dia 2的绝对立体化学指定为：(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。
通过X-射线晶体学将实施例73的绝对立体化学指定为：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。作为结果，实施例72的绝对立体化学属于：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。
方法4:
通过硅胶闪式柱色谱法(GOLD柱,c-己烷/EtOAc 10:0至6:4)分离(1R,3S,5R)-3-((1R,3R)和(1S,3R)和(1R,3S)和(1S,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物，得到含有两种反式非对映异构体(1R,3S,5R)-3-((1R,3R)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物(Mix-TRANS)：tR(HPLC条件b)：4.94min，和含有两种顺式非对映异构体(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物(Mix-CIS)：tR(HPLC条件b)：4.82min。
通过制备型手性SFC(柱：Chiralpak AD-H,5um,250×30mm；洗脱液：scCO2:i-PrOH90:10,流速：120mL/min,压力150巴)将Mix-TRANS分离成其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-(3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Trans Dia1：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:i-PrOH 90:10,流速：3mL/min,压力150巴,检测：UV 215nm)：5.22min，和(1R,3S,5R)-3-(3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Trans Dia 2：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:i-PrOH 90:10,流速：3mL/min,压力150巴,检测：UV 215nm)：6.18min。
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AS,20um,500×50mm；洗脱液：庚烷:i-PrOH90:10,流速：80mL/min)将Mix-CIS分离成其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Cis Dia 3：tR(Chiralpak AS,10um,250×4.6mm,庚烷:i-PrOH 87:13,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：4.94min，和(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Cis Dia 4：tR(Chiralpak AS,10um,250×4.6mm,庚烷:i-PrOH 87:13,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：6.62min。
基于NMR指定顺式/反式相对立体化学。Dia 1和Dia 2显示出反式相对立体化学，Dia 3和Dia 4显示出顺式相对立体化学。通过X-射线晶体学将实施例47(由Cis Dia 4制备)的绝对立体化学指定为：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺。将Cis Dia 4的绝对立体化学指定为(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，反之，将Cis Dia 3指定为(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。
方法5:
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak IA,20um,3x(106×50mm)；洗脱液：庚烷:TBME:CH3CN 60:40:10,流速：60mL/min)将(2S,4R)-2-((S)和(R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的混合物分离成其非对映异构体，得到(2S,4R)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯–Dia 1：tR(ChiralpakIA,5um,250×4.6mm,庚烷:TBME:CH3CN 40:50:10,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：6.43min，和(2S,4R)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯–Dia 2：tR(Chiralpak IA,5um,250×4.6mm,庚烷:TBME:CH3CN 40:50:10,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：8.11min。
基于生物学数据和与实施例56的对比指定由Dia 1制备的实施例70的绝对立体化学和由Dia 2制备的实施例71的绝对立体化学。基于这些数据，Dia 1的绝对立体化学被指定为(2S,4R)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，反之，Dia 2的绝对立体化学被指定为：(2S,4R)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
方法6:
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AD,20um,393×76.5mm；洗脱液：EtOH 100,流速：60mL/min)将1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((S)和(R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((S)或(R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 1：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,EtOH 100,流速：0.7mL/min,检测：UV 210nm)：13.49min，和1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((S)或(R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 2：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,EtOH 100,流速：0.7mL/min,检测：UV 210nm)：15.50min。
方法7：
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AD,20um,393×76.5mm；洗脱液：庚烷:EtOH85:15,流速：60mL/min)将(1R,3S,5R)-3-((S)和(R)-3,3-二甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物分离成其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-((S)或(R)-3,3-二甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 1：tR(ChiralpakAD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH 90:10,流速：1mL/min,检测：UV210nm)：5.16min，和(1R,3S,5R)-3-((S)或(R)-3,3-二甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 2：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH 90:10,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：6.84min。
方法8：
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak IA,20um,3x(106×50mm)；洗脱液：庚烷:EtOH:MeOH 60:20:20,流速：60mL/min)将1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((S)和(R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((S)或(R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺–Dia 1：tR(Chiralpak IA,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH 60:20:20,流速：0.7mL/min,检测：UV 210nm)：11.28min，和1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((S)或(R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺–Dia 2：tR(Chiralpak IA,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH 60:20:20,流速：0.7mL/min,检测：UV 210nm)：13.71min。
方法9:
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AD,20um,500×50mm；洗脱液：庚烷:i-PrOH:MeOH 70:15:15,流速：60mL/min,然后柱：ChiralpakAdi+Chiralpak AD-H,2×250+2×250mm；洗脱液：庚烷:i-PrOH 75:25,流速：9mL/min)将1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)和(1R,3R)和(1S,3S)和(1R,3S)-3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 1：tR(HPLC条件d)：3.03min，1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 2：tR(Kromasyl 3-amycoat,3um,150×4.6mm,庚烷:i-PrOH 75:25,流速：0.7mL/min,检测：UV206nm)：10.52min，1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 3：tR(Kromasyl 3-amycoat,3um,150×4.6mm,庚烷:i-PrOH 75:25,流速：0.7mL/min,检测：UV 206nm)：11.50min，和1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 4：tR(Kromasyl 3-amycoat,3um,150×4.6mm,庚烷:i-PrOH75:25,流速：0.7mL/min,检测：UV 206nm)：12.24min。
方法10:
通过制备型手性SFC(柱：Chiralpak OD,20um,250×30mm；洗脱液：scCO2:i-PrOH65:35,流速：100mL/min,压力：150巴)将1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((S)和(R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 1：tR(SFC,Chiralpak OD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:i-PrOH 65:35,流速：3mL/min,检测：UV 210nm,压力：150巴)：3.37min，和1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 2：tR(SFC,ChiralpakOD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:i-PrOH 65:35,流速：3mL/min,检测：UV 210nm,压力：150巴)：4.45min。
绝对立体化学的暂时性指定：按照与分离方法5中所述相同的推理指定了Dia1和Dia2的绝对立体化学。
方法11:
通过制备型手性SFC(柱：Chiralpak AD-H,250×30mm；洗脱液：scCO2:EtOH 50:50,流速：100mL/min,压力：150巴)将1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((S)和(R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺–Dia 1：tR(SFC,Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:EtOH60:40,流速：3mL/min,检测：UV 215nm,压力：150巴)：3.23min，和1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺–Dia 2：tR(SFC,Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:EtOH 60:40,流速：3mL/min,检测：UV 215nm,压力：150巴)：5.87min。
绝对立体化学的暂时性指定：按照与分离方法5中所述相同的推理指定了Dia1和Dia2的绝对立体化学。
方法12:
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak IC,20um,3×SMB 100×50mm；洗脱液：庚烷:EtOH 70:30,流速：60mL/min)将1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((S)和(R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 1：tR(Chiralpak IC,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH 70:30,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：12.45min，和1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 2：tR(Chiralpak IC,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH70:30,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：15.57min。
绝对立体化学的暂时性指定：按照与分离方法5中所述相同的推理指定了Dia1和Dia2的绝对立体化学。
方法13:
通过硅胶闪式柱色谱法(c-己烷/EtOAc 4:1)将(1R,3S,5R)-3-((S)和(R)-3,3-二氯-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物分离成其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二氯-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 1：TLC,Rf(c-己烷/EtOAc 1:1)＝0.33，和(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二氯-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 2：TLC,Rf(c-己烷/EtOAc 1:1)＝0.37。
绝对立体化学的暂时性指定：按照与分离方法5中所述相同的推理指定了Dia1和Dia2的绝对立体化学。
方法14
通过制备型手性SFC(柱：Chiralcel IA,20um,250×30mm；洗脱液：scCO2:i-PrOH:IPA 50:50:0.5,流速：80mL/min,压力：150巴)将1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((S)和(R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((S)或(R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 1：tR(SFC,Chiralcel IA,5um,250×4.6mm,scCO2:i-PrOH:IPA 50:50:0.5,流速：3mL/min,检测：UV 215nm,压力：150巴)：3.65min，和1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((S)或(R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 2：tR(SFC,Chiralcel IA,5um,250×4.6mm,scCO2:i-PrOH:IPA 50:50:0.5,流速：3mL/min,检测：UV 215nm,压力：150巴)：5.46min。
方法15:
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak IA,5um,250×20mm；洗脱液：庚烷:EtOH:MeOH 80:10:10,流速：12mL/min)将1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,5S)和(1R,5R)-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,5S)-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺：tR(Chiralpak IA,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH80:10:10,流速：1mL/min,检测：UV 220nm)：9.61min，和1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,5R)-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺：tR(Chiralpak IA,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH 80:10:10,流速：1mL/min,检测：UV220nm)：14.21min。
绝对立体化学的暂时性指定：按照与分离方法5中所述相同的推理指定了Dia1和Dia2的绝对立体化学。
方法16:
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak IA,5um,250×20mm；洗脱液：庚烷:EtOH:MeOH 70:15:15,流速：12mL/min)将1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,5S)和(1R,5R)-5-羟基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,5S)-5-羟基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺：tR(Chiralpak IA,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH 75:15:15,流速：1mL/min,检测：UV 220nm)：7.56min，和1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,5R)-5-羟基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺：tR(Chiralpak IA,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH 75:15:15,流速：1mL/min,检测：UV220nm)：9.37min。
绝对立体化学的暂时性指定：按照与分离方法5中所述相同的推理指定了Dia1和Dia2的绝对立体化学。
方法17：
通过制备型手性SFC(柱：Chiralpak AD-H,5um,250×30mm；洗脱液：scCO2:i-PrOH60:40,流速：130mL/min,压力：150巴)将1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((R)和(S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 1：tR(SFC,Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:i-PrOH55:45,流速：3mL/min,压力：150巴,检测：UV 210nm)：2.35min，和1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia 2：tR(SFC,Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:i-PrOH 55:45,流速：3mL/min,压力：150巴,检测：UV 210nm)：3.37min。
绝对立体化学的暂时性指定：按照与分离方法5中所述相同的推理指定了Dia1和Dia2的绝对立体化学。
方法18：
通过制备型手性SFC(柱：Chiralpak AD-H,20um,250×30mm；洗脱液：scCO2:EtOH60:40,流速：80mL/min,压力：150巴)将(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(S)和(R)-螺[2.5]辛-5-基酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(S)或(R)-螺[2.5]辛-5-基酰胺–Dia 1：tR(SFC,Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:EtOH60:40,流速：3mL/min,压力：150巴,检测：UV 215nm)：6.71min，和(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(S)或(R)-螺[2.5]辛-5-基酰胺–Dia 2：tR(SFC,Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:EtOH 60:40,流速：3mL/min,压力：150巴,检测：UV 215nm)：9.01min。
方法19:
通过制备型手性SFC(柱：Chiralcel AD-H,5um,250×30mm；洗脱液：scCO2:i-PrOH80:20,流速：80mL/min,压力：150巴)将(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)和(R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺–Dia 1：tR(SFC,Chiralcel AD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:i-PrOH 80:20,流速：3mL/min,压力：150巴,检测：UV 215nm)：1.94min，和(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺–Dia 2：tR(SFC,Chiralcel AD-H,5um,250×4.6mm,scCO2:i-PrOH 80:20,流速：3mL/min,压力：150巴,检测：UV 215nm)：2.49min。
绝对立体化学的暂时性指定：按照与分离方法5中所述相同的推理指定了Dia1和Dia2的绝对立体化学。
方法20:
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AD-H,20um,500×50mm；洗脱液：庚烷:i-PrOH 90:10，然后Chiralpak AD,20um,500×50mm；洗脱液：庚烷:EtOH 95:5，然后是EtOH:MeOH 50:50,流速：90mL/min)将(1R,3S,5S)-3-((1S,3R)和(1R,3R)和(1S,3S)和(1R,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物分离成其非对映异构体，得到((1R,3S,5S)-3-(3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 1：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH 90:10,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：19.61min,(1R,3S,5S)-3-(3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 2：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH 90:10,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：17.03min,((1R,3S,5S)-3-(3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 3：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH 90:10,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：6.12min，和(1R,3S,5S)-3-(3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia 4：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,庚烷:EtOH 90:10,流速：1mL/min,检测：UV 210nm)：8.3min。
方法21:
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AD,20um,500×50mm；洗脱液：庚烷:EtOH50:50(流速：110mL/min),33min后EtOH 100(流速：80mL/min))将(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)和(S)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺的混合物分离成其非对映异构体，得到(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺–Dia 1：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,EtOH 100％,流速：0.6mL/min,检测：UV 215nm)：16.44min，和(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺–Dia 2：tR(Chiralpak AD-H,5um,250×4.6mm,EtOH100％,流速：0.6mL/min,检测：UV 215nm)：22.69min。
绝对立体化学的暂时性指定：按照与分离方法5中所述相同的推理指定了Dia1和Dia2的绝对立体化学。
方法22:
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak IC 5um,250×20mm；庚烷/EtOH 70:30,流速：16mL/min；检测UV 210nm)分离(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1R,5R)-5-羟基-3,3-二甲基环己基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺和(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1S,5S)-5-羟基-3,3-二甲基环己基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的混合物。将两种分开的含有标题化合物的级分蒸发至干，然后分别溶于CH3CN和水，冷冻干燥，冻干，得到(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1S,5S)-5-羟基-3,3-二甲基环己基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：tR(Chiralpak IC,5um,250×4.6mm,庚烷/EtOH 70:30,流速1mL/min)：7.02min，和(1R，3S，5R)-2-(2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1R，5R)-5-羟基-3，3-二甲基环己基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：tR(Chiralpak IC，5um，250×4.6mm，庚烷/EtOH70：30，流速1mL/min)：9.91min。
绝对立体化学的暂时性指定：按照与分离方法5中所述相同的推理指定了实施例124和实施例125的绝对立体化学。
方法23：
通过制备型手性HPLC(Chiralpak IC，20um，37.3×7.65cm；庚烷/CH2Cl2/MeOH 60：25：15，流速：110mL/min，检测UV 300nm)分离1-(2-((1R，3S，5R)-3-(((1R，3S)-3-(羟基甲基)-3-甲基环己基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-(2-((1R，3S，5R)-3-(((1S，3R)-3-(羟基甲基)-3-甲基环己基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的混合物。将两种分开的含有标题化合物的级分蒸发至干，然后分别溶于CH3CN和水，冷冻干燥，冻干，得到1-(2-((1R，3S，5R)-3-(((1R，3S)-3-(羟基甲基)-3-甲基环己基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺：tR(Chiralpak IC，20um，250×4.6mm，庚烷/CH2Cl2/MeOH 60/25/15，流速1mL/min)：10.64min，和1-(2-((1R，3S，5R)-3-(((1S，3R)-3-(羟基甲基)-3-甲基环己基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺：tR(Chiralpak IC，20um，250×4.6mm，庚烷/CH2Cl2/MeOH60/25/15，流速1mL/min)：13.52min。
绝对立体化学的暂时性指定：按照与分离方法5中所述相同的推理指定了实施例127和实施例128的绝对立体化学。
所选择的化合物的1H NMR数据：
实施例1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.13(s，1H)，8.37(d，1H)，8.00(d，1H)，7.84(d，1H)，5.96(d，1H)，5.61(d，1H)，3.97-4.11(m，2H)，3.62-3.69(m，1H)，2.59(s，3H)，2.07-2.19(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)，1.83-1.92(m，2H)，1.69-1.83(m，1H)，1.51-1.69(m，2H)，0.96-1.09(m，6H)，0.88-0.96(m，1H)，0.71-0.78(m，1H)
实施例21：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.47-8.52(m，1H)，8.28(d，1H)，7.98(s，1H)，7.78(d，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.41(br.s.，2H)，7.27(t，1H)，7.19(t，1H)，4.08(t，1H)，3.75-3.81(m，2H)，3.14-3.27(m，4H)，2.26(dd，1H)，1.99-2.13(m，2H)，1.82-1.89(m，1H)，1.60-1.79(m，3H)，1.04-1.29(m，4H)，0.80-0.88(m，1H)，0.50(m，1H)
实施例32：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.20(d，1H)，7.69(d，2H)，7.45-7.52(m，1H)，7.37(t，1H)，5.87(d，1H)，5.53(d，1H)，4.73(br.s.，1H)，4.13-4.19(m，1H)，3.78-3.88(m，1H)，3.74(br.s.，1H)，2.64(s，3H)，2.17-2.28(m，1H)，2.06-2.15(m，1H)，1.78-1.88(m，2H)，1.68-1.76(m，1H)，1.53-1.67(m，5H)，1.19-1.31(m，1H)，0.97-1.04(m，1H)，0.72-0.77(m，1H)
实施例35：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.14(s，1H)，8.35(d，1H)，8.05(d，1H)，7.93(d，1H)，7.74-7.88(m，1H)，7.53(br.s.，1H)，5.93(d，1H)，5.60(d，1H)，4.27-4.37(m，1H)，3.98-4.08(m，1H)，3.69-3.77(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，1.97-2.11(m，2H)，1.80-1.88(m，1H)，1.56-1.70(m，3H)，1.38-1.48(m，1H)，1.26-1.38(m，3H)，0.93-1.06(m，1H)，0.66-0.79(m，1H)
实施例36：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.85(d，2H)，7.93(d，1H)，7.53-7.64(m，2H)，7.48(t，1H)，7.22(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.49(d，1H)，5.36(s，2H)，4.31(dd，1H)，3.73-3.79(m，1H)，2.58(s，3H)，2.19-2.24(m，1H)，1.96-2.13(m，3H)，1.73-1.91(m，2H)，1.55-1.70(m，3H)，1.29-1.44(m，3H)，0.95-1.04(m，1H)，0.69-0.76(m，1H)
实施例37：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.85(d，2H)，7.82(d，1H)，7.63(d，1H)，7.56(d，1H)，7.47(t，1H)，7.22(dd，1H)，5.84(d，1H)，5.48(d，1H)，5.36(s，2H)，4.28(dd，1H)，3.97-4.13(m，1H)，3.73(t，1H)，2.58(s，3H)，2.21-2.30(m，1H)，1.97-2.13(m，2H)，1.59-1.89(m，5H)，1.32-1.53(m，3H)，0.96-1.03(m，1H)，0.73-0.79(m，1H)
实施例43：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.20(d，1H)，7.70(d，1H)，7.43-7.58(m，2H)，7.37(t，1H)，5.88(d，1H)，5.54(d，1H)，4.15-4.21(m，1H)，3.71-3.83(m，2H)，3.44-3.49(m，1H)，3.16(s，3H)，2.64(s，3H)，2.06-2.26(m，2H)，1.79-1.89(m，1H)，1.75(d，1H)，1.60(t，2H)，1.41-1.53(m，2H)，1.27-1.41(m，2H)，1.12-1.25(m，1H)，1.01(m，1H)，0.71-0.77(m，1H)
实施例45：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.20(d，1H)，7.60-7.74(m，2H)，7.49(t，1H)，7.37(t，1H)，5.87(d，1H)，5.54(d，1H)，4.11-4.20(m，1H)，3.48-3.60(m，2H)，3.22(s，3H)，3.09-3.18(m，1H)，2.64(s，3H)，2.18-2.27(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)，2.01(d，1H)，1.81-1.95(m，2H)，1.55-1.71(m，2H)，1.12-1.27(m，1H)，0.95-1.11(m，4H)，0.73-0.78(m，1H)
实施例46：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.19(d，1H)，7.62-7.69(m，3H)，7.36-7.48(m，2H)，7.28(t，1H)，5.76(d，1H)，5.45(d，1H)，4.14(dd，1H)，3.67-3.74(m，2H)，3.22(s，3H)，3.09-3.19(m，1H)，2.22(dd，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.01(d，1H)，1.80-1.95(m，2H)，1.57-1.71(m，2H)，1.12-1.22(m，1H)，0.94-1.10(m，4H)，0.69(m，1H)
实施例47：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.18(d，1H)，7.59-7.70(m，2H)，7.50-7.58(m，1H)，7.43(t，1H)，7.37(bs.，1H)，7.27(t，1H)，5.75(d，1H)，5.43(d，1H)，4.12(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.41-3.52(m，1H)，2.01-2.23(m，2H)，1.77-1.87(m，1H)，1.65(d，2H)，1.57(d，2H)，1.39(m，1H)，1.13-1.29(m，2H)，0.95-1.04(m，2H)，0.84(d，3H)，0.69-0.81(m，2H)
实施例49：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.18(d，1H)，7.59-7.72(m，3H)，7.42(m，1H)，7.37(bs.，1H)，7.26(t，1H)，5.74(d，1H)，5.44(d，1H)，4.12(m，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.57(m，1H)，2.34-2.43(m，1H)，2.21(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，1.68-1.91(m，5H)，1.21-1.40(m，1H)，1.02-1.21(m，3H)，0.94-1.02(m，1H)，0.68(m，1H)
实施例55：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.13(s，1H)，8.35(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.84(bs.，1H)，7.44-7.59(m，2H)，5.90(d，1H)，5.57(d，1H)，4.12(m，1H)，3.51-3.75(m，2H)，2.13-2.26(m，1H)，1.96-2.13(m，1H)，1.76-1.91(m，1H)，1.67(d，1H)，1.46-1.59(m，1H)，1.18-1.46(m，3H)，0.81-1.10(m，11H)，0.72(m，1H)
实施例56：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.12(s，1H)，8.36(d，1H)，8.06(d，1H)，7.85(bs.，1H)，7.45-7.60(m，2H)，5.90(d，1H)，5.59(d，1H)，4.14(m，1H)，3.52-3.81(m，2H)，2.20(dd，1H)，1.93-2.14(m，1H)，1.75-1.93(m，1H)，1.67(d，1H)，1.46-1.58(m，1H)，1.18-1.46(m，3H)，0.81-1.09(m，11H)，0.58-0.77(m，1H)
实施例69：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.85(d，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.48(t，1H)，7.22(dd，1H)，5.83(d，1H)，5.49(d，1H)，5.36(s，2H)，4.17(dd，1H)，3.74-3.83(m，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.16(s，3H)，2.58(s，3H)，2.19(dd，1H)，2.05-2.14(m，1H)，1.71-1.88(m，2H)，1.53-1.67(m，2H)，1.28-1.53(m，5H)，1.12-1.24(m，1H)，0.95-1.03(m，1H)，0.69-0.76(m，1H)
实施例73：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.15(s，1H)，8.37(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.85(bs.，1H)，7.49-7.60(m，2H)，5.92(d，1H)，5.60(d，1H)，4.16(dd，1H)，3.71(t，1H)，3.41-3.53(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.57-1.80(m，4H)，1.19(m，4H)，0.94-1.09(m，2H)，0.68-0.90(m，6H)
实施例74：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.18(d，1H)，7.71-7.60(m，3H)，7.43(t，1H)，7.37(bs，1H)，7.27(t，1H)，5.76(m，1H)，5.43(m，1H)，5.18(m，1H)，4.17(m，2H)，3.69(m，1H)，2.23-2.05(m，2H)，1.84(m，3H)，1.68-1.55(m，5H)，1.47(m，1H)，1.38-1.20(m，1H)，0.99(m，1H)，0.67(m，1H)
实施例99：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.85(d，2H)，7.69(d，1H)，7.63(d，1H)，7.57(d，1H)，7.48(t，1H)，7.23(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.49(d，1H)，5.37(s，2H)，3.99-4.16(m，2H)，3.69-3.87(m，2H)，3.14(s，3H)，2.58(s，3H)，2.05-2.24(m，2H)，1.79-1.92(m，4H)，1.48-1.58(m，2H)，1.23-1.37(m，1H)，0.95-1.02(m，1H)，0.71-0.76(m，1H)
实施例100：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.85(d，2H)，7.70(d，1H)，7.63(d，1H)，7.57(d，1H)，7.48(t，1H)，7.23(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.49(d，1H)，5.36(s，2H)，3.99-4.17(m，2H)，3.68-3.82(m，2H)，3.14(s，3H)，2.58(s，3H)，2.05-2.24(m，2H)，1.79-1.92(m，4H)，1.45-1.59(m，2H)，1.28-1.38(m，1H)，0.95-1.03(m，1H)，0.71-0.77(m，1H)
实施例101：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.85(d，2H)，7.61-7.69(m，2H)，7.57(d，1H)，7.48(t，1H)，7.22(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.49(d，1H)，5.37(s，2H)，4.17(dd，1H)，3.90-4.01(m，1H)，3.67-3.75(m，2H)，3.16(s，3H)，2.58(s，3H)，2.06-2.24(m，3H)，1.58-1.88(m，4H)，1.34-1.49(m，2H)，0.93-1.04(m，1H)，0.75(td，1H)
实施例102：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.85(d，2H)，7.60-7.71(m，2H)，7.57(d，1H)，7.48(t，1H)，7.22(dd，1H)，5.83(d，1H)，5.49(d，1H)，5.36(s，2H)，4.17(dd，1H)，3.89-4.01(m，1H)，3.67-3.75(m，2H)，3.16(s，3H)，2.58(s，3H)，2.04-2.24(m，3H)，1.57-1.88(m，4H)，1.32-1.51(m，2H)，0.95-1.04(m，1H)，0.72-0.77(m，1H)
实施例123：1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)δppm：8.40(d，1H)，7.31-7.51(m，3H)，5.39(d，2H)，4.55(m，1H)，3.95-4.07(m，1H)，3.36(m，1H)，2.83-2.94(m，1H)，1.64-2.09(m，6H)，1.14-1.27(m，6H)，0.95-1.12(m，1H)，0.77-0.94(m，1H)，0.62(m，1H)l.
实施例126：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2种非对映异构体的混合物：8.20(d，1H)，7.65-7.73(m，3H)，7.35-7.47(m，2H)，7.28(t，1H)，5.80(d，0.5H)，5.75(d，0.5H)，5.48(d，0.5H)，5.43(d，0.5H)，4.15(m，1H)，3.7(bs，2H)，3.12(s，1.5H)，3.09(s，1.5H)，2.11-2.22(m，2H)，1.85(bs，1H)，1.15-1.66(m，8H)，1.10(s，3H)，1.01(m，1H)，0.70(m，1H).基于NMR-ROESY 实验暂时性地指定相对立体化学。
实施例127：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：8.19(d，1H)7.60-7.73(m，2H)，7.42-7.53(m，2H)，7.37(br.s.，1H)，7.28(t，1H)，5.71-5.79(m，1H)，5.45(d，1H)，4.50(t，1H)，4.14(dd，1H)，3.64-3.74(m，2H)，3.04(d，2H)，2.15-2.24(m，1H)，2.10(dd，1H)，1.83(dd，1H)，1.67(d，1H)，1.51-1.58(m，1H)，1.41(d，1H)，1.23-1.34(m，2H)，1.06-1.20(m，2H)，0.93-1.04(m，2H)，0.78-0.90(m，3H)，0.64-0.71(m，1H)

Claims (24)

1.式(II)的化合物或其盐：
其中
A是选自以下的基团：
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中至少一个不是N；
R1选自氢和C1-C6烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷氧基是未被取代的或被至多4个取代基取代，所述取代基选自苯基和具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，所述杂芳基选自2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基；
R4是氢；
R5是C1-C4烷基或氨基；
R6是氢；
R7是氢或氟；
R8是氢或羟基甲基；
R9是氢或甲氧基；或
R6和R7结合在一起形成环丙烷环；或
R8和R9结合在一起形成环丙烷环；
Z是N或CR16；
W1是价键或CR17R18；
W2是价键或CH2；
R10选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CO2C1-C4烷基和C(O)NH2；
R11选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基和卤素；
或CR10R11结合在一起形成具有3至6个环碳原子的螺环碳环；
R12和R13独立地选自氢、C1-C4烷基和卤素；
R14和R15独立地选自氢和C1-C4烷基；
R16是氢、任选被羟基取代的C1-C4烷基；
R17是氢或氟；
R18是氢或氟；或
CR17R18-CR10R11结合在一起形成式–C(R18)＝C(R11)-的乙烯基；
m是0、1或2。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物是式(III)或(IV)的化合物：
其中：
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)；
R1选自氢和C1-C6烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷氧基是未被取代的或被至多4个2-、4-或5-嘧啶基取代；
R4是氢；
R5是C1-C4烷基或氨基；
R6是氢；
R7是氢或氟；
R8是氢或羟基甲基；
R9是氢或甲氧基；或
R6和R7结合在一起形成环丙烷环；或
R8和R9结合在一起形成环丙烷环；
Z是N或CR16；
W1是价键或CR17R18；
W2是价键或CH2；
R10选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CO2C1-C4烷基和C(O)NH2；
R11选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基和卤素；
或CR10R11结合在一起形成具有3至6个环碳原子的螺环碳环；
R12和R13独立地选自氢、C1-C4烷基和卤素；
R14和R15独立地选自氢和C1-C4烷基；
R16是氢、任选被羟基取代的C1-C4烷基；
R17是氢或氟；
R18是氢或氟；或
CR17R18-CR10R11结合在一起形成式–C(R18)＝C(R11)-的乙烯基；
m是0或1。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3中至少两个不是N。
4.权利要求2的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3中至少两个不是N。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物或其盐，其中R4是氢。
6.式(II)的化合物或其盐，
其中
A是选自以下的基团：
Z1是N或CR1；Z2是N或CR2，其中Z1和Z2中至少一个不是N；
Z3是CR3；
R1是氢或C1-C4烷基；
R2选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R3选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，其中所述烷氧基任选被吡啶基或嘧啶基取代；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基，且
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、Z、W1、W2、m如权利要求1中所定义。
7.权利要求1-4和6中任意一项的化合物或其盐，其中
R6和R7结合在一起形成环丙烷环；
R8是氢或羟基甲基；且
R9是氢。
8.权利要求1-4和6中任意一项的化合物或其盐，其中
R6和R7是氢；且
R8和R9结合在一起形成环丙烷环。
9.权利要求1-4和6中任意一项的化合物或其盐，其中
R6和R8是氢；
R7是氟；且
R9是氢或甲氧基。
10.权利要求1-4和6中任意一项的化合物或其盐，其中W1是CH2，且W2是价键或CH2。
11.权利要求1-4和6中任意一项的化合物或其盐，其中R10选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和卤代C1-C4烷基；
R11选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素；
或CR10R11结合在一起形成螺环环丙基；
R12和R13是氢；且
R14和R15独立地选自氢和C1-C4烷基。
12.权利要求1-4和6中任意一项的化合物，其中Z是N。
13.权利要求1-4和6中任意一项的化合物，其中Z是CH。
14.式(V)或(VI)的化合物或其盐：
其中
Z1是CH或N；
Z2是CR2或N；
R2是氢、C1-C4烷基或卤素；
R3是氢、C1-C4烷基或嘧啶基甲氧基；
R5是甲基或氨基；
R8是氢或羟基甲基；
R10是C1-C4烷基、卤素或三氟甲基；
R11是氢、卤素、C1-C4烷基或甲氧基；或
R10和R11一起形成螺环丙基；
R14是氢、羟基、C1-C4烷基或甲氧基；
R17是氢；或
CHR17CR10R11结合在一起形成式CH＝CR11的乙烯基，
Z是N或CR16，
R16是氢、任选被羟基取代的C1-C4烷基。
15.化合物或其盐，其中所述化合物选自：
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-环丁基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二甲基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-氟-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3,5-三甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3,5,5-四甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二氟-环丁基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二氟-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1-羟基甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(4,4-二氟-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-3-氨基甲酰基-环戊基)-酰胺；
(1R,3R)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-氨基)-环戊烷甲酸甲酯；
(1R,3S)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-氨基)-环己烷甲酸甲酯；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-环己基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(S)-环己-2-烯基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1S,3R)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1S,3S)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1R,3R)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-甲氧基-环己基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-乙基-环己基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1S,3R)-3-乙基-环己基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-甲基-环己基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺]；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-哌啶-1-基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-羟基-3-三氟甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(反式-3-三氟甲氧基-环己基)-酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-(反式-3-三氟甲氧基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2,2-二氟-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二氟-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氟-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-环己-2-烯基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3S)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3R)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲氧基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二氟-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-氯-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(5-乙酰基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲基-环己-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3R)-3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二氯-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二氯-环己基)-酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((S)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((R)-螺[2.5]辛-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-3-甲氧基-环戊基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3S)-3-甲氧基-环戊基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3R)-3-甲氧基-环戊基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-甲氧基-环戊基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-环丁基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二氟-环丁基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,5S)-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,5R)-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(顺式-5-甲氧基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,5S)-5-羟基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,5R)-5-羟基-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(S)-螺[2.5]辛-5-基酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(R)-螺[2.5]辛-5-基酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((1S,3R)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((1S,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((1R,3R)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((1R,3S)-3-乙基-环己基氨基甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺；和
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺。
16.化合物或其盐，其中所述化合物选自：
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-甲基环己基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1R,5R)-5-羟基-3,3-二甲基环己基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((1S,5S)-5-羟基-3,3-二甲基环己基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-甲氧基-3-甲基环己基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((1R,3S)-3-(羟基甲基)-3-甲基环己基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；和
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((1S,3R)-3-(羟基甲基)-3-甲基环己基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺。
17.药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-16中任意一项的化合物。
18.组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1-16中任意一项所述的化合物和第二治疗活性剂。
19.药物组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1-16中任意一项所述的化合物和第二治疗活性剂。
20.权利要求1-16中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于调节补体旁路途径活性。
21.权利要求1-16中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗年龄相关性黄斑变性。
22.权利要求1-16中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的由补体活化或由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。
23.权利要求22的用途，其中所述药剂用于治疗年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞和肾小球肾炎。
24.权利要求23的用途，其中所述葡萄膜炎选自贝赫切特葡萄膜炎和中间葡萄膜炎。
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