CN102046601B - 作为vap-1抑制剂的苯或噻吩衍生物及其用途 - Google Patents

作为vap-1抑制剂的苯或噻吩衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了可用作VAP-1抑制剂或者可用于预防或治疗VAP-1相关的疾病等的医药的新颖的苯衍生物或噻吩衍生物，即式(I)所示化合物：

Description

作为VAP-1抑制剂的苯或噻吩衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及新颖的苯或噻吩衍生物(下述式(I)表示的化合物(下文亦可称为化合物(I))及其药学可接受的盐，下文有时统称为本发明化合物)。此外，本发明涉及血管粘连蛋白-1抑制剂，用于预防或治疗血管粘连蛋白-1相关的疾病等的药剂，其包含作为活性成分的本发明化合物。 
背景技术
血管粘连蛋白-1(下文缩写为VAP-1)是胺氧化酶(氨基脲敏感性胺氧化酶，SSAO)，广泛存在于人血浆中，其显示在炎病创伤中的血管内皮和血管平滑肌中显著地高表达。尽管VAP-1的生理作用至今尚未阐明，但是VAP-1基因已于1998年克隆，并且据报道VAP-1是一种膜蛋白，其作为一种粘附分子在炎性细胞因子的表达控制下控制淋巴细胞和NK细胞的旋转和迁移。尽管胺作为底物是未知的，其据认为是活体任何部分中产生的甲基胺。还已知晓，由于分子内胺氧化酶活化产生的过氧化氢和醛是粘附活性的重要因素。 
最近报道证实，血浆中的VAP-1酶活性增加I型和II型糖尿病患者，并且该增加在患有视网膜病并发症的糖尿病患者中特别明显(参见非专利文献1和非专利文献2)。 
此外，据报道VAP-1还与下列疾病(1)-(6)相关：(1)肝硬化，原发性稳定性高血压，糖尿病，动脉硬化(参见专利文献1和专利文献2)；(2)内皮损伤(在糖尿病、动脉硬化和高血压中)，与糖尿病或***相关的心血管疾病，与痛风和关节炎相关的疼痛，视网膜病(在糖尿病患者中)(参见专利文献3)；(3)(结合组织的)炎性疾病或症状(类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎和骨关节炎或退行性关节病，莱特尔综合征，舍格伦综合征，贝赫切特综合征，复发性多发软骨炎，全身性红斑狼疮，盘状狼疮红斑，全身性硬化症，嗜酸细胞性筋膜炎，多发性肌炎，皮肌炎，风湿性多肌痛，血管炎病，短暂性关节炎，结节性多发性动脉炎，韦格纳肉芽肿病，混合性***病和 青少年类风湿性关节炎)；胃肠道的炎性疾病或症状[克罗恩病，溃疡性结肠炎，肠应激综合征(痉挛性结肠)，肝纤维化，口腔粘膜的炎症(口炎)和复发性口疮性口炎]；中枢神经***的炎性疾病或症状(多发性硬化症，阿尔茨海默病，和与缺血性发作有关的缺血-再灌注损伤)；肺炎性疾病或症状(哮喘，成人呼吸窘迫综合征，慢性堵塞性肺病)；皮肤的(慢性)炎性疾病或症状(牛皮癣，过敏性损伤，扁平苔癣，玫瑰糠疹，接触性皮炎，特应性皮炎，毛发角化性红糠疹)；与糖类代谢有关的疾病(糖尿病和来自糖尿病的并发症)其包括微血管和大血管的疾病(动脉硬化，血管原性视网膜病，视网膜病，肾病，肾病综合征和神经病变(多发性神经病变、单一性神经病变和自主神经病)，脚溃疡，关节问题和感染风险增加)；与脂肪细胞的分化或功能或者平滑肌细胞功能异常相关的疾病(动脉硬化和肥胖症)；血管疾病[动脉粥样硬化，非动脉粥样硬化病，局部缺血性心脏病其包括心肌梗塞和外周动脉梗阻，雷诺病和雷诺现象，血栓闭塞性脉管炎(伯格病)]；慢性关节炎；炎性肠病；皮肤病(参见专利文献4、专利文献5和专利文献6)；(4)糖尿病(参见专利文献7)；(5)SSAO-介导的并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作，心绞痛，中风，截肢术，失明和肾衰竭)](参见专利文献8)；(6)血管高渗透性疾病[老年性黄斑变性，老年性盘状黄斑变性，囊样黄斑水肿，眼睑水肿，视网膜水肿，糖尿病性视网膜病，脉络膜视网膜病，新生血管性黄斑病变，新生血管性青光眼，眼色素层炎，虹膜炎，视网膜脉管炎，眼内炎，全眼球炎，转移性眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视神经炎，球后视神经炎，角膜炎，睑炎，渗出性视网膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，慢性钱币状角膜炎，Thygeson角膜炎，进行性Mooren氏溃疡，由细菌或病毒感染和由眼科手术引起的眼炎性疾病，由对眼的物理创伤引起的眼炎性疾病，由眼炎性疾病引起的症状包括搔痒、耀眼、水肿和溃疡，红斑，渗出性多形性红斑，结节性红斑，环形红斑，硬化病，皮炎，血管神经性水肿，喉头水肿，声门水肿，声门下喉炎，支气管炎，鼻炎，咽炎，鼻窦炎和喉炎或中耳炎](参见专利文献9)；等。 
专利文献9、专利文献10、专利文献11和专利文献12描述了具 有特定结构并且可用于预防或治疗VAP-1相关的疾病例如黄斑水肿、血管高渗透性疾病等的噻唑衍生物。 
专利文献9、专利文献10和专利文献12描述了概念上在分子末端含有肼基基团或肼基羰基基团的噻唑衍生物。然而，它们它们没有公开本发明详细说明的新化合物。 
引文罗列 
专利文献 
专利文献1：JP-A-61-239891 
专利文献2：US Patent No.4,888,283 
专利文献3：WO 1993/23023 
专利文献4：WO 2002/02090 
专利文献5：WO 2002/02541 
专利文献6：US 2002/0173521A 
专利文献7：WO 2002/38152 
专利文献8：WO 2002/38153 
专利文献9：WO 2004/087138 
专利文献10：WO 2004/067521 
专利文献11：WO 2006/011631 
专利文献12：WO 2006/028269 
非专利文献 
非专利文献1：Diabetologia，42(1999)233-237 
非专利文献2：Diabetes Medicine，16(1999)514-521 
发明内容
发明概述 
本发明要解决的问题 
本发明目的在于提供用作VAP-1抑制剂新颖的苯或噻吩衍生物，用于预防或治疗VAP-1相关的疾病等的药剂。 
作为密集研究的结果，本发明人发现，在分子末端具有特定官能团(肼基羰基基团)的苯或噻吩衍生物具有优良的VAP-1抑制剂作用，在酶选择性方面是优良的，并且可消除相关的副作用，还可进一步进 行研究，由此完成了本发明。 
因此，本发明如下。 
(1)式(I)所示化合物： 
其中 
A1是得自苯或含有至少一个氮原子或硫原子的杂环的残基； 
A2是得自任选取代的苯或任选取代的噻吩的二价残基； 
B1是氢、羟基、卤素、低级烷基、环状低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、酰基、酰基氨基、任选取代的氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基或低级烷基羰基氧基(条件是当A1是得自噻唑的残基时，B1不是酰基氨基)； 
B2是氢或含有至少一个氮原子的官能团(条件是当A1是得自噻唑的残基时，B2不是酰基氨基)； 
或者B1和B2任选相互连接以形成环状结构； 
Y是式(II)表示的基团： 
J——L——M     (II) 
其中J是键、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-NH-、-(CH2)n-CO-或-(CH2)n-SO2-(其中n是0至6的整数)； 
L是键、-O-、-NH-、-CO-或-SO2-； 
M是键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，条件是当J是-(CH2)n-O-时，L不是-O-、-NH-和-SO2-，当J是-(CH2)n-NH-时，L不是-O-和-NH-，当J是-(CH2)n-CO-时，L不是-CO-，当J是-(CH2)n-SO2-时，L不是-O-和-SO2-(其中n定义如上文)； 
X是-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-(CH2)m-S-或-(CH2)m-NR2-(其中m是0至6的整数并且R2是氢、低级烷基或酰基)； 
D是-NR3-其中R3是氢、低级烷基、酰基或低级烷氧基羰基；和 
E是任选取代的氨基，或其药学可接受的盐。 
(2)上述(1)的化合物，其选自 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}乙酰胺， 
N-{3-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}乙酰胺， 
N-{2-乙酰基氨基-5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡啶-3-基}乙酰胺， 
N-{6-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡啶-2-基}乙酰胺， 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-3-三氟甲基苯基}乙酰胺， 
2-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯氧基}乙酰胺， 
N-{5-[2-(肼基羰基甲基苯基)乙基]吡嗪-2-基}乙酰胺， 
N-{2-乙酰基氨基-5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}乙酰胺， 
{4-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
{4-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
N-{5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡啶-2-基}乙酰胺， 
{4-[2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙炔基]苯氧基}乙酰胺， 
[4-(1H-咪唑-2-基乙炔基)苯基]乙酰肼， 
[4-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基乙炔基)苯基]乙酰肼， 
N-[5-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡嗪-2-基]乙酰胺， 
N-[2-乙酰基氨基-4-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)苯基]乙酰胺， 
N-[3-乙酰基氨基-5-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡啶-2-基]乙酰胺， 
5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺， 
2-{4-[2-(2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-乙酰基氨基-4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基乙酸酯， 
{4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
N-[4-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)苯基]乙酰胺， 
N-[3-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)苯基]乙酰胺， 
[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基乙炔基)苯基]乙酰肼， 
2-{4-[(2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)乙炔基]苯基}乙酰肼， 
N-[5-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡啶-2-基]乙酰胺， 
N-[6-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡啶-2-基]乙酰胺， 
2-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(二乙基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-哌啶-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-吗啉-4-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(3-吡咯烷-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-哌啶-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(3-哌嗪-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(3-吗啉-4-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌啶-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌啶-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
N-[4-{2-[4-(肼基羰基甲基)苯基]乙基}-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺， 
N-[3-{2-[4-(肼基羰基甲基)苯基]乙基}-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺， 
2-{4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并 嗪-6-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并 嗪-7-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(5-乙酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
N-{5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-2-噻吩基}乙酰胺， 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基噻吩-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)噻吩-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(5-吗啉-4-基噻吩-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙烷磺酰胺， 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}甲烷磺酰胺， 
2-[4-(2-{4-[乙基(甲基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-[4-(2-{4-[甲基(丙基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-[4-(2-{4-[乙基(丙基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(二丙基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-[4-(2-{4-[(2-氨基乙基)(乙基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼， 
N-[2-(乙基{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}氨基)乙基]乙酰胺， 
2-(4-{2-[6-(二乙基氨基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[5-(二乙基氨基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-[4-(2-{6-[乙基(甲基)氨基]吡啶-3-基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-[4-(2-{6-[甲基(丙基)氨基]吡啶-3-基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-[4-(2-{6-[乙基(丙基)氨基]吡啶-3-基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(二丙基氨基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(二乙基氨基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-哌嗪-1-基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基肼甲酸酯， 
N-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)肼甲酰胺， 
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基肼甲酸酯， 
3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基肼甲酸酯， 
N-(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)肼甲酰胺， 
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基肼甲酸酯， 
N-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基)肼甲酰胺， 
2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基肼甲酸酯， 
5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-碳酰肼， 
N-[2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]肼甲酰胺， 
2-(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)丙烷酰肼， 
2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙酰肼， 
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙烷酰肼， 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基肼甲酸酯， 
N-[2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基]肼甲酰胺， 
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙基肼甲酸酯，和 
N-[3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]肼甲酰胺，或其药学可接受的盐。 
(3)用作药剂的上述(1)或(2)的化合物或其药学可接受的盐。 
(4)药物组合物，其包含作为活性成分的上述(1)或(2)的化合物或其药学可接受的盐。 
(5)VAP-1抑制剂，其包含作为活性成分的上述(1)或(2)的化合物或其药学可接受的盐。 
(6)用于预防或治疗VAP-1相关的疾病的药剂，其包含作为活性成分的上述(1)或(2)的化合物或其药学可接受的盐。 
(7)上述(6)的药剂，其中前述VAP-1相关的疾病是黄斑水肿(糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿)，老年性黄斑变性，老年性盘状黄斑变性，囊样黄斑水肿，眼睑水肿，视网膜水肿，糖尿病性视网膜病，脉络膜视网膜病，新生血管性黄斑病变，新生血管性青光眼，眼色素层炎，虹膜炎，视网膜脉管炎，眼内炎，全眼球炎，转移性眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视神经炎，球后视神经炎，角膜炎，睑炎，渗出性视网膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，慢性钱币状角膜炎，Thygeson角膜炎，进行性Mooren氏溃疡，由细菌或病毒感染和由眼科手术引起的眼炎性疾病，由对眼的物理创伤引起的眼炎性疾病，由眼炎性疾病引起的症状包括搔痒、耀眼、水肿和溃疡，红斑，渗出性多形性红斑，结节性红斑，环形红 斑，硬化病，皮炎(牛皮癣，过敏性损伤，扁平苔癣，玫瑰糠疹，接触性皮炎，特应性皮炎，毛发角化性红糠疹)，血管神经性水肿，喉头水肿，声门水肿，声门下喉炎，支气管炎，鼻炎，咽炎，鼻窦炎和喉炎或中耳炎，肝硬化，原发性稳定性高血压，糖尿病，动脉硬化，内皮损伤(在糖尿病、动脉硬化和高血压中)，与糖尿病或***相关的心血管疾病，与痛风和关节炎相关的疼痛，结合组织的炎性疾病或症状(类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎和骨关节炎或退行性关节病，莱特尔综合征，舍格伦综合征，贝赫切特综合征，复发性多发软骨炎，全身性红斑狼疮，盘状狼疮红斑，全身性硬化症，嗜酸细胞性筋膜炎，多发性肌炎，皮肌炎，风湿性多肌痛，血管炎病，短暂性关节炎，结节性多发性动脉炎，韦格纳肉芽肿病，混合性***病和青少年类风湿性关节炎)，胃肠道的炎性疾病或症状[克罗恩病，溃疡性结肠炎，肠应激综合征(痉挛性结肠)，肝纤维化，口腔粘膜的炎症(口炎和复发性口疮性口炎)]，中枢神经***的炎性疾病或症状(多发性硬化症，阿尔茨海默病，和与缺血性发作有关的缺血-再灌注损伤)，肺炎性疾病或症状(哮喘，成人呼吸窘迫综合征，慢性堵塞性肺病)，与糖类代谢有关的疾病(糖尿病和来自糖尿病的并发症)其包括微血管和大血管的疾病(动脉硬化，视网膜病，肾病，肾病综合征和神经病变(多发性神经病变、单一性神经病变和自主神经病)，脚溃疡，关节问题和感染风险增加)，与脂肪细胞的分化或功能或者平滑肌细胞功能异常相关的疾病(动脉硬化和肥胖症)，血管疾病[动脉粥样硬化性动脉粥样硬化，非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病，局部缺血性心脏病其包括心肌梗塞和外周动脉梗阻，雷诺病和雷诺现象，血栓闭塞性脉管炎(伯格病)]，慢性关节炎，炎性肠病，或SSAO-介导的并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作，心绞痛，中风，截肢术，失明和肾衰竭)]，与缺氧或局部缺血相关的眼病[早产儿视网膜病，息肉状脉络膜血管病变，视网膜血管瘤增生，视网膜动脉阻断，视网膜静脉闭塞，科茨病，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，无脉病(主动脉弓综合征)，伊尔斯病，抗磷脂抗体综合征，白血病性视网膜病，血粘滞性过高综合征，巨球蛋白血症，干扰素相关的视网膜病，高血压性视网膜病，放射性视网膜病，角膜上皮干细胞缺乏]，血管发生或白内障。 
(8)上述(1)或(2)的化合物或其药学可接受的盐用于制备作为VAP-1抑制剂的药剂的用途。 
(9)上述(1)或(2)的化合物或其药学可接受的盐用于制备预防或治疗VAP-1相关的疾病的药剂的用途。 
(10)上述(9)的用途，其中前述VAP-1相关的疾病是黄斑水肿(糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿)，老年性黄斑变性，老年性盘状黄斑变性，囊样黄斑水肿，眼睑水肿，视网膜水肿，糖尿病性视网膜病，脉络膜视网膜病，新生血管性黄斑病变，新生血管性青光眼，眼色素层炎，虹膜炎，视网膜脉管炎，眼内炎，全眼球炎，转移性眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视神经炎，球后视神经炎，角膜炎，睑炎，渗出性视网膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，慢性钱币状角膜炎，Thygeson角膜炎，进行性Mooren氏溃疡，由细菌或病毒感染和由眼科手术引起的眼炎性疾病，由对眼的物理创伤引起的眼炎性疾病，由眼炎性疾病引起的症状包括搔痒、耀眼、水肿和溃疡，红斑，渗出性多形性红斑，结节性红斑，环形红斑，硬化病，皮炎(牛皮癣，过敏性损伤，扁平苔癣，玫瑰糠疹，接触性皮炎，特应性皮炎，毛发角化性红糠疹)，血管神经性水肿，喉头水肿，声门水肿，声门下喉炎，支气管炎，鼻炎，咽炎，鼻窦炎和喉炎或中耳炎，肝硬化，原发性稳定性高血压，糖尿病，动脉硬化，内皮损伤(在糖尿病、动脉硬化和高血压中)，与糖尿病或***相关的心血管疾病，与痛风和关节炎相关的疼痛，结合组织的炎性疾病或症状(类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎和骨关节炎或退行性关节病，莱特尔综合征，舍格伦综合征，贝赫切特综合征，复发性多发软骨炎，全身性红斑狼疮，盘状狼疮红斑，全身性硬化症，嗜酸细胞性筋膜炎，多发性肌炎，皮肌炎，风湿性多肌痛，血管炎病，短暂性关节炎，结节性多发性动脉炎，韦格纳肉芽肿病，混合性***病和青少年类风湿性关节炎)，胃肠道的炎性疾病或症状[克罗恩病，溃疡性结肠炎，肠应激综合征(痉挛性结肠)，肝纤维化，口腔粘膜的炎症(口炎和复发性口疮性口炎)]，中枢神经***的炎性疾病或症状(多发性硬化症，阿尔茨海默病，和与缺血性发作有关的缺血-再灌注损伤)，肺炎性疾病或症状(哮喘，成人呼吸窘迫综合征，慢性堵塞性肺病)，与糖类代谢有关的疾病(糖尿病和来自糖尿病的并发症)其包括微 血管和大血管的疾病(动脉硬化，视网膜病，肾病，肾病综合征和神经病变(多发性神经病变、单一性神经病变和自主神经病)，脚溃疡，关节问题和感染风险增加)，与脂肪细胞的分化或功能或者平滑肌细胞功能异常相关的疾病(动脉硬化和肥胖症)，血管疾病[动脉粥样硬化性动脉粥样硬化，非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病，局部缺血性心脏病其包括心肌梗塞和外周动脉梗阻，雷诺病和雷诺现象，血栓闭塞性脉管炎(伯格病)]，慢性关节炎，炎性肠病，或SSAO-介导的并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作，心绞痛，中风，截肢术，失明和肾衰竭)]，与缺氧或局部缺血相关的眼病[早产儿视网膜病，息肉状脉络膜血管病变，视网膜血管瘤增生，视网膜动脉阻断，视网膜静脉闭塞，科茨病，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，无脉病(主动脉弓综合征)，伊尔斯病，抗磷脂抗体综合征，白血病性视网膜病，血粘滞性过高综合征，巨球蛋白血症，干扰素相关的视网膜病，高血压性视网膜病，放射性视网膜病，角膜上皮干细胞缺乏]，血管发生或白内障。 
(11)在受试者中抑制VAP-1的方法，该方法包括给该受试者施用有效量的上述(1)或(2)的化合物或其药学可接受的盐。 
(12)在受试者中预防或治疗VAP-1相关的疾病的方法，该方法包括给该受试者施用有效量的上述(1)或(2)的化合物或其药学可接受的盐。 
(13)上述(12)的方法，其中前述VAP-1相关的疾病是黄斑水肿(糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿)，老年性黄斑变性，老年性盘状黄斑变性，囊样黄斑水肿，眼睑水肿，视网膜水肿，糖尿病性视网膜病，脉络膜视网膜病，新生血管性黄斑病变，新生血管性青光眼，眼色素层炎，虹膜炎，视网膜脉管炎，眼内炎，全眼球炎，转移性眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视神经炎，球后视神经炎，角膜炎，睑炎，渗出性视网膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，慢性钱币状角膜炎，Thygeson角膜炎，进行性Mooren氏溃疡，由细菌或病毒感染和由眼科手术引起的眼炎性疾病，由对眼的物理创伤引起的眼炎性疾病，由眼炎性疾病引起的症状包括搔痒、耀眼、水肿和溃疡，红斑，渗出性多形性红斑，结节性红斑，环形红斑，硬化病，皮炎(牛皮癣，过敏性损伤，扁平苔癣，玫瑰糠疹，接触 性皮炎，特应性皮炎，毛发角化性红糠疹)，血管神经性水肿，喉头水肿，声门水肿，声门下喉炎，支气管炎，鼻炎，咽炎，鼻窦炎和喉炎或中耳炎，肝硬化，原发性稳定性高血压，糖尿病，动脉硬化，内皮损伤(在糖尿病、动脉硬化和高血压中)，与糖尿病或***相关的心血管疾病，与痛风和关节炎相关的疼痛，结合组织的炎性疾病或症状(类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎和骨关节炎或退行性关节病，莱特尔综合征，舍格伦综合征，贝赫切特综合征，复发性多发软骨炎，全身性红斑狼疮，盘状狼疮红斑，全身性硬化症，嗜酸细胞性筋膜炎，多发性肌炎，皮肌炎，风湿性多肌痛，血管炎病，短暂性关节炎，结节性多发性动脉炎，韦格纳肉芽肿病，混合性***病和青少年类风湿性关节炎)，胃肠道的炎性疾病或症状[克罗恩病，溃疡性结肠炎，肠应激综合征(痉挛性结肠)，肝纤维化，口腔粘膜的炎症(口炎和复发性口疮性口炎)]，中枢神经***的炎性疾病或症状(多发性硬化症，阿尔茨海默病，和与缺血性发作有关的缺血-再灌注损伤)，肺炎性疾病或症状(哮喘，成人呼吸窘迫综合征，慢性堵塞性肺病)，与糖类代谢有关的疾病(糖尿病和来自糖尿病的并发症)其包括微血管和大血管的疾病(动脉硬化，视网膜病，肾病，肾病综合征和神经病变(多发性神经病变、单一性神经病变和自主神经病)，脚溃疡，关节问题和感染风险增加)，与脂肪细胞的分化或功能或者平滑肌细胞功能异常相关的疾病(动脉硬化和肥胖症)，血管疾病[动脉粥样硬化性动脉粥样硬化，非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病，局部缺血性心脏病其包括心肌梗塞和外周动脉梗阻，雷诺病和雷诺现象，血栓闭塞性脉管炎(伯格病)]，慢性关节炎，炎性肠病，或SSAO-介导的并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作，心绞痛，中风，截肢术，失明和肾衰竭)]，与缺氧或局部缺血相关的眼病[早产儿视网膜病，息肉状脉络膜血管病变，视网膜血管瘤增生，视网膜动脉阻断，视网膜静脉闭塞，科茨病，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，无脉病(主动脉弓综合征)，伊尔斯病，抗磷脂抗体综合征，白血病性视网膜病，血粘滞性过高综合征，巨球蛋白血症，干扰素相关的视网膜病，高血压性视网膜病，放射性视网膜病，角膜上皮干细胞缺乏]，血管发生或白内障。 
发明效果 
本发明化合物具有优良的VAP-1抑制活性和优良的酶选择性，并且因此可以排除副作用等，该副作用是医药产品所不期望的。因此，该化合物可用作VAP-1抑制剂、用于预防或治疗VAP-1相关的疾病等的药剂。 
发明实施方案 
在本说明书上述和下述描述的用于本发明的术语在下面作详细解释。 
术语“卤素”表示氟、溴、氯或碘。 
术语“低级”用于表示具有1-6个碳原子优选1至4个碳原子的基团，除非另有说明。 
示例性的“低级烷基”包括直链或支链的具有1-6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基)等。其中，C1-C4烷基是更优选的。 
示例性的“卤代低级烷基”包括被上述“卤素”取代的上述“低级烷基”。当被多个卤素取代时，该卤素可以相同或不同。其具体实例包括三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基等。 
示例性的“低级亚烷基”包括直链或支链的具有1-6个碳原子的亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、乙叉和丙叉)等。其中，C1-C4亚烷基是更优选的。 
示例性的“低级亚烯基”包括直链或支链的具有2-6个碳原子的亚烯基(例如，亚乙烯基、1-亚丙烯基、1-甲基-1-亚丙烯基、2-甲基-1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、2-亚丁烯基、1-亚丁烯基、3-亚丁烯基、2-亚戊烯基、1-亚戊烯基、3-亚戊烯基、4-亚戊烯基、1，3-亚丁二烯基、1，3-亚戊二烯基、2-戊烯-4-炔亚基、2-亚己烯基、1-亚己烯基、5-亚己烯基、3-亚己烯基、4-亚己烯基、3，3-二甲基-1-亚丙烯基、2-乙基-1-亚丙烯基、1，3，5-亚己三烯基、1，3-亚己二烯基、1，4-亚己二烯基)等。其中，C2-C4亚烯基是更优选的。 
上述“低级亚烯基”可以是E-型或Z-型。当本发明化合物具有低级亚烯基部分时，本发明化合物包括其中所述低级亚烯基部分是E-结构或Z-结构的任何几何异构体。 
示例性的“低级亚炔基”包括直链或支链的具有2至6个碳成员的亚炔基，其具有1至3个叁键(例如，亚乙炔基、1-亚丙炔基、1-甲基-1-亚丙炔基、2-甲基-1-亚丙炔基、2-亚丙炔基、2-亚丁炔基、1-亚丁炔基、3-亚丁炔基、2-亚戊炔基、1-亚戊炔基、3-亚戊炔基、4-亚戊炔基、2-戊炔-4-炔亚基、2-亚己炔基、1-亚己炔基、5-亚己炔基、3-亚己炔基、4-亚己炔基、3，3-二乙基-1-亚丙炔基、2-乙基-1-亚丙炔基)等。其中，C2-C4亚炔基是更优选的。 
示例性的“芳基”包括C6-C10芳基(例如，苯基和萘基)等，其中该“芳基”可以被取代，并且取代位置不作具体限制。示例性的“取代基”包括甲基、乙基、羟基、甲氧基、氨基、乙酰基、卤素等。当存在多个取代基时，它们可以相同或不同。 
示例性的“芳基烷基”包括芳基烷基其中该芳基部分具有6至10个碳原子[即，该芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基]，并且该烷基部分具有1至6个碳原子[即，该烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基](例如，苄基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、3-苯基丙基、4-苯基丁基和5-苯基戊基)等。 
示例性的“环状低级烷基”包括具有3-6个碳原子的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)等。 
示例性的“杂环”包括“芳族杂环”和“非芳族杂环”。示例性的“芳族杂环”包括5-至10-元芳族杂环，其除了碳原子以外还含有1至3个选自氮、氧和硫原子等的杂原子，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、 唑、异 唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。示例性的“非芳族杂环”包括5-至10-元非芳族杂环，其除了碳原子以外还含有1至3个选自氮、氧和硫原子等的杂原子，例如，吡咯烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、高哌嗪、三亚乙基二胺、吗啉、硫吗啉、二氧戊环、 唑烷、噻唑烷、triazolidine、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷等。 
“酰基”包括低级烷基羰基、环状低级烷基羰基、芳基羰基等。 
示例性的“低级烷基羰基”包括其中所述低级烷基部分具有1至6个碳原子[即，低级烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基]的烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基和己酰基)等。 
示例性的“环状低级烷基羰基”包括其中所述环状低级烷基部分具有3至6个碳原子[即，环状低级烷基部分是上述“环状低级烷基”的C3-C6环烷基]的环烷基羰基(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基)等。 
示例性的“芳基羰基”包括其中该芳基部分具有6至10个碳原子[即，该芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基]的芳基羰基(例如，苯甲酰基和萘甲酰基)等。 
示例性的“酰基氨基”包括其中该酰基部分是上述“酰基”的酰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、特戊酰基氨基、己酰基氨基、环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基、苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基等)等。 
示例性的“低级烷氧基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基和己氧基)等，C1-C4烷氧基是更优选的。“低级烷氧基”是任选被取代的，并且示例性的“取代基”包括卤素、酰基、氨基羰基等，并且所述“卤素”和“酰基”如上文定义。当存在多个取代基时，它们可以相同或不同。 
“烷氧基”包括任选取代的烷氧基、环状低级烷氧基、芳烷氧基等。 
“任选取代的烷氧基”的示例性的“烷氧基”包括其中所述烷基部分具有1至10个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、叔戊基氧基、己基氧基、癸基氧基等)等。“任选取代的烷氧基”的示例性的取代基包括卤素、酰基、氨基羰基等，并且该“卤素”和“酰基”如上文定义。取代基的可取代位置不特别限定。当存在多个取代基时，它们可以相同或不同。 
示例性的“环状低级烷氧基”包括其中所述环状低级烷基部分具有3至6个碳原子[即，所述环状低级烷基部分是上述“环状低级烷基”的C3-C6环烷基]的环烷氧基(例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等)等。 
示例性的“芳烷氧基”包括其中该芳基部分具有6至10个碳原子[即，该芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基]并且所述烷基部分具有 1至6个碳原子[即，该烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基]的芳烷氧基(例如，苯甲氧基、苯乙基氧基、1-萘基甲基氧基、2-萘基甲基氧基、3-苯基丙基氧基、4-苯基丁基氧基、5-苯基戊基氧基等)等。 
“烷氧基羰基”包括烷氧基羰基、环状低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等。 
示例性的“烷氧基羰基”包括其中所述烷基部分具有1至10个碳原子的烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基、叔戊基氧基羰基、己基氧基羰基和癸基氧基羰基等)等。 
示例性的“环状低级烷氧基羰基”包括其中所述环状低级烷基部分具有3至6个碳原子[即，环状低级烷基部分是上述“环状低级烷基”的C3-C6环烷基]的环烷氧基羰基(例如，环丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)等。 
示例性的“芳烷氧基羰基”包括其中该芳基部分具有6至10个碳原子[即，该芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基]并且所述烷基部分具有1至6个碳原子[即，该烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基]的芳烷氧基羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙基氧基羰基、1-萘基甲基氧基羰基、2-萘基甲基氧基羰基、3-苯基丙基氧基羰基、4-苯基丁基氧基羰基和5-苯基戊基氧基羰基等)等。 
“任选取代的氨基甲酰基”包括未取代的氨基甲酰基，以及被1或2个取代基取代的氨基甲酰基。该“任选取代的氨基甲酰基”由式-CONR4R5表示。 
R4和R5可以相同或不同并且各自是氢，例如下列的基团：低级烷基、酰基(特别是低级烷基羰基)、烷氧基羰基(特别是低级烷氧基羰基)、芳基、芳烷基、环状低级烷基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、杂环等，其各自任选被羟基等取代。所述“低级烷基”、“酰基”(特别是低级烷基羰基)、“烷氧基羰基”(特别是低级烷氧基羰基)、“芳基”、“芳烷基”、“环状低级烷基”和“杂环”如上文定义。 
示例性的“低级烷基磺酰基氨基”包括其中所述低级烷基部分具有1至6个碳原子[即，所述低级烷基部分上述“低级烷基”是的C1-C6烷基]的烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙 基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、戊基磺酰基氨基、叔戊基磺酰基氨基、己基磺酰基氨基等)和二(烷基磺酰基)氨基(例如，二(甲基磺酰基)氨基、二(乙基磺酰基)氨基、(甲基磺酰基)(乙基磺酰基)氨基等)。 
示例性的“低级烷基羰基氧基”包括其中所述低级烷基部分具有1至6个碳原子[即，该低级烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基]的烷基羰基氧基(例如，甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、戊基羰基氧基、叔戊基羰基氧基、己基羰基氧基等)。 
示例性的“低级烷基氨基”包括其中所述低级烷基部分具有1至6个碳原子[即，该低级烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基]的烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、叔戊基氨基、己基氨基等)以及二烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基等)。 
在化合物(I)中，A1是得自苯或含有至少一个氮原子或硫原子的杂环的残基，并且例如，可以提到得自苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、 唑、异 唑、噻唑、异噻唑、噻吩等的残基。该残基的可取代位置即连接到Y的位置不作特别限定。 
作为A1，优选得自苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑和噻吩的残基。 
在化合物(I)中，A2是得自任选取代的苯或任选取代的噻吩的二价残基。 
“苯”和“噻吩”任选具有取代基，、取代基的位置不作特别限定。上述“任选取代的苯”和“任选取代的噻吩”的示例性的“取代基”包括卤素(例如，氟、氯、溴)、低级烷基(例如，甲基、乙基)、低级烷氧基(例如，甲氧基)、酰基(例如，乙酰基)、卤代烷基(例如，三氟甲基)等。当存在多个取代基时，它们可以相同或不同。 
X和Y连接到上述“苯”和“噻吩”的位置不作特别限定。在“苯”的情况下，该连接可以是邻-位、间-位和对-位的任一处；在“噻吩”的情况下，该连接可以是2-位、3-位、4-位和5-位的任一处。 
在“苯”的情况下，优选的化合物(I)是，其中X和Y相互之间在间-位或对-位连接到上述“苯环”，如下式所示；在“噻吩”的情况下，优选的化合物(I)是，其中X和Y在2-位(或5-位)和5-位(或2-位)或者在2-位(或5-位)和4-位(或3-位)连接到上述“噻吩环”，如下式所示。 
在式(I)中，B1和B2是A1的取代基，并且取代基的位置不作特别限定。 
在化合物(I)中，B1是氢、羟基、卤素、低级烷基、环状低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、酰基、酰基氨基、任选取代的氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基或低级烷基羰基氧基(条件是当A1是得自噻唑的残基时，其不是酰基氨基)。“卤素”、“低级烷基”、“环状低级烷基”、“卤代低级烷基”、“低级烷氧基”、“酰基”、“酰基氨基”、“任选取代的氨基甲酰基”、“低级烷基磺酰基氨基”和“低级烷基羰基氧基”如上文定义。 
特别示例性的B1包括氢；羟基；卤素例如氟、氯、溴等；低级烷基例如甲基、乙基、异丙基等；环状低级烷基例如环丙基等；卤代低级烷基例如三氟甲基等；低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基羰基甲氧基等；酰基例如乙酰基、乙基羰基等；酰基氨基例如乙酰基氨基、乙基羰基氨基等；任选取代的氨基羰基(氨基甲酰基)例如氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基等；低级烷基磺酰基氨基例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、环丙基磺酰基氨基、二(甲基磺酰基)氨基等；低级烷基羰基氧基例如甲基羰基氧基等；等。 
作为B1，优选的是氢、甲基、三氟甲基、乙酰基氨基、氨基羰基(氨基甲酰基)、氨基羰基甲氧基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、甲基羰基氧基等。 
在化合物(I)中，B2是氢或含有至少一个氮原子的官能团(条件是当A1是得自噻唑的残基时，其不是酰基氨基)。示例性的“含有至少一个氮原子的官能团”包括酰基氨基；任选被氨基或乙酰基氨基取代的低级烷基氨基；任选取代的含有至少一个氮原子的杂环基团；以及被低级烷基氨基或含有至少一个氮原子的任选取代的杂环基团取代的甲基。所述“酰基氨基”和“低级烷基氨基”如上文定义。所述“任选取代的含有至少一个氮原子的杂环基团”的“含有至少一个氮原子的杂环基团”是得自含有至少一个氮原子的杂环的杂环基团，其中该“杂环”定义于上文。 
“任选取代的含有至少一个氮原子的杂环基团”的示例性的取代基包括甲基、乙酰基、羟基等。当存在多个取代基时，它们可以相同或不同。 
特别示例性的B2包括酰基氨基例如乙酰基氨基、乙基羰基氨基等；任选被氨基或乙酰基氨基取代的低级烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基(氨基乙基)氨基、乙基(乙酰基氨基乙基)氨基等；得自含有至少一个氮原子的任选被甲基、乙酰基等取代的杂环的杂环基团，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶(homopiperadine)、吗啉、三亚乙基二胺、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、咪唑、 唑、异唑、噻唑、异噻唑、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷等；被低级烷基氨基或任选取代的含有至少一个氮原子的杂环基团取代的甲基，例如二甲基氨基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉代甲基等；等。 
作为B2，优选氢、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、乙酰基氨基、吗啉代、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑基、N-甲基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-乙酰基哌啶基、吗啉代甲基、哌嗪基甲基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、5-乙酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基等。 
或者，B1和B2任选相互结合以形成环状结构。示例性的“环状结构”包括5-至7-元杂环，其含有作为成环原子的至少一个氮原子(例如，吗啉、哌嗪)等。该“环状结构”任选被取代，并且示例性的取代基包括氧代、低级烷基(例如，甲基)、低级卤代烷基(例如，三氟甲基)、低级酰基(例如，乙酰基)等。当存在多个取代基时，它们可以相同或不同。 
在化合物(I)中，Y是由式(II)：J-L-M表示的，其中J是键、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-NH-、-(CH2)n-CO-或-(CH2)n-SO2-，L是键、-O-、-NH-、-CO-或-SO2-，M是键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基(条件是当J是-(CH2)n-O-时，L不是-O-、-NH-和-SO2-；当J是-(CH2)n-NH-时，L不是-O-和-NH-；当J是-(CH2)n-CO-时，L不是-CO-；以及当J是-(CH2)n-SO2-时，L不是-O-和-SO2-(其中n是0至6的整数))。对于J或M为“低级亚烷基”、“低级亚烯基”和“低级亚炔基”，可以提到上文定义的那些。 
特别示例性的式(II)：J-L-M包括-(CH2)n-、-(CH2)n-NH-(CH2)n’-、-(CH2)n-O-(CH2)n’-、-(CH2)n-CO-O-(CH2)n’-、-(CH2)n-O-CO-(CH2)n’-、-(CH2)n-CO-NH-(CH2)n’-、-(CH2)n-NH-CO-(CH2)n’-、-(CH2)n-SO2-NH-(CH2)n’-和-(CH2)n-NH-SO2-(CH2)n’-(其中n和n’各自是0至6的整数，n优选是0至3的整数，并且n’优选是0至3的整数)、乙烯基、亚乙炔基等。其中，-(CH2)n-、-(CH2)n-NH-(CH2)n’-、-(CH2)n-O-(CH2)n’-、-(CH2)n-CO-O-(CH2)n’-、-(CH2)n-CO-NH-(CH2)n’-和亚乙炔基是优选的，-(CH2)n-和亚乙炔基是特别优选的。更特别地，可以提到-(CH2)2-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CO-O-、-CO-NH-、亚乙炔基等。 
作为Y，优选-(CH2)2-和亚乙炔基。 
在化合物(I)中，X是-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-(CH2)m-S-或-(CH2)m-NR2-(其中m是0至6的整数并且R2是氢、低级烷基或酰基)。对于R2为“低级烷基”和“酰基”，可以提到上文定义的那些。m优选是0至3的整数。 
作为X，可以特别提到的是键(-(CH2)m-，其中m是0)、-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-等。 
在化合物(I)中，D是-NR3-其中R3是氢、低级烷基、酰基或低级烷氧基羰基，并且对于R3为“低级烷基”、“酰基”和“低级烷氧基羰基”，可以提到上文定义的那些。作为D，可以特别提及-NH-、-N(CH3)-等，优选是-NH-。 
在化合物(I)中，E是任选取代的氨基，并且该“任选取代的氨基”包括未取代的氨基，以及被1或2个取代基取代的氨基。该“任选取代的氨基”由式：-NR6R7表示。 
R6和R7相同或不同并且各自是氢，例如下列的基团：任选取代的低级烷基、酰基(特别是低级烷基羰基)、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、环状低级烷基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、杂环等。所述“低级烷基”、“酰基”(特别是低级烷基羰基)、“烷氧基羰基”(特别是低级烷 氧基羰基)、“芳基”、“芳烷基”、“环状低级烷基”和“杂环”如上文定义。 
特别示例性的R6和R7包括氢、低级烷基(例如，甲基、乙基等)、乙酰基、丁酰基、癸酰基、3-羟基丙酰基、6-羟基己酰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、癸基氧基羰基、2-羟基乙氧基羰基等。 
作为E，优选-NH2。 
对于E的“任选取代的氨基”的氨基部分可以根据“ProtectiveGroups in Organic Synthesis 3rd Edition”(John Wiley and Sons，1999)中所述方法等而被保护(即，被取代)(即，R6和R7可以是氨基保护基团)。 
在化合物(I)中，优选的-X-CO-D-E(分子末端)是，其中X是键、-O-、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-或-(CH2)3-NH-；D是-NH-；并且E是-NH2等。特别地，作为-X-CO-D-E涉及并优选-CO-NH-NH2、-O-CO-NH-NH2、-CH2-CO-NH-NH2、-(CH2)2-CO-NH-NH2、-CH2-O-CO-NH-NH2、-(CH2)2-O-CO-NH-NH2、-(CH2)3-O-CO-NH-NH2、-CH2-NH-CO-NH-NH2、-(CH2)2-NH-CO-NH-NH2、-(CH2)3-NH-CO-NH-NH2等。 
化合物(I)的特别实例包括 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}乙酰胺， 
N-{3-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}乙酰胺， 
N-{2-乙酰基氨基-5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡啶-3-基}乙酰胺， 
N-{6-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡啶-2-基}乙酰胺， 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-3-三氟甲基苯基}乙酰胺， 
2-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯氧基}乙酰胺， 
N-{5-[2-(肼基羰基甲基苯基)乙基]吡嗪-2-基}乙酰胺， 
N-{2-乙酰基氨基-5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}乙酰胺， 
{4-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
{4-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
N-{5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡啶-2-基}乙酰胺， 
{4-[2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙炔基]苯氧基}乙酰胺， 
[4-(1H-咪唑-2-基乙炔基)苯基]乙酰肼， 
[4-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基乙炔基)苯基]乙酰肼， 
N-[5-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡嗪-2-基]乙酰胺， 
N-[2-乙酰基氨基-4-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)苯基]乙酰胺， 
N-[3-乙酰基氨基-5-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡啶-2-基]乙酰胺， 
5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺， 
2-{4-[2-(2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-乙酰基氨基-4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基乙酸酯， 
{4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
N-[4-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)苯基]乙酰胺， 
N-[3-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)苯基]乙酰胺， 
[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基乙炔基)苯基]乙酰肼， 
2-{4-[(2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)乙炔基]苯基}乙酰肼， 
N-[5-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡啶-2-基]乙酰胺， 
N-[6-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡啶-2-基]乙酰胺， 
2-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(二乙基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-哌啶-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-吗啉-4-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(3-吡咯烷-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-哌啶-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(3-哌嗪-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(3-吗啉-4-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌啶-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌啶-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
N-[4-{2-[4-(肼基羰基甲基)苯基]乙基}-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺， 
N-[3-{2-[4-(肼基羰基甲基)苯基]乙基}-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺， 
2-{4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并 嗪-6-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并 嗪-7-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(5-乙酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
N-{5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-2-噻吩基}乙酰胺， 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基噻吩-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)噻吩-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(5-吗啉-4-基噻吩-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙烷磺酰胺， 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}甲烷磺酰胺， 
2-[4-(2-{4-[乙基(甲基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-[4-(2-{4-[甲基(丙基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-[4-(2-{4-[乙基(丙基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-(4-{2-[4-(二丙基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-[4-(2-{4-[(2-氨基乙基)(乙基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼， 
N-[2-(乙基{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}氨基)乙基]乙酰胺， 
2-(4-{2-[6-(二乙基氨基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[5-(二乙基氨基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-[4-(2-{6-[乙基(甲基)氨基]吡啶-3-基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-[4-(2-{6-[甲基(丙基)氨基]吡啶-3-基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-[4-(2-{6-[乙基(丙基)氨基]吡啶-3-基}乙基)苯基]乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(二丙基氨基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(二乙基氨基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-哌嗪-1-基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼， 
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基肼甲酸酯， 
N-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)肼甲酰胺， 
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基肼甲酸酯， 
3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基肼甲酸酯， 
N-(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)肼甲酰胺， 
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基肼甲酸酯， 
N-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基)肼甲酰胺， 
2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基肼甲酸酯， 
5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-碳酰肼， 
N-[2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]肼甲酰胺， 
2-(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼， 
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)丙烷酰肼， 
2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙酰肼， 
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙烷酰肼， 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基肼二甲酸酯， 
N-[2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基]肼甲酰胺， 
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙基肼甲酸酯， 
N-[3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]肼甲酰胺等。 
当化合物(I)在结构中具有不对称碳原子时，本发明包括所有的对 映体和非对映体。 
化合物(I)还可以被转化成药学可接受的盐。本发明的药学可接受的盐不作特别限制只要它是非毒性的药学可接受的一般性盐，并且可以提及与无机或有机碱成的盐、酸加成盐。示例性的与无机碱或有机碱的盐包括碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)、铵盐、和胺盐(例如，三乙胺盐、N-苄基-N-甲基胺盐等)等。示例性的酸加成盐包括得自矿酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的盐，以及得自有机酸(例如，酒石酸、乙酸、枸橼酸、苹果酸、乳酸、富马酸、马来酸苯甲酸、甘醇酸(glycol acid)、葡萄糖酸、琥珀酸和芳基磺酸(例如，对甲苯磺酸))的盐等。 
本发明化合物可用作用于下述药剂等的前药。术语“前药”表示可在施用后在体内转化成VAP-1抑制剂的任何化合物。前药可以是本发明化合物的任何药学可接受的前药。 
本发明化合物可用作药剂例如VAP-1抑制剂的活性成分，用于预防或治疗VAP-1相关的疾病等的药剂。 
“血管粘连蛋白-1(VAP-1)相关的疾病”是不作特别限定的，只要其是一种其中VAP-1与该疾病的表现和/或进程相关的疾病，并且包括选自下列的疾病：血管高渗透性疾病[例如，黄斑水肿(例如，糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿)，老年性黄斑变性，老年性盘状黄斑变性，囊样黄斑水肿，眼睑水肿，视网膜水肿，糖尿病性视网膜病，脉络膜视网膜病，新生血管性黄斑病变，新生血管性青光眼，眼色素层炎，虹膜炎，视网膜脉管炎，眼内炎，全眼球炎，转移性眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视神经炎，球后视神经炎，角膜炎，睑炎，渗出性视网膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，慢性钱币状角膜炎，Thygeson角膜炎，进行性Mooren氏溃疡，由细菌或病毒感染和由眼科手术引起的眼炎性疾病，由对眼的物理创伤引起的眼炎性疾病，由眼炎性疾病引起的症状包括搔痒、耀眼、水肿和溃疡，红斑，渗出性多形性红斑，结节性红斑，环形红斑，硬化病，皮炎(例如，牛皮癣，过敏性损伤，扁平苔癣，玫瑰糠疹，接触性皮炎，特应性皮炎，毛发角化性红糠疹)，血管神经性水肿，喉头水肿，声门水肿，声门下喉炎，支气管炎，鼻炎，咽炎，鼻窦炎和喉炎或中耳炎]，肝硬化，原发性稳定性高血压，糖尿病，动脉硬化，内 皮损伤(在例如糖尿病，动脉硬化和高血压中)，与糖尿病或***相关的心血管疾病，与痛风和关节炎相关的疼痛，结合组织的炎性疾病或症状(例如，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎和骨关节炎或退行性关节病，莱特尔综合征，舍格伦综合征，贝赫切特综合征，复发性多发软骨炎，全身性红斑狼疮，盘状狼疮红斑，全身性硬化症，嗜酸细胞性筋膜炎，多发性肌炎，皮肌炎，风湿性多肌痛，血管炎病，短暂性关节炎，结节性多发性动脉炎，韦格纳肉芽肿病，混合性***病和青少年类风湿性关节炎)，胃肠道的炎性疾病或症状[例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎，肠应激综合征(例如，痉挛性结肠)，肝纤维化，口腔粘膜的炎症(例如，口炎和复发性口疮性口炎)]，中枢神经***的炎性疾病或症状(例如，多发性硬化症，阿尔茨海默病，和与缺血性发作有关的缺血-再灌注损伤)，肺炎性疾病或症状(例如，哮喘，成人呼吸窘迫综合征，慢性堵塞性肺病)，与糖类代谢有关的疾病(例如，糖尿病和来自糖尿病的并发症)其包括微血管和大血管的疾病(例如，动脉硬化，视网膜病，肾病，肾病综合征和神经病变(例如，多发性神经病变、单一性神经病变和自主神经病)，脚溃疡，关节问题和感染风险增加)，与脂肪细胞的分化或功能或者平滑肌细胞功能异常相关的疾病(例如，动脉硬化和肥胖症)，血管疾病[例如，动脉粥样硬化性动脉粥样硬化，非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病，局部缺血性心脏病其包括心肌梗塞和外周动脉梗阻，雷诺病和雷诺现象，血栓闭塞性脉管炎(伯格病)]，慢性关节炎，炎性肠病，SSAO-介导的并发症[例如，糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(例如，心脏病发作，心绞痛，中风，截肢术，失明和肾衰竭)]，与缺氧或局部缺血相关的眼病[例如，早产儿视网膜病，息肉状脉络膜血管病变，视网膜血管瘤增生，视网膜动脉阻断，视网膜静脉闭塞，科茨病，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，无脉病(主动脉弓综合征)，伊尔斯病，抗磷脂抗体综合征，白血病性视网膜病，血粘滞性过高综合征，巨球蛋白血症，干扰素相关的视网膜病，高血压性视网膜病，放射性视网膜病，角膜上皮干细胞缺乏]，血管发生和白内障等。 
“预防或治疗血管粘连蛋白-1(VAP-1)相关的疾病”表示为了治疗(包括预防、症状改善、症状减轻、防止进展和治愈)上述VAP-1相关 的疾病的目的，给施用的受试者施用具有VAP-1抑制作用(即，VAP-1抑制剂)的本发明化合物。 
在本发明中施用药剂、药物组合物、VAP-1抑制剂、用于预防或治疗VAP-1相关的疾病的药剂(在下文中它们亦可统称为本发明药剂)的受试者是各种动物(例如，哺乳动物例如人、小鼠、大鼠、猪、狗、猫、马、牛等，特别是人)等。 
本发明药剂可通过任何途径施用。本发明中的施用途径包括全身施用(例如，口服施用或注射施用)、局部施用、眼周施用(例如，下-Tenon’s囊施用)、结膜施用、眼内施用、视网膜下施用、脉络膜上施用和眼球后施用等。本发明药剂的施用模式可以根据对VAP-1相关的疾病的应用是否是预防性或治疗性的等而适当地确定。 
本发明药剂优选是在施用的受试者例如哺乳动物特别是人被诊断为具有VAP-1相关的疾病之后立即施用(预防性治疗)，或者是在施用的受试者显示VAP-1相关的疾病发病之后立即施用(治疗性治疗)。治疗计划可以根据所用活性成分的种类、剂量、施用途径、起因以及必要时VAP-1相关的疾病的知晓水平等来适当地确定。 
作为本发明药剂的施用方法，可以使用一般性药剂本身已知的方法。施用途径可以是适当有效的一种，并且可以使用一种或多种途径。因此，上述施用途径仅仅是示例性的而不作任何限定。 
用于施用的受试者例如动物包括人特别是人的本发明药剂的剂量，是在施用的受试者中在合理的时期足以提供期望应答的量。该剂量根据包括下列的各种因素适当地确定：所用活性成分的强度，施用受试者的年龄、种类、症状、疾病状态、体重和疾病严重度，施用的途径、时间和频率等。该剂量还可以根据施用的途径、时间和频率等来适当地控制。根据症状或疾病状态，涉及多次施用的长期治疗可能是必要的。 
剂量和施药日程可以通过本领域技术人员已知范围内的技术来确定。一般地，预防或治疗是从低于化合物的最佳剂量的剂量开始的。此后，渐渐增加剂量直到在该情况下获得最佳效果。本发明药剂(VAP-1抑制剂等)通常可以以约0.03ng/kg体重/天-约300mg/kg体重/天，优选约0.003μg/kg体重/天-约10mg/kg体重/天的剂量，通过单次施用或者一天分2-4份或者以缓慢方式施用。 
本发明药物组合物优选含有“药学可接受的载体”以及作为活性成分的本发明化合物(VAP-1抑制剂)，其量为足以预防性或治疗性地治疗VAP-1相关的疾病的量。该载体可以是通常用于药剂的任何一种而不作特别限定，除非在考虑理化指标(例如，溶解度以及缺乏与该化合物的反应性)和施用途径时限定 
虽然本发明化合物在本发明药剂中的量根据组合物的配方而改变，其通常是0.00001-10.0wt％，优选0.001-5wt％，更优选0.001-1wt％。 
本发明药剂的施用形式不作特别限定，并且可以以不同的形式施用以实现期望的VAP-1抑制作用。本发明药剂是使用单独的本发明化合物配制的，或者与药学可接受的载体或添加剂例如稀释剂等组合配制的，并且经口服或胃肠外施用。制剂的性能和特征由所用活性成分的溶解度和化学性质、所选施用途径和标准制药实践确定的。用于口服施用的制剂可以是固体剂型(例如，胶囊剂、片剂、散剂)或者液体剂型(例如，溶液剂或混悬液剂)等。用于胃肠外施用的制剂可以是注射剂、点滴注射液等，其呈无菌溶液或混悬液的形式。固体口服制剂可以含有一般性的赋形剂等。液体口服制剂可以含有各种芳香剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂、助悬剂等。胃肠外制剂例如有无菌水性或非水性溶液或混悬液，并且可以特别地含有各种防腐剂、稳定剂、缓冲剂、增溶剂、助悬剂等。当必要时，可以加入各种等渗剂。 
本发明药剂可以含有其它药学活性化合物，只要它不会抑制本发明的效果。 
本发明药剂可以与其它药学活性化合物同时施用，只要它不会抑制本发明的效果。“同时施用”表示在本发明药剂施用之前或同时(例如，在相同或不同制剂中)或之后施用其它药学活性化合物。例如，皮质类固醇、***，甲基***，***或曲安奈德或者非甾体抗炎化合物(例如，布洛芬或氟比洛芬)可以同时被施用。类似地，可以同时施用维生素和矿物质(例如，锌、抗氧化剂(例如，类胡萝卜素(例如，叶黄素类胡萝卜素-如玉米黄素或叶黄素)))和微量营养素等。 
本发明化合物可用于制备药剂例如VAP-1抑制剂以及用于预防或治疗VAP-1相关的疾病的药剂。 
现解释本发明化合物的制备方法。 
其中各符号定义如上文。 
上述式(I)可以以下式(I’)重新描述。 
其中各符号定义如上文。 
式(I’)表示的化合物(下文亦可称为化合物(I’))可以通过使3种化合物(1)、(2)和(3)作为部分结构化学键合来制备，如以下流程1所示的。化合物(1)、(2)和(3)可以是呈其盐的形式。作为键合的顺序，可以使用包括使化合物化合物(1)和化合物(2)键合然后键合化合物(3)的方法，以及包括首先使化合物(2)和化合物(3)键合再最后键合化合物(1)的方法，两种顺序均产生化合物(I’)。必要时，键合之后侧链等的官能基转化可以导致转化成目标分子结构。此外，必要时，可以进行化合物(I’)的脱保护或者转化成药学可接受的盐。 
化合物(I’)的制备方法不限于上述的，并且本领域技术人员可以适宜地根据本身已知的一般方法修饰所述步骤。 
流程1 
其中A1、A2、B1、B2、X、R3、R6和R7定义如上文，R8是氢、1H-咪唑-1-基羰基等，L1是活性官能团其与化合物(2)的L2形成化学键以形成Y，L2是活性官能团其与化合物(1)的L1形成化学键以形成Y，以及L3是与化合物(3)反应以在化合物(I’)的分子末端构建酰肼结构的官能团并且构建-X-CO-结构。 
化合物(1)的L1是与化合物(2)的L2形成化学键以形成Y所必须的活性官能团。其实例包括但不限于-(CH2)u-CH＝CH2、-(CH2)u-C≡CH、-(CH2)u-CHO、-(CH2)u-卤素、-(CH2)u-OH、-(CH2)u-COOH、-(CH2)u-CO-卤素、-(CH2)u-NH2、-(CH2)u-SO3H、-(CH2)u-SO2-卤素、-(CH2)u-O-酰基其得自-(CH2)u-OH(例如，-(CH2)u-O-乙酰基等)、-(CH2)u-磺酸酯(例如，-(CH2)u-OSO2CH3等)、Wittig试剂其得自-(CH2)u-卤素等等(其中u是0-6的整数并且卤素是氯、溴或碘)。 
化合物(1)或其盐可以是商业可得的化合物，或者可以从商业可得的化合物通过一个或多个如以下制备实施例所示的一般有机反应步骤或者根据本身已知的方法来制备。 
化合物(2)的L2是与化合物(1)的L1形成化学键以形成Y所必须的活性官能团。其实例包括但不限于-(CH2)v-CH＝CH2、-(CH2)v-C≡CH、-(CH2)v-CHO、-(CH2)v-卤素、-(CH2)v-OH、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-CO-卤素、-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-SO3H、-(CH2)v-SO2-卤素、-(CH2)v-O-酰基其得自-(CH2)v-OH(例如，-(CH2)v-O-乙酰基等)、-(CH2)v-磺酸酯(例如，-(CH2)v-OSO2CH3等)、Wittig试剂其得自-(CH2)v-卤素等等(其中v是0-6的整数并且卤素是氯、溴或碘)。 
化合物(2)的L3是与化合物(3)反应并构建-X-CO-结构以在化合物(I’)的分子末端构建酰肼结构所必须的活性官能团。其例如是-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-CO-卤素、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-SH等(其中m定义如上文并且卤素是氯、溴或碘)，或者通过通过例如脱保护、水解、氧化还原等的反应产生这些官能团的官能团。其实例包括但不特别限于-(CH2)m-OSi(t-C4H9)(CH3)2、-(CH2)m-OTHP其中THP是四氢吡喃)、-(CH2)m-COOMe、-(CH2)m-CHO、-(CH2)m-NHCOCH3、-(CH2)m-NHCOO(t-C4H9)等(其中m定义如上文)。 
化合物(2)或其盐可以是商业可得的化合物，或者可以从商业可得的化合物通过一个或多个如以下制备实施例所示的一般有机反应步骤或者根据描述于WO2004/067521、2006/28269等中的本身已知的方法来制备。 
化合物(3)是在化合物(I’)的分子末端构建酰基肼结构的肼等效物或肼基羰基等效物。其可以是商业可得的，或者还可以根据本身已知的方法制备。此外，R3、R6和R7可以是保护基团，在此情况下它们 最后取代氢原子。引入R3、R6和R7的保护基以避免不必要的反应，并且是通过最后步骤除去的官能团。其实例包括显示于以下制备实施例等的-OCO-C(CH3)3。 
R8是氢、1H-咪唑-1-基羰基等，并且根据分子末端结构使用适宜的反应性官能团。 
首先，说明一种在化合物(I’)中构建Y的反应实例。 
当制备其中的Y是碳链的化合物(I’)时，使化合物(1)或其盐化学键合到化合物(2)或其盐(或者通过化合物(2)与化合物(3)事先缩合所获得的化合物)，其中利用Sonogashira-Hagiwara乙炔偶合、Sonogashira-Castero-Stephens乙炔偶合、Mizorogi-Heck反应、Wittig反应、Horner-Emmons反应、醛醇缩合反应、克莱森缩合或者类似的碳-碳键形成反应以构建含有低级亚烯基或低级亚炔基的Y。化合物(1)和(2)的适宜盐可以是与关于化合物(I)的示例性的那些相同的。虽然可能性使用多种碳碳键形成反应，作为优选的实例，当使用乙炔偶合反应时，期望的是L1是-(CH2)u-卤素并且L2是-(CH2)v-C≡CH，或者L1是-(CH2)u-C≡CH并且L2是-(CH2)v-卤素(其中u和v如上文定义并且卤素是氯、溴或碘)。该反应通常在一般性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈和四氢呋喃，或者不会不利地影响该反应的其它有机溶剂，或者其混合物中进行，反应中使用过渡金属催化剂例如乙酸钯(II)、二(乙腈)二氯化钯(II)等以及作为过渡金属催化剂的配体的化合物例如三苯膦、4，5-双(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯等，并且通常加入碱例如碳酸铯、二异丙基胺等。反应温度不是特别重要，并且反应在室温、冷却或加热下进行。 
当Wittig反应可类似反应用作碳-碳键形成反应时，期望的实例包括，对于L1而言为-(CH2)u-CHO，对于L2而言为得自-(CH2)v-卤素的磷 盐(Wittig试剂)等，或者对于L1而言为得自-(CH2)u-卤素的磷 盐(Wittig试剂)等并且对于L2而言为-(CH2)v-CHO(其中u和v定义如上文，并且卤素是氯、溴或碘)。该反应通常在一般性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氯甲烷，或者不会不利地影响该反应的其它有机溶剂，或者其混合物中进行，反应中存在一般性的碱例如乙醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、氢化钠、氢氧化钠等。反应温度不是特别重要，并且反应在室温、冷却或加热下进行。 
甚至在使用任何碳-碳键形成反应时，使所得产物通过已知的分离或纯化方式例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱层析等来分离或纯化，或者亦可以类似于化合物(I)示例的那些相似的盐。 
必要时，上述碳-碳键形成反应产生的低级亚烯基或低级亚炔基可以被氢化以转化成低级亚烷基。当包括低级亚烯基或低级亚炔基的Y被转化成亚烷基键时，根据一般性的方法在各种均相催化剂或非均相催化剂存在下进行氢化反应。特别地，优选使用非均相催化剂的催化氢化，其是在催化剂例如钯碳存在下进行的。虽然该反应是在例如烧瓶等的反应容器或者在高压釜中进行，其还可以使用连续氢化反应器并使用柱式反应催化剂(商品名：H-CUBE，ThalesNano制造)等进行。当Y被转化成低级亚烯基时，可以直接利用通过化合物(1)和化合物(2)等的Wittig反应获得的亚烯基结构，使用Lindlar催化剂等可以通过Sonogashira-Castero-Stephens乙炔偶合等使获得的亚炔基部分还原(叁键成为双键)。 
当使Y转化成低级亚炔基时，可以直接使用由化合物(1)和化合物(2)等的Wittig反应所获得的亚炔基结构。然而，其还可以根据一般方法，通过使Wittig反应所获得的亚烯基卤化(例如溴化)，然后使用碱等脱卤化氢(例如脱溴化氢)来构建。 
当制备其中的Y是酯、酰胺或磺酰胺的化合物(I’)时，使化合物(1)或其盐与化合物(2)或其盐(或者由化合物(2)和化合物(3)预先缩合所得化合物)缩合来构建酯或酰胺键。在此情况下，L1是-(CH2)u-OH、-(CH2)u-NH2、-(CH2)u-卤素等，并且L2是-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-CO-卤素、-(CH2)v-SO3H、-(CH2)v-SO2-卤素等，或者L1是-(CH2)u-COOH、-(CH2)u-CO-卤素、-(CH2)u-SO3H、-(CH2)u-SO2-卤素等，并且L2是-(CH2)v-OH、-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-卤素等，并且Y可以根据一般有机合成方法来构建(其中u和v定义如上文，并且卤素是氯、溴或碘)。该反应通过在一般性溶剂例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二***和N，N-二甲基甲酰胺中，以及在不会不利地影响该反应的任何其它有机溶剂中，或者其混合物中进行。当必要时，使用缩合剂例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N’-二环己基碳二亚胺、1，1’-羰二咪唑等。该反应在例如以下的添加剂存在下进行：N，N-二甲基-4- 氨基吡啶、1-羟基苯并***、1-羟基琥珀酰亚胺和3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪。反应温度不是特别重要，并且反应在室温、冷却或加热下进行。 
当制备其中的Y是胺的化合物(I’)时，L1是-(CH2)u-NH2或其盐等并且L2是-(CH2)v-CHO、-(CH2)v-卤素等；或者L1是-(CH2)u-CHO、-(CH2)u-卤素等并且L2是-(CH2)v-NH2或其盐等，并且Y可以根据一般有机合成方法来构建(其中u和v定义如上文，并且卤素是氯、溴或碘)。通常根据常规方法使胺和醛缩合得到Schiff碱，其通过硼氢化钠、氰基硼氢化钠等在作为反应溶剂的一般性溶剂例如四氢呋喃、二***、乙醇等中，或者在不会不利地影响该反应的任何其它有机溶剂中或者在其混合物中被还原，从而构建仲胺结构。相同结构还通过胺和卤素化合物的缩合反应来构建。当使用卤素化合物时，使用碱例如N，N-二异丙基胺、三乙胺、碳酸钾等作为反应剂，一般性溶剂例如四氢呋喃、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺，或者不会不利地影响该反应的其它有机溶剂或者其混合物用作反应溶剂。反应温度不是特别重要，并且反应在室温、冷却或加热下进行。所得产物亦可转化成类似于化合物(I)所示例的那些的盐。 
当制备其中的Y是醚键的化合物(I’)时，L1是-(CH2)u-OH等并且L2是-(CH2)v-OH、-(CH2)v-卤素、-(CH2)v-磺酸酯等；或者L1是-(CH2)u-OH、-(CH2)u-卤素、-(CH2)u-磺酸酯等并且L2是-(CH2)v-OH等，并且Y可以根据一般有机合成方法来构建(其中u和v定义如上文，并且卤素是氯、溴或碘)。可通过Williamson方法、从芳族卤化物使用铜催化剂等的醚合成方法、Mitsunobu反应、其它本身已知的生产方法来形成醚键。这些反应通常在一般性溶剂例如乙腈、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中，或者在不会不利地影响该反应的任何其它有机溶剂或在其混合物中进行。反应温度不是特别重要，并且反应在室温、冷却或加热下进行。所得产物亦可转化成类似于化合物(I)所示例的那些的盐。 
现阐述使肼基羰基基团引入到化合物(I’)的分子末端的反应实例。 
流程2 
当X是碳链或单键即-(CH2)m-时，R8通常是氢并且L3是-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-CO-卤素等(其中m定义如上文并且卤素是氯、溴或碘)，当L3是-(CH2)m-COOH时，可以通过使用缩合剂例如1，1’-羰二咪唑、N，N’-二烷基碳二亚胺等与化合物(3)缩合使肼基羰基基团引入到分子末端。当L3是-(CH2)m-CO-卤素时，不是特别需要使用缩合剂，并且在碱例如叔胺等存在下可以使肼基羰基基团直接引起缩合。当化合物(3)具有高亲核反应性时，亦可通过与作为羧化物例如-(CH2)m-COOCH3等的L3直接反应引入肼基羰基基团。反应通常在一般性溶剂例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中，或者在不会不利地影响该反应的任何其它有机溶剂，或者在其混合物中进行。反应温度不是特别重要，并且反应在室温、冷却或加热下进行。上文所示实施例和合成方法并不限于此。可以使用各种用于形成酰肼和酰胺键的有机反应。 
此外，L3：-(CH2)m-COOH可以通过羧化物例如-(CH2)m-COOCH3等的水解、-(CH2)m-CHO、-(CH2)m-CH2OH等的氧化反应作为合成步骤的一部分来构建。此外L3：-(CH2)m-CO-卤素可通过用卤化剂例如亚硫酰氯、草酰氯等处理-(CH2)m-COOH而获得。 
当制备其中的X是-(CH2)m-NH-的化合物(I’)时，-(CH2)m-NH2的结构(其中m定义如上文)作为L3是必需的。其可以从作为氨基或保护的氨基的起始物质阶段预先掺入到化合物(2)中，或者可以作为合成步骤的一部分通过硝基等的还原来构建。通过用例如从1，1’-羰二咪唑和叔丁氧基肼基甲酸酯等制备的2-(1H-咪唑-1-基羰基)肼甲酸叔丁酯[化合物(3)：R6＝CO-C-(CH3)3，R3＝R7＝氢，R8＝1H-咪唑-1-基羰基]处理氨基来构建目标结构。反应通常在一般性溶剂例如二氯甲烷、乙腈、四 氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中，或者在不会不利地影响该反应的任何其它有机溶剂中，或者在其混合物中进行。反应温度不是特别重要，并且反应在室温、冷却或加热下进行。 
当制备其中的X是-(CH2)m-O-的化合物(I’)时，-(CH2)m-OH的结构(其中m定义如上文)作为L3是必需的。其可以从作为羟基或保护的羟基的起始物质阶段预先掺入到化合物(2)中，或者可以作为合成步骤的一部分通过相应的醛或羧酸或者羧酸酯还原来构建。构建目标结构可以通过用例如1，1’-羰二咪唑处理羟基得到1H-咪唑-1-羧酸酯，然后使其用叔丁氧基肼基甲酸酯或肼处理，或者用从1，1’-羰二咪唑和叔丁氧基肼基甲酸酯等制备的2-(1H-咪唑-1-基羰基)肼甲酸叔丁酯[化合物(3)：R6＝CO-C-(CH3)3，R3＝R7＝氢，R8＝1H-咪唑-1-基羰基]处理羟基。反应通常在一般性溶剂例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中，或者在不会不利地影响该反应的任何其它有机溶剂中，或者在其混合物中进行。反应温度不是特别重要，并且反应在室温、冷却或加热下进行。 
当制备其中的X是-(CH2)m-S-的化合物(I’)时，-(CH2)m-SH的结构(其中m定义如上文)作为L3是必需的。其可以从作为硫烷基或保护的硫烷基的起始物质阶段预先掺入到化合物(2)中，或者可以作为合成步骤的一部分从相应的卤化物等通过一般的有机合成方法来构建。例如，构建目标结构可以通过用例如1，1’-羰二咪唑处理羟基得到1H-咪唑-1-硫羧酸酯，然后使其用叔丁氧基肼基甲酸酯或肼处理。反应通常在一般性溶剂例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中，或者在不会不利地影响该反应的任何其它有机溶剂中，或者在其混合物中进行。反应温度不是特别重要，并且反应在室温、冷却或加热下进行。 
令人期待的是，使化合物(I’)的B1和B2(A1的取代基)预先掺入到化合物(1)中，其是一种起始物质，或者掺入合成等效物，并在合成过程中进行必要的官能团转化。 
由此制备的化合物(I’)可以通过已知的分离或纯化方法例如结晶、重结晶、相转移、色谱层析等来分离或纯化。此外，其可以转化成药学可接受的盐。 
实施例
本发明通过参考实施例(制备实施例和试验例)在下面作更详细的说明，所述实施例不应解释为限制性的。制备实施例化合物的结构式、性质数据和化学结构数据集中显示于表1。 
虽然在以下制备实施例中“室温”通常表示约10℃至约30℃，其不是特别严格的限定性液体的混合比是以体积比计。除非另有说明“％”表示重量百分数。对于硅胶柱色谱法，使用Merck&Co.Inc产的色谱硅胶(Art.7734等)，或者是FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.产的色谱硅胶(BW-300SP、FL-60D、DM-2035等)；然而，硅胶不作特别限定，并且可以使用其它生产商的产品。质谱(MS)是通过大气压化学电离(APCI)法或者电喷射离子化(ESI)法来测定。用四甲基甲硅烷(0ppm)或d6-二甲基亚砜(2.49ppm)为内标测定1H-NMR光谱，所有δ值以ppm表示。以下缩写用于表示测定结果。 
s：单峰，d：双重峰，dd：二双重峰，dt：双三重峰，t：三重峰，tt：三三重峰，q：四重峰，tq：三四重峰，m：多峰，brs：宽单峰，brt：宽三峰，J：偶合常数，Hz：赫兹。 
此外，制备实施例中的缩写含义如下。 
Boc：叔丁氧基羰基 
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 
HOBt：1-羟基苯并***一水合物 
TMS：三甲基甲硅烷基 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺 
TBAF：氟化四正丁基铵 
THF：四氢呋喃 
Xantphos：4，5-双(二苯膦)-9，9-二甲基-呫吨 
Pd2bda3：三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物 
Ac：乙酰基 
BINOL：1，1’-双-2-萘酚 
TFA：三氟乙酸 
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺 
用于以下制备实施例的起始物质化合物可以以商业可得的产品获得，或者可以从商业可行的化合物通过以下制备实施例所示一般有 机反应的一个或多个步骤来制备，或者根据WO2004/067521等中所述本身已知的方法来制备。 
制备实施例1 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}乙酰胺盐酸盐 
步骤1
使2-(4-溴苯基)乙酸(20g，93mmol)、叔丁基肼基甲酸酯(14.7g，111mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(21.4g，112mmol)和1-羟基苯并***一水合物(17.1g，112mmol)溶解于二氯甲烷(400ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(80ml)。在室温下搅拌16小时之后，使反应混合物用1M盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝99∶1→90∶10)，得到2-[(4-溴苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(27g，产率88％)为白色固体。 
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.79(brs，1H)，8.75(brs，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，3.40(s，2H)，1.45-1.20(brs，9H)。 
步骤2
向2-[(4-溴苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(10g，30.4mmol)、碘化亚铜(I)(579mg，3.04mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(2.13g，3.03mmol)和三乙胺(8.5ml，61.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入乙炔基三甲基甲硅烷(6.3ml，45.5mmol)。在50℃下搅拌过夜后，将水加至反应混合物中，将该混合物用乙酸乙酯，再在减压下浓缩。使浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝30∶70→35∶65)，得到2-({4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙酰基)肼甲酸叔丁酯(7.1g，产率68％)为浅绿棕色固体。 
步骤3
向2-({4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙酰基)肼甲酸叔丁酯(10.1g，29.4mmol)在无水四氢呋喃(150ml)中的溶液中在0℃下加入氟化四正丁基铵(1M四氢呋喃溶液，29.4ml，29.4mmol)。在0℃下搅拌45min，使该混合物在减压下浓缩。向残余物中加入水，再将该混合物用乙酸乙酯萃取，使萃取物在减压下浓缩。使浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到2-[(4-乙炔基苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(7.7g，产率96％)为黄色固体。 
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.80(brs，1H)，8.75(brs，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，4.13(s，1H)，3.44(s，2H)，1.45-1.20(brs，9H)。 
步骤4
将乙酸钯(II)(2.5mg，0.011mmol)和三苯膦(11mg，0.044mmol)加至二异丙基胺(4ml)中，再使该混合物在室温下搅拌20min。加入N-(4-溴苯基)乙酰胺(78mg，0.365mmol)和2-[(4-乙炔基苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(100mg，0.365mmol)，再使该混合物在70℃下搅拌2小时。加入无水乙腈(2ml)，使该混合物进一步在70℃下搅拌1hr。使反应混合物冷却，浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)，得到2-({4-[(4-乙酰胺基苯基)乙炔基]苯基}乙酰基)肼甲酸叔丁酯(30mg，产率20％)。 
步骤5
将2-({4-[(4-乙酰胺基苯基)乙炔基]苯基}乙酰基)肼甲酸叔丁酯(29mg，0.071mmol)溶解于四氢呋喃-甲醇(1∶1)的混合物中，再使用装配有10％-钯碳柱的连续氢化反应器(商品名：H-CUBE，ThalesNano 产)氢化。使反应混合物浓缩，再使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)，得到2-({4-[(4-乙酰胺基苯基)乙基]苯基}乙酰基)肼甲酸叔丁酯(24mg，产率82％)。 
步骤6
将4M-氯化氢二氧六环溶液(1ml，4mmol)加至2-({4-[(4-乙酰胺基苯基)乙基]苯基}乙酰基)肼甲酸叔丁酯(23mg，0.056mmol)中，再使该混合物在室温下搅拌15min。使反应混合物在减压下浓缩，加入二氯甲烷，再将该混合物再次浓缩，除去氯化氢气体。通过过滤收集沉淀物，用***洗涤，再在减压下干燥，得到标题化合物(18mg，产率98％)为微黄色固体。 
制备实施例2 
N-{3-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}乙酰胺盐酸盐 
使用通过使在乙酸酐中的3-溴苯基胺在80℃下加热3hr获得的N-(3-溴苯基)乙酰胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例3 
N-{2-乙酰基氨基-5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡啶-3-基}乙酰胺二盐酸盐 
使用N，N’-(5-溴吡啶-2，3-二基)二乙酰胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例4 
N-{6-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡啶-2-基}乙酰胺二盐酸盐 
使用N-(6-溴吡啶-2-基)乙酰胺(其通过用乙酸酐处理6-溴吡啶-2-胺而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例5 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-3-三氟甲基苯基}乙酰胺盐酸盐 
使用N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例6 
2-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯氧基}乙酰胺盐酸盐 
步骤1
将7M-氨甲醇溶液(10ml，70mmol)加至2-(4-溴苯氧基)乙酸乙酯(1.0g，3.86mmol)中，再使该混合物在室温下搅拌2.5小时。反应混合物在减压下浓缩，得到2-(4-溴苯氧基)乙酰胺(870mg，产率98％)为白色固体。 
步骤2和后续的
使用上述2-(4-溴苯氧基)乙酰胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例7 
N-{5-[2-(肼基羰基甲基苯基)乙基]吡嗪-2-基}乙酰胺二盐酸盐 
使用N-(5-溴吡嗪-2-基)乙酰胺(其通过用乙酸酐处理5-溴吡嗪-2-胺而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例8 
N-{2-乙酰基氨基-5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}乙酰胺盐酸盐 
使用N，N’-(4-溴-1，2-次苯基)二乙酰胺(其通过用乙酸酐处理4-溴苯-1，2-二胺而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例9 
{4-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用2-碘代-1H-咪唑作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例10 
{4-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用4-碘代-3H-咪唑作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例11 
N-{5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡啶-2-基}乙酰胺二盐酸盐 
使用N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(其通过用乙酸酐处理5-溴吡啶-2-胺而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例12 
{4-[2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用4-(5-溴吡啶-2-基)吗啉作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例13 
2-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙炔基]苯氧基}乙酰胺盐酸盐 
使用根据实施例6合成的2-(4-溴苯氧基)乙酰胺作为起始物质，通过类似于实施例1步骤4和步骤6的方法合成标题化合物。(在步骤4之后，直接进行步骤6而不进行步骤5，其是叁键的氢化反应)。 
制备实施例14 
[4-(1H-咪唑-2-基乙炔基)苯基]乙酰肼二盐酸盐 
使用2-碘代-1H-咪唑作为起始物质，通过类似于制备实施例1步骤4和步骤6的方法合成标题化合物。(在步骤4之后，直接进行步骤 6而不进行步骤5，其是叁键的氢化反应)。 
制备实施例15 
[4-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基乙炔基)苯基]乙酰肼二盐酸盐 
使用4-(5-溴吡啶-2-基)吗啉作为起始物质，通过类似于制备实施例1步骤4和步骤6的方法合成标题化合物。(在步骤4之后，直接进行步骤6而不进行步骤5，其是叁键的氢化反应)。 
制备实施例16 
N-[5-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡嗪-2-基]乙酰胺二盐酸盐 
使用N-(5-溴吡嗪-2-基)乙酰胺(其通过用乙酸酐处理5-溴吡嗪-2-胺而获得)作为起始物质，通过类似于制备实施例1步骤4和步骤6的方法合成标题化合物。(在步骤4之后，直接进行步骤6而不进行步骤5，其是叁键的氢化反应)。 
制备实施例17 
N-[2-乙酰基氨基-4-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)苯基]乙酰胺盐酸盐 
使用N，N’-(4-溴-1，2-次苯基)二乙酰胺(其通过用乙酸酐处理4-溴苯-1，2-二胺而获得)作为起始物质，通过类似于制备实施例1步骤4和步骤6的方法合成标题化合物。(在步骤4之后，直接进行步骤6而不进行步骤5，其是叁键的氢化反应)。 
制备实施例18 
N-[3-乙酰基氨基-5-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡啶-2-基]乙酰胺二盐酸盐 
使用N，N’-(5-溴吡啶-2，3-二基)二乙酰胺作为起始物质，通过类似于制备实施例1步骤4和步骤6的方法合成标题化合物。(在步骤4之后，直接进行步骤6而不进行步骤5，其是叁键的氢化反应)。 
制备实施例19 
5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐 
步骤1
使氯化铵(558mg，10.4mmol)混悬于苯(5ml)中，再在0℃下滴加2M-三甲基铝甲苯溶液(5.2ml，10.4mmol)。搅拌1hr之后，加入5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(600mg，3.48mmol)在苯(5ml)中的溶液。使反应混合物加热至50℃，搅拌过夜。冷却之后，使反应混合物倾入到水中，再用饱和碳酸氢钠水溶液中和。使该混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→98∶2)，得到5-氯吡嗪-2-甲酰胺(236mg，产率43％)为白色固体。 
步骤2和后续的
使用上述5-氯吡嗪-2-甲酰胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例20 
2-{4-[2-(2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
步骤1
在10℃下向三苯膦(7.08g，27mmol)在无水二氯甲烷(11ml)中的溶液中滴加四溴化碳(4.3g，13mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液，使该混合物在相同温度下搅拌15min。使搅拌停止，收集反应混合物的上清液，再在10℃下滴加4-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.4mmol)在无水二氯甲烷(11ml)中的溶液。在5-10℃下搅拌40min后，加入三乙胺(4ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)。使混合物通过硅藻土垫过滤，再将不溶物质用二氯甲烷洗涤。合并滤液和洗涤溶液，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到4-[4-(2，2-二溴乙烯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，产率97％)为黄色油。 
步骤2
在-78℃下向4-[4-(2，2-二溴乙烯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.26g，2.79mmol)在无水四氢呋喃(25ml)中的溶液中滴加1.6M-n-丁基锂-己烷溶液(5.2ml，8.4mmol)和无水四氢呋喃(10ml)的混合物。在-78℃下搅拌2小时以后，将1.25M氯化氢-乙醇溶液(6.7ml，8.4mmol)滴加至反应混合物中。使该混合物温热至室温，加入水，再使该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物浓缩，再使浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9→1∶4)，得到4-(4-乙炔基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(553mg，产率68％)为黄色固体。 
步骤3
使用4-(4-乙炔基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-[(4-溴苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯作为起始物质，在类似于制备实施例1步骤4的那些反应条件下进行Sonogashira-Castero-Stephens乙炔偶合，得到4-[4-({4-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]羰基甲基苯基}乙炔基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(产率18％)。 
步骤4和后续的
4-[4-({4-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]羰基甲基苯基}乙炔基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯通过类似于制备实施例1步骤5-6的方法处理，以合成标题化合物。 
制备实施例21 
2-乙酰基氨基-4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基乙酸酯盐酸盐 
步骤1
将乙酸酐(3.8ml，39.9mmol)加至2-氨基-4-溴苯酚(1.5g，7.98mmol)中，使该混合物在80℃下搅拌3hr，再在100℃下搅拌2小时。 冷却至室温后，使反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，再将该混合物用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。使残余物用二***洗涤，干燥，得到2-乙酰基氨基-4-溴苯基乙酸酯(760mg，产率35％)为淡-白棕色固体。 
步骤2和后续的
使用上述2-乙酰基氨基-4-溴苯基乙酸酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例22 
{4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用2-碘代-1-甲基-1H-咪唑作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例23 
N-[4-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)苯基]乙酰胺盐酸盐 
使2-({4-[(4-乙酰胺基苯基)乙炔基]苯基}乙酰基)肼甲酸叔丁酯(其通过类似于制备实施例1步骤4的方法合成)通过类似于实施例1步骤6的方法脱保护，以合成标题化合物。 
制备实施例24 
N-[3-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)苯基]乙酰胺盐酸盐 
使用N-(3-溴苯基)乙酰胺作为起始物质，通过类似于制备实施例1步骤4和步骤6的方法合成标题化合物。(在步骤4之后，直接进行步骤6而不进行步骤5，其是叁键的氢化反应)。 
制备实施例25 
[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基乙炔基)苯基]乙酰肼二盐酸盐 
使用2-碘代-1-甲基-1H-咪唑作为起始物质，通过类似于制备实施例1步骤4和步骤6的方法合成标题化合物。(在步骤4之后，直接进行步骤6而不进行步骤5，其是叁键的氢化反应)。 
制备实施例26 
2-{4-[(2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)乙炔基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使4-[4-({4-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]羰基甲基苯基}乙炔基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(其通过制备实施例20步骤3合成)通过类似于实施例1步骤6的方法脱保护，以合成标题化合物。 
制备实施例27 
N-[5-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡啶-2-基]乙酰胺二盐酸盐 
使用N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺作为起始物质，通过类似于制备实施例1步骤4和步骤6的方法合成标题化合物。(在步骤4之后，直接进行步骤6而不进行步骤5，其是叁键的氢化反应)。 
制备实施例28 
N-[6-(4-肼基羰基甲基苯基乙炔基)吡啶-2-基]乙酰胺二盐酸盐 
使用N-(6-溴吡啶-2-基)乙酰胺作为起始物质，通过类似于制备实施例1步骤4和步骤6的方法合成标题化合物。(在步骤4之后，直接进行步骤6而不进行步骤5，其是叁键的氢化反应)。 
制备实施例29 
2-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
步骤1
向4-溴-N，N-二甲基苯胺(175mg，0.88mmol)、碳酸铯(476mg，1.46mmol)、4，5-双(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨(22mg，0.04mmol)和二(乙腈)二氯化钯(II)(10mg，0.04mmol)的混合物中加入无水乙腈(2ml)，再使该混合物在室温下搅拌15min。加入2-[(4-乙炔基苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(200mg，0.73mmol)在无水乙腈(4ml)中的溶液，再使该混合物在80℃下搅拌5小时。冷却之后，使反应混合物过滤，再将该不溶物质用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤溶液，再在减压下浓缩。使浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝97∶3)，得到 2-[(4-{[4-(二甲基氨基)苯基]乙炔基}苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(110mg，产率38％)为黄色固体。 
步骤2和后续的
将2-[(4-{[4-(二甲基氨基)苯基]乙炔基}苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯通过类似于制备实施例1步骤5-步骤6的方法处理，以合成标题化合物。 
制备实施例30 
2-(4-{2-[4-(二乙基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
使用4-溴-N，N-二乙基苯胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例31 
2-{4-[2-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用1-(4-溴苯基)吡咯烷作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1，然后通过制备实施例1步骤5-6的方法合成的。 
制备实施例32 
2-{4-[2-(4-哌啶-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用1-(4-溴苯基)哌啶作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1，然后通过制备实施例1步骤5-6的方法合成的。 
制备实施例33 
2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼三盐酸盐 
使用4-(4-碘代苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1，然后通过制备实施例1步骤5-6的方法合成的。 
制备实施例34 
2-(4-{2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
使用1-乙酰基-4-(4-碘代苯基)哌嗪(其通过用乙酸酐处理(4-碘代苯基)哌嗪而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例35 
2-(4-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
使用1-(4-碘代苯基)-4-甲基哌嗪作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1，然后通过制备实施例1步骤5-6的方法合成的。 
制备实施例36 
2-{4-[2-(4-吗啉-4-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用4-(4-碘代苯基)吗啉作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1，然后通过制备实施例1步骤5-6的方法合成的。 
制备实施例37 
2-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
使用3-溴-N，N-二甲基苯胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例38 
2-{4-[2-(3-吡咯烷-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用1-(3-溴苯基)吡咯烷作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例39 
2-{4-[2-(4-哌啶-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用1-(3-溴苯基)哌啶作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例40 
2-{4-[2-(3-哌嗪-1-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼三盐酸盐 
使用4-(3-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例41 
2-(4-{2-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
使用1-乙酰基-4-(3-溴苯基)哌嗪(其通过用乙酸酐处理(3-溴苯基)哌嗪而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例42 
2-{4-[2-(3-吗啉-4-基苯基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用4-(3-溴苯基)吗啉作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例43 
2-(4-{2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
使用5-溴-N，N-二甲基吡啶-2-胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例44 
2-{4-[2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼三盐酸盐 
使用5-碘代-2-吡咯烷-1-基吡啶作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1，然后通过制备实施例1步骤5-6的方法合成的。 
制备实施例45 
2-{4-[2-(6-哌啶-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼三盐酸盐 
使用5-碘代-2-哌啶-1-基吡啶作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例46 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼四盐酸盐 
使用4-(5-碘吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例47 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
使用1-乙酰基-4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪(其通过用乙酸酐处理1-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例48 
2-(4-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼四盐酸盐 
使用1-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例49 
2-{4-[2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼三盐酸盐 
使用2-溴-6-吡咯烷-1-基吡啶作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例50 
2-{4-[2-(6-哌啶-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼三盐酸盐 
使用2-溴-6-哌啶-1-基吡啶作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例51 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼四盐酸盐 
使用4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例52 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
使用1-乙酰基-4-(溴吡啶-2-基)哌嗪(其通过用乙酸酐处理1-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例53 
2-{4-[2-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼三盐酸盐 
使用4-(6-溴吡啶-2-基)吗啉作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例54 
2-{4-[2-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用5-溴-2-吡咯烷-1-基嘧啶作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例55 
2-{4-[2-(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用5-溴-2-哌啶-1-基嘧啶作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例56 
2-{4-[2-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼三盐酸盐 
使用4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例57 
2-(4-{2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
使用2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-溴嘧啶(其通过用乙酸酐处理5-溴 -2-哌嗪-1-基嘧啶而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例58 
2-{4-[2-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例59 
2-(4-{2-[4-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
步骤1
向1-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪(1.56g，5.05mmol)在无水二氯甲烷(17ml)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(1.2g，5.50mmol)，再使该混合物在室温下搅拌3小时。二氯甲烷加至反应混合物中，再将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩，得到4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.1g，产率100％)为油。 
步骤2和后续的
使用上述4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例60 
2-(4-{2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
使用1-乙酰基-4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪(其通过用乙酸酐处理1-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例61 
N-[4-{2-[4-(肼基羰基甲基)苯基]乙基}-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺盐酸盐 
使用N-[4-碘代-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例62 
N-[3-{2-[4-(肼基羰基甲基)苯基]乙基}-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺盐酸盐 
使用N-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(其通过用乙酸酐处理3-溴-5-(三氟甲基)苯胺而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例63 
2-{4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并 嗪-6-基)乙基]苯基}乙酰肼盐酸盐 
使用6-溴-2H-1，4-苯并 嗪-3(4H)-酮作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例64 
2-{4-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并 嗪-7-基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用7-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并 嗪作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1，然后通过制备实施例1步骤5-6的方法合成的。 
制备实施例65 
2-(4-{2-[4-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
步骤1
使1，4-二碘苯(9.98g，30.3mmol)、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g，10.1mmol)、碘化亚铜(I)(434mg，3.03mmol)、1，1’-双-2-萘酚(867mg，3.03mg)、磷酸三钾(5.14g，24.2mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在80℃下搅拌2天。加入1，4-二碘苯(3.33g，10.1mmol)，再使该混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，使该混合物通过硅藻土过滤，再将该不溶物质用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤溶液，再将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝80∶20)，得到5-(4-碘代苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.34g，产率33％)。 
步骤2和后续的
使用上述5-(4-碘代苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例66 
2-(4-{2-[4-(5-乙酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
步骤1
向5-(4-碘代苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(335mg，0.84mmol)在无水二氧六环(3ml)中的溶液中加入4M-盐酸二氧六环溶液(4ml，16mmol)。在室温下搅拌2小时后，使该混合物在减压下浓缩，加入二氯甲烷，使该混合物再次浓缩。残余物用二***和二氯甲烷洗涤，干燥，得到5-(4-碘代苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(272mg，96％)为淡-绿色固体。 
步骤2
使5-(4-碘代苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(269mg，0.80mmol)混悬于二氯甲烷(0.3ml)中，加入三乙胺(0.2ml)和乙酸酐(0.09ml，0.96mmol)。在室温下搅拌1hr后，加入二氯甲烷，再将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩，得到2-乙酰基-5-(4-碘代苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(255mg，产率93％)。 
步骤3和后续的
使用上述2-乙酰基-5-(4-碘代苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1，然后通过制备实施例1步骤5-6的方法合成的。 
制备实施例67 
2-(4-{2-[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
使用2-溴-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例68 
2-(4-{2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
使用4-(4-溴苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例69 
2-(4-{2-[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
使用4-(3-碘苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例70 
2-(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
使用4-(4-碘苄基)吗啉作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例71 
2-(4-{2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
使用4-(3-碘苄基)吗啉作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例72 
2-(4-{2-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酰肼盐酸盐 
步骤1
向4-(4-乙炔基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.87g，6.40mmol)在无水二氯甲烷(16ml)中的溶液中在0℃下加入三氟乙酸(16ml)。在0℃下搅拌30min，使该混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加至该残余物中，再将该混合物浓缩至干燥。使残余物用二氯甲烷洗涤(从固相中萃取)再将洗涤的溶液浓缩，得到4-(4-乙炔基-1，3-噻唑-2-基)哌啶(1.176g，产率98％)为白色固体。 
步骤2和后续的
使用1-乙酰基-4-(4-乙炔基-1，3-噻唑-2-基)哌啶(其通过用乙酸酐处理上述4-(4-乙炔基-1，3-噻唑-2-基)哌啶而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例73 
N-{5-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-2-噻吩基}乙酰胺盐酸盐 
步骤1
使4-(氯甲基)苯基乙酸(5.0g，27.1mmol)混悬于二氯甲烷(50ml)中，加入草酰氯(9.2ml，0.11mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。在室温下搅拌1hr后，使该混合物在减压下浓缩。将二氯甲烷(50ml)和叔丁基肼基甲酸酯(4.29g，32.5mmol)加至该残余物中，再使该混合物冷却至0℃。滴加N，N-二异丙基乙胺(14ml，81.3mmol)，再使该混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水 溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。将二***加至该残余物中，通过过滤收集所得沉淀物。浓缩滤液，再加入二***以回收第二结晶。使它们干燥，得到2-{[4-(氯甲基)苯基]乙酰基}肼甲酸叔丁酯(5.9g，第一和第二结晶，总产率73％)为淡-黄色固体。 
步骤2
使2-{[4-(氯甲基)苯基]乙酰基}肼甲酸叔丁酯(5.9g，19.7mmol)、三苯膦(5.18g，19.7mmol)和苯(15ml)的混合物在回流下加热21小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀物，用苯洗涤3次，再在减压下干燥，得到{4-[2-(叔丁氧基羰基)肼基羰基甲基]苄基}(三苯基)磷 氯化物(8.68g，产率78％)为白色固体。 
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.78(brs，1H)，8.74(brs，1H)，7.91(m，3H)，7.80-7.55(m，12H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，6.90(d，J＝7.9Hz，2H)，5.13(d，J＝15.6Hz，2H)，3.37(s，2H)，1.45-1.15(brs，9H)。 
步骤3
使{4-[2-(叔丁氧基羰基)肼基羰基甲基]苄基}(三苯基)磷 氯化物(2.97g，5.29mmol)混悬于无水四氢呋喃(8ml)中，冷却至-78℃。滴加n-丁基锂(1.6M-己烷溶液，3.3ml，5.3mmol)，再使该混合物在-78℃下搅拌15min，再在0℃下搅拌2小时。滴加N-(5-甲酰基噻吩-2-基)乙酰胺(280mg，1.65mmol)在无水四氢呋喃(2ml)中的溶液，再使该混合物温热至室温。在室温下搅拌过夜之后，加入饱和氯化铵水溶液。将该混合物用二氯甲烷萃取，再将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝97∶3→80∶20)，得到2-({4-[2-(5-乙酰基氨基噻吩-2-基)乙烯 基]苯基}乙酰基)肼甲酸叔丁酯(192mg，产率28％，E/Z混合物)为黄色固体。 
步骤4和后续的
将上述2-({4-[2-(5-乙酰基氨基噻吩-2-基)乙烯基]苯基}乙酰基)肼甲酸叔丁酯通过类似于制备实施例1步骤5(氢化)和步骤6(脱保护)的方法处理以合成标题化合物。 
制备实施例74 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基噻吩-2-基)乙基]苯基}乙酰肼三盐酸盐 
步骤1
使{4-[2-(叔丁氧基羰基)肼基羰基甲基]苄基}(三苯基)磷 氯化物(379mg，0.67mmol)和4-(5-甲酰基噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.34mmol)混悬于无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，再使该混悬液冷却至0℃。用无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)稀释乙醇钠(21％wt乙醇溶液，0.25ml，0.67mmol)，再滴加至其中。使反应混合物温温热至室温，搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液，再使该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到4-[5-(2-{4-[2-(叔丁氧基羰基肼基)羰基甲基]苯基}乙烯基)-2-噻吩基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(76mg，产率42％，E/Z混合物)。 
步骤2和后续的
使上述4-[5-(2-{4-[2-(叔丁氧基羰基肼基)羰基甲基]苯基}乙烯基)-2-噻吩基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯通过类似于制备实施例1步骤5(氢化)和步骤6(脱保护)的方法处理，以合成标题化合物。 
制备实施例75 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)噻吩-2-基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
步骤1
通过类似于制备实施例72步骤1的方法，使4-(5-甲酰基噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.37mmol)脱保护，得到5-哌嗪-1-基噻吩-2-甲醛(320mg，产率48％)。 
步骤2和后续的
将5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲醛(其通过用乙酸酐处理上述5-哌嗪-1-基噻吩-2-甲醛而获得)作为起始物质通过类似于制备实施例74步骤1(Wittig反应)和制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法处理以合成标题化合物。 
制备实施例76 
2-{4-[2-(5-吗啉-4-基噻吩-2-基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
使用5-吗啉-4-基噻吩-2-甲醛作为起始物质，标题化标题化合物是通过类似于制备实施例74步骤1(Wittig反应)和制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例77 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙烷磺酰胺盐酸盐 
步骤1
向从N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺通过根据WO2006/28269所述的Wittig反应和氢化反应合成的{4-[2-(2-乙酰基氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙酸(6.00g，19.7mmol)中加入乙酸(18ml)和浓盐酸(24ml)，再使该混合物在105-110℃下加热5小时。冷却之后，使反应混合物浓缩至干燥。将5％氯化氢甲醇溶液(30ml)加至该残余物中，再使该混合物在40℃下搅拌1.5hr，再在室温下搅拌12小时。浓缩反 应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，再使该混合物用乙酸乙酯萃取。使合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。将二异丙基醚加至该残余物中，再通过过滤收集沉淀物，用二异丙醚洗涤，再在减压下干燥，得到{4-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙酸甲酯(5.36g，产率98％)为白色固体。 
步骤2
向{4-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙酸甲酯(2.00g，7.24mmol)在氯仿(20ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(6.3ml，36.2mmol)，再使该混合物冷却至0℃。滴加乙磺酰氯(0.82ml，8.7mmol)，再将该混合物在0℃下搅拌过夜。将冰水(40ml)加至反应混合物中，再使该混合物搅拌10min。使该混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1→1∶0)，得到[4-(2-{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]乙酸甲酯(1.76g，产率66％)为白色固体。 
步骤3
向[4-(2-{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]乙酸甲酯(1.74g，4.72mmol)在二氧六环(17.4ml)中的溶液中在0℃下加入1M氢氧化钠水溶液(11.8ml，11.8mmol)，再使该混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，加入水(20ml)。冷却至0℃后，搅拌下滴加1M盐酸(16ml)。在0℃下搅拌30min，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，再在减压下干燥，得到[4-(2-{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]乙酸(1.66g，产率99％)。 
步骤4
向[4-(2-{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]乙酸(700mg，1.98mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的混悬液中加入1，1’-羰二咪唑(480mg，2.96mmol)，再使该混合物在40-45℃搅拌1hr。冷却至0℃后，加入叔丁基肼基甲酸酯(914mg，6.91mmol)，再使该混合物在室温下搅拌4小时。将水加至反应混合物中，使该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到2-{[4-(2-{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]乙酰基}肼甲酸叔丁酯(989mg，定量)为白色固体。 
步骤5
上述2-{[4-(2-{2-[(乙基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]乙酰基}肼甲酸叔丁酯通过类似于制备实施例1，步骤6(脱保护)的方法处理，合成标题化合物。 
制备实施例78 
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}甲烷磺酰胺盐酸盐 
使用甲磺酰氯替代制备实施例77步骤2的乙磺酰氯，合成[4-(2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯基]乙酸甲酯，标题化合物是通过类似于实施例77步骤3-5的方法合成的。 
制备实施例79 
2-[4-(2-{4-[乙基(甲基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼二盐酸盐 
步骤1
使1-溴-4-碘苯(2.0g，7.07mmol)、N-甲基乙胺(3.0ml，35.3mmol)、溴化亚酮(I)(203mg，1.41mmol)、1，1’-双-2-萘酚(405mg，1.41mmol)、磷酸三钾(3.0g，14.1mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在70℃搅拌2天。冷却至室温后，使混合物通过硅藻土垫过滤，再将该不溶物质用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤溶液，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化 (乙酸乙酯∶己烷＝0∶100→2∶98)，得到N-乙基-4-溴-N-甲基苯胺(1.04g，产率69％)为黄色油。 
步骤2和后续的
使用上述N-乙基-4-溴-N-甲基苯胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例80 
2-[4-(2-{4-[甲基(丙基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼二盐酸盐 
使用通过类似于制备实施例79步骤1的方法从1-溴-4-碘苯和N-甲基丙烷-1-胺合成的4-溴-N-甲基-N-丙基苯胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例81 
2-[4-(2-{4-[乙基(丙基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼二盐酸盐 
使用通过类似于制备实施例79步骤1的方法从1-溴-4-碘苯和N-乙基丙烷-1-胺合成的4-溴-N-乙基-N-丙基苯胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例82 
2-(4-{2-[4-(二丙基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
使用通过类似于制备实施例79步骤1的方法从1-溴-4-碘苯和N-丙基丙烷-1-胺合成的4-溴-N，N-二丙基苯胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例83 
2-[4-(2-{4-[(2-氨基乙基)(乙基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼三盐酸盐 
步骤1
在0℃下向氢化铝锂(1.1g，29mmol)在无水四氢呋喃(70ml)中的混悬液中滴加N-(4-溴苯基)乙酰胺(2.5g，12mmol)在无水四氢呋喃(30ml)中的溶液。使反应混合物温热至室温，搅拌15min。在60℃下进一步搅拌2小时后，使该混合物冷却至0℃。通过小份滴加水(1.8ml)，再滴加2M氢氧化钠水溶液(1.55ml)。搅拌15min后，加入硫酸钠溶液，再将该混合物进一步搅拌15min。使混合物通过硅藻土垫过滤，再将不溶物质用二氯甲烷洗涤。合并滤液和洗涤溶液，再在减压下浓缩，得到4-溴-N-乙基苯胺(2.28g，产率95％)为黄色油。 
步骤2
在0℃下向4-溴-N-乙基苯胺(1.28g，6.4mmol)、N-Boc-甘氨酸(1.57g，9.0mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.47g，7.7mmol)。使反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾入到稀碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。搅拌该混合物，静置并分配。水层用乙酸乙酯萃取。使合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩，得到[(4-溴苯基)(乙基)氨基羰基甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.255g，产率99％)为黄色固体。 
步骤3
在室温下向[(4-溴苯基)(乙基)氨基羰基甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.82g，5.10mmol)在无水四氢呋喃(25ml)中的溶液中滴加硼烷·二甲硫醚复合物(2.4ml，25.5mmol)。从观察到产生热量后，使该混合物在冰浴中搅拌10min，温热至室温，搅拌1.25小时。将反应混合物滴加至冰冷的甲醇(30ml)中，再使该混合物温热至室温，搅拌45min。使其倾入到稀碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。搅拌该混合物，静置并分配。水层用乙酸乙酯萃取。使合并的有机层用饱和盐 水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩，得到淡-黄色油(1.86g)。将其中的896mg用于合成制备实施例84的起始物质。其余964mg通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到{2-[(4-溴苯基)(乙基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(671mg，产率77％)为白色固体。 
步骤4和后续的
使用上述{2-[(4-溴苯基)(乙基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例84 
N-[2-(乙基{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]苯基}氨基)乙基]乙酰胺二盐酸盐 
步骤1
使制备实施例83步骤3合成的{2-[(4-溴苯基)(乙基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(896mg)溶解于二氧六环(5ml)，再在0℃下滴加4M-盐酸二氧六环溶液(5ml，20mmol)。在室温下搅拌2小时后，使该混合物在减压下浓缩。将二氯甲烷加至该残余物中，再使该混合物在减压下浓缩，重复此操作3次以除去挥发性成分例如氯化氢等。使残余物在减压下干燥，得到N-(4-溴苯基)-N-乙基乙烷-1，2-二胺二盐酸盐(1.044g)为黄色胶状固体。 
步骤2
在0℃下向N-(4-溴苯基)-N-乙基乙烷-1，2-二胺二盐酸盐(1.044g，相应于2.33mmol)、吡啶(4ml)和无水二氯甲烷(8ml)的混合物中滴加 乙酸酐(0.28ml，2.92mmol)。在室温下搅拌70min后，使反应混合物用二氯甲烷稀释(50ml)，用稀碳酸氢钠水溶液洗涤2次，再用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4→1∶0)，得到N-{2-[(4-溴苯基)(乙基)氨基]乙基}乙酰胺(460mg，2步总产率92％)为白色固体。 
步骤3和后续的
使用上述N-{2-[(4-溴苯基)(乙基)氨基]乙基}乙酰胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例85 
2-(4-{2-[6-(二乙基氨基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
步骤1
向2-氯-5-碘吡啶(1.0g，4.18mmol)在乙醇(8ml)中的混悬液中滴加二乙胺(0.43ml，4.18mmol)。在120℃下搅拌1天后，使该混合物在150℃搅拌6.5天(在反应期间，2当量的二乙胺添加两次)。使反应混合物冷却至室温，再在减压下浓缩，得到N，N-二乙基-5-碘吡啶-2-胺(460mg，产率40％)。 
步骤2和后续的
使用上述N，N-二乙基-5-碘吡啶-2-胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例86 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼四盐酸盐 
步骤1
在室温下向3-哌嗪-4-基吡啶(2.0g，12.25mmol)在二氯甲烷(20ml) 中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(3.21g，14.7mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，再使该混合物搅拌1hr。使反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.20g，产率99％)为微黄色油。 
步骤2
在室温下向4-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.80mmol)在乙腈(12ml)中的溶液中通过小份加入N-溴代琥珀酰亚胺(676mg，3.80mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，使反应混合物倾入到1M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。搅拌该混合物，静置并分配。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩，得到4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.26g，产率97％)。 
步骤3和后续的
使用上述4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例87 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
步骤1
1-乙酰基-4-吡啶-3-基哌嗪是通过用乙酸酐处理3-哌嗪-4-基吡啶而获得的。 
步骤2
1-乙酰基-4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪是从上述1-乙酰基-4-吡啶-3-基哌嗪通过类似于制备实施例86步骤2的方法用N-溴代琥珀酰亚胺溴化合成的。 
步骤3和后续的
标题化合物是从上述1-乙酰基-4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例88 
2-(4-{2-[5-(二乙基氨基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
步骤1
向4，5-双(二苯膦)-9，9’-二甲基呫吨(521mg，0.90mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(311mg，0.30mmol)、叔丁醇钠(2.16g，23mmol)和无水甲苯(37ml)的混合物中加入3-溴吡啶(1.5ml，15mmol)和二乙胺(1.9ml，18.0mmol)。使该混合物加热至70℃，再使该混合物搅拌3hr，再在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加至反应混合物中。搅拌该混合物，静置并分配。水层用乙酸乙酯萃取，再将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1→2∶1)，得到N，N-二乙基吡啶-3-胺(820mg，产率36％)为棕色油状物。 
步骤2和后续的
使用通过制备实施例86，步骤2的方法溴化上述N，N-二乙基吡啶-3-胺获得的6-溴-N，N-二乙基吡啶-3-胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例89 
2-[4-(2-{6-[乙基(甲基)氨基]吡啶-3-基}乙基)苯基]乙酰肼三盐酸盐 
步骤1
向4，5-双(二苯膦)-9，9’-二甲基呫吨(293mg，0.51mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(174mg，0.17mmol)、叔丁醇钠(974mg，10.0mmol)、2，5-二溴吡啶(2.0g，8.44mmol)和无水甲苯(30ml)的混合物中加入N-甲基乙胺(1.09ml，12.7mmol)。使该混合物加热至70℃，再使该混合物搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，再将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)，得到5-溴 -N-乙基-N-甲基吡啶-2-胺(1.21g，产率66％)为黄色油。 
步骤2和后续的
使用上述5-溴-N-乙基-N-甲基吡啶-2-胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例90 
2-[4-(2-{6-[甲基(丙基)氨基]吡啶-3-基}乙基)苯基]乙酰肼三盐酸盐 
使用通过类似于制备实施例79步骤1的方法从N-甲基丙烷-1-胺和2，5-二溴吡啶合成的5-溴-N-甲基-N-丙基吡啶-2-胺作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例91 
2-[4-(2-{6-[乙基(丙基)氨基]吡啶-3-基}乙基)苯基]乙酰肼三盐酸盐 
使用5-溴-N-乙基-N-丙基吡啶-2-胺(其从N-乙基丙烷-1-胺和2，5-二溴吡啶通过类似于制备实施例79步骤1的方法合成)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例92 
2-(4-{2-[6-(二丙基氨基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
使用5-溴-N，N-二丙基吡啶-2-胺(其从N-丙基丙烷-1-胺和2，5-二溴吡啶通过类似于制备实施例79步骤1的方法合成)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例93 
2-(4-{2-[6-(二乙基氨基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
使用6-溴-N，N-二乙基吡啶-2-胺(其从N-乙基乙烷胺和2，6-二溴吡啶通过类似于制备实施例79步骤1的方法合成)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例94 
2-(4-{2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
步骤1
向1-乙酰基哌嗪(316mg，4.78mmol)和2，4-二溴-1，3-噻唑(900mg，3.71mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液中加入三乙胺(0.78ml，5.56mmol)。使反应混合物在50℃下搅拌14hr，再在65℃下搅拌6小时。冷却至室温后，反应混合物倾入到水中，再使该混合物用乙酸乙酯萃取。使合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→98∶2)，得到1-乙酰基-4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(590mg，产率55％)为淡-白棕色固体。 
步骤2和后续的
使用上述1-乙酰基-4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)哌嗪作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例95 
2-{4-[2-(2-哌嗪-1-基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙酰肼二盐酸盐 
步骤1
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(767mg，4.12mmol)、2，4-二溴-1，3-噻唑(1.0g，4.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(9ml)中的溶液中加入三乙胺(0.86ml，6.18mmol)。使反应混合物在50℃下搅拌6hr，再在60℃下搅拌39小时。冷却至室温后，使反应混合物倾入到水中，再使该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→98∶2)，得到4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.09g，产率76％)为淡-白棕色固体。 
步骤2和后续的
使用上述4-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例96 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼二盐酸盐 
步骤1
将氟化钾(2.24g，38.5mmol)和碘化亚铜(I)(7.33g，38.5mmol)称取到烧瓶中，再使该混合物用煤气灯加热，同时在高真空下轻轻摇动直到内容物变成淡-黄绿色。冷却至室温后，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)、无水四氢呋喃(10ml)和三甲基(三氟甲基)甲硅烷(5.5ml，35mmol)。使该混合物加热至50℃，再搅拌21小时。在50℃下使2，6-二氯-3-碘吡啶(9.59g，35.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)-无水四氢呋喃(20ml)中的混合溶液滴加上述反应混合物中。在50℃下搅拌21小时后，加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(0.55ml，3.5mmol)，再使该混合物搅拌24小时。反应混合物冷却至室温，倾入到12％氨水溶液中，再使该混合物用二***萃取3次。将合并的有机层依次用12％氨水溶液、1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶己烷＝1∶4)，得到2，6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(7.32g，产率97.3％)。 
步骤2
向2，6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(2.38g，11.0mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液中滴加N，N-二异丙基乙胺(3.7ml，225mmol)。在0℃下滴加1-乙酰基哌嗪(1.69g，13.2mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液，再使该混合物在室温下搅拌5小时。使该混合物温热，在回流下加热2.5小时，再在室温下搅拌14小时。使反应混合物用二氯甲烷稀释，再用水洗涤。水层用二氯甲烷萃取2次，再使合并的有机层用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4→乙酸乙酯→乙醇∶乙酸乙酯＝1∶20)，得到1-乙酰基-4-[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(451mg，产率13％) 为黄色固体。 
步骤3和后续的
使用上述1-乙酰基-4-[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例97 
2-(4-{2-[6-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
步骤1
4-[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.67g，产率65％，灰白色固体)是通过类似于制备实施例96步骤2的方法从2，6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(1.51g，7.0mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.56g，8.38mmol)合成的。 
步骤2和后续的
使用上述4-[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例98 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)乙基]苯基}乙酰肼四盐酸盐 
使用4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例99 
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
使用3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯哒嗪(其是通过类似于制备实施例94步骤1的方法从3，6-二氯哒嗪获得的)作为起始物质，标题化合 物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例100 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)乙基]苯基}乙酰肼四盐酸盐 
使用4-(5-溴吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其通过制备实施例59步骤1中类似方式用二叔丁基二碳酸酯处理2-溴-5-哌嗪-1-基吡嗪而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例101 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
使用2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-溴吡嗪(其通过用乙酸酐处理2-溴-5-哌嗪-1-基吡嗪而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例102 
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼四盐酸盐 
使用4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其通过类似于制备实施例88步骤1的方法从3，5-二溴吡啶合成的)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例103 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)乙基]苯基}乙酰肼四盐酸盐 
使用4-(6-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例104 
2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼四盐酸盐 
使用4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其通过以制备实施例 59步骤1的类似方式用二叔丁基二碳酸酯处理1-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪而获得)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例105 
2-{4-[2-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)乙基]苯基}乙酰肼四盐酸盐 
使用4-(4-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其通过类似于制备实施例88步骤1的方法从2，4-二溴吡啶合成)作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例1步骤4-6的方法合成的。 
制备实施例106 
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)乙基]苯基}乙酰肼四盐酸盐 
步骤1
向(60ml)的4，6-二氯嘧啶(2.00g，13.4mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.00g，16.1mmol)在2-丙醇中的溶液中加入三乙胺(4.7ml，33.6mmol)，再使该混合物在回流下加热2小时。使该混合物在减压下浓缩，二氯甲烷加至该残余物中，再使该混合物用水洗涤。水层用二氯甲烷萃取，再使合并的有机层用无水硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到4-(6-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.80g，产率95％)为白色固体。 
步骤2和后续的
使用上述4-(6-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例107 
2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼四盐酸盐 
使用4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始物质，标题化合物是通过类似于制备实施例29步骤1(偶合步骤)，然后通过制备实 施例1步骤5(氢化)、步骤6(脱保护)的方法合成的。 
制备实施例108 
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基肼甲酸酯三盐酸盐 
步骤1
向5-溴吡啶-2-腈(551.3mg，3.012mmol)在无水二甲基甲酰胺(6.0ml)中的溶液中加入哌嗪-1-羧酸酯(670.6mg，3.601mmol)和碳酸钾(829.0mg，5.998mmol)。使该混合物在120℃搅拌63小时，再冷却至室温。加入乙酸乙酯(30ml)，再通过过滤收集沉淀物。将水(30ml)加至滤液中，将沉淀的固体通过过滤收集，再在减压下干燥，得到4-(6-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(642.9mg，产率74.0％)为微黄色固体。 
步骤2
在-78℃下向4-(6-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(144.2mg，0.500mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液中经5min滴加1.5M二异丁基氢化铝甲苯溶液(0.4ml，0.6mmol)。在-78℃下搅拌1.5小时后，加入1M盐酸(1ml)。使该混合物加热至室温，再搅拌1hr。加入饱和的碳酸钠水溶液，再将该混合物用二氯甲烷萃取。使有机层用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)，得到4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(73.4mg，产率50.4％)为微黄色固体。 
步骤3
向[4-(氯甲基)苯基]甲醇(4.691g，29.96mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中加入三苯膦(9.444g，36.01mmol)。使该混合物在回流下加热20小时，再冷却至室温。通过过滤收集沉淀物，再在减压下干燥，得到[4-(羟甲基)苄基](三苯基)磷 氯化物(11.47g，产率91.4％)为白色固 体。 
步骤4
向[4-(羟甲基)苄基](三苯基)磷 氯化物(1.283g，3.064mmol)、4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(876.3mg，3.008mmol)和无水四氢呋喃(10ml)的混合物中加入叔丁醇钾(383.9mg，3.421mmol)，再使该混合物在室温下搅拌1hr。将水(20ml)加至反应混合物中，再使该混合物用乙酸乙酯萃取3次。使合并的有机层用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。将含有目标产物的级分浓缩，再将获得的固体溶解于乙酸乙酯中，用0.2M盐酸萃取。水层用碳酸钠饱和，再使该混合物用乙酸乙酯萃取。使有机层用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩，得到4-(6-{2-[4-(羟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(850.2mg，产率71.5％，E/Z混合物)为淡-黄色固体。 
步骤5
向4-(6-{2-[4-(羟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(848.0mg，2.144mmol)在乙酸乙酯(45ml)中的溶液中加入5％钯碳(84.5mg，50％，含有水)，再使该混合物在室温和大气压下氢化11小时。使反应混合物通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，再使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝6∶4→7∶3)，得到4-(6-{2-[4-(羟甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(716.9mg，产率84.1％)为白色固体。 
步骤6
在室温下向4-(6-{2-[4-(羟甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(198.8mg，0.500mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入三氟乙酸(3ml)，再使该混合物搅拌2.5小时。反应混合物在减压下浓缩，将饱和碳酸氢钠水溶液加至该残余物中，再使该混合物用乙酸乙酯萃2取次。使合并的有机层用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。将无 水四氢呋喃(3ml)加至该残余物中，再加入乙酸酐(0.047ml，0.50mmol)和三乙胺(0.069ml，0.50mmol)。在室温下搅拌3小时以后，使该混合物在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20→1∶10)，得到(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)甲醇(113.4mg，产率66.8％)为微黄色固体。 
步骤7
向(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)甲醇(115.3mg，0.340mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的混悬液中加入1，1’-羰二咪唑(83.1mg，0.513mmol)，再使该混合物在室温下搅拌1.5小时。加入叔丁基肼基甲酸酯(137.5mg，1.040mmol)，再使该混合物在室温下搅拌7小时。加入叔丁基肼基甲酸酯(134.8mg，1.020mmol)，再使该混合物在室温下搅拌16小时。进一步加入叔丁基肼基甲酸酯(135.7mg，1.027mmol)，再使该混合物在50℃下搅拌8小时。加入水，再使该混合物用乙酸乙酯萃2取次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使残余物混悬于二氯甲烷(15ml)中，通过过滤收集，用二氯甲烷洗涤，再在减压下干燥。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)。使含有目标产物的级分浓缩，再将获得的固体混悬于乙酸乙酯(1ml)和二异丙醚(4ml)的混合物中，通过过滤收集，再在减压下干燥，得到4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(148.6mg，产率87.9％)为白色固体。 
步骤8
向4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(139.2mg，0.2797mmol)在无水二氯甲烷(1.4ml)中的混悬液中加入4M盐酸二氧六环溶液(1.4ml，5.6mmol)。在室温下搅拌8小时后，使该混合物在减压下浓缩。将乙酸乙酯加至浓缩的残余物中，再将该混合物在减压下再次浓缩。重复该操作2次以共沸除去氯化氢气体。使残余物溶解于乙醇(6ml)中，再加入乙酸乙酯(30ml)。过滤沉淀的固体，再在减压下干燥，得到标题化合物(105.3mg，产率74.3％) 为微黄色固体。 
制备实施例109 
N-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)肼甲酰胺三盐酸盐 
步骤1
向(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)甲醇(227.0mg，0.669mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.096ml，1.331mmol)。在室温下搅拌2小时后，使反应混合物浓缩。向该残余物中加入碳酸钠水溶液，再使该混合物用乙酸乙酯萃取。使有机层用无水硫酸镁干燥，再浓缩至干燥，得到1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(234.8mg，产率98.1％)为微黄色固体。 
步骤2
向1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(234.8mg，0.656mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入叠氮化钠(426.5mg，6.561mmol)，再使该混合物在室温下搅拌16小时。将碳酸钠水溶液和乙酸乙酯加至反应混合物中。搅拌该混合物，静置并分配。使有机层用无水硫酸镁干燥，再浓缩至干燥，得到1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(叠氮基甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(226.8mg，产率94.9％)为微黄色固体。 
步骤3
向1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(叠氮基甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(226.8mg，0.622mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中加入10％钯碳(45.1mg，含50％水)，再使该混合物在室温和大气压下氢化。将甲醇(10ml)加至反应混合物中，使反应混合物通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，再将该残余物用乙酸乙酯/二异丙醚(1∶1)的混合物洗涤，再在减压下干燥，得到1-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基} 苯基)甲烷胺(144.0mg，产率68.2％)为白色固体。 
步骤4
向1，1’-羰二咪唑(125.2mg，0.792mmol)在无水四氢呋喃(1ml)中的混悬液中加入叔丁基肼基甲酸酯(102.1mg，0.792mmol)，再使该混合物在室温下搅拌1hr。加入1-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)甲烷胺(130.7mg，0.386mmol)，再使该混合物在室温下搅拌4小时。使反应混合物在减压下浓缩，再加入乙酸乙酯和碳酸钠水溶液。搅拌该混合物，静置并分配。水层用乙酸乙酯萃取2次。使合并的有机层用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩，使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯→甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)。将含有目标产物的级分浓缩，再使获得的固体混悬于乙酸乙酯(5ml)和二异丙醚(10ml)的混合物中，过滤，再在减压下干燥，得到2-[(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)氨基甲酰基]肼甲酸叔丁酯(145.9mg，产率76.1％)为白色固体。 
步骤5
向2-[(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)氨基甲酰基]肼甲酸叔丁酯(121.0mg，0.243mmol)在无水二氧六环(1.2ml)中的混悬液中加入4M盐酸二氧六环溶液(1.2ml)。在室温下搅拌5小时后，使反应混合物在减压下浓缩。将乙酸乙酯(10ml)加至该残余物中，使该混合物在减压下再次浓缩。此操作进行3次以共沸除去氯化氢气体。使该残余和混悬于乙醇(3ml)和乙酸乙酯(6ml)的混合物中，过滤，用乙酸乙酯洗涤，再在减压下干燥，得到标题化合物(111.0mg，产率90.1％)为微黄色固体。 
制备实施例110 
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基肼甲酸酯三盐酸盐 
步骤1
在0℃下向4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270.4mg，0.9281mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2.5ml)。在0℃下搅拌1hr，使反应混合物在减压下浓缩。将无水二氯甲烷(2.5ml)加至该残余物中，加入乙酸酐(0.105ml，1.114mmol)，再使该混合物在室温下搅拌1hr。加入饱和碳酸氢钠水溶液，再将该混合物用乙酸乙酯萃取5次。使合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，再使滤液在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇∶二氯甲烷＝1∶30)，得到5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-甲醛(147.0mg，产率67.9％)为微黄色固体。 
步骤2
向1-(苯甲氧基)-4-(氯甲基)苯(4.890g，21.01mmol)在甲苯(25ml)中的混悬液中加入三苯膦(6.617g，25.23mmol)。使该混合物在回流下加热24小时，再冷却至室温。通过过滤收集沉淀物，再在减压下干燥，得到[4-(苯甲氧基)苄基](三苯基)磷 氯化物(9.166g，产率88.1％)为白色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例108步骤4的方法，使[4-(苯甲氧基)苄基](三苯基)磷 氯化物(743.1mg，1.414mmol)和5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-甲醛(329.8mg，1.414mmol)缩合，得到1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(苯甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-3-基)哌嗪(386.3mg，产率66.1％，E/Z混合物)为淡-黄色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例108步骤5的方法，使1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(苯甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-3-基)哌嗪(329.3mg，0.796mmol)氢化，得到4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯酚(249.8mg，产率96.4％)为微棕色固体。 
步骤5
通过类似于制备实施例108步骤7的方法，从4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯酚(221.1mg，0.680mmol)获得4-{2-[5-(4- 乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(139.2mg，产率42.4％)为白色固体。 
步骤6
通过类似于制备实施例108步骤8的方法，使4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(182.0mg，0.376mmol)脱保护，得到标题化合物(130.7mg，产率70.5％)为白色固体。 
制备实施例111 
3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基肼甲酸酯三盐酸盐 
步骤1
向间苯二甲基二醇(2.763g，20.00mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入浓盐酸(10ml)，再使该混合物在室温下搅拌8小时。加入水(50ml)，再搅拌该混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液(120ml)，再将该混合物静置并分配。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使该残余物溶解于甲苯(10ml)中，加入三苯膦(5.249g，20.00mmol)。使该混合物在回流下加热14小时，再冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体，用叔丁基甲基醚、甲醇(1ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合物洗涤，再在减压下干燥，得到[3-(羟甲基)苄基](三苯基)氯化物(3.898g，产率46.5％)为白色固体。 
步骤2
通过类似于制备实施例108步骤4的方法，使[3-(羟甲基)苄基](三苯基)磷 氯化物(1.675g，3.998mmol)和4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.165g，4.000mmol)缩合，得到4-(6-{2-[3-(羟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.111g，产率70.2％，E/Z混合物)为黄色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例108步骤5的方法，使4-(6-{2-[3-(羟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.109g，2.804mmol)氢 化，得到4-(6-{2-[3-(羟甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(696.1mg，产率62.4％)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例108步骤6的方法，从4-(6-{2-[3-(羟甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(695.0mg，1.748mmol)获得(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)甲醇(566.2mg，产率95.4％)为白色固体。 
步骤5
通过类似于制备实施例108步骤7的方法，从(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)甲醇(170.3mg，0.502mmol)获得3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(165.6mg，产率66.6％)为白色固体。 
步骤6
通过类似于制备实施例108步骤8的方法，使3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(153.5mg，0.328mmol)脱保护，得到标题化合物(130.5mg，产率78.4％)为微黄色固体。 
制备实施例112 
N-(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)肼甲酰胺三盐酸盐 
步骤1
通过类似于制备实施例109步骤1的方法，使(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)甲醇(340.3mg，1.003mmol)氯化，得到1-乙酰基-4-(6-{2-[3-(氯甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(276.8mg，产率77.1％)为微黄色固体。 
步骤2
通过类似于制备实施例109步骤2的方法，使1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(276.8mg，0.773mmol)叠氮化，得到1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(叠氮基甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(248.5mg，产率88.2％)为微黄色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例109步骤3的方法，使1-乙酰基-4-(6-{2-[3-(叠氮基甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(243.5mg，0.668mmol)还原，得到1-(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)甲烷胺(187.2mg，产率82.8％)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例109步骤4的方法，从1-(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)甲烷胺(182.5mg，0.538mmol)获得2-[(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)氨基甲酰基]肼甲酸叔丁酯(229.5mg，产率86.0％)为白色固体。 
步骤5
通过类似于制备实施例109步骤5的方法，使2-[(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)氨基甲酰基]肼甲酸叔丁酯(223.6mg，0.450mmol)脱保护，得到标题化合物(207.8mg，产率91.2％)为微黄色固体。 
制备实施例113 
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基肼甲酸酯三盐酸盐 
步骤1
向3-氟-4-甲基苯甲酸(7.707g，50.00mmol)在乙醇(35ml)中的溶液中加入浓硫酸(1.5ml)，再将该混合物在回流下加热6小时。使反应混合物冷却至0℃，加入冰水和饱和碳酸氢钠水溶液，使该混合物用二***萃取2次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，再用饱和盐水洗涤1次，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩，得到3-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(8.599g，产率94.4％)为无色油状物。 
步骤2
向3-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(8.586g，47.13mmol)在四氯化碳(70ml) 中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.388g，47.13mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(309.6mg，1.885mmol)，再使该混合物在90℃下搅拌30min，再在100℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至0℃，滤出沉淀的固体，再用己烷洗涤2次。合并滤液和洗涤溶液，再将该混合物用水洗涤2次，再用饱和盐水洗涤1次，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使残余物溶解于甲苯(30ml)中，加入三苯膦(9.891g，37.71mmol)。将该混合物在回流下加热40min，再冷却至室温。通过过滤收集沉淀物，再在减压下干燥，得到[4-(乙氧基羰基)-2-氟苄基](三苯基)磷 溴化物(16.52g，产率67.0％)为白色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例108步骤4的方法，使[4-(乙氧基羰基)-2-氟苄基](三苯基)磷 溴化物(2.513g，4.802mmol)和4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.166g，4.002mmol)缩合，得到4-(6-{2-[4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基]乙烯基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.802g，产率98.9％，E/Z混合物)为淡棕色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例108步骤5的方法，使4-(6-{2-[4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基]乙烯基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.796g，3.942mmol)氢化，得到4-(6-{2-[4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.727g，产率95.8％)为微棕色固体。 
步骤5
在-78℃下经10min向4-(6-{2-[4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.414g，3.091mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液中滴加1M二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液(12ml，12mmol)。在-78℃下搅拌30min后，使该混合物加热至室温，再搅拌1hr 40min。冷却至-78℃后，经5min滴加1M二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液(6ml，6mmol)。使该混合物加热至室温并搅拌40min。加入饱和酒石酸钾钠水溶液(150ml)，搅拌该混合物，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1→乙酸乙 酯)，得到4-(6-{2-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.046g，产率81.4％)为微黄色固体。 
步骤6
通过类似于制备实施例108步骤6的方法，使4-(6-{2-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.209g，2.910mmol)脱保护并乙酰化，得到(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苯基)甲醇(838.9mg，产率80.3％)为微黄色固体。 
步骤7
通过类似于制备实施例108步骤7的方法，从(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苯基)甲醇(286.4mg，0.801mmol)获得4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(254.8mg，产率61.7％)为白色固体。 
步骤8
通过类似于制备实施例108步骤8的方法，使4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(230.5mg，0.447mmol)脱保护，得到标题化合物(211.3mg，产率90.1％)为微黄色固体。 
制备实施例114 
N-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基)肼甲酰胺三盐酸盐 
步骤1
通过类似于制备实施例109步骤1的方法，使(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苯基)甲醇(357.4mg，1.000mmol)氯化，得到1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(氯甲基)-2-氟苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(375.0mg，产率99.8％)为黄色固体。 
步骤2
通过类似于制备实施例109步骤2的方法，使1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(氯甲基)-2-氟苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(373.3mg，0.993mmol)叠氮化，得到1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(叠氮基甲基)-2-氟苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(356.7mg，产率93.9％)为白色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例109步骤3的方法，使1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(叠氮基甲基)-2-氟苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(352.1mg，0.921mmol)还原，得到1-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苯基)甲烷胺(265.9mg，产率81.0％)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例109步骤4的方法，从1-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苯基)甲烷胺(241.5mg，0.678mmol)获得2-[(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基)氨基甲酰基]肼甲酸叔丁酯(314.4mg，产率90.2％)为白色固体。 
步骤5
通过类似于制备实施例109步骤5的方法，使2-[(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基)氨基甲酰基]肼甲酸叔丁酯(298.9mg，0.581mmol)脱保护，得到标题化合物(279.6mg，产率91.9％)为微黄色固体。 
制备实施例115 
2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基肼甲酸酯 
步骤1
通过类似于制备实施例108步骤4的方法，使({5-[2-(乙酰氧基)乙基]噻吩-2-基}甲基)(三苯基)磷 氯化物(2.320g，4.823mmol)和5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-甲醛(1.000g，4.287mmol)缩合，得到2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}噻吩-2-基)乙基乙酸酯(1.355g，产率79.1％，E/Z混合物)为黄色油以及2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}噻吩-2-基)乙醇(307.0mg，产率20.0％，E/Z混合物)为黄色油。 
步骤2
通过类似于制备实施例108步骤5的方法，使2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}噻吩-2-基)乙基乙酸酯(1.100g，2.753 mmol)氢化，得到2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基乙酸酯(956.5mg，产率86.5％)为白色固体。 
步骤3
在0℃下向2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基乙酸酯(719.0mg，1.791mmol)在二氧六环(6.3ml)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(6.27ml，6.27mmol)和水(6.3ml)。在室温下搅拌1hr后，使该混合物冷却至0℃，再加入1M盐酸(8.0ml，8.0mmol)。使该混合物在减压下浓缩，将饱和碳酸氢钠水溶液加至该残余物中，再将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶丙酮＝7∶3→5∶5)，得到2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙醇(608.7mg，产率94.5％)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例108步骤7的方法，从2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙醇(350.0mg，0.974mmol)获得2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(544.7mg)为无色油状物。 
步骤5
通过类似于制备实施例108步骤8的方法，使2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(相应于0.974mmol)用4M氯化氢二氧六环溶液处理。将获得的盐酸盐溶解于2-丙醇-乙醇(9∶1)混合物中，再通过氨基丙醇盐化硅胶过滤。将该氨基丙醇盐化硅胶用2-丙醇-二氯甲烷(1∶9)洗涤，合并滤液和洗涤溶液，再在减压下浓缩成约20ml。加入己烷(200ml)，使该混合物在减压下再次浓缩至约40ml。将己烷(200ml)加至该残余物中，再搅拌该混合物。通过过滤收集所得固体，用己烷洗涤，再在减压下干燥，得到标题化合物(350.1mg，产率86.1％)为白色固体。 
制备实施例116 
5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-碳酰肼 
步骤1
向5-甲酰基噻吩-2-甲酸(2.000g，12.81mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入水(2.5ml)。通过小份加入硼氢化钠(1.453g，38.42mmol)，再使该混合物在室温下搅拌1hr。通过添加少量的1M盐酸使反应混合物调节至pH约为8，再用乙酸乙酯洗涤。通过添加浓盐酸将水层调节至pH 2-2.5，再用氯化钠饱和。使该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再浓缩至干燥，得到5-(羟甲基)噻吩-2-甲酸(1.430g，产率70.6％)为黄色固体。 
步骤2
向5-(羟甲基)噻吩-2-甲酸(1.430g，9.040mmol)在无水甲醇(140ml)中的溶液中加入浓硫酸(88.7mg，0.904mmol)，使该混合物在回流下加热40小时。冷却至0℃后，加入碳酸钠(300mg)，再在减压下使该混合物浓缩至约50ml。加入饱和盐水，再将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩，得到5-(羟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.444g，产率92.7％)为黄色油。 
步骤3
在0℃下向5-(羟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.440g，8.362mmol)在无水氯仿(7.5ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(3.62ml，50.17mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，使该混合物在减压下浓缩。使残余物溶解于无水氯仿(10ml)中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此操作重复3次以共沸除去亚硫酰氯。使该残余物在减压下干燥，得到粗制的5-(氯甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.782g)为棕色油。 
步骤4
通过类似于制备实施例108步骤3的方法，从粗制的5-(氯甲基) 噻吩-2-甲酸甲酯(相应于8.362mmol)获得{[5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]甲基}(噻吩)磷 氯化物(2.759g，产率72.8％)为淡-黄赭色固体。 
步骤5
通过类似于制备实施例108步骤4的方法，使{[5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]甲基}(噻吩)磷 氯化物(1153.3mg，2.546mmol)和5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-甲醛(540.0mg，2.315mmol)缩合，得到5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}噻吩-2-甲酸甲酯(818.6mg，产率95.2％)为黄色固体。 
步骤6
通过类似于制备实施例108步骤5的方法，使5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}噻吩-2-甲酸甲酯(730.0mg，1.965mmol)氢化，得到5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-甲酸甲酯(657.9mg，产率89.6％)为淡黄白色固体。 
步骤7
在0℃下向5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-甲酸甲酯(550.0mg，1.473mmol)在二氧六环(4.5ml)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(5.15ml，5.15mmol)和水(2.2ml)。在室温下搅拌1hr后，使该混合物冷却至0℃，加入1M盐酸(8.84ml，8.84mmol)。再使该混合物浓缩至干燥，得到粗制的5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-甲酸盐酸盐为淡-黄色固体。 
步骤8
向粗制的5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-甲酸盐酸盐(相应于1.473mmol)中加入无水四氢呋喃(10ml)、三乙胺(10ml)和1，1’-羰二咪唑(477.7mg，2.946mmol)，使该混合物在45℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入四氢呋喃(20ml)，再将不溶物质滤出。使滤液在减压下浓缩，再将乙酸乙酯(200ml)和冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)加至残余物中。搅拌该混合物，静置并分配。水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥， 再在减压下浓缩至约20ml。加入二异丙醚(100ml)。使该混合物在减压下再次浓缩至约20ml，加入二异丙醚(100ml)。通过过滤收集沉淀物，用二异丙基醚洗涤，再在减压下干燥，得到粗制的1-乙酰基-4-(6-{2-[5-(1H-咪唑-1-基羰基)噻吩-2-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(706.3mg)为淡黄白色固体。 
步骤9
向粗制的1-乙酰基-4-(6-{2-[5-(1H-咪唑-1-基羰基)噻吩-2-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(481.8mg，相应于1.000mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的混悬液中加入叔丁基肼基甲酸酯(396.5mg，3.000mmol)，再使该混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩，再使残余物通过氨基丙醇盐化硅胶柱色谱法纯化(甲醇∶二氯甲烷＝2∶98)，得到微黄色固体(448.2mg)。使其进一步通过氨基丙醇盐化硅胶柱色谱法纯化(丙酮∶二氯甲烷＝1∶10)，得到白色固体(394.2mg)。使其溶解于二氯甲烷，再向其中滴加二***以使其重结晶。在减压下使该结晶干燥，得到2-[(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)羰基]肼甲酸叔丁酯(300.9mg，产率61.5％，总计3步)为白色固体。 
步骤10
在0℃下向2-[(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)羰基]肼甲酸叔丁酯(300.0mg)在无水二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.91ml，12.3mmol)。在室温下搅拌1hr后，使该混合物再次冷却至0℃，加入三氟乙酸(0.91ml，12.3mmol)。在室温下搅拌12.5小时后，使反应混合物在减压下浓缩。将乙酸乙酯(30ml)加至该残余物中，使该混合物在减压下再次浓缩。此操作重复3次以共沸除去三氟乙酸。使残余物通过氨基丙醇盐化硅胶柱色谱法纯化(2-丙醇∶二氯甲烷＝1∶9)。在减压下将含有目标产物的级分浓缩至约20ml，加入己烷(50ml)。此操作重复3次以使目标产物结晶。将己烷(100ml)加至该混合物中，过滤沉淀物，再用二***-己烷(1∶1)的混合溶剂洗涤，再在减压下干燥，得到标题化合物(173.2mg，产率75.7％)为白色固体。 
制备实施例117 
N-[2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]肼甲酰胺 
步骤1
通过类似于制备实施例109步骤1的方法，使2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙醇(300.0mg，1.113mmol)氯化，得到粗制的1-乙酰基-4-(6-{2-[5-(2-氯乙基)噻吩-2-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(463.4mg)为棕色油状物。 
步骤2
通过类似于制备实施例109步骤2的方法，使粗制的1-乙酰基-4-(6-{2-[5-(2-氯乙基)噻吩-2-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(相应于1.113mmol)叠氮化，得到1-乙酰基-4-(6-{2-[5-(2-叠氮基乙基)噻吩-2-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(376.6mg，产率88.0％，总计2步)为微黄色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例109步骤3的方法，使1-乙酰基-4-(6-{2-[5-(2-叠氮基乙基)噻吩-2-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(375.0mg，0.975mmol)还原，得到2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙烷胺(360.4mg，定量)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例109步骤4的方法，从2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙烷胺(360.4mg，0.975mmol)获得2-{[2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]氨基甲酰基}肼甲酸叔丁酯(499.4mg，产率99.1％)为无色油状物。 
步骤5
通过类似于制备实施例115步骤5的方法，使2-{[2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]氨基甲酰基}肼甲酸叔丁酯(498.0mg，0.964mmol)用4M氯化氢二氧六环溶液脱保护。使粗产物通过氨基丙醇盐化硅胶纯化，再从二氯甲烷-甲醇中重结晶，得到标题化合物(170.8mg，产率42.5％)为淡黄白色固体。 
制备实施例118 
2-(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼三盐酸盐 
步骤1
通过类似于制备实施例108步骤4的方法，使[3-(羧甲基)苄基](三苯基)磷 溴化物(491.9mg，1.001mmol)和5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-甲醛(257.9mg，1.106mmol)缩合，得到(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}苯基)乙酸(296.3mg，产率81.0％，E/Z混合物)为淡棕色固体。 
步骤2
通过类似于制备实施例108步骤5的方法，使(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}苯基)乙酸(294.0mg，0.805mmol)氢化，得到(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酸(227.1mg，0.618mmol，产率76.8％)为白色固体。 
步骤3
向(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酸(213.4mg，0.581mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混悬液中加入1，1’-羰二咪唑(188.9mg，1.165mmol)，再使该混合物在室温下搅拌1.5小时。加入叔丁基肼基甲酸酯(460.3mg，3.483mmol)，再使该混合物在室温下搅拌14小时。将水和乙酸乙酯加至反应混合物中，再搅拌该混合物，静置并分配。水层用乙酸乙酯萃取。使合并的有机层用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使残余物硅胶柱色谱法纯化3次(乙酸乙酯→甲醇∶二氯甲烷＝1∶15，甲醇∶二氯甲烷＝1∶20，甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)，得到2-[(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(219.4mg，产率78.4％)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例1步骤6的方法，使2-[(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰基]肼甲酸叔丁酯(218.6mg，0.454mmol)脱保护，得到标题化合物(171.5mg，产率77.0％)为黄色固体。 
制备实施例119 
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)丙烷酰肼三盐酸 
步骤1
制备实施例108步骤4，使{4-[(E)-2-羧基乙烯基]苄基}(三苯基)磷 溴化物(503.9mg，1.001mmol)和5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-甲醛(257.3g，1.103mmol)缩合，得到(2E)-3-(4-{2-[5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}苯基)丙-2-烯酸(355.1mg，产率94.0％)为淡棕色固体。 
步骤2
通过类似于制备实施例108步骤5的方法，使(2E)-3-(4-{2-[5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}苯基)丙-2-烯酸(346.9mg，0.919mmol)氢化，得到3-(4-{2-[5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)丙酸(286.5mg，产率81.7％)为白色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例118步骤3的方法，使3-(4-{2-[5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)丙酸(267.2mg，0.700mmol)和叔丁基肼基甲酸酯(559.9mg，4.237mmol)缩合，得到2-[3-(4-{2-[5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)丙酰基]肼甲酸叔丁酯(292.0mg，产率84.1％)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例1步骤6的方法，使2-[3-(4-{2-[5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)丙酰基]肼甲酸叔丁酯(251.6mg，0.508mmol)脱保护，得到标题化合物(248.2mg，产率96.8％)为白色固体。 
制备实施例120 
2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙酰肼 
步骤1
使(5-甲酰基噻吩-2-基)乙酸甲酯(2.700g，14.66mmol)溶解于20％ 甲醇-四氢呋喃的混合溶剂中。使该混合物冷却至-10℃，再加入硼氢化钠(277.2mg，7.33mmol)。在-10℃至0℃下搅拌1hr后，加入硼氢化钠(277.2mg，7.33mmol)。在0℃下搅拌2小时，加入乙酸(0.84ml，14.7mmol)，再使该混合物在减压下浓缩。将水(50ml)加至该残余物中，再使该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到微黄色油(2.179g)。使其进一步通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)，得到(5-羟甲基噻吩-2-基)乙酸甲酯(1.987g，产率72.8％)为微黄色油。 
步骤2
向(5-羟甲基噻吩-2-基)乙酸甲酯(1.920g，10.31mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(1.349g，11.34mmol)，再使该混合物冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(1.57ml，11.3mmol)，再将该混合物在0℃下搅拌4小时。使反应混合物倾入到冰水中，再将该混合物用二***萃取3次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使残余物溶解于无水乙腈(15ml)。加入三苯膦(3.515g，13.40mmol)，再使该混合物在80℃下搅拌12小时。冷却至室温后，滴加二异丙醚(30ml)。通过过滤收集沉淀物，再用二异丙基醚洗涤，再在减压下干燥，得到{[5-(2-甲氧基羰基甲基)噻吩-2-基]甲基}(三苯基)磷 氯化物(4.011g，产率85.4％)为黄赭色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例108步骤4的方法，使{[5-(2-甲氧基羰基甲基)噻吩-2-基]甲基}(三苯基)磷 氯化物(744.7mg，1.595mmol)和5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-甲醛(310.0mg，1.329mmol)缩合，得到(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}噻吩-2-基)乙酸甲酯(490.2mg，产率95.7％，E/Z混合物)为黄色油。 
步骤4
通过类似于制备实施例108步骤5的方法，使(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}噻吩-2-基)乙酸甲酯(490.0mg，1.271 mmol)氢化，得到(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙酸甲酯(454.5mg，产率92.3％)为无色油状物。 
步骤5
向(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙酸甲酯(390.0mg，1.006mmol)在无水甲醇(15ml)中的溶液中加入肼一水合物(503.8mg，10.06mmol)，再使该混合物在50℃下搅拌11小时，再在室温下搅拌12小时。使反应混合物在减压下浓缩，再使残余物溶解于5％甲醇-二氯甲烷混合物中，再通过氨基丙醇盐化硅胶过滤。滤液在减压下浓缩，再将该残余物通过氨基丙醇盐化硅胶柱色谱法纯化(2％甲醇-二氯甲烷混合物)，得到白色固体(381.2mg)。使其溶解于二氯甲烷(5ml)，再滴加二***(50ml)。通过过滤收集沉淀物，用***洗涤，再在减压下干燥，得到标题化合物(319.3mg，产率81.9％)。 
制备实施例121 
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙烷酰肼三盐酸 
步骤1
向(2E)-3-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基]丙-2-烯酸甲酯(2.200g，9.156mmol)中加入50％乙酸水溶液(22ml)，再使该混合物在35至40℃下搅拌2小时。使反应混合物在减压下浓缩，加入水(50ml)。使该混合物在减压下再次浓缩，再加入水(100ml)。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，再在减压下干燥，得到(2E)-3-(4-甲酰基噻吩-2-基)丙-2-烯酸甲酯(1.701g，产率94.7％)为白色固体。 
步骤2
通过类似于制备实施例120步骤1的方法，使(2E)-3-(4-甲酰基噻吩-2-基)丙-2-烯酸甲酯(1.700g，8.664mmol)用硼氢化钠还原，得到(2E)-3-[4-(羟甲基)噻吩-2-基]丙-2-烯酸甲酯(1.591g，产率92.6％)为白色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例120步骤2的方法，使(2E)-3-[4-(羟甲基)噻吩-2-基]丙-2-烯酸甲酯(1.580g，7.970mmol)氯化，然后用三苯膦处理，得到({5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]噻吩-3-基}甲基)(三苯基)磷 氯化物(2.952g，产率76.4％)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例108步骤4的方法，使({5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]噻吩-3-基}甲基)(三苯基)磷 氯化物(862.1mg，1.800mmol)和5-(4-乙酰基吡啶-1-基)吡啶-2-甲醛(350.0mg，1.500mmol)缩合，得到(2E)-3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}噻吩-2-基)丙-2-烯酸甲酯(578.8mg，产率97.1％)为黄色油。 
步骤5
通过类似于制备实施例108步骤5的方法，使(2E)-3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}噻吩-2-基)丙-2-烯酸甲酯(570.0mg，1.434mmol)氢化，得到3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙酸甲酯(449.5mg，产率78.1％)为微黄色固体。 
步骤6
向3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙酸甲酯(360.0mg，0.897mmol)在无水甲醇(14ml)中的溶液中加入肼一水合物(449mg，8.97mmol)，再使该混合物在45至50℃下搅拌2天。使反应混合物在减压下浓缩，残余物溶解于10％甲醇-二氯甲烷混合物中，再通过氨基丙醇盐化硅胶过滤。滤液在减压下浓缩，再使残余物通过氨基丙醇盐化硅胶柱色谱法纯化(2％甲醇-二氯甲烷混合物)，得到无色油状物。将其溶解于无水氯仿(30ml)中，再滴加1M氯化氢二***溶液(4.0ml，4.0mmol)。搅拌15min之后，使反应混合物在减压下浓缩。将无水氯仿(30ml)加至该残余物中，再使该混合物在减压下浓缩。重复此操作3次以除去过量的共沸氯化氢。使残余物混悬于无水氯仿(30ml)，过滤，再用无水氯仿、无水二***和乙酸乙酯洗涤，再在减压下干燥，得到标题化合物(347.5mg，产率75.8％)为淡黄白色固体。 
制备实施例122 
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基肼甲酸酯三盐酸盐 
步骤1
通过类似于制备实施例108步骤4的方法，使[4-(2-羟乙基)苄基](三苯基)磷 溴化物(2.866g，6.004mmol)和4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.458g，5.003mmol)缩合，得到4-(6-{2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙烯基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.684g，定量)为无色油状物。 
步骤2
通过类似于制备实施例108步骤5的方法，使4-(6-{2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙烯基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.312g，5.207mmol)氢化，得到4-(6-{2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.458g，产率68.0％)为白色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例108步骤6的方法，使4-(6-{2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.799g，4.371mmol)脱保护并乙酰化，得到2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙醇(947.7mg，产率61.3％)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例108步骤7的方法，从2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙醇(283.0mg，0.801mmol)获得2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(394.2mg，产率96.2％)为微黄色固体。 
步骤5
通过类似于制备实施例108步骤8的方法，使2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基叔丁基肼-1，2-二甲酸酯(341.2mg，0.667mmol)脱保护，得到标题化合物(262.5mg，产率75.6％)为微黄色固体。 
制备实施例123 
N-[2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基]肼甲酰胺三盐酸盐 
步骤1
向2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙醇(354.1mg，1.002mmol)在二氯甲烷(14ml)中的溶液中加入三乙胺(0.25ml，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.116ml，1.67mmol)，再使该混合物在室温下搅拌45min。将水加至反应混合物中，再使该混合物用二氯甲烷芳萃取2次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再浓缩至干燥，得到2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基甲磺酸酯(415.0mg，产率96.0％)为微棕色固体。 
步骤2
向2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基甲磺酸酯(608.9mg，1.411mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入叠氮化钠(918.0mg，14.12mmol)，再使该混合物在室温下搅拌24小时。将水加至反应混合物中，再使该混合物用乙酸乙酯萃2取次。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使残余物用叔丁基甲基醚(10ml)洗涤，再在减压下干燥，得到1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(405.9mg，产率76.0％)为白色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例109步骤3的方法，使1-乙酰基-4-(6-{2-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(392.0mg，1.036mmol)还原，得到2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙烷胺(278.0mg，产率76.1％)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例109步骤4的方法，从2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙烷胺(277.0mg，0.786mmol)获得2-{[2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基]氨基甲酰基}肼甲酸叔丁酯(379.0mg，产率94.4％)为白色固体。 
步骤5
通过类似于制备实施例109步骤5的方法，使2-{[2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基]氨基甲酰基}肼甲酸叔丁酯(333.7mg，0.654mmol)脱保护，得到标题化合物(205.9mg，产率60.6％)为微黄色固体。 
制备实施例124 
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙基肼甲酸酯 
步骤1
通过类似于制备实施例108步骤4的方法，使({5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]噻吩-3-基}甲基)(三苯基)磷 氯化物(1.724g，3.600mmol)和4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(874.1mg，3.000mmol)缩合，得到4-[6-(2-{5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]噻吩-3-基}乙烯基)吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.295g，产率94.7％)为黄色油。 
步骤2
通过类似于制备实施例108步骤5的方法，使4-[6-(2-{5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]噻吩-3-基}乙烯基)吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.285g，2.821mmol)氢化，得到4-(6-{2-[5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)噻吩-3-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(850.1mg，产率65.6％)为白色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例113步骤5的方法，使4-(6-{2-[5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)噻吩-3-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(840.0mg，1.828mg)用二异丁基氢化铝还原，得到4-(6-{2-[5-(3-羟丙基)噻吩-3-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(632.3mg，产率80.1％)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例108步骤6的方法，使4-(6-{2-[5-(3-羟丙基)噻吩-3-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620.0mg，1.437g)脱保护并乙酰化，得到3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基} 噻吩-2-基)丙烷-1-醇(393.9mg，产率73.4％)。 
步骤5
向3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙烷-1-醇(150.0mg，0.402mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入1，1’-羰二咪唑(84.7mg，0.522mmol)，再使该混合物在室温下搅拌2小时。加入1M肼四氢呋喃溶液(1.21ml，1.21mmol)，再使该混合物在室温下搅拌2小时。从反应不进行以后，加入肼一水合物(26.1mg，0.522mmol)，再使该混合物在室温下搅拌1hr。使反应混合物在减压下浓缩，再使残余物通过氨基丙醇盐化硅胶柱色谱法(5％-2-丙醇-二氯甲烷混合物)和氨基丙醇盐化硅胶柱色谱法(2％-甲醇-二氯甲烷混合物)纯化，得到标题化合物(148.8mg，产率85.9％)为无色糖浆状物。 
制备实施例125 
N-[3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]肼甲酰胺 
步骤1
通过类似于制备实施例123步骤1的方法，使3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙烷-1-醇(235.0mg，0.629mmol)甲磺酸化，得到粗制的3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙基甲磺酸酯(329.4mg)为淡棕色固体。 
步骤2
通过类似于制备实施例123步骤2的方法，使粗制的3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙基甲磺酸酯(329.4mg，相应于0.629mmol)叠氮化，得到1-乙酰基-4-(6-{2-[5-(3-叠氮基丙基)噻吩-3-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(236.4mg，产率94.3％，全部2个步骤)为白色固体。 
步骤3
通过类似于制备实施例109步骤3的方法，使1-乙酰基-4-(6-{2-[5-(3-叠氮基丙基)噻吩-3-基]乙基}吡啶-3-基)哌嗪(235.0mg，0.590mmol)还原，得到3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基} 噻吩-2-基)丙烷-1-胺(181.3mg，产率82.5％)为白色固体。 
步骤4
通过类似于制备实施例109步骤5的方法，从3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙烷-1-胺(180.0mg，0.483mmol)获得2-{[3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]氨基甲酰基}肼甲酸叔丁酯(256.1mg，产率99.9％)为无色糖浆状物。 
步骤5
通过类似于制备实施例116步骤10的方法，使2-{[3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]氨基甲酰基}肼甲酸叔丁酯(255.0mg，0.481mmol)用三氟乙酸脱保护，再通过氨基丙醇盐化硅胶柱色谱法纯化(2％-甲醇-二氯甲烷混合物)，得到标题化合物(48.3mg，产率23.3％)为灰白色固体。 
C在表1中，合成方法如下。 
方法A：通过Sonogashira-Castero-Stephens反应偶合(乙酸钯、三苯膦、二异丙基胺、乙腈)→使用钯碳作为催化剂氢化→脱保护、用氯化氢二氧六环溶液氢氯化反应 
方法B：通过Sonogashira-Castero-Stephens反应偶合(二(乙腈)二氯化钯(II)、Xantphos、碳酸铯、乙腈)→使用钯碳作为催化剂氢化→脱保护、用盐酸二氧六环溶液氢氯化反应 
方法C：通过Wittig反应偶合(乙醇钠、DMF)→使用钯碳作为催化剂氢化→脱保护、用盐酸二氧六环溶液氢氯化反应 
方法D：通过Wittig反应偶合(丁基锂、THF)→使用钯碳作为催化剂氢化→脱保护、用盐酸二氧六环溶液氢氯化反应 
方法E：通过Wittig反应偶合(叔丁醇钾、DMF)→使用钯碳作为催化剂氢化→从乙酰基官能团转化成磺酰基→水解→BocNHNH2缩合→脱保护、用盐酸二氧六环溶液氢氯化反应 
实验实施例1 
对人和大鼠VAP-1酶(SSAO)的抑制作用 
通过以下方法对制备实施例得到的本发明化合物测定其对人和大鼠VAP-1酶(SSAO)的抑制作用。 
人和大鼠的VAP-1酶(SSAO)活性是通过使用14C-苄胺作为人工底物所进行放射化学酶分析法测定的。使人或大鼠VAP-1从cDNA文库中克隆并表达于细胞中。使细胞提取物与测试化合物溶液(终浓度1×10-7-1×10-10mol/L)在室温下预孵育20分钟。然后，加入14C-苄胺(终浓度1×10-5mol/L)，再使该混合物在37℃下在200μL的终体积中孵育2小时。通过添加2mol/L(200μL)枸橼酸中止酶反应。用1mL甲苯/乙酸乙酯(1∶1)提取氧化产物，再通过液体闪烁计数器测定其放射活性。结果示于表2。 
如表2所示，本发明化合物显著抑制人和大鼠SSAO的酶活性。 
表2-1对人和大鼠VAP-1酶(SSAO)的抑制作用 
表2-2对人和大鼠VAP-1酶(SSAO)的抑制作用(续) 
表2-3对人和大鼠VAP-1酶(SSAO)的抑制作用(续) 
表2-4对人和大鼠VAP-1酶(SSAO)的抑制作用(续) 
表2-5 对人和大鼠VAP-1酶(SSAO)的抑制作用(续) 
实验实施例2 
对单胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)的抑制作用 
通过以下方法检测制备实施例得到的本发明化合物对人单胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)的抑制作用。 
基因重组人MAO-A和MAO-B酶购自Sigma Ltd。人MAO-A和MAO-B活性使用MAO检测试剂盒(Fluoro MAO，Cell Technology Inc.)测定。在96-孔板中进行测定。将1×反应缓冲溶液(40μl)加至各孔中，再加入50μl(5mg/ml)的MAO-A或MAO-B。然后加入测试化合物溶液(终浓度1×10-4-1×10-10mol/l)(10μl)，再将该混合物在37℃下孵育20min。加入反应鸡尾酒液(cocktail，100μl)，再将该混合物(终体积200μl)在37℃下孵育2小时。然后，使用多光谱微量板读数仪(multispectro microplate reader，Varioskan，Thermo Fisher ScientificK.K.)，以570nm的激发波长检测590nm处的荧光。结果显示于表3。 
如表3所示，本发明化合物未显示出对人MAO-A和MAO-B的抑制作用。由于它们基本上未显示对其它单胺氧化酶的抑制作用，显然，本发明化合物显示出对SSAO的选择性和特异性抑制作用。 
表3对单胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)的抑制作用 
工业适用性 
由于本发明化合物有优良的VAP-1抑制活性并且具有优良的酶选择性，其可消除药物产品不可取的副作用等。因此，该化合物可用作VAP-1抑制剂、用于预防或治疗VAP-1相关的疾病等的医药。 
本申请基于在日本提交的专利申请No.2008-143197，其内容通过引用全部并入本文。 

Claims (15)

1.式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：
其中
A1是苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻唑或噻吩；
A2是任选被卤素取代的苯或噻吩；
B1是氢或卤代C1-6烷基；
B2是任选被甲基或乙酰基取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基；或吗啉代甲基，或任选被氨基取代的C1-6烷基氨基；
Y是-CH2CH2-；
X是-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、或-(CH2)m-NH-，其中m是0至3的整数；
D是-NH-；和
E是-NH2。
2.化合物，其选自下列化合物或其药学可接受的盐：
{4-[2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼，
2-{4-[2-(2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙酰肼，
2-(4-{2-[4-(二乙基氨基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼，
2-(4-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼，
2-{4-[2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼，
2-{4-[2-(6-哌啶-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼，
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼，
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼，
2-(4-{2-[4-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯基}乙酰肼，
2-(4-{2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}苯基)乙酰肼，
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基噻吩-2-基)乙基]苯基}乙酰肼，
2-[4-(2-{4-[(2-氨基乙基)(乙基)氨基]苯基}乙基)苯基]乙酰肼，
2-(4-{2-[6-(二乙基氨基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼，
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)乙基]苯基}乙酰肼，
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼，
2-(4-{2-[5-(二乙基氨基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙酰肼，
2-[4-(2-{6-[乙基(甲基)氨基]吡啶-3-基}乙基)苯基]乙酰肼，
2-[4-(2-{6-[甲基(丙基)氨基]吡啶-3-基}乙基)苯基]乙酰肼，
2-(4-{2-[6-(二丙基氨基)吡啶-3-基]乙基}苯基)乙酰肼，
2-{4-[2-(2-哌嗪-1-基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙酰肼，
2-(4-{2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]乙基}苯基)乙酰肼，
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]乙基}苯基)乙酰肼，
2-{4-[2-(5-哌嗪-1-基吡啶-3-基)乙基]苯基}乙酰肼，
2-{4-[2-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)乙基]苯基}乙酰肼，
2-{4-[2-(6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)乙基]苯基}乙酰肼，
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基肼甲酸酯，
N-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)肼甲酰胺，
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基肼甲酸酯，
3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基肼甲酸酯，
N-(3-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苄基)肼甲酰胺，
4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基肼甲酸酯，
N-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}-3-氟苄基)肼甲酰胺，
2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基肼甲酸酯，
5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-碳酰肼，
N-[2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]肼甲酰胺，
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)丙烷酰肼，
2-(5-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)乙酰肼，
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙烷酰肼，
2-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}苯基)乙基肼甲酸酯，和
3-(4-{2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]乙基}噻吩-2-基)丙基肼甲酸酯。
3.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-2中任一项的化合物或其药学可接受的盐。
4.一种VAP-1抑制剂，其包含作为活性成分的权利要求1-2中任一项的化合物或其药学可接受的盐。
5.一种用于预防或治疗VAP-1相关的疾病的药剂，其包含作为活性成分的权利要求1-2中任一项的化合物或其药学可接受的盐。
6.权利要求5的药剂，其中所述VAP-1相关的疾病是黄斑水肿，老年性黄斑变性，眼睑水肿，视网膜水肿，糖尿病性视网膜病，脉络膜视网膜病，新生血管性黄斑病变，新生血管性青光眼，眼色素层炎，虹膜炎，视网膜脉管炎，眼内炎，全眼球炎，转移性眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视神经炎，角膜炎，睑炎，渗出性视网膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，进行性Mooren氏溃疡，由细菌或病毒感染和由眼科手术引起的眼炎性疾病，由对眼的物理创伤引起的眼炎性疾病，由眼炎性疾病引起的症状，红斑，硬化病，皮炎，血管神经性水肿，喉头水肿，声门水肿，支气管炎，鼻炎，咽炎，鼻窦炎和喉炎或中耳炎，肝硬化，原发性稳定性高血压，糖尿病，动脉硬化，在糖尿病、动脉硬化和高血压中的内皮损伤，与糖尿病或***相关的心血管疾病，与痛风和关节炎相关的疼痛，结合组织的炎性疾病或症状，胃肠道的炎性疾病或症状，中枢神经***的炎性疾病或症状，肺炎性疾病或症状，与糖类代谢有关的疾病，与脂肪细胞的分化或功能或者平滑肌细胞功能异常相关的疾病，血管疾病，慢性关节炎，或SSAO-介导的并发症，与缺氧或局部缺血相关的眼病，血管发生或白内障。
7.权利要求6的药剂，其中黄斑水肿是糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿；其中老年性黄斑变性是老年性盘状黄斑变性；其中视神经炎是球后视神经炎；其中角膜炎是慢性钱币状角膜炎或Thygeson角膜炎；其中由眼炎性疾病引起的症状是搔痒、耀眼、水肿或溃疡；其中红斑是渗出性多形性红斑、结节性红斑或环形红斑；其中皮炎是牛皮癣，过敏性损伤，扁平苔癣，玫瑰糠疹，接触性皮炎，特应性皮炎或毛发角化性红糠疹；其中喉炎是声门下喉炎；其中结合组织的炎性疾病或症状是类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎和骨关节炎或退行性关节病，莱特尔综合征，舍格伦综合征，贝赫切特综合征，复发性多发软骨炎，全身性红斑狼疮，盘状狼疮红斑，全身性硬化症，嗜酸细胞性筋膜炎，多发性肌炎，皮肌炎，风湿性多肌痛，血管炎病，短暂性关节炎，结节性多发性动脉炎，韦格纳肉芽肿病，混合性***病和青少年类风湿性关节炎；其中胃肠道的炎性疾病或症状是炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，肠应激综合征，肝纤维化，口腔粘膜的炎症；其中中枢神经***的炎性疾病或症状是多发性硬化症，阿尔茨海默病，或与缺血性发作有关的缺血-再灌注损伤；其中肺炎性疾病或症状是哮喘，成人呼吸窘迫综合征或慢性堵塞性肺病；其中与糖类代谢有关的疾病是微血管和大血管的疾病；其中与脂肪细胞的分化或功能或者平滑肌细胞功能异常相关的疾病是动脉硬化或肥胖症；其中血管疾病是动脉粥样硬化性动脉粥样硬化，非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病，局部缺血性心脏病，雷诺病和雷诺现象，血栓闭塞性脉管炎；其中SSAO-介导的并发症是糖尿病和血管并发症；以及其中与缺氧或局部缺血相关的眼病是早产儿视网膜病，息肉状脉络膜血管病变，视网膜血管瘤增生，视网膜动脉阻断，视网膜静脉闭塞，科茨病，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，无脉病，伊尔斯病，抗磷脂抗体综合征，白血病性视网膜病，血粘滞性过高综合征，巨球蛋白血症，干扰素相关的视网膜病，高血压性视网膜病，放射性视网膜病或角膜上皮干细胞缺乏。
8.权利要求7的药剂，其中肠应激综合征是痉挛性结肠；其中口腔粘膜的炎症是口炎和复发性口疮性口炎；其中与糖类代谢有关的疾病是糖尿病和来自糖尿病的并发症；其中微血管和大血管的疾病是动脉硬化，视网膜病，肾病，肾病综合征和神经病变，脚溃疡，关节问题或感染风险增加；其中血栓闭塞性脉管炎是伯格病；其中糖尿病是胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM、)；其中血管并发症是心脏病发作，心绞痛，中风，截肢术，失明或肾衰竭；以及其中无脉病是主动脉弓综合征。
9.权利要求8的药剂，其中神经病变是多发性神经病变。
10.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备作为VAP-1抑制剂的药物中的用途。
11.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备预防或治疗VAP-1相关的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11用途，其中所述VAP-1相关的疾病是黄斑水肿，老年性黄斑变性，眼睑水肿，视网膜水肿，糖尿病性视网膜病，脉络膜视网膜病，新生血管性黄斑病变，新生血管性青光眼，眼色素层炎，虹膜炎，视网膜脉管炎，眼内炎，全眼球炎，转移性眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视神经炎，角膜炎，睑炎，渗出性视网膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，进行性Mooren氏溃疡，由细菌或病毒感染和由眼科手术引起的眼炎性疾病，由对眼的物理创伤引起的眼炎性疾病，由眼炎性疾病引起的症状，红斑，硬化病，皮炎，血管神经性水肿，喉头水肿，声门水肿，支气管炎，鼻炎，咽炎，鼻窦炎和喉炎或中耳炎，肝硬化，原发性稳定性高血压，糖尿病，动脉硬化，在糖尿病、动脉硬化和高血压中的内皮损伤，与糖尿病或***相关的心血管疾病，与痛风和关节炎相关的疼痛，结合组织的炎性疾病或症状，胃肠道的炎性疾病或症状，中枢神经***的炎性疾病或症状，肺炎性疾病或症状，与糖类代谢有关的疾病，与脂肪细胞的分化或功能或者平滑肌细胞功能异常相关的疾病，血管疾病，慢性关节炎，或SSAO-介导的并发症，与缺氧或局部缺血相关的眼病，血管发生或白内障。
13.权利要求12的用途，其中黄斑水肿是糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿；其中老年性黄斑变性是老年性盘状黄斑变性；其中视神经炎是球后视神经炎；其中角膜炎是慢性钱币状角膜炎或Thygeson角膜炎；其中由眼炎性疾病引起的症状是搔痒、耀眼、水肿或溃疡；其中红斑是渗出性多形性红斑、结节性红斑或环形红斑；其中皮炎是牛皮癣，过敏性损伤，扁平苔癣，玫瑰糠疹，接触性皮炎，特应性皮炎或毛发角化性红糠疹；其中喉炎是声门下喉炎；其中结合组织的炎性疾病或症状是类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎和骨关节炎或退行性关节病，莱特尔综合征，合格伦综合征，贝赫切特综合征，复发性多发软骨炎，全身性红斑狼疮，盘状狼疮红斑，全身性硬化症，嗜酸细胞性筋膜炎，多发性肌炎，皮肌炎，风湿性多肌痛，血管炎病，短暂性关节炎，结节性多发性动脉炎，韦格纳肉芽肿病，混合性***病和青少年类风湿性关节炎；其中胃肠道的炎性疾病或症状是炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，肠应激综合征，肝纤维化，口腔粘膜的炎症；其中中枢神经***的炎性疾病或症状是多发性硬化症，阿尔茨海默病，或与缺血性发作有关的缺血-再灌注损伤；其中肺炎性疾病或症状是哮喘，成人呼吸窘迫综合征或慢性堵塞性肺病；其中与糖类代谢有关的疾病是微血管和大血管的疾病；其中与脂肪细胞的分化或功能或者平滑肌细胞功能异常相关的疾病是动脉硬化或肥胖症；其中血管疾病是动脉粥样硬化性动脉粥样硬化，非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病，局部缺血性心脏病，雷诺病和雷诺现象，血栓闭塞性脉管炎；其中SSAO-介导的并发症是糖尿病和血管并发症；以及其中与缺氧或局部缺血相关的眼病是早产儿视网膜病，息肉状脉络膜血管病变，视网膜血管瘤增生，视网膜动脉阻断，视网膜静脉闭塞，科茨病，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，无脉病，伊尔斯病，抗磷脂抗体综合征，白血病性视网膜病，血粘滞性过高综合征，巨球蛋白血症，干扰素相关的视网膜病，高血压性视网膜病，放射性视网膜病或角膜上皮干细胞缺乏。
14.权利要求13的用途，其中肠应激综合征是痉挛性结肠；其中口腔粘膜的炎症是口炎和复发性口疮性口炎；其中与糖类代谢有关的疾病是糖尿病和来自糖尿病的并发症；其中微血管和大血管的疾病是动脉硬化，视网膜病，肾病，肾病综合征和神经病变，脚溃疡，关节问题或感染风险增加；其中血栓闭塞性脉管炎是伯格病；其中糖尿病是胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)；其中血管并发症是心脏病发作，心绞痛，中风，截肢术，失明或肾衰竭；以及其中无脉病是主动脉弓综合征。
15.权利要求14的用途，其中神经病变是多发性神经病变。
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